Compounds and compositions

Abstract

Provided herein are novel compounds of Formula I or X, pharmaceutical compositions, and methods of using, for example, for treating a variety of disorders, conditions or diseases such as Type 2 diabetes.

Description

COMPOUNDS AND COMPOSITIONS

[0001] This application claims the benefit of priority to International Application No. PCT / CN2024 / 077748, filed February 20, 2024, the entire contents of which are herein incorporated by reference.

[0002] In various embodiments, the present disclosure generally relates to novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using the same, such as for treating Type 2 diabetes mellitus.BACKGROUND

[0003] Somatostatins, somatotropin release-inhibiting factors, including SST-14 and SST-28, are mainly produced in the enteroendocrine D-cells of the stomach and duodenum, and the δ cells of the islets of Langerhans of the pancreas. Its secretion is stimulated by the presence of glucose, amino acids, and glucagon-like peptide-1. Somatostatins are bioactive peptides that act on multiple targets in various organs, such as CNS, gut, pituitary, pancreas, adrenals, thyroid, kidney, and immune system. Somatostatin receptors (SSTRs) belong to the G-protein coupled receptor superfamily and rhodopsin-like GPCR subclass. It has 5 subtypes, SSTR1-SSTR5, all of which bind SST-14 and SST-28 with high affinity. Binding of somatostatin to SSTRs exerts potent inhibition of basal and stimulated secretion from a wide variety of endocrine and exocrine cells and functions from a neurotransmitter and neuromodulator in CNS with effects on locomotor activity and cognitive functions. Somatostatin inhibits the actions of various pancreatic and gastrointestinal hormones, and decreases the motility of stomach and the gut. It also has antiproliferative function in hormonal regulation of cell proliferation and differentiation. Somatostatin can inhibit growth hormone secretion from both normal pituitaries and GH-secreting tumors. Somatostatin analogs, pasireotide and octreotide, have been reported to cause hyperglycemia in humans by inhibiting secretion of growth hormone, insulin, and incretins. SSTR5 small-molecule agonist has been reported to suppress basal and stimulated insulin secretion and is being developed for treating congenital hyperinsulinemia-caused recurrent hypoglycemia.

[0004] On the other hand, SSTR2 and SSTR5 antagonists have been studied for its effect on hyperglycemia in diabetes. Treatment of SSTR2 antagonist in diabetic mice increased plasma levels of glucagon and is being developed for preventing hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetes. Somatostatin potently inhibits GLP-1 secretion, preferentially through SSTR5. Loss-of-function mutation of SSTR5 in an acromegalic patient showed higher plasma level of insulin, which was decreased after surgical removal of the tumor. Deficiency of SSTR5 in mice increased glucose-dependent insulin secretion in perfused pancreas (Pancreas 2003, 26, e67-e73) . The SSTR5 knockout mice had decreased blood glucose and plasma insulin levels, increased plasma leptin and glucagon levels, and were resistant to high fat diet-induced insulin resistance (Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106) . SSTR5 small-molecule antagonists are reported to increase secretion of GLP-1 from the enteroendocrine L-cell by antagonizing the effect of somatostatin, which is induced by GLP-1 on the enteroendocrine D-cell in the gut (JCI Insight. 2021; 6 (4) : e143228; Am J Physiol Endocrinol Metab 317: E1081-E1093, 2019) . Treatment of SSTR5 antagonist in mice and rats suppressed glucose and insulin excursion during an oral glucose tolerance test (Endocrinology 158: 3859-3873, 2017) . Combining SSTR5 antagonist and DPP4 inhibitor synergistically increased plasma levels of active GLP-1 in mice (ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 1082-1087; Diabetes 2018; 67: 309-320) . Antagonizing SSTR5 in the gut provides a novel mechanism to boost up endogenous incretins secretion for controlling hyperglycemia and obesity. Due to the wide distribution and multifaceted functions mediated by SSTR5, it is critical to restrict a drug’s antagonization of SSTR5 in the gut for induction of incretins while avoid potential adverse effects caused the drug’s effects on SSTR5 expressed in other organs. Activation of SSTR by somatostatin analogs, octreotide, lanreotide, pasireotide, on the other hand, have been reported to decrease GLP-1, cause hyperglycemia and abdominal cramps, nausea and diarrhea in humans (J Clin Endocrinol Metab 98: 3446-3453, 2013; Front. Endocrinol. 12: 652363, 2021) . BRIEF SUMMARY

[0005] Provided herein are compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use related to SSTR5. The compounds herein are typically SSTR5 antagonists, which can be used for treating a disorder, condition or disease such as Type 1 diabetes, Type 2 diabetes, insulin resistance, a lipid disorder, obesity, metabolic syndrome, depression, and anxiety.

[0006] The present disclosure is based in part on the discovery of compounds that are SSTR5 antagonists and have low oral bioavailability, with minimal or no absorption of the compounds for systemic circulation upon oral administration. Without wishing to be bound by theories, it is believed that these characteristics provide a beneficial option to limit the action of the compounds herein in the gut without causing potential side effects due to systemic exposure of the SSTR5 antagonists.

[0007] Some embodiments of the present disclosure are directed to compounds of Formula X, or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof: wherein the variables are defined herein.

[0008] Some embodiments of the present disclosure are directed to compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof: wherein the variables are defined herein. In some embodiments, the compound of Formula I  can have a structure according to a subformula chosen from Formula I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-A, I-A1, I-A2a, I-A2b, I-A2c, I-A2d, I-A3, I-A4, I-A5, I-A-6, I-A7, I-A8, I-B, I-B1, I-B2, I-B3, I-B4a, I-B4b, I-B5a, I-B5b, I-B6a, I-B6b, I-B7, I-B8, or I-B9, as defined herein.

[0009] In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from Examples 1-64 herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

[0010] In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present disclosure and optionally a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-A, I-A1, I-A2a, I-A2b, I-A2c, I-A2d, I-A3, I-A4, I-A5, I-A-6, I-A7, I-A8, I-B, I-B1, I-B2, I-B3, I-B4a, I-B4b, I-B5a, I-B5b, I-B6a, I-B6b, I-B7, I-B8, or I-B9) , Formula X, or any of the compounds listed in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition can be typically formulated for oral administration. In some embodiments, the pharmaceutical composition is administered to a subject in need to deliver an effective amount of SSTR5 antagonist in the gastrointestinal tract with minimal or no absorption of SSTR5 antagonist in systemic circulation.

[0011] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating or preventing a disorder, condition or disease that may be responsive to the antagonism of SSTR5 in a subject in need thereof. In some embodiments, the method comprises administering to the subject an effective amount of one or more compounds of the present disclosure or the pharmaceutical composition herein. In some embodiments, the method comprises administering to the subject an effective amount of a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-A, I-A1, I-A2a, I-A2b, I-A2c, I-A2d, I-A3, I-A4, I-A5, I-A-6, I-A7, I-A8, I-B, I-B1, I-B2, I-B3, I-B4a, I-B4b, I-B5a, I-B5b, I-B6a, I-B6b, I-B7, I-B8, or I-B9) , Formula X, or any of the compounds listed in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same. In some embodiments, the administering is an oral administration.

[0012] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating type 2 diabetes mellitus in a subject in need thereof. In some embodiments, the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure or the pharmaceutical composition herein. In some embodiments, the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-A, I-A1, I-A2a, I-A2b, I-A2c, I-A2d, I-A3, I-A4, I-A5, I-A-6, I-A7, I-A8, I-B, I-B1, I-B2, I-B3, I-B4a, I-B4b, I-B5a, I-B5b, I-B6a, I-B6b, I-B7, I-B8, or I-B9) , Formula X, or any of the compounds listed in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same. In some embodiments, the administering is an oral administration.

[0013] In some embodiments, the method herein further comprises administering to the subject an additional therapeutic agent. In some embodiments, the additional therapeutic agent can be selected from PPAR gamma agonists and partial agonists; biguanides; protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) inhibitors; dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors; insulin or an insulin mimetic; sulfonylureas; α-glucosidase inhibitors; agents which improve a patient's lipid profile, said agents being selected from the group consisting of (i) HMG-CoA reductase inhibitors, (ii) bile acid sequestrants, (iii) nicotinyl alcohol, nicotinic acid or a salt thereof, (iv) PPARα agonists, (v) cholesterol absorption inhibitors, (vi) acyl CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors, (vii) CETP inhibitors, and (viii) PCSK9 inhibitor or antibodies; apolipoproteins inhibitors; phenolic anti-oxidants; PPARα / γ dual agonists; PPARδagonists; PPAR α / δ partial agonists; antiobesity compounds; ileal bile acid transporter inhibitors; anti-inflammatory agents; glucagon receptor antagonists; glucokinase activators; GLP-1 and GLP-1 analogs; GLP-1 receptor agonists (peptide and small-molecule) ; GLP-1 / GIP receptor dual agonists; GLP-1 / glucagon receptor dual agonists; GLP-1 / GIP / insulin receptor triple agonists; GLP-1 / GIP / glucagon receptor triple agonists; GIP receptor antibody; GLP-1 analog / GIP receptor antibody; PYY analog; amylin analogs; GPR119 agonist; GPR40 agonist; TGR5 agonist; SSTR2 antagonist or inverse agonist; THRβ agonists; HSD-1 inhibitors; HSD-17 inhibitors and degraders; PNPLA3 inhibitors and degraders; SGLT-2 inhibitors; SGLT-1 / SGLT-2 inhibitors; enteric alpha-glucosidase inhibitors; FXR agonists; DGAT1 and / or DGAT2 inhibitors; FGF19 and analogs; FGF21 and analogs; GDF15 and analogs; ANGPTL3 antibody or inhibitor; ANGPTL3 / 8 antibody; ANGPTL4 inhibitor; Oxyntomodulin; anti-amyloid beta antibody; anti-inflammatory agents including but not limited to PDE4 inhibitors, JAK inhibitors, TYK2 inhibitors, S1P receptor modulators, NLRP3 inhibitors, BTK inhibitors, IRAK1 inhibitors, IRAK4 inhibitors, glucocorticoids, anti-TNFα antibodies, anti-IL-12 / IL-23 antibodies, anti-integrin antibodies or small-molecule inhibitors of integrins including α4β7, α4, β7, MAdCAM-1, αvβ6 and αvβ1.

[0014] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention herein.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0015] FIG. 1 shows the plasma concentration over time profile of Compound A following intravenous and oral administration to mice.

[0016] FIG. 2 shows the plasma concentration over time profile of Example 9 following intravenous and oral administration to mice.DETAILED DESCRIPTION

[0017] In various embodiments, the present disclosure provides compounds that are useful for antagonizing SSTR5. The compounds herein typically have no or reduced systemic exposure and therefore are expected to have reduced side effects due to such systemic exposure that are associated with an orally bioavailable SSTR5 antagonist. In some embodiments, the present disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising the compound (s) and methods of using the same, such as in treating type 2 diabetes. Compounds

[0018] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula X, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein: Core is null or a hydrophilic moiety; Spacer is a hydrophilic chain or ring / chain structure; wherein the Spacer and / or Core optionally includes one or more chargeable or charged  group; Tail is a hydrophobic chain or ring / chain structure; Q1 is null or a linker that connects the Spacer to D; Q2 is null or a linker that connects the Spacer and Core; Q3 is null or a linker that connects the Core and Tail; and D is characterized in that the corresponding compound D-H is an antagonist of the  somatostatin subtype receptor 5 (SSTR5) .

[0019] Antagonists of the somatostatin subtype receptor 5 (SSTR5) are known in the art. For example, non-limiting SSTR5 antagonists include those described in WO2021 / 113362, WO2021 / 113363, WO2021 / 113368, WO2016 / 205032; Liu et al, ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 1088-1093 and ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 1082-1087; Yamasaki et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2017, 25, 4153-4162; Hirose et al. Bioorganic &Medicinal Chemistry 2017, 25, 4175-4193; WO2010 / 129729; WO2012 / 024183; and US 2016 / 0060273, the content of each of which is incorporated herein by reference. In some embodiments, D in Formula X is characterized in that the corresponding compound D-H is any of the SSTR5 antagonists described in the foregoing references.

[0020] For example, in some embodiments, D is characterized in that the corresponding compound D-H is a compound having a Formula D-1: wherein the variables in Formula D-1, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, L1, L2, n1, n2, n3, j1, j2, and  ring A can have any of the definitions for the respective variables as described herein in connection with Formula I.

[0021] In some embodiments, D is characterized in that the corresponding compound D-H is a compound having a Formula D-1a: wherein: Ring A is a fused bicyclic heteroaryl ring, and the variables in Formula D-1a, R1a, R1b, R3, R4, R5, L1, n1, n2, n3, j1, and j2 can have any of  the definitions for the respective variables as described herein in connection with Formula I.

[0022] In some embodiments, D is characterized in that the corresponding compound D-H is a compound having a Formula D-1b: wherein: the variables in Formula D-1b, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, L1, L2, n1, n2, n3, j1, and j2 can have  any of the definitions for the respective variables as described herein in connection with Formula I. In some embodiments, R5 is COOH or SO2 (C1-4 alkyl) , such as SO2CH2CH3.

[0023] In some embodiments, D is characterized in that the corresponding compound D-H is a compound having a Formula D-1c: wherein: the variables in Formula D-1c, R1a, R1b, R5, L1, and n1 can have any of the definitions for the  respective variables as described herein in connection with Formula I. For example, in some embodiments, R5 is COOH or SO2 (C1-4 alkyl) , such as SO2CH2CH3. In some embodiments, L1 is CH2. In some embodiments, R1a is phenyl optionally substituted with 1-3 substituents each independently F, Cl, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more F, C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more F, or cyclopropyl, for example, R1a is 4-fluorophenyl. In some embodiments, R1a is halogen or C1-6 alkoxy. In some embodiments, n1 is 1 or 2, and R1b at each occurrence is independently F, Cl, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more Gs1, or O- (3-6 membered ring) , wherein the 3-6 membered ring is selected from C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, and optionally substituted with one or more Gs3, wherein: Gs1 at each occurrence is independently F or OH; and Gs3 at each occurrence is independently F, CN, OH, or C1-4 alkyl optionally substituted with  one or more F.

[0024] It should be noted that the compound of Formula D-1a, D-1b, and D-1c are also novel aspects of the present disclosure and can act as SSTR5 antagonist without being linked to the moiety of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) .

[0025] In some embodiments, D in Formula X is such that the compound of Formula X can be characterized as having a structure according to Formula I described herein.

[0026] Further definitions of the Core, Spacer, Q1, Q2, Q3, and Tail suitable for Formula X also include any of the respective definitions described herein for Formula I and its subformulae herein. Formula I

[0027] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof: wherein: Core is null or a hydrophilic moiety; Spacer is a hydrophilic chain or ring / chain structure; wherein the Spacer and / or Core optionally includes one or more chargeable or charged  group; Tail is a hydrophobic chain or ring / chain structure; Q1 is null or a linker that connects the Spacer to the benzene ring shown in Formula I; Q2 is null or a linker that connects the Spacer and Core; Q3 is null or a linker that connects the Core and Tail; R1a is hydrogen, halogen, CN, OH, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally  substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, or an optionally substituted 3-14 membered ring, preferably, R1a is an optionally substituted phenyl or an optionally substituted 5 or 6-membered heteroaryl; n1 is 0, 1, or 2; R1b at each occurrence is independently halogen, CN, YX, or -LX-YZ, wherein: LX is O, N (YZ) , SO2, C (O) , C (O) -O, C (O) -N (YZ) , SO2-N (YZ) , C1-6 alkylene optionally  substituted with F, or C1-6 heteroalkylene optionally substituted with F, YZ at each occurrence is independently hydrogen or YX, YX at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally  substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted 3-14 membered ring (e.g., an optionally substituted 3-6 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, or an optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl) ; L1 is CH2, CH (R10) , or C (R10) (R11) , wherein R10 is a C1-6 alkyl optionally substituted with  F and / or OH; R11 is a C1-6 alkyl optionally substituted with F and / or OH; or R10 and R11 together with the carbon atom they are both attached to are joined to form a 3-6 membered ring, optionally having 1 or 2 ring heteroatoms and optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from F, OH, or C1-3 alkyl optionally substituted with F and / or OH; j1 is 0, 1, or 2; j2 is 0, 1, or 2; R2 is hydrogen or a C1-6 alkyl optionally substituted with F and / or OH; n2 is 0, 1, or 2; R3 at each occurrence is independently a C1-6 alkyl optionally substituted with F and / or OH; L2 is null, O, NH, N (C1-4 alkyl) , C (O) NH, C (O) N (C1-4 alkyl) , OC (O) NH, OC (O) N (C1-4  alkyl) , N (H) C (O) NH, N (H) C (O) N (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) C (O) N (C1-4 alkyl) , S (O) 2NH, or S (O) 2N (C1-4 alkyl) , or R2 and one R3 are joined to form a 4-7 membered ring, optionally substituted with one  or more substituents independently selected from oxo, halogen, OH, or C1-3 alkyl optionally substituted with F and / or OH; or R2 and L2 are joined to form a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-3 ring  heteroatoms independently S, O, or N, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from oxo, halogen, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with F and / or OH, or C1-4 alkoxy optionally substituted with F and / or OH, ring A is a 4-7 membered carbocyclic ring, 4-7 membered heterocyclic ring, a 5 or 6-membered heteroaryl ring, or a phenyl ring; or ring A is a fused bicyclic heteroaryl; R5 is hydrogen, halogen, CN, COOH, SO3H, P (=O) (OH) 2, P (=O) (C1-4 alkyl) (OH) ,  P (=O) (C1-4 alkoxy) (OH) , SO2NH2, CONH2, or a 5-membered heteroaryl having 2-4 ring heteroatoms; or R5 is SO2R5a, wherein R5a is an optionally substituted C1-6 alkyl; n3 is 0, 1, or 2; and R4 at each occurrence is independently halogen, OH, CN, an optionally substituted C1-6  alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, or an optionally substituted 3-7 membered ring. To be clear, the dissection of the structure in Formula I as Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) is merely for convenience of discussions herein, not to limit the compounds herein in any way. For example, for the same compound, there may be different ways to attribute certain structural fragments to be part of the Q1, Spacer, Q2, Core, Q3, or Tail. For the purposes herein, in such situations, if under one of the ways of attribution, the Q1, Spacer, Q2, Core, Q3, or Tail of the compound are all within a respective definition of a genus of compounds herein, then the compound can be said to be within the scope of that genus, assuming other conditions are met.

[0028] In some preferred embodiments, the compound of Formula I is characterized as having a structure according to Formula I-1:

[0029] Typically, in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, described herein) , the Core is a hydrophilic moiety. As it is apparent, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is a divalent moiety which connects to Q2 and Q3. The Core may connect to Q2 and Q3 through a single atom of the Core, such as a nitrogen atom, or through two different atoms, such as one nitrogen and one oxygen atom or two nitrogen atoms, etc., each of the atom (s) of the Core that connects to Q2 or Q3 may be alternatively referred to as a terminal atom of the Core. The hydrophilicity of the Core can be typically characterized in that the corresponding molecule H-Core-H has a cLogP of less than 1, preferably, less than 0, wherein both hydrogens are bonded to the terminal atom (s) of the Core.

[0030] As would be apparent to those skilled in the art, the term cLogP (or CLogP) refers to calculated LogP. For the purpose of this application, the cLogP value can be obtained using PerkinElmer's ChemDraw Professional software, version 20.0.0.41 or equivalent software using the same calculation method. The following shows exemplary cLogP values of a few compounds using the ChemDraw Professional software above: Thus, a compound having a cLogP of at least 3 should be about the same or more hydrophobic  than octanoic acid. A compound having a cLogP of at least 4 should be about the same or more hydrophobic than decanoic acid. A compound having a cLogP of at least 5 should be about the same or more hydrophobic than lauric acid. A compound having a cLogP of less than 0 should be about the same or more hydrophilic than trimethyl amine, which has a cLogP of 0.018. A compound having a cLogP of less than 1 should be about the same or more hydrophilic than piperidine, which has a cLogP of 0.935.

[0031] In some preferred embodiments, the Core comprises one or more chargeable or charged groups. A chargeable group should be understood as a group that exists predominantly (greater than 50%, preferably, at least 80%) in the form of a charged species in an aqueous solution at pH of 7. A charged group refers to a group that contains a cation or an anion, or both, in an aqueous solution independent of pH from 0-14. Suitable chargeable or charged groups are not particularly limited, which include for example, charged amine groups such as quaternary amine groups, chargeable amine groups, including primary, secondary, or tertiary amine groups, COOH, SO3H, and PO3H2. In some embodiments, the Core comprises one or more basic nitrogen atom, and / or one or more quaternary nitrogen atom. In some embodiments, the Core can also comprise one or more acidic groups, such as acidic OH and / or acidic NH group. A basic group should be understood as a group whose conjugate acid has an aqueous pKa of greater than 8, preferably, greater than 10. An acidic group should be understood as a group having an aqueous pKa of less than 6, preferably, less than 4.

[0032] The Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) typically has 1-30 (e.g., 3-25, 4-20, 5-15, 6-10, etc. ) non-hydrogen and non-halogen atoms.

[0033] In some embodiments, the Core can have one non-hydrogen and non-halogen atom, such as -NH-.

[0034] In some preferred embodiments, the Core is a hydrophilic organic group including carbon atom (s) and heteroatom (s) . As used herein, unless otherwise contrary from context, a heteroatom refers to boron (B) , nitrogen (N) , phosphorus (P) , sulfur (S) , oxygen (O) , or silicon (Si) . More preferably, as used herein, a heteroatom refers to N, P, S, or O. In some embodiments, the Core can have 2-30 (e.g., 3-25, 4-20, 5-15, 6-10, etc. ) non-hydrogen and non-halogen atoms, and has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, or 3: 1, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 2, from 1: 6 to 2: 1, etc.

[0035] In some embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) has 2-30 (e.g., 3-25, 4-20, 5-15, 6-10, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more heteroatoms each independently selected from N, O, S, and P, and the core has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, or 3: 1, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 2, from 1: 6 to 2: 1, etc. In some embodiments, the Core does not contain any double or triple bonds, in other words, all carbon atoms and heteroatoms are bonded through single bonds. In such embodiments, the heteroatoms are typically independently selected from N or O. In some embodiments, the Core contains one or more double bonds, such as one or more double bonds independently selected from carbon carbon double bond, carbon oxygen double bond (C (=O) ) , carbon nitrogen double bond (C (=NR) ) , sulfur oxygen double bond (S (=O) ) , or phosphorous oxygen double bond P (=O) . To be clear, a sulfur dioxide group, -SO2-, should be understood as having two sulfur oxygen double bonds. For example, in some embodiments, the Core contains one or more double bond containing acidic groups independently selected from In some embodiments, the Core contains one or more double bond containing basic groups such as wherein each R is independently selected from hydrogen or a nitrogen substituent, or two R can be joined to form a ring structure together with the nitrogen atom (s) they are attached to and any intervening atoms, or three or four R can be joined to form a ring structure together with the nitrogen atom (s) they are attached to and any intervening atoms, such as a bicyclic ring.

[0036] In some embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) has 2-30 (e.g., 3-25, 4-20, 5-15, 6-10, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more heteroatoms each independently selected from N and O, and the Core has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, or 3: 1, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 2, from 1: 6 to 2: 1, etc. For example, in some embodiments, the ratio of the number of nitrogen and oxygen atoms to the number of carbon atoms in the Core can be 1: 2, such as in In some embodiments, the ratio of the number of nitrogen and oxygen atoms to the number of carbon atoms in the Core can be between 1: 4 to 2: 1, such as in which has a ratio of 4: 9. In some embodiments, the Core does not contain any double or triple bonds, in other words, all carbon atoms and heteroatoms are bonded through single bonds. In some embodiments, the Core contains one or more double bonds, such as one or more double bonds independently selected from carbon carbon double bond, carbon oxygen double bond (C (=O) ) , or carbon nitrogen double bond (C (=NR) ) . For example, in some embodiments, the Core contains one or more double bond containing basic groups such as wherein each R is independently selected from hydrogen, a connecting point to Q2 or Q3, or a nitrogen substituent, or two R can be joined to form a ring structure together with the nitrogen atom (s) they are attached to and any intervening atoms, or three or four R can be joined to form a ring structure together with the nitrogen atom (s) they are attached to and any intervening atoms, such as a bicyclic ring.

[0037] In some embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) has 2-30 (e.g., 3-25, 4-20, 5-15, 6-10, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more nitrogen atoms, and the Core has a ratio of the number of nitrogen atoms to the number of carbon atoms preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, or 3: 1, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 2, from 1: 6 to 2: 1, etc. For example, in some embodiments, the ratio of the number of nitrogen atoms to the number of carbon atoms in the Core can be 1: 2, such as in  1: 3, such as in 1: 4, such as in 1: 5, such as in  2:1, such as in 3: 1, such as in or any ranges in between, such as between 1: 4 to 2: 1, such as in which has a ratio of 3: 8. In some embodiments, the Core does not contain any double or triple bonds, in other words, all carbon atoms and nitrogen atoms are bonded through single bonds. In some embodiments, the Core contains one or more double bonds, such as one or more double bonds independently selected from carbon carbon double bond, or carbon nitrogen double bond (C (=NR) ) . For example, in some embodiments, the Core contains one or more double bond containing basic groups such as wherein each R is independently selected from hydrogen or a nitrogen substituent, or two R can be joined to form a ring structure together with the nitrogen atom (s) they are attached to and any intervening atoms, or three or four R can be joined to form a ring structure together with the nitrogen atom (s) they are attached to and any intervening atoms, such as a bicyclic ring.

[0038] Typically, the Core does not include any triple bond.

[0039] In some embodiments, the Core is a chain structure, which can connect to Q2 and Q3 through a single atom or two different atoms. For the avoidance of doubt, when the Core is a chain structure, it only requires that the Core contains no rings, for example, it includes a structure when the Core is -NH-.

[0040] In some embodiments, the Core is a ring structure, which connects to Q2 and Q3 through a single ring atom or two different ring atoms, wherein the ring structure is optionally substituted. For example, in some embodiments, the Core is a 3-14 (e.g., 4-10, 5-8, etc. ) membered ring structure. For example, in some embodiments, the Core can be a 4-6 membered nitrogen containing heterocycle, such as

[0041] In some embodiments, the Core is a ring / chain structure, which can include one or more chains and one or more rings, which can connect to Q2 and Q3 through a single atom or two different atoms and through one ring atom, two ring atoms, one chain atom, two chain atoms, or one ring atom and one chain atom. For example, in some embodiments, the Core can contain a ring structure and a chain, in which a single chain atom binds to Q2 and Q3, such as

[0042] In some embodiments, the Core can be a dendrimer or a partial structure of a dendrimer. For example, in some embodiments, the Core is derived from a poly (amide amine) dendrimer, a poly (propylene amine) dendrimer, or a poly (amide amine) -poly (propylene amine) dendrimer. Dendrimers having various core structures may be used for forming the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) . For example, in some embodiments, the Core can be derived from a dendrimer which has a core of a diamine or polyamine (e.g., triamine, tetraamine, etc. ) , such as a C2-8 alkylene diamine, C2-8 heteroalkylene diamine, C3-6 cycloalkylene diamine, 3-8 membered heterocyclylene diamine, C2-8 alkylene-C3-6 cycloalkylene diamine, C2-8 alkylene-3-8 membered heterocyclylene diamine, C2-8 heteroalkylene-C3-6 cycloalkylene diamine, C2-8 heteroalkylene-3-8 membered heterocyclylene diamine, C2-8 alkylene-C3-6 cycloalkylene-C2-8 alkylene diamine, C2-8 alkylene-3-8 membered heterocyclylene-C2-8 alkylene diamine, C2-8 heteroalkylene-C3-6 cycloalkylene-C2-8 heteroalkylene diamine, C2-8 heteroalkylene-3-8 membered heterocyclylene-C2-8 heteroalkylene diamine, etc., wherein each of the alkylene, heteroalkylene, cycloalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene is optionally substituted, for example, with C1-4 alkyl, hydroxyl, and / or amine groups. In some embodiments, the Core is derived from a dendrimer which has a core of ethylene diamine, propylene diamine, butylene diamine, pentylene diamine, cyclohexylene diamine, cyclobutylene diamine, NH2-CH2CH2-piperizine-CH2CH2-NH2, etc. The dendrimers can have any suitable branches and termini (e.g., described herein) . For example, in some embodiments, the dendrimer has one or more terminus, with each terminus having a hydroxyl, amine, or carbonyl moiety, such as OH, NH2, or COOH.

[0043] In some specific embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is -NH-.

[0044] In some embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be characterized as having a structure according to Core-1: wherein: G1 is a C1-6 alkylene, C (O) - (C1-6 alkylene) , or C (O) NH- (C1-6 alkylene) , wherein each of the  C1-6 alkylene is optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, and G2 is hydrogen, OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ,  [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, or a 4-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring, preferably having 1-4 ring nitrogen atoms, wherein each of the C1-3 alkyl and the 4-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring is independently optionally substituted with one or more substituents each independently G1A, OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , or [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, and when applicable, one or more ring nitrogen atoms of the 4-10 membered heterocyclic ring is optionally quaternized or oxidized, wherein G1A at each occurrence is independently C1-6 alkyl, C (O) - (C1-6 alkyl) , or C (O) NH-  (C1-6 alkyl) , wherein each of the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +.

[0045] In some embodiments, in Core-1, G2 is OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, or a 4-10 membered heterocyclic ring having 1-4 ring nitrogen atoms, wherein each of the C1-3 alkyl and the 4-10 membered heterocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents each independently G1A, OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , or [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, and when applicable, one or more ring nitrogen atoms of the 4-10 membered heterocyclic ring is optionally quaternized or oxidized, wherein G1A is defined herein. To be clear, as used herein, in formula such as N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , or [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, each of the C1-3 alkyl is independently selected, i.e., the C1-3 alkyls can be the same or different. Other similar expressions herein should be understood similarly.

[0046] In some embodiments, in Core-1, G2 is OH. For example, in some embodiments, the Core can be

[0047] In some embodiments, in Core-1, G2 is a 4-10 membered heterocyclic ring having 1-4 ring nitrogen atoms, for example, G2 can be a 4-8 membered heterocyclic ring having 1 or 2 ring nitrogen atoms, which is optionally substituted as described herein.

[0048] In some embodiments, in Core-1, G2 is a positively charged, N-linked 5 or 6 membered heteroaryl having the linking ring nitrogen atom and optionally 1-2 additional ring heteroatoms each independently O, N, or S, which is optionally substituted as defined above, wherein one or more ring nitrogen atoms are optionally oxidized or quaternized, and one or more ring sulfur atoms are optionally oxidized, preferably, the 5 or 6 membered heteroaryl has one or two ring nitrogen atoms, for example, G2 is By “N-linked” , it should be understood that the heteroaryl is bonded with G1 through a ring nitrogen atom.

[0049] In some embodiments, in Core-1, G2 is a positively charged, N-linked 4-7 membered monocyclic heterocyclic ring having the linking ring nitrogen atom and optionally 1-2 additional ring heteroatoms each independently O, N, or S, which is optionally substituted as defined above, wherein one or more ring nitrogen atoms are optionally oxidized or quaternized, and one or more ring sulfur atoms are optionally oxidized, preferably, the 4-7 membered heterocyclic has one or two ring heteroatoms, for example, G2 is By “N-linked” , it should be understood that the heterocyclic ring is bonded with G1 through a ring nitrogen atom.

[0050] In some embodiments, in Core-1, G2 is a positively charged, N-linked 5-14 membered polycyclic heterocyclic ring having the linking ring nitrogen atom and optionally 1-4 additional ring heteroatoms each independently O, N, or S, which is optionally substituted as defined in above, wherein one or more ring nitrogen atoms are optionally oxidized or quaternized, and one or more ring sulfur atoms are optionally oxidized, for example, G2 is  By “N-linked” , it should be understood that the heterocyclic ring is bonded with G1 through a ring nitrogen atom. To be clear, a polycyclic ring herein includes bicyclic ring system (e.g., spiro, fused, or bridged bicyclic ring) and ring systems with more than two rings.

[0051] In some preferred embodiments, the Core having the structure of Core-1 can be characterized as having a formula according to Core-2a: wherein G1 is defined herein.

[0052] In some preferred embodiments, the Core having the structure of Core-1 can be characterized as having a formula according to Core-2b, Core-2c, or Core-2d: wherein G1 is defined herein and G1B is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected  from OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +. In some embodiments, G1B is methyl.

[0053] In some embodiments, in Core-1 or Core 2, G1 is a C2-6 alkylene or C (O) - (C1-6 alkylene) , wherein when G1 is C (O) - (C1-6 alkylene) , the C (O) end of G1 is bonded to the nitrogen that connects to Q2 and Q3.

[0054] In some embodiments, G1 in Core-1 or Core-2 can be a C2-6 alkylene, such as a C2-4 alkylene, e.g., a linear C2-4 alkylene such as CH2CH2CH2. For example, in some embodiments, the Core can be In some embodiments, the Core can have a structure of

[0055] In some embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be characterized as having a structure according to Core-3: wherein: G3 and G4 are each independently a C1-6 alkyl or a 3-8 membered nonaromatic ring, wherein  the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from GA, COOH, SO3H, PO3H2, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GA, GB, COGB, and C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GB, and the 3-8 membered nonaromatic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1) GA, (2) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents each independently selected from GA, COOH, SO3H, PO3H2, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GA, GB, COGB, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GB, and (C1-4 alkylene) -GB; and (3) COOH, SO3H, PO3H2, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GA, GB, COGB, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GB, or (C1-4 alkylene) -GB; or G3 and G4, together with the nitrogen atom to which they are both attached, are joined to  form a 4-8 membered heterocyclic ring, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from GA, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA, GB, and (C1-4 alkylene) -GB; wherein GB at each occurrence is independently a 4-10 membered heterocyclic ring,  preferably having 1-4 ring nitrogen atoms, which is optionally substituted with one or more substituents each independently GA or C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA; wherein GA at each occurrence is independently selected from OH, NH2, NH (C1-3 alkyl) ,  N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +; wherein one or more ring nitrogen atoms of the 3-8 membered nonaromatic ring, 4-8  membered heterocyclic ring, or 4-10 membered heterocyclic ring is optionally quaternized or oxidized. To be clear, as used herein, when a ring nitrogen atom is said to be quaternized, it is preferably referring to the situation where an alkyl group (such as a C1-3 alkyl) is attached to an otherwise tertiary ring nitrogen atom, which results a quaternized ring nitrogen atom which is positively charged.

[0056] In some embodiments, in Core-3, G3 and G4, together with the nitrogen atom to which they are both attached, are joined to form a 4-8 membered heterocyclic ring, which optionally contains one or more ring heteroatoms in addition to the nitrogen atom as drawn, wherein the 4-8 membered heterocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from GA, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA, GB, and (C1-4 alkylene) -GB, wherein GA and GB are defined herein.

[0057] For example, in some embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be characterized as having a structure according to Core-4: wherein ring B is a 4-8 membered heterocyclic ring, preferably having 1 or 2 ring heteroatoms,  which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from GA, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA, GB, and (C1-4 alkylene) -GB, wherein GA and GB are as defined herein. In some embodiments, ring B has only one ring heteroatom, which is the ring nitrogen atom as drawn. In some embodiments, ring B has two ring heteroatoms, which for example can have a ring nitrogen atom in addition to the ring nitrogen atom as drawn. In some embodiments, the 4-8 membered heterocyclic ring is a saturated heterocyclic ring, i.e., the heterocyclic ring does not include any ring atoms that forms a double bond or triple bond with another atom. For example, in some specific embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be wherein, m is 0, 1, or 2; and R100 at each occurrence is independently C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA, or (C1-4 alkylene) -GB, wherein GA and GB are as defined herein. To be clear, when m is not 0, a R100 may be attached to the NH group of the piperazine ring. In some embodiments, m is 0. In some preferred embodiments, ring B is

[0058] In some embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be characterized as having a structure according to Core-5: wherein: G3A and G4A are each independently a C1-6 alkylene; G3B and G4B are each independently a C1-6 alkylene; and G3C and G4C are each independently GA or GB, wherein GA and GB are as defined herein.  Preferably, G3A, G4A, G3B and G4B are each independently a linear C1-6 alkylene, i.e., (CH2) 1-6, such as a linear C1-4 alkylene. In some embodiments, (i) G3A and G4A are the same; (ii) G3B and G4B are the same; and / or (iii) G3C and G4C are the same, for example, both are NH2. In some embodiments, G3A and G4A are the same, for example, both are CH2. In some embodiments, G3B and G4B are the same, for example, both are CH2CH2, CH2CH2CH2, or CH2CH2CH2CH2. In some embodiments, G3C and G4C are the same, for example, both are NH2. Preferably, (i) G3A and G4A are the same; (ii) G3B and G4B are the same; and (iii) G3C and G4C are the same. In some specific embodiments, the Core can be

[0059] In some embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be characterized as having a structure according to Core-6: wherein: G5A and G5B are each independently null, a C1-6 alkylene, or a C1-6 heteroalkylene, and  Ring E is a 3-14 membered ring, preferably, having 1-4 ring nitrogen atoms, more preferably, at least one of the ring nitrogen atoms is chargeable or charged, wherein the 3-14 membered ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1) GA, (2) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents each independently selected from GA, COOH, SO3H, PO3H2, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GA, GB, COGB, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GB, and (C1-4 alkylene) -GB; and (3) COOH, SO3H, PO3H2, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GA, GB, COGB, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GB, or (C1-4 alkylene) -GB; wherein GB at each occurrence is independently a 4-10 membered heterocyclic ring,  preferably having 1-4 ring nitrogen atoms, which is optionally substituted with one or more substituents each independently GA or C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA; wherein GA at each occurrence is independently selected from OH, NH2, NH (C1-3  alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +; wherein one or more ring nitrogen atoms, if present, is optionally quaternized or oxidized.

