Heterocyclic substituted pyrimidopyran compounds and their applications

Abstract

It is disclosed a class of pyrimidopyran compounds substituted with piperazine bridge and their applications thereof, such as compounds of Formulae (I''), (I'), or (I), stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Description

HETEROCYCLIC SUBSTITUTED PYRIMIDOPYRAN COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS

[0001] RELATED APPLICATIONS

[0002] This application claims the benefit of and priority to International Patent Application No. PCT / CN2024 / 083328, filed on March 22, 2024, and the benefit of and priority to Chinese Applica-tion No 202410309827.4, filed on March 18, 2024, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety, wherein, the International Patent Application No PCT / CN2024 / 083328 claims the benefit of and priority to Chinese Application Nos. 202310290481.3, filed March 23, 2023, 202311634664.9, filed November 30, 2023, and 202410309827.4, filed March 18, 2024, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.Technical Field

[0003] The present disclosure is directed to a class of piperazine bridging ring substituted pyrimidopyran compounds and their applications, in particular to compounds of Formula (I”) , Formula (I’) , or Formula (I) , stereoisomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.BACKGROUND

[0004] KRAS is the most common oncogenic mutation gene, and KRAS mutations occur in about 1 in 7 cancers. KRAS mutation / KRAS amplification is most common in colorectal cancer (US: ～45%China: ～49%) , pancreatic cancer (US: ～90%China: ～87%non-small cell lung cancer (US: ～35%China: ～13%) . Among them, KRASG12D, KRASG12V and KRASG12C account for the largest proportion. KRAS is a murine sarcoma virus oncogene and an important member of the RAS protein. KRAS acts as a molecular switch that regulates the path of cell growth when its function is normal; after KRAS gene mutation, it can independently transmit growth and proliferation signals to downstream pathways independent of upstream growth factor receptor signals, resulting in uncontrolled cell growth and tumor progression. At the same time, whether the KRAS gene is mutated is also an important indicator of tumor prognosis.

[0005] At present, small molecules that directly target KRAS mutations are mainly concentrated in the field of KRASG12C. Among them, Amgen’s AMG510 and Mirati Therapeutics’ MRTX849 have both been approved for marketing, and have shown good therapeutic effects in patients with KRASG12C-mutant tumors. MRTX1133, as a small molecule drug targeting KRASG12D mutation, has entered clinical phase I, and it has shown excellent anti-tumor properties in preclinical studies. However, there are still some problems with this class of compounds. Tumor patients with KRASG12D mutations have not yet benefited from precision medicine, and the continued development of small molecule inhibitors targeting KRASG12D is still of great significance.

[0006] A series of small molecule inhibitors targeting KRASG12D and methods of making the same are disclosed.SUMMARY

[0007] In certain aspects, the present disclosure provides a compound of formula (I”) :

[0008] or a stereoisomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variable in Formula (I”) is described, embodied, and exemplified herein.

[0009] In certain aspects, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0010] In certain aspects, the present disclosure provides methods of treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., in a therapeutically effective amount) .

[0011] In certain aspects, the present disclosure provides methods of treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., in a therapeutically effective amount) .

[0012] In certain aspects, the present disclosure provides uses of a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0013] In certain aspects, the present disclosure provides uses of a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0014] In certain aspects, the present disclosure provides compounds disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0015] In certain aspects, the present disclosure provides compounds disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.DETAILED DESCRIPTION

[0016] The present disclosure relates to compounds and compositions that are useful as pan-KRAS inhibitors. The present disclosure also relates to methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof by administering (e.g., in a therapeutically effective amount) a compound disclosed herein. The present disclosure further relates to methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering (e.g., in a therapeutically effective amount) a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein.

[0017] Compounds of the Application

[0018] In certain aspects, the present disclosure provides a compound of Formula (I”) :

[0019] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0020] RN is selected from H and C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 F or Cl;

[0021] Ring A is selected from C6 aryl and 5-6 membered heteroaryl;

[0022] Ring B is selected from

[0023] wherein Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10;

[0024] L is -C (RL1RL2) -, wherein RL1 and RL2 are each independently selected from H, D, and C1-3 alkyl;

[0025] R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, and CN;

[0026] each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0027] each Ra is independently selected from D, F, Cl, Br, and I;

[0028] R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-3 alkoxy, -C (=O) -Rd, -C (=O) -NRb1Rb2, and =NO (C1-3 alkyl) , wherein the C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb;

[0029] or, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-5 membered heterocyclyl;

[0030] each Rb is independently selected from D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkoxy, and -C (=O) -NRb1Rb2;

[0031] R8 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy, wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0032] or, R8 and R8’ together with the carbon atom to which they are attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-5 membered heterocyclyl, wherein the C3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 R10;

[0033] R9 is selected from -C (=O) -NRb3Rb4 and -CH2Rc;

[0034] each R10 is independently selected from oxo, D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, -C (=O) -Rd, -S-Rd, -S (=O) -Rd, -S (=O) 2-Rd, -NH-C (=O) -Rd, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F, and the C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs1;

[0035] Rb1 and Rb2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re1;

[0036] or, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-6 membered heterocyclyl, wherein the 3-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re1; Rb3 and Rb4 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re2;

[0037] or, Rb3 and Rb4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-6 membered heterocyclyl, wherein the 3-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re2; Rc is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, - (C=O) NRC1RC2, -O (C=O) NRC1RC2, -NRC0 (C=O) RC1, and -NRC0 (C=O) NRC1RC2;

[0038] RC0, RC1, and RC2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, and 3-6 membered heterocyclyl;

[0039] Rd is C1-3 alkyl;

[0040] Re1 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, CN, C1-3 alkoxy, -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0041] Re2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, CN, C1-3 alkoxy, -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs1, and wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs2;

[0042] or, two Re2 together with the carbon atoms to which they are attached form a C6 aryl or 5-or 6-membered heteroaryl;

[0043] Rs1 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 alkylamino, di-C1-6 alkylamino, CN, C1-6 alkoxy, -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , and - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2;

[0044] Rs2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-6 alkylamino, di-C1-6 alkylamino, CN, C1-6 alkoxy, -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , and - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2; and

[0045] m is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;

[0046] provided that,

[0047] 1) when Ring B is substituted with one R10 and R10 is F, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ is not H;

[0048] 2) when Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ is not H; and

[0049] 3) the compound is not

[0050] In some embodiments, RN is H.

[0051] In some embodiments, RN is C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 F or Cl.

[0052] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I’) :

[0053] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0054] Ring A is selected from the group consisting of C6 aryl and 5-6 membered heteroaryl;

[0055] Ring B is selected from the group consisting of

[0056] wherein Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10;

[0057] L is -CH2-optionally substituted with 1 or 2 D;

[0058] R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, and CN;

[0059] each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, diC1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, di-C1-3alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl and C3-5 cycloalkyl are each independently substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0060] each Ra is independently selected from D, F, Cl, Br, and I;

[0061] R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-3 alkoxy, -C (=O) -Rd, -C (=O) -NRb1Rb2, and =NO (C1-3 alkyl) , wherein the C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb;

[0062] or R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-5 membered heterocyclyl;

[0063] each Rb is independently selected from D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkoxy, and -C (=O) -N (Rb1) (Rb2) ;

[0064] R8 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy, wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0065] or R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-5 membered heterocyclyl; wherein the C3-5 cycloalkyl or 3-5 membered heterocyclyl is each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R10;

[0066] R9 is -C (=O) -NRb1Rb2 or -CH2Rc;

[0067] each R10 is independently selected from oxo, D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, diC1-3 alkylamino, -S-Rd, -S (=O) -Rd, -S (=O) 2-Rd, and -NH-C (=O) -Rd; wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 OH;

[0068] Rb1 and Rb2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl; wherein the C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 Re;

[0069] or, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-6 membered heterocyclyl;

[0070] Rc is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, -O (C=O) NRC1RC2, -NRC0 (C=O) RC1, and -NRC0 (C=O) NRC1RC2;

[0071] RC0, RC1, and RC2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, and 3-6 membered heterocyclyl;

[0072] Rd is C1-3 alkyl;

[0073] Re is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3 alkylamino, diC1-3 alkylamino, CN, C1-3 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0074] m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0075] provided that,

[0076] 1) when Ring B is optionally substituted with one R10 and when R10 is F, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’ and R7’ is not H;

[0077] 2) when Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’ and R7’ is not H; and

[0078] 3) the compound is not

[0079] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I’-1) :

[0080] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0081] Ring A is C6 aryl;

[0082] Ring B is selected from

[0083] wherein Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10;

[0084] L is -CH2-optionally substituted with 1 or 2 D;

[0085] R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, and CN;

[0086] each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, diC1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, diC1-3alkylamino, C2-4alkenyl, C2-4 alkynyl and C3-5 cycloalkyl are each independently substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0087] each Ra is independently selected from D, F, Cl, Br, and I;

[0088] R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-3 alkoxy, -C (=O) -Rd, -C (=O) -NRb1Rb2, and =NO (C1-3 alkyl) , wherein the C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb;

[0089] or, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-5 membered heterocyclyl;

[0090] each Rb is independently selected from D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkoxy, and -C (=O) -N (Rb1) (Rb2) ;

[0091] R8 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy, wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0092] or, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-5 membered heterocyclyl; wherein the C3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R10;

[0093] R9 is -C (=O) -NRb1Rb2 or -CH2Rc;

[0094] each R10 is independently selected from oxo, D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, diC1-3 alkylamino, -S-Rd, -S (=O) -Rd, -S (=O) 2-Rd, and -NH-C (=O) -Rd; wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 OH;

[0095] Rb1 and Rb2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl; wherein the C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 Re;

[0096] or, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-6 membered heterocyclyl;

[0097] Rc is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, -O (C=O) NRC1RC2, -NRC0 (C=O) RC1, and -NRC0 (C=O) NRC1RC2;

[0098] RC0, RC1, and RC2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, and 3-6 membered heterocyclyl;

[0099] Rd is C1-3 alkyl;

[0100] Re is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3 alkylamino, diC1-3 alkylamino, CN, C1-3 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0101] m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0102] provided that,

[0103] 1) when Ring B is optionally substituted with one R10 and when R10 is F, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’ and R7’ is not H;

[0104] 2) when Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R10, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’ and R7’ is not H; and

[0105] 3) the compound is not

[0106] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I’-2) :

[0107] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0108] Ring A is 5-membered heteroaryl;

[0109] Ring B is selected from

[0110] wherein Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10;

[0111] L is -CH2-optionally substituted with 1 or 2 D;

[0112] R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, and CN;

[0113] each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, diC1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, diC1-3alkylamino, C2-4alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl are each independently substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0114] each Ra is independently selected from D, F, Cl, Br, and I;

[0115] R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-3 alkoxy, -C (=O) -Rd, -C (=O) -NRb1Rb2, and =NO (C1-3 alkyl) , wherein the C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb;

[0116] or, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-5 membered heterocyclyl;

[0117] each Rb is independently selected from D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkoxy, and -C (=O) -N (Rb1) (Rb2) ;

[0118] R8 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy, wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0119] or, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-5 membered heterocyclyl; wherein the C3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R10;

[0120] R9 is selected from -C (=O) -NRb1Rb2 and -CH2Rc;

[0121] each R10 is independently selected from oxo, D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, diC1-3 alkylamino, -S-Rd, -S (=O) -Rd, -S (=O) 2-Rd, and -NH-C (=O) -Rd; wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 OH;

[0122] Rb1 and Rb2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl; wherein the C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 Re;

[0123] or, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-6 membered heterocyclyl;

[0124] Rc is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, -O (C=O) NRC1RC2, -NRC0 (C=O) RC1, and -NRC0 (C=O) NRC1RC2;

[0125] RC0, RC1, and RC2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, and 3-6 membered heterocyclyl;

[0126] Rd is C1-3 alkyl;

[0127] Re is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, CN, C1-3 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0128] m is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5;

[0129] provided that,

[0130] 1) when Ring B is optionally substituted with one R10 and when R10 is F, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’ and R7’ is not H;

[0131] 2) when Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R10, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’ and R7’ is not H; and

[0132] 3) the compound is not

[0133] In some embodiments, Ring B is selected from wherein Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10.

[0134] In some embodiments, ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10. In some embodiments, Ring B is unsubstituted. In some embodiemnts, Ring B is substituted. In some embodiments, Ring B is substituted with 1 or 2 R10. In some embodiments, Ring B is substituted with 1 R10.

[0135] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring B is substituted with 2 R10.

[0136] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a compound of Formula (I’-1-i) , a compound of Formula (I’-2-i) ,

[0137] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0138] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-1-i) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof .

[0139] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-2-i) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0140] In some embodiments, Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10. In some embodiments, Ring B is unsubstituted. In some embodiments, Ring B is substituted with 1 or 2 R10. In some embodiments, Ring B is substituted with 1 R10. In some embodiments, Ring B is substituted with 2 R10.

[0141] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-1-ii) , a compound of Formula (I’-2-ii) ,

[0142] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0143] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-1-ii) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof .

[0144] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-2-ii) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0145] In some embodiments, Ring B is selected from wherein Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10. In some embodiments, Ring B is unsubstituted. In some embodiments, Ring B is substituted with 1 or 2 R10. In some embodiments, Ring B is substituted with 1 R10. In some embodiments, Ring B is substituted with 2 R10.

[0146] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a compound of Formulae (I’-3) , (I’-4) , (I’-5) , (I’-6) , (I’-7) , (I’-8) , (I’-9) , (I’-10) , (I’-11) , (I’-12) , or (I’-13) ,

[0147] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0148] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a compound of Formula (I’-14) , a compound of Formula (I’-15) ,

[0149] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0150] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is phenyl substituted with at least 1 R3; wherein each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN , C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl are each independently substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0151] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is a 5-membered heteroaryl substituted with at least 1 R3; wherein each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0152] In some embodiments, Ring A is a 5-membered heteroaryl substituted with 2 R3; wherein each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0153] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is a 5-membered heteroaryl substituted with 3 R3; wherein each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0154] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is a 5-membered heteroaryl substituted with 4 R3; wherein each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0155] In some embodiments,  is selected from

[0156] In some embodiments,  is selected from

[0157] In any of the embodiments disclosed herein as applicable,  is

[0158] In some embodiments,  is selected from

[0159] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is a 5-6 membered heteroaryl (e.g. pyridinyl) substituted with at least 1 R3; each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN , C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl are each independently substituted with 1, 2, 3, 4, or 6 Ra.

[0160] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is a 5-6 membered heteroaryl (e.g., pyridyl) substituted with at least 1 R3, each R3 being independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0161] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is a 5-6 membered heteroaryl (e.g., pyridyl) substituted with 2 R3, each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0162] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 5-6 membered heteroaryl (e.g., pyridyl) substituted with 3 R3, each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl. In some embodiments, ring A is selected from 5-6 membered heteroaryl (e.g., pyridyl) substituted with 4 R3, each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0163] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 5-membered heteroaryl, substituted with at least 1 R3; each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN , C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl are each independently substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0164] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 5-membered heteroaryl substituted with at least 1 R3; each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0165] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 5-membered heteroaryl substituted with at least 2 R3; each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0166] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 5-membered heteroaryl substituted with at least 3 R3; each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0167] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 5-membered heteroaryl substituted with at least 4 R3; each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0168] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 6-membered heteroaryl substituted with at least 1 R3; each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN , C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl is independently substituted with 1, 2, 3, 4, or 6 Ra.

[0169] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 6-membered heteroaryl substituted with at least 1 R3; each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0170] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 6-membered heteroaryl substituted with at least 2 R3; each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0171] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 6-membered heteroaryl substituted with at least 3 R3; each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0172] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, ring A is a 6-membered heteroaryl substituted with at least 4 R3; each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0173] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is selected from a compound of Formula (I’-1’-i) , a compound of Formula (I’-2’-i) ,

[0174] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0175] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-1’-i) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0176] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-2’-i) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0177] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-1’-ii) , a compound of Formula (I’-2’-ii) ,

[0178] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0179] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-1’-ii) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0180] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-2’-ii) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0181] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from a compound of Formulae (I’-3’) , (I’-4’) , (I’-5’) , (I’-6’) , (I’-7’) , (I’-8’) , (I’-9’) , (I’-10’) , (I’-11’) , (I’-12’) , (I’-13’) ,

[0182] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0183] In some embodiments, the compound of Formula (I’-1) , or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of Formula (I’-14’) , a compound of Formula (I’-15’) ,

[0184] a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0185] In some embodiments, Ring A is selected from a C6 aryl and a 5-6 membered heteroaryl (e.g., a ring containing 1-4 heteroatoms comprising O, N, or S) .

[0186] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is phenyl. In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is a 5-6 membered heteroaryl .

[0187] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is a 5-membered heteroaryl group.

[0188] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is a 6-membered heteroaryl group, as described herein.

[0189] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is unsubstituted.

[0190] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is substituted, as described herein.

[0191] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is substituted with at least 1 R3 (e.g., 2, 3, or 4 R3) , as described herein.

[0192] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is -C (RL1RL2) -, and RL1 and RL2 are each independently selected from H and D.

[0193] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is -C (RL1RL2) -, and RL1 and RL2 are H.

[0194] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is -C (RL1RL2) -, and at least one of RL1 and RL2 is C1-3 alkyl.

[0195] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is -CH2-optionally substituted with 1 or 2 D.

[0196] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is -CH2-.

[0197] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is -CD2-.

[0198] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is -CHD-.