[0060] In some preferred embodiments, the Core in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be characterized as having a structure according to Core-7a or Core-7b: wherein: G5A and G5B are each independently null, a C1-6 alkylene, or a C1-6 heteroalkylene, and  G1B is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +. In some embodiments, G5A is null. In some embodiments, G5B is null. In some embodiments, both G5A and G5B are null. In some embodiments, G1B is methyl. For example, in some embodiments, the Core can have a structure of

[0061] Q2 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is typically null or a C1-10 alkylene. For example, in some embodiments, Q2 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be a linear C2-8 alkylene.

[0062] In some embodiments, Q2 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is null, i.e., the Core is directly bonded to the Spacer.

[0063] The Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is also a hydrophilic structure. As it is apparent, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is a divalent moiety which connects to Q1 and Q2. The Spacer typically connects to Q1 and Q2 through two different atoms, such as one nitrogen and one oxygen atom or two oxygen atoms, etc., each of the atoms of the Spacer that connects to Q1 or Q2 may be alternatively referred to herein as a terminal atom of the Spacer. The hydrophilicity of the Spacer can be typically characterized in that the corresponding compound, H-Spacer-H, has a cLogP of less than 1, preferably, less than 0, wherein each hydrogen is bonded to a terminal atom of the Spacer.

[0064] In some preferred embodiments, the Spacer is a hydrophilic organic group including carbon atom (s) and heteroatom (s) . The Spacer typically has at least 6 non-hydrogen and non-halogen atoms, preferably, at least 10 (e.g., at least 12, at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, at least 24, or at least 30) non-hydrogen and non-halogen atoms.

[0065] In some embodiments, the Spacer has at least 10 non-hydrogen and non-halogen atoms, e.g., at least 12, at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, at least 24, or at least 30 non-hydrogen and non-halogen atoms, wherein the Spacer includes one or more carbon atoms and one or more heteroatoms, and has a ratio of the number of heteroatom (s) to the number of carbon atom (s) of at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, or 1: 2, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 4, or 1: 5 to 1: 2, etc.

[0066] In some embodiments, the Spacer has at least 10 (e.g., 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more heteroatoms each independently selected from N, O, S, and P, and the Spacer has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, or 1: 2, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 4, or 1: 5 to 1: 2, etc.

[0067] In some embodiments, the Spacer has at least 10 (e.g., 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more heteroatoms each independently selected from N, O, and S, and the Spacer has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, or 1: 2, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 4, or 1: 5 to 1: 2, etc.

[0068] In some embodiments, the Spacer has at least 10 (e.g., 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more heteroatoms each independently selected from N and O, and the Spacer has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, or 1: 2, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 4, or 1: 5 to 1: 2, etc.

[0069] In some embodiments, the Spacer has at least 10 (e.g., 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more heteroatoms each independently selected from S and O, and the Spacer has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, or 1: 2, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 4, or 1: 5 to 1: 2, etc.

[0070] In some embodiments, the Spacer has at least 10 (e.g., 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more oxygen atoms, and the Spacer has a ratio of the number of oxygen atoms to the number of carbon atoms of preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, or 1: 2, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 4, or 1: 5 to 1: 2, etc.

[0071] In some embodiments, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) does not contain any double or triple bonds, in other words, all carbon atoms and heteroatoms are bonded through single bonds. In some embodiments, the Spacer contains one or more double bonds, such as one or more double bonds independently selected from carbon carbon double bond, carbon oxygen double bond (C (=O) ) , carbon nitrogen double bond (C (=NR) ) , sulfur oxygen double bond (S (=O) ) , or phosphorous oxygen double bond P (=O) . For example, in some embodiments, the Spacer contains one or more double bond containing acidic groups independently selected from In some embodiments, the Spacer contains one or more double bond containing linkers independently selected from for example, the Spacer may include one or more groups selected from esters, amides, sulfonamides, urea, carbamates, carbonates, etc.

[0072] In some embodiments, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) comprises one or more chargeable or charged group, such as basic amines (including NH2, NHR, or NR2, wherein R is a nitrogen substituent which does not render the nitrogen non-basic, e.g., R is an alkyl, cycloalkyl, etc. ) , quaternary amines, carboxylic acids, SO3H, PO3H2, etc.

[0073] In some embodiments, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) does not comprise a chargeable or charged group.

[0074] Typically, in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) , the Spacer is a hydrophilic chain structure, i.e., the Spacer does not include any ring. In some embodiments, the hydrophilic chain structure does not include any double or triple bonds. For example, in some embodiments, the hydrophilic chain structure is a polyethylene glycol chain. Typically, the chain structure connects to Q1 and Q2 through two terminal atoms of the chain, wherein the two terminal atoms are at least 8 atoms apart. Preferably, the two terminal atoms are at least 10 atoms apart, at least 12 atoms apart, at least 14 atoms apart, at least 20 atoms apart, or at least 30 atoms apart. For example, in some embodiments, the two terminal atoms are 10-20 atoms apart or 12-24 atoms apart, 14-26 atoms apart, 16-20 atoms apart, etc. To explain how to decide the number of atoms apart between the two terminal atoms, the following example is illustrative. For example, when it is said that the two terminal atoms are 8 atoms apart, it should be understood that the least number of atoms travelled from one terminal atom to reach the other terminal atom is 8. For example, each of the following four structures would satisfy the condition that the two terminal atoms 1 and 2 are 8 atoms apart: To be clear,  when it is said that the two terminal atoms are at least 8 atoms apart, it should be understood that the least number of atoms travelled from one terminal atom to reach the other terminal atom is at least 8 (e.g., 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 26, 28, or any range or value between the recited numbers) .

[0075] In some embodiments, the Spacer can also be a hydrophilic ring / chain structure, which includes one or more chains and one or more rings, wherein the Spacer connects to Q1 and Q2 through (a) one chain atom and one ring atom, (b) two chain atoms, or (c) two ring atoms; wherein the two atoms connecting to Q1 and Q2 are at least 8 atoms apart. Preferably, the Spacer connects to Q1 and Q2 through (a) one chain atom and one ring atom or (b) two chain atoms. In some preferred embodiments, the two atoms connecting to Q1 and Q2 are at least 10 atoms apart, at least 12 atoms apart, at least 14 atoms apart, at least 20 atoms apart, or at least 30 atoms apart. For example, in some embodiments, the two atoms connecting to Q1 and Q2 are 10-20 atoms apart or 12-24 atoms apart, 14-26 atoms apart, 16-20 atoms apart, etc. In some embodiments, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can contain 1-3 (e.g., 1) 3-14 membered ring, e.g., a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-8 membered monocyclic heterocyclic ring, or a 5-10 membered bicyclic carbocyclic or heterocyclic ring, or a 5 or 6 membered heteroaryl ring.

[0076] In some preferred embodiments, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) has a structure according to Spacer-1: wherein: U1 and U3 are each independently null, O, S, NH, C (O) , C (O) O, C (O) NH, OC (O) NH,  NHC (O) NH, SO2, SO2NH, C1-6 heteroalkylene, wherein one or two carbons of the C1-6 heteroalkylene are optionally substituted with an oxo, U2 is O, NH, or N (C1-4 alkyl) ; e1 is an integer of 2-8, preferably, 2 or 3; e2 is an integer of 1-20, e.g., 2-18, 4-16, 6-12, 1-10, etc. ; and e3 is an integer of 0-8, preferably, 2 or 3.

[0077] For example, in some embodiments, in Spacer-1, U1 is null, O, S, NH, C (O) O, C (O) NH, or C1-6 heteroalkylene; U2 is O, NH, or N (C1-4 alkyl) ; U3 is null, C (O) , C (O) O, C (O) NH, or C1-6 heteroalkylene; e1 is an integer of 2-8, preferably, 2 or 3; e2 is an integer of 1-20, e.g., 2-18, 4-16, 6-12, 1-10, etc. ; and e3 is an integer of 0-8, preferably, 2 or 3, wherein one or two carbons of the C1-6 heteroalkylene are optionally substituted with an  oxo, and the bond between U3 and N is a carbon-nitrogen bond or a sulfonamide bond.

[0078] In some embodiments, U1 is O.

[0079] In some embodiments, U1 is S, NH, C (O) O, or C (O) NH. When U1 is C (O) O, or C (O) NH, the C (O) is preferably bonded to a (CH2) e1 in Spacer-1.

[0080] Typically, U2 in Spacer-1 is O. In some embodiments, U2 in Spacer-1 can be NH or N (C1-4 alkyl) .

[0081] To be clear, in Spacer-1, each of the repeating unit - (CH2) e1-U2 is the same. In some embodiments, the Spacer can also be a structure resulting from inserting one or more different units of - (CH2) e1-U2 randomly into the repeating units in Spacer-1. For example, in some embodiments, the Spacer can be -O- (CH2CH2O) 1-4- (CH2CH2CH2O) 1-2- (CH2CH2O) 1-4-CH2CH2-or -O- (CH2CH2O) 1-4- (CH2CH2NH) - (CH2CH2O) 1-4-CH2CH2-, etc.

[0082] In some embodiments, the Spacer has a structure according to Spacer-2: wherein e1, e2, e3, and U3 are defined herein.

[0083] In Spacer-1 or Spacer-2, e1 is typically 2 or 3, preferably, 2.

[0084] In Spacer-1 or Spacer-2, e2 is typically 2-12, such as 2, 3, 4, 5, or 6.

[0085] In Spacer-1 or Spacer-2, e3 is typically 2 or 3.

[0086] In Spacer-1 or Spacer-2, U3 is typically null or O.

[0087] For example, in some specific embodiments, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is selected from -O- (CH2CH2O) 1-8-CH2CH2O-. For example, in some embodiments, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is: In such embodiments, when the atom of the Core that connects to Q2- (Spacer) is a heteroatom,  such as a nitrogen atom, then Q2 is not null, and typically a C2-6 alkylene, such as a linear C2-6 alkylene.

[0088] In some embodiments, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is -O- (CH2CH2O) 1-8-CH2CH2-, -O- (CH2CH2O) 1-8-CH2CH2CH2-, -O- (CH2CH2CH2O) 1-4-CH2CH2CH2-, or -O- (CH2CH2CH2O) 1-4-CH2CH2-. In such embodiments, typically, the O end binds to Q1.

[0089] In some embodiments, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is selected from -O- (CH2CH2CH2O) 1-4-CH2CH2CH2O-, such as: In such embodiments, when the atom of the Core that connects to Q2- (Spacer) is a heteroatom,  such as a nitrogen atom, then Q2 is not null, and typically a C2-6 alkylene, such as a linear C2-6 alkylene.

[0090] In some embodiments, the Spacer in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is selected from: In such embodiments, when the atom of the Core that connects to Q2- (Spacer) is a heteroatom,  such as a nitrogen atom, then Q2 is not null, and typically a C2-6 alkylene, such as a linear C2-6 alkylene.

[0091] Q1 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is typically null, C1-6 alkylene, C1-6 heteroalkylene, C0-6 alkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C0-6 alkylene, C0-6 heteroalkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C0-6 alkylene, or C0-6 heteroalkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C0-6 heteroalkylene, wherein one or two carbon atoms of the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with oxo, wherein the 5 or 6-membered heteroarylene is optionally substituted, e.g., with methyl. To be clear, when the C0-6 alkylene is C0, it should be understood that the C0-6 alkylene does not exist. For example, C0-6 alkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C0-6 alkylene can be a 5 or 6-membered heteroarylene when both C0-6 alkylene are C0. On the other hand, when the C0-6 heteroalkylene is C0, it should be understood that the C0 heteroalkylene represents a moiety having 1-3 heteroatom (s) but no carbon atoms, such as O, NH, SO2NH, etc. In some embodiments, Q1 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is null, C1-6 alkylene, or C1-6 heteroalkylene, wherein one or two carbon atoms of the C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene is optionally substituted with oxo.

[0092] In some preferred embodiments, Q1 is null, i.e., the Spacer is directed bonded to the phenyl ring in Formula I.

[0093] In some embodiments, Q1 is C1-6 alkylene.

[0094] In some embodiments, Q1 is C1-6 heteroalkylene.

[0095] In some embodiments, Q1 is 5 or 6-membered heteroarylene, such as a 5-membered heteroarylene, e.g., those having 2-3 ring heteroatoms, such as a triazole, wherein the 5 or 6-membered heteroarylene is optionally substituted, e.g., with methyl.

[0096] In some embodiments, Q1 is C1-6 alkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) , for example, a C1-6 alkylene- (5-membered heteroarylene) . In some embodiments, the 5-membered heteroarylene has 2-3 ring heteroatoms, such as a triazole. It should be noted in such embodiments, Q1 can attach to the Spacer through the alkylene or the 5 or 6-membered heteroarylene.

[0097] In some embodiments, Q1 is C1-6 alkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C1-6 alkylene. In some embodiments, the 5 or 6-membered heteroarylene has 2-3 ring heteroatoms, such as a triazole. It should be noted in such embodiments, Q1 can attach to the Spacer through either of the alkylenes. In some embodiments, each C1-6 alkylene is independently a C1-4 alkylene, such as a linear C1-4 alkylene.

[0098] In some embodiments, Q1 is C1-6 heteroalkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C1-6 alkylene. In some embodiments, the 5 or 6-membered heteroarylene has 2-3 ring heteroatoms, such as a triazole. It should be noted in such embodiments, Q1 can attach to the Spacer through either the alkylene or the heteroalylene. In some embodiments, (i) the C1-6 alkylene is a C1-4 alkylene, such as a linear C1-4 alkylene; and / or (ii) the C1-6 heteroalkylene is selected from -O- (C1-4 alkylene) or -O- (C1-4 alkylene) -O- (C1-4 alkylene) . In some embodiments, one or two carbon atoms of any of the C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene is optionally substituted with oxo.

[0099] In some embodiments, Q1 is C1-6 heteroalkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C1-6 heteroalkylene. In some embodiments, the 5 or 6-membered heteroarylene has 2-3 ring heteroatoms, such as a triazole. It should be noted in such embodiments, Q1 can attach to the Spacer through either of the heteroalylenes. In some embodiments, the C1-6 heteroalkylene is selected from -O- (C1-4 alkylene) or -O- (C1-4 alkylene) -O- (C1-4 alkylene) . In some embodiments, one or two carbon atoms of the C1-6 heteroalkylene is optionally substituted with oxo.

[0100] In some embodiments, Q1 is C1-6 heteroalkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) , for example, a C1-6 heteroalkylene- (5-membered heteroarylene) . In some embodiments, the 5-membered heteroarylene has 2-3 ring heteroatoms, such as a triazole. It should be noted in such embodiments, Q1 can attach to the Spacer through the heteroalkylene or the 5 or 6-membered heteroarylene.

[0101] In some embodiments, Q1 can also be C1-6 alkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C1-6 alkylene, C1-6 alkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C1-6 heteroalkylene, or C1-6 heteroalkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C1-6 heteroalkylene.

[0102] Q3 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is typically null, C (O) , (C1-6 alkylene) -C (O) , or C1-10 heteroalkylene, wherein one or two carbon atoms of the C1-6 alkylene or C1-10 heteroalkylene is optionally substituted with oxo.

[0103] In some embodiments, Q3 is null, i.e., the Tail directly binds to the Core.

[0104] In some embodiments, Q3 is C (O) .

[0105] In some embodiments, Q3 is a C1-6 heteroalkylene, wherein one or two carbon atoms of the C1-6 heteroalkylene is optionally substituted with oxo. For example, in some embodiments, Q3 is a C1-6 heteroalkylene having a formula of [- (C0-6 alkylene) -M1- (C0-6 alkylene) -M2- (C0-6 alkylene) -] , wherein M1 and M2 are independently absent, S, O, NH, N (C1-3 alkyl) , C (O) NH, C (O) N (C1-3 alkyl) , SO2, SO2NH, or SO2N (C1-3 alkyl) , provided that the total number of carbon atoms are 1-6 and at least one of M1 and M2 is not absent, and it should be understood that a C0 means that the unit does not exist, and when M1 and M2 are both selected from S, O, NH, or N (C1-3 alkyl) , then the alkylene linkage between M1 and M2 is a C2-4 alkylene. For example, in some embodiments, Q3 is a C1-6 heteroalkylene having a formula of [- (C0-6 alkylene) -M1- (C0-6 alkylene) -M2-] , wherein M1 and M2 are independently S, O, NH, N (C1-3 alkyl) , C (O) NH, C (O) N (C1-3 alkyl) , SO2, SO2NH, or SO2N (C1-3 alkyl) , provided that the total number of carbon atoms are 1-6. In some embodiments, M2 is absent and Q3 is a C1-6 heteroalkylene having a formula of [- (C1-5 alkylene) -M1-] , wherein M1 is O, NH, N (C1-3 alkyl) , C (O) NH, C (O) N (C1-3 alkyl) , SO2, SO2NH, or SO2N (C1-3 alkyl) , provided that the total number of carbon atoms are 1-6. In some preferred embodiments, Q3 is selected from - (C1-5 alkylene) -NH-, - (C1-5 alkylene) -NH-C (O) -, or - (C1-5 alkylene) -C (O) -NH-, wherein Q3 binds to the Tail through the NH or C (O) .

[0106] The Tail in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is typically a hydrophobic hydrocarbon group. Typically, the Tail contains only hydrogen and carbon atoms. In some embodiments, the hydrophobicity of the Tail is characterized in that the corresponding structure of Tail-COOH has a cLogP of at least 3, such as between 3-15, preferably, at least 4.

[0107] The Tail in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is typically a hydrocarbon chain having at least 4 carbon atoms, preferably, at least 6 carbon atoms, at least 8 carbon atoms, preferably, at least 12 carbon atoms, such as at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, or at least 24 carbon atoms.

[0108] In some embodiments, the Tail in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is a saturated hydrocarbon chain having at least 4 carbon atoms, preferably, at least 6 carbon atoms, at least 8 carbon atoms, preferably, at least 12 carbon atoms, such as at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, or at least 24 carbon atoms. For example, in some embodiments, the Tail is a saturated hydrocarbon chain having 12-30 carbon atoms, such as 12-24, 14-20, 16-18, 16-26, 14-30, or 18-24 carbon atoms. In some embodiments, the saturated hydrocarbon chain is a linear hydrocarbon chain.

[0109] In some embodiments, the Tail in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is an unsaturated hydrocarbon chain having at least 8 carbon atoms preferably, at least 12 carbon atoms, such as at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, or at least 24 carbon atoms, wherein the unsaturated hydrocarbon chain has (i) 1-6 double bond; (ii) 1-3 triple bond; or (iii) a combination of (i) and (ii) . For example, in some embodiments, the Tail is an unsaturated hydrocarbon chain having 12-30 carbon atoms, such as 12-24, 14-20, 16-18, 16-26, 14-30, or 18-24 carbon atoms. In some embodiments, the unsaturated hydrocarbon chain is a linear hydrocarbon chain.

[0110] In some embodiments, the Tail in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is a hydrocarbon ring / chain structure, having one or more chains and one or more rings, wherein the total number of carbon atoms is at least 8 preferably, at least 12, such as at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, or at least 24 carbon atoms. For example, in some embodiments, the Tail has 1-3 hydrocarbon rings with a ring size of 3-10. In some embodiments, the Tail has one ring, such as a C3-8 carbocyclic ring or a phenyl ring.

[0111] In some embodiments, the Tail in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be a ring / chain structure, having one or more chains and one or more rings, wherein the total number of carbon atoms is at least 8 preferably, at least 12, such as at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, or at least 24 carbon atoms, and wherein the Tail optionally includes one or more heteroatoms. For example, in some embodiments, the Tail can have one or more rings which optionally includes heteroatoms, such as N, O, or S. The hydrophobicity of the Tail is typically characterized in that the corresponding compound Tail-COOH is at least 3, such as between 3-15, preferably, at least 4.

[0112] In some specific embodiments, the Tail in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can have a formula of CH3 (CH2) 3-24-, preferably, CH3 (CH2) 6-24-, such as CH3 (CH2) 10-24-, CH3 (CH2) 12-18-, etc.

[0113] In some specific embodiments, the Tail in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be

[0114] In some exemplary embodiments, the moiety of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be  wherein the variables are defined and preferred herein, except that U3 is not a heteroatom and does not attach to the nitrogen atom through a heteroatom, and when U3 is null, e3 is 2 or greater.

[0115] In some embodiments, the moiety of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be wherein the variables are defined and preferred herein, except that U3 is not a heteroatom and does not attach to the nitrogen atom through a heteroatom, and when U3 is null, e3 is 2 or greater.

[0116] In some embodiments, the moiety of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be wherein the variables are defined and preferred herein, except that U3 is not a heteroatom and does not attach to the nitrogen atom through a heteroatom, and when U3 is null, e3 is 2 or greater.

[0117] In some embodiments, the moiety of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be wherein the variables are defined and preferred herein, except that U3 is not a heteroatom and does not attach to the nitrogen atom through a heteroatom, and when U3 is null, e3 is 2 or greater.

[0118] In some embodiments, the moiety of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be wherein the variables are defined and preferred herein, except that U3 is not a heteroatom and does not attach to the nitrogen atom through a heteroatom, and when U3 is null, e3 is 2 or greater.

[0119] In some embodiments, the moiety of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be wherein the variables are defined and preferred herein, except that U3 is not a heteroatom and does not attach to the nitrogen atom through a heteroatom, and when U3 is null, e3 is 2 or greater.

[0120] In some embodiments, the moiety of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be wherein the variables are defined and preferred herein, except that U3 is not a heteroatom and does not attach to the nitrogen atom through a heteroatom, and when U3 is null, e3 is 2 or greater.

[0121] In some embodiments, the moiety of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can be wherein the variables are defined and preferred herein, except that U3 is not a heteroatom and does not attach to the nitrogen atom through a heteroatom, and when U3 is null, e3 is 2 or greater.

[0122] In some embodiments, G1 in M-1 or M-6 is a C2-4 alkylene, e.g., (CH2) 2-4.

[0123] In some embodiments, Tail in M-1, M-2, M-3, M-4, M-5, M-6, M-7, or M-8 has a formula of CH3 (CH2) 3-24-, preferably, CH3 (CH2) 6-24-, such as CH3 (CH2) 10-24-, CH3 (CH2) 12-18-, etc.

[0124] In some embodiments, Tail in M-1, M-2, M-3, M-4, or M-5 has a formula of

[0125] In some embodiments, in M-1, M-2, M-3, M-4, M-5, M-6, M-7, or M-8, (i) e1 is 2 or 3, preferably e1 is 2, (ii) e2 is 2-12, such as 2, 3, 4, 5, or 6; and / or (iii) e3 is 2 or 3.

[0126] Exemplary moieties of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) for Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) also include those shown in the compounds listed in Table A or the Examples section herein. Exemplary moieties of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) for Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) also include those defined in enumerated embodiments A1-22 and B1-29 herein.

[0127] In some embodiments, in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) , R1a is halogen, C1-6 alkoxy, phenyl, or heteroaryl, wherein the C1-6 alkoxy, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents independently selected from CN, halogen, YA, or -LA-YB, wherein: LA is O, N (YB) , SO2, C (O) , C (O) -O, C (O) -N (YB) , SO2-N (YB) , C1-4 alkylene  optionally substituted with F, or C1-4 heteroalkylene optionally substituted with F, YB at each occurrence is independently hydrogen or YA, and YA at each occurrence is independently C1-6 alkyl optionally substituted with one or  more Gs1, or a 3-10 membered ring optionally substituted with one or more Gs2, wherein the 3-10 membered ring is preferably selected from C3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, or 5-6 membered heteroaryl; wherein: Gs1 at each occurrence is independently F or OH; and Gs2 at each occurrence is independently halogen (e.g., F) , CN, OH, C1-4 alkyl  optionally substituted with one or more Gs1, or C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more Gs1.

[0128] In some embodiments, in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) , R1a is phenyl, a 5-membered heteroaryl, or a 6-membered heteroaryl (e.g., pyridyl) , each of which is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents independently selected from CN, halogen, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, C1-6 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more Gs1, or a 3-10 membered ring optionally substituted with one or more Gs2, wherein the 3-10 membered ring is preferably selected from C3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, or 5-6 membered heteroaryl; wherein Gs1 at each occurrence is independently F or OH; Gs2 at each occurrence is independently halogen (e.g., F) , CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, or C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more Gs1.

[0129] In some preferred embodiments, in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) , R1a is phenyl optionally substituted with 1-3 substituents each independently F, Cl, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more F, C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more F, or cyclopropyl, for example, R1a is 4-fluorophenyl.

[0130] The integer n1 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is typically 1 or 2, preferably 1. In some embodiments, n1 can also be 0.

[0131] When n1 is 1 or 2, R1b at each occurrence is independently CN, halogen, YA, or -LA-YB, wherein: LA is O, N (YB) , SO2, C (O) , C (O) -O, C (O) -N (YB) , SO2-N (YB) , C1-4 alkylene  optionally substituted with F, or C1-4 heteroalkylene optionally substituted with F, YB at each occurrence is independently hydrogen or YA, and YA at each occurrence is independently C1-6 alkyl optionally substituted with one or  more Gs1, or a 3-10 membered ring optionally substituted with one or more Gs2, wherein the 3-10 membered ring is preferably selected from C3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, or 5-6 membered heteroaryl; wherein: Gs1 at each occurrence is independently F or OH; and Gs2 at each occurrence is independently halogen (e.g., F) , CN, OH, C1-4 alkyl  optionally substituted with one or more Gs1, or C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more Gs1.

[0132] In some preferred embodiments, n1 is 1, and R1b is CN, halogen, YA1, or -O-YB1, wherein: YB1 at each occurrence is independently hydrogen or YA1, and  YA1 at each occurrence is independently C1-4 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, or a 3-6 membered ring optionally substituted with one or more Gs2, wherein the 3-6 membered ring is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, or 5-6 membered heteroaryl; wherein: Gs1 at each occurrence is independently F or OH; and Gs2 at each occurrence is independently halogen (e.g., F) , CN, OH, C1-4 alkyl  optionally substituted with one or more Gs1, or C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more Gs1.

[0133] In some preferred embodiments, n1 is 1, and R1b is F, Cl, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more Gs1, or O- (3-6 membered ring) , wherein the 3-6 membered ring is selected from C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, and optionally substituted with one or more Gs3, wherein: Gs1 at each occurrence is independently F or OH; and Gs3 at each occurrence is independently F, CN, OH, or C1-4 alkyl optionally  substituted with one or more F.

[0134] In some preferred embodiments, n1 is 1, and R1b is C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more F, or O- (C3-6 cycloalkyl) , wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently F, OH, or methyl optionally substituted with one or more F. For example, in some preferred embodiments, R1b is ethoxy.

[0135] The linker L1 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is typically CH2.

[0136] In some embodiments, L1 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is CH (C1-2 alkyl) or C (R10) (R11) , wherein R10 and R11 together with the carbon atom they are both attached to are joined to form 3-4 membered ring optionally containing a heteroatom selected from O, S, and N, wherein the nitrogen atom, if present, is optionally substituted with methyl.

[0137] The integer j1 in Formula I (e.g., I-1) is typically 1. In some embodiments, j1 in Formula I (e.g., I-1) is 0.

[0138] The integer j2 in Formula I (e.g., I-1) is also typically 1. In some embodiments, j2 in Formula I (e.g., I-1) is 0.

[0139] In some embodiments, in Formula I (e.g., I-1) , R2 can be H. In such embodiments, L2 is typically C (O) -NH, wherein either the carbonyl group or the NH can be attached to ring A, preferably, the NH is attached to ring A.

[0140] In some embodiments, in Formula I (e.g., I-1) , L2 is NH.

[0141] In some embodiments, in Formula I (e.g., I-1) , R2 is H and L2 is NH.

[0142] In some preferred embodiments, in Formula I (e.g., I-1) , R2 and L2 are joined to form a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-3 ring heteroatoms independently S, O, or N, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from oxo, halogen, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with F and / or OH, or C1-4 alkoxy optionally substituted with F and / or OH.

[0143] For example, in some embodiments, in Formula I (e.g., I-1) , R2 and L2 are joined to form a 5 membered heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms, which are one or two ring nitrogen atoms or one ring nitrogen atom and one ring oxygen atom.

[0144] In some preferred embodiments, in Formula I (e.g., I-1) , R2 and L2 are joined to form a 5 membered heterocyclic ring, and the moiety of in Formula I (e.g., I-1) is

[0145] In some preferred embodiments, in Formula I (e.g., I-1) , the moiety of  in Formula I is

[0146] Typically, the integer n2 in Formula I (e.g., I-1 or I-2) is 0.

[0147] In Formula I (e.g., I-1) , ring A is typically a phenyl ring or a 6-membered heteroaryl ring, e.g., pyridine ring. In some embodiments, ring A in Formula I (e.g., I-1) can be a 4-6 membered carbocyclic or heterocyclic ring, such as cyclohexyl ring or piperidine ring, e.g.,  (R5 is shown to show direction of connection) , preferably, when ring A is  the bond between L2 and ring A is a carbon-nitrogen bond.

[0148] In some embodiments, in Formula I (e.g., I-1) , ring A can also be a fused bicyclic heteroaryl, such as  (R5 is drawn to show point of attachment and direction of connection) .

[0149] In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized as having a structure according to Formula I-2: wherein the variables are defined and preferred herein.

[0150] Typically, R5 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is COOH. In some embodiments, R5 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is SO3H. In some embodiments, R5 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is PO3H2. In some embodiments, R5 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) is a 5-membered heteroaryl such as tetrazolyl.

[0151] In some embodiments, R5 in Formula I (e.g., I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) can also be a sulfone, such as SO2 (C1-4 alkyl) , e.g., SO2CH2CH3.

[0152] The integer n3 in Formula I (e.g., I-1 or I-2) is typically 0. In some embodiments, n3 in Formula I (e.g., I-1 or I-2) is 1, and R4 is halogen, CN, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C1-4 alkoxy.

[0153] In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized as having a structure according to Formula I-3: wherein the variables are defined and preferred herein.

[0154] In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized as having a structure according to Formula I-4: wherein the variables are defined and preferred herein.

[0155] In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized as having a structure according to Formula I-5: wherein the variables are defined and preferred herein. In some embodiments, R5 is COOH or  SO2 (C1-4 alkyl) , such as SO2CH2CH3.

[0156] In some embodiments, the present disclosure also provides the following enumerated embodiments A1-22 of compounds having Formula I: Embodiment A1. A compound of Formula I-A, or a pharmaceutically acceptable salt  thereof: wherein: G1 is a C2-6 alkylene or C (O) - (C1-6 alkylene) , wherein when G1 is C (O) - (C1-6  alkylene) , the C (O) end of G1 is bonded to the nitrogen as drawn in Formula I-A, G2 is OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ,  [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, or a 4-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring having 1-4 ring nitrogen atoms, wherein each of the C1-3 alkyl and the 4-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring is independently optionally substituted with one or more substituents each independently G1A, OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , or [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, and when applicable, one or more ring nitrogen atoms of the 4-10 membered heterocyclic ring is optionally quaternized or oxidized, wherein G1A at each occurrence is independently C1-6 alkyl, C (O) - (C1-6 alkyl) , or  C (O) NH- (C1-6 alkyl) , wherein each of the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +; and Tail, Q1, Q2, Q3, Spacer, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, L1, L2, n1, n2, n3, j1, j2, and ring  A are defined herein, and wherein when applicable, the compound is counterbalanced as necessary to be  electronically neutral. Embodiment A2. The compound of Embodiment A1, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-A1: Embodiment A3. The compound of Embodiment A1, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-A2a, A2b, A2c, or A2d: wherein represents a counterion as needed, preferably, a pharmaceutically  acceptable anion. Embodiment A4. The compound of any of Embodiment A1-3, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein G1 is a C2-6 alkylene, such as a linear C2-6 alkylene. Embodiment A5. The compound of any of Embodiment A1-4, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein G1 is CH2CH2CH2. Embodiment A6. The compound of any of Embodiment A1 or A3-5, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-A3: wherein: G2 is wherein the compound is counterbalanced as necessary to be electronically neutral  with which represents a counterion as needed, preferably, a pharmaceutically acceptable anion, U1 is null, O, S, NH, C (O) O, C (O) NH, or C1-6 heteroalkylene; U2 is O, NH, or N (C1-4 alkyl) ; U3 is null, C (O) , C (O) O, C (O) NH, or C1-6 heteroalkylene; e1 is 2 or 3; e2 is an integer of 1-20, e.g., 2-18, 4-16, 6-12, 1-10, etc. ; and e3 is an integer of 2-8, preferably, 2 or 3; wherein one or two carbons of the C1-6 heteroalkylene are optionally substituted  with an oxo, and the bond between U3 and N is a carbon-nitrogen bond or a sulfonamide bond. Embodiment A7. The compound of Embodiment A6, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-A4: Embodiment A8. The compound of Embodiment A6 or A7, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-A5: Embodiment A9. The compound of any of Embodiments A6-8, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein (i) e1 is 2 or 3, preferably e1 is 2, (ii) e2 is 2-12, such as 2, 3, 4, 5, or 6; and / or (iii) e3 is 2 or 3. Embodiment A10. The compound of any of Embodiments A1-9, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein Q3 is null, i.e., the Tail directly binds to the nitrogen atom. Embodiment A11. The compound of any of Embodiments A1-9, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein Q3 is C (=O) . Embodiment A12. The compound of any of Embodiments A1-9, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein Q3 is a C1-6 heteroalkylene wherein one or two carbon atoms of the C1-6 heteroalkylene is optionally substituted with oxo. Embodiment A13. The compound of any of Embodiments A1-9, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein Q3 is - (C1-5 alkylene) -NH-, - (C1-5 alkylene) -NH-C (O) -, or - (C1-5 alkylene) -C (O) -NH-, wherein Q3 binds to the Tail through the NH or C (O) . Embodiment A14. The compound of any of Embodiments A1-13, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein Tail has a formula of CH3 (CH2) 6-24-, such as CH3 (CH2) 10-24-, CH3 (CH2) 12-18-, etc. Embodiment A15. The compound of any of Embodiments A1-13, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein Tail has a formula of Embodiment A16. The compound of any of Embodiments A1-15, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-A6: Embodiment A17. The compound of any of Embodiments A1-16, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-A7: Embodiment A18. The compound of any of Embodiments A1-17, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-A8: Embodiment A19. The compound of any of Embodiments A1-18, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein R1a is phenyl optionally substituted with 1-3 substituents each independently F, Cl, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more F, C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more F, or cyclopropyl, for example, R1a is 4-fluorophenyl. Embodiment A20. The compound of any of Embodiments A1-19, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein n1 is 1, and R1b is F, Cl, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more Gs1, or O- (3-6 membered ring) , wherein the 3-6 membered ring is selected from C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, and optionally substituted with one or more Gs3, wherein: Gs1 at each occurrence is independently F or OH; and Gs3 at each occurrence is independently F, CN, OH, or C1-4 alkyl optionally  substituted with one or more F. Embodiment A21. The compound of any of Embodiments A1-20, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein n1 is 1, and R1b is C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more F, or O- (C3-6 cycloalkyl) , wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently F, OH, or methyl optionally substituted with one or more F, for example, R1b is ethoxy. Embodiment A22. The compound of any of Embodiments A1-21, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein L1 is CH2.

[0157] In some embodiments, the present disclosure also provides the following enumerated embodiments B1-29 of compounds having Formula I: Embodiment B1. A compound of Formula I-B, or a pharmaceutically acceptable salt  thereof: wherein represents a counterion as needed, preferably, a pharmaceutically  acceptable anion, and Tail, Q1, Q2, Q3, Spacer, G3, G4, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, L1, L2, n1, n2, n3, j1, j2, and  ring A are defined herein are defined herein. Embodiment B2. The compound of Embodiment B1, or a pharmaceutically acceptable  salt thereof, having a structure according to Formula I-B1: wherein ring B is a 4-8 membered heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms,  which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from GA, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA, GB, and (C1-4 alkylene) -GB, wherein GA and GB are as defined herein. Embodiment B3. The compound of Embodiment B1 or B2, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-B2: wherein: U1 is null, O, S, NH, C (O) O, C (O) NH, or C1-6 heteroalkylene; U2 is O, NH, or N (C1-4 alkyl) ; U3 is null or C1-6 heteroalkylene; e1 is 2 or 3; e2 is an integer of 1-20, e.g., 2-18, 4-16, 6-12, 1-10, etc. ; and e3 is an integer of 2-8, preferably, 2 or 3; wherein one or two carbons of the C1-6 heteroalkylene are optionally substituted  with an oxo, and the bond between U3 and N is a carbon-nitrogen bond. Embodiment B4. The compound of Embodiment B3, or a pharmaceutically acceptable  salt thereof, having a structure according to Formula I-B3: Embodiment B5. The compound of any of Embodiments B1-4, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-B4a or B4b: wherein m is 0, 1, or 2; and R100 at each occurrence is independently C1-6 alkyl optionally substituted with one  or more GA, or (C1-4 alkylene) -GB, wherein GA and GB are as defined herein. Embodiment B6. The compound of Embodiment B5, or a pharmaceutically acceptable  salt thereof, wherein m is 0. Embodiment B7. The compound of Embodiment B5, or a pharmaceutically acceptable  salt thereof, having a structure according to Formula I-B5a or B5b: Embodiment B8. The compound of any of Embodiments B3-7, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, wherein U3 is null. Embodiment B9. The compound of Embodiment B7 or B8, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-B6a or B6b: Embodiment B10. The compound of Embodiment B1, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-B7: wherein G3A and G4A are each independently a C1-6 alkylene; G3B and G4B are each independently a C1-6 alkylene; and G3C and G4C are each independently GA or GB, wherein GA and GB are as defined  herein, preferably, (i) G3A and G4A are the same; (ii) G3B and G4B are the same; and (iii) G3C  and G4C are the same. Embodiment B11. The compound of Embodiment B10, or a pharmaceutically  acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-B8: wherein U1 is null, O, S, NH, C (O) O, C (O) NH, or C1-6 heteroalkylene; U2 is O, NH, or N (C1-4 alkyl) ; U3 is null or C1-6 heteroalkylene; e1 is 2 or 3; e2 is an integer of 1-20, e.g., 2-18, 4-16, 6-12, 1-10, etc. ; and e3 is an integer of 2-8, preferably, 2 or 3; wherein one or two carbons of the C1-6 heteroalkylene are optionally substituted  with an oxo, and the bond between U3 and N is a carbon-nitrogen bond. Embodiment B12. The compound of Embodiment B10 or B11, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, having a structure according to Formula I-B9: Embodiment B13. The compound of any of Embodiments B10-12, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein U3 is null. Embodiment B14. The compound of any of Embodiments B3-9 and B11-13, or  a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein (i) e1 is 2 or 3, preferably e1 is 2, (ii) e2 is 2-12, such as 2, 3, 4, 5, or 6; and / or (iii) e3 is 2 or 3. Embodiment B15. The compound of any of Embodiments B10-14, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G3A and G4A are the same, both are CH2. Embodiment B16. The compound of any of Embodiments B10-15, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G3B and G4B are the same, both are CH2CH2, CH2CH2CH2, or CH2CH2CH2CH2. Embodiment B17. The compound of any of Embodiments B10-16, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G3C and G4C are the same, both are NH2. Embodiment B18. The compound of any of Embodiments B1-17, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q3 is null, i.e., the Tail directly binds to the nitrogen atom. Embodiment B19. The compound of any of Embodiments B1-17, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q3 is a C1-6 heteroalkylene wherein one or two carbon atoms of the C1-6 heteroalkylene is optionally substituted with oxo. Embodiment B20. The compound of any of Embodiments B1-17, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q3 is - (C1-5 alkylene) -NH-, - (C1-5 alkylene) -NH-C (O) -, or - (C1-5 alkylene) -C (O) -NH-, wherein Q3 binds to the Tail through the NH or C (O) . Embodiment B21. The compound of any of Embodiments B1-20, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Tail has a formula of CH3 (CH2) 6-24-, such as CH3 (CH2) 10-24-, CH3 (CH2) 12-18-, etc. Embodiment B22. The compound of any of Embodiments B1-20, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Tail has a formula of  Embodiment B23. The compound of any of Embodiments B1-22, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the moiety of  in the formula is: Embodiment B24. The compound of any of Embodiments B1-22, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the moiety of  in the formula is: Embodiment B25. The compound of any of Embodiments B1-22, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the moiety of  in the formula is: Embodiment B26. The compound of any of Embodiments B1-25, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1a is phenyl optionally substituted with 1-3 substituents each independently F, Cl, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more F, C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more F, or cyclopropyl, for example, R1a is 4-fluorophenyl. Embodiment B27. The compound of any of Embodiments B1-26, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n1 is 1, and R1b is F, Cl, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more Gs1, or O- (3-6 membered ring) , wherein the 3-6 membered ring is selected from C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, and optionally substituted with one or more Gs3, wherein: Gs1 at each occurrence is independently F or OH; and Gs3 at each occurrence is independently F, CN, OH, or C1-4 alkyl optionally  substituted with one or more F. Embodiment B28. The compound of any of Embodiments B1-26, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n1 is 1, and R1b is C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more F, or O- (C3-6 cycloalkyl) , wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently F, OH, or methyl optionally substituted with one or more F, for example, R1b is ethoxy. Embodiment B29. The compound of any of Embodiments B1-28, or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is CH2.

[0158] To be clear, it should be noted that the herein can be a counterion derived from multivalent anions, such as PO43-, oxalate, etc., so long as the overall compound is electronically neutral. Using PO43- as an example, one PO43- may counterbalance three molecules of a mono-cation according to Formula I or a subformula herein to keep the compound of Formula I electronically neutral, in other words,  is 1 / 3 of PO43-; alternatively, one PO43- may counterbalance (i) one or two molecules of a mono-cation according to Formula I or a subformula herein and (ii) one or two additional cation (e.g., Na+, K+, etc. ) such that the compound of Formula I is electronically neutral.

[0159] In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from Table A below, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein represents a counterion, preferably, a pharmaceutically acceptable anion, such as Cl-, etc. It should be clear that under certain conditions, the compound shown in Table A may exist as an internal salt, i.e., a zwitterion structure, in which case,  may not be needed for balancing the charge shown. As used herein, an internal salt derivable from a compound shown in Table A (with or without any ) is within the definition of the compound shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Table A. List of Exemplary Compounds

[0160] In some embodiments, the compound of any one of the compounds in Table A can be present in a form of a pharmaceutically acceptable salt.

[0161] In some embodiments, the compound of any one of the compounds in Table A can be present in a form of a pharmaceutically acceptable ester, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0162] In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from Table B below, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein represents a counterion, preferably, a pharmaceutically acceptable anion, such as Cl-, etc. It should be clear that under certain conditions, the compound shown in Table B may exist as an internal salt, i.e., a zwitterion structure, in which case,  may not be needed for balancing the charge shown. As used herein, an internal salt derivable from a compound shown in Table B (with or without any ) is within the definition of the compound shown in Table B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Table B. List of Exemplary Compounds

[0163] In some embodiments, the compound of any one of the compounds in Table B can be present in a form of a pharmaceutically acceptable salt.

[0164] In some embodiments, the compound of any one of the compounds in Table B can be present in a form of a pharmaceutically acceptable ester, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0165] In some embodiments, the present disclosure also provides a compound according to any of Examples 1-64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to any of Examples 1-64 should be understood as the same compound as drawn in Examples 1-64 without considering its salt form and / or any counterion (s) ; the compound may exist in a different salt form and / or containing a different counterion (s) .

[0166] The compounds herein can be prepared by those skilled in the art in view of the present disclosure. Exemplary syntheses are shown in the Examples section, such as those shown in the schemes in the Examples section, which can be adopted by those skilled in the art to synthesize other compounds of the present disclosure.

[0167] In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from any of the novel intermediates herein, e.g., any of such intermediates shown in the Synthesis of Intermediates section herein, including such intermediates according to Intermediates 1-31.

[0168] As will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” , 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, and references cited therein. The reagents for the reactions described herein are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the reagents are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Others may be prepared by procedures, or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999) , and any of available updates as of this filing. Pharmaceutical Compositions

[0169] Certain embodiments are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present disclosure.

[0170] The pharmaceutical composition can optionally contain a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-A, I-A1, I-A2a, I-A2b, I-A2c, I-A2d, I-A3, I-A4, I-A5, I-A-6, I-A7, I-A8, I-B, I-B1, I-B2, I-B3, I-B4a, I-B4b, I-B5a, I-B5b, I-B6a, I-B6b, I-B7, I-B8, or I-B9) , Formula X, or any of the compounds listed in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof) and a pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutically acceptable excipients are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, encapsulating materials or additives such as antioxidants, binders, buffers, carriers, coating agents, coloring agents, diluents, disintegrating agents, emulsifiers, extenders, fillers, flavoring agents, humectants, lubricants, perfumes, preservatives, propellants, releasing agents, sterilizing agents, sweeteners, solubilizers, wetting agents and mixtures thereof. See also Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2005; incorporated herein by reference) , which discloses various excipients used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof.

[0171] The pharmaceutical composition can include any one or more of the compounds of the present disclosure. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-A, I-A1, I-A2a, I-A2b, I-A2c, I-A2d, I-A3, I-A4, I-A5, I-A-6, I-A7, I-A8, I-B, I-B1, I-B2, I-B3, I-B4a, I-B4b, I-B5a, I-B5b, I-B6a, I-B6b, I-B7, I-B8, or I-B9) , Formula X, or any of the compounds listed in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, e.g., in a therapeutically effective amount. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds listed in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound according to Examples 1-64 herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0172] In some embodiments, the pharmaceutical composition can be formulated for oral administration. Typically, the pharmaceutical composition is administered to a subject in need to deliver an effective amount of SSTR5 antagonist in the gastrointestinal tract with minimal or no absorption of SSTR5 antagonist in systemic circulation, for example, with an oral bioavailability of less than 5%, more preferably, less than 2%, such as less than 1%or less than 0.5%. The oral formulations can be presented in discrete units, such as capsules, pills, cachets, lozenges, or tablets, each containing a predetermined amount of the active compound; as a powder or granules; as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. Excipients for the preparation of compositions for oral administration are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, agar, alginic acid, aluminum hydroxide, benzyl alcohol, benzyl benzoate, 1, 3-butylene glycol, carbomers, castor oil, cellulose, cellulose acetate, cocoa butter, corn starch, corn oil, cottonseed oil, cross-povidone, diglycerides, ethanol, ethyl cellulose, ethyl laureate, ethyl oleate, fatty acid esters, gelatin, germ oil, glucose, glycerol, groundnut oil, hydroxypropylmethyl cellulose, isopropanol, isotonic saline, lactose, magnesium hydroxide, magnesium stearate, malt, mannitol, monoglycerides, olive oil, peanut oil, potassium phosphate salts, potato starch, povidone, propylene glycol, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, sodium carboxymethyl cellulose, sodium phosphate salts, sodium lauryl sulfate, sodium sorbitol, soybean oil, stearic acids, stearyl fumarate, sucrose, surfactants, talc, tragacanth, tetrahydrofurfuryl alcohol, triglycerides, water, and mixtures thereof.

[0173] Compounds of the present disclosure can be used alone, in combination with each other, or in combination with one or more additional therapeutic agents, e.g., PPAR gamma agonists and partial agonists; biguanides; protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) inhibitors; dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors; insulin or an insulin mimetic; sulfonylureas; α-glucosidase inhibitors; agents which improve a patient's lipid profile, said agents being selected from the group consisting of (i) HMG-CoA reductase inhibitors, (ii) bile acid sequestrants, (iii) nicotinyl alcohol, nicotinic acid or a salt thereof, (iv) PPARα agonists, (v) cholesterol absorption inhibitors, (vi) acyl CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors, (vii) CETP inhibitors, and (viii) PCSK9 inhibitor or antibodies; apolipoproteins inhibitors; phenolic anti-oxidants; PPARα / γ dual agonists; PPARδ agonists; PPAR α / δ partial agonists; antiobesity compounds; ileal bile acid transporter inhibitors; anti-inflammatory agents; glucagon receptor antagonists; glucokinase activators; GLP-1 and GLP-1 analogs; GLP-1 receptor agonists (peptide and small-molecule) ; GLP-1 / GIP receptor dual agonists; GLP-1 / glucagon receptor dual agonists; GLP-1 / GIP / insulin receptor triple agonists; GLP-1 / GIP / glucagon receptor triple agonists; GIP receptor antibody; GLP-1 analog / GIP receptor antibody; PYY analog; amylin analogs; GPR119 agonist; GPR40 agonist; TGR5 agonist; SSTR2 antagonist or inverse agonist; THRβ agonists; HSD-1 inhibitors; HSD-17 inhibitors and degraders; PNPLA3 inhibitors and degraders; SGLT-2 inhibitors; SGLT-1 / SGLT-2 inhibitors; enteric alpha-glucosidase inhibitors; FXR agonists; DGAT1 and / or DGAT2 inhibitors; FGF19 and analogs; FGF21 and analogs; GDF15 and analogs; ANGPTL3 antibody or inhibitor; ANGPTL3 / 8 antibody; ANGPTL4 inhibitor; Oxyntomodulin; anti-amyloid beta antibody; anti-inflammatory agents including but not limited to PDE4 inhibitors, JAK inhibitors, TYK2 inhibitors, S1P receptor modulators, NLRP3 inhibitors, BTK inhibitors, IRAK1 inhibitors, IRAK4 inhibitors, glucocorticoids, anti-TNFα antibodies, anti-IL-12 / IL-23 antibodies, anti-integrin antibodies or small-molecule inhibitors of integrins including α4β7, α4, β7, MAdCAM-1, αvβ6 and αvβ1. These additional therapeutic agents are known in the art.

[0174] When used in combination with one or more additional therapeutic agents, compounds of the present disclosure or pharmaceutical compositions herein can be administered to the subject either concurrently or sequentially in any order with such additional therapeutic agents. In some embodiments, the pharmaceutical composition can comprise one or more compounds of the present disclosure and the one or more additional therapeutic agents in a single composition. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present disclosure can be included in a kit which also comprises a separate pharmaceutical composition comprising the one or more additional therapeutic agents.

[0175] The pharmaceutical composition can include various amounts of the compounds of the present disclosure, depending on various factors such as the intended use and potency and selectivity of the compounds. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present disclosure and a pharmaceutically acceptable excipient. As used herein, a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure is an amount effective to treat a disorder, condition or disease as described herein, such as type 2 diabetes, which can depend on the recipient of the treatment, the disorder, condition or disease being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency, its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered. Method of Treatment / Use

[0176] Compounds of the present disclosure have various utilities. For example, compounds of the present disclosure can be used as therapeutic active substances for the treatment and / or prophylaxis of disorders, conditions or diseases that are associated with antagonism of the somatostatin subtype receptor 5. Accordingly, some embodiments of the present disclosure are also directed to methods of using one or more compounds of the present disclosure or pharmaceutical compositions herein for treating or preventing a disorder, condition or disease that may be responsive to the antagonism of the somatostatin subtype receptor 5 (SSTR5) in a subject in need thereof, such as for treating Type 2 diabetes, insulin resistance, a lipid disorder, obesity, metabolic syndrome, depression, and anxiety, in a subject in need thereof.

[0177] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating or preventing a disorder, condition or disease that may be responsive to the antagonism of the somatostatin subtype receptor 5 (SSTR5) in a subject in need thereof. In some embodiments, the method comprises administering an effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-A, I-A1, I-A2a, I-A2b, I-A2c, I-A2d, I-A3, I-A4, I-A5, I-A-6, I-A7, I-A8, I-B, I-B1, I-B2, I-B3, I-B4a, I-B4b, I-B5a, I-B5b, I-B6a, I-B6b, I-B7, I-B8, or I-B9) , Formula X, or any of the compounds listed in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof) or an effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In some embodiments, the disorder, condition or disease that may be responsive to antagonism of the somatostatin subtype receptor 5 (SSTR5) is Type 2 diabetes, insulin resistance, a lipid disorder, obesity, metabolic syndrome, depression, and anxiety. In some embodiments, the disorder, condition or disease that may be responsive to antagonism of the somatostatin subtype receptor 5 (SSTR5) is selected from the group consisting of: central nervous system (CNS) disorders including mood disorders, anxiety, depression, affective disorders, schizophrenia, malaise, cognition disorders, addiction, autism, epilepsy, neurodegenerative disorders, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease, Lewy Body dementia, episodic cluster headache, migraine, pain; metabolic conditions including diabetes and its complications such as chronic kidney disease / diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, and cardiovascular disease, metabolic syndrome, obesity, dyslipidemia, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) ; eating and nutritional disorders including hyperphagia, cachexia, anorexia nervosa, short bowel syndrome, intestinal failure, intestinal insufficiency and other eating disorders; inflammatory disorders and autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn’s disease, psoriasis, and celiac disease; necrotizing enterocolitis; gastrointestinal injury resulting from toxic insults such as radiation or chemotherapy; diseases / disorders of gastrointestinal barrier dysfunction including environmental enteric dysfunction, spontaneous bacterial peritonitis; functional gastrointestinal disorders such as irritable bowel syndrome, functional dyspepsia, functional abdominal bloating / distension, functional diarrhea, functional constipation, and opioid-induced constipation; gastroparesis; nausea and vomiting; disorders related to microbiome dysbiosis, and other conditions involving the gut-brain axis.

[0178] In some embodiments, the disorder, condition or disease that may be responsive to antagonism of the somatostatin subtype receptor 5 (SSTR5) is type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia, nonalcoholic steatohepatitis, or hypertension.

[0179] Additional disorder, condition or disease that may be responsive to antagonism of the somatostatin subtype receptor 5 (SSTR5) may be found in any of WO2021 / 113362, WO2021 / 113363, WO2021 / 113368, WO2016 / 205032; Liu et al, ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 1088-1093 and ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 1082-1087; Yamasaki et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2017, 25, 4153-4162; Hirose et al. Bioorganic &Medicinal Chemistry 2017, 25, 4175-4193; WO2010 / 129729; WO2012 / 024183; and US 2016 / 0060273.

[0180] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating type 2 diabetes mellitus in a subject in need thereof. In some embodiments, the method comprises administering an effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-A, I-A1, I-A2a, I-A2b, I-A2c, I-A2d, I-A3, I-A4, I-A5, I-A-6, I-A7, I-A8, I-B, I-B1, I-B2, I-B3, I-B4a, I-B4b, I-B5a, I-B5b, I-B6a, I-B6b, I-B7, I-B8, or I-B9) , Formula X, or any of the compounds listed in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof) or an effective amount of a pharmaceutical composition described herein.

[0181] The administering in the methods herein is not limited. In some embodiments, the administering is orally.

[0182] As discussed herein, compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments according to the methods described herein, compounds of the present disclosure can be administered as the only active ingredient (s) .

[0183] In some embodiments according to the methods described herein, compounds of the present disclosure can also be co-administered with an additional therapeutic agent, either concurrently or sequentially in any order, to the subject in need thereof. In some embodiments, the additional therapeutic agent can be selected from PPAR gamma agonists and partial agonists; biguanides; protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) inhibitors; dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors; insulin or an insulin mimetic; sulfonylureas; α-glucosidase inhibitors; agents which improve a patient's lipid profile, said agents being selected from the group consisting of (i) HMG-CoA reductase inhibitors, (ii) bile acid sequestrants, (iii) nicotinyl alcohol, nicotinic acid or a salt thereof, (iv) PPARα agonists, (v) cholesterol absorption inhibitors, (vi) acyl CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors, (vii) CETP inhibitors, and (viii) PCSK9 inhibitor or antibodies; apolipoproteins inhibitors; phenolic anti-oxidants; PPARα / γ dual agonists; PPARδ agonists; PPAR α / δ partial agonists; antiobesity compounds; ileal bile acid transporter inhibitors; anti-inflammatory agents; glucagon receptor antagonists; glucokinase activators; GLP-1 and GLP-1 analogs; GLP-1 receptor agonists (peptide and small-molecule) ; GLP-1 / GIP receptor dual agonists; GLP-1 / glucagon receptor dual agonists; GLP-1 / GIP / insulin receptor triple agonists; GLP-1 / GIP / glucagon receptor triple agonists; GIP receptor antibody; GLP-1 analog / GIP receptor antibody; PYY analog; amylin analogs; GPR119 agonist; GPR40 agonist; TGR5 agonist; SSTR2 antagonist or inverse agonist; THRβagonists; HSD-1 inhibitors; HSD-17 inhibitors and degraders; PNPLA3 inhibitors and degraders; SGLT-2 inhibitors; SGLT-1 / SGLT-2 inhibitors; enteric alpha-glucosidase inhibitors; FXR agonists; DGAT1 and / or DGAT2 inhibitors; FGF19 and analogs; FGF21 and analogs; GDF15 and analogs; ANGPTL3 antibody or inhibitor; ANGPTL3 / 8 antibody; ANGPTL4 inhibitor; Oxyntomodulin; anti-amyloid beta antibody; anti-inflammatory agents including but not limited to PDE4 inhibitors, JAK inhibitors, TYK2 inhibitors, S1P receptor modulators, NLRP3 inhibitors, BTK inhibitors, IRAK1 inhibitors, IRAK4 inhibitors, glucocorticoids, anti-TNFα antibodies, anti-IL-12 / IL-23 antibodies, anti-integrin antibodies or small-molecule inhibitors including α4β7, α4, β7, MAdCAM-1, αvβ6 and αvβ1.

[0184] Dosing regimen including doses for the methods described herein can vary and be adjusted, which can depend on the recipient of the treatment, the disorder, condition or disease being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency, its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered. Definitions

[0185] It is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof.

[0186] When a variable or structure herein defined as containing a charged group, such as those containing a quaternary nitrogen atom, it should be understood that the compound containing such variable or structure is overall neutral; in other words, any charge associated with the variable or structure is balanced with a counterion as necessary to maintain the compound's overall electronic neutrality, whether or not the counterion is explicitly drawn or described. Further, when the charge of a variable or structure is balanced through an internal salt (or zwitterion structure) such that the variable or structure is overall neutral, it should be understood that a counterion is not necessary to maintain electronic neutrality; in such cases, even if a counterion is explicitly drawn or described, such counterion should be understood as non-existent.

[0187] Suitable counterions are not particularly limited, however, preferably, the counterion herein is a pharmaceutically acceptable counterion, such as a pharmaceutically acceptable anion, which may be monovalent (e.g., including one formal negative charge) or multivalent (e.g., including more than one formal negative charge) , such as divalent or trivalent. Non-limiting exemplary suitable counterions include halide ions (e.g., F-, Cl-, Br-, I-) , NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, sulfonate ions (e.g., methansulfonate, trifluoromethanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, 10-camphor sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, naphthalene-1-sulfonic acid-5-sulfonate, ethan-1-sulfonic acid-2-sulfonate, and the like) , carboxylate ions (e.g., acetate, propanoate, benzoate, glycerate, lactate, tartrate, glycolate, gluconate, tartrate, citrate, fumarate, maleate, malate, malonate, gluconate, succinate, glutarate, adipate, pimelate, suberate, azelate, sebacate, Salicylate, phthalates, aspartate, glutamate, and the like) , BF4-, PF4-, PF6-, AsF6-, SbF6-, B [3, 5- (CF3) 2C6H3] 4] -, BPh4-, Al (OC (CF3) 3) 4-, carborane anions (e.g., CB11H12-or (HCB11Me5Br6) -) , CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, etc.

[0188] It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety herein can be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.

[0189] Suitable groups for in compounds of Formula I or a subformula thereof, as applicable, are independently selected. The described embodiments of the present disclosure can be combined. Such combination is contemplated and within the scope of the present disclosure. For example, it is contemplated that the definition (s) of any one or more of Core, Spacer, Tail, Q1, Q2, Q3, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, L1, L2, n1, n2, n3, j1, j2, and ring A of Formula I can be combined with the definition of any one or more of the other (s) of Core, Spacer, Tail, Q1, Q2, Q3, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, L1, L2, n1, n2, n3, j1, j2, and ring A as applicable, and the resulted compounds from the combination are within the scope of the present disclosure. Combinations of other variables for other Formulae should be understood similarly. To be clear, it should be understood that with respect to any formula herein, unless specified or contrary from context, the definition and preferred definition of a variable appearing in a formula can be any of those respective definition and preferred definition shown herein for the variable in connection with a parent formula (or any of the sub-formulae of the parent formula) or any other formula that is indicated as applicable. For example, unless specified or contrary from context, a variable appearing in Formula I-1 can have a definition as defined for the variable in connection with Formula I or any of its other sub-formulae (e.g., I-2, I-A, I-B, etc. ) . As a further example, unless specified or contrary from context, the definition and preferred definition of Core, Spacer, Tail, Q1, Q2, and / or Q3, in connection with any formula herein is generally applicable to all other formulae herein. Preferred definition of Core, Spacer, Tail, Q1, Q2, and / or Q3, in connection with any formula herein also includes those shown in the specific compounds prepared herein, such as in Table A or Examples 1-64. The same should be understood for Formula X or Formula D-1, D-1a, D-1b, or D-1c.

[0190] The symbol,  displayed perpendicular to (or otherwise crossing) a bond, indicates the point at which the displayed moiety is attached to the remainder of the molecule. It should be noted that in some chemical drawings herein, the immediately connected group or groups are shown beyond the symbol,  to indicate direction of attachment, as would be understood by those skilled in the art.

[0191] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. The chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. The disclosure is not intended to be limited in any manner by the exemplary listing of substituents described herein.

[0192] Compounds described herein can comprise one or more asymmetric centers, and thus can exist in various isomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer, or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) ; and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . The disclosure additionally encompasses compounds described herein as individual isomers substantially free of other isomers, and alternatively, as mixtures of various isomers including racemic mixtures. When a stereochemistry is specifically drawn, unless otherwise contradictory from context, it should be understood that with respect to that particular chiral center or axial chirality, the compound can exist predominantly as the as-drawn stereoisomer, such as with less than 20%, less than 10%, less than 5%, less than 1%, by weight, by HPLC area, or both, or with a non-detectable amount of the other stereoisomer (s) . In some preferred embodiments, when applicable, the compound herein can exist predominantly as the as-drawn stereoisomer, with an enantiomeric excess ( "ee" ) of at least 70%, for example, with an ee of at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%, or the other enantiomer is non-detectable. The presence and / or amounts of stereoisomers can be determined by those skilled in the art in view of the present disclosure, including through the use of chiral HPLC or other methods.

[0193] When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub-range within the range. For example “C1-6” is intended to encompass, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, and C5-6.

[0194] As used herein, the term “compound (s) of the present disclosure” refers to any of the compounds described herein according to Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-A, I-A1, I-A2a, I-A2b, I-A2c, I-A2d, I-A3, I-A4, I-A5, I-A-6, I-A7, I-A8, I-B, I-B1, I-B2, I-B3, I-B4a, I-B4b, I-B5a, I-B5b, I-B6a, I-B6b, I-B7, I-B8, or I-B9) , Formula X, Formula D-1a, Formula D-1b, Formula D-1c, or any of the compounds listed in Table A herein, any of the compounds listed in Table B herein, any of the compound according to Examples 1-64 herein, isotopically labeled compound (s) thereof (such as a deuterated analog wherein at least one of the hydrogen atoms is substituted with a deuterium atom with an abundance above its natural abundance) , possible regioisomers, possible stereoisomers thereof (including diastereoisomers, enantiomers, and racemic mixtures) , tautomers thereof, conformational isomers thereof, pharmaceutically acceptable esters thereof, a zwitterion structure thereof, and / or possible pharmaceutically acceptable salts thereof (e.g., acid addition salt such as HCl salt or base addition salt such as Na salt) . Hydrates and solvates of the compounds of the present disclosure are considered compositions of the present disclosure, wherein the compound (s) is in association with water or solvent, respectively. To be clear, as used herein, a compound according to Examples 1-64 herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof should be understood as encompassing any compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structure of any of Examples 1-64 as shown in the Examples section herein, except that the counterion and / or salt form may be different. In some embodiments, the compounds of the present disclosure can be selected from any of those recited in enumerated embodiments A1-22 herein. In some embodiments, the compounds of the present disclosure can be selected from any of those recited in enumerated embodiments B1-29 herein.

[0195] Compounds of the present disclosure can exist in isotope-labeled or -enriched form containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number most abundantly found in nature. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine include, but are not limited to 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, and 125I. Compounds that contain other isotopes of these and / or other atoms are within the scope of this invention.

[0196] As used herein, the phrase “administration” of a compound, “administering” a compound, or other variants thereof means providing the compound or a prodrug of the compound to the individual in need of treatment.

[0197] As used herein, the term “alkyl” as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic saturated hydrocarbon. In some embodiments, the alkyl which can include one to twelve carbon atoms (i.e., C1-12 alkyl) or the number of carbon atoms designated. In one embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-10 alkyl group (alternatively referred to as linear C1-10 alkyl) . In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-4 alkyl group. For example, a C1-4 alkyl group includes methyl, ethyl, propyl (n-propyl) , isopropyl, butyl (n-butyl) , sec-butyl, tert-butyl, and iso-butyl. As used herein, the term “alkylene” as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from an alkyl group. For example, non-limiting straight chain alkylene (alternatively referred to herein as linear alkylene, i.e., (CH2) n) groups include -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-, and the like. In any of the embodiments herein, unless otherwise specified or contrary from context, an alkylene herein can be a linear alkylene.

[0198] As used herein, the term “alkenyl” as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one or more, for example, one, two or three carbon-to-carbon double bonds. In one embodiment, the alkenyl group is a C2-6 alkenyl group. In another embodiment, the alkenyl group is a C2-4 alkenyl group. Non-limiting exemplary alkenyl groups include ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sec-butenyl, pentenyl, and hexenyl.

[0199] As used herein, the term “alkynyl” as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one or more, for example, one to three carbon-to-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl has one carbon-carbon triple bond. In one embodiment, the alkynyl group is a C2-6 alkynyl group. In another embodiment, the alkynyl group is a C2-4 alkynyl group. Non-limiting exemplary alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups.

[0200] As used herein, the term “alkoxy” as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula ORa1, wherein Ra1 is an alkyl.

[0201] As used herein, the term “cycloalkoxy” as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula ORa1, wherein Ra1 is a cycloalkyl.

[0202] As used herein, the term “haloalkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms. In preferred embodiments, the haloalkyl is an alkyl group substituted with one, two, or three fluorine atoms. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-10 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-6 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-4 haloalkyl group.

[0203] As used herein, the term “heteroalkyl, ” by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched-chain alkyl group, e.g., having from 2 to 14 carbons, such as 2 to 10 carbons in the chain, one or more of which has been replaced by a heteroatom selected from S, O, P and N, and wherein the nitrogen, phosphine, and sulfur atoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom can optionally be quaternized. The heteroatom (s) S, O, P and N may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which the alkyl group is attached to the remainder of the molecule. For example, C1-4 heteroalkyl include but not limited to, C4 heteroalkyl such as -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, C3 heteroalkyl such as -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, and -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, C2 heteroalkyl such as -O-CH2-CH3 and C1 heteroalkyl such as O-CH3, etc. To be clear, when the heteroalkyl is referred to as xx-membered, the number of carbon and heteroatoms forming the heteroalkyl should be counted together, but not the potential oxidation, for example, sulfur oxide or N-oxide is counted as one member. For example, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3 or -CH2- [N (CH3) 3] + may be considered a five-membered heteroalkyl. Additionally, as an example, a four-membered heteroalkyl includes -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O) -CH3, and -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, a three-membered heteroalkyl includes -O-CH2-CH3, and a two-membered heteroalkyl includes O-CH3. Similarly, for the purposes herein, when counting the number of heteroatoms in a heteroalkyl group, the oxygen atom from potential oxidation is not counted, thus, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, and -CH2-CH2-S (O) 2-CH3 should all be considered as a 4-membered, C3 heteroalkyl having one heteroatom, S, in which the S is optionally oxidized. Similarly, the term “heteroalkylene” by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-and -O-CH2-CH2-NH-CH2-. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) . Still further, for alkylene and heteroalkylene linking groups, no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written. Where “heteroalkyl” is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR’ R” or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR’ R” are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term “heteroalkyl” should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR’ R” or the like.

[0204] Unless otherwise specified or contrary from context, a C1-6 heteroalkylene herein can have a general formula of - (C0-6 alkylene) -Ma- (C0-6 alkylene) -Mb- (C0-6 alkylene) -Mc- (C0-6 alkylene) -, provided that the total number of carbons is 1-6, wherein Ma, Mb, and Mc are each independently null, O, S, S (O) , SO2, NH, N (C1-3 alkyl) , P (=O) (OH) , P (=O) , P (=O) (C1-3 alkyl) , P (=O) (OC1-3 alkyl) , SO2NH, or SO2N (C1-3 alkyl) , provided that at least one of Ma, Mb, and Mc is not null. To be clear, when any of the C0-6 alkylene is a C0, it should be understood that such C0-6 alkylene does not exist. And when Ma, Mb, or Mc represent a linkage having two attaching points, such as SO2NH, it should be understood that either direction of attachment is allowed. In some preferred embodiments, Ma is null. When substituted, the C1-6 heteroalkylene can be substituted at any available position with one or more suitable substituents described herein. For example, in some embodiments, the C1-6 heteroalkylene may have one or two carbon atoms substituted with oxo. Unless otherwise specified or contrary from context, a C1-6 heteroalkyl herein can be the foregoing defined C1-6 heteroalkylene, with one of the attaching points bonded to hydrogen.

[0205] Unless otherwise specified or contrary from context, a C1-4 heteroalkylene herein can have a general formula of - (C0-4 alkylene) -Ma- (C0-4 alkylene) -Mb- (C0-4 alkylene) -Mc- (C0-4 alkylene) -, provided that the total number of carbons is 1-4, wherein Ma, Mb, and Mc are each independently null, O, S, S (O) , SO2, NH, N (C1-3 alkyl) , P (=O) (OH) , P (=O) , P (=O) (C1-3 alkyl) , P (=O) (OC1-3 alkyl) , SO2NH, or SO2N (C1-3 alkyl) , provided that at least one of Ma, Mb, and Mc is not null. To be clear, when any of the C0-4 alkylene is a C0, it should be understood that such C0-4 alkylene does not exist. And when Ma, Mb, or Mc represent a linkage having two attaching points, such as SO2NH, it should be understood that either direction of attachment is allowed. In some preferred embodiments, Ma is null. When substituted, the C1-4 heteroalkylene can be substituted at any available position with one or more suitable substituents described herein. For example, in some embodiments, the C1-4 heteroalkylene may have one carbon atom substituted with oxo. Unless otherwise specified or contrary from context, a C1-4 heteroalkyl herein can be the foregoing defined C1-4 heteroalkylene, with one of the attaching points bonded to hydrogen.

[0206] “Carbocyclyl” or “carbocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having at least 3 carbon atoms, e.g., from 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3-10 carbocyclyl” ) , and zero heteroatoms in the non-aromatic ring system. The carbocyclyl group can be either monocyclic ( “monocyclic carbocyclyl” ) or contain a fused, bridged or spiro ring system such as a bicyclic system ( “bicyclic carbocyclyl” ) and can be saturated or can be partially unsaturated. Non-limiting exemplary carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl. As used herein, the term “carbocyclylene” as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from the carbocyclyl group defined herein.

[0207] In some embodiments, “carbocyclyl” is fully saturated, which is also referred to as cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl can have from 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3-10 cycloalkyl” ) . In preferred embodiments, the cycloalkyl is a monocyclic ring. As used herein, the term “cycloalkylene” as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from a cycloalkyl group, for example,  etc.