[0199] In some embodiments, L is selected from -CH2-and -CD2-.

[0200] In some embodiments, R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, and CN.

[0201] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are H.

[0202] In some embodiments, R1 is selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, and CN.

[0203] In some schemes of the present invention, R2 is selected from the oxo, F, Cl, and CN.

[0204] In some embodiments, R2 is selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, and CN.

[0205] In some embodiments, R1 is selected from oxo, F, Cl, and CN.

[0206] In some embodiments, each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) or isopropyl (C3) ) , C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) or isopropyloxy (C3) ) , , C1-3-alkylamino (e.g., ethylamino, ethylamino, n-propylamino or isopropylamino) , diC1-3-alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, din-propyl) Amino, diisopropylamino, methyl ethylamine, methyl n-propylamino, methyl isopropylamino, ethyl n-propyl amino, ethyl isopropylamino or n-propyl isopropylamino) , C2-4 alkenyl (e.g., vinyl (C2) , 1-allyl (C3) , 2-allyl (C3) , 1-butenyl (C4) , 2-butenyl (C4) or butadienyl (C4) ) , C2-4 alkynyl (e.g. acetenyl (C2) , 1-propinyl (C3) , 2-propinyl (C3) , 1-butylenyl (C4) or 2-butylenyl (C4) ) and C3-5 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclopentyl (C5) ) , wherein the C1-3alkyl, C1-3alkoxy, C1-3alkylamino, diC1-3alkylamino, C2-4alkyl, C2-4 alkyl and C3-5 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0207] In some embodiments, each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.

[0208] In some embodiments, each Ra is independently selected from D, F, Cl, Br, and I.

[0209] In some embodiments, each Ra is independently selected from D, F, and I.

[0210] In some embodiments, m is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5.

[0211] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 0.

[0212] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 1.

[0213] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 2.

[0214] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 3.

[0215] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 4.

[0216] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 5.

[0217] In some embodiments, R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, and C1-3 alkyl (such as methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or isopropyl (C3) ) , C2-4 alkenyl (such as vinyl (C2) , 1-propenyl (C3) , 2-propenyl (C3) , 1-butenyl (C4) , 2-butenyl (C4) , or butadienyl (C4) ) , C1-3 alkoxy (such as methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or isopropoxy (C3) ) , -C (=O) -Rd, -C (=O) -NRb1Rb2, and =NO (C1-3 alkyl) , wherein the C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0218] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4, R5, R6, R7, R6’ and R7’ independently are H.

[0219] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of R4, R5, R6, R7, R6’ and R7’is not H.

[0220] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-5 membered heterocyclyl comprising 1-2 heteroatoms selected from N, O and S.

[0221] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-membered heterocyclyl, comprising 1 heteroatom selected from N, O and S.

[0222] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl comprises 1 heteroatom selected from N and O.

[0223] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl comprises 1 heteroatom selected from N, O and S.

[0224] In any of the embodiments disclosed herein as applicable R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl comprises 1-2 heteroatoms selected from N and O. In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl comprises 1 heteroatom selected from N and O.

[0225] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl comprises 1-2 heteroatoms selected from N, O and S.

[0226] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl comprises 1-2 heteroatoms selected from N andO.

[0227] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7’ together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl comprises 1-2 heteroatoms selected from N and O.

[0228] In some embodiments, each Rb is independently selected from D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) or isopropoxy (C3) ) , and -C (=O) -NRb1Rb2.

[0229] In some embodiments, each Rb is independently selected from D, F, Cl, OH, NH2, CN, C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) or isopropoxy (C3) ) , and -C (=O) -NRb1Rb2.

[0230] In some embodiments, R8 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl (such as methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or isopropyl (C3) ) , and C1-3 alkoxy (such as methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or isopropoxy (C3) ) , wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy groups independently are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0231] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 is H.

[0232] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl (such as methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or isopropyl (C3) ) , and C1-3 alkoxy (such as methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or isopropoxy (C3) ) , wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5a.

[0233] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, N, C1-3 alkyl (such as methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or isopropyl (C3) ) , and C1-3 alkoxy (such as methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or isopropoxy (C3) ) , wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5a.

[0234] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a C3-5 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclopentyl (C5) ) or 3-5 membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl includes a ring comprising 1-3 heteroatoms selected from O, N and S) , wherein the C3-5 cycloalkyl or 3-5 membered heterocyclyl is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R10.

[0235] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a C3-5 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclopentyl (C5wherein the cycloalkyl group is optionally substituted with 1, 2, or 3 R10.

[0236] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-5 membered heterocyclyl (e.g., a 3-5 heterocyclyl includes a ring comprising 1 to 2 heteroatoms selected from O, N, and S) , wherein the 3-5 membered heterocyclyl is independently optionally substituted with 1, 2, or 3 R10.

[0237] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-membered heterocyclyl, wherein theheterocyclyl comprises 1 heteroatom selected from N, O and S.

[0238] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-membered heterocyclyl comprising 1 heteroatom selected from N and O.

[0239] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-membered heterocyclyl comprising 1-2 heteroatoms selected from N, O and S.

[0240] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-membered heterocyclyl group comprising 1-2 heteroatoms selected from N and O.

[0241] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-membered heterocyclyl comprising one heteroatom selected from N and O.

[0242] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-heterocyclyl comprising 1-2 heteroatoms selected from N, O and S.

[0243] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-heterocyclyl group comprising 1-2 heteroatoms selected from N and O.

[0244] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R8 and R8’ together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocyclyl comprising one heteroatom selected from N and O.

[0245] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is selected from -C (=O) -NRb3Rb4 and -CH2Rc.

[0246] In any of the embodiments disclosed herein as R9 is -C (=O) -NRb3Rb4.

[0247] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is -CH2Rc.

[0248] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is -C (=O) -NRb1Rb2.

[0249] In some embodiments, each R10 is independently selected from oxo, D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) or isopropyl (C3) ) , C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) or isopropyloxy (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or isopropylamino) ) , diC1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, methyl ethylamine, methyl n-propylamino, methyl isopropylamino, ethyl n-propyl amino, ethyl isopropylamino or n-propyl isopropylamino) , -C (=O) -Rd, -S-Rd, -S (=O) -Rd, -S (=O) 2-Rd, -NH-C (=O) -Rd, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F, and the C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs1.

[0250] In some embodiments, at least one R10 is independently selected from oxo, D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) or isopropyl (C3) ) , C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) or isopropyloxy (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or isopropylamino) ) , diC1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, methyl ethylamine, methyl n-propylamino, methyl isopropylamino, ethyl n-propyl amino, ethyl isopropylamino or n-propyl isopropylamino) , -S-Rd, -S (=O) -Rd, -S (=O) 2-Rd and -NH-C (=O) -Rd, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F.

[0251] In some embodiments, at least one R10 is independently selected from oxo, D, F, Cl, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) or isopropyl (C3) ) , C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) or isopropyloxy (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or isopropylamino) ) , diC1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, methyl ethylamine, methyl n-propylamino, methyl isopropylamino, ethyl n-propyl amino, ethyl isopropylamino or n-propyl isopropylamino) , -S-Rd, -S (=O) -Rd, -S (=O) 2-Rd and -NH-C (=O) -Rd, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F.

[0252] In some embodiments, at least one R10 is independently selected from oxo, F, Cl, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) or isopropyl (C3) ) , C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) or isopropyloxy (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or isopropylamino) ) , diC1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, methyl ethylamine, methyl n-propylamino, methyl isopropylamino, ethyl n-propyl amino, ethyl isopropylamino or n-propyl isopropylamino) , wherein theC1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F.

[0253] In some embodiments, at least one R10 is selected from -C (=O) -Rd, -S-Rd , -S (=O) -Rd , -S (=O) 2-Rd and -NH-C (=O) -Rd.

[0254] In some schemes of the present invention, at least one R10 is selected from C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs1.

[0255] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 have at least one group selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , isopropyl (C3) , n-butyl (C4) , isobutyl (C4) , m-butyl (C4) , tert-butyl (C4) , pentyl (C5) or hexyl (C6) ) , C1-6 alkoxy (e. g, methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) , C3-10cycloalkyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cyclooctyl (C8) , bicyclic [2.2.1] heptyl (C7) , bicyclic [2.2.2] octyl (C8) , cyclononyl (C9) , cyclodecyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthyl (C10) or spiro [4.5] decyl (C10) ) , 3-10 heterocyclyl (e.g., heterocyclyl includes one or two 3-8 membered rings comprising1-5 heteroatoms selected from N, O and S) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) and 5-10 membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprises one or two 5-membered or 6-membered rings comprising 1-5 heteroatoms selected from N, O and S) , wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 Re1.

[0256] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 have at least one group selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl (C1) , Ethyl (C2) , N-propyl (C3) , Isopropyl (C3) , n-butyl (C4) , Isobutyl (C4) , m-butyl (C4) , tert-butyl (C4) , pentyl (C5) or hexyl (C6) ) , C1-6 alkoxy (e. g, methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) , C3-10cycloalkyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclohexyl (C6) , ring heptyl (C7) , cyclooctyl (C8) , Double ring [2.2.1] Heptyl (C7) , Double ring [2.2.2] octyl (C8) , Cyclinyl (C9) , ring decyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthyl (C10) or spiro [4.5] decyl (C10) ) , 3-10 membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl includes one or two 3-8 membered rings comprising 1-5 heteroatoms selected from N, oO and S, wherein the heterocyclyl may be monocyclic or polycyclic, such as spiro rings, bridging rings or fused polycyclic rings) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) and 5-10 membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprises one or two 5-membered or 6-membered rings comprising 1-5 heteroatoms selected from N, O and S) , wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 Re1.

[0257] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 have at least one group selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , isopropyl (C3) , n-butyl (C4) , isobutyl (C4) , m-butyl (C4) , tert-butyl (C4) , pentyl (C5) or hexyl (C6) ) , and C1-6 alkoxy (e. g, methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) , wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 Re1.

[0258] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 have at least one group selected from C3-10cycloalkyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cyclooctyl (C8) , bicyclic [2.2.1] heptyl (C7) , bicyclic [2.2.2] octyl (C8) , cyclononyl (C9) , cyclodecyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthyl (C10) or spiro [4.5] decyl (C10) ) , 3-10 heterocyclyl (e.g., heterocyclyl includes one or two 3-8 membered rings comprising 1-5 heteroatoms selected from N, O and S) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) and 5-10 membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprises one or two 5-membered or 6-membered rings comprising 1-5 heteroatoms selected from N, O and S) , wherein the C3-10cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 Re1.

[0259] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 have at least one group selected from C3-6cycloalkyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclopentyl (C5) , Cyclohexyl (C6) ) , 3-6 heterocyclyl, C6 aryl and 5-6 membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprises 1-3 heteroatoms selected from N, O and S) , wherein theC3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6 aryl and 5-6 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 Re1.

[0260] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atoms to which they are attached form a 3-6 membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl comprises 1-4 heteroatoms selected from N, O and S) , wherein the 3-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re1.

[0261] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb3 and Rb4 are each independently H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy (e. g, methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) , C3-10 carbocyclyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , cyclooctyl (C8) , cyclooctenyl (C8) , bicyclo [2.2.1] heptanyl (C7) , bicyclo [2.2.2] octanyl (C8) , cyclononyl (C9) , cyclononenyl (C9) , cyclodecyl (C10) , cyclodecenyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthalenyl (C10) , or spiro [4.5] decanyl (C10) ) , 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings comprising 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) , 5-to 10-membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S) , wherein the alkyl, alkoxy, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re2.

[0262] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy (e. g, methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) , wherein the alkyl or alkoxy is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re2.

[0263] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of Rb1 and Rb2 is C3-10 carbocyclyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , cyclooctyl (C8) , cyclooctenyl (C8) , bicyclo [2.2.1] heptanyl (C7) , bicyclo [2.2.2] octanyl (C8) , cyclononyl (C9) , cyclononenyl (C9) , cyclodecyl (C10) , cyclodecenyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthalenyl (C10) , or spiro [4.5] decanyl (C10) ) , 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl can be monocyclic or polycyclic such as spiro, bridged, or fused polycyclic ring) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) , 5-to 10-membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S) , wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re2.

[0264] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of Rb1 and Rb2 is C3-6 carbocyclyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) ) , 3-to 6-membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl comprising 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S) , C6 aryl, 5-to 6-membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprising 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S) , wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re2.

[0265] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb3 and Rb4, together with nitrogen atom to which they are attached, form 3-6 membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl comprising 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S) , wherein the 3-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re2.

[0266] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, - (C=O) NRC1RC2, -O (C=O) NRC1RC2, -NRC0 (C=O) RC1, and -NRC0 (C=O) NRC1RC2. In some embodiments, Rc is selected from the group consisting of F, Cl, OH, NH2, -O (C=O) NRC1RC2, -NRC0 (C=O) RC1, and -NRC0 (C=O) NRC1RC2. In some embodiments, Rc is selected from F, Cl, -O (C=O) NRC1RC2, -NRC0 (C=O) RC1, and -NRC0 (C=O) NRC1RC2. In some embodiments, Rc is selected from the group consisting of F, Cl, OH, and NH2. In some embodiments, Rc is selected from -O (C=O) NRC1RC2, -NRC0 (C=O) RC1, and -NRC0 (C=O) NRC1RC2.

[0267] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, RC0, RC1 and RC2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , isopropyl (C3) , n-butyl (C4) , isobutyl (C4) , metabutyl (C4) , tert-butyl (C4) , pentyl (C5) or hexyl (C6) ) , C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclohexyl (C6) ) and 3-6 membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl includes one or two 3-6 membered rings comprising 1-4 heteroatoms selected from N, O and S) .

[0268] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rd is selected from C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) or isopropyl (C3) ) .

[0269] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re1 is F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or i-propyl (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or i-propoxy (C3) ) , -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2, C3-10 carbocyclyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , cyclooctyl (C8) , cyclooctenyl (C8) , bicyclo [2.2.1] heptanyl (C7) , bicyclo [2.2.2] octanyl (C8) , cyclononyl (C9) , cyclononenyl (C9) , cyclodecyl (C10) , cyclodecenyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthalenyl (C10) , or spiro [4.5] decanyl (C10) ) , 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl can be monocyclic or polycyclic such as spiro, bridged, or fused polycyclic ring) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) , 5-to 10-membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S) .

[0270] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re1 is F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or i-propyl (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or i-propoxy (C3) ) , -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0271] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re1 is F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or i-propyl (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, or C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or i-propoxy (C3) ) . In certain embodiments, Re1 is -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , -(C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0272] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re1 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or i-propyl (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino or isopropylamino) , diC1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, methyl ethylamine, methyl n-propylamino, methyl isopropylamino, ethyl n-propyl amino, ethyl isopropylamino or n-propyl isopropylamino) , CN, C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) or isopropyloxy (C3) , C3-10 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cyclooctyl (C8) , bicyclic [2.2.1] heptyl (C7) , bicyclic [2.2.2] octyl (C8) , cyclononyl (C9) , cyclodecyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthyl (C10) , or spiro [4.5] decyl (C10) ) , 3-10 membered heterocyclyl, (e.g., heterocyclyl includes one or two 3-8 membered rings comprising 1-5 heteroatoms selected from N, O and S, wherein heterocyclyl may be monocyclic or polycyclic, such as spiro rings, bridging rings or fused polycyclic rings) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) and 5-10 membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprises one or two 5-membered or 6-membered rings and 1-5 rings selected from heteroatoms N, O and S) .

[0273] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re1 is C3-10 carbocyclyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , cyclooctyl (C8) , cyclooctenyl (C8) , bicyclo [2.2.1] heptanyl (C7) , bicyclo [2.2.2] octanyl (C8) , cyclononyl (C9) , cyclononenyl (C9) , cyclodecyl (C10) , cyclodecenyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthalenyl (C10) , or spiro [4.5] decanyl (C10) ) , 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl can be monocyclic or polycyclic such as spiro, bridged, or fused polycyclic ring) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) , 5-to 10-membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S) .

[0274] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re2 is F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or i-propyl (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or i-propoxy (C3) ) , -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2, C3-10 carbocyclyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , cyclooctyl (C8) , cyclooctenyl (C8) , bicyclo [2.2.1] heptanyl (C7) , bicyclo [2.2.2] octanyl (C8) , cyclononyl (C9) , cyclononenyl (C9) , cyclodecyl (C10) , cyclodecenyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthalenyl (C10) , or spiro [4.5] decanyl (C10) ) , 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl can be monocyclic or polycyclic such as spiro, bridged, or fused polycyclic ring) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) , 5-to 10-membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S) , wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs1, and wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs2.

[0275] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re2 is F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or i-propyl (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or i-propoxy (C3) ) , -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs2.

[0276] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re2 is F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or i-propyl (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, or C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or i-propoxy (C3) ) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs2.

[0277] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re2 is -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0278] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re2 is F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , or i-propyl (C3) ) , C1-3 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-3 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, C1-3 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , or i-propoxy (C3) ) , C3-10 carbocyclyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , cyclooctyl (C8) , cyclooctenyl (C8) , bicyclo [2.2.1] heptanyl (C7) , bicyclo [2.2.2] octanyl (C8) , cyclononyl (C9) , cyclononenyl (C9) , cyclodecyl (C10) , cyclodecenyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthalenyl (C10) , or spiro [4.5] decanyl (C10) ) , 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl can be monocyclic or polycyclic such as spiro, bridged, or fused polycyclic ring) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) , 5-to 10-membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S) , wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs1, and wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs2.