[0208] “Heterocyclyl” or “heterocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 3-membered or greater, such as 3-to 14-membered, non-aromatic ring system having ring carbon atoms and at least one ring heteroatom, such as 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon. In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. A heterocyclyl group can either be monocyclic ( “monocyclic heterocyclyl” ) or a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic system ( “bicyclic heterocyclyl” ) , and can be saturated or can be partially unsaturated. Heterocyclyl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. As used herein, the term “heterocyclylene” as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from the heterocyclyl group defined herein. For example, a piperidinylene group including two attaching points from the piperidine ring can have a structure of The heterocyclyl or heterocylylene can be optionally linked to the rest of the molecule through a carbon or nitrogen atom.

[0209] Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azirdinyl, oxiranyl, thiiranyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl-2, 5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, triazinanyl. Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 8-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azocanyl, oxecanyl and thiocanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as a 5, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to an aryl ring (also referred to herein as a 6, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.

[0210] “Aryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 pi electrons shared in a cyclic array) having 6-14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ( “C6-14 aryl” ) . In some embodiments, an aryl group has six ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; e.g., phenyl) . In some embodiments, an aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; e.g., naphthyl such as 1-naphthyl and 2-naphthyl) . In some embodiments, an aryl group has fourteen ring carbon atoms ( “C14 aryl” ; e.g., anthracyl) . As used herein, the term “arylene” as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from the aryl group defined herein. For example, a phenylene group includes two attaching points from the benzene ring, for example, 1, 3-phenylene, 1, 4-phenylene:  etc.

[0211] “Aralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more aryl groups, preferably, substituted with one aryl group. Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, etc. When an aralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the aryl portion of the aralkyl can be optionally substituted.

[0212] “Heteroaryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 5-14 membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 pi electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and at least one, preferably, 1-4, ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur ( “5-14 membered heteroaryl” ) . In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. Bicyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2-indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5-indolyl) . As used herein, the term “heteroarylene” as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from the heteroaryl group defined herein. For example, a pyridinylene group includes two attaching points from the pyridine ring, for example, 2, 4-pyridinylene, 2, 5-pyridinylene:  etc.

[0213] Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.

[0214] “Heteroaralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more heteroaryl groups, preferably, substituted with one heteroaryl group. When a heteroaralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the heteroaryl portion of the heteroaralkyl can be optionally substituted.

[0215] An “optionally substituted” group, such as an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl groups, refers to the respective group that is unsubstituted or substituted. In general, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent can be the same or different at each position. Typically, when substituted, the optionally substituted groups herein can be substituted with 1-5 substituents. Substituents can be a carbon atom substituent, a nitrogen atom substituent, an oxygen atom substituent or a sulfur atom substituent, as applicable. Two of the optional substituents can join to form an optionally substituted cycloalkyl, heterocylyl, aryl, or heteroaryl ring. Substitution can occur on any available carbon, oxygen, or nitrogen atom, and can form a spirocycle. Typically, substitution herein does not result in an O-O, O-N, S-S, S-N (except SO2-N bond) , heteroatom-halogen, or -C (O) -Sbond or three or more consecutive heteroatoms, with the exception of O-SO2-O, O-SO2-N, and N-SO2-N, except that some of such bonds or connections may be allowed if in a stable aromatic system.

[0216] In a broad aspect, the permissible substituents herein include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. The permissible substituents can be one or more and the same or different for appropriate organic compounds. For purposes of this disclosure, the heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and / or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the valences of the heteroatoms. Substituents can include any substituents described herein, for example, an alkyl, a halogen, a hydroxyl, a carbonyl (such as a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a formyl, or an acyl) , a thiocarbonyl (such as a thioester, a thioacetate, or a thioformate) , an alkoxy, a cycloalkoxy, a phosphoryl, a phosphate, a phosphonate, a phosphinate, an amino, an amido, an amidine, an imine, a cyano, a nitro, an azido, a sulfhydryl, an alkylthio, a sulfate, a sulfonate, a sulfamoyl, a sulfonamido, a sulfonyl, a heterocyclyl, an aralkyl, an aryl, or a heteroaryl, each of which can be substituted, if appropriate.

[0217] Exemplary substituents include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, -alkylene-aryl, -arylene-alkyl, -alkylene-heteroaryl, -alkenylene-heteroaryl, -alkynylene-heteroaryl, -OH, hydroxyalkyl, haloalkyl, -O-alkyl, -O-haloalkyl, -alkylene-O-alkyl, -O-aryl, -O-alkylene-aryl, acyl, -C (O) -aryl, halo, -NO2, -CN, -SF5, -C (O) OH, -C (O) O-alkyl, -C (O) O-aryl, -C (O) O-alkylene-aryl, -S (O) -alkyl, -S (O) 2-alkyl, -S (O) -aryl, -S (O) 2-aryl, -S (O) -heteroaryl, -S (O) 2-heteroaryl, -S-alkyl, -S-aryl, -S-heteroaryl, -S-alkylene-aryl, -S-alkylene-heteroaryl, -S (O) 2-alkylene-aryl, -S (O) 2-alkylene-heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-C (O) -alkyl, -O-C (O) -aryl, -O-C (O) -cycloalkyl, -C (═N-CN) -NH2, -C (═NH) -NH2, -C (═NH) -NH (alkyl) , -N (Y1) (Y2) , -alkylene-N (Y1) (Y2) , -C (O) N (Y1) (Y2) and -S (O) 2N (Y1) (Y2) , wherein Y1 and Y2 can be the same or different and are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aryl, cycloalkyl, and -alkylene-aryl.

[0218] Some examples of suitable substituents include, but not limited to, (C1-C8) alkyl groups, (C2-C8) alkenyl groups, (C2-C8) alkynyl groups, (C3-C10) cycloalkyl groups, halogen (F, Cl, Br or I) , halogenated (C1-C8) alkyl groups (for example but not limited to -CF3) , -O- (C1-C8) alkyl groups, -OH, -S- (C1-C8) alkyl groups, -SH, -NH (C1-C8) alkyl groups, -N ( (C1-C8) alkyl) 2 groups, -NH2, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C8) alkyl groups, -C (O) N ( (C1-C8) alkyl) 2, -NHC (O) H, -NHC (O) (C1-C8) alkyl groups, -NHC (O) (C3-C8) cycloalkyl groups, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) H, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) (C1-C8) alkyl groups, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NH (C1-C8) alkyl groups, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) NH2 groups, -NHC (O) N ( (C1-C8) alkyl) 2 groups, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) N ( (C1-C8) alkyl) 2 groups, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) NH ( (C1-C8) alkyl) , -C (O) H, -C (O) (C1-C8) alkyl groups, -CN, -NO2, -S (O) (C1-C8) alkyl groups, -S (O) 2 (C1-C8) alkyl groups, -S (O) 2N ( (C1-C8) alkyl) 2 groups, -S (O) 2NH (C1-C8) alkyl groups, -S (O) 2NH (C3-C8) cycloalkyl groups, -S (O) 2NH2 groups, -NHS (O) 2 (C1-C8) alkyl groups, -N ( (C1-C8) alkyl) S (O) 2 (C1-C8) alkyl groups, - (C1-C8) alkyl-O- (C1-C8) alkyl groups, -O- (C1-C8) alkyl-O- (C1-C8) alkyl groups, -C (O) OH, -C (O) O (C1-C8) alkyl groups, NHOH, NHO (C1-C8) alkyl groups, -O-halogenated (C1-C8) alkyl groups (for example but not limited to -OCF3) , -S (O) 2-halogenated (C1-C8) alkyl groups (for example but not limited to -S (O) 2CF3) , -S-halogenated (C1-C8) alkyl groups (for example but not limited to -SCF3) , - (C1-C6) heterocycle (for example but not limited to pyrrolidine, tetrahydrofuran, pyran or morpholine) , - (C1-C6) heteroaryl (for example but not limited to tetrazole, imidazole, furan, pyrazine or pyrazole) , -phenyl, -NHC (O) O- (C1-C6) alkyl groups, -N ( (C1-C6) alkyl) C (O) O- (C1-C6) alkyl groups, -C (═NH) - (C1-C6) alkyl groups, -C (═NOH) - (C1-C6) alkyl groups, or -C (═N-O- (C1-C6) alkyl) - (C1-C6) alkyl groups.

[0219] Exemplary carbon atom substituents include, but are not limited to, halogen, -CN, -NO2, -N3, hydroxyl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, amino, monoalkyl amino, dialkyl amino, amide, sulfonamide, thiol, acyl, carboxylic acid, ester, sulfone, sulfoxide, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, C3-10 carbocyclyl, C6-10 aryl, 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, etc. For example, exemplary carbon atom substituents can include F, Cl, -CN, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alkyl, -NH2, -N (C1-6 alkyl) 2, -NH (C1-6 alkyl) , -SH, -SC1-6 alkyl, -C (=O) (C1-6 alkyl) , -CO2H, -CO2 (C1-6 alkyl) , -OC (=O) (C1-6 alkyl) , -OCO2 (C1-6 alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (=O) (C1-6 alkyl) , -NHCO2 (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) NH2, -NHSO2 (C1-6 alkyl) , -SO2N (C1-6 alkyl) 2, -SO2NH (C1-6 alkyl) , -SO2NH2, -SO2C1-6 alkyl, -SO2OC1-6 alkyl, -OSO2C1-6 alkyl, -SOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 carbocyclyl, C6-10 aryl, 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; or two geminal substituents can be joined to form =O.

[0220] Nitrogen atoms can be substituted or unsubstituted as valency permits, and include primary, secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms. Exemplary nitrogen atom substituents include, but are not limited to, hydrogen, acyl groups, esters, sulfone, sulfoxide, C1-10 alkyl, C1-10 haloalkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-10 carbocyclyl, 3-14 membered heterocyclyl, C6-14 aryl, and 5-14 membered heteroaryl, or two substituent groups attached to a nitrogen atom are joined to form a 3-14 membered heterocyclyl or 5-14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl can be further substituted as defined herein. In certain embodiments, the substituent present on a nitrogen atom is a nitrogen protecting group (also referred to as an amino protecting group) . Nitrogen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999, incorporated by reference herein. Exemplary nitrogen protecting groups include, but not limited to, those forming carbamates, such as Carbobenzyloxy (Cbz) group, p-Methoxybenzyl carbonyl (Moz or MeOZ) group, tert-Butyloxycarbonyl (BOC) group, Troc, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group, etc., those forming an amide, such as acetyl, benzoyl, etc., those forming a benzylic amine, such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3, 4-dimethoxybenzyl, etc., those forming a sulfonamide, such as tosyl, Nosyl, etc., and others such as p-methoxyphenyl.

[0221] Exemplary oxygen atom substituents include, but are not limited to, acyl groups, esters, sulfonates, C1-10 alkyl, C1-10 haloalkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-10 carbocyclyl, 3-14 membered heterocyclyl, C6-14 aryl, and 5-14 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl can be further substituted as defined herein. In certain embodiments, the oxygen atom substituent present on an oxygen atom is an oxygen protecting group (also referred to as a hydroxyl protecting group) . Oxygen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999, incorporated herein by reference. Exemplary oxygen protecting groups include, but are not limited to, those forming alkyl ethers or substituted alkyl ethers, such as methyl, allyl, benzyl, substituted benzyls such as 4-methoxybenzyl, methoxylmethyl (MOM) , benzyloxymethyl (BOM) , 2-methoxyethoxymethyl (MEM) , etc., those forming silyl ethers, such as trimethylsilyl (TMS) , triethylsilyl (TES) , triisopropylsilyl (TIPS) , t-butyldimethylsilyl (TBDMS) , etc., those forming acetals or ketals, such as tetrahydropyranyl (THP) , those forming esters such as formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, etc., those forming carbonates or sulfonates such as methanesulfonate (mesylate) , benzylsulfonate, and tosylate (Ts) , etc.

[0222] Unless expressly stated to the contrary, combinations of substituents and / or variables are allowable only if such combinations are chemically allowed and result in a stable compound. A “stable” compound is a compound that can be prepared and isolated and whose structure and properties remain or can be caused to remain essentially unchanged for a period of time sufficient to allow use of the compound for the purposes described herein (e.g., therapeutic administration to a subject) .

[0223] Unless otherwise specified or contrary from context, as applicable, the “optionally substituted” alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, carbocyclic, carbocyclylene, cycloalkyl, cycloalkylene, alkoxy, cycloalkoxy, heterocyclyl, or heterocyclylene herein can each be independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from F, Cl, -OH, protected hydroxyl, oxo (as applicable) , NH2, protected amino, NH (C1-4 alkyl) or a protected derivative thereof, N (C1-4 alkyl ( (C1-4 alkyl) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 3-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl (e.g., CF3) , C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy.

[0224] Unless otherwise specified or contrary from context, as applicable, the “optionally substituted” aryl, arylene, heteroaryl or heteroarylene group herein can each be independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from F, Cl, -OH, -CN, NH2, protected amino, NH (C1-4 alkyl) or a protected derivative thereof, N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , -S (=O) (C1-4 alkyl) , -SO2 (C1-4 alkyl) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 3-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy.

[0225] “Halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, -F) , chlorine (chloro, -Cl) , bromine (bromo, -Br) , or iodine (iodo, -I) .

[0226] The term “leaving group” is given its ordinary meaning in the art of synthetic organic chemistry and refers to an atom or a group capable of being displaced by a nucleophile. See, for example, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502) . Examples of suitable leaving groups include, but are not limited to, halogen (such as F, Cl, Br, or I (iodine) ) , alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, alkanesulfonyloxy, arenesulfonyloxy, alkyl-carbonyloxy (e.g., acetoxy) , arylcarbonyloxy, aryloxy, methoxy, N, O-dimethylhydroxylamino, pixyl, and haloformates.

[0227] The term “pharmaceutically acceptable salt” , “pharmaceutically acceptable anion” or “pharmaceutically acceptable cation” refers to those salts, anions or cations, which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts, anions, or cations are well known in the art.

[0228] The term “pharmaceutically acceptable ester” refers to those esters which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable esters are well known in the art, for example, a C1-4 alkyl ester, such as ethyl ester.

[0229] The term “tautomers” or “tautomeric” refers to two or more interconvertible compounds resulting from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valency (e.g., a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa) . The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Tautomerizations (i.e., the reaction providing a tautomeric pair) may catalyzed by acid or base. Exemplary tautomerizations include keto-to-enol, amide-to-imide, lactam-to-lactim, enamine-to-imine, and enamine-to- (adifferent enamine) tautomerizations.

[0230] The term “subject” (alternatively referred to herein as “patient” ) as used herein, refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been the object of treatment, observation or experiment.

[0231] As used herein, the terms “treat, ” “treating, ” “treatment, ” and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. As used herein, the terms “treat, ” “treating, ” “treatment, ” and the like may include “prophylactic treatment, ” which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition. The term “treat” and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound described herein to a subject in need of such treatment.

[0232] As used herein, the singular form “a” , “an” , and “the” , includes plural references unless it is expressly stated or is unambiguously clear from the context that such is not intended.

[0233] The term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0234] Headings and subheadings are used for convenience and / or formal compliance only, do not limit the subject technology, and are not referred to in connection with the interpretation of the description of the subject technology. Features described under one heading or one subheading of the subject disclosure may be combined, in various embodiments, with features described under other headings or subheadings. Further it is not necessarily the case that all features under a single heading or a single subheading are used together in embodiments. EXAMPLES

[0235] The various starting materials, intermediates, and compounds of the preferred embodiments can be isolated and purified where appropriate using conventional techniques such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation, and chromatography. Characterization of these compounds can be performed using conventional methods such as by melting point, mass spectrum, nuclear magnetic resonance, and various other spectroscopic analyses. Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra. The examples are illustrative only and do not limit the claimed invention in any way. Further, in the structures shown in the Examples section herein, a salt form and / or a counterion may be shown (the stoichiometry may or may not be shown, and the charge of the counterion may or may not be shown) to be associated with a particular structure. However, it should be understood that the Examples and / or Intermediates herein are not limited to any of the particular salt forms and / or counterions as drawn, for example, the Examples and / or Intermediates herein may exist in the form of an internal salt and / or an external salt with a pharmaceutically acceptable counterion.

[0236] The abbreviations used in the Examples section should be understood as having their ordinary meanings in the art unless specifically indicated otherwise or obviously contrary from context. The following shows a list of some of the abbreviations used in the Examples section and their ordinary meanings in the art: AIBN         azobisisobutyronitrile ACN          acetonitrile Bn    benzyl DBU           1, 8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DCM           dichloromethane DEAD         Diethyl azodicarboxylate DHP           3, 4-dihydropyran DIBAL-H Diisobutylaluminium hydride DMF          dimethylformamide DMP          Dess-Martin periodinane DMSO         Dimethyl sulfoxide DPPA         Diphenylphosphoryl azide Dppf          1, 1′-Bis (diphenylphosphino) ferrocene EA or EtOAc           ethyl acetate EDCI           N- (3-Dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide HMDS         Hexamethyldisilazane IPA            isopropyl alcohol LAH           Lithium Aliminium hydride LDA          Lithium diisopropylamide MTBE         Methyl tertiary-butyl ether NMP           N-methylpyrrolidinone NBS          N-Bromosuccinimide NIS           N-Iodosuccinimide O / N           overnight PCC           pyridinium chlorochromate PE              petroleum ether PPTS          Pyridinium p-toluenesulfonate Rt  retention time (e.g., when describing HPLC peaks) RT  room temperature (describing reaction conditions) TBAF         tetra-n-butylammonium fluoride TBS           tert-butyldimethylsilyl (or TBDMS) TBDPS       tert-butyldiphenylsilyl TEA          triethyl amine TFA           trifluoroacetic acid THF           tetrahydrofuran THP           tetrahydropyran TMS          Trimethylsilyl TPP           triphenyl phosphine TLC           thin-layer chromatography TsOH         p-Toluenesulfonic acid (or PTSA) Z  benzyloxycarbonyl (benzyl chloroformate (Z-Cl) ) Synthesis of Intermediates Intermediate 1

[0237] Step 1. To a To a mixture of methyl 3, 5-dihydroxybenzoate (2.08 g, 12.4 mmol) in MeOH (20 mL) at 0 ℃ was added NIS (3.06 g, 13.6 mmol) in portions under N2. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h under N2. The reaction mixture was concentrated to give a residue which was partitioned between EA and water, and the aqueous phase was extracted with EA (x3) . The organic extracts were combined, dried over Na2SO4 and concentrated to afford crude methyl 3, 5-dihydroxy-4-iodobenzoate INT1-1 (3.64 g, yield: 100 %) as a dark-green solid. MS (ESI) m / z 295.0 [M+H] +.

[0238] Step 2. To a mixture of methyl INT1-1 (3.64 g, 12.4 mmol) in DMF (30 mL) at 0 ℃ was added bromoethane (1.48 g, 13.6 mmol) and potassium 2-methylpropan-2-olate (3.06 g, 27.3 mmol) under N2. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours under N2. The reaction mixture was quenched by 1 N HCl until pH reached 2 to 3. The resulting solution was extracted with EA (30 mL x3) and the combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (Petroleum ether / EtOAc 20: 1→10: 1→4: 1) to give methyl 3-ethoxy-5-hydroxy-4-iodobenzoate, INT1-2, (1.155 g, yield 29 %over 2 step) as a yellow solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.29 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 5.59 (s, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.49 (t, 3H) .

[0239] Step 3. A flask charged with INT1-2 (1.15 g, 3.6 mmol) , 4-fluorophenylboronic acid (756 mg, 5.4 mmol) , K2CO3 (994 mg, 7.2 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (292 mg, 0.4 mmol) in DMF (30 mL) was degassed and filled with N2. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs under N2. The reaction was complete detected by LC-MS. T The resulting reaction was poured into water (200 mL) and extracted with EA (150 mL x3) . The organic layer was washed with brine (15 mL x3) , dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (Petroleum ether / EtOAc 20: 1→10: 1 →4: 1→1: 1) to give methyl 2-ethoxy-4'-fluoro-6-hydroxy- [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylate, INT1-3 (782 mg, yield: 75 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 291.1 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31 (m, 3H) , 7.22-7.16 (m, 3H) , 5.02 (s, 1H) , 4.04 (q, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 1.26 (t, 3H) .

[0240] Step 4. To a mixture of INT1-3 (782 mg, 2.7 mmol) in THF (10 mL) under N2 atmosphere was added LAH (155 mg, 4.1 mmol) in portions at 0 ℃. The mixture was stirred at 30 ℃ for 30 minutes under N2. The reaction was complete detected by TLC (Petroleum ether / EtOAc 2: 1) . The reaction mixture was quenched with water (0.8 mL) at 0 ℃. Then 15 %of NaOH aqueous solution (0.8 mL) and water (2.4 mL) were added. The resulting mixture was diluted with THF, dried with Na2SO4, filtered, and the filtrate was concentrated to give crude 6-ethoxy-4'-fluoro-4- (hydroxymethyl) - [1, 1'-biphenyl] -2-ol, INT1-4, (706 mg, yield: 100 %) as a pale-green solid. MS (ESI) m / z 263.1 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.36-7.31 (m, 2H) , 7.17 (t, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 4.67 (d, 2H) , 4.02-3.94 (q, 2H) , 1.26 (t, 3H) .

[0241] Step 5. To a INT1-4 (706 mg, 2.7 mmol) in THF (40 mL) was added MnO2 (2.35 g, 27 mmol) in one portion. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 14 hrs. The reaction was complete detected by TLC (Petroleum ether / EtOAc 2: 1) . The mixture was filtered through a celite pad and the filter cake was washed with DCM (50 mL x3) . The filtrate was combined and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel to give 2-ethoxy-4'-fluoro-6-hydroxy- [1, 1'-biphenyl] -4-carbaldehyde, INT1-5, (264 mg, yield: 37%) as a orange-yellow solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H) , 7.38-7.33 (m, 2H) , 7.20 (t, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.05 (q, 2H) , 1.27 (t, 3H) .

[0242] Step 6. A flask charged with tert-butyl 3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate, INT1-6 (6.15 g, 23.9 mmol) , tert-butyl 4-bromobenzoate (6.08 g, 23.9 mmol) , Xantphos (695 mg, 1.2 mmol) , K3PO4 (10134 mg, 47.8 mmol) and Pd2 (dpa) 3 (1.1 g, 1.2 mmol) in dioxane (70 mL) was degassed and filled with N2. The reaction mixture was stirred at 100 ℃for 16 hrs under N2. The reaction was complete detected by TLC (Petroleum ether / EtOAc 5: 1) . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove dioxane, and the residue was purified by silica gel column chromatography (Petroleum ether / EtOAc 7: 1→4: 1 → 1: 1 → 0: 1) to give tert-butyl 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate, INT1-7, (9845 mg, yield: 96%) as a pale-pink solid. MS (ESI) m / z 431.3 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.99 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.65-3.60 (m, 2H) , 3.34-3.26 (m, 2H) , 2.54 (s, 2 H) , 1.69-1.66 (m, 4H) , 1.59 (s, 9H) , 1.47 (s, 9H) .

[0243] Step 7. To a solution of INT1-7 (9.8 g, 31.2 mmol) in DCM (250 mL) at 0 ℃ was added dropwise TFA (50 mL) in DCM (250 mL) over 1 h and the mixture was stirred for another 2 h at r.t. The reaction was complete detected by TLC (Petroleum ether / EtOAc 2: 1) . The reaction mixture was basified with aqueous Na2CO3 until the pH reached 8 and extracted with DCM (80 mL×4) . The combined organic layers were dried over MgSO4 and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 0: 1 →Methylene chloride  / methanol 20: 1 → 10: 1) to give tert-butyl 4- (3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, INT1-8, (6.74 g, yield: 89%) as a pale-skin solid. MS (ESI) m / z 331.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 2.94-2.87 (m, 4H) , 2.54 (s, 2H) , 1.69-1.67 (m, 4H) , 1.54 (s, 9H) .

[0244] Step 8. To a solution of INT1-5 (1.35 g, 5.2 mmol) , INT1-8 (2.06 g, 6.2 mmol) in MeOH (40 mL) was added NaBH3CN (655 mg, 10.4 mmol) in portions. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH. The residue was diluted with solvent and poured into water. The aqueous phase was extracted with EtOAc (15 mL×3) . The combined organic layers were dried over MgSO4 and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 2: 1→1: 1→0: 1→Methylene chloride / methanol 20: 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2-ethoxy-4'-fluoro-6-hydroxy- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, Intermediate 1, (1952 mg, yield: 65%) as a pale-yellow solid. MS (ESI) m / z 575.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.99 (d, 2H) , 7.72-7.69 (d, 2H) , 7.38-7.35 (m, 2H) , 7.19-7.15 (t, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.18 (br, 1H) , 3.98 (q, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 2.63-2.55 (m, 2H) , 2.56 (s, 2H) , 2.48-2.40 (m, 2H) , 1.82-1.75 (m, 4H) , 1.61 (s, 9H) , 1.25 (t, 3H) . Intermediate 2

[0245] Step 1. To a solution of 2, 2'- ( (oxybis (ethane-2, 1-diyl) ) bis (oxy) ) bis (ethan-1-ol) (15 g, 0.077 mol) in DCM (150 mL) was added KI (2.49 g, 0.015 mol) and Ag2O (26.6 g, 0.115 mol) at room temperature. Then the reaction mixture was then cooled to 0 ℃ and TosCl (15.9 g, 0.084 mol) was added in portions under N2 atmosphere. After addition the reaction mixture was stirred for 6 hours at r.t. TLC (EA) indicated the completion of reaction. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filter cake was washed with DCM (60 mL x3) , the filtrate was combined and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (PE to 50%EA in PE to DCM to 10%MeOH in DCM) to give 2- (2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl 4-methylbenzenesulfonate, INT2-1, (9.1 g, yield: 33.8%) as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 349.2 [M+H] +.

[0246] Step 2. To a mixture INT2-1 (7 g, 0.02 mol) and TEA (4 g, 0.04 mol) in DCM (150 mL) was added BzCl (3.3 g, 0.024 mol) dropwise at 0 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 14 hrs under N2. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 2: 1) indicated the completion of reaction. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO3 (100 mL) , separated, extracted with DCM (50 mL x 3) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (30%to 50% EA in PE to EA) to give 2- (2- (2- (2- (tosyloxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl benzoate,  Intermediate 2, as a pale-yellow liquid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 2H) , 7.83 (d, 2H) , 7.60 (t, 1H) , 7.47 (t, 2H) , 7.37 (d, 2H) , 4.51 (t, 2H) , 4.18 (t, 2H) , 3.87 (t, 2H) , 3.74-3.67 (m, 10H) , 2.48 (s, 3H) . Intermediate 3

[0247] Intermediate 3 was prepared in a similar way as Intermediate 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 7.66 (t, 1H) , 7.53 (t, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 4.4 (t, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 3.76 (t, 2H) , 3.62-3.56 (m, 4H) , 3.55-3.47 (m, 4H) , 3.46-3.41 (m, 6H) , 2.41 (s, 3H) . Intermediate 4

[0248] Intermediate 4 was prepared in a similar way as Intermediate 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H) , 7.56 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 4.47 (t, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 3.69-3.57 (m, 18H) , 2.44 (s, 3H) . Intermediate 5

[0249] Intermediate 5 was prepared in a similar way as Intermediate 2. MS (ESI) m / z = 585.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-7.95 (m, 2H) , 7.81-7.75 (m, 2H) , 7.7. -7.63 (m, 1H) , 7.58-7.51 (m, 2H) , 7.50-7.45 (m, 2H) , 4.46-4.37 (m, 2H) , 4.08-4.17 (m, 2H) , 3.78-3.72 (m, 2H) , 3.61-3.55 (m, 4H) , 3.55-3.42 (m, 18H) , 2.41 (s, 3H) . Intermediate 6

[0250] Intermediate 6 was prepared in a similar way as Intermediate 2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2H) , 7.84 (d, 2H) , 7.61-7.58 (m, 1H) , 7.48 (t, 2H) , 7.37 (d, 2H) , 4.53-4.51 (m, 2H) , 4.20-4.18 (m, 2H) , 3.89-3.87 (m, 2H) , 3.73-3.63 (m, 26H) , 2.49 (s, 3H) . Intermediate 7

[0251] Intermediate 7 was prepared in a similar way as Intermediate 2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 4.47 (t, 2H) , 4.16-4.08 (m, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 3.69-3.57 (m, 30H) , 2.44 (s, 3H) . Intermediate 8

[0252] Step 1. To a mixture of propane-1, 3-diol 1 (50.53 g, 0.664 mol) and Triton B (40%in water, 138.6 g, 0.332 mol) in ACN (500 mL) was added tert-butyl acrylate (85.1 g, 0.664 mol) dropwise at 0 ℃ for 30 min. The mixture was then stirred at RT for 16 hrs. Solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel (10%→30%→100 %EA in PE) to afford tert-butyl 3- (3-hydroxypropoxy) propanoate, INT8-1, as a pale-yellow liquid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (t, 2H) , 3.68-3.60 (m, 4H) , 2.47 (t, 2H) , 2.38 (brs, 1H) , 1.83-1.75 m, 2H) , 1.44 (s, 9H) .

[0253] Step 2. To a solution of INT8-1 (57.7 g, 0.282 mol) in THF (500 mL) was added LAH (21.47 g, 0.565 mol) in portions at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was quenched with water (21.5 mL) at 0 ℃. Then 15 %of NaOH aqueous solution (21.5 mL) and water (64.5 mL) were added. The resulting mixture was diluted with THF, dried with Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to give crude 3, 3'-oxybis (propan-1-ol) , INT8-2, as a pale-yellow liquid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.75 (t, 4H) , 3.62 (t, 4H) , 2.28 (brs, 2H) , 1.86-1.78 (m, 4H) .

[0254] Step 3. To a solution of INT8-2 (16.2 g, 0.121 mol) in ACN (150 mL) was added Triton B (40%in water, 25.1 g, 0.060 mol) and tert-butyl acrylate 2 (77.4 g, 0.604 mol) at RT. The mixture was stirred at RT for 16 hrs. Solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel (15%→50%→100 %EA in PE) to afford di-tert-butyl 3, 3'- ( (oxybis (propane-3, 1-diyl) ) bis (oxy) ) dipropionate, INT8-3, (49.1 g, yield: 84 %) as a pale-yellow liquid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67-3.63 (m, 4H) , 3.50 (t, 4H) , 3.46 (t, 4H) , 2.47 (t, 4H) , 1.84-1.77 (m, 4H) , 1.45 (s, 18H) .

[0255] Step 4. To a solution of INT8-3 (39.5 g, 101.1 mmol) in THF (400 mL) was added LAH (15.36 g, 404.4 mmol) in portions at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 30 ℃ for 14 hrs under N2. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 2: 1) indicated the completion of reaction. The reaction mixture was quenched with water (15.4 mL) at 0 ℃. Then 15 %of NaOH aqueous solution (15.4 mL) and water (46.2 mL) were added. The resulting mixture was diluted with THF, dried with Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to give crude 3, 3'- ( (oxybis (propane-3, 1-diyl) ) bis (oxy) ) bis (propan-1-ol) , INT8-4, as a pale-yellow liquid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.74 (t, 4H) , 3.59 (t, 4H) , 3.53-3.45 (m, 8H) , 2.55 (brs, 2H) , 1.86-1.77 (m, 8H) .

[0256] Step 5. To a solution of INT8-4 (6.29 g, 25.1 mmol) in DCM (50 mL) was added KI (830 mg, 5.0 mmol) , Ag2O (8.74 g, 37.7 mmol) and TosCl (5.26 g, 27.6 mmol) at r.t. The reaction mixture was stirred at RT for 20 hrs under N2. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (15%→50%→60%→100%EA in PE then 10 %MeOH in DCM) to give 3- (3- (3- (3-hydroxypropoxy) propoxy) propoxy) propyl 4-methylbenzenesulfonate, INT8-5, as a pale-yellow liquid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 3.78 (t, 2H) , 3.61 (t, 2H) , 3.53-3.38 (m, 10H) , 2.44 (s, 3H) , 1.92-1.70 (m, 8H) .

[0257] Step 6. To a mixture of INT8-5 (7.31 g, 18.1 mmol) and TEA (2747 mg, 27.2 mmol) in THF (70 mL) was added BzCl (3.05 g, 21.7 mmol) dropwise at 0 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 12 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel 10%→15%→30%→50%→100%EA in PE) to give 3- (3- (3- (3- (tosyloxy) propoxy) propoxy) propoxy) propyl benzoate, Intermediate 8, as a pale-yellow liquid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 4.11 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H) , 3.52-3.36 (m, 10H) , 2.43 (s, 3H) , 2.07-1.99 (m, 2H) , 1.91-1.70 (m, 6H) . Intermediate 9

[0258] Intermediate 9 was prepared in a similar way as Intermediate 8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H) , 3.53-3.37 (m, 10H) , 2.44 (s, 3H) , 2.07-1.99 (m, 2H) , 1.92-1.69 (m, 8H) . Intermediate 10

[0259] Step 1. To a solution of propane-1, 3-diol 1 (10.71 g, 140.7 mmol) in ACN (100 mL) was added Triton B (40%in water, 293.9 g, 70.4 mmol) and tert-butyl acrylate (90.17 g, 703.5 mmol) dropwise at RT. The mixture was stirred at RT for 20 hrs. The mixture was concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 5%→10%→20%→30%→50%→100 %) to afford di-tert-butyl 3, 3'- (propane-1, 3-diylbis (oxy) ) dipropionate, INT10-1, as a pale-yellow liquid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64 (t, 4H) , 3.49 (t, 4H) , 2.46 (t, 4H) , 1.80 (qt, 2H) , 1.44 (s, 18H) .

[0260] Step 2. To a solution of INT10-1 (11.4 g, 34.3 mmol) in THF (150 mL) was added LAH (5.22 g, 137.2 mmol) in portions at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 30 ℃ for 14 hrs under N2. The reaction mixture was quenched with water (5.2 mL) at 0 ℃. Then 15 %of NaOH aqueous solution (5.2 mL) and water (15.6 mL) were added. The resulting mixture was diluted with THF, dried with Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated, and the crude product was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 1: 1→EA→Dichloromethane / Methanol →10: 1) to give 3, 3'- (propane-1, 3-diylbis (oxy) ) bis (propan-1-ol) , INT10-2, as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 193.2 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.77 (t, 4H) , 3.62 (t, 4H) , 3.53 (t, 4H) , 1.88-1.78 (m, 6H) .

[0261] Step 3. To a solution of INT10-2 (6.39 g, 33.3 mmol) in DMF (60 mL) was added NaH (60%, 1.46 g, 36.6 mmol) in portions at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at r.t. for 0.5 hour. Then the reaction was cooled to 0 ℃ again and and ( ( (6-bromohexyl) oxy) methyl) benzene (4.5 g, 16.6 mmol) was added dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 20 hrs under N2. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NH4Cl at 0 ℃. The resulting solution was extracted with EA (20 mL x3) , dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated, and the crude product was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 10%→15%→20%→25%→30%→40%) to give 1-phenyl-2, 9, 13, 17-tetraoxaicosan-20-ol, INT10-3, as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 383.3 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 5H) , 4.50 (s, 2H) , 3.76 (t, 2H) , 3.61 (t, 2H) , 3.54-3.44 (m, 10H) , 3.39 (t, 2H) , 1.87-1.78 (m, 6H) , 1.64-1.52 (m, 6H) , 1.42-1.36 (m, 2H) .

[0262] Step 4. To a solution of INT10-3 (2.24 g, 5.9 mmol) and pyridine (1.4 g, 17.7 mmol) in THF (30 mL) was added TsCl (1697 mg, 8.9 mmol) in portions at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 20 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 10%→20%→30%→EA→Dichloromethane / Methanol →10: 1) to give 1-phenyl-2, 9, 13, 17-tetraoxaicosan-20-yl 4-methylbenzenesulfonate, INT10-4, as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 554.2 [M+18] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H) , 7.35-7.26 (m, 7H) , 4.49 (s, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 3.48-3.37 (m, 14H) , 2.44 (s, 3H) , 1.88-1.74 (m, 6H) , 1.64-1.56 (m, 2H) , 1.45-1.32 (m, 6H) .

[0263] Step 5. A flask charged with INT10-4 (2.7 g, 5.04 mmol) and Pd / C (wet, 810 mg, ～30%wt. ) in MeOH (30 mL) was degassed and filled with hydrogen using a balloon. The resulting mixture was then hydrogenated at 30 ℃ for 20 hrs. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give crude 3- (3- (3- ( (6-hydroxyhexyl) oxy) propoxy) propoxy) propyl 4-methylbenzenesulfonate, INT10-5, as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 447.3 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 3.49-3.38 (m, 12H) , 2.45 (s, 3H) , 1.92 -1.72 (m, 6H) , 1.65-1.58 (m, 2H) , 1.46-1.32 (m, 6H) .

[0264] Step 6. To a mixture of INT10-5 (2.25 g, 5.04 mmol) and TEA (764 mg, 7.56 mmol) in THF (20 mL) was added BzCl (850 mg, 6.05 mmol) dropwise dropwise at 0 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs under N2. Solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 5%→10%→20%→ 100%) to give 6- (3- (3- (3- (tosyloxy) propoxy) propoxy) propoxy) hexyl benzoate, Intermediate 10, as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 568.3 [M+18] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H) , 7.65 (t, 1H) , 7.53 (t, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 4.26 (t, 2H) , 4.04 (t, 2H) , 3.38-3.26 (m, 18H) , 2.41 (s, 3H) , 1.81-1.76 (m, 2H) , 1.72-1.64 (m, 4H) , 1.62-1.55 (m, 2H) , 1.53-1.48 (m, 2H) , 1.44-1.23 (m, 4H) . Intermediate 11

[0265] Step 1. To a solution of hexane-1, 6-diol (12.57 g, 106.4 mmol) in dry DMF (120 mL) was added NaH (60%, 5.11 g, 127.7 mmol) in portions at 0 ℃ under N2 atmosphere. After addition the reaction mixture was stirred at r.t. for 1 hour. Then the reaction was cooled to 0 ℃again and (6-bromo-hexyloxymethyl) -benzene (14.43 g, 53.2 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 16 hrs under N2, allowing the temperature slowly warm to r.t. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NH4Cl at 0 ℃. The resulting solution was extracted with EA (20 mL x4) , dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated, and the crude product was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 5%→10%→20%→30%→100%) to give 6- ( (6- (benzyloxy) hexyl) oxy) hexan-1-ol, INT11-1, as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 309.2 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 5H) , 4.50 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 3.47 (t, 2H) , 3.39 (t, 4H) , 1.62-1.57 (m, 10H) , 1.37-1.28 (m, 6H) .

[0266] Step 2. To a solution of INT11-1 (1.46 g, 4.7 mmol) in ACN (15 mL) was added Triton B (40%in water, 1.0 g, 2.4 mmol) and tert-butyl acrylate 4 (1.21 g, 9.4 mmol) at RT. The mixture was stirred at RT for 20 hrs. The mixture was concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 5%→30%→100 %) to afford tert-butyl 3- ( (6- ( (6- (benzyloxy) hexyl) oxy) hexyl) oxy) propanoate, INT11-2, as a pale-yellow liquid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 5H) , 4.49 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 3.48-3.35 (m, 8H) , 2.47 (t, 2H) , 1.69-1.46 (m, 10H) , 1.44 (s, 9H) , 1.37-1.34 (m, 6H) .

[0267] Step 3. To a solution of INT11-2 (2.56 g, 5.9 mmol) in THF (25 mL) was added LAH (673 mg, 17.7 mmol) in portions at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 30 ℃ for 14 hrs under N2. The reaction mixture was quenched with water (0.8 mL) at 0 ℃. Then 15 %of NaOH aqueous solution (0.8 mL) and water (2.4 mL) were added. The resulting mixture was diluted with THF, dried with Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated, and the crude product was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 5%→10%→15%→20%→30%→100%) to give 3- [6- (6-Benzyloxy-hexyloxy) -hexyloxy] -propan-1-ol, INT11-3, as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 367.3 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 5H) , 4.49 (s, 2H) , 3.76 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H) , 3.48-3.36 (m, 8H) , 1.85-1.78 (m, 2H) , 1.64-1.57 (m, 8H) , 1.37-1.35 (m, 8H) .

[0268] Step 4. To a mixture of INT11-3 (1.88 g, 5.2 mmol) and TEA (788 mg, 7.8 mmol) in THF (25 mL) was added BzCl (871 mg, 6.2 mmol) dropwise at 0 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 12 hrs under N2. The mixture was concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 2%→7%→10%→100%) to give 3- ( (6- ( (6- (benzyloxy) hexyl) oxy) hexyl) oxy) propyl benzoate, INT11-4, as a pale-yellow liquid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.34-7.26 (m, 5H) , 4.49 (s, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 3.56 (t, 2H) , 3.48-3.36 (m, 8H) , 2.08-1.99 (m, 2H) , 1.64-1.57 (m, 8H) , 1.37-1.35 (m, 8H) .

[0269] Step 5. A flask charged with INT11-4 (1.96 g, 4.2 mmol) and Pd / C (wet, 585 mg, ～30%wt. ) in MeOH (20 mL) was degassed and filled with hydrogen using a balloon. The resulting mixture was then hydrogenated at 30 ℃ for 16 hrs. TLC (Petroleum ether / EtOAc 5: 1) indicated the completion of reaction. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give crude 3- (3- (3- ( (6-hydroxyhexyl) oxy) propoxy) propoxy) propyl benzoate, INT11-5, as a white gum. MS (ESI) m / z 381.3 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 3.63 (t, 2H) , 3.56 (t, 2H) , 3.48-3.36 (m, 6H) , 2.03 (qt, 2H) , 1.59-1.55 (m, 8H) , 1.40-1.33 (m, 8H) .

[0270] Step 6. To a solution of INT11-5 (8.51 g, 21.6 mmol) and pyridine (5.13 g, 64.8 mmol) in THF (100 mL) was added TosCl (12.35 g, 64.8 mmol) in portions at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs under N2. The mixture was concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 5%→10%→20%→100%) to give 3- ( (6- ( (6- (tosyloxy) hexyl) oxy) hexyl) oxy) propyl benzoate, Intermediate 11, (7.42 g, yield: 62 %) as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 535.3 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 4.01 (t, 2H) , 3.56 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 3.38-3.32 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 2.07-1.99 (m, 2H) , 1.64-1.40 (m, 10H) , 1.40-1.26 (m, 6H) . Intermediate 12

[0271] Step 1. To a mixture of INT10-3 (5.69 g, 14.9 mmol) and TEA (2.26 g, 22.4 mmol) in THF (60 mL) was added BzCl (2.52 g, 17.9 mmol) dropwise at 0 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs under N2. The mixture was concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 5%→10%→15%→100%) to give 1-phenyl-2, 9, 13, 17-tetraoxaicosan-20-yl benzoate, INT12-1, as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 487.4 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.43 (t, , 2H) , 7.34-7.25 (m, 5H) , 4.50 (s, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H) , 3.54-3.44 (m, 10H) , 3.39 (t, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 1.88-1.78 (m, 4H) , 1.66-1.52 (m, 4H) , 1.37-1.26 (m, 4H) .

[0272] Step 2. A flask charged with INT12-1 (7.31 g, 14.9 mmol) and Pd / C (wet, 2.19 g, ～30%wt. ) in MeOH (120 mL) was degassed and filled with hydrogen using a balloon. The resulting mixture was then hydrogenated at 30 ℃ for 20 hrs. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give crude 3- (3- (3- ( (6-hydroxyhexyl) oxy) propoxy) propoxy) propyl benzoate, INT12-2, as a white liquid. MS (ESI) m / z 397.3 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 3.62 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H) , 3.53-3.44 (m, 8H) , 3.39 (t, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.89-1.77 (m, 4H) , 1.58-1.52 (m, 4H) , 1.40-1.34 (m, 4H) .

[0273] Step 3. To a solution of INT12-2 (5.91 g, 14.9 mmol) and pyridine (3536 mg, 44.7 mmol) in THF (70 mL) was added TosCl (4.27 g, 22.4 mmol) in portion at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 10%→20%→30%→100%) to give 3- (3- (3- ( (6- (tosyloxy) hexyl) oxy) propoxy) propoxy) propyl benzoate, Intermediate 12, as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 551.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 4.41 (t, 2H) , 4.01 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H) , 3.52-3.43 (m, 8H) , 3.34 (t, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.06-2.00 (m, 2H) , 1.86-1.77 (m, 4H) , 1.67-1.60 (m, 2H) , 1.53-1.46 (m, 2H) , 1.35-1.23 (m, 4H) . Intermediate 13

[0274] Step 1. To a mixture of INT11-3 (8 g, 21.8 mmol) and TEA (4.41 g, 43.6 mmol) in DCM (80 mL) was added TsCl (4.99 g, 26.2 mmol) dropwise at 0 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 12 hrs under N2. The mixture was concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc 2%→7%→10%→100%) to give 3- [ (6- { [6- (benzyloxy) hexyl] oxy} hexyl) oxy] propyl 4-methylbenzenesulfonate, INT13-1, as a pale-yellow liquid. MS (ESI) m / z 521.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.68 (m, 2H) , 7.28-7.26 (m, 4H) , 7.22-7.18 (m, 3H) , 4.42 (s, 2H) , 4.05 (t, 2H) , 3.39 (t, 2H) , 3.33-3.31 (m, 6H) , 3.22 (t, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.83-1.80 (m, 2H) , 1.57-1.40 (m, 8H) , 1.33-1.29 (m, 8H) .

[0275] Step 2. A flask charged with INT13-1 (6 g, 11.5 mmol) and Pd / C (wet, 2 g, ～30%wt.) in MeOH (90 mL) was degassed and filled with hydrogen using a balloon. The resulting mixture was then hydrogenated at 30 ℃ for 16 hrs. TLC (Petroleum ether / EtOAc 5: 1) indicated the completion of reaction. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give crude 6- { [6- (3- { [ (4-methylbenzene) sulfonyl] oxy} propoxy) hexyl] oxy} hexan-1-ol, Intermediate 13, as a white gum. MS (ESI) m / z 431.3 [M+H] +. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 2H) , 7.27 (d, 2H) , 4.06 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H) , 3.35-3.30 (m, 6H) , 3.23 (t, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 1.83-1.80 (m, 2H) , 1.50-1.39 (m, 8H) , 1.32-1.23 (m, 8H) . Intermediate14

[0276] Step 1. To a mixture of nonadecanedioic acid (23.0 g, 70.2 mmol) and K2CO3 (19.38 g, 140.4 mmol) in DMF (400 mL) at room temperature was added BnBr (12.0 g, 70.2 mmol) dropwise. After addition the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 14 hrs under N2. The reaction mixture was cooled and poured into water (500 mL) , followed by acidification with 4 M HCl until the pH reached 3 to 4, extracted with EA (300 mL×4) . The combined organic layers were washed with 10%aq. LiCl (300 mL x2) and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 10: 1 to 5: 1to EA to MeOH / EtOAc = 1: 10) to give 19- (benzyloxy) -19-oxononadecanoic acid, INT14-1, as a white solid. MS (ESI) m / z 417.2 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42-7.35 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 2.35 (t, 4H) , 1.73-1.62 (m, 4H) , 1.35-1.17 (m, 26H) .

[0277] Step 2. To a mixture of INT14-1 (2.22 g, 5.3 mmol) in THF (25 mL) was added dropwise BH3. SMe2 (2.0 M in THF, 5.3 mL, 10.6 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hrs, left the temperature warm to r.t. The reaction mixture was carefully quenched by the slow addition of MeOH (10 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove THF and MeOH. The crude product was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 10: 1 to 7: 1 to 4: 1) to give benzyl 19-hydroxynonadecanoate, INT14-2, (1.52 g, yield: 71.2 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 405.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36-7.32 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 2.35 (t, 2H) , 1.66-1.58 (m, 4H) , 1.55-1.25 (m, 28H) .

[0278] Step 3. To a mixture of INT14-2 (1.51 g, 3.7 mmol) in dry DCM (30 mL) was added PCC (1.59 g, 7.4 mmol) in portions at r.t. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove DCM. The residue was chromatographed on silica gel (PE to PE / EA = 10: 1) to give benzyl 19-oxononadecanoate, INT14-3, (587 mg, yield: 39%) as a pale-yellow solid. MS (ESI) m / z 403.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.76 (s, 1H) , 7.36-7.31 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 2.44-2.32 (m, 4H) , 1.64-1.60 (m, 4H) , 1.28-1.24 (m, 26H) .

[0279] Step 4. To a mixture of INT14-3 (587 mg, 1.5 mmol) in MeOH (10 mL) was added Ohira-Bestmann reagent (437 mg, 2.25 mmol) and K2CO3 (311 mg, 2.25 mmol) at 0 ℃ under N2. The reaction mixture was then stirred at r.t. for 16 hrs under N2. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 10: 1) indicated the completion of reaction. Solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel (PE to PE / EA = 20: 1) to give methyl icos-19-ynoate, INT14-4, (373 mg, yield: 79%) as a pale-yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.66 (s, 3H) , 2.30 (t, 2H) , 2.20-2.14 (m, 2H) , 1.93 (t, 1H) , 1.64-1.59 (m, 2H) , 1.52-1.47 (m, 2H) , 1.40-1.25 (m, 26H) .

[0280] Step 5. To a mixture of INT14-4 (373 mg, 1.2 mmol) in MeOH (10 mL)  / THF (10 mL) / H2O (10 mL) at room temperature was added KOH (202 mg, 3.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 14 hrs. MeOH and THF was removed and the residue was acidified with 4 M HCl until the pH reached 3 to 4, and extracted with EtOAc (20 mL×4) . The combined organic layers were combined, dried over MgSO4 and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (PE to PE / EA = 10: 1) to give icos-19-ynoic acid, INT14-5, (358 mg, yield: 97.2%) as a white solid. MS (ESI) m / z 307.2 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (t, 2H) , 2.20-2.15 (m, 2H) , 1.93 (t, 1H) , 1.66-1.52 (m, 4H) , 1.40-1.25 (m, 26H) .

[0281] Step 6. To a mixture of INT14-5 (2.11 g, 6.8 mmol) and 1-hydroxy-pyrrolidine-2, 5-dione (1.56 g, 13.6 mmol) in DCM (80 mL) was added EDCI (2611 mg, 13.6 mmol) in portions at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 14 hrs, left the temperature slowly warm to r.t. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) , separated, and extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 10: 1 to 5: 1 to 4: 1) to give 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl icos-19-ynoate, Intermediae 14, (2.55 g, yield: 92 %) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 2.84 (brs, 4H) , 2.60 (t, 2H) , 2.22-2.17 (m, 2H) , 1.94 (t, 1H) , 1.78-1.69 (m, 2H) , 1.56-1.47 (m, 2H) , 1.44-1.19 (m, 26H) . Intermediate 15

[0282] Step 1. To a solution of benzyl (3-hydroxypropyl) carbamate (10 g, 48 mmol) in DCM (120 mL) was added CBr4 (31.8 g, 96 mmol) and triphenylphosphine (25.2 g, 96 mmol) under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (PE ot PE: EA = 10: 1) to give the benzyl (3-bromopropyl) carbamate, 15-1, (12.2 g, yield: 93.7%) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.38-7.28 (m, 5H) , 5.01 (s, 2H) , 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.14-3.09 (m, 2H) , 1.98-1.91 (m, 2H) .

[0283] Step 2. A mixture of compound 15-1 (0.7 g, 2.6 mmol) and 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (0.58 g, 5.2 mmol) in ACN (20 mL) was stirred for 2 hours at room temperature. Solvent was removed to give a thick residue which was washed with EA (5 mL x5) to give 1- (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) propyl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium bromide, 15-2, (1.1 g, mixed with DABCO, yield: 110%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 304.2 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.37-7.32 (m, 5H) , 5.03 (s, 2H) , 3.28-3.18 (m, 8H) , 3.09-3.06 (m, 2H) , 3.03-2.99 (m, 6H) , 1.85-1.81 (m, 2H) .

[0284] Step 3. A flask charged with 15-2 and Pd / C (wet, about 50 mg) in IPA (10 mL) was degassed and filled with hydrogen using a balloon. The resulting mixture was then hydrogenated at r.t for 40 hrs. The reaction mixture was then filtered over celite and concentrated to give crude 1- (3-aminopropyl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium bromide, Intermediate 15, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 170.2 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 3.28-3.22 (m, 10H) , 3.04-3.00 (m, 6H) , 1.77-1.69 (m, 2H) . Intermediate 16

[0285] Step 1. To a mixture of INT-5 (1.169 g, 2 mmol) in DMF (20 mL) was added DIEA (774 mg, 6 mmol mmol) . The mixture reaction was stirred at 60 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was detected completed by LCMS and purified through a reverse-phase chromatography column using a 0%-50%acetonitrile in water (0.1%TFA) gradient to afford 24- (1H-imidazol-1-yl) -3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxa-21-azatetracosyl benzoate (INT16-1) (1.0 g, yield: 77.5%) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 538.3 [M+H] +

[0286] Step 2. To a INT16-1 (1 g, 1.8599 mmol) and 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl stearate (852 mg, 2.2319 mmol) in DMF (20 mL) was added DIEA (720 mg, 5.5797 mmol) . The mixture was stirred at 40℃ for 16h. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude product. The crude product was purified by silica-gel column chromatography column eluting with MeOH in DCM from 0%to 10%to afford 21- (3- (1H-imidazol-1-yl) propyl) -22-oxo-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxa-21-azanonatriacontyl benzoate (INT16-2) (1.15 g, yield: 77.2%) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 804.5 [M+H] +.

[0287] Step 3. A tube charged with a mixture of INT16-2 (1.15 g, 1.4303 mmol) and MeI (2.031 g, 14.303 mmol) in ACN (10 mL) was sealed and stirred at 70℃ for 16 hrs. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude product 3-methyl-1- (1-oxo-1-phenyl-23-stearoyl-2, 5, 8, 11, 14, 17, 20-heptaoxa-23-azahexacosan-26-yl) -1H-imidazol-3-ium (INT16-3) (1.2 g, crude) as a brown oil. MS (ESI) m / z 818.5 [M+] +

[0288] Step 4. To a mixture of INT16-3 (1.2 g, crude) in MeOH (10 mL) was added K2CO3 (395 mg, 2.8606 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2h. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude product. The produce was further purified through a reverse-phase chromatography column using a 30%-80%acetonitrile in water (0.1%TFA) gradient to afford 1- (1-hydroxy-21-stearoyl-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxa-21-azatetracosan-24-yl) -3-methyl-1H-imidazol-3-ium (Intermediate 16) (458 mg, yield of two steps: 44.8%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 714.5 [M+] + Intermediate 17

[0289] Step 1. To a mixture of 3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecane-1, 17-diol (5 g, 17.7305 mmol) and tert-butyl acrylate (2.270 g, 17.7305 mmol) in ACN (50 mL) at 0℃ was added Triton B (1.48 g, 3.546 mmol, 40 wt. %in water) dropwise. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude product. The crude product was purified by silica-gel column chromatography column eluting with EA / PE from 0 / 100 to 50 / 50 to afford tert-butyl 1-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxahenicosan-21-oate (INT17-1) (2.9 g, yield: 39.8%) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 355.2 [M-55] +, 428.3 [M+18] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4.56 (t, J =5.6, 1H) , 3.58 (t, J =6.4, 2H) , 3.51-3.46 (m, 22H) , 3.41 (t, J =4.8, 2H) , 2.41 (t, J =6.0, 2H) , 1.39 (s, 9H) .

[0290] Step 2. To a mixture of INT17-1 (1g, 2.4361 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA (10 mL) . The mixture was stirred at RT for 16 hrs. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified through a reverse-phase chromatography column using a 20%-50%acetonitrile in water (0.1%TFA) gradient to afford 1-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxahenicosan-21-oic acid (INT17-2) (500 mg, yield: 57.9%) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 355.3 [M+H] +.

[0291] Step 3. To a solution of 3- (1H-imidazol-1-yl) propan-1-amine (800 mg, 6.4 mmol) and 1-bromooctadecane (1.066 g, 3.2 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (1.652 g, 12.8 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ for 16 hrs. The reaction mixture was detected completed by LCMS and purified through a reverse-phase chromatography column using a 20%-70%acetonitrile in water (0.1%TFA) gradient to afford N- (3- (1H-imidazol-1-yl) propyl) octadecan-1-amine (INT17-3) (1.1 g, yield: 45.5%) as a white solid. MS (ESI) m / z 378.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 9.01 (s, 1H) , 8.61 (brs, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 4.27 (t, J = 7.2, 2H) , 2.88 (brs, 4H) , 2.16-2.09 (m, 2H) , 1.58-1.51 (m, 2H) , 1.26-1.19 (m, 30H) , 0.85 (t, J = 6.8, 3H) .

[0292] Step 4. To a solution of INT17-3 (1.0 g, 2.6479 mmol) and INT17-2 (938 mg, 2.65 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (683 mg, 5.29 mmol) and HATU (1.509 g, 2.97 mmol) . The mixture was stirred at RT for 16 hrs. The reaction mixture was detected completed by LCMS and purified through a reverse-phase chromatography column using a 20%-80%acetonitrile in water (0.1%TFA) gradient to afford N- (3- (1H-imidazol-1-yl) propyl) -1-hydroxy-N-octadecyl-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxahenicosan-21-amide (INT17-4) (1.0 g, yield: 52.9%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 714.5 [M+H] +.

[0293] Step 5. Free step of TFA salt : To a solution of INT17-4 (TFA salt, 500 mg, 0.70 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (452 mg, 3.50 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 hrs. Then the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica-gel column chromatography column eluting with MeOH in DCM from 0%to 10%to afford INT17-4 (free-base, 272 mg, yield: 54.4%) as a colorless oil.

[0294] A tube charged with a mixture of INT17-4 (free-base, 272 mg, 0.38 mmol) and MeI (541 mg, 3.8 mmol) in ACN (2 mL) was sealed and heated at 70℃ for 16 hrs. The reaction mixture was detected completed by LCMS and purified through a reverse-phase chromatography column using a 20%-80%acetonitrile in water (0.1%TFA) gradient to afford 1- (1-hydroxy-22-octadecyl-21-oxo-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxa-22-azapentacosan-25-yl) -3-methyl-1H-imidazol-3-ium (Intermediate 17) (200 mg, yield: 71.9%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 728.5. Intermediate 18

[0295] Step 1. To a solution of 3-morpholinopropan-1-amine (1.9 g, 0.0132 mol) in THF (70 mL) was added TEA (3.64 g, 0.036 mol) and Intermediate 5 (7 g, 0.012 mol) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 16 h. Then 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl stearate (4.8 g, 0.0132 mol) was added, and the mixture was stirred 40 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give 21- (3-morpholinopropyl) -22-oxo-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxa-21-azanonatriacontyl benzoate (INT18-1) (8.2 g, yield: 79.4 %) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 823.5 [M+H] +.

[0296] Step 2. A tube charged with INT18-1 (2.2 g, 0.0027 mol) and MeI (1.92 g, 0.0135 mol) in dioxane (20 mL) was sealed and heated at 30 ℃ for 16 h. The reaction mixture concentrated and purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 8 / 1) to give 4-methyl-4- (1-oxo-1-phenyl-23-stearoyl-2, 5, 8, 11, 14, 17, 20-heptaoxa-23-azahexacosan-26-yl) morpholin-4-ium (INT18-2) (0.94 g, yield: 40.7 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 837.5 [M+] +.

[0297] Step 3. To a solution of INT18-2 (940 mg, 1.122 mmol) in MeOH (10 mL) was added K2CO3 (465 mg, 3.365 mmol) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 5 / 1) to give 4- (1-hydroxy-21-stearoyl-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxa-21-azatetracosan-24-yl) -4-methylmorpholin-4-ium (Intermediate 18) (660 mg, yield: 80.2 %) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.92-3.86 (m, 4H) , 3.54-3.33 (m, 36H) , 3.13-3.10 (m, 3H) , 2.34-2.28 (m, 2H) , 1.99-1.88 (m, 2H) , 1.49-1.48 (m, 2H) , 1.28-1.19 (m, 28H) , 0.87-0.84 (m, 3H) . MS (ESI) m / z 733.5 [M+] +. Intermediate 19

[0298] Step 1. A mixture of di-tert-butyl 2, 2'- ( (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) propyl) azanediyl) diacetate (2.0 g, 4.58 mmol) and Pd / C (wet., 20%w.t., 400 mg) in i-PrOH (30 mL) was hydrogenated using a balloon at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford di-tert-butyl 2, 2'- ( (3-aminopropyl) azanediyl) diacetate (INT19-1) (1.35 g, yield: 97.5 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 303.2 [M+H] +.

[0299] Step 2. To a solution of Intermediate 5 (870 mg, 1.49 mmol) and INT19-1 (750 mg, 2.48 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (640 mg, 4.96 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified via RP flash chromatography and was eluted with MeCN / H2O (TFA 0.1 %, Ratios: 5 / 95～95 / 5) to afford 25- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -29, 29-dimethyl-27-oxo-3, 6, 9, 12, 15, 18, 28-heptaoxa-21, 25-diazatriacontyl benzoate (INT19-2) (960 mg, yield: 54.8%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 715.4 [M+H] +.

[0300] Step 3. To a solution of INT19-2 (960 mg, 1.34 mmol) and 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl stearate (616 mg, 1.61 mmol) in DMF (20 mL) was added DIEA (346 mg, 2.68 mmol) . The mixture was stirred at 40℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified via flash chromatography (0 to 10%of MeOH in DCM) to afford 25- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -29, 29-dimethyl-27-oxo-21-stearoyl-3, 6, 9, 12, 15, 18, 28-heptaoxa-21, 25-diazatriacontyl benzoate (INT19-3) (706 mg, yield: 53.6%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 981.6 [M+H] +.

[0301] Step 4. To a solution of INT19-3 (113 mg, 0.115 mmol) in MeOH (10 mL) was added potassium carbonate (32 mg, 0.23 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1h. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH=10 / 1) to give tert-butyl 25- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -1-hydroxy-21-stearoyl-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxa-21, 25-diazaheptacosan-27-oate (Intermediate 19) (70 mg, yield: 69.3 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 877.6 [M+H] +. Intermediate 20

[0302] Step 1. To a solution of 3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxaicosane-1, 20-diol (10 g, 30.67 mmol) and imidazole (2.5 g, 36.80 mmol) in DCM (150 mL) was added t-butyldimethylchlorosilane (4.623 g, 30.67 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 16h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) , extracted with DCM (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine, concentrated and purified via Flash Chromatography and was eluted with MeOH / DCM (Ratios: 0 / 100～10 / 90) to afford 2, 2, 3, 3-tetramethyl-4, 7, 10, 13, 16, 19, 22-heptaoxa-3-silatetracosan-24-ol (INT20-1) (6 g, yield: 44.4 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 441.3 [M+H] +.

[0303] Step 2. To a solution of INT20-1 (3 g, 6.81 mmol) in DCM (30 mL) was added TsCl (1.946 g, 10.215 mmol) , TEA (2.063 g, 20.43 mmol) and DMAP (831 mg, 6.81 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 16h. The mixture was stirred at 25℃ for 16h. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (50 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine, concentrated and purified via Flash Chromatography and was eluted with MeOH / DCM (Ratios: 0 / 100～10 / 90) to afford 2, 2, 3, 3-tetramethyl-4, 7, 10, 13, 16, 19, 22-heptaoxa-3-silatetracosan-24-yl 4-methylbenzenesulfonate (INT20-2) (3 g, yield: 74.1 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 595.3 [M+H] +.

[0304] Step 3. To a solution of INT20-2 (1 g, 1.68 mmol) in DMF (10 mL) was added INT19-1 (1.27 g, 4.2 mmol) and DIEA (650 mg, 5.04 mmol) . The mixture was stirred at 60℃for 16h. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified via Flash Chromatography and was eluted with MeCN / H2O (TFA 0.1 %, Ratios: 5 / 95～95 / 5; Pressure: 1 bar) to afford tert-butyl 29- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -2, 2, 3, 3-tetramethyl-4, 7, 10, 13, 16, 19, 22-heptaoxa-25, 29-diaza-3-silahentriacontan-31-oate (INT20-3) (1 g, yield: 82.0 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 725.5 [M+H] +.

[0305] Step 4. To a solution of INT20-3 (1 g, 1.38 mmol) and 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl stearate (789 mg, 1.61 mmol) in DMF (20 mL) was added DIEA (534 mg, 4.14 mmol) . The mixture was stirred at 40℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified via Flash Chromatography and was eluted with MeOH / DCM (Ratios: 0 / 100～10 / 90; Pressure: 1 bar) to afford tert-butyl 29- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -2, 2, 3, 3-tetramethyl-25-stearoyl-4, 7, 10, 13, 16, 19, 22-heptaoxa-25, 29-diaza-3-silahentriacontan-31-oate (INT20-4) (700 mg, yield: 51.2 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 991.7 [M+H] +.

[0306] Step 5. To a solution of INT20-4 (350 mg, 0.3532 mmol) in ACN (5 mL) was added MeI (251 mg, 1.766 mmol) . The mixture was stirred at 70℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified via Flash Chromatography and was eluted with MeOH / DCM (Ratios: 0 / 100～10 / 90) to afford N, N-bis (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -N, 2, 2, 3, 3-pentamethyl-25-stearoyl-4, 7, 10, 13, 16, 19, 22-heptaoxa-25-aza-3-silaoctacosan-28-aminium (INT20-5) (130 mg, yield: 36.6 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 1005.7 [M+] +.

[0307] Step 6. To a solution of INT20-5 (130 mg, 0.1292 mmol) in THF (5 mL) was tetrabutylammonium fluoride (1.3 mL, 1.3 mmol, 1 mol / L in THF) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified via Flash Chromatography with Al2O3 and was eluted with MeOH / DCM (Ratios: 0 / 100～10 / 90) to afford N, N-bis (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -1-hydroxy-N-methyl-21-stearoyl-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxa-21-azatetracosan-24-aminium (Intermediate 20) (120 mg, purity: 70%, yield: 73.0 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 891.6 [M+] + weak, 779.6 [M-56-56] +. Intermediate 21

[0308] Step 1. A mixture of tert-butyl piperazine-1-carboxylate (3.0 g, 0.0161 mol) , 1-bromooctadecane (6.44 g, 0.019 mol) and TEA (3.26 g, 0.032 mmol) in ACN (60 mL) was heated at 60 ℃ for 14 h. Solvent was removed to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (10%MeOH in DCM) to give tert-butyl 4-octadecylpiperazine-1-carboxylate (INT21-1) (5.2 g, yield: 73.6%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 439.4 [M+H] +.

[0309] Step 2. A tube charged with INT21-1 (5.2 g, 11.9 mmol) and MeI (16.9 g, 0.119 mol) in ACN (16 mL) was sealed and heated at 50 ℃ for 14 h. Solvent was removed to give 4- (tert-butoxycarbonyl) -1-methyl-1-octadecylpiperazin-1-ium (INT21-2) (6.5 g, crude) as a yellow gum which was used in the next step without further purification. MS (ESI) m / z 453.4 [M+] +.

[0310] Step 3. A mixture of INT21-2 (6.5 g, 11.9 mmol) in DCM (15 mL) and TFA (5 mL) was stirred for 1 h at 20 ℃. LCMS indicated the completion of reaction. Solvent was removed to give a residue. The residue was subjected to toluene azeotrope to give 1-methyl-1-octadecylpiperazin-1-ium (INT21-3) (7 g, crude) as a yellow gum which was used in the next step without further purification. MS (ESI) m / z 353.4 [M+] +.

[0311] Step 4. A mixture of INT21-3 (7 g, crude, 0.0119 mol) , Intermediate 4 (7.72 g, 0.0142 mmol) and DIEA (7.69 g, 0.0595 mol) in DMF (50 mL) was heated at 60 ℃ for 14 h. Solvent was removed to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (5%to 8%to 12%MeOH in DCM) to give 1-methyl-1-octadecyl-4- (1-oxo-1-phenyl-2, 5, 8, 11, 14, 17-hexaoxanonadecan-19-yl) piperazin-1-ium (INT21-4) (3.2 g, yield: 37.2%over 2 steps) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 721.5 [M+] +.

[0312] Step 5. A mixture of (INT21-4) (3.1 g, 4.3 mmol) and K2CO3 (1.19 g, 8.6 mmol) in MeOH (50 mL) was stirred for 3 h at 20 ℃. The mixture was filtered and the filter cake was washed with EA (15 mL x2) and MeOH (15 mL x2) . The combined organic phase was concentrated to give a residue. The residue was purified by flash chromatography (50%EA in PE) to give 4- (17-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecyl) -1-methyl-1-octadecylpiperazin-1-ium (Intermediate 21) (1.9 g, yield: 71.5%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 617.5 [M+] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 4.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.52-3.32 (m, 28H) , 3.00 (s, 3H) , 2.84-2.65 (m, 4H) , 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 1.68-1.62 (m, 2H) , 2.27-1.19 (m, 30 H) , 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 3H) . Intermediate 22

[0313] Step 1. To a mixture of Intermediate 4 (1 g, 1.8 mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (0.50 g, 2.7 mmol) in DMF was added DIEA (0.70 g, 5.4 mmol) . The resulting mixture reaction was stirred at 60 ℃ for 6 hrs. The reaction mixture was detected by LC-MS. DMF was removed and the residue was purified by flash (ACN / H2O) to give tert-butyl 4- (1-oxo-1-phenyl-2, 5, 8, 11, 14, 17-hexaoxanonadecan-19-yl) piperazine-1-carboxylate (INT22-1) (0.8 g, yield: 76 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 555.4 [M+H] +.

[0314] Step 2. To a mixture of INT22-1 (1 g, 1.803 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) was added iodomethane (2.560 g, 18.028 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford 4- (tert-butoxycarbonyl) -1-methyl-1- (1-oxo-1-phenyl-2, 5, 8, 11, 14, 17-hexaoxanonadecan-19-yl) piperazin-1-ium (INT22-2) (1.15 g, crude) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 569.3 [M+] +.

[0315] Step 3. To a mixture of INT22-2 (1.15 g, crude, 1.803 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA (5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1h. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford 1- (17-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecyl) -1-methylpiperazin-1-ium (INT22-3) (1.2 g, crude) as a brown oil. MS (ESI) m / z 469.3 [M+] +.

[0316] Step 4. To a solution of INT22-3 (1.2 g, crude, 1.803 mmol) and 1-bromooctadecane (1.2 g, 3.603 mmol) in DMF (20 mL) was added DIEA (697 mg, 5.405 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude product. The crude product was purified by silica-gel column chromatography column eluting with MeOH in DCM from 0%to 15%to afford 1-methyl-4-octadecyl-1- (1-oxo-1-phenyl-2, 5, 8, 11, 14, 17-hexaoxanonadecan-19-yl) piperazin-1-ium (INT22-4) (660 mg, yield of three steps: 50.8 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 721.5 [M+] +.

[0317] Step 5. To a solution of INT22-4 (660 mg, 0.914 mmol) in MeOH (10 mL) was added potassium carbonate (505 mg, 3.656 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude product. The crude product was purified by silica-gel column chromatography column eluting with MeOH in DCM from 10%to 20%to afford 1- (17-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecyl) -1-methyl-4-octadecylpiperazin-1-ium (Intermediate 22) (320 mg, yield: 56.6 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 617.5 [M+] +. Intermediate 23

[0318] Step 1. To a solution of imidazole (0.69 g, 10.2 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (0.41 g, 10.2 mol) at 0 ℃ under N2 and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Then Intermediate 5 (4 g, 6.8 mol) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (100 mL x3) . The organic phase was combined, washed with brine, dried with Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give 20- (1H-imidazol-1-yl) -3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxaicosyl benzoate (INT23-1) (1.50 g, yield: 45.59 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 481.4 [M+H] +.

[0319] Step 2. To a solution of INT23-1 (500 mg, 1.04 mmol) in ACN (0.5 mL) was added 1-bromooctadecane (3) (1.73 g, 5.20 mmol) , and the mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h. The reaction mixture concentrated and purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give 1-octadecyl-3- (1-oxo-1-phenyl-2, 5, 8, 11, 14, 17, 20-heptaoxadocosan-22-yl) -1H-imidazol-3-ium (INT23-2) (420 mg, yield: 54.9 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 733.5 [M+] +.

[0320] Step 3. To a solution of INT23-2 (420 mg, 0.57 mmol) in MeOH (10 mL) was added K2CO3 (237 mg, 1.72 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give 3- (20-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxaicosyl) -1-octadecyl-1H-imidazol-3-ium (Intermediate 23) (285 mg, yield: 79.06 %) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 9.14 (s, 1H) , 7.80-7.76 (m, 2H) , 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.19-4.16 (m, 2H) , 3.79-3.77 (m, 2H) , 3.56-3.46 (m, 21H) , 3.42-3.39 (m, 2H) , 1.80-1.76 (m, 2H) , 1.23 (s, 29H) , 0.87-0.84 (m, 3H) . MS (ESI) m / z 629.5 [M+H] +.