[0279] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Re2 is C3-10 carbocyclyl (e.g., cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , cyclooctyl (C8) , cyclooctenyl (C8) , bicyclo [2.2.1] heptanyl (C7) , bicyclo [2.2.2] octanyl (C8) , cyclononyl (C9) , cyclononenyl (C9) , cyclodecyl (C10) , cyclodecenyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthalenyl (C10) , or spiro [4.5] decanyl (C10) ) , 3-to 10-membered heterocyclyl (e.g., heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl can be monocyclic or polycyclic such as spiro, bridged, or fused polycyclic ring) , C6-10 aryl (e.g., phenyl or naphthyl) , 5-to 10-membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S) , wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs1.

[0280] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, two Re2 together with the carbon atoms to which they are attached form a C6 aryl or 5-or 6-membered heteroaryl (e.g., heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S) .

[0281] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rs1 is oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-6 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , i-propyl (C3) , n-butyl (C4) , i-butyl (C4) , s-butyl (C4) , t-butyl (C4) , pentyl (C5) , or hexyl (C6) ) , C1-6 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, C1-6 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) , -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0282] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rs1 is oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-6 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , i-propyl (C3) , n-butyl (C4) , i-butyl (C4) , s-butyl (C4) , t-butyl (C4) , pentyl (C5) , or hexyl (C6) ) , C1-6 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, or C1-6 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) .

[0283] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rs1 is C1-6 alkyl (e.g., methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , i-propyl (C3) , n-butyl (C4) , i-butyl (C4) , s-butyl (C4) , t-butyl (C4) , pentyl (C5) , or hexyl (C6) ) , C1-6 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, C1-6 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) , -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , -(C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0284] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rs1 is oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0285] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rs1 is - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0286] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rs2 is F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-6 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, C1-6 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) , -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0287] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rs2 is F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-6 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, or C1-6 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) .

[0288] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rs2 is C1-6 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, n-propylamino, or i-propylamino) , di-C1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, methylethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-i-propylamino, ethyl-n-propylamino, ethyl-i-propylamino, or n-propyl-i-propylamino) , CN, C1-6 alkoxy (e.g., methoxy (C1) , ethoxy (C2) , propoxy (C3) , i-propoxy (C3) , butoxy (C4) , i-butoxy (C4) , s-butoxy (C4) , t-butoxy (C4) , pentoxy (C5) , hexyloxy (C6) ) , -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0289] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rs2 is F, Cl, Br, I, OH, NH2, -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0290] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rs2 is - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , or - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2.

[0291] In certain aspects, the present disclosure provides a compound of Formula (I) :

[0292] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0293] Ring A is selected from C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;

[0294] Ring B is selected from wherein are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10;

[0295] L is -CH2-, wherein the -CH2-is optionally substituted with 1 or 2 D;

[0296] R1 and R2 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, C1-3 alkyl, and C3-5 cycloalkyl; wherein the C1-3 alkyl and C3-5 cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 Ra;

[0297] each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl; wherein the C1-3alkyl, C1-3alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-4alkenyl, C2-4alkynyl and C3-5 cycloalkyl are each independently substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0298] R4, R5, R6 and R7 is selected from the group consisting of H, OH, NH2, CN, C1-3alkyl, and C1-3 alkoxy, wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0299] R8 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy, wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0300] R9 is selected from -C (=O) -NRb1Rb2 and -CH2Rc;

[0301] each R10 is independently selected from D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3 alkyl, C1-3 alkylamino, and -NH-C (=O) -Rd;

[0302] each Ra is independently selected from D, F, Cl, Br, and I;

[0303] each Rb is independently selected from D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, and -C (=O) -NRb1Rb2;

[0304] Rb1 and Rb2 are each independently selected from H and C1-3 alkyl;

[0305] Rc is selected from F, Cl, Br, I, OH, and NH2;

[0306] Rd is C1-3 alkyl;

[0307] m is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5.

[0308] In some embodiments, the abovementioned L is selected from the group consisting of -CH2-and -CD2-, and other variables are as defined in the present invention.

[0309] In some embodiments, Ra is independently selected from the group consisting of D, F, and Cl, with other variables as defined in the present invention.

[0310] In some embodiments, Rb is independently selected from OH, CN, and -C (=O) -NH2, and other variables are as defined in the present invention.

[0311] In some embodiments, Rb1 and Rb2 are each independently selected from H and CH3, and other variables are as defined in the present invention.

[0312] In some embodiments, Rc is OH.

[0313] In some embodiments of the present disclosure, the Rd is CH3, while other variables are as defined herein.

[0314] In some embodiments, R1 is H.

[0315] In some embodiments, R2 is H.

[0316] In some embodiments, R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, O CH2CH3, NHCH3, N (CH3) 2, -C≡CH, -C≡CCH3, cyclopropyl and cyclobutyl, wherein the CH3, CH2CH3, O CH3, O CH2CH3, NHCH3, N (CH3) 2, -C≡CH , -C≡CCH3, cyclopropyl and cyclobutyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 Ra.

[0317] In some embodiments, the present invention provides a compound of formula (I-a)

[0318] or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein:

[0319] Ring A is selected from the group consisting of C6 aryl and 5-membered heteroaryl;

[0320] Ring B is

[0321] wherein variables in formula (I-a) are as defined in formula (I) .

[0322] In some embodiments, the compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is the compound of formula (I-a) , or a pharmaceutically acceptable salt thereofm wherein: or the pharmaceutically acceptable salt thereof, in

[0323] Ring A is C6 aryl.

[0324] In some embodiments, the compound of formula (I-a) , is apharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0325] ring A is 5-membered heteroaryl.

[0326] In certain aspects, the present disclosureprovides a compound of formula (I-b) ,

[0327] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0328] Ring A is selected from C6 aryl and 5-membered heteroaryl;

[0329] Ring B is selected from wherein the  are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10;

[0330] wherein variables in formula (I-b) are as defined in formula (I) .

[0331] In some embodiments, the compound of formula (I-b) above, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, Ring A is C6 aryl.

[0332] In some embodiments, the compound of formula (I-b) , is a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0333] wherein ring A 5-membered heteroaryl.

[0334] In some embodiments, R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, O CH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CCl, -C≡CFand cyclopropyl.

[0335] wherein other variables as defined in the present invention.

[0336] In some embodiments, ring A is phenyl.

[0337] In some embodiments,  is selected from

[0338] In some embodiments, R5 is selected from H, OH, NH2, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, and O CH2CH3, wherein the H, OH, NH2, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, and O CH2CH3 are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5b, as valency permits.

[0339] In some embodiments, R5 is selected from H, CH3, CH2CN, CH2OH and CH2CONH2.

[0340] In some embodiments, R6 is selected from H and OH.

[0341] In some embodiments, R4 is H.

[0342] In some embodiments, R7 is H.

[0343] In some embodiments, R8 is selected from H and F.

[0344] In some embodiments, R9 is selected from -C (=O) -NH2, -C (=O) -NHCH3, -C (=O) -N (CH3) 2 and -CH2OH.

[0345] In some embodiments, R10 is independently selected from D, F, NH2, CH3, -N (CH3) 2, and -NH-C (=O) -CH3.

[0346] In some embodiments, ring B is selected from wherein the  are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10.

[0347] In some embodiments, ring B is selected from

[0348] In some embodiments, the compound of Formula (I” ) is a compound of Tables 1, 2, 2a, 3, 4, 5, 5a, 6, or 6a, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0349] Table 1

[0350] Table 2

[0351] Table 2a

[0352] Table 3

[0353] Table 4

[0354] In some embodiments of the present disclosure, the compound is selected from: a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0355] In some embodiments of the present disclosure, the compound is selected from:

[0356] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0357] Table 5

[0358] Table 5a

[0359] Table 6

[0360] Table 6a

[0361] In some embodiments, the compound of the present disclosure is a compound selected from Table 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0362] In some embodiments, the compound of the present disclosure is a compound selected from Table 2, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0363] In some embodiments, the compound of the present disclosure is a compound selected from Table 2a, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0364] In some embodiments, the compound of the present disclosure is a compound selected from Table 3, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0365] In some embodiments, the compound of the present disclosure is a compound selected from Table 4, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0366] In some embodiments, the compound of the present disclosure is a compound selected from Table 5, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0367] In some embodiments, the compound of the present disclosure is a compound selected from Table 5a, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0368] In some embodiments, the compound of the present disclosure is a compound selected from Table 6, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0369] In some embodiments, the compound of the present disclosure is a compound selected from Table 6a, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0370] In certain aspects, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0371] In certain aspects, the present disclosure provides methods of treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., in a therapeutically effective amount) .

[0372] In certain aspects, the present disclosure provides methods of treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., in a therapeutically effective amount) .

[0373] In certain aspects, the present disclosure provides uses of a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0374] In certain aspects, the present disclosure provides uses of a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0375] Definitions

[0376] The details of the disclosure are set forth in the accompanying description below. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present disclosure, illustrative methods and materials are now described. Other features, objects, and advantages of the disclosure will be apparent from the description and from the claims. In the specification and the appended claims, the singular forms also include the plural unless the context clearly dictates otherwise. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. All patents and publications cited in this specification are incorporated herein by reference in their entireties.

[0377] Unless otherwise specified, the following terms and phrases used herein are intended to have the following meanings. A particular term or phrase should not be considered indeterminate or unclear unless specifically defined, but should be understood in its ordinary meaning. When a trade name appears herein, it is intended to refer to its corresponding commercial product or its active ingredient.

[0378] The articles "a" and "an" are used in this disclosure to refer to one or more than one (i.e., at least one) of the grammatical object of the article. By way of example, "an element" means one element or more than one element.

[0379] The term "and / or" is used in this disclosure to mean either "and" or "or" unless indicated otherwise.

[0380] The term “pharmaceutically acceptable” is used herein for those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problems or complications, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0381] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound disclosed herein, which is prepared from the compound having particular substituents disclosed herein and a relatively non-toxic acid or base. When the compound of the present disclosure contains a relatively acidic functional group, a base addition salt may be obtained by contacting such a compound with a sufficient amount of a base in a pure solution or a suitable inert solvent. When the compound of the present disclosure contains a relatively basic functional group, an acid addition salt may be obtained by contacting such a compound with a sufficient amount of an acid in a pure solution or a suitable inert solvent. Certain specific compounds disclosed herein contain both basic and acidic functional groups that allow the compounds to be converted into either base or acid addition salts.

[0382] The pharmaceutically acceptable salts of the present disclosure may be synthesized from a parent compound containing acid radicals or bases by means of conventional chemical methods. In general, such salts are prepared by the following method: the free acid or base form of the compound reacting with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture thereof.

[0383] The compound of the present disclosure may have a specific geometric or stereoisomeric form. All such compounds are contemplated herein, including cis and trans isomers, (-) -and (+) -enantiomers, (R) -and (S) -enantiomers, diastereomers, (D) -isomers, (L) -isomers, and racemic mixtures and other mixtures thereof, such as enantiomer or diastereomer enriched mixtures, all of which are encompassed within the scope of the present disclosure. Substituents such as alkyl may have an additional asymmetric carbon atom. All these isomers and mixtures thereof are encompassed within the scope of the present disclosure.

[0384] The compound disclosed herein may contain an unnatural proportion of atomic isotope at one or more of the atoms that constitute the compound. For example, the compound may be labeled with a radioisotope, such as tritium (3H) , iodine-125 (125 I) , or C-14 (14C) . Citing another example, hydrogen may be substituted by deuterium to form a deuterated drug, and the bond formed by deuterium and carbon is firmer than that formed by common hydrogen and carbon. Compared with an un-deuterated drug, the deuterated drug has the advantages of reduced toxic side effect, increased stability, enhanced efficacy, prolonged biological half-life and the like. All isotopic variations of the compound described herein, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure.

[0385] The terms of “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may, but not necessarily, occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances where it does not.

[0386] The term “substituted” means that one or more hydrogen atoms on a specific atom are substituted by substituent (s) , of which the substituent group may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable. When the substituent is an oxygen or oxo (i.e., ═ O) , it means that two hydrogen atoms are substituted. The term “optionally substituted” means that an atom may or may not be substituted. Unless otherwise specified, the type and number of the substituents may be arbitrary as long as being chemically achievable.

[0387] When any variable (e.g., R) occurs more than once in the constitution or structure of a compound, the definition of the variable in each case is independent. Thus, for example, if a group is substituted by 0-2 R, the group may be optionally substituted by two R at most, and the definition of R in each case is independent. Furthermore, a combination of a substituent and / or a variant thereof is permissible only if the combination can result in a stable compound.

[0388] When the number of a linking group is 0, such as - (CRR) 0-, it means that the linking group is a single bond.

[0389] When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is connected are directly connected. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, it means that the structure is actually A-Z.

[0390] When the listed linking group does not indicate its connection direction, its connection direction is arbitrary, for example, the middle linking group L in is -M-W-, at which point -M-W-can be composed of ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right or ring A and ring B in the opposite direction as the reading order from left to right A combination of the linking group, a substituent and / or a variant thereof is permissible only if the combination can result in a stable compound.

[0391] Unless otherwise specified, when a group has one or more linkable sites, any one or more sites of the group may be linked to other groups by a chemical bond. When the chemical bond is attached in a manner that is not localized, and the H atom is present at the linkable site, the number of H atoms at the site is correspondingly reduced to a corresponding valency group with the number of chemical bonds attached. The chemical bond to which the site is attached to other groups may be represented by a straight solid bond a straight dotted bond or a wavy line For example, a straight solid bond in -OCH3 indicates that the oxygen atoms in the group are connected to other groups; a straight dotted bond in indicates that the nitrogen atoms at both ends in the group are connected to other groups; a wavy line in indicates that the carbon atoms at positions 1 and 2 in the phenyl group are connected to other groups; indicates that any attachable site on the piperidine group can be connected to other groups by at least 1 chemical bond, including at least 4 ways of attachment. Even if H atoms are drawn on -N-, the group in this connection mode is still included, but when 1 chemical bond is connected, the H of the site will correspondingly reduce 1 to the corresponding monovalent piperidine group.

[0392] Unless otherwise stated, the absolute configuration of a stereogenic center is represented by a wedged solid bond and a wedged dashed bond (cid:  ) and the relative configuration of a stereogenic center is represented by a straight solid bond and a straight dashed bond A wavy line represents a wedged solid bond or a wedged dashed bond or a wavy line represents a straight solid bond (cid:  ) or a straight dashed bond

[0393] Unless otherwise stated, when a double bond structure is present in a compound, such as a carbon double bond, a carbon nitrogen double bond, and a nitrogen double bond, and each atom on the double bond is connected with two different substituents (in a double bond comprising a nitrogen atom, a pair of lone pairs of electrons on the nitrogen atom are considered one substituent to which it is connected) , a mixture of two isomers of the compound is represented if the atom on the double bond is represented between the atom and the substituent in the compound.

[0394] Unless otherwise stated, the term “tautomer” or “tautomeric form” means that different functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and may be rapidly converted into each other. Where tautomerization is possible (e.g., in solution) , the chemical equilibrium of tautomers may be achieved. For example, a proton tautomer (also known as a prototropic tautomer) includes the interconversion by proton transfer, such as keto-enol isomerization and imine-enamine isomerization. A valence isomer includes the interconversion by recombination of some bonding electrons. A specific example of the keto-enol tautomerization is the interconversion between tautomers pentane-2, 4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.

[0395] Unless otherwise stated, the term “enriched with one isomer” , “isomer enriched” , “enriched with one enantiomer” , or “enantiomer enriched” means that the content of one of the isomers or enantiomers is less than 100%and more than or equal to 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, or 99.9%.

[0396] Unless otherwise stated, the term “isomeric excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the relative percentages of two isomers or enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90%and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomeric or enantiomeric excess (ee value) is 80%.

[0397] Unless otherwise stated, Cn-n+m or Cn-Cn+m includes any one of the specific cases of n to n+m carbon atoms. For example, C1-12 includes C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 and C12. Also, any range within n to n+m may be included. For example, C1-12 includes C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 and C9-12, etc. Similarly, n-n+m membered means that the number of atoms on the ring is n to n+m. For example, 3-12 membered ring includes 3 membered ring, 4 membered ring, 5 membered ring, 6 membered ring, 7 membered ring, 8 membered ring, 9 membered ring, 10 membered ring, 11 membered ring and 12 membered ring. n-n+m membered also represents any range within n to n+m. For example, 3-12 membered ring includes 3-6 membered ring, 3-9 membered ring, 5-6 membered ring, 5-7 membered ring, 6-7 membered ring, 6-8 membered ring, 6-10 membered ring, etc.

[0398] The term “halo” or “halogen, ” by itself or as part of another substituent, means, unless otherwise stated, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.

[0399] Unless otherwise stated, the term “C1-n alkyl” refers to a straight-chained or branched saturated hydrocarbon group consisting of 1 to n (e.g., 4, 5, or 6) carbon atoms. For example, when n is 6, C1-n alkyl includes C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, C5-6, C6, C5, C4, C3, C2, and C1 alkyl, etc. Examples of C1-6 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me) , ethyl (Et) , propyl (including n-propyl and i-propyl) , butyl (including n-butyl, i-butyl, s-butyl, and t-butyl) , pentyl (including n-pentyl and i-pentyl) , hexyl, and the like.

[0400] Unless otherwise specified, the term “C1-n alkoxy” or “C1-n alkyoxy” denotes alkyl groups containing 1 to n (e.g., 4, 5, or 6) carbon atoms that are attached to the remainder of the molecule by one oxygen atom. For example, when n is 6, C1-n alkoxy includes C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, C5-6, C6, C5, C4, C3, C2, and C1 alkoxy, etc. Examples of C1-6 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and i-propoxy) , butoxy (including n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, and t-butoxy) , pentoxy (including n-pentoxy and i-pentoxy) , hexyloxy, and the like.

[0401] Unless otherwise specified, the term “C1-n alkylamino” denotes -NH-C1-n alkyl groups. For example, when n is 3, C1-n alkylamino include, but are not limited to, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2 (CH3) 2, etc.

[0402] Unless otherwise specified, the term “di-C1-n alkylamino” denotes -N (C1-n alkyl) 2 groups. For example, when n is 3, di-C1-n alkylamino include, but are not limited to, -N (CH3) 2 and -N (CH3) CH2CH3.

[0403] Unless otherwise stated, “C2-n alkenyl” refers to a straight-chained or branched hydrocarbon group consisting of 2 to n carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, which may be located anywhere in the group. For example, when n is 4, C2-n alkenyl group includes C2-4, C2-3, C3-4, C4, C3, and C2 alkenyl, etc.. Examples of C2-4 alkenyl include, but are not limited to, vinyl, allyl, butenyl, butadienyl, and the like.

[0404] Unless otherwise stated, “C2-n alkynyl” refers to a straight-chained or branched hydrocarbon group consisting of 2 to n carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, which may be located anywhere in the group. For example, when n is 4, C2-n alkynyl groups include C2-4, C2-3, C3-4, C4, C3, and C2 alkynyl, etc.. Examples of C2-4 alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, and the like.

[0405] Unless otherwise specified, “C3-n cycloalkyl” refers to a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to n carbon atoms that includes a monocyclic, bicyclic, and tricyclic system, wherein the bicyclic and tricyclic systems include a spiro ring, a parallel ring, and a bridging ring. When n is 10, C3-n cycloalkyl includes C3-10, C3-9, C3-8, C3-7, C3-6, C3-5, C3-4, C4-10, C4-9, C4-8, C4-7, C4-6, C4-5, …C9-10, C10, C9, C8, C7, C6, C5, C4, etc.. Examples of C3-10 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, ice-lowering alkyl, [2.2.2] dicyclooctane etc.

[0406] Unless otherwise specified, the term “heterocyclyl” denotes a saturated or partially unsaturated cyclic group, of which one or more ring atoms being heteroatoms independently selected from O, S, and N, the remaining being carbon atoms, wherein the carbon atoms are optionally substituted with oxygen (i.e., C (O) ) , the nitrogen atoms are optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized (i.e., NO and S (O) p , p is 1 or 2) . “Heterocyclyl” may be monocyclic or multicyclic (including spiro-, bridged-, and fused-ring system) , and may comprise 3-to 10-membered ring or rings. Examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidyl, oxetyl, thiobutyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazoalkyl, tetrahydrothienyl (including tetrahydrothien-2-yl and tetrahydrothien-3-yl, etc. ) , tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc. ) , piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl and 3-piperidinyl, etc. ) , piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl etc. ) , morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc. ) , dioxanyl, dithianyl, isooxazolidyl, isothiazolidyl, 1, 2-oxazinyl, 1, 2-thiazinyl, or hexahydropyridazinyl, or the like. In the case of multicyclic heterocyclyl, only one of the rings in the heterocyclyl needs to be non-aromatic (e.g., 4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo [c] isoxazolyl, benzo [d] [1, 3] dioxole, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxine, 2, 3-dihydrobenzofuran, and the like) .

[0407] Unless otherwise specified, the terms “C6-10 aromatic ring” and “C6-10 aryl” are used interchangeably, and refer to a cyclic hydrocarbon group having a conjugated π electron system consisting of 6 to 10 carbon atoms, which may be a monocyclic, fused bicyclic, or fused tricyclic system, wherein each ring is aromatic. C6-10 aryl includes C6-9, C9, C10, and C6 aryl etc. Examples of C6-10 aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (including 1-naphthyl and 2-naphthyl, etc. ) .

[0408] Unless otherwise specified, the terms “heteroaryl ring” and “heteroaryl” are used interchangeably, and refer to a cyclic group representing a conjugated π electron system and may comprise 5-10 membered ring or rings, of which one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N, and the rest of which are carbon atoms. It can be a monocyclic, fused bicyclic, or fused tricyclic system comprising one, two, or more rings, where each ring is aromatic, wherein the nitrogen atoms are optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms could optionally be oxidized (i.e. NO and S (O) p, p is 1 or 2) . Examples of heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, and 3-pyrrolyl, etc. ) , pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrazolyl, etc. ) , imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, and 5-imidazolyl, etc. ) , oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, and 5-oxazolyl, etc. ) , triazolyl 1H-1, 2, 3-triazolyl, 2H-1, 2, 3-triazolyl, 1H-1, 2, 4-triazolyl and 4H-1, 2, 4-triazoly etc. ) , tetrazolyl, isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl and 5-isoxazolyl etc. ) , thiazolyl (including 2-thiazolyl, 4-thiazolyl and 5-thiazolyl etc. ) , furanyl (including 2-furanyl and 3-furanyl, etc. ) , thiophenyl (including 2-thiophenyl and 3-thiophenyl, etc. ) , pyridinyl (including 2-pyridinyl, 3-pyridinyl and 4-pyridinyl, etc. ) , pyrazinyl, pyridinyl (including 2-pyridinyl and 4-pyridinyl, etc. ) , benzothiazolyl (including 5-benzothiazolyl, etc. ) , purinyl, benzimidazolyl (including 2-benzoimidazolyl, etc. ) , benzoxazolyl, indolyl (including 5-indolyl, etc. ) , isoquinolinyl (including 1-isoquinolinyl and 5-isoquinolinyl, etc. ) , quinoxolinyl (including 2-quinoxolinyl and 5-quinoxolinyl, etc. ) , or quinolinyl (including 3-quinoline and 6-quinoline, etc. ) , or the like.

[0409] The compound of the present disclosure may be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the following enumerative embodiment, the embodiment formed by the following enumerative embodiment in combination with other chemical synthesis methods and the equivalent replacement well known to those skilled in the art. The preferred embodiment includes, but is not limited to the embodiment of the present disclosure.

[0410] The structure of the compound of the present disclosure may be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art, and if the present disclosure relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration may be confirmed by conventional technical means in the art. For example, single crystal X-ray diffraction (SXRD) may be used, wherein a cultured single crystal is analyzed by a Bruker D8 Venture diffractometer to collect diffraction intensity data, and the light source is CuKα radiation, and the scanning mode is:  scanning; and after relevant data are collected, the crystal structure is further analyzed by using a direct method (Shelxs97) , so that the absolute configuration can be confirmed.

[0411] The solvents used in the present disclosure are commercially available. The present disclosure uses the following abbreviations: NaOH stands for sodium hydroxide; DMF stands for N, N-dimethylformamide; THF stands for tetrahydrofuran; 2-MeTHF stands for 2-methyl tetrahydrofuran; DCM stands for dioxane; EA stands for ethyl acetate; DIPEA stands for N, N-diisopropylethylamine; DCM stands for dichloroperoxybenzoic acid; m-CPBA stands for m-chloroperoxybenzoic acid; Boc2O stands for di-tert-butyl carbonic anhydride; LiAlH4 stands for lithium tetrahydroxium; MnO2 stands for manganese dioxide; NBS stands for N-bromosuccinimide; TMP stands for trimethylpropane; n-BuLi stands for n-butyl lithium; TFA stands for trifluoroacetic acid; Xphos Pd G4 stands for: (SP-4-3) [dicyclohexyl [2', 4', 6'-tris (isopropyl) [1, 1'-biphenyl] -2-yl] phosphine] (methanesulfonic acid) [2'- (methylamino) [1, 1'-biphenyl] -2-yl] palladium; AgNO3 stands for silver nitrate; NCS stands for N-chlorosuccinimide.

[0412] Compounds are named according to conventional nomenclature in the art or using  software, and supplier’s catalog names are adopted for commercially available compounds.

[0413] The term "administer" , "administering" , or "administration" as used in this disclosure refers to either directly administering a disclosed compound or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a composition to a subject, which can form an equivalent amount of active compound within the subject's body.

[0414] A “subject” is a mammal, e.g., a human, mouse, rat, guinea pig, dog, cat, horse, cow, pig, or non-human primate, such as a monkey, chimpanzee, baboon or rhesus.

[0415] An "effective amount" or “therapeutically effective amount” when used in connection with a compound or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition is an amount effective for treating or preventing a disease in a subject as described herein.

[0416] The term "treating" with regard to a subject, refers to improving at least one symptom of the subject's disorder. Treating includes curing, improving, or at least partially ameliorating the disorder.

[0417] The compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt, thereof, can also be used to prevent a disease, condition or disorder. As used herein, “preventing” or “prevent” describes reducing or eliminating the onset of the symptoms or complications of the disease, condition or disorder.

[0418] The term "disorder" is used in this disclosure to mean, and is used interchangeably with, the terms disease, condition, or illness, unless otherwise indicated.

[0419] As used herein, a KRAS mutation-associated disease or disorder, or a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS means any disease or other deleterious condition in which a mutation of or dysregulation or disruption of the function of KRAS plays a role. Accordingly, another embodiment of the present disclosure relates to treating or lessening the severity of one or more diseases in which a mutation of or dysregulation or disruption of the function of KRAS plays a role. Specifically, the present disclosure relates to a method of treating or lessening the severity of a disease or condition as described herein, wherein said method comprises administering to a subject in need thereof a compounds of the present disclosure (e.g., a compound of any of the formulae or any individual compounds disclosed herein) , or pharmaceutically acceptable salts, solvates, prodrugs, stereoisomers, or tautomers thereof, or a composition according to the present disclosure.

[0420] In some embodiments, the KRAS mutation is a KRAS G12D, G12C, or G12V mutation.

[0421] In some embodiments, the KRAS mutation is a KRAS G12D mutation.

[0422] In some embodiments, the KRAS mutation is a KRAS G12C mutation.

[0423] In some embodiments, the KRAS mutation is a KRAS G12V mutation.

[0424] The present disclosure also provides preparation of drugs for treating KRAS mutation-associated diseases or disorders, using the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein.

[0425] The present disclosure also provides the use of the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for the treatment of a KRAS mutation-associated disease or disorder.

[0426] The present disclosure also provides the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a KRAS mutation-associated disease or disorder.

[0427] The present disclosure also provides a method of treating a disease or disorder associated with a KRAS mutation, comprising administering to a subject in need thereof the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein.

[0428] The present disclosure also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present disclosure (e.g., a compound of any of the formulae or any individual compounds disclosed herein) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient or carrier.

[0429] A “pharmaceutical composition” is a formulation containing the compound of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. In some embodiments, the pharmaceutical composition is in bulk or in unit dosage form. The unit dosage form is any of a variety of forms, including, for example, a capsule, an IV bag, a tablet, a single pump on an aerosol inhaler or a vial. The quantity of active ingredient (e.g., a formulation of the disclosed compound or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in a unit dose of composition is an effective amount and is varied according to the particular treatment involved. One skilled in the art will appreciate that it is sometimes necessary to make routine variations to the dosage depending on the age and condition of the patient. The dosage will also depend on the route of administration. A variety of routes are contemplated, including oral, pulmonary, rectal, parenteral, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, inhalational, buccal, sublingual, intrapleural, intrathecal, intranasal, and the like. Dosage forms for the topical or transdermal administration of a compound of this disclosure include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants. In some embodiments, the active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, and with any preservatives, buffers or propellants that are required.

[0430] As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions, carriers, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0431] “Pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0432] A pharmaceutical compositions of the disclosure are formulated to be compatible with its intended route of administration. Examples of routes of administration include parenteral, e.g., intravenous, intradermal, subcutaneous, oral (e.g., inhalation) , transdermal (topical) , and transmucosal administration.

[0433] The present disclosure also provides the following biological test methods:

[0434] Test method 1. GP2D cell p-ERK inhibition test

[0435] 1. Purpose

[0436] By HTRF, compounds that effectively inhibited p-ERK in G12DD mutant GP2D cells were screened.

[0437] 2. Experimental process

[0438] 1) . GP2D cells were seeded in a transparent 96-well cell culture plate, with 80 μL of cell suspension per well, containing 8,000 cells per well. The cell plate was placed in a carbon dioxide incubator and incubated overnight at 37℃;

[0439] 2) . Take 2 μL of compound and add 78 μL of cell culture medium, mix well, take 20 μL of compound solution and add it to the corresponding cell plate wells, and place the cell plate back in the carbon dioxide incubator for continued incubation for 1 hours;

[0440] 3) . After the end of incubation, discard the cell supernatant and add 50 μL of 1X cell lysate to each well, and incubate at room temperature with shaking for 30 minutes;

[0441] 4) . Use detection buffer to dilute Phospho-ERK1 / 2 Eu Cryptate antibody and Phospho-ERK1 / 2 d2 antibody by 20 times;

[0442] 5) . Take 16 μL of cell lysate supernatant into a new 384 white microplate, add 2 μL of Phospho-ERK1 / 2 Eu Cryptate antibody diluent and 2 μL of Phospho-ERK1 / 2 d2 antibody diluent, and incubate at room temperature for at least 4 hours;

[0443] 6) . After the end of incubation, use a multi-label analyzer to read HTRF excitation: 320 nm, emission: 615 nm, 665 nm;

[0444] 7) . Calculate the compound to be tested IC50.

[0445] Test method 2. AGS cell p-ERK inhibition test

[0446] 1. Purpose

[0447] By HTRF, compounds that effectively inhibit p-ERK in KRASG12D mutant AGS cells were screened.

[0448] 2. Experimental process

[0449] 1) . AGS cells were seeded in a transparent 96-well cell culture plate, with 80 μL of cell suspension per well, containing 10,000 cells per well. The cell plate was placed in a carbon dioxide incubator and incubated overnight at 37℃;

[0450] 2) . At the end of incubation, discard the cell supernatant, add 80 μL of culture medium per well, the culture medium contains 0.02%serum, place the cell plate in a carbon dioxide incubator, and incubate overnight at 37℃;

[0451] 3) . Take 2 μL of compound and add 78 μL of cell culture medium, mix well, take 20 μL of compound solution and add it to the corresponding cell plate wells, and place the cell plate back in the carbon dioxide incubator for continued incubation for 3 hours;

[0452] 4) . After the end of incubation, discard the cell supernatant and add 50 μL of 1X cell lysate to each well, and incubate at room temperature with shaking for 30 minutes;

[0453] 5) . Use detection buffer to dilute Phospho-ERK1 / 2 Eu Cryptate antibody and Phospho-ERK1 / 2 d2 antibody by 20 times;

[0454] 6) . Take 16 μL of cell lysate supernatant into a new 384 white microplate, add 2 μL of Phospho-ERK1 / 2 Eu Cryptate antibody diluent and 2 μL of Phospho-ERK1 / 2 d2 antibody diluent, and incubate at room temperature for at least 4 hours;

[0455] 7) . After the end of incubation, use a multi-label analyzer to read HTRF excitation: 320 nm, emission: 615 nm, 665 nm;

[0456] 8) . Calculate the compound to be tested IC50.

[0457] Test method 3. Anti-cell proliferation of compounds in tumor cell line AsPC-1 Study objectives

[0458] In this experiment, the effect of compound on cell proliferation was investigated by detecting the effect of compound on in vitro cell activity in KRASG12D mutant tumor cell line AsPC-1.

[0459] Experimental Materials

[0460] Cell line: AsPC-1; tumor type: Pancreatic cancer; Growth characteristics: Adherent growth; culture method: RPMI 1640 + 10%FBS

[0461] Ultra Low Cluster-96 well plate (Corning-7007)

[0462] Greiner CELLSTAR 96-well plate (#655090)

[0463] Promega CellTiter-Glo 3D Luminescence Cell Viability Assay Kit (Promega-G9683)

[0464] 2104-10 EnVision Plate Reader, PerkinElmer

[0465] RPMI 1640, DMEM, PBS (phosphate buffer) , FBS (fetal bovine serum) , antibiotic-antimycotic (antibiotic-antifungal) , L-glutamine (L-glutamine) , DMSO (dimethyl sulfoxide)

[0466] Experimental Methods and Procedures

[0467] Cell Culture

[0468] Tumor cell lines were incubated in an incubator at 37℃, 5%CO2 under the culture conditions indicated by the culture method. Periodic passages are performed, and cells in logarithmic growth are taken for plating.

[0469] Cell Plating

[0470] Cells were stained with Trypan Lang and live cells were counted.

[0471] Adjust the cell concentration to the appropriate concentration.

[0472] Cell line: AsPC-1; Density (per well) : 7000 cells.

[0473] Add 135 μL of cell suspension to each well of the ULA plate, and add the same volume of cell-free medium to the vehicle control air.

[0474] After plating, immediately centrifuge the ULA plate at room temperature for 10 minutes and centrifuge at 1000 rpm. Note: After centrifugation, care must be taken not to cause unnecessary shaking.

[0475] Incubate plates overnight in an incubator at 37℃, 5%CO2, and 100%relative humidity.