[0321] Intermediate 24-30, as listed in the table below, were prepared according to procedures analogous to those described above for Intermediate 23, substituting appropriate alkyl bromide in Step 2. Intermediate 31

[0322] Step 1. To a mixture of Intermediate 5 (10 g, 17.1 mmol) and morpholine (1.5 g, 17.1 mmol) in DMF (100 mL) was added DIEA (6.7 g, 51.3 mmol) . The mixture reaction was stirred at 60 ℃ for 14 hrs. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 30 / 1) to give 20-morpholino-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxaicosyl benzoate (INT31-1) (6.1 g, yield: 73.5 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 500.3 [M+H] +.

[0323] Step 2. A mixture of INT31-1 (2 g, 4 mmol) and 1-bromooctadecane (13.3 g, 40 mmol) was stirred at 100 ℃ for 2 days. The reaction mixture was detected completed 35 %by LC-MS and the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 20 / 1) to give 4-octadecyl-4- (1-oxo-1-phenyl-2, 5, 8, 11, 14, 17, 20-heptaoxadocosan-22-yl) morpholin-4-ium (INT31-2) (0.9 g, yield: 30.1 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 752.5 [M] +.

[0324] Step 3. To a solution of INT31-2 (900 mg, 1.2 mmol) in MeOH (5 mL) was added K2CO3 (331.2 mg, 2.4 mmol) . The mixture reaction was stirred at 30 ℃ for 1 hours. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The mixture was filtered and the residue was purified by prep-HPLC (TFA) to give 4- (20-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxaicosyl) -4-octadecylmorpholin-4-ium (Intermediate 31) (637 mg, 82 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 648.5 [M] +.

[0325] Intermediate 32-36, as listed in the table below, were prepared according to procedures analogous to those described above for Intermediate 31, substituting appropriate alkyl bromide in Step 2. Synthesis of Examples Example 1

[0326] A mixture of Intermediate 1 (30 mg, 0.052 mmol) in TFA (0.5 mL) and DCM (1 mL) was stirred for 2 hrs at room temperature. Solvent was removed and the residue was purified by prep-HPLC to give 4- (8- ( (2-ethoxy-4'-fluoro-6-hydroxy- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoic acid, Example 1, as a yellow solid. MS (ESI) m / z 519.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12.81 (br, 1H) , 9.62 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.33-7.28 (m, 2H) , 7.20-7.13 (t, 2H) , 6.72 (s, 0.9H) , 6.65 (s, 1.1H) , 4.23 (s, 2H) , 4.00-3.95 (q, 2H) , 3.88 (s, 0.9H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.4-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 2.01-1.84 (m, 4H) , 1.21-1.17 (t, 3H) . Example 2

[0327] Step 1. To a solution of Intermediate 1 (20 mg, 0.034 mmol, 1 eq) in DMF (1 mL) was added K2CO3 (7.04 mg, 0.051 mmol, 1.5 eq) , t-BuOK (5.71 mg, 0.051 mmol, 1.5 eq) and 1-bromo-2-methoxyethane (9.32 mg, 0.068 mmol, 2 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. LCMS indicated the completion of reaction. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (15 mL x3) . The organic phase was combined, washed with brine, dried with Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH = 19 / 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2-ethoxy-4'-fluoro-6- (2-methoxyethoxy) - [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 2-1, (20 mg, yield: 93.02 %) as a colorless gum. MS (ESI) m / z 633.4 [M+H] +.

[0328] Step 2. A mixture of 2-1 (20 mg, 0.032 mmol) in TFA (1 mL) and DCM (3 mL) was stirred at RT for 4 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (TFA method) to give 4- (8- ( (2-ethoxy-4'-fluoro-6- (2-methoxyethoxy) - [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoic acid, Example 2, as a pale-yellow oil. MS (ESI) m / z 577.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.83 (br, 1H) , 9.53 (br, 1H) , 8.00-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.34-7.31 (m, 2H) , 7.20-7.16 (t, 2H) , 6.88 (s, 1.1H) , 6.87 (s, 0.9H) , 4.31 (s, 2H) , 4.08-4.04 (m, 2H) , 4.03-3.99 (m, 2H) , 3.92 (s, 0.9H) , 3.76 (s, 1.1H) , 3.55-3.52 (m, 2H) , 3.4-3.13 (m, 4H) , 3.18 (s, 3H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.57 (s, 0.9H) , 2.03-1.83 (m, 4H) , 1.22-1.18 (m, 3H) . Example 3

[0329] Example 3, and Example 4 were prepared in a similar way as for Example 2. MS (ESI) m / z 621.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.83 (br, 1H) , 9.5 (br, 1H) , 8.00-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.35-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.15 (t, 2H) , 6.88 (s, 1.1H) , 6.87 (s, 0.9H) , 4.31 (s, 2H) , 4.08 (br, 2H) , 4.03-4.00 (m, 2H) , 3.91 (s, 0.9H) , 3.76 (s, 1.1H) , 3.61 (br, 2H) , 3.42 (br, 2H) , 3.32 (br, 2H) , 3.32-3.13 (m, 4H) , 3.19 (s, 3H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.57 (s, 0.9H) , 2.03-1.83 (m, 4H) , 1.22-1.18 (m, 3H) . Example 4

[0330] MS (ESI) m / z 665.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.84 (br, 1H) , 9.6 (br, 1H) , 8.00-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.20-7.15 (t, 2H) , 6.88 (s, 1.1H) , 6.87 (s, 0.9H) , 4.31 (s, 2H) , 4.07 (br, 2H) , 4.03-4.00 (m, 2H) , 3.92 (s, 0.9H) , 3.76 (s, 1.1H) , 3.61 (br, 2H) , 3.47-3.39 (m, 8H) , 3.21 (s, 3H) , 3.32-3.13 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.83 (m, 4H) , 1.22-1.19 (m, 3H) . Example 5

[0331] Step 1. To a solution of benzyl (3-aminopropyl) carbamate (5.0 g, 20.4 mmol, 1 eq. ) in DCM (dry) (50 mL) was added TEA (2.06 g, 20.4 mmol, 1 eq) and Teoc-Osu (5.28 g, 20.4 mmol, 1 eq. ) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at RT for 16 hours. The reaction was diluted with DCM and washed with 5%HCl, saturated NaHCO3 solution, and brine, dried (MgSO4) and concentrated. The residue was purified with silica column chromatography (DCM / MeOH 50: 1) to give benzyl (2- (trimethylsilyl) ethyl) propane-1, 3-diyldicarbamate, 5-1, as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.31 (m, 5H) , 7.195 (m, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.99 (t, 2H) , 2.97 (m, 4H) , 1.50 (m, 2H) , 0.88 (t, 2H) , 0.03 (m, 9H) .

[0332] Step 2. Compound 5-1 (5.5 g, 15.6 mmol, 1 eq. ) was dissolved in IPA (55 mL) and hydrogenated using 10%Palladium / carbon (2.3 g) using a hydrogen balloon. The reaction mixture was stirred at RT for 16 hours. The mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give 2- (trimethylsilyl) ethyl (3-aminopropyl) carbamate, 5-2, as yellow oil.

[0333] Step 3. To a solution of 5-2 (3.52 g, 16.1 mmol, 1 eq. ) in ACN (35 mL) was added tert-butyl (2- (2-bromoacetamido) ethyl) carbamate (2.7 g, 9.66 mmol, 0.6 eq) in ACN (25 mL) and DIEA (2.1 g, 16.1 mmol, 1 eq. ) . The reaction mixture was stirred at RT for 16 hours. The reaction mixture was monitored by LC-MS. The mixture was concentrated, and residue was purified with silica column chromatography (DCM / MeOH 30: 1) to give 2- (trimethylsilyl) ethyl (2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-3-oxa-5, 8, 11-triazatetradecan-14-yl) carbamate, 5-3, as yellow oil. MS (ESI) m / z 419.3 [M+H] +.

[0334] Step 4. To a solution of 5-3 (3 g, 7.2 mmol, 1 eq. ) in DMF (30 mL) was added Intermediate 8 (4.4 g, 8.64 mmol, 1.2 eq. ) DIEA (2.8 g, 21.6 mmol, 3 eq) and KI (1.4 g, 8.4 mmol, 0.2 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was monitored by LC-MS. The solution was concentrated and residue was purified with silica column chromatography (DCM / MeOH 40: 1) to give 11- (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -2, 2-dimethyl-6-oxo-5, 15, 19, 23-tetraoxa-7, 11-diaza-2-silahexacosan-26-yl benzoate, 5-4, as yellow oil. MS (ESI) m / z 755.5 [M+H] +.

[0335] Step 5. To a solution of 5-4 (1 g, 1.3 mmol, 1 eq. ) in ACN (5 mL) was added tert-butyl (2- (2-bromoacetamido) ethyl) carbamate (7.5 g, 26.6 mmol, 20 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 48 hours. The reaction mixture was monitored by LC-MS. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The solution was concentrated and residue was purified with silica column chromatography (DCM / MeOH 20: 1) to give N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -1-oxo-1-phenyl-N- (3- ( ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) carbonyl) amino) propyl) -2, 6, 10, 14-tetraoxaheptadecan-17-aminium bromide, 5-5, as yellow oil. MS (ESI) m / z 955.6 [M+] +.

[0336] Step 6. To a solution of 5-5 (1 g, 1 mmol, 1 eq. ) in MeOH (10 mL) and THF (10 mL) was added LiOH. H2O (0.12 g, 3 mmol, 3 eq. ) in H2O (1 mL) . The reaction mixture was stirred at RT for 16 hours. The reaction mixture was monitored by LC-MS. The mixture was concentrated and residue was purified with silica column chromatography (DCM / MeOH 15: 1) to give N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -3- (3- (3- (3-hydroxypropoxy) propoxy) propoxy) -N- (3- ( ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) carbonyl) amino) propyl) propan-1-aminium bromide, 5-6, as yellow oil. MS (ESI) m / z 851.6 [M+] +.

[0337] Step 7. To a solution of 5-6 (500 mg, 0.5 mmol, 1 eq. ) in DCM (10 mL) was added Ag2O (348 mg, 1.5 mmol, 3 eq. ) and KI (33 mg, 0.5 mmol, 0.4 eq. ) , then TosCl (287 mg, 1.5 mmol, 3 eq. ) was added to the mixture slowly. The reaction mixture was stirred at RT for 16 hours. The reaction mixture was monitored by LC-MS. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified with prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1, washed with DCM / MeOH 8: 1) to give N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -3- (3- (3- (3- (tosyloxy) propoxy) propoxy) propoxy) -N- (3- ( ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) carbonyl) amino) propyl) propan-1-aminium chloride, 5-7, as yellow oil. MS (ESI) m / z 1006.6 [M+] +.

[0338] Step 8. To a solution of 5-7 (11, 200 mg, 0.2 mmol, 1 eq. ) and Intermediate 1 (115 mg, 0.2 mmol, 1 eq. ) in DMF (20 mL) was added K2CO3 (83 mg, 0.6 mmol, 3 eq. ) KI (6.6 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq. ) and tBuOK (33.6 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was monitored by LC-MS. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EA. The organic phase was washed with brine and concentrated. The residue was purified with prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1, washed with DCM / MeOH 8: 1) to give N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -3- (3- (3- (3- ( (4- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) propoxy) propoxy) propoxy) -N- (3- ( ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) carbonyl) amino) propyl) propan-1-aminium chloride, 5-8, (50 mg, yield: 17.7%) as yellow oil. MS (ESI) m / z 1408.9 [M+] +.

[0339] Step 9. To a solution of 5-8 (50 mg, 0.035 mmol, 1 eq. ) in DMF (10 mL) was added CsF (26.6 mg, 0.175 mmol, 5 eq. ) and TEA (88.4 mg, 0.875 mmol, 25 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 7 hours. The reaction mixture was monitored by LC-MS. The mixture was concentrated and residue was purified with prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1, washed with DCM / MeOH 8: 1) to give 3-amino-N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -N- (3- (3- (3- (3- ( (4- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) propoxy) propoxy) propoxy) propyl) propan-1-aminium chloride, 5-9, as yellow oil. MS (ESI) m / z 1265.8 [M+] +.

[0340] Step 10. To a solution of 5-9 (18 mg, 0.014 mmol, 1 eq. ) in THF (2 mL) was added Intermediate 14 (7.7 mg, 0.019 mmol, 1.3 eq. ) and TEA (5.7 mg, 0.056 mmol, 4 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was monitored by LC-MS. The mixture was concentrated and residue was purified with prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1, washed with DCM / MeOH 8: 1) to give N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -3- (3- (3- (3- ( (4- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) propoxy) propoxy) propoxy) -N- (3- (icos-19-ynamido) propyl) propan-1-aminium chloride, 5-10, as yellow oil. MS (ESI) m / z 777.7 [M / 2+H] +.

[0341] Step 11. To a solution of 5-10 (13 mg, 0.008 mmol, 1 eq. ) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction mixture was stirred at RT for 3 hours. The reaction mixture was monitored by LC-MS. The mixture was concentrated and residue was purified with the residue was purified by prep-HPLC (TFA method) to give N, N-bis (2- ( (2-aminoethyl) amino) -2-oxoethyl) -3- (3- (3- (3- ( (4- ( (2- (4-carboxyphenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) propoxy) propoxy) propoxy) -N- (3- (icos-19-ynamido) propyl) propan-1-aminiumtrifluoroacetate, Example 5, as pale yellow oil. MS (ESI) m / z 649.5 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.05 (br, 1H) , 8.93 (t, NH, 2H) , 7.99-7.94 (m, 9H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.20-7.16 (t, 2H) , 6.88 (s, 2H) , 4.39 (br, 6H) , 4.01-3.97 (m, 4H) , 3.90 (s, 0.9H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.73-3.65 (m, 2H) , 3.64-3.57 (m, 2H) , 3.60 (br, 2H) , 3.45-3.30 (m, 14H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.09-3.07 (br, 2H) , 2.91-2.89 (br, 4H) , 2.73-2.72 (t, 1H) , 2.71 (s, 1.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 2.15-2.11 (td, 2H) , 2.07-2.04 (m, 2H) , 2.02-1.76 (m, 10H) , 1.72-1.65 (br, 4H) , 1.50-1.31 (br, 4H) , 1.31-1.15 (m, 29H) . Example 6

[0342] Example 6 was prepared in a similar way as for Example 5 using intermediate 3. MS (ESI) m / z 643.4 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.1 (br, 1H) , 8.88 (t, NH, 2H) , 7.99-7.94 (m, 9H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.18-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.1H) , 6.88 (s, 0.9H) , 4.35 (s, 4H) , 4.31 (s, 2H) , 4.05 (br, 2H) , 4.01-3.98 (m, 2H) , 3.93 (br, 2.9H) , 3.86 (s, 2H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.70-3.68 (br, 2H) , 3.60 (br, 2H) , 3.56-3.48 (m, 12H) , 3.50-3.38 (m, 4H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.07-3.06 (br, 2H) , 2.91-2.89 (br, 4H) , 2.73-2.71 (s, 2.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 2.15-2.11 (m, 2H) , 2.05-1.85 (m, 8H) , 1.46-1.38 (br, 4H) , 1.31-1.15 (m, 29H) . Example 7

[0343] Example 7 was prepared in a similar way as for Example 5 using intermediate 4. MS (ESI) m / z 665.4 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.09 (br, 1H) , 8.89 (t, NH, 2H) , 7.99-7.94 (m, 9H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.1H) , 6.88 (s, 0.9H) , 4.36 (s, 4H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.01-3.98 (m, 2H) , 3.93 (br, 2.9H) , 3.86 (s, 2H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.72-3.68 (br, 2H) , 3.60 (br, 2H) , 3.56-3.48 (m, 16H) , 3.38-3.33 (m, 4H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.07-3.06 (br, 2H) , 2.91-2.89 (br, 4H) , 2.73-2.71 (s, 2.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 2.15-2.11 (m, 2H) , 2.05-1.85 (m, 8H) , 1.46-1.38 (br, 4H) , 1.31-1.15 (m, 29H) . Example 8

[0344] Example 8 is an intermediate in the synthesis of Example 7. MS (ESI) m / z 520.3 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.0 (br, 1H) , 8.94 (t, NH, 2H) , 7.99-7.94 (m, 9H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.15 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.1H) , 6.88 (s, 0.9H) , 4.39 (s, 4H) , 4.30 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.03-3.98 (m, 2H) , 3.96 (br, 2H) , 3.92 (s, 0.8H) , 3.88 (s, 2H) , 3.82-3.78 (m, 2H) , 3.75 (br, 1.2H) , 3.60 (br, 2H) , 3.56-3.42 (m, 16H) , 3.38-3.33 (m, 4H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.91-2.89 (br, 6H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 1.99-1.87 (m, 6H) , 1.21-1.18 (m, 3H) . Example 9

[0345] Example 9 was prepared in a similar way as for Example 5 using intermediate 5. MS (ESI) m / z 687.6 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.10 (br, 1H) , 8.89 (t, NH, 2H) , 7.99-7.94 (m, 9H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.1H) , 6.89 (s, 0.9H) , 4.36 (s, 4H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.03-3.98 (m, 2H) , 3.93 (br, 2.9H) , 3.87 (s, 2H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.72-3.68 (br, 2H) , 3.60 (br, 2H) , 3.553.43 (m, 20H) , 3.38-3.33 (m, 4H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.07-3.06 (br, 2H) , 2.92-2.88 (br, 4H) , 2.73-2.71 (s, 2.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 2.15-2.11 (m, 2H) , 2.05-1.85 (m, 8H) , 1.48-1.38 (br, 4H) , 1.31-1.15 (m, 29H) . Example 10

[0346] Example 10 is an intermediate in the synthesis of Example 9. MS (ESI) m / z 1083.3 [M] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.07 (br, 1H) , 8.95 (t, NH, 2H) , 8.03-7.94 (m, 9H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , . 36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.1H) , 6.88 (s, 0.9H) , 4.40 (s, 4H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.03-4.00 (m, 2H) , 3.96 (br, 2H) , 3.93 (br, 0.9H) , 3.89 (s, 2H) , 3.83-3.79 (m, 2H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.60 (br, 2H) , 3.56-3.43 (m, 20H) , 3.39-3.34 (m, 4H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.91-2.88 (br, 6H) , 2.71 (s, 1.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 2.07-1.86 (m, 6H) , 1.21-1.18 (m, 3H) . Example 11

[0347] Example 11 was prepared in a similar way as for Example 5 using Intermediate 13. MS (ESI) m / z 662.5 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.21 (br, 1H) , 8.95 (t, NH, 2H) , 7.97 (br, 9H) , 7.80-7.78 (m, 2H) , 7.31-7.27 (m, 2H) , 7.18-7.13 (t, 2H) , 6.86 (s, 2H) , 4.30 (s, 6H) , 4.02-3.98 (m, 2H) , 3.91-3.89 (br, 2.9H) , 3.78 (s, 1.1H) , 3.71-3.67 (m, 2H) , 3.64-3.60 (m, 2H) , 3.35-3.27 (m, 12H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.09-3.07 (br, 2H) , 2.91 (br, 4H) , 2.71-2.70 (t, 2.1H) , 2.54 (s, 0.9H) , 2.14-2.10 (td, 2H) , 2.05-2.02 (t, 2H) , 1.94-1.81 (m, 8H) , 1.53 (br, 2H) , 1.45-1.39 (m, 10H) , 1.33-1.16 (m, 37H) . Example 12

[0348] Example 12 was prepared in a similar way as for Example 5 using Intermediate 9. MS (ESI) m / z 678.6 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.77 (br, 1H) , 8.87 (t, NH, 2H) , 7.99-7.91 (m, 2H) , 7.87 (br, 7H) , 7.80-7.78 (m, 2H) , 7.31-7.27 (m, 2H) , 7.20-7.16 (t, 2H) , 6.66 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.28 (s, 4H) , 4.02-3.98 (m, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.92 (s, 0.9H) , 3.78 (s, 1.1H) , 3.71-3.63 (m, 2H) , 3.62-3.53 (m, 2H) , 3.37-3.25 (m, 20H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.09-3.07 (br, 2H) , 2.96-2.90 (br, 4H) , 2.68-2.67 (t, 1H) , 2.67 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.15-2.11 (td, 2H) , 2.06-1.75 (m, 12H) , 1.75-1.65 (m, 6H) , 1.50-1.35 (br, 4H) , 1.31-1.15 (m, 29H) . Example 13

[0349] Step 1. To a mixture of benzyl (3-aminopropyl) carbamate 1 (3.3 g, 15.86 mmol) in MeCN (50 mL) was added a solution of tert-butyl (2- (2-bromoacetamido) ethyl) carbamate (2.675 g, 9.52 mmol) in MeCN (50 mL) dropwise over 15 min at r.t. After addition the resulting mixture was stirred for 2 h at r.t. Solvent was removed and the residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 25: 1 to 15: 1 to 8: 1) to give benzyl (2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-3-oxa-5, 8, 11-triazatetradecan-14-yl) carbamate, 13-1, as a yellow oil. MS (ESI) m / z 409.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.38-7.29 (m, 5H) , 7.27 (t, 1H) , 6.82 (t, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 3.16-3.10 (m, 2H) , 3.07-2.97 (m, 4H) , 2.59 (t, 1H) , 1.63-1.56 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) .

[0350] Step 2. A mixture of 13-1 (3.8 g, 9.31 mmol) , Intermediate 3 (4.62 g, 9.31 mmol) , DIEA (2.44 g, 18.62 mmol) and KI (154 mg, 0.93 mmol) in DMF (50 mL) was stirred and heated at 70 ℃ for 16 hrs. DMF was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 80: 1 to 40: 1 to 20: 1) to give 11- (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) propyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-3, 14, 17, 20, 23-pentaoxa-5, 8, 11-triazapentacosan-25-yl benzoate, 13-2 (4.0 g, yield: 58.6%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 733.4 [M+H] +.

[0351] Step 3. A tube charged with 13-2 (1.0 g, 1.36 mmol) and tert-butyl (2- (2-bromoacetamido) ethyl) carbamate 2 (7.67 g, 27.28 mmol) in MeCN (6 mL) was sealed and heated at 70 ℃ for 48 hrs. Solvent was removed and the residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 10: 1 to 5: 1) to give N- (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) propyl) -N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -1-oxo-1-phenyl-2, 5, 8, 11, 14-pentaoxahexadecan-16-aminium bromide, 13-3, (450 mg, yield: 35.4%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 933.4 [M+] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.89 (s, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.36-7.30 (m, 5H) , 6.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 4.39-4.34 (m, 6H) , 3.96-3.85 (m, 4H) , 3.75-3.63 (m, 4H) , 3.59-3.45 (m, 12H) , 3.23-2.96 (m, 12H) , 1.92-1.85 (m, 2H) , 1.36 (s, 18H) .

[0352] Step 4. A flask charged with 13-3 (1.05 g, 1.1 mmol) , TEA (560 mg, 5.5 mmol) and Pd / C (wet, ～200 mg, ～20%wt. ) in IPA (50 mL) was degassed and filled with hydrogen using a balloon. The resulting mixture was then hydrogenated at 30 ℃ for 20 hrs. The mixture was filtered over celite, the filter cake was washed with DCM / MeOH (v : v = 10: 1, 20 mL x3) , and the combined filtrate was concentrated to give crude N- (3-aminopropyl) -N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -1-oxo-1-phenyl-2, 5, 8, 11, 14-pentaoxahexadecan-16-aminium bromide, 13-4, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 799.4 [M+] +.

[0353] Step 5. To a mixture of 13-4 (230 mg, 0.288 mmol) and TEA (88 mg, 0.864 mmol) in DCM (20 mL) was added 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl stearate 5 (142 mg, 0.374 mmol) at r.t. After addition the resulting mixture was stirred for 14 hrs at r.t. Solvent was removed and the residue (dissolved in MeOH / MeCN) was purified by prep-HPLC (TFA mehod) to give N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -1-oxo-1-phenyl-N- (3-stearamido propyl) -2, 5, 8, 11, 14-pentaoxahexadecan-16-aminium trifluoroacetate, 13-5, as a white gum. MS (ESI) m / z 1065.4 [M+] +, weak.

[0354] Step 6. A mixture of 13-5 (50 mg, 0.047 mmol) and LiOH. H2O (6 mg, 0.141 mmol) in MeOH / THF / water (2 mL / 2 mL / 2 mL) was stirred for 14 hrs at r.t. THF and MeOH was removed and the residue was extracted with EA (15 mL x4) . The organic phase was combined, dried and concentrated to give crude N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -14-hydroxy-N- (3-stearamidopropyl) -3, 6, 9, 12-tetraoxatetradecan-1-aminium hydroxide, 13-6, (40 mg, yield: 89%) as a white gum. MS (ESI) m / z 482.2 [M+ / 2+H] +.

[0355] Step 7. To a mixture of 13-6 (40 mg, 0.042 mmol) , Ag2O (30 mg, 0.125 mmol) and KI (3 mg, 0.018 mmol. ) in DCM (10 mL) was added TosCl (20 mg, 0.105 mmol) in portions at r.t.. The reaction mixture was stirred at RT for 16 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified with prep-TLC (DCM / MeOH = 10: 1) to give N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -N- (3-stearamidopropyl) -14- (tosyloxy) -3, 6, 9, 12-tetraoxatetradecan-1-aminium chloride, 13-7, (15 mg, yield: 32.6%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 559.2 [M+ / 2+H] +, weak.

[0356] Step 8. To a mixture of 13-7 (30 mg, 0.027 mmol) and Intermediate 1 (20 mg, 0.035 mmo) in DMF (2 mL) was added K2CO3 (11 mg, 0.81 mmol) and KI (2 mg, 0.012 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with EA (8 mL x3) . The organic phase was washed with brine and concentrated. The residue was purified with prep-TLC (DCM / MeOH = 10: 1) to give N, N-bis (2- ( (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -14- ( (4- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -N- (3-stearamidopropyl) -3, 6, 9, 12-tetraoxatetradecan-1-aminium chloride, 13-8, (20 mg, yield: 49%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 759.7 [M+ / 2+H] +.

[0357] Step 9. A mixture of 13-8 (20 mg, 0.013 mmol) in DCM (1 mL) and TFA (1 mL) was stirred at RT for 2 hours. LCMS indicated the completion of reaction. The mixture was concentrated and residue was purified by prep-HPLC (TFA method) to give N, N-bis (2- ( (2-aminoethyl) amino) -2-oxoethyl) -14- ( (4- ( (2- (4-carboxyphenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -N- (3-stearamidopropyl) -3, 6, 9, 12-tetraoxatetradecan-1-aminium trifluoroacetate, Example 13, as a pale-yellow gum. MS (ESI) m / z 1261.5 [M] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.84 (br, 1H) , 10.1 (br, 1H) , 8.89 (t, NH, 2H) , 8.01-7.87 (m, 9H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.21-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.1H) , 6.88 (s, 0.9H) , 4.36 (s, 4H) , 4.31 (s, 2H) , 4.10-4.05 (br, 2H) , 4.01-3.98 (m, 2H) , 3.93 (br, 2.9H) , 3.86 (s, 2H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.74-3.65 (br, 2H) , 3.60 (br, 2H) , 3.56-3.48 (m, 12H) , 3.50-3.38 (m, 4H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.07-3.06 (br, 2H) , 2.91-2.89 (br, 4H) , 2.71 (s, 1.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 2.05-1.85 (m, 8H) , 1.46 (br, 2H) , 1.23-1.19 (m, 31H) , 0.86-0.81 (t, 3H) . Example 14

[0358] Step 1. A mixture of Intermediate 1 (500 mg, 0.871 mmol) 17-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecyl 4-methylbenzenesulfonate (1.14 g, 2.613 mmol) , K2CO3 (360 mg, 2.613 mmol) , tBuOK (295 mg, 1.742 mmol) and KI (7 mg, 0.04 mmol) in DMF (15 mL) was heated at 50 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was cooled, diluted with water (20 mL) and extracted with EA (30 mL x3) . The organic phase was washed with brine and concentrated. The residue was purified with prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2-ethoxy-4'-fluoro-6- ( (17-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecyl) oxy) - [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 14-1, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 839.5 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 7.37-7.32 (m, 2H) , 7.15 (t, 2H) , 6.70 (s, 2H) , 4.05-3.94 (m, 4H) , 3.73 (s, 2H) , 3.61-3.59 (m, 2H) , 3.55-3.39 (m, 20H) , 2.43-2.38 (m, 2H) , 1.70-1.62 (m, 4H) , 1.56 (s, 9H) , 1.18 (t, 3H) .

[0359] Step 2. To a mixture of 14-1 (840 mg, 1.0 mmol) in CHCl3 (40 mL) was added SOCl2 (952 mg, 8.0 mmol) dropwise, followed by DMF (1 drop) . After addition the resulting mixture was heated at 60 ℃ for 4 hrs. Solvent ea removed and the residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2- ( (17-chloro-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecyl) oxy) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 14-2, as a brown gum. MS (ESI) m / z 857.4 [M+H] +.

[0360] Step 3. A mixture of 14-2 (360 mg, 0.42 mmol) and 1- (3-aminopropyl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium, bromide (HCl salt, 290 mg, 1.68 mmol) and K2CO3 (175 mg, 1.26 mmol) in dry DMF (10 mL) was heated at 80 ℃ for 4 hrs. DMF was removed and the residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1) to give 1- (1- ( (4- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa-18-azahenicosan-21-yl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium chloride, 14-3, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 990.6 [M+] +.

[0361] Step 4. A mixture of 14-3 (75 mg, 0.075 mmol) TEA (38 mg, 0.378 mmol) and 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl icos-19-ynoate (92 mg, 0.227 mmol) in THF (4 mL) was stirred at 40 ℃ for 16 hours. The mixture was concentrated and residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1) to give 1- (1- ( (4- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -18- (icos-19-ynoyl) -3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa-18-azahenicosan-21-yl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium chloride, 14-4, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 641.2 [M+ / 2+H] +.

[0362] Step 5. A mixture of 14-4 (20 mg, 0.0156 mmol) in DCM (1.5 mL) and TFA (0.5 mL) was stirred for 2 hrs at r.t. LCMS indicated the completion of reaction. Solvent was removed and the residue was purified by prep-HPLC (C8 column, TFA method) twice to give 1- (1- ( (4- ( (2- (4-carboxyphenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -18- (icos-19-ynoyl) -3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa-18-azahenicosan-21-yl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium trifluoroacetate, Example 14, as a white solid. MS (ESI) m / z 1224.5 [M] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.1H) , 6.88 (s, 0.9H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 4H) , 4.04-4.00 (m, 2H) , 3.98 (br, 0.9H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.60 (br, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.56-3.44 (m, 16H) , 3.32-3.28 (m, 8H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.16-3.12 (br, 2H) , 3.10-3.18 (m, 6H) , 2.73-2.71 (s, 2.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 2.33-2.29 (t, 2H) , 2.15-2.11 (m, 2H) , 2.05-1.85 (m, 6H) , 1.46-1.38 (br, 4H) , 1.31-1.15 (m, 29H) . Example 14 was also synthesized in the same reaction scheme described for Example 25. Example 15

[0363] Example 15 is an intermediate in the synthesis of Example14. MS (ESI) m / z 934.4 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.2 (br, 1H) , 8.92 (br, 2H) , 8.03-7.96 (m, 2H) , 7.84-7.81 (d, 2H) , 7.40-7.35 (m, 2H) , 7.23-7.17 (t, 2H) , 6.94 (s, 1.1H) , 6.92 (s, 0.9H) , 4.34 (s, 2H) , 4.05 (br, 2H) , 4.02-4.00 (m, 2H) , 3.96 (br, 0.9H) , 3.78 (s, 1.1H) , 3.71-3.68 (br, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.59-3.46 (m, 16H) , 3.46-3.36 (m, 8H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.28-3.24 (br, 6H) , 3.17 (br, 2H) , 3.03 (br, 2H) , 2.74 (s, 1.1H) , 2.58 (s, 0.9H) , 2.10-1.90 (m, 6H) , 1.25-1.20 (m, 3H) . Example 16

[0364] Example 16 is an intermediate in the synthesis of Example 14. MS (ESI) m / z 783.2 [M+H] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.98 (br, 1H) , 8.00-7.95 (m, 2H) , 7.81-7.79 (d, 2H) , 7.37-7.33 (m, 2H) , 7.20-7.16 (t, 2H) , 6.90 (s, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.07 (br, 2H) , 4.04-3.99 (m, 2H) , 3.93 (br, 1H) , 3.75-3.60 (m, 5H) , 3.54-3.38 (m, 20H) , 3.30-3.14 (m, 2H) , 2.72 (s, 1H) , 2.56 (s, 1H) , 2.02-1.87 (m, 4H) , 1.24-1.19 (t, 3H) . Example 17

[0365] Step 1. A mixture of 14-2 (550 mg, 0.642 mmol) and 3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propan-1-amine (364 mg, 1.92 mmol) , K2CO3 (270 mg, 1.92 mmol) and KI (5 mg, 0.03 mmol) in dry DMF (20 mL) was heated at 80 ℃ for 40 hrs. Cooled, diluted with water (50 mL) and extracted with EA (40 mL x3) . The combined organic phase was washed with brine and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1) to give 4- (8- {6- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -propylamino] -ethoxy} -ethoxy) -ethoxy] -ethoxy} -ethoxy) -ethoxy] -2-ethoxy-4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl} -3-oxo-2, 8-diaza-spiro [4.5] dec-2-yl) -benzoic acid tert-butyl ester, 17-1, (300 mg, yield: 46.3%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 505.9 [M+ / 2+H] +.

[0366] Step 2. To a mixture of 17-1 (65 mg, 0.064 mmol) and TEA (20 mg, 0.192 mmol) in MeOH (3 mL) was added Ac2O (13 mg, 0.129 mmol) . After addition the resulting mixture was stirred for 4 h at r.t. Solvent was removed and residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH = 10: 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2- ( (8-acetyl-2, 2, 3, 3-tetramethyl-4, 11, 14, 17, 20, 23-hexaoxa-8-aza-3-silapentacosan-25-yl) oxy) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 17-2, (50 mg, yield: 74.6%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 527.0 [M+ / 2+H] +.

[0367] Step 3. A mixture of 17-2 (50 mg, 0.114 mmol) and TBAF (1.0 M in THF, 0.6 mL, 0.6 mmol) in THF (2 mL) was stirred for 14 h at r.t. Solvent was removed and the residue was was purified by pre-TLC (DCM / MeOH = 10: 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2- ( (18-acetyl-21-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa-18-azahenicosyl) oxy) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 17-3, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 938.5 [M+H] +.

[0368] Step 4. To a mixture of 17-3 (100 mg, 0.107 mmol) and pyridine (120 mg, 1.519 mmol) in CHCl3 (8 mL) was added SOCl2 (80 mg, 0.672 mmol) dropwise at r.t. After addition the resulting mixture was heated at 60 ℃ for 5 h. Solvent was removed and the residue was diluted with DCM (50 mL) , washed with water, aq. CuSO4 and brine, dried and concentrated to give crude tert-butyl 4- (8- ( (2- ( (18-acetyl-21-chloro-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa-18-azahenicosyl) oxy) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 17-4, as a yellow gum which was directly used in the next step. MS (ESI) m / z 956.4 [M+H] +.

[0369] Step 5. A mixture of 17-4 (100 mg, 0.107 mmol) and DABCO (60 mg, 0.543 mmol) in EtOH (5 mL) was heated at 80 ℃ for 16 h. Solvent was removed and the residue was purified by pre-TLC ( (DCM / MeOH = 10: 1) to give 1- (18-acetyl-1- ( (4- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa-18-azahenicosan-21-yl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium chloride, 17-5, (20 mg, yield: 18.5%over 2 steps) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 1032.6 [M+] +.