[0476] Preparation of 10X compound working solution and compound treatment cells (Day 1)

[0477] After preparing the 10X compound working solution (DMSO 10X working solution) , add 15 μL of 10X compound working solution to the ULA culture plate, and add 15 μL of DMSO-cell culture mixture to the vehicle control and blank control respectively.

[0478] The 96-well cell plates were returned to the incubator for incubation for 120 hours.

[0479] Cell spheroids were observed daily until the end of the experiment.

[0480] CellTiter-Glo Luminescence Cell Viability Assay (Day 5)

[0481] The following steps were performed in accordance with the instructions for the Promega CellTiter-Glo 3D Luminescence Cell Viability Assay Kit (Promega #G9683) .

[0482] Add 150 μL of CellTiter-Glo 3D reagent (equal to the volume of cell culture medium in each well) to each well. Wrap the cell plate with aluminum foil to protect from light.

[0483] Shake the plate on an orbital shaker for 5 minutes.

[0484] Carefully pipet up and down 10 times and mix well the mixture. Ensure that the multicellular spheroids are adequately separated before proceeding to the next step.

[0485] The solution in the ULA plate was then transferred to a black bottom plate (#655090) and left at room temperature for 25 minutes to stabilize the luminescent signal.

[0486] Luminescent signal is detected on the 2104 EnVision reader.

[0487] Data analysis

[0488] The inhibition rate (IR) of the test compound was calculated by using the following formula: IR (%) = (1 – (RLU compound –RLU vehicle control)  /  (RLU vehicle control –RLU vehicle control) ) *100%. Inhibition rates were calculated for different concentrations of compounds in Excel, and then plotted with GraphPad Prism software and relevant parameters were calculated, including minimum inhibition, maximum inhibition, and IC50.

[0489] Test method 4. Pharmacokinetic Study on Oral and Intravenous Test Compounds in CD-1 Mice Experimental Purpose

[0490] Test the in vivo pharmacokinetics of oral and intravenous compounds in CD-1 mice.

[0491] Protocol

[0492] The test compound was mixed with 5%DMSO + 95 centrifugal 10%HP-β-CD) aqueous solution, vortexed and sonicated to prepare a 0.5 mg / mL clear solution (intravenous) or a 3 mg / mL clear solution (oral) , and the microporous filter membrane was filtered for later use. Male CD-1 mice aged 7 to 10 weeks were selected and intravenously injected with the candidate compound solution. The candidate compound solution was administered orally. Whole blood was collected for a certain period of time, plasma was prepared, drug concentration was analyzed by using the LC-MS / MS method, and pharmacokinetic parameters were calculated by using Phoenix WinNonlin software (Pharsight, USA) .

[0493] Technical Effect

[0494] The compound of the present invention has good cell proliferation inhibitory activity on KRASG12D mutant cells and has significant inhibitory effect on p-ERK of KRASG12D mutant cells.

[0495] Examples

[0496] The disclosure is further illustrated by the following examples and synthesis schemes, which are not to be construed as limiting the disclosure in scope or spirit to the specific procedures herein described. It is to be understood that the examples are provided to illustrate certain embodiments and that no limitation to the scope of the disclosure is intended thereby. It is to be further understood that resort may be had to various other embodiments, modifications, and equivalents thereof which may suggest themselves to those skilled in the art without departing from the spirit of the present disclosure and / or scope of the appended claims.

[0497] Example 1

[0498] Step 1

[0499] Preparation of supercritical liquid chromatography (SFC) (chromatographic column: ChiralPak IH, 250*50 mm, 10 μm; mobile phase: A: Supercritical carbon dioxide, B: [0.1%ammonia water-ethanol] ; B%:20%-20%running time 3.7 min) to obtain compound 1-1A, SFC analytical method (column: Chiralpak IH-3, 100 × 4.6 mm I. D., 3 μm; mobile phase: A (supracritical carbon dioxide) and B (ethanol, containing 0.1%isopropylamine) ; gradient: B%= 10～50%, 4 min; flow rate: 3.4 mL / min; wavelength: 220 nm; pressure: 2000 psi) , compound 1-1ARt = 1.489 min, ee value 98.82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.99 -4.86 (m, 2H) , 4.26 -3.95 (m, 3H) , 3.59 (m, 1H) , 3.00 -2.88 (m, 1H) , 2.87 -2.12 (m, 4H) , 1.91 (s, 1H) , 1.20 -1.08 (m, 3H) .

[0500] Step 2

[0501] Dissolve lithium tetrahydroaluminum (1.55 g, 40.15 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) , cool to 0℃, add anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) solution of compound 1-1A (2.8 g, 13.38 mmol) under nitrogen protection, and react at 70℃ for 1 hour. Add 1.5 mL of water to the reaction solution at 0℃, add 1.5 mL of 15%NaOH solution, add 4.5 mL of water, stir for 20 minutes, filter the reaction solution, wash the filter cake with 10 mL of tetrahydrofuran, and concentrate the filtrate to obtain compound 1-2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.99 -4.86 (m, 2H) , 4.26 -3.95 (m, 3H) , 3.59 (m, 1H) , 3.00 -2.88 (m, 1H) , 2.74 -2.27 (m, 4H) , 1.91 (s, 1H) , 1.20 -1.08 (m, 3H) .

[0502] Step 3

[0503] Compounds 1-3 (480 g, 2.53 mol) were weighed, DMF (2, 500 mL) was added, 4-methoxychlorobenzyl (5.18 mol, 702.79 mL) was added, potassium carbonate (872.82 g, 6.32 mol was added, potassium iodide (419.35 g, 2.53 mol) was reacted at 65℃ for 2 hours. Add water (1,000 mL) , extract with ethyl acetate (1,000 mL *3) , and concentrate the organic phase under reduced pressure to obtain compound 1-4, MS m / z = 430.0 [M+H] +.

[0504] Step 4

[0505] Weigh compound 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine (220.59 g, 1.56 mol, 265.13 mL) , THF (3000 mL) was added, n-butyllithium (2.5 M, 499.73 mL) was added at -5℃, stirred for 0.5 hours, and cooled to -60℃, compound 1-4280 g, 624.67 mmol was added for 0.5 hours (DMF228.28 g, 3.12 mol, 240.30 mL) was added. The reaction was continued for 0.5 hour. Pour the reaction solution into water (1,000 mL) , add 1N hydrochloric acid to adjust the pH to 7, extract with ethyl acetate (1,000 mL *3) , concentrate the organic phase under reduced pressure, and separate by column chromatography (petroleum ether: Ethyl acetate = 10: 1) to obtain compounds 1-5.

[0506] Step 5

[0507] Weigh Compounds 1-5 (370 g, 807.30 mmol) , toluene (1500 mL) , dichlorobis [di-tert-butyl- (4-dimethylaminophenyl) phosphine] palladium (2.86 g, 4.04 mmol, 2.86 mL) and add tributyl (1-propynyl) tin (265.69 g, 807.30 mmol) , and reacted at 120℃ under nitrogen protection for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and separated by column chromatography (petroleum ether: Ethyl acetate = 5: 1) to obtain compounds 1-6. MS m / z =418.1 [M+H] +.

[0508] Step 6

[0509] Compounds 1-6 (450 g, 970.13 mmol) were weighed, DMF (100 mL) was added, N-bromosuccinimide (189.93 g, 1.07 mol) was added, and the solution was reacted at 25℃ for 2 hours. N-bromosuccinimide (17.27 g, 97.01 mmol) was added, and the reaction was continued for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and separated by column chromatography (petroleum ether: Ethyl acetate = 5: 1) to obtain compounds 1-7. MS m / z =496.0 [M+H] +.

[0510] Step 7

[0511] Compounds 1-7 (55 g, 110.81 mmol) were weighed, DMF (300 mL) was added, methyl fluorosulfonyl difluoroacetate (42.57 g, 221.61 mmol, 28.19 mL) was added, copper iodide (42.21 g, 221.61 mmol) , and the reaction was carried out under nitrogen protection at 110℃ for 2 hours. Add 500 mL of water to quench, extract with ethyl acetate (600 mL*3) , combine the extracted organic phases, wash with water (800 mL*2) and saturated brine (800 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate. Column chromatography separation (petroleum ether: Ethyl acetate = 10: 1) to obtain compounds 1-8. MS m / z =485.9 [M+H] +.

[0512] Step 8

[0513] For tetrahydrofuran solution (350 mL) of sodium hydrogen (6.34 g, 158.61 mmol, 60%purity) , added methyl acetate (158.61 mmol, 17.10 mL) dropwise at 0 ℃ for 15 minutes. Cool to -20℃ and then add n-butyl lithium dropwise (2.5 M, 63.44 mL) . After dropwise addition, continue stirring for 15 min, and then add compound 1-8 (35 g, 72.10 mmol) in tetrahydrofuran (350 mL) . Reaction 0.5 hour. The reaction was quenched by adding 200 mL of saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate (300 mL*2) , combined with the extracted organic phase, washed with saturated brine (400 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (petroleum ether: Ethyl acetate = 10: 1-1: 1) to obtain compound 1-9. MS m / z =624.2 [M+Na] +.

[0514] Step 9

[0515] Compounds 1-9 (38 g, 63.17 mmol) were weighed, dichloromethane (300 mL) was added, and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (9.03 g, 75.80 mmol) was added. Reaction at 25℃ for 16 hours. Cool to 0℃, add boron trifluoride diethyl etherate (10.76 g, 75.80 mmol, 9.32 mL) , continue stirring at 0℃ for 1 hour, add 200 mL of saturated sodium bicarbonate solution to the system, separate the organic phase, extract the aqueous phase with 200 mL of dichloromethane, combine the extracted organic phase, wash with 250 mL of saturated brine, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. Column chromatography separation (petroleum ether: Ethyl acetate = 10: 1-1: 1) to obtain compound 1-10. MS m / z =612.1 [M+H] +.

[0516] Step 10

[0517] Compound 1-10 (30 g, 49.05 mmol) was weighed, tetrahydrofuran (300 mL) was added, and lithium trissec-butylborohydride (1 M, 53.96 mL) was added at -60℃. React at -60℃ for 1 hour, add 200 mL of water to the system to quench the reaction, extract with ethyl acetate (300 mL*2) , combine the extracted organic phases, wash with 300 mL of saturated brine, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. Column chromatography separation (petroleum ether: Ethyl acetate = 10: 1-5: 1) to obtain compound 1-11. MS m / z =614.1 [M+H] +.

[0518] Step 11

[0519] Compounds 1-11 (20 g, 32.59 mmol) were weighed, ethanol (200 mL) was added, and 2-methyl-2-thioisourea sulfate (27.22 g, 97.78 mmol) was added, sodium carbonate (6.91 g, 65.19 mmol) was reacted at 50℃ for 13 hours. The reaction solution was concentrated and dried, 40 mL of water was added, extracted with ethyl acetate (50 mL*2) , the extracted organic phase was combined, washed with 60 mL of saturated brine, and dried with anhydrous sodium sulfate. The compounds 1-12 were concentrated under reduced pressure by filtration. MS m / z =654.3 [M+H] +.

[0520] Step 12

[0521] Compounds 1-12 (21 g, 32.13 mmol) , DMF (200 mL) , N, N-diisopropylethylamine (12.46 g, 96.38 mmol, 16.79 mL) , N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) aniline (13.77 g, 38.55 mmol) , and reacted at 25℃ for 1 hour. Added with 300 mL of water to the system, extracted with ethyl acetate (300 mL*3) , washed with water (400 mL*2) and saturated brine (400 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (petroleum ether: Ethyl acetate = 10: 1) to obtain compounds 1-13. Preparation SFC splitting was performed (chromatographic column: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*50 mm, 10 μm) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-ethanol (0.1%ammonia) ] ; ethanol (0.1%ammonia water) %: 25%-25%) to obtain compound 1-13B. Chiral SFC analysis (chromatographic column: ChiralPak IG-3 (100 mm *4.6 mm, 3 μm) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-ethanol (0.05%diethylamine) ] ; (ethanol (0.05%diethylamine) %) %: 5%-40%) , Rt = 3.055 minutes for compound 1-13B, ee value 99%.

[0522] Step 13

[0523] Compound 1-13B (200 mg, 254.53 μmol) and compound 1-14A (174.74 mg) were added to N, N-dimethylformamide (2 mL) , and then N, N-diisopropylethylamine (131.58 mg, 1.02 mmol) was added. The resulting reaction solution was heated to 105℃ under nitrogen protection and stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Crude product column chromatography purification (petroleum ether: Ethyl acetate = 5: 1) to obtain compounds 1-14. MS m / z= 906.3 [M+H] +.

[0524] Step 14

[0525] Compounds 1-14 (120 mg, 132.45 μmol) were dissolved in methylene chloride (2 mL) , then metachloroperoxybenzoic acid (29.58 mg, 145.70 μmol, 85%purity) was added, and the reaction solution was stirred and reacted for 2 hours at 20℃ under nitrogen protection. The reaction solution was diluted with 30 mL dichloromethane, then washed with 5 mL saturated sodium bicarbonate solution and 5 mL saturated brine, the organic phase dried, and concentrated under reduced pressure to obtain compounds 1-15. MS m / z= 922.7 [M+H] +.

[0526] Step 15

[0527] Sodium tert-butanol (23.97 mg, 249.46 μmol) and compound 1-2 (38.22 mg, 249.46 μmol) were added to tetrahydrofuran (1.5 mL) , and the reaction was stirred at 20 ℃ for 0.5 hours. Then, a solution of compound 1-15 (115 mg, 124.73 μmol) in tetrahydrofuran (1 mL) was added to the above system, and the reaction was continued to be stirred for 1 hour. Adjust the pH of the reaction solution to 7 by using 0.5M hydrochloric acid. Then, add 20mL of ethyl acetate and 10mL of water, and stir to dissolve. Separate the aqueous layer. Wash the organic phase with 2mL of saturated saline solution. Dry the organic phase with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain compound 1-16. MS m / z= 1011.5 [M+H] +.

[0528] Step 16

[0529] Compounds 1-16 (120.00 mg, 118.68 μmol) were dissolved in tetrahydrofuran (2 mL) , the resulting solution was cooled to 0 ℃, and then lithium tetrahydroaluminum (1 M, 118.68 μL) was added dropwise to the mixture, and the reaction was stirred for 0.5 hours. The reaction solution was carefully quenched with 0.2 mL of water, then 0.5 g of anhydrous sodium sulfate was added and stirred for 2 minutes. Diatomaceous earth was paddled and filtered. The filter cake was rinsed with 20 mL of tetrahydrofuran, the filtrate was collected, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 1-17. MS (ESI) m / z= 983.4 [M+H] +.

[0530] Step 17

[0531] Compounds 1-17 (120 mg, 122.06 μmol) were added to trifluoroacetic acid (2 mL) , and the reaction was stirred and reacted at 20 ℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was separated by high performance liquid chromatography (chromatographic column: Xtimate C18 150*40mm*5μm; mobile phase: [water (0.05%hydrochloric acid) -acetonitrile] ; acetonitrile) : 10%-40%, concentrated under reduced pressure to obtain the hydrochloride salt of compound 1. MS m / z= 643.3 [M+H] +.

[0532] Example 2

[0533] Step 1

[0534] Compound 2-1 (2.3 g, 4.77 mmol) was dissolved in dioxane (30 mL) , and then hydrochloric acid (1 M, 14.30 mL) was added. The reaction solution was stirred and reacted for 1 hour under nitrogen protection at 20 ℃. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. 20 mL of water and 50 mL of ethyl acetate were added to the residue and stirred to make it fully dissolved. The aqueous phase was separated. The organic phase was washed with 10 mL of 0.5 M hydrochloric acid. The aqueous phase was combined, pH = 10 was adjusted with 20%sodium carbonate solution, then extracted with dichloromethane (20 mL x 2) , the organic phase was combined, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 2-2.

[0535] Step 2

[0536] For the compound 2-2 (1.2 g, 4.77 mmol) , it was added 20 mL of dichloromethane, then Boc2O (2.08 g, 9.53 mmol) was added, and the reaction was stirred at 20 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Crude product column chromatography purification (petroleum ether: Ethyl acetate = 5: 1) obtained compound 2-3. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:9.55 -9.47 (m, 1H) , 4.40-4.00 (m, 2H) , 3.95 -3.55 (m, 1H) , 3.30 -2.90 (m, 2H) , 2.25 -1.91 (m, 2H) , 1.78 (s, 2H) , 1.47 (s, 18H) .

[0537] Step 3

[0538] Potassium tert-butanol (830.68 mg, 7.40 mmol) was added to glycol dimethyl ether (25 mL) , the resulting mixture was cooled to -78℃, then added p-methylbenzene sulfonyl methyl isonitrile (794.91 mg, 4.07 mmol) , after addition, stirred for 30 minutes, and then added compound 2-3 (1.26 g, 3.70 mmol) dropwise to the mixture (25 mL) , after dropping, stirred for 30 minutes, removed from the cooling bath, increased to room temperature for 20 minutes, finally added methanol 40 mL, and the resulting final reaction solution was heated to 90℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Crude product column chromatography purification (petroleum ether: Ethyl acetate = 3: 1) obtained compound 2-4. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.22 (s, 1H) , 3.65 -3.55 (m, 2H) , 3.30-2.62 (m, 4H) , 1.99 -1.89 (m, 2H) , 1.65 -1.30 (m, 20H) .

[0539] Step 4

[0540] Compound 2-4 (375 mg, 1.07 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL) , and then trifluoroacetic acid (1.22 g, 10.67 mmol) was added. The resulting reaction solution was stirred and reacted for 1 hour at 20 ℃ under nitrogen protection. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 20 mL of ethyl acetate was added to the residue, and then 1 mL of hydrogen chloride / ethyl acetate solution (4M) was added to it, and concentrated under reduced pressure to obtain the hydrochloride salt of compound 2-5.

[0541] Step 5

[0542] Compound 1-13B (350 mg, 445.44 μmol) and the hydrochloride salt of compound 2-5 (299.51 mg) were added to N, N-dimethylformamide (3 mL) , and then N, N-diisopropylethylamine (460.56 mg, 3.56 mmol) was added. The resulting reaction solution was heated to 105℃ under nitrogen protection and stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was dissolved in 50 mL of ethyl acetate, then washed with saturated brine (10 mL x 2) , dried in an organic phase, and concentrated under reduced pressure to obtain compounds 2-6. MS m / z=787.2 [M+H] +.

[0543] Step 6

[0544] Compound 2-6 (368 mg, 467.67 μmol) and N, N-diisopropylethylamine (120.89 mg, 935.34 μmol) were added to dichloromethane (3 mL) , and then Boc2O (153.10 mg, 701.51 μmol) was added, and the reaction solution was stirred for 3 hours under nitrogen protection at 20℃. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Crude product column chromatography purification (petroleum ether: Ethyl acetate = 3: 1) obtained compound 2-7. MS m / z=887.4 [M+H] +.

[0545] Step 7

[0546] Compound 2-7 (220 mg, 248.03 μmol) was dissolved in methylene chloride (2 mL) , and then metachloroperoxybenzoic acid (50.35 mg, 248.03 μmol, 85%purity) was added. The reaction solution was obtained under nitrogen protection and stirred and reacted at 20 ℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain compounds 2-8. MS m / z=903.6 [M+H] +.

[0547] Step 8

[0548] Compound 1-2 (75.68 mg, 493.91 μmol) was dissolved in THF (2 mL) , then sodium tert-butanol (47.47 mg, 493.91 μmol) was added, and the reaction was stirred at 20 ℃ for 1 hour under nitrogen protection, and then a solution of compound 2-8 (223 mg, 246.96 μmol) in tetrahydrofuran (1 mL) was added to the solution, and after addition, the reaction was stirred at 20 ℃ for 0.5 hours. The reaction solution was dissolved in 10 mL of ethyl acetate, then washed with 5 mL of saturated brine, the organic phase dried, then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compounds 2-9. MS m / z=992.5 [M+H] +.

[0549] Step 9

[0550] Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to compounds 2-9 (214 mg, 215.70 μmol) , and the resulting reaction solution was stirred at 20 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared by high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Xtimate C18 150 *40 mm *5 μm; mobile phase: [water (0.05%hydrochloric acid) -acetonitrile] ; acetonitrile) : 10%-40%) , concentrated under reduced pressure to obtain the hydrochloride salt of compound 2. MS m / z=652.2 [M+H] +.

[0551] Example 3

[0552] Step 1

[0553] Borane tetrahydrofuran solution (1 M, 21 mL) was added slowly dropwise to anhydrous THF (20 mL) solution of compound 3-1 (1.7 g, 5.18 mmol) under nitrogen protection at 0 ℃, and then stirred at 25 ℃ for 12 hours. 5%NaOH solution (26.31 mmol, 21 mL) was added dropwise at 0℃, followed by di-oxygen water (4.88 g, 43.04 mmol, 4.14 mL, 30%purity) was added dropwise. React at 25 ℃for 2 hours. The solution was quenched by slowly adding 50 mL of saturated sodium sulphite solution to the reaction solution and extracted with 50 mL of ethyl acetate. The organic phase was washed with 50 mL of salt, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was chromatographically separated with a thin layer of preparation (petroleum ether: Ethyl acetate = 3: 1) to obtain compound 3-2. MS m / z = 347.2 [M+H] +.

[0554] Step 2

[0555] To anhydrous dioxane (10 mL) solution of compound 3-2 (1 g, 2.89 mmol) , it was added hydrochloric acid / dioxane solution (4 M, 10 mL) , and the solution was reacted at 20 degrees for 0.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the hydrochloride salt of compound 3-3.

[0556] Step 3

[0557] Compound 3-4A (750 mg, 3.04 mmol) was dissolved in anhydrous DCM (10 mL) , followed by addition of triethylamine (584 mg, 5.77 mmol) and hydrochloride of compound 3-3 (921 mg) and reacted at 20 ℃ for 1 hour. A dichloromethane solution of compound 3-4 was obtained and directly injected into the next step reaction. MS m / z = 457.2 [M+1] +.

[0558] Step 4

[0559] For dichloromethane solution (10 mL) of compound 3-4 obtained in step 3, it was added with triethylchlorosilane (871 mg, 5.78 mmol) and imidazole (590 mg, 8.67 mmol) , respectively. React d at 25℃ for 12 hours. The reaction solution was diluted with 10 mL of water and extracted with 10 mL of dichloromethane. The organic phase was washed with 10 mL of salt, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was separated by column chromatography (petroleum ether: Ethyl acetate = 50: 1) to obtain compound 3-5. MS m / z = 571.3 [M+1] +.

[0560] Step 5

[0561] THF (20 mL) solution of compound 3-5 (1.43 g, 2.50 mmol) , and lithium hydride tetrahydrofuran solution (2.5 M, 2.00 mL) was slowly added at 0 ℃. The solution was reacted at 25℃ for 5 hours, and ethyl acetate (10 mL) was added dropwise to the reaction solution to quench the reaction, and the resulting suspension was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 20: 1) to obtain compound 3-6. MS m / z = 529.3 [M+1] +.

[0562] Step 6

[0563] Compound tetramethylpiperidine (460 mg, 3.26 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (1.0 mL) , cooled to -40 ℃ under nitrogen protection, and then n-butyllithium (2.5 M 1.3 mL) was added dropwise thereto. The reaction was stirred for 0.5 hours, compound 3-6 (430 mg, 813 μmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (0.5 mL) , and added dropwise to the reaction vessel at -60℃. After dripping, the reaction was stirred for 0.5 hours. Finally, an anhydrous tetrahydrofuran 0.5 mL solution of compound 1-8 (486 mg, 1.00 mmol) was added to the reaction under -60 ℃ and then heated to 20 ℃ for 2.5 hours. Add 20 mL of water to quench reaction, and then extract with ethyl acetate (20 mL) . The organic phase was washed with 20 mL of salt, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) , and then a thin layer of chromatographic separation (petroleum ether: Ethyl acetate = 3: 1) obtained compound 3-7. MS m / z = 1014.5 [M+H] +.

[0564] Step 7

[0565] Compounds 3-7 (70 mg, 69.0 μmol) were dissolved in anhydrous toluene (1.5 mL) , cyanomethylenetrin-butylphosphine (150 mg, 621.50 μmol) was added, and the reaction was stirred at 110℃ for 12 hours after nitrogen replacement. The reaction solution was cooled and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. Preparation thin layer chromatography purification of crude product (petroleum ether: Ethyl acetate = 5: 1) obtained compounds 3-8. MS m / z = 996.5 [M+H] +.

[0566] Step 8

[0567] Compound 3-8 (22.5 mg, 22.58 μmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (0.5 mL) , 5 mg, 24.63 μmol, 85%purity) was added, and the reaction was stirred at 25℃ for 12 hours. Add 4 mL of saturated sodium sulfite solution to the reaction solution to quench the reaction and extract with dichloromethane (20 mL*3) . The organic phase was washed with 20 mL of brine, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. Preparation thin layer chromatography purification of crude product (petroleum ether: Ethyl acetate = 5: 1) obtained compounds 3-9. MS m / z = 1012.6 [M+H] +.

[0568] Step 9

[0569] Compound 3-9 (19 mg, 18.8 μmol) was dissolved in anhydrous toluene (0.5 mL) , sodium tert-butoxide (7.22 mg, 75.1 μmol) ,  molecular sieve (10 mg) and compound 3-10A (12 mg, 75.08 μmol) were added, and the solution was stirred at 100 ℃ for 12 hours. The reaction solution was cooled, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. Crude product preparation thin layer chromatographic purification (ethyl acetate: methanol = 10: 1) to obtain compound 3-10. MS m / z = 1107.7 [M+H] +.

[0570] Step 10

[0571] Compounds 3-10 (17 mg, 15.35 μmol) were dissolved in trifluoroacetic acid (5 mL) and reacted at 20℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 18%-48%to obtain the trifluoroacetate salt of compound 3A and the trifluoroacetate salt of 3B.

[0572] Trifluoroacetate of compound 3A (single compound or mixture) , MS m / z = 635.3 [M+H] +. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.94 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 5.71 -5.50 (m, 1 H) , 5.17 (br dd, J = 10.94, 4.06 Hz, 1 H) , 4.80 (br d, J = 13.63 Hz, 2 H) , 4.62 -4.48 (m, 3 H) , 4.17 -3.73 (m, 7 H) , 3.54 -3.36 (m, 3 H) , 3.31 -3.25 (m, 1 H) , 2.93 (br dd, J = 18.01, 3.75 Hz, 1 H) , 2.77 -2.48 (m, 3 H) , 2.46 -2.28 (m, 3 H) , 2.26 -2.12 (m, 1 H) , 2.04 (s, 3 H) , 1.96 (dd, J = 14.01, 4.13 Hz, 1 H) .

[0573] Trifluoroacetate of compound 3B (single compound or mixture) , MS m / z = 635.2 [M+H] +. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.93 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 5.69 -5.49 (m, 1 H) , 5.30 (d, J = 13.88 Hz, 1 H) , 5.18 (br dd, J = 11.19, 3.56 Hz, 1 H) , 4.87 -4.78 (m, 2 H) , 4.69 -4.50 (m, 3 H) , 4.29 (br d, J = 13.26 Hz, 1 H) , 4.20 -3.87 (m, 6 H) , 3.63 (br d, J = 14.51 Hz, 1 H) , 3.53 -3.42 (m, 1 H) , 3.35 (br s, 1 H) , 2.93 (br dd, J = 17.70, 3.56 Hz, 1 H) , 2.77 -2.51 (m, 3 H) , 2.47 -2.28 (m, 3 H) , 2.26 -2.12 (m, 1 H) , 2.04 (s, 3 H) , 1.83 (dd, J = 13.88, 4.25 Hz, 1 H) .

[0574] Example 4

[0575] Step 1

[0576] Compound 1-13B (240 mg, 305.44 μmol) and compound 4-1A (97.26 mg, 458.16 μmol) were dissolved in DMF (5 mL) , DIPEA (916.33 μmol, 159.61 μL) was added, and then stirred at 100℃for 1 hour. Extract with 30 mL of ethyl acetate, wash the organic phase with 50 mL of salt, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was chromatographically separated with a thin layer of preparation (petroleum ether: Ethyl acetate = 5: 1) to obtain compound 4-1. MS m / z = 848.5 [M+H] +.

[0577] Step 2

[0578] Compound 4-1 (200 mg, 235.86 μmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL) , metachloroperoxybenzoic acid (40.70 mg, 235.86 μmol, 85%purity) was added, and stirred at 25℃for 1 hour. Add 5 mL of dichloromethane for extraction, wash with 10 mL of saturated sodium bicarbonate, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was chromatographically separated with a thin layer of preparation (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give compound 4-2. MS m / z =864.3 [M+H] +.

[0579] Step 3

[0580] Compounds 4-3 (610 mg, hydrochloride) were dissolved in acetonitrile (10 mL) , to which potassium carbonate (1.46 g, 10.6 mmol) and potassium iodide (35.1 mg, 212 μmol) were added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) , and then separated by a thin layer of chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give compound 4-4A and compound 4-4B, wherein compound 4-4A (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.21) , MS m / z = 216.0 [M+1] +, compound 4-4B (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.12) , MS m / z = 216.1 [M+1] +.

[0581] Compound 4-4A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.75 (s, 3H) , 3.54 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H) , 3.33 (tt, J = 6.4, 10.6 Hz, 1H) , 3.13 (td, J = 6.4, 10.8 Hz, 1H) , 2.86 -2.75 (m, 2H) , 2.52 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 2.30 -2.18 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 1.99 -1.81 (m, 3H) , 1.61 (dd, J = 11.3, 12.6 Hz, 1H) ; Compound4-4B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.67 (s, 3H) , 3.28 -3.08 (m, 2H) , 3.06 -2.92 (m, 2H) , 2.56 (td, J = 7.4, 9.5 Hz, 1H) , 2.37 -2.17 (m, 2H) , 2.09 (dd, J = 6.9, 13.2 Hz, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.79 -1.69 (m, 2H) , 1.67 -1.56 (m, 1H) .

[0582] Step 4

[0583] Compound 4-4A (102 mg, 474 μmol) was dissolved in THF (5.0 mL) , lithium tetrahydroaluminum (2.5 M, 0.3 mL) was added dropwise at 0 ℃, and the reaction solution was heated to 25 ℃ for 1 hour. Add 0.03 mL of water, 0.03 mL of 15%aqueous sodium hydroxide solution and 0.1 mL of water dropwise at 0℃, and stir for 0.5 hours. The mixture was filtered, the filter cake was washed with 10 mL of ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 4-5A, MS m / z = 188.1 [M+1] +.

[0584] Step 5

[0585] Compound 4-2 (120 mg, 139 μmol) , compound 4-5A (89 mg, 475 μmol) ,  molecular sieve (120 mg) and sodium tert-butanol (80 mg, 832 μmol) were added to toluene (15 mL) , and the temperature was increased to 100 ℃ for 6 hours. The reaction solution was filtered, the filter cake was washed with 10 mL of ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by preparing a thin layer of chromatographic separation (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain compound 4-6A, MS m / z = 987.4 [M+1] +.

[0586] Step 6

[0587] Compound 4-6A (81 mg, 82.0 μmol) was dissolved in dichloromethane (10.0 mL) , to which trifluoroacetic acid (3.07 g, 26.9 mmol, 2 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 15%-45%, and purified to obtain the trifluoroacetate salt of compound 4A. MS m / z =647.3 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.21 (br dd, J = 3.9, 11.1 Hz, 1H) , 4.79 -4.49 (m, 4H) , 4.47 -4.32 (m, 1H) , 4.24 -4.02 (m, 3H) , 3.86 (br d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.76 -3.65 (m, 2H) , 3.65 -3.55 (m, 1H) , 3.54 -3.46 (m, 1H) , 3.41 -3.35 (m, 1H) , 3.20 -3.08 (m, 1H) , 3.01 -2.89 (m, 1H) , 2.71 (br dd, J = 6.5, 13.4 Hz, 1H) , 2.41 -2.19 (m, 8H) , 2.19 -1.90 (m, 8H) .

[0588] Step 7

[0589] Compound 4-4B (51 mg, 237 μmol) was dissolved in THF (3.0 mL) , lithium tetrahydroaluminum (2.5 M, 0.15 mL) was added dropwise at 0℃, and the reaction solution was heated to 25℃ for 1 hour. Add 0.02 mL of water, 0.02 mL of 15%aqueous NaOH solution and 0.06 mL of water dropwise at 0 ℃, and stir for 0.5 hours. The mixture was filtered, the filter cake was washed with 10 mL of ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 4-5B, MS m / z = 188.2 [M+1] +.

[0590] Step 8

[0591] Compound 4-2 (100 mg, 116 μmol) , compound 4-5B (41 mg, 219 μmol) ,  molecular sieve (70 mg) and sodium tert-butanol (80 mg, 832 μmol) were added to toluene (15 mL) , and the temperature was increased to 100 ℃ for 6 hours. The reaction solution was filtered, the filter cake was washed with 10 mL of ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by preparing a thin layer of chromatographic separation (dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain compound 4-6B, MS m / z = 987.4 [M+1] +.

[0592] Step 9

[0593] Compounds 4-6B (70 mg, 70.9 μmol) were dissolved in dichloromethane (10.0 mL) , to which trifluoroacetic acid (3.07 g, 26.9 mmol, 2 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 15%-45%, and purified to obtain the trifluoroacetate salt of compound 4B. MS m / z =647.3 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.21 (br dd, J = 4.1, 10.6 Hz, 1H) , 4.78 -4.64 (m, 4H) , 4.54 (br d, J = 11.8 Hz, 1H) , 4.42 -4.32 (m, 1H) , 4.21 -4.11 (m, 2H) , 3.88 -3.54 (m, 6H) , 3.40 -3.34 (m, 2H) , 2.96 (br dd, J = 4.0, 17.9 Hz, 1H) , 2.55 -2.37 (m, 2H) , 2.36 -1.89 (m, 14H) .

[0594] Example 5

[0595] Step 1

[0596] Compound 5-1 (10.0 g, 43.5 mmol) was dissolved in DMF (4 mL) , then potassium carbonate (15.0 g, 109 mmol) and p-methoxybenzyl chloride (16.3 g, 104 mmol, 14.2 mL) were added and reacted at 80 ℃ for 12 hours. After the reaction solution was reduced to room temperature, 200 mL ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with 200 mL water and 100 mL saturated salt water, anhydrous sodium sulfate was dried, filtered, and reduced pressure was obtained The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 30: 1) to obtain compound 5-2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (t, J = 1.31 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 2.38, 1.13 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.50 Hz, 4H) , 7.06 -7.02 (m, 1H) , 6.92 -6.83 (m, 4H) , 4.56 (s, 4 H) , 3.86 (s, 3 H) 3.81 (s, 6 H) .