[0370] Step 6. A mixture of 17-5 (20 mg, 0.019 mmol) in DCM (1 mL) and TFA (0.5 mL) was stirred for 2 hrs at r.t. LCMS indicated the completion of reaction. Solvent was removed and the residue was purified by prep-HPLC (C8 column, TFA method) to give 1- (18-acetyl-1- ( (4- ( (2- (4-carboxyphenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa-18-azahenicosan-21-yl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium trifluoroacetate, Example 17, as a white solid. MS (ESI) m / z 976.3 [M+] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (br, 1H) , 7.99-7.96 (m, 2H) , 7.80-7.78 (m, 2H) , 7.35-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.15 (m, 2H) , 6.89-6.88 (m, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06-3.95 (m, 4H) , 3.88-3.75 (m, 2H) , 3.53-3.41 (m, 24H) , 3.36-3.24 (m, 10H) , 3.24-3.12 (m, 10H) , 2.71-2.55 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 2.02-1.82 (m, 6H) , 1.19 (t, J = 6.0 Hz, 3H) . MS (ESI) m / z 976.3 [M] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.86 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.33 (m, 2H) , 7.19-7.15 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.1H) , 6.88 (s, 0.9H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.02-4.00 (m, 2H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.59-3.40 (m, 22H) , 3.36-3.31 (m, 8H) , 3.20-3.18 (m, 2H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.12 (br, 6H) , 2.71 (s, 1.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99-1.82 (m, 6H) , 1.22-1.18 (m, 3H) . Example 18

[0371] Example 18 was prepared in a similar way as for Example 14. MS (ESI) m / z 600.9 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.86 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 20H) , 3.31-3.26 (m, 8H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.16-3.12 (m, 2H) , 3.08-3.06 (m, 6H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.33-2.29 (t, 2H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.46 (br, 2H) , 1.34-1.15 (m, 31H) , 0.84 (t, 3H) . Example 19

[0372] Example 19 was prepared in a similar way as for Example 14. MS (ESI) m / z 606.0 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.02 (br, 1H) , 7.96-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.18-7.16 (t, 2H) , 6.87 (br, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.01-3.98 (m, 2H) , 3.92-3.90 (br, 3H) , 3.75 (s, 1H) , 3.44-3.25 (m, 20H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.18-3.14 (m, 2H) , 3.09-3.07 (m, 8H) , 2.71 (s, 1H) , 2.55 (s, 1H) , 2.29-2.25 (m, 2H) , 1.99-1.84 (m, 6H) , 1.85-1.63 (m, 6H) , 1.48-1.38 (br, 6H) , 1.28-1.16 (m, 35H) , 0.84 (t, 3H) . Example 20

[0373] Example 20 was prepared in a similar way as for Example 14. . MS (ESI) m / z 597.9 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.88 (br, 1H) , 7.96-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.18-7.14 (t, 2H) , 6.87 (br, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.01-3.98 (m, 2H) , 3.92-3.91 (br, 3H) , 3.75 (s, 1H) , 3.38-3.24 (m, 16H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.17-3.14 (m, 2H) , 3.05-3.03 (m, 8H) , 2.71 (s, 1H) , 2.56 (s, 1H) , 2.30-2.26 (m, 2H) , 2.01-1.86 (m, 6H) , 1.75-1.72 (m, 2H) , 1.54-1.35 (br, 10H) , 1.30-1.16 (m, 39H) , 0.84 (t, 3H) . Example 21

[0374] Example 21 was prepared in a similar way as for Example 14. MS (ESI) m / z 584.9 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.32 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.81-7.78 (d, 2H) , 7.31-7.27 (m, 2H) , 7.19-7.15 (t, 2H) , 6.91 (br, 2H) , 4.31 (br, 2H) , 4.01-3.97 (m, 4H) , 3.93 (s, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.36-3.15 (m, 28H) , 3.18-3.16 (m, 2H) , 3.12-3.11 (br, 6H) , 2.71 (s, 1H) , 2.55 (s, 1H) , 2.28-2.25 (m, 2H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.80-1.66 (m, 8H) , 1.46 (br, 2H) , 1.31-1.15 (m, 31H) . 0.84 (t, 3H) . Example 22

[0375] Example 22 was prepared in a similar way as for Example 14. MS (ESI) m / z 613.9 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.15 (br, 1H) , 7.96-7.93 (m, 2H) , 7.81-7.78 (d, 2H) , 7.31-7.25 (m, 2H) , 7.20-7.14 (t, 2H) , 6.90 (br, 2H) , 4.31 (br, 2H) , 4.01-3.99 (m, 4H) , 3.92 (s, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.36-3.26 (m, 26H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.16-3.12 (m, 2H) , 3.07-3.05 (t, 6H) , 2.71 (s, 1H) , 2.55 (s, 1H) , 2.29-2.24 (m, 2H) , 2.02-1.75 (m, 6H) , 1.75-1.60 (m, 10H) , 1.48-1.46 (br, 2H) , 1.31-1.20 (m, 31H) , 0.84 (t, 3H) . Example 23

[0376] Example 23 was prepared in a similar way as for Example 14. MS (ESI) m / z 597.9 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.83 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.81-7.78 (d, 2H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.20-7.15 (t, 2H) , 6.89 (br, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.04-3.94 (m, 4H) , 3.90 (br, 0.9H) , 3.75 (s, 1H) , 3.32-3.23 (m, 18H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.15-3.13 (m, 2H) , 3.09-3.06 (m, 6H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.26-2.23 (m, 2H) , 2.03-1.76 (m, 8H) , 1.48-1.33 (br, 10H) , 1.30-1.16 (m, 36H) , 0.84 (t, 3H) . Example 24

[0377] Example 24 was prepared in a similar way as for Example 14. MS (ESI) m / z 605.9 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.84 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.81-7.78 (d, 2H) , 7.31-7.27 (m, 2H) , 7.20-7.16 (t, 2H) , 6.89 (s, 0.9H) , 6.88 (s, 1.1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.02-3.98 (m, 4H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.75 (s, 1H) , 3.34-3.20 (m, 22H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.17-3.11 (m, 2H) , 3.05-3.02 (m, 6H) , 2.71 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.27-2.23 (m, 2H) , 2.03-1.76 (m, 8H) , 1.68-1.65 (m, 4H) , 1.47-1.43 (br, 6H) , 1.31-1.19 (m, 32H) , 0.84 (t, 3H) . Example 25

[0378] Step 1. A mixture of Intermediate 1 (500 mg, 0.871 mmol) and 19-hydroxy-4, 8, 12, 16-tetraoxanonadecyl 4-methylbenzenesulfonate (1.1 g, 2.38 mmol) , K2CO3 (360 mg, 2.613 mmol) , tBuOK (200 mg, 1.74 mmol) and KI (7 mg, 0.04 mmol) in DMF (25 mL) was heated at 50 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was cooled, diluted with water (20 mL) and extracted with EA (30 mL x3) . The organic phase was washed with brine and concentrated. The residue was purified with prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2-ethoxy-4'-fluoro-6- ( (19-hydroxy-4, 8, 12, 16-tetraoxanonadecyl) oxy) - [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 25-1, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 865.5 [M+H] +.

[0379] Step 2. To a mixture of 25-1 (650 mg, 0.752 mmol) and pyridine (594 mg, 7.52 mmol) in CHCl3 (30 mL) was added SOCl2 (448 mg, 3.761 mmol) dropwise at r.t. After addition the resulting mixture was heated at 60 ℃ for 5 hrs. Solvent was removed and the residue was diluted with DCM (50 mL) , washed with aq. NaHCO3 (x2) , dried and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH = 10: 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2- ( (19-chloro-4, 8, 12, 16-tetraoxanonadecyl) oxy) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 25-2, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 883.5 [M+H] +.

[0380] Step 3. A mixture of 25-2 (250 mg, 0.283 mmol) , 3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propan-1-amine (270 mg, 1.417 mmol) , K2CO3 (118 mg, 0.849 mmol) and KI (5 mg, 0.03 mmol) in dry DMF (6 mL) was heated at 80 ℃ for 40 hrs. Cooled, diluted with water (30 mL) and extracted with EA (30 mL x3) . The combined organic phase was washed with brine and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH = 10: 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2-ethoxy-4'-fluoro-6- ( (2, 2, 3, 3-tetramethyl-4, 12, 16, 20, 24-pentaoxa-8-aza-3-silaheptacosan-27-yl) oxy) - [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 25-3, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 519.0 [M+ / 2+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 (br, 2H) , 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.29-7.25 (m, 2H) , 7.17-7.12 (m, 2H) , 6.67 (br, 2H) , 3.96-3.91 (m, 4H) , 3.88-3.71 (m, 2H) , 3.65-3.59 (m, 2H) , 3.41-3.34 (m, 22H) , 2.93-2.88 (m, 6H) , 2.48-2.32 (m, 2H) , 1.81-1.59 (m, 14H) , 1.54 (s, 9H) , 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.87 (s, 12H) , 0.05 (s, 6H) .

[0381] Step 4. A mixture of 25-3 (285 mg, 0.275 mmol) , TEA (84 mg, 0.825 mmol) and 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl icos-19-ynoate (167 mg, 0.413 mmol) in THF (10 mL) was stirred at 40 ℃ for 16 hours. The mixture was concentrated and residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH 10: 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2-ethoxy-4'-fluoro-6- ( (8- (icos-19-ynoyl) -2, 2, 3, 3-tetramethyl-4, 12, 16, 20, 24-pentaoxa-8-aza-3-silaheptacosan-27-yl) oxy) - [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 25-4, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 665.2 [M+ / 2+H] +.

[0382] Step 5. A mixture of 25-4 (330 mg, 0.25 mmol) and TBAF (1.0 M in THF, 0.75 mL, 0.75 mmol) in THF 4 mL) was stirred for 12 h at r.t. Solvent was removed and the residue was diluted by EA (30 mL) , washed with water and brine, dried and concentrated to give crude tert-butyl 4- (8- ( (2-ethoxy-4'-fluoro-6- ( (20- (3-hydroxypropyl) -21-oxo-4, 8, 12, 16-tetraoxa-20-azatetracont-39-yn-1-yl) oxy) - [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 25-5, as a yellow gum which could use in the next step. MS (ESI) m / z 607.0 [M+ / 2+H] +.

[0383] Step 6. To a mixture of 25-5 (260 mg, 0.216 mmol) and pyridine (170 mg, 2.147 mmol) in CHCl3 (10 mL) was added SOCl2 (202 mg, 1.703 mmol) dropwise at r.t. After addition the resulting mixture was heated at 60 ℃ for 4 h. Solvent was removed and the residue was diluted with DCM (50 mL) , washed with water, aq. CuSO4 and brine, dried and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (MeOH / DCM = 1: 10) to give tert-butyl 4- (8- ( (2- ( (20- (3-chloropropyl) -21-oxo-4, 8, 12, 16-tetraoxa-20-azatetracont-39-yn-1-yl) oxy) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate, 25-6, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 616.6 [M+ / 2+H] +.

[0384] Step 7. A mixture of 25-6 (60 mg, 0.049 mmol) and DABCO (27 mg, 0.244 mmol) in EtOH (3 mL) was heated at 80 ℃ for 16 h. Solvent was removed and the residue was purified by prep-TLC ( (DCM / MeOH = 10: 1) to give 1- (23- ( (4- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -4- (icos-19-ynoyl) -8, 12, 16, 20-tetraoxa-4-azatricosyl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium chloride, 25-7, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 654.6 [M+ / 2+H] +.

[0385] Step 8. A mixture of 25-7 (25 mg, 0.019 mmol) in DCM (1.5 mL) and TFA (0.5 mL) was stirred for 2 hrs at r.t. Solvent was removed and the residue was purified by prep-HPLC (C8 column, TFA method) to give 1- (23- ( (4- ( (2- (4-carboxyphenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -4- (icos-19-ynoyl) -8, 12, 16, 20-tetraoxa-4-azatricosyl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium trifluoroacetate, Example 25, as a white solid. MS (ESI) m / z 625.9 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.65 (br, 1H) , 7.97-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.20-7.15 (t, 2H) , 6.86 (br, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.02-3.98 (m, 4H) , 3.92 (br, 0.5H) , 3.76 (s, 1.5H) , 3.50-3.25 (m, 24H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.03-2.98 (m, 10H) , 2.70 (br, 1H) , 2.67 (s, 1.4H) , 2.55 (s, 0.6H) , 2.34-2.235 (t, 2H) , 2.18-2.13 (m, 2H) , 2.03-1.96 (m, 4H) , 1.85-1.63 (m, 12H) , 1.48-1.38 (br, 4H) , 1.31-1.15 (m, 29H) . Example 26

[0386] Example 26 is an intermediate in the synthesis of Example 25. MS (ESI) m / z 578.9 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.39 (br, 1H) , 7.97-7.95 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.19-7.15 (t, 2H) , 6.83 (br, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 4.02-3.95 (m, 4H) , 3.78 (br, 2H) , 3.36-3.12 (m, 22H) , 2.98-2.95 (m, 4H) , 2.72-2.71 (t, 1H) , 2.58 (br, 2H) , 2.30-2.27 (m, 2H) , 2.15-2.11 (dt, 2H) , 1.87-1.62 (m, 16H) , 1.50-1.37 (br, 4H) , 1.31-1.15 (m, 29H) . Example 27

[0387] Example 27 is an intermediate in the synthesis of Example 14. MS (ESI) m / z 1130.4 [M+H] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.56 (br, 1H) , 7.99-7.93 (m, 2H) , 7.81-7.79 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.18-7.14 (t, 2H) , 7.00 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 4.08 (br, 2H) , 4.05-4.01 (m, 2H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.61 (br, 2H) , 3.45-3.11 (m, 28H) , 2.72-2.70 (m, 2H) , 2.54 (s, 1H) , 2.28-2.24 (t, 2H) , 2.15-2.11 (m, 2H) , 2.03-1.91 (m, 6H) , 1.45-1.38 (br, 4H) , 1.34-1.15 (m, 29H) . Example 28

[0388] Example 28 was prepared in a similar way as for Example 25. MS (ESI) m / z 596.9 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.64 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.20-7.15 (t, 2H) , 6.87 (br, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.01-3.98 (m, 4H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.76 (s, 1.1H) , 3.50-3.25 (m, 20H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 3.03-3.00 (m, 10H) , 2.71-2.70 (br, 1H) , 2.67 (s, 1.1H) , 2.55 (s, 0.9H) , 2.31-2.25 (t, 2H) , 2.12-2.09 (m, 2H) , 2.01-1.95 (m, 4H) , 1.90-1.68 (m, 10H) , 1.48-1.38 (br, 4H) , 1.31-1.15 (m, 29H) . Example 29

[0389] Example 29 is an intermediate in the synthesis of Example 28. (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.37 (br, 1H) , 7.96-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.18-7.14 (t, 2H) , 6.73 (br, 2H) , 4.06 (t, 2H) , 3.98-3.95 (m, 4H) , 3.75 (br, 2H) , 3.36-3.12 (m, 18H) , 2.99-2.91 (m, 4H) , 2.72-2.71 (t, 1H) , 2.58 (br, 2H) , 2.30-2.26 (m, 2H) , 2.15-2.11 (dt, 2H) , 1.87-1.62 (m, 14H) , 1.50-1.37 (br, 4H) , 1.31-1.15 (m, 29H) . Example 30

[0390] To a solution of Intermediate14 (285.8 mg, 0.7048 mmol) in DMF (4 mL) was added Intermediate 15 (100 mg, 0.5873 mmol) , and TEA (178.0 mg, 1.7619 mmol) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was purified by prep-HPLC (TFA method) to give 1- (3- (icos-19-ynamido) propyl) -1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium trifluoroacetate, Example 30, as a white solid. MS (ESI) m / z 460.4 [M+H] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.91 (br, 1H) , 3.11 (br, 6H) , 3.21-3.18 (m, 2H) , 3.10-3.09 (br, 8H) , 2.73-2.71 (t, 1H) , 2.15-2.11 (dt, 2H) , 2.07-2.03 (t, 2H) , 1.83-1.78 (m, 2H) , 1.50-1.39 (m, 4H) , 1.31-1.20 (m, 29H) . Example 31

[0391] Step 1. To a solution of Intermediate 4 (1 g, 1.8 mmol) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (0.50 g, 2.7 mmol) in DMF was added DIEA (0.70 g, 5.4 mmol) . The mixture reaction was stirred at 60 ℃ for 6 hrs. The reaction mixture was detected by LC-MS. DMF was removed and the residue was purified by flash (ACN / H2O) to give tert-butyl 4- (1-oxo-1-phenyl-2, 5, 8, 11, 14, 17-hexaoxanonadecan-19-yl) piperazine-1-carboxylate, 31-1, as a yellow oil. MS (ESI) m / z 555.4 [M+H] +.

[0392] Step 2. To a solution of 31-1 (0.7 g, 1.26 mmol) in 1-bromooctadecane (8.4 g, 25.24 mmol) was stirred at 100 ℃ for 2 days. The reaction mixture was detected completed 35 %by LC-MS and was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 20 / 1) to give 4- (tert-butoxycarbonyl) -1-octadecyl-1- (1-oxo-1-phenyl-2, 5, 8, 11, 14, 17-hexaoxanonadecan-19-yl) piperazin-1-ium bromide, 31-2, as a yellow oil. MS (ESI) m / z 807.6 [M+] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 8.04 (d, 2H) , 7.57 (t, 1H) , 7.45 (t, 2H) , 4.47 (t, ) , 4.16 (s, 2H) , 3.99 (s, 4H) , 3.84-3.79 (m, 4H) , 3.73-3.56 (m, 19H) , 3.48 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.40-1.22 (m, 36H) , 0.87 (t, 1H) .

[0393] Step 3. To a solution of 31-2 (400 mg, 0.49 mmol) in MeOH (10 mL) was added K2CO3 (270 mg, 1.97 mmol) . The mixture reaction was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was detected completed by LC-MS. The mixture was filtered and the residue was purified by Prep-HPLC (TFA) to give 4- (tert-butoxycarbonyl) -1- (17-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa heptadecyl) -1-octadecylpiperazin-1-ium trifluoroacetate, 31-3, as a yellow oil. MS (ESI) m / z 703.6 [M+] +.

[0394] Step 4. To a mixture of 31-3 (200 mg, 0.28 mmol) and 4-methylbenzenesulfonyl chloride (704.12 mg, 3.69 mmol) in DCM (15 mL) was added KI (141.48 mg, 0.85 mmol) and Ag2O (658.37 mg, 2.84 mmol) . The mixture reaction was stirred at room temperature for 16 hrs. The mixture was filtered and the residue was purified by Prep-TLC (DCM / MeOH = 10 / 1) to give 4- (tert-butoxycarbonyl) -1-octadecyl-1- (17- (tosyloxy) -3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecyl) piperazin-1-ium chloride, 31-4, as a yellow gum. MS (ESI) m / z 857.6 [M+] +.

[0395] Step 5. To a mixture of Intermediate 1 (100 mg, 0.17 mmol) , 31-4 (149.33 mg, 0.17 mmol) in DMF (5.0 mL) was added K2CO3 (72.15 mg, 0.522 mmol) , tBuOK (39.05 mg, 0.34 mmol) and KI (2.83 mg, 0.017 mmol) . The mixture reaction was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was detected completed by LCMS. DMF was removed and the residue was purified by Prep-TLC (DCM / MeOH = 10 / 1) to give 4- (tert-butoxycarbonyl) -1- (17- ( (4- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecyl) -1-octadecyl-1l4-piperazin-2-ylium chloride, 31-5, as a yellow oil. MS (ESI) m / z 1260.8 [M+] +.

[0396] Step 6. To a solution of 31-5 (30 mg, 0.023 mmol) in DCE / TFA (3 mL / 1mL) . The mixture reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated was purified by prep-HPLC (TFA method) to give 1- (17- ( (4- ( (2- (4-carboxyphenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa heptadecyl) -1-octadecyl-1l4-piperazin-2-ylium trifluoroacetate, Example 31, as a yellow solid. MS (ESI) m / z 1103.5 [M+] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.96 (br, 2H) , 7.81-7.79 (d, 2H) , 7.36-7.33 (m, 2H) , 7.18-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 0.9H) , 6.89 (s, 1.1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.07 (br, 2H) , 4.06-4.01 (m, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.70-3.67 (m, 2H) , 3.63 (br, 2H) , 3.62-3.40 (m, 26H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.74 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.85 (m, 4H) , 1.63 (br, 2H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 32

[0397] Example 32 was prepared in a similar way as Example 31. MS (ESI) m / z 1147.7 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.96 (br, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.88 (s, 0.9H) , 6.86 (s, 1.1H) , 4.30 (s, 2H) , 4.07 (br, 2H) , 4.06-4.00 (m, 2H) , 3.82 (s, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.65-3.13 (m, 40H) , 2.67 (s, 2H) , 2.03-1.85 (m, 4H) , 1.63 (br, 2H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 33

[0398] Example 33 was prepared in a similar way as Example 31. MS (ESI) m / z 506.5 [ (M+1)  / 2] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.96 (br, 2H) , 7.81-7.78 (d, 2H) , 7.31-7.27 (m, 2H) , 7.20-7.15 (t, 2H) , 6.87 (s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 4.02-3.95 (m, 4H) , 3.83-3.77 (br, 2H) , 3.57 (br, 4H) , 3.40-3.15 (m, 28H) , 2.67-2.64 (br, 2H) , 2.03-1.85 (m, 6H) , 1.75-1.62 (m, 8H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 34

[0399] Example 34 was prepared in a similar way as Example 31. MS (ESI) m / z 1129.8 [M+] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.96 (br, 2H) , 7.81-7.79 (d, 2H) , 7.31-7.27 (m, 2H) , 7.20-7.15 (t, 2H) , 6.88 (s, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.02-3.93 (m, 4H) , 3.75 (s, 1H) , 3.71 (br, 5H) , 3.65-3.13 (m, 32H) , 2.67 (s, 1H) , 2.54 (s, 1H) , 2.03-1.85 (m, 6H) , 1.75-1.62 (m, 10H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 35

[0400] Step 1. A solution of Intermediate 16 (50 mg, 0.070 mmol) , Intermediate 1 (40 mg, 0.070 mmol) , ADDP (88 mg, 0.349 mmol) and n-Bu3P (70 mg, 0.349 mmol) in toluene (5 mL) was heated for 16 h at 90 ℃ under N2 atmosphere. Solvent was removed to give a residue. The residue was purified by pre-TLC (5%to 10%MeOH in DCM) give 1- (1- ( (4- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -21-stearoyl-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxa-21-azatetracosan-24-yl) -3-methyl-1H-imidazol-3-ium (35-1) (30 mg, yield: 33.7 %) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 636.0 [M / 2+H] +.

[0401] Step 2. A mixture of 35-1 (30 mg, 0.024 mmol) in DCM (3 mL) and TFA (1 mL) was stirred for 1 h at 25 ℃. LCMS indicated the completion of reaction. Solvent was removed to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (C8 column, TFA method) to give 41- (1- ( (4- ( (2- (4-carboxyphenyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) -21-stearoyl-3, 6, 9, 12, 15, 18-hexaoxa-21-azatetracosan-24-yl) -3-methyl-1H-imidazol-3-ium (Example 35) (18 mg, yield: 62.7 %) as a yellow gum. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.87 (br, 1H) , 10.24 (br, 1H) , 9.1 (s, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-4.00 (m, 2H) , 3.98 (br, 0.9H) , 3.85 (s, 3H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.60 (br, 2H) , 3.56-3.34 (m, 24H) , 3.33-3.12 (m, 6H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.33-2.29 (t, 2H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.48-1.38 (m, 2H) , 1.34-1.15 (m, 31H) , 0.84 (t, 3H) . MS (ESI) m / z 608.0 [M / 2+H] +. Example 36

[0402] Example 36 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 17. MS (ESI) m / z 615.0 [M / 2+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.98 (br, 1H) , 9.1 (s, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-4.00 (m, 2H) , 3.98 (br, 0.9H) , 3.85 (s, 3H) , 3.75 (s, 1.1H) , 3.60 (br, 4H) , 3.56-3.34 (m, 20H) , 3.33-3.12 (m, 8H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.52-2.46 (m, 2H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.48-1.38 (m, 2H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 37

[0403] Example 37 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 18. MS (ESI) m / z 617.5 [M / 2+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.97 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-4.00 (m, 2H) , 3.98 (m, 3H) , 3.75 (s, 1H) , 3.60 (br, 2H) , 3.56-3.34 (m, 26H) , 3.33-3.12 (m, 6H) , 3.12 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.33-2.29 (t, 2H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.48-1.38 (m, 2H) , 1.34-1.15 (m, 31H) , 0.84 (t, 3H) . Example 38

[0404] Example 38 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 19. MS (ESI) m / z 1266.7 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.74 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-4.00 (m, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.60 (br, 2H) , 3.56-3.34 (m, 26H) , 3.43 (m, 4H) , 3.33-3.12 (m, 6H) , 2.90-2.83 (m, 2H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.33-2.29 (t, 2H) , 2.03-1.86 (m, 4H) , 1.84-1.70 (m, 2H) , 1.48-1.38 (m, 2H) , 1.34-1.15 (m, 31H) , 0.84 (t, 3H) . Example 39

[0405] Example 39 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 20. MS (ESI) m / z 640.5 [M / 2+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.14 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-4.00 (m, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.60 (br, 2H) , 3.56-3.34 (m, 29H) , 3.43 (m, 4H) , 3.33-3.12 (m, 6H) , 2.90-2.83 (m, 2H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.33-2.29 (t, 2H) , 2.03-1.86 (m, 4H) , 1.84-1.70 (m, 2H) , 1.48-1.38 (m, 2H) , 1.34-1.15 (m, 31H) , 0.84 (t, 3H) . Example 40

[0406] Example 40 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 21. MS (ESI) m / z 640.5 [M / 2+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.38 (br, 1H) , 7.96 (br, 2H) , 7.81-7.79 (d, 2H) , 7.36-7.33 (m, 2H) , 7.18-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 0.9H) , 6.89 (s, 1.1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.07 (br, 2H) , 4.06-4.01 (m, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.70-3.63 (m, 4H) , 3.62-3.40 (m, 22H) , 3.33-3.11 (m, 8H) , 3.11 (s, 3H) , 2.74 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.85 (m, 4H) , 1.63 (br, 2H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 41

[0407] Example 41 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 22. MS (ESI) m / z 559.5 [M / 2+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.07 (br, 1H) , 7.96 (br, 2H) , 7.81-7.79 (d, 2H) , 7.36-7.33 (m, 2H) , 7.18-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 0.9H) , 6.89 (s, 1.1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.07 (br, 2H) , 4.06-4.01 (m, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.70-3.63 (m, 4H) , 3.62-3.40 (m, 20H) , 3.33-3.11 (m, 8H) , 3.19 (s, 3H) , 2.80 (m, 2H) , 2.74 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.85 (m, 4H) , 1.52 (br, 2H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 42

[0408] Example 42 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 23. MS (ESI) m / z 1129.6 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.17 (br, 1H) , 9.13 (m, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (m, 4H) , 4.16 (t, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (br, 1H) , 3.75 (m, 3H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 20H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 4H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 43

[0409] Example 43 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 24. MS (ESI) m / z 1073.6 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.61 (br, 1H) , 9.13 (m, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (m, 4H) , 4.16 (t, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.75 (m, 3H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 20H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 4H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.15 (m, 25H) , 0.84 (t, 3H) . Example 44

[0410] Example 44 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 25. MS (ESI) m / z 1045.5 [M+] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.76 (br, 1H) , 9.13 (m, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (m, 4H) , 4.16 (t, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.75 (m, 3H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 20H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 4H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.15 (m, 21H) , 0.84 (t, 3H) . Example 45

[0411] Example 45 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 26. MS (ESI) m / z 1017.5 [M+] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.68 (br, 1H) , 9.13 (m, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (m, 4H) , 4.16 (t, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.75 (m, 3H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 20H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 4H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.15 (m, 17H) , 0.84 (t, 3H) . Example 46

[0412] Example 46 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 27. MS (ESI) m / z 989.5 [M] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.23 (br, 1H) , 9.13 (m, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (m, 4H) , 4.16 (t, 2H) 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.75 (m, 3H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 20H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 4H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.15 (m, 13H) , 0.84 (t, 3H) . Example 47

[0413] Example 47 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 28. MS (ESI) m / z 1041.6 [M+] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.86 (br, 1H) , 9.13 (m, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (m, 4H) , 4.16 (t, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.75 (m, 3H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 12H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 4H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 48

[0414] Example 48 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 29. MS (ESI) m / z 1112.6 [M+] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.85 (br, 1H) 9.91 (br, 1H) , 9.18 (m, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 4.31 (m, 2H) , 4.21 (t, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (br, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.60-3.30 (m, 16H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.02 (m, 2H) 2.03-1.82 (m, 4H) , 1.79-1.75 (m, 4H) , 1.68-1.37 (m, 6H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 49

[0415] Example 49 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 30. MS (ESI) m / z 587.5 [M / 2+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.05 (br, 1H) , 9.13 (m, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 4.31 (m, 4H) , 4.16 (t, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (br, 0.9H) , 3.75 (m, 3H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 24H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 4H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.15 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 50

[0416] Example 50 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 31. MS (ESI) m / z 1148.7 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.63 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (m, 3H) , 3.81 (m, 2H) , 3.75 (s, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 24H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.18 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 51

[0417] Example 51 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 32. MS (ESI) m / z 1120.6 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.12 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (m, 3H) , 3.81 (m, 2H) , 3.75 (s, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 24H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.15 (m, 29H) , 0.84 (t, 3H) . Example 52

[0418] Example 52 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 33. MS (ESI) m / z 547.0 [M / 2+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.97 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (m, 3H) , 3.81 (m, 2H) , 3.75 (s, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 24H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.15 (m, 25H) , 0.84 (t, 3H) . Example 53

[0419] Example 53 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 34. MS (ESI) m / z 1064.6 [M+] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.99 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (m, 3H) , 3.81 (m, 2H) , 3.75 (s, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 24H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.15 (m, 21H) , 0.84 (t, 3H) . Example 54

[0420] Example 54 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 35. MS (ESI) m / z 518.9 [M / 2+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.08 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (m, 3H) , 3.81 (m, 2H) , 3.75 (s, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 24H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.26 (m, 14H) , 1.20 (t, 3H) , 0.84 (t, 3H) . Example 55

[0421] Example 55 was prepared in a similar way as Example 35 using intermediate 36. MS (ESI) m / z 1008.6 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.33 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (m, 3H) , 3.81 (m, 2H) , 3.75 (s, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 24H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.26 (m, 10H) , 1.20 (t, 3H) , 0.84 (t, 3H) . Example 56

[0422] Step 1. To a solution of octadecan-1-amine (2 g, 7.41 mmol) in THF (20 mL) and TEA (2.25 g, 22.2 mmol) in DMF (20 mL) was added Intermediate 4 (4 g, 7.4 mmol) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 16 h. The reaction mixture concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give 3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa-18-azahexatriacontyl benzoate (56-1) (2 g, yield: 42.4 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 638.5 [M+H] +.

[0423] Step 2. To a solution of 56-1 (1.3 g, 0.002 mol) in DCM (15 mL) was added TEA (0.61 g, 0.006 mol) and CbzCl (0.51 g, 0.003 mol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h. TLC (DCM / MeOH = 20: 1) indicated the completion of reaction. The reaction mixture was quenched with water and extracted with DCM (30 mL x2) . The combined organic phase was washed with brine, dried with Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 30 / 1) to give 4-octadecyl-3-oxo-1-phenyl-2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaoxa-4-azahenicosan-21-yl benzoate (56-2) (1.21 g, yield: 80.1 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 772.5 [M+H] +.

[0424] Step 3. To a solution of 56-2 (1.2 g, 0.0016 mol) in MeOH (12 mL) was added K2CO3 (0.55 g, 0.004 mol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. TLC (DCM / MeOH = 20: 1) indicated the completion of reaction. The reaction mixture concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to give benzyl (17-hydroxy-3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecyl) (octadecyl) carbamate (56-3) (850 mg, yield: 81.2 %) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.36-7.30 (m, 5H) , 5.05 (s, 2H) , 3.50-3.40 (m, 24H) , 3.25-3.21 (m, 2H) , 1.48-1.44 (m, 2H) , 1.25-1.17 (m, 30H) , 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0425] Step 4. To a mixture of 56-3 (850 mg, 1.272 mmol) , Intermediate 1 (731 mg, 1.272 mmol) and ADDP (963 mg, 3.817 mmol) in toluene (5 mL) was added tributyl phosphine (1.29 g, 6.362 mmol) . The mixture was stirred under N2 atmosphere at 90 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 30 / 1) to give tert-butyl 4- (8- ( (2-ethoxy-4'-fluoro-6- ( (4-octadecyl-3-oxo-1-phenyl-2, 7, 10, 13, 16, 19-hexaoxa-4-azahenicosan-21-yl) oxy) - [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate (56-4) (980 mg, yield: 62.8 %) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 612.1 [M / 2+H] +.

[0426] Step 5. A mixture of 56-4 (500 mg, 0.408 mmol) and Pd / C (wet., 20 %w. t., 100 mg) in IPA (10 mL) was hydrogenated using a balloon at 40 ℃ for 2 h. LCMS indicated the completion of reaction. The mixture was filtered over Celite and the filter cake was washed with MeOH (10 mL x3) . The organic phase was combined and concentrated to give tert-butyl 4- (8- ( (2- ( (3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa-18-azahexatriacontyl) oxy) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoate (56-5) (410 mg, yield: 92.1 %) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 546.0 [M / 2+H] +.

[0427] Step 6. A solution of 1-cyanoguanidine (35 mg, 0.414 mmol) in water (2 mL) was acidified HCl (2 N) until the pH reached 4 to 5. Then 56-5 (150 mg, 0.138 mmol) in DMF (1 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 110 ℃ for 72 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was purified by prep-HPLC (C8 column, TFA method) to give 4- (8- ( (2- ( (1-amino-1, 3-diimino-4-octadecyl-7, 10, 13, 16, 19-pentaoxa-2, 4-diazahenicosan-21-yl) oxy) -6-ethoxy-4'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) methyl) -3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) benzoic acid (Example 56) (2 mg, yield: 1.2 %) as a white gum. MS (ESI) m / z 1118.6 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.93 (br, 1H) , 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.80-7.78 (d, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.19-7.14 (t, 2H) , 6.90 (s, 1.2H) , 6.88 (s, 0.8H) , 6.67 (br, 1H) , 5.33 (br, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.06 (br, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.92 (m, 3H) , 3.75 (s, 1H) , 3.61 (br, 2H) , 3.46-3.40 (m, 22H) , 3.33-3.12 (m, 4H) , 2.70 (s, 1.1H) , 2.56 (s, 0.9H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.79-1.75 (t, 2H) , 1.34-1.18 (m, 33H) , 0.84 (t, 3H) . Example 57

[0428] Step 1. A mixture of methyl 3, 4, 5-trihydroxybenzoate 57-1 (30 g, 0.1629 mol) and K2CO3 (45.03 g, 0.325 mol) in DMF (500 mL) was stirred for 1 hr at 0℃ under N2. Then CH3I (34.68 g, 0.244 mol) was added and the resulting mixture was stirred for 12 hrs at room temperature under N2. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The reaction mixture was poured into water (1000 mL) and extracted with EA (500 mL x3) . The organic layers were dried with Na2SO4, filtrated and concentrated to give the crude. The residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 10: 1 to 2: 1) to give methyl 3, 5-dihydroxy-4-methoxybenzoate (57-2) (20 g, yield: 61%) as a white solid. MS (ESI) m / z 199.1 [M+H] +.

[0429] Step 2. A mixture of 57-2 (20 g, 0.1009 mol) and KOt-Bu (22.60 g, 0.2018 mol) in DMF (200 mL) was stirred for 1 hr at 0℃ under N2. Then bromoethane (16.35 g, 0.15 mol) was added and the resulting mixture was stirred for 2 hrs at room temperature under N2. The reaction mixture was poured into water (1000 mL) and extracted with EA (500 mL x3) . The organic layers were dried with Na2SO4, filtrated and concentrated to give the crude. The residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 10: 1) to give methyl 3, 5-diethoxy-4-methoxybenzoate (57-3) (10 g, yield: 38%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 255.1 [M+H] +.

[0430] Step 3. To a mixture of 57-3 (10 g, 0.039 mol) in THF (200 mL) was added LAH (2.24 g, 0.0589 mol) in small portions at 0℃. The resulting mixture was then stirred for 2 hrs at room temperature under N2. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The reaction mixture was quenched with water (2.24 mL) carefully at 0 ℃ over 20 min. Then NaOH (15%, 2.24 mL) and H2O (6.7 mL) were added dropwise. The resulting mixture stirred for additional 20 min and filtered. The filter cake was washed with EA (50 mL x3) and the organic phase was combined, dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 2 / 1) to give (3, 5-diethoxy-4-methoxyphenyl) methanol (57-4) (8 g, yield: 90.1 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 227.1 [M+H] +.

[0431] Step 4. A mixture of 57-4 (4 g, 0.0177 mol) and MnO2 (15.39 g, 0.177 mol) in THF (50 mL) was stirred for 5 hrs at room temperature. TLC indicated the completion of reaction. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with EA (50 mL x4) . The combined organic phase was dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 5 / 1) to give 3, 5-diethoxy-4-methoxybenzaldehyde (57-5) (0.8 g, yield: 20.1 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 225.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 9.83 (s, 1H) , 7.09 (s, 2H) , 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 4H) , 3.94 (s, 3H) , 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .

[0432] Step 5. To a solution of 2-amino-4- (ethylsulfonyl) phenol (57-6) (4.7 g, 0.0234 mol) in MeOH (150 mL) was added CS2 (3.56 g, 0.047 mol) and NaOH aq. (1N, 35 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 48 h. The reaction mixture was adjusted to pH = 5 with 2N HCl and extracted with EA (300 mL x 4) . The combined organic phases were washed with brine, dried with Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was treated with DCE (50 mL) , and SOCl2 (25 mL) was added, followed by DMF (0.1 mL) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated., and the residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 2 / 1) to give 2-chloro-5- (ethylsulfonyl) benzo [d] oxazole (57-7) (3.50 g, yield: 60.7 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 246.0 [M+H] +.

[0433] Step 6. A solution of 57-7 (3.5 g, 0.0142 mol) and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (3.14 g, 0.0156 mol) in DMF (20 mL) was stirred at 50 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA (200 mL x 2) . The combined organic phases were washed with brine, dried with Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 2) to give tert-butyl 4- ( (5- (ethylsulfonyl) benzo [d] oxazol-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate (57-8) (3.0 g, yield: 51.4%) as a white solid. MS (ESI) m / z 432.1 [M+Na] +.

[0434] Step 7. To a solution of 57-8 (1 g, 2.4 mmol) in DCM (10 mL) was added 1, 4-dioxane / HCl (4M, 5 mL) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated to give 5- (ethylsulfonyl) -N- (piperidin-4-yl) benzo [d] oxazol-2-amine (57-9) (0.72 g, yield: 95.8 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 310.1 [M+H] +.

[0435] Step 8. To a solution of 57-9 (200 mg, 0.646 mmol) and 57-5 (145 mg, 0.646 mmol) in MeOH (2 mL) was added AcOH (0.2 mL) , and the mixture was stirred at 30 ℃ for 1 h. Then NaBH3CN (122 mg, 1.939 mmol) was added, and the mixture was stirred at 30 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by prep-HPLC (NH4HCO3 method) to give N- (1- (3, 5-diethoxy-4-methoxybenzyl) piperidin-4-yl) -5- (ethylsulfonyl) benzo [d] oxazol-2-amine (Example 57) (105 mg, yield: 31.4 %) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.34 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 6.57 (s, 2H) , 4.01 (q, 4H) , 3.79 (s, 1H) , 3.68 (br, 2H) , 3.39 (s, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.26 (q, 2H) , 2.80 (d, 2H) , 2.05 (t, 2H) , 1.94 (d, 2H) , 1.56 (q, 2H) , 1.34 (t, 6H) , 1.08 (t, 3H) . MS (ESI) m / z 518.2 [M+H] +. Example 58

[0436] Step 1. A mixture of 57-2 (20 g, 0.1009 mol) and KOt-Bu (22.60 g, 0.2018 mol) in DMF (200 mL) was stirred for 1 hr at 0℃ under N2. Then bromoethane (16.35 g, 0.15 mol) was added and the resulting mixture was stirred for 2 hrs at room temperature under N2. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The reaction mixture was poured into water (1000 mL) and extracted with EA (500 mL x3) . The organic layers were dried with Na2SO4, filtrated and concentrated to give the crude. The residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 5: 1) to give methyl 3-ethoxy-5-hydroxy-4-methoxybenzoate (58-1) (10 g, yield: 43%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 227.1 [M+H] +.

[0437] Step 2. To a mixture of 58-1 (10 g, 0.0442 mol) and DHP (7.43 g, 0.0884 mol) in DCM (100 mL) was added PPTS (2.22 g, 0.00884 mol) . The resulting mixture was stirred for 2 hrs at room temperature under N2. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 100 / 1) to give methyl 3-ethoxy-4-methoxy-5- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) benzoate (58-2) (12 g, yield: 87 %) as a colourless oil. MS (ESI) m / z 333.1 [M+Na] +.

[0438] Step 3. To a mixture of 58-2 (12 g, 0.0387 mol) in THF (200 mL) was added LAH (2.2 g, 0.058 mol) in small portions at 0℃. The resulting mixture was then stirred for 2 hrs at room temperature under N2. The reaction mixture was detected completed by LCMS. The reaction mixture was quenched with water (2.2 mL) carefully at 0 ℃ over 20 min. Then NaOH (15%, 2.2 mL) and H2O (6.6 mL) were added dropwise. The resulting mixture stirred for additional 20 min and filtered. The filter cake was washed with EA (50 mL x3) and the organic phase was combined, dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 5 / 1) to give (3-ethoxy-4-methoxy-5- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) phenyl) methanol (58-3) (8 g, yield: 73 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 305.1 [M+Na] +.

[0439] Step 4. A mixture of 58-3 (8 g, 0.0283 mol) and MnO2 (24.60 g, 0.283 mol) in THF (80 mL) was stirred for 5 hrs at room temperature. TLC indicated the completion of reaction. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with EA (50 mL x4) . The combined organic phase was dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 10 / 1) to give 3-ethoxy-4-methoxy-5- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) benzaldehyde (58-4) (7 g, yield: 87.9 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 281.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.84 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.81-3.56 (m, 2H) , 1.86-1.60 (m, 6H) , 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0440] Step 5. To a solution of 57-9 (1.5 g, 0.0048 mol) and 58-4 (1.35 g, 0.0048 mol) in MeOH (20 mL) was added AcOH (1 mL) , and the mixture was stirred at 30 ℃ for 1 h. Then NaBH3CN (0.9 g, 0.0144 mol) was added, and the mixture was stirred at 30 ℃ for 16 h. Solvent was removed and the residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 30 / 1) to give N- (1- (3-ethoxy-4-methoxy-5- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) benzyl) piperidin-4-yl) -5- (ethylsulfonyl) benzo [d] oxazol-2-amine (58-5) (1.70 g, yield: 62.5 %) as a yellow gum. MS (ESI) m / z 574.2 [M+H] +.

[0441] Step 6. To a solution of 58-5 (1.5 g, 2.6 mmol) in MeOH (20 mL) was added TsOH. H2O (0.99 g, 5.2 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS indicated the completion of reaction. The reaction mixture was neutralized with NaHCO3 aqueous solution and extracted with DCM (50 mL x3) . The combined organic phases were washed with brine, dried with Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to give 3-ethoxy-5- ( (4- ( (5-(ethylsulfonyl) benzo [d] oxazol-2-yl) amino) piperidin-1-yl) methyl) -2-methoxyphenol (Example 58) (1.0 g, yield: 76.9 %) as a yellow gum. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.00 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 6.40 (s, 2H) , 4.01 (q, 2H) , 3.79 (s, 1H) , 3.68 (br, 2H) , 3.39 (s, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.26 (q, 2H) , 2.80 (d, 2H) , 2.05 (t, 2H) , 1.94 (d, 2H) , 1.56 (q, 2H) , 1.31 (t, 3H) , 1.08 (t, 3H) . MS (ESI) m / z 490.2 [M+H] +. Example 59

[0442] Step 1. To a mixture of 3, 5-dihydroxybenzoic acid (59-1) (30 g, 0.195 mol) in MeOH (300 mL) at 0 ℃ was added NCS (27.30 g, 0.204 mol) in portions under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred for 12 hrs at 60 ℃. Solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 5: 1 to 2: 1) give the 4-chloro-3, 5-dihydroxybenzoic acid (59-2) (35 g, yield: 94.8 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 189.0 [M+H] +.

[0443] Step 2. To a mixture of 59-2 (35 g, 0.185 mol) in MeOH (300 mL) at 0 ℃ was added H2SO4 (3.64 g, 0.037 mol) dropwise. The resulting mixture was stirred for 16 hrs at 60℃. The reaction mixture was cooled and poured into ice-water (600 mL) , extracted with EA (300 mL x3) . The organic layers were dried with Na2SO4, filtrated and concentrated to give the crude. The residue was chromatographed on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 10: 1 to 2: 1) t...

Claims

A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof:wherein:Core is null or a hydrophilic moiety;Spacer is a hydrophilic chain or ring / chain structure;wherein the Spacer and / or Core optionally includes one or more chargeable or charged group;Tail is a hydrophobic chain or ring / chain structure;Q1 is null or a linker that connects the Spacer to the benzene ring shown in Formula I;Q2 is null or a linker that connects the Spacer and Core;Q3 is null or a linker that connects the Core and Tail;R1a is hydrogen, halogen, CN, OH, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, or an optionally substituted 3-14 membered ring, preferably, R1a is an optionally substituted phenyl or an optionally substituted 5 or 6-membered heteroaryl;n1 is 0, 1, or 2;R1b at each occurrence is independently halogen, CN, YX, or -LX-YZ, wherein:LX is O, N (YZ) , SO2, C (O) , C (O) -O, C (O) -N (YZ) , SO2-N (YZ) , C1-6 alkylene optionally substituted with F, or C1-6 heteroalkylene optionally substituted with F,YZ at each occurrence is independently hydrogen or YX,YX at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, or an optionally substituted 3-14 membered ring (e.g., an optionally substituted 3-6 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, or an optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl) ;L1 is CH2, CH (R10) , or C (R10) (R11) , wherein R10 is a C1-6 alkyl optionally substituted with F and / or OH; R11 is a C1-6 alkyl optionally substituted with F and / or OH; or R10 and R11 together with the carbon atom they are both attached to are joined to form a 3-6 membered ring, optionally having 1 or 2 ring heteroatoms and optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from F, OH, or C1-3 alkyl optionally substituted with F and / or OH;j1 is 0, 1, or 2;j2 is 0, 1, or 2;R2 is hydrogen or a C1-6 alkyl optionally substituted with F and / or OH;n2 is 0, 1, or 2;R3 at each occurrence is independently a C1-6 alkyl optionally substituted with F and / or OH;L2 is null, O, NH, N (C1-4 alkyl) , C (O) NH, C (O) N (C1-4 alkyl) , OC (O) NH, OC (O) N (C1-4 alkyl) , N (H) C (O) NH, N (H) C (O) N (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) C (O) N (C1-4 alkyl) , S (O) 2NH, or S (O) 2N (C1-4 alkyl) ,or R2 and one R3 are joined to form a 4-7 membered ring, optionally substituted with one or more substituents independently selected from oxo, halogen, OH, or C1-3 alkyl optionally substituted with F and / or OH;or R2 and L2 are joined to form a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-3 ring heteroatoms independently S, O, or N, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from oxo, halogen, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with F and / or OH, or C1-4 alkoxy optionally substituted with F and / or OH, ring A is a 4-7 membered carbocyclic ring, 4-7 membered heterocyclic ring, a 5 or 6-membered heteroaryl ring, or a phenyl ring, or ring A is a fused bicyclic heteroaryl;R5 is hydrogen, halogen, CN, COOH, SO3H, P (=O) (OH) 2, P (=O) (C1-4 alkyl) (OH) , P (=O) (C1-4 alkoxy) (OH) , SO2NH2, CONH2, or a 5-membered heteroaryl having 2-4 ring heteroatoms, or R5 is SO2R5a, wherein R5a is an optionally substituted C1-6 alkyl;n3 is 0, 1, or 2; andR4 at each occurrence is independently halogen, OH, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, or an optionally substituted 3-7 membered ring.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core comprises one or more chargeable or charged group.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core comprises one or more basic nitrogen atom, and / or one or more quaternary nitrogen atom.The compound of any of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core comprises one or more acidic groups, such as acidic OH and / or acidic NH group.The compound of any of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has 1-30 (e.g., 3-25, 4-20, 5-15, 6-10, etc. ) non-hydrogen and non-halogen atoms.The compound of any of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has 2-30 (e.g., 3-25, 4-20, 5-15, 6-10, etc. ) non-hydrogen and non-halogen atoms, which contains one or more carbon atoms and one or more heteroatoms, and has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, or 3: 1, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 2, from 1: 6 to 2: 1, etc.The compound of any of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has 2-30 (e.g., 3-25, 4-20, 5-15, 6-10, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more heteroatoms each independently selected from N, O, S, and P, and the Core has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, or 3: 1, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 2, from 1: 6 to 2: 1, etc.The compound of any of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has 2-30 (e.g., 3-25, 4-20, 5-15, 6-10, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more heteroatoms each independently selected from N and O, and the Core has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, or 3: 1, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 2, from 1: 6 to 2: 1, etc.The compound of any of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has 2-30 (e.g., 3-25, 4-20, 5-15, 6-10, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more nitrogen atoms, and the Core has a ratio of the number of nitrogen atoms to the number of carbon atoms preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, or 3: 1, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 2, from 1: 6 to 2: 1, etc.The compound of any of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core is a chain structure, which can connect to Q2 and Q3 through a single atom or two different atoms.The compound of any of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core is a ring / chain structure, which can include one or more chains and one or more rings, which can connect to Q2 and Q3 through a single atom or two different atoms and through one ring atom, two ring atoms, one chain atom, two chain atoms, or one ring atom and one chain atom.The compound of any of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core is a 3-14 (e.g., 4-10, 5-8, etc. ) membered ring structure that connects to Q2 and Q3 through a single ring atom or two different ring atoms, wherein the ring structure is optionally substituted.The compound of any of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core is a dendrimer or a partial structure of a dendrimer.The compound of any of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core is -NH-.The compound of any of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has a structure according to Core-1:wherein:G1 is a C1-6 alkylene, C (O) - (C1-6 alkylene) , or C (O) NH- (C1-6 alkylene) , wherein each of the C1-6 alkylene is optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, andG2 is hydrogen, OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, or a 4-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring, preferably having 1-4 ring nitrogen atoms, wherein each of the C1-3 alkyl and the 4-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring is independently optionally substituted with one or more substituents each independently G1A, OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , or [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +, and when applicable, one or more ring nitrogen atoms of the 4-10 membered heterocyclic ring is optionally quaternized or oxidized,wherein G1A at each occurrence is independently C1-6 alkyl, C (O) - (C1-6 alkyl) , or C (O) NH- (C1-6 alkyl) , wherein each of the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein in Core-1, G2 is a positively charged, N-linked 5 or 6 membered heteroaryl having the linking ring nitrogen atom and optionally 1-2 additional ring heteroatoms each independently O, N, or S, which is optionally substituted as defined in claim 15, wherein one or more ring nitrogen atoms are optionally oxidized or quaternized, and one or more ring sulfur atoms are optionally oxidized, preferably, the 5 or 6 membered heteroaryl has one or two ring nitrogen atoms, for example, G2 isThe compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein in Core-1, G2 is a positively charged, N-linked 4-7 membered monocyclic heterocyclic ring having the linking ring nitrogen atom and optionally 1-2 additional ring heteroatoms each independently O, N, or S, which is optionally substituted as defined in claim 15, wherein one or more ring nitrogen atoms are optionally oxidized or quaternized, and one or more ring sulfur atoms are optionally oxidized, preferably, the 4-7 membered heterocyclic has one or two ring heteroatoms, for example, G2 isThe compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein in Core-1, G2 is a positively charged, N-linked 5-14 membered polycyclic heterocyclic ring having the linking ring nitrogen atom and optionally 1-4 additional ring heteroatoms each independently O, N, or S, which is optionally substituted as defined in claim 15, wherein one or more ring nitrogen atoms are optionally oxidized or quaternized, and one or more ring sulfur atoms are optionally oxidized, for example, G2 isThe compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has a structure according to Core-2a, Core-2b, Core-2c, or Core-2d:wherein:G1B is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +.The compound of any of claims 15-19, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein G1 is a C2-6 alkylene, such as a C2-4 alkylene, e.g., CH2CH2CH2.The compound of any of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has a structure according to Core-3:wherein:G3 and G4 are each independently a C1-6 alkyl or a 3-8 membered nonaromatic ring, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from GA, COOH, SO3H, PO3H2, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GA, GB, COGB, and C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GB, and the 3-8 membered nonaromatic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1) GA, (2) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents each independently selected from GA, COOH, SO3H, PO3H2, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GA, GB, COGB, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GB, and (C1-4 alkylene) -GB; and (3) COOH, SO3H, PO3H2, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GA, GB, COGB, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GB, or (C1-4 alkylene) -GB; orG3 and G4, together with the nitrogen atom to which they are both attached, are joined to form a 4-8 membered heterocyclic ring, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from GA, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA, GB, and (C1-4 alkylene) -GB;wherein GB at each occurrence is independently a 4-10 membered heterocyclic ring, preferably having 1-4 ring nitrogen atoms, which is optionally substituted with one or more substituents each independently GA or C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA;wherein GA at each occurrence is independently selected from OH, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +;wherein one or more ring nitrogen atoms of the 3-8 membered nonaromatic ring, 4-8 membered heterocyclic ring, or 4-10 membered heterocyclic ring is optionally quaternized or oxidized.The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has a structure according to Core-4:wherein ring B is a 4-8 membered heterocyclic ring, preferably having 1 or 2 ring heteroatoms, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from GA, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA, GB, and (C1-4 alkylene) -GB, wherein GA and GB are as defined in claim 21, for example, ring B isThe compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has a structure according to Core-5:wherein:G3A and G4A are each independently a C1-6 alkylene;G3B and G4B are each independently a C1-6 alkylene; andG3C and G4C are each independently GA or GB, wherein GA and GB are as defined in claim 21.The compound of any of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has a structure ofwherein:G5A and G5B are each independently null, a C1-6 alkylene, or a C1-6 heteroalkylene, and Ring E is a 3-14 membered ring, preferably, having 1-4 ring nitrogen atoms, more preferably, at least one of the ring nitrogen atoms is chargeable or charged, wherein the 3-14 membered ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1) GA, (2) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents each independently selected from GA, COOH, SO3H, PO3H2, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GA, GB, COGB, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GB, and (C1-4 alkylene) -GB; and (3) COOH, SO3H, PO3H2, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GA, GB, COGB, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -GB, or (C1-4 alkylene) -GB;wherein GB at each occurrence is independently a 4-10 membered heterocyclic ring, preferably having 1-4 ring nitrogen atoms, which is optionally substituted with one or more substituents each independently GA or C1-6 alkyl optionally substituted with one or more GA;wherein GA at each occurrence is independently selected from OH, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +;wherein one or more ring nitrogen atoms, if present, is optionally quaternized or oxidized.The compound of any of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has a structure ofwherein:G5A and G5B are each independently null, a C1-6 alkylene, or a C1-6 heteroalkylene, andG1B is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, COOH, SO3H, PO3H2, NH2, NH (C1-3 alkyl) , N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , and [N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) ] +.The compound of any of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Core has a structure ofThe compound of any of claims 1-26, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein Q2 is null or a C1-10 alkylene.The compound of any of claims 1-26, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein Q2 is a linear C2-8 alkylene.The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer has at least 6 non-hydrogen and non-halogen atoms, preferably, at least 10 (e.g., at least 12, at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, at least 24, or at least 30) non-hydrogen and non-halogen atoms.The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer has at least 10 non-hydrogen and non-halogen atoms, e.g., at least 12, at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, at least 24, or at least 30 non-hydrogen and non-halogen atoms, wherein the Spacer contains one or more carbon atoms and one or more heteroatoms, and has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, or 1: 2, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 4, or 1: 5 to 1: 2, etc.The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer has at least 10 (e.g., 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more heteroatoms each independently selected from N, O, S, and P, and the Spacer has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, or 1: 2, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 4, or 1: 5 to 1: 2, etc.The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer has at least 10 (e.g., 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more heteroatoms each independently selected from N and O, and the Spacer has a ratio of the number of heteroatoms to the number of carbon atoms of preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, or 1: 2, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 4, or 1: 5 to 1: 2, etc.The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer has at least 10 (e.g., 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, etc. ) non-hydrogen atoms, wherein the non-hydrogen atoms consist of (i) one or more carbon atoms and (ii) one or more oxygen atoms, and the Spacer has a ratio of the number of oxygen atoms to the number of carbon atoms of preferably at least 1: 7, such as 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, or 1: 2, or any values or ranges between the recited values, such as 2: 3, 3: 4, or 1: 5 to 1: 2, etc.The compound of any of claims 1-33, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer comprises one or more chargeable or charged group.The compound of any of claims 1-33, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer does not comprise a chargeable or charged group.The compound of any of claims 1-35, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer is a chain structure, which connects to Q1 and Q2 through two terminal atoms of the chain, wherein the two terminal atoms are at least 8 atoms apart, preferably, at least 10 atoms apart, at least 12 atoms apart, at least 14 atoms apart, at least 20 atoms apart, etc.The compound of any of claims 1-35, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer is a ring / chain structure, which includes one or more chains and one or more rings, wherein the Spacer connects to Q1 and Q2 through (a) one chain atom and one ring atom, (b) two chain atoms, or (c) two ring atoms; wherein the two atoms connecting to Q1 and Q2 are at least 8 atoms apart, preferably, at least 10 atoms apart, at least 12 atoms apart, at least 14 atoms apart, at least 20 atoms apart, etc.The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer has a structure according to Spacer-1:wherein:U1 and U3 are each independently null, O, S, NH, C (O) , C (O) O, C (O) NH, OC (O) NH, NHC (O) NH, SO2, SO2NH, C1-6 heteroalkylene, wherein one or two carbons of the C1-6 heteroalkylene are optionally substituted with an oxo, U2 is O, NH, or N (C1-4 alkyl) ;e1 is an integer of 2-8, preferably, 2 or 3;e2 is an integer of 1-20, e.g., 2-18, 4-16, 6-12, 1-10, etc. ; ande3 is an integer of 0-8, preferably, 2 or 3.The compound of claim 38, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer has a structure according to Spacer-2:The compound of claim 38 or 39, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein e1 is 2 or 3, preferably e1 is 2.The compound of any of claims 38-40, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein e3 is 2 or 3.The compound of any of claims 38-41, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein e2 is 2-12, such as 2, 3, 4, 5, or 6.The compound of any of claims 38-41, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein U3 is null or O.The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer is selected from -O- (CH2CH2O) 1-8-CH2CH2O-such as:The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer is selected from -O- (CH2CH2CH2O) 1-4-CH2CH2CH2O-, such as:The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer is selected from:The compound of any of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Spacer is -O- (CH2CH2O) 1-8-CH2CH2-, -O- (CH2CH2O) 1-8-CH2CH2CH2-, -O- (CH2CH2CH2O) 1-4-CH2CH2CH2-, or -O- (CH2CH2CH2O) 1-4-CH2CH2-.The compound of any of claims 1-47, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein Q1 is null, C1-6 alkylene, C1-6 heteroalkylene, C0-6 alkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C0-6 alkylene, C0-6 heteroalkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C0-6 alkylene, or C0-6 heteroalkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) -C0-6 alkylene, wherein one or two carbon atoms of the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with oxo, and wherein the 5 or 6-membered heteroarylene is optionally substituted, e.g., with methyl.The compound of any of claims 1-48, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Tail is a hydrocarbon chain having at least 4 carbon atoms, preferably, at least 6 carbon atoms, at least 8 carbon atoms, preferably, at least 12 carbon atoms, such as at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, or at least 24 carbon atoms.The compound of any of claims 1-48, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Tail is a saturated hydrocarbon chain having at least 4 carbon atoms, preferably, at least 6 carbon atoms, at least 8 carbon atoms, preferably, at least 12 carbon atoms, such as at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, or at least 24 carbon atoms.The compound of any of claims 1-48, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Tail is an unsaturated hydrocarbon chain having at least 8 carbon atoms preferably, at least 12 carbon atoms, such as at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, or at least 24 carbon atoms, wherein the unsaturated hydrocarbon chain has (i) 1-6 double bond; (ii) 1-3 triple bond; or (iii) a combination of (i) and (ii) .The compound of any of claims 1-48, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Tail is a hydrocarbon ring / chain structure, having one or more chains and one or more rings, wherein the total number of carbon atoms is at least 8 preferably, at least 12, such as at least 14, at least 16, at least 18, at least 20, or at least 24 carbon atoms.The compound of any of claims 1-52, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the hydrophobicity of the Tail is characterized in that the structure ofTail-COOH has a cLogP of at least 3, such as between 3-15, preferably, at least 4.The compound of any of claims 1-48, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Tail has a formula of CH3 (CH2) 3-24-, preferably, CH3 (CH2) 6-24-, such as CH3 (CH2) 10-24-, CH3 (CH2) 12-18-, etc.The compound of any of claims 1-48, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the Tail has a formula ofThe compound of any of claims 1-55, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein Q3 is null, C (O) , (C1-6 alkylene) -C (O) , or C1-10 heteroalkylene, wherein one or two carbon atoms of the C1-6 alkylene or C1-10 heteroalkylene is optionally substituted with oxo, e.g., Q3 is a C1-6 heteroalkylene, for example, Q3 is - (C1-4 alkylene) -NH-, - (C1-4 alkylene) -NH-C (O) -, or - (C1-4 alkylene) -C (O) -NH-, etc.The compound of any of claims 1-55, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the moiety of Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail) has a structure according to one of M-1 to M-8 below:whereinG1 is as defined in claim 15 or 20;G1B is as defined in claim 19;Ring B is as defined in claim 22;G3A, G4A, G3B, G4B, G3C, and G4C are as defined in claim 23;G5B is as defined in claim 24; andU3, e1, e2, and e3 are as defined in any of claims 38-43, except that U3 is not a heteroatom and does not attach to the nitrogen atom through a heteroatom, and when U3 is null, e3 is 2 or greater.The compound of claim 57, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein:(1) G1 in M-1 or M-6 is a C2-4 alkylene;(2) Tail in M-1, M-2, M-3, M-4, M-5, M-6, M-7, or M-8 is a formula of CH3 (CH2) 3-24-, preferably, CH3 (CH2) 6-24-, such as CH3 (CH2) 10-24-, CH3 (CH2) 12-18-, etc., or Tail has a formula ofand / or(3) in M-1, M-2, M-3, M-4, M-5, M-6, M-7, or M-8, (i) e1 is 2 or 3, preferably, e1 is 2, (ii) e2 is 2-12, such as 2, 3, 4, 5, or 6; and / or (iii) e3 is 2 or 3.The compound of any of claims 1-58, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the compound of Formula I is characterized as having a structure according to Formula I-1:The compound of any of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R1a is halogen, C1-6 alkoxy, phenyl, or heteroaryl, wherein the C1-6 alkoxy, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents independently selected from CN, halogen, YA, or -LA-YB, wherein:LA is O, N (YB) , SO2, C (O) , C (O) -O, C (O) -N (YB) , SO2-N (YB) , C1-4 alkylene optionally substituted with F, or C1-4 heteroalkylene optionally substituted with F,YB at each occurrence is independently hydrogen or YA, andYA at each occurrence is independently C1-6 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, or a 3-10 membered ring optionally substituted with one or more Gs2, wherein the 3-10 membered ring is preferably selected from C3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, or 5-6 membered heteroaryl;wherein:Gs1 at each occurrence is independently F or OH; andGs2 at each occurrence is independently halogen (e.g., F) , CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, or C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more Gs1.The compound of any of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R1a is phenyl, a 5-membered heteroaryl, or a 6-membered heteroaryl (e.g., pyridyl) , each of which is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents independently selected from CN, halogen, C1-6 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, C1-6 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more Gs1, or a 3-10 membered ring optionally substituted with one or more Gs2, wherein the 3-10 membered ring is preferably selected from C3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, or 5-6 membered heteroaryl;wherein Gs1 at each occurrence is independently F or OH; Gs2 at each occurrence is independently halogen (e.g., F) , CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, or C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more Gs1.The compound of any of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R1a is phenyl optionally substituted with 1-3 substituents each independently F, Cl, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more F, C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more F, or cyclopropyl, for example, R1a is 4-fluorophenyl.The compound of any of claims 1-62, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein n1 is 1 or 2, and R1b at each occurrence is independently CN, halogen, YA, or -LA-YB, wherein:LA is O, N (YB) , SO2, C (O) , C (O) -O, C (O) -N (YB) , SO2-N (YB) , C1-4 alkylene optionally substituted with F, or C1-4 heteroalkylene optionally substituted with F,YB at each occurrence is independently hydrogen or YA, andYA at each occurrence is independently C1-6 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, or a 3-10 membered ring optionally substituted with one or more Gs2, wherein the 3-10 membered ring is preferably selected from C3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, or 5-6 membered heteroaryl;wherein:Gs1 at each occurrence is independently F or OH; andGs2 at each occurrence is independently halogen (e.g., F) , CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, or C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more Gs1.The compound of any of claims 1-62, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein n1 is 1, and R1b is CN, halogen, YA1, or -O-YB1, wherein:YB1 at each occurrence is independently hydrogen or YA1, andYA1 at each occurrence is independently C1-4 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, or a 3-6 membered ring optionally substituted with one or more Gs2, wherein the 3-6 membered ring is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, or 5-6 membered heteroaryl;wherein:Gs1 at each occurrence is independently F or OH; andGs2 at each occurrence is independently halogen (e.g., F) , CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more Gs1, or C1-4 alkoxy optionally substituted with optionally substituted with one or more Gs1.The compound of any of claims 1-62, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein n1 is 1, and R1b is F, Cl, OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more Gs1, or O- (3-6 membered ring) , wherein the 3-6 membered ring is selected from C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, and optionally substituted with one or more Gs3, wherein:Gs1 at each occurrence is independently F or OH; andGs3 at each occurrence is independently F, CN, OH, or C1-4 alkyl optionally substituted with one or more F.The compound of any of claims 1-62, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein n1 is 1, and R1b is C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more F, or O- (C3-6 cycloalkyl) , wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently F, OH, or methyl optionally substituted with one or more F, for example, R1b is ethoxy.The compound of any of claims 1-66, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein L1 is CH2.The compound of any of claims 1-66, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein L1 is CH (C1-2 alkyl) or C (R10) (R11) , wherein R10 and R11 together with the carbon atom they are both attached to are joined to form 3-4 membered ring optionally containing a heteroatom selected from O, S, and N, wherein the nitrogen atom, if present, is optionally substituted with methyl.The compound of any of claims 1-68, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein j1 is 1.The compound of any of claims 1-69, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein j2 is 1.The compound of any of claims 1-70, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R2 is hydrogen.The compound of claim 71, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein L2 is C (O) -NH.The compound of claim 71, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein L2 is NH.The compound of any of claims 1-70, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R2 and L2 are joined to form a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-3 ring heteroatoms independently S, O, or N, which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from oxo, halogen, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with F and / or OH, or C1-4 alkoxy optionally substituted with F and / or OH.The compound of any of claims 1-70, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R2 and L2 are joined to form a 5 membered heterocyclic ring, and the moiety ofin Formula I isThe compound of any of claims 1-75, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein n2 is 0.The compound of any of claims 1-70, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the moiety ofin Formula I isThe compound of any of claims 1-77, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein ring A is a phenyl ring or a 6-membered heteroaryl ring, e.g., pyridine ring.The compound of any of claims 1-77, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein ring A is a fused bicyclic heteroaryl, such as (R5 is drawn to show point of attachment and direction of connection) .The compound of claim 79, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the compound is characterized as having a Formula I-5:The compound of claim 79 or 80, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R5 is COOH or SO2 (C1-4 alkyl) , such as SO2CH2CH3.The compound of any of claims 1-70 and 74-76, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein the compound is characterized as having a Formula I-2:The compound of any of claims 1-80 and 82, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R5 is COOH or tetrazolyl.The compound of any of claims 1-83, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein n3 is 0.The compound of any of claims 1-84, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, characterized as having Formula I-A or Formula I-B, as defined in any of the enumerated embodiments A1-22 and B1-29 herein.A compound of Formula X, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof,D-Q1- (Spacer) -Q2- (Core) -Q3- (Tail)Formula X,wherein:Core is null or a hydrophilic moiety;Spacer is a hydrophilic chain or ring / chain structure;wherein the Spacer and / or Core optionally includes one or more chargeable or charged group;Tail is a hydrophobic chain or ring / chain structure;Q1 is null or a linker that connects the Spacer to D;Q2 is null or a linker that connects the Spacer and Core;Q3 is null or a linker that connects the Core and Tail; andD is characterized in that the corresponding compound D-H is an antagonist of the somatostatin subtype receptor 5 (SSTR5) .The compound of claim 86, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein D is characterized in that the corresponding compound D-H is a compound having a Formula D-1:wherein the variables in Formula D-1, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, L1, L2, n1, n2, n3, j1, j2, and ring A can have any of the definitions for the respective variables as described in any of claims 1-85.The compound of claim 86 or 87, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein (i) the Core has a definition according to any of those defined in claims 2-26; (ii) the Spacer has a definition according to any of those defined in claims 29-47; (iii) the Tail has a definition according to any of those defined in claims 49-58; (iv) Q1 is null, C1-6 alkylene, C1-6 heteroalkylene, 5 or 6-membered heteroarylene, C1-6 alkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) , or C1-6 heteroalkylene- (5 or 6-membered heteroarylene) , wherein one or two carbon atoms of the C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene is optionally substituted with oxo, and wherein the 5 or 6-membered heteroarylene is optionally substituted, e.g., with methyl; (v) Q2 is null or a C1-10 alkylene; and / or (vi) Q3 is null, C (O) , (C1-6 alkylene) -C (O) , or C1-10 heteroalkylene, wherein one or two carbon atoms of the C1-6 alkylene or C1-10 heteroalkylene is optionally substituted with oxo, e.g., Q3 is a C1-6 heteroalkylene, for example, Q3 is - (C1-4 alkylene) -NH-, - (C1-4 alkylene) -NH-C (O) -, or - (C1-4 alkylene) -C (O) -NH-, etc.A compound selected from any of those shown in Table A or those in the Examples section, or a compound of Formula D-1a, D-1b, or D-1c as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.A pharmaceutical composition comprising the compound of any of claims 1-89, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.A method of treating a disorder, condition, or disease responsive to antagonism of the somatostatin subtype receptor 5 in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any of claims 1-89, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or the pharmaceutical composition of claim 90.The method of claim 91, wherein said disorder, condition, or disease is selected from the group consisting of: Type 2 diabetes, insulin resistance, a lipid disorder, obesity, metabolic syndrome, depression, and anxiety.The method of claim 91, wherein said disorder, condition, or disease is selected from Type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia, nonalcoholic steatohepatitis, or hypertension.A method of treating type 2 diabetes mellitus in a subject in need of treatment comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of any of claims 1-89 or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or the pharmaceutical composition of claim 90.The method of any of claims 91-94, further comprising administering to the subject one or more additional therapeutic agents.The method of claim 95, wherein the one or more additional therapeutic agents are selected from PPAR gamma agonists and partial agonists; biguanides; protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) inhibitors; dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors; insulin or an insulin mimetic; sulfonylureas; α-glucosidase inhibitors; agents which improve a patient's lipid profile, said agents being selected from the group consisting of (i) HMG-CoA reductase inhibitors, (ii) bile acid sequestrants, (iii) nicotinyl alcohol, nicotinic acid or a salt thereof, (iv) PPARα agonists, (v) cholesterol absorption inhibitors, (vi) acyl CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors, (vii) CETP inhibitors, and (viii) PCSK9 inhibitor or antibodies; apolipoproteins inhibitors; phenolic anti-oxidants; PPARα / γ dual agonists; PPARδ agonists; PPAR α / δ partial agonists; antiobesity compounds; ileal bile acid transporter inhibitors; anti-inflammatory agents; glucagon receptor antagonists; glucokinase activators; GLP-1 and GLP-1 analogs; GLP-1 receptor agonists (peptide and small-molecule) ; GLP-1 / GIP receptor dual agonists; GLP-1 / glucagon receptor dual agonists; GLP-1 / GIP / insulin receptor triple agonists; GLP-1 / GIP / glucagon receptor triple agonists; GIP receptor antibody; GLP-1 analog / GIP receptor antibody; PYY analog; amylin analogs; GPR119 agonist; GPR40 agonist; TGR5 agonist; SSTR2 antagonist or inverse agonist; THRβ agonists; HSD-1 inhibitors; HSD-17 inhibitors and degraders; PNPLA3 inhibitors and degraders; SGLT-2 inhibitors; SGLT-1 / SGLT-2 inhibitors; enteric alpha-glucosidase inhibitors; FXR agonists; DGAT1 and / or DGAT2 inhibitors; FGF19 and analogs; FGF21 and analogs; GDF15 and analogs; ANGPTL3 antibody or inhibitor; ANGPTL3 / 8 antibody; ANGPTL4 inhibitor; Oxyntomodulin; anti-amyloid beta antibody; anti-inflammatory agents including but not limited to PDE4 inhibitors, JAK inhibitors, TYK2 inhibitors, S1P receptor modulators, NLRP3 inhibitors, BTK inhibitors, IRAK1 inhibitors, IRAK4 inhibitors, glucocorticoids, anti-TNFαantibodies, anti-IL-12 / IL-23 antibodies; and anti-integrin antibodies or small-molecule inhibitors of integrins including α4β7, α4, β7, MAdCAM-1, αvβ6 and αvβ1.

Images