[0597] Step 2

[0598] Compound 5-2 (17.5 g, 37.2 mmol) was dissolved in anhydrous THF (200 mL) , then LiAlH4 (2.5 M, 30 mL) was added at 0 ℃, and then reacted at 25 ℃ for 1 hour. The temperature of the reaction solution was reduced to room temperature, and 2.85 mL of H2O, 2.85 mL of 15%NaOH aqueous solution and 8.6 mL of H2O were added dropwise slowly under nitrogen flow. The solid produced was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 5-3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.03 (d, J = 8.63 Hz, 4H) , 6.82 -6.67 (m, 6H) , 6.57 (s, 1H) , 4.44 (s, 6H) , 3.71 (s, 6H) .

[0599] Step 3

[0600] Compound 5-3 (15.0 g, 33.9 mmol) was dissolved in THF (150 mL) , nitrogen replacement was performed for three times, MnO2 (60.0 g, 690 mmol) was added, and the reaction solution was cooled at 75℃ for 12 hours, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 20: 1) to obtain compound 5-4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.79 (s, 1H) , 7.16 -7.09 (m, 6H) , 6.92 -6.86 (m, 5H) , 4.59 (s, 4H) , 3.81 (s, 6H) .

[0601] Step 4

[0602] Compounds 5-4 (7.20 g, 16.4 mmol) , 1-propynyltri-N-butyltin (5.38 g, 16.4 mmol) , dichlorobis [di-tert-butyl- (4-dimethylaminophenyl) phosphine] palladium (II) (57.9 mg, 81.8 μmol) were dissolved in anhydrous toluene (170 mL) , nitrogen was replaced three times, and then reacted at 110 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to obtain compound 5-5. MS m / z = 400.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.82 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.18 -7.15 (m, 1H) , 7.12 (d, J = 8.63 Hz, 4H) , 7.03 -7.01 (m, 1H) , 6.87 (d, J = 8.63 Hz, 4H) , 4.58 (s, 4H) , 3.81 (s, 6H) , 2.02 (s, 3H) .

[0603] Step 5

[0604] Compounds 5-5 (4.60 g, 11.5 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (50 mL) , NBS (2.25 g, 12.7 mmol) was added, and reacted at room temperature for 0.5 hours. Water (150 mL) was added to the organic phase, extracted with ethyl acetate (50 mL) for 3 times, the organic phase washed for 3 times with saturated brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to obtain compounds 5-6. MS m / z =478.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.31 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 3.38 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.63 Hz, 4H) , 7.05 (d, J = 3.38 Hz, 1H) , 6.89 -6.83 (m, 4H) , 4.55 (s, 4H) , 3.80 (s, 6H) , 2.09 (s, 3H) .

[0605] Step 6

[0606] Compounds 5-6 (5.30 g, 11.1 mmol) , methylene iodide (4.22 g, 22.2 mmol) , 2, 2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate (8.09 g, 42.1 mmol) were dissolved in DMF (50 mL) , nitrogen was replaced three times, and the solution was reacted at 110 ℃ for 2.5 hours. The reaction solution was cooled, filtered with diatomaceous earth, water (150 mL) was added to the organic phase, and extracted 3 times with EA (150 mL) . The organic phase was washed three times with saturated brine (150 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 20: 1) to obtain compounds 5-7. MS m / z = 468.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.30 (q, J = 2.71 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 2.75 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.63 Hz, 4H) , 7.00 (d, J = 2.88 Hz, 1H) , 6.90 -6.85 (m, 4H) , 4.60 (s, 4H) , 3.81 (s, 6H) , 2.05 (d, J = 4.13 Hz, 3H) .

[0607] Step 7

[0608] TMP (2.45 g, 17.4 mmol, 2.94 mL) was dissolved in THF (20 mL) , nitrogen was replaced three times, the temperature was reduced to -40℃, n-BuLi (2.5 M, 6.71 mL) was added slowly dropwise, after dropping, reacted at -40℃ for 30 minutes, the reaction system was cooled to -60℃, 5-7A (2.20 g, 5.78 mmol) of THF (20 mL) solution was added slowly dropwise to the above reaction solution, and reacted at -40℃ for 15 minutes, compound 5-7 (3.94 g, 6.94 mmol) was added into the above reaction solution in batches, and the reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (100 mL) , and extracted twice with ethyl acetate (100 mL) . The organic phase was washed twice with saturated brine (100 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 2: 1) to obtain compound 5-8, MS m / z = 848.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 -6.99 (m, 5H) , 6.79 (d, J = 8.63 Hz, 4H) , 6.75 (br d, J = 2.38 Hz, 1H) , 5.39 (br d, J = 8.63 Hz, 1H) , 4.84 -4.40 (m, 5H) , 4.38 -4.12 (m, 5H) , 3.72 (s, 6H) , 3.42 -3.11 (m, 2H) , 3.06 -2.86 (m, 1H) , 2.70 -2.51 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.36 -2.23 (m, 1H) , 1.94 (s, 2H) , 1.85 –1.74 (m, 3H) , 1.66 (br d, J = 9.13 Hz, 1H) , 1.42 (s, 9H) .

[0609] Step 8

[0610] Compounds 5-8 (324 mg, 390 μmol) were dissolved in anhydrous toluene (23 mL) , cyanomethylene tributyl phosphate (1.30 g, 5.40 mmol) was added, and nitrogen was replaced for three times and reacted at 110 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. Crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: Ethyl acetate = 10: 1) and preparation of high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [water (0.05%hydrochloric acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 55%-85%) ; concentrated under reduced pressure to obtain the hydrochloride salt of compound 5-9. MS m / z = 830.5 [M+H] +.

[0611] Step 9

[0612] Compound 5-9 (324 mg, hydrochloride) was dissolved in anhydrous dichloromethane (3 mL) , metachloroperoxybenzoic acid (83.2 mg, 410 μmol, 85%purity) was added, and then reacted at room temperature for 0.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and sodium bicarbonate (10 mL) , sodium sulfite (10 mL) was quenched, extracted twice with DCM (50 mL) , washed with 50 mL of saturated salt, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 5-10. MS m / z = 846.5 [M+H] +.

[0613] Step 10

[0614] Compound 5-10 (280 mg, 331 μmol) was dissolved in anhydrous toluene (20 mL) ,  molecular sieve (150 mg, 2.34 mmol) , compound 1-2 (203 mg, 1.32 mmol) , sodium tert-butoxide (127 mg, 1.32 mmol) was added, and then reacted at 100 ℃ for 12 hours. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. Crude product was purified by column chromatography (dichloromethane: methanol = 20: 1) and prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Phenomenex luna C18 150*30mm*10μm; mobile phase: [water (0.225%formic acid) -acetonitrile] ; (acetonitrile) : 48%-78%) and concentrated under reduced pressure to obtain the formate salt of compound 5-11. MS m / z =935.7 [M+H] +. The SFC separation was then prepared (chiral column: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm, 10 um) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-acetonitrile / isopropanol (0.1%ammonia water) ] ; acetonitrile / isopropanol (0.1%ammonia water) : 45%-45%, and compound 5-11A and compound 5-11B were obtained after concentration under reduced pressure. After analysis, SFC (chiral column: DAICEL CHIRALCEL OD-3 (50 mm*4.6 mm, 3 μm; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-methanol (0.05%diethylamine) ] ; methanol (0.05%diethylamine) %: 40%, compound 5-11A, Rt=0.657 min, ee value 99%; MS m / z = 935.6 [M+H] +; compound 5-11B, Rt=1.848 min, ee value 99%MS m / z = 935.5 [M+H] +.

[0615] Step 11

[0616] Compound 5-11A (105 mg, 112 μmol) was dissolved in TFA (1 mL) and then reacted at 50 ℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, and the crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid-acetonitrile] ; acetonitrile: 12%-42%) . After lyophilization, the trifluoroacetate of compound 5A was obtained. MS m / z = 595.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.34 -5.28 (m, 2H) , 5.11 (dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H) , 4.99 -4.92 (m, 1H) , 4.82 -4.75 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 1.6 Hz, 2H) , 4.44 -4.30 (m, 2H) , 4.21 -4.11 (m, 2H) , 3.96 -3.83 (m, 2H) , 3.81 -3.66 (m, 2H) , 3.33 (br s, 1H) , 3.24 (td, J = 7.2, 11.6 Hz, 1H) , 3.05 (br s, 1H) , 3.03 –2.98 (m, 1H) , 2.87 -2.74 (m, 2H) , 2.41 -2.32 (m, 1H) , 2.30 -2.19 (m, 2H) , 2.18 -2.05 (m, 4H) , 2.05 -1.93 (m, 4H) .

[0617] Compounds 5-11B (110 mg, 118 μmol) were dissolved in TFA (1 mL) and then reacted at 50 ℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid-acetonitrile] ; acetonitrile: 12%-42%, and after lyophilization, the trifluoroacetate salt of compound 5B was obtained. MS m / z = 595.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.30 (br d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.11 (br dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H) , 4.98 -4.94 (m, 1H) , 4.84 -4.77 (m, 1H) , 4.66 -4.55 (m, 2H) , 4.46 (br d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.34 (br d, J =14.0 Hz, 1H) , 4.17 (br d, J = 16.0 Hz, 2H) , 3.96 -3.85 (m, 2H) , 3.82 -3.68 (m, 2H) , 3.37 (br d, J =14.0 Hz, 1H) , 3.23 (td, J = 7.2, 11.6 Hz, 1H) , 3.03 (br d, J = 16.4 Hz, 2H) , 2.89 -2.75 (m, 2H) , 2.42 -2.33 (m, 1H) , 2.28 -2.20 (m, 2H) , 2.20 -2.09 (m, 4H) , 2.06 –1.93 (m, 4H) .

[0618] Example 7

[0619] Step 1

[0620] Compound 7-1 (1.20 g, 1.26 mmol) was dissolved in anhydrous toluene (12.0 mL) , followed by the addition of tributyl (trimethylsilylethynyl) tin (2.94 g, 7.58 mmol) and dichlorobis [di-tert-butyl- (4-dimethylaminophenyl) phosphine] palladium (II) (537 mg, 758 μmol) . The reaction was performed at 110 ℃ for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 2: 1) to obtain compounds 7-1. MS m / z =1011.6 [M+1] +.

[0621] Step 2

[0622] Compound 7-2 (1.00 g, 989 μmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10.0 mL) , and then tetrabutylammonium fluoride (1 M, 989 μL) was added. React at 25 ℃ for 4 hours. 30.0 mL of water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (150 mL) , dried with the organic phase, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to obtain compounds 7-2. MS m / z =939.6 [M+1] +.

[0623] Step 3

[0624] Compound 7-2 (310 mg, 330.12 μmol) was dissolved in anhydrous acetone (5 mL) , followed by addition of AgNO3 (350 mg, 2.06 mmol) , NCS (220.41 mg, 1.65 mmol) . At 25 ℃ Reaction for 10 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by preparing a thin layer of chromatographic separation (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain compound 7-3. MS m / z =973.4 [M+1] +.

[0625] Step 4

[0626] Compound 7-3 (12.0 mg, 12.3 μmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL) , trifluoroacetic acid (153 mg, 1.35 mmol, 0.1 mL) was added, and the solution was reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 18%-48%. After lyophilization, the trifluoroacetate of compound 7 was obtained. MS m / z =633.2 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.33 –5.30 (m, 2H) , 5.21 –5.18 (m, 1H) , 4.85 (s, 4H) , 4.76 –4.71 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.35 –4.30 (m, 2H) , 4.17 –4.12 (m, 2H) , 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 3.86 –3.70 (m, 2H) , 3.68 –3.64 (m, 1H) , 3.07 -2.88 (m, 2H) , 2.82 –2.73 (m, 1H) , 2.37 –2.29 (m, 1H) , 2.28 –2.18 (m, 2H) , 2.17 -2.05 (m, 4H) , 2.01 -1.92 (m, 1H) .

[0627] Example 8

[0628] Step 1

[0629] Compound 1-13B (100 mg, 127 μmol) , compound 8-1 (63.4 mg, 280 μmol) , triethylamine (509 μmol, 70.9 μL) were dissolved in DMF (1.00 mL) , nitrogen was replaced three times, and the reaction was performed at 50℃ for six hours. 10.0 mL of water was added to the reaction solution, and extracted three times with ethyl acetate (20.0 mL) . The organic phase was washed with saturated brine (50.0 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified to compound 8-2 by preparation of a thin layer of chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . MS m / z = 862.4 [M+H] +.

[0630] Step 2

[0631] Compound 8-2 (60.0 mg, 69.6 μmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (1.00 mL) , metachloroperoxybenzoic acid (15.5 mg, 76.6 μmol 85.0%purity) was added in batches at 0℃, and then reacted at room temperature for 1 hour. 10.0 mL of sodium bicarbonate solution and 10.0 mL of sodium sulfate solution were added to the reaction solution, and extracted with dichloromethane (30.0 mL) for three times. The organic phase was washed with saturated brine (50.0 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by preparation of thin layer of chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 2: 1) to obtain compound 8-3. MS m / z = 878.3 [M+H] +.

[0632] Step 3

[0633] Compound 8-3 (35.0 mg, 39.9 μmol) was dissolved in anhydrous toluene (1.00 mL) , compound 1-2 (12.2 mg, 79.7 μmol) , tert-butanol sodium (15.3 mg, 159 μmol) and molecular sieve (18.0 mg) , and the reaction was carried out at 100℃ for 6 hours after nitrogen replacement. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by preparation of a thin layer of chromatography (pure ethyl acetate) to obtain compound 8-4. MS m / z = 967.4 [M+H] +.

[0634] Step 4

[0635] Compounds 8-4 (30.0 mg, 31.0 μmol) were dissolved in anhydrous methylene chloride (0.5 mL) , trifluoroacetic acid (1.35 mmol, 100 μL) was added, and then reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, and the crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid-acetonitrile] ; acetonitrile: 16%-46%. After lyophilization, the trifluoroacetate of compound 8A and the trifluoroacetate of 8B were obtained.

[0636] Trifluoroacetate of Compound 8A: MS m / z = 627.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.31 (br d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.19 (br dd, J = 3.6, 11.8 Hz, 1H) , 4.97 -4.93 (m, 1H) , 4.73 (br d, J = 14.6 Hz, 1H) , 4.65 -4.45 (m, 2H) , 4.34 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.14 (br d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.03 -3.89 (m, 3H) , 3.81 -3.70 (m, 1H) , 3.42 -3.34 (m, 1H) , 3.29 -3.23 (m, 1H) , 3.22 -3.15 (m, 1H) , 3.07 -2.91 (m, 3H) , 2.81 (br d, J = 16.0 Hz, 1H) , 2.36 (br dd, J = 5.9, 11.4 Hz, 2H) , 2.31 -2.10 (m, 5H) , 2.06 -1.93 (m, 4H) , 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H) .

[0637] Trifluoroacetate of Compound 8B, MS m / z = 627.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.31 (br d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.10 -4.99 (m, 2H) , 4.75 (s, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.33 (br d, J = 14.3 Hz, 1H) , 4.21 -4.09 (m, 1H) , 3.98 -3.84 (m, 3H) , 3.82 -3.71 (m, 1H) , 3.45 (br dd, J = 11.2, 17.7 Hz, 1H) , 3.28 -3.18 (m, 2H) , 3.15 -3.01 (m, 2H) , 2.92 -2.77 (m, 2H) , 2.40 -2.11 (m, 7H) , 2.03 -1.92 (m, 4H) , 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .

[0638] Example 9

[0639] Step 1

[0640] Compound 1-13B (49.0 mg, 62.4 μmol) and compound 9-1 (48.0 mg, 187 μmol) were dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which it was added with N, N-diisopropylethylamine (54.3 μL) , and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to obtain compound 9-2. MS m / z = 892.4 [M+1] +. The SFC was further prepared for separation (chiral column: (column: (s, s) WHELK-O1 (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-acetonitrile / isopropanol (0.1%ammonia water) ] ; acetonitrile / isopropanol (0.1%ammonia water) : 50%-50%. Compound 9-2A and compound 9-2B were obtained after concentration under reduced pressure. Analysis SFC: (chiral column: (s, s) WHELK-O1 (50 mm*4.6 mm, 3.5 μm) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-isopropanol (0.05%diethylamine) ] ; isopropanol (0.05%diethylamine) %: 40%, compound 9-2A, Rt=1.768 min, ee value 99%; MS m / z = 892.4 [M+H] +; compound 9-2B, Rt=2.286 min, 99%ee, MS m / z = 892.4 [M+H] +.

[0641] Step 2

[0642] Compound 9-2A (30.0 mg, 33.6 μmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which metachloroperoxybenzoic acid (8.19 mg, 40.4 μmol, 85.0%purity) was added, and the solution was reacted at 25 ℃ for 2 hours. The reaction solution was quenched with a saturated sodium sulfite solution, the organic phase was collected and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to obtain compound 9-3A. m / z = 908.4 [M+1] +.

[0643] With reference to step 2, compound 9-2A was replaced with compound 9-2B as the raw material to obtain compound9-3B. m / z = 908.4 [M+1] +.

[0644] Step 3

[0645] Compound 9-3A (12.0 mg, 13.2 μmol) , compound 1-2 (6.07 mg, 39.7 μmol) , sodium tert-butanol (3.81 mg, 39.7 μmol) and molecular sieve (12.0 mg) were added to toluene (1.00 mL) , and the reaction solution was reacted at 110 ℃ for 12 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain compound 9-4A. MS m / z = 997.6 [M+1] +.

[0646] With reference to step 3, compound 9-3A was replaced with compound 9-3B as the raw material to obtain compound9-4B. MS m / z = 997.6 [M+1] +.

[0647] Step 4

[0648] Compound 9-4A (10.0 mg, 10.0 μmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (0.30 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 15%-45%purification to obtain 9A of trifluoroacetate. MS m / z = 657.4 [M+1] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.97 -6.92 (m, 1H) , 5.33 (br d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.28 -5.17 (m, 1H) , 4.76 -4.72 (m, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 4.41 -4.28 (m, 2H) , 4.22 -4.15 (m, 1H) , 3.99 -3.91 (m, 1H) , 3.79 -3.63 (m, 5H) , 3.52 -3.48 (m, 3H) , 3.35 (br d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.31 -3.23 (m, 3H) , 3.09 -2.79 (m, 3H) , 2.40 -2.10 (m, 6H) , 2.04 (s, 3H) , 2.01 -1.88 (m, 2H) .

[0649] Compounds 9-4B (13.0 mg, 13.0 μmol) were dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (0.30 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Preparation of crude product High performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 15%-45%purification to obtain 9B of trifluoroacetate. MS m / z = 657.5 [M+1] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.33 (br d, J = 7.6 Hz, 2H) , 5.26 -5.18 (m, 1H) , 4.78 -4.73 (m, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.39 -4.28 (m, 2H) , 4.17 -4.12 (m, 1H) , 3.94 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.85 -3.63 (m, 5H) , 3.50 (s, 3H) , 3.41 -3.34 (m, 2H) , 3.31 -3.21 (m, 2H) , 3.09 -2.78 (m, 3H) , 2.41 -2.12 (m, 6H) , 2.04 (s, 3H) , 2.02 -1.91 (m, 2H) .

[0650] Example 10

[0651] Step 1

[0652] Compound 1-13B (49.0 mg, 62.4 μmol) and compound 10-1 (48.0 mg, 187 μmol) were dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which N, N-diisopropylethylamine (40.3 mg, 312 μmol, 54.3 μL) was added, and the solution was reacted under 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) to obtain compound 10-2. MS m / z = 894.4 [M+1] +.

[0653] Step 2

[0654] Compound 10-2 (50.0 mg, 55.9 μmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which m-chloroperoxybenzoic acid (13.6 mg, 67.1 μmol, 85.0%purity) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was quenched with a saturated sodium sulfite solution, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (10.0 mL*2) , the organic phase was collected and concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to obtain compound 10-3. m / z = 910.3 [M+1] +.

[0655] Step 3

[0656] Compound 10-3 (30.0 mg, 32.9 μmol) , compound 1-2 (15.2 mg, 98.9 μmol) , sodium tert-butanol (9.50 mg, 98.9 μmol) and molecular sieve (30.0 mg) were added to toluene (1.00 mL) , and the reaction solution was reacted at 110 ℃ for 12 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain compound 10-4. MS m / z = 999.6 [M+1] +.

[0657] Step 4

[0658] Compound 10-4 (25.0 mg, 25.0 μmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (0.30 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. Preparation of crude product High performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 12%-42%purification to obtain 10 trifluoroacetate salt. MS m / z = 659.3 [M+1] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.54 -5.52 (m, 1H) , 5.31 (br d, J = 7.6 Hz, 2H) , 5.23 -5.13 (m, 1H) , 4.94 -4.90 (m, 1H) , 4.85 -4.63 (m, 5H) , 4.62 -4.25 (m, 4H) , 4.23 -4.11 (m, 1H) , 3.97 -3.67 (m, 4H) , 3.40 -3.33 (m, 1H) , 3.28 -3.22 (m, 1H) , 3.10 -2.89 (m, 2H) , 2.80 (br d, J = 15.9 Hz, 1H) , 2.44 -2.33 (m, 2H) , 2.27 -2.11 (m, 5H) , 2.02 (s, 3H) , 1.98 -1.91 (m, 1H) .

[0659] Example 11

[0660] Step 1

[0661] Compound 11-1 was prepared for SFC separation (chiral column: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 um; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-acetonitrile / isopropanol (0.1%ammonia water) ] ; acetonitrile / isopropanol (0.1%ammonia water) : 30%-30%. Compound 11-1A and compound 11-1B were obtained after concentration under reduced pressure. Analysis SFC: (chiral column: DAICEL CHIRALPAK AD (50 mm*4.6 mm, 3 μm) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-isopropanol (0.05%diethylamine] ; isopropanol (0.05%diethylamine) %: 5%-40%, compound 11-1A, Rt=1.308 min, ee value 99%; MS m / z = 503.2 [M+Na] +; compound 11-1B, Rt=1.499 min, 99%ee, MS m / z = 503.2 [M+Na] +.

[0662] Step 2

[0663] Compound 11-1A (238 mg, 495 μmol) was dissolved in acetic acid (4.00 mL) , and the acetic acid was concentrated under reduced pressure at 25 ℃ for 12 hours to remove the acetate salt of compound 11-2A.

[0664] With reference to Step 2, Compound 11-1B was used as the raw material to replace Compound 11-1A to obtain the acetate salt of Compound 11-2B.

[0665] Step 3

[0666] Compounds 1-13B (200 mg, 254 μmol) , compound 11-2A (182 mg, acetate) were dissolved in dichloromethane (3.00 mL) , to which was added N, N-diisopropylethylamine (1.27 mmol, 222 μL) , and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) to obtain compound 11-3A. MS m / z = 874.4 [M+1] +. With reference to step 3, the acetate salt of compound 11-2B was used as the raw material to replace the acetate salt of compound 11-2A to obtain compound 11-3B. MS m / z = 874.4 [M+1] +.

[0667] Step 4

[0668] Compound 11-3A (180 mg, 206 μmol) was dissolved in dichloromethane (3.00 mL) , to which metachloroperoxybenzoic acid (43.9 mg, 216 μmol, 85.0%purity) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 2 hours. Add 10.0 mL of sodium bicarbonate solution and 10.0 mL of sodium sulfite solution to the reaction solution, extract the aqueous phase with dichloromethane (30.0 mL*2) , collect the organic phase and concentrate to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to obtain compound 11-4A.

[0669] With reference to step 4, compound 11-3A was replaced with compound 11-3B as the raw material to obtain compound 11-4B.

[0670] Step 5

[0671] Compound 11-4A (140 mg, 157 μmol) , compound 1-2 (48.2 mg, 315 μmol) , sodium tert-butoxide (60.5 mg, 629 μmol) and molecular sieve (70.0 mg) were added to toluene (3.00 mL) , and the solution was reacted at 110 ℃ for 12 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 2) to obtain compound 11-5A. MS m / z = 979.5 [M+1] +.

[0672] With reference to step 4, compound 11-4A was replaced with compound 11-4B as the raw material to obtain compound 11-5B. MS m / z = 979.5 [M+1] +.

[0673] Step 6

[0674] Compound 11-5A (72.0 mg, 73.5 μmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (0.20 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. Preparation of crude product for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 16%-46%purification to obtain 11A of trifluoroacetate. MS m / z = 639.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.15 (dd, J = 11.2, 17.7 Hz, 1H) , 5.61 -5.46 (m, 2H) , 5.31 (br d, J = 7.5 Hz, 2H) , 5.25 -5.17 (m, 1H) , 5.09 -4.97 (m, 1H) , 4.77 -4.72 (m, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 4.39 -4.22 (m, 3H) , 3.98 -3.70 (m, 3H) , 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.28 -3.21 (m, 2H) , 3.09 -2.90 (m, 2H) , 2.79 (br d, J = 16.3 Hz, 1H) , 2.40 -2.05 (m, 8H) , 2.02 (s, 3H) .

[0675] Compounds 11-5B (64.0 mg, 65.4 μmol) were dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (0.20 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. Preparation of crude product for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 16%-46%purification to obtain 11B of trifluoroacetate. MS m / z = 639.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.18 (dd, J = 11.2, 17.7 Hz, 1H) , 5.66 -5.48 (m, 2H) , 5.31 (br d, J = 7.4 Hz, 2H) , 5.20 (br dd, J = 4.1, 10.9 Hz, 1H) , 4.95 -4.91 (m, 1H) , 4.78 -4.71 (m, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 4.45 -4.16 (m, 3H) , 3.98 -3.62 (m, 4H) , 3.27 -3.22 (m, 2H) , 3.09 -2.88 (m, 2H) , 2.79 (br d, J = 16.3 Hz, 1H) , 2.56 -2.03 (m, 8H) , 2.02 (s, 3H) .

[0676] Example 12

[0677] Step 1

[0678] Compound 4-2 (100 mg, 115 μmol) , compound 12-1A (83.0 mg, 463 μmol) , sodium tert-butoxide (44.5 mg, 463 μmol) and molecular sieve (100.0 mg) were added to toluene (5.00 mL) , and the reaction solution was reacted at 110 ℃ for 12 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain compound 12-1. MS m / z = 979.5 [M+1] +.

[0679] Step 2

[0680] Compound 12-1 (90.0 mg, 91.9 μmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (0.30 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. Preparation of crude product for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 16%-46%purification to obtain 12 of trifluoroacetate. MS m / z = 639.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.33 -5.26 (m, 2H) , 5.05 -4.94 (m, 2H) , 4.36 -4.19 (m, 4H) , 3.99 -3.87 (m, 3H) , 3.62 -3.25 (m, 5H) , 3.21 -2.85 (m, 4H) , 2.31 -2.07 (m, 6H) , 2.06 -2.01 (m, 3H) , 1.96 -1.86 (m, 1H) , 0.87 -0.72 (m, 4H) .

[0681] Example 13

[0682] Step 1

[0683] Compound 4-2 (50.0 mg, 57.9 μmol) , compound 13-1A (26.6 mg, 174 μmol) , sodium tert-butanol (27.8 mg, 289 μmol) and molecular sieve (50.0 mg) were added to toluene (2.00 mL) , and the reaction solution was reacted at 110 ℃ for 12 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain compound 13-1. MS m / z = 953.5 [M+1] +. Compound 13-1 was prepared for SFC separation (chiral column: (s, s) WHELK-O1 (250 mm *30 mm, 10 um) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-acetonitrile / isopropanol (0.1%ammonia water) ] ; acetonitrile / isopropanol (0.1%ammonia water) : 38%-38%, and compound 13-1A and compound 13-1B were obtained after concentration under reduced pressure. Analyze SFC: (Chiral column: (s, s) WHELK-O1 (50 mm*4.6 mm, 3.5 μm) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-isopropanol (0.05%diethylamine) ] ; isopropanol (0.05%diethylamine) %: 40%, compound 13-1A, Rt=1.495 min, ee value 99%; MS m / z = 953.5 [M+H] +; compound 13-1B, Rt=1.716 min, ee value 95%, MS m / z = 953.5 [M+H] +.

[0684] Step 2

[0685] Compound 13-1A (17.0 mg, 17.8 μmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (0.30 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 10%-40%purification to obtain 13A of trifluoroacetate. MS m / z =613.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.41 -5.27 (m, 2H) , 5.18 (br dd, J = 3.8, 10.8 Hz, 1H) , 4.77 -4.70 (m, 1H) , 4.68 -4.50 (m, 2H) , 4.32 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.22 -4.10 (m, 2H) , 3.88 -3.63 (m, 4H) , 3.48 -3.32 (m, 4H) , 3.27 (br d, J = 12.1 Hz, 1H) , 3.03 -2.88 (m, 3H) , 2.53 -2.40 (m, 1H) , 2.32 -2.09 (m, 6H) , 2.04 -2.01 (m, 3H) , 2.01 -1.93 (m, 1H) .

[0686] Compound 13-1B (20.0 mg, 21.0 μmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (0.30 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 10%-40%purification to obtain 13B of trifluoroacetate. MS m / z =613.5 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.44 -5.30 (m, 2H) , 5.20 (dd, J = 3.8, 11.3 Hz, 1H) , 4.79 -4.73 (m, 1H) , 4.70 -4.56 (m, 2H) , 4.39 (br d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.22 -4.13 (m, 2H) , 3.88 -3.69 (m, 4H) , 3.47 -3.34 (m, 4H) , 3.32 -3.27 (m, 1H) , 3.01 -2.94 (m, 3H) , 2.53 -2.40 (m, 1H) , 2.32 -2.12 (m, 6H) , 2.04 (s, 3H) , 2.02 -1.94 (m, 1H) .

[0687] Example 14

[0688] Step 1

[0689] Compound 14-1 (5.00 g, 20.6 mmol) was dissolved in DMF (50.0 mL) , then triphenylphosphoniumyl difluoroacetate (19.0 g, 53.4 mmol) was added and reacted at 80 ℃ for 2 hours. Add water (300 mL) to the reaction solution, and extract with ethyl acetate (10 mL) three times. The organic phase was washed with saturated brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 100: 1-3: 1) to obtain compound 14-2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.00 -4.76 (m, 1H) , 3.82 -3.65 (m, 4H) , 3.61 -3.45 (m, 1H) , 2.71 -2.55 (m, 2H) , 1.49 -1.38 (m, 9H) .

[0690] Step 2

[0691] Compound 14-2 (2.80. g, 10.1 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3.00 mL) , lithium diisopropylamide (2.00 M, 10.1 mL) was added, 1-chloro-3-iodopropane (10.3 g, 50.5 mmol, 1.55 mL) was added after reaction at -60 ℃ for 1 hour, then 1 hours at -60 ℃, and 12 hours at 25 ℃. To the reaction solution was added 50.0 mL of ammonium chloride solution and extracted 3 times with ethyl acetate (50.0 mL) . The organic phase was washed with saturated brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 50: 1-10: 1) to obtain compound 14-3. MS m / z = 376.1 [M+Na] +.

[0692] Step 3

[0693] Compound 14-3 (3.20 g, 9.04 mmol) was dissolved in acetonitrile (1.00 mL) , hydrochloric acid / dioxane (2.00 M, 5.00 mL) was added and reacted at 25 ℃ for 12 hours. The solvent was removed by concentration under reduced pressure to obtain the hydrochloride salt of compound 14-4. MS m / z = 254.1 [M+H] +.

[0694] Step 4

[0695] Compound 14-4 (2.50 g, hydrochloride) was dissolved in acetonitrile (25.0 mL) , potassium carbonate (5.95 g, 43.1 mmol) and potassium iodide (143 mg, 862 μmol) were added, and the reaction was performed at 25 ℃ for 12 hours, filtered, concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 50: 1-20: 1) to obtain compound 14-5. MS m / z = 218 [M+H] +.

[0696] Step 5

[0697] Compound 14-5 (300 mg, 1.38 mmol) was dissolved in THF (3.00 mL) , lithium aluminum hydride (2.50 M, 1.10 mL) was added, and then reacted at 0 ℃ for 1 hour. 0.11 mL of water, 0.11 mL of 15%sodium hydroxide solution, and 0.33 mL of water were added into the reaction solution, filtered, concentrated to obtain compound 14-6. MS m / z = 190.1 [M+H] +.

[0698] Step 6

[0699] Compounds 14-6 (300 mg, 1.59 mmol) were dissolved in anhydrous methylene chloride (3.00 mL) , imidazole (432 mg, 6.34 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (19.37 mg, 159 μmol) and tert-butylchlorodiphenylsilane (872 mg, 3.17 mmol, 812 μL) were added and reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated to obtain the crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 25%-55%) to obtain compound 14-7. MS m / z = 428.3 [M+H] +. Compound 14-7 was prepared for SFC separation (chiral column: DAICEL CHIRALCEL OX (250 mm*50 mm, 10 um) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-methanol (0.1%ammonia) ] ; methanol (0.1%ammonia) is 10%-10%. After concentration under reduced pressure, compound 14-7A and compound 14-7B were obtained. Analyze SFC: (Chiral column: DAICEL CHIRALCEL OX (50mm*4.6mm, 3μm) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-methanol (0.05%diethylamine) ] ; methanol (0.05%diethylamine) ] ; methanol (0.05%diethylamine) : 5%-40%, compound 14-7A, Rt=1.165 min, ee value 99%; MS m / z = 428.2 [M+H] +; compound 14-7B, Rt=1.233 min, ee value 95%MS m / z = 428.2 [M+H] +.

[0700] Step 7

[0701] Compounds 14-7A (126 mg, 295 μmol) were dissolved in dioxane (2.00 mL) , hydrochloric acid (12 M, 0.50 mL) was added, and reacted at 95 ℃ for 12 hours. Add 2 mL of water to dissolve, extract with ethyl acetate (10 mL) , and obtain the hydrochloride salt of compound 14-8A from the lyophilized aqueous phase. MS m / z = 190.1 [M+H] +.

[0702] With reference to step 7, compound 14-7A was replaced with compound 14-7B as the raw material to obtain the hydrochloride salt of compound 14-8B. MS m / z = 190.1 [M+H] +.

[0703] Step 8

[0704] Compound 4-2 (120 mg, 139 μmol) , compound 14-8A (62.7 mg, hydrochloride) , sodium tert-butanol (66.7 mg, 695 μmol) and molecular sieve (30.0 mg) were added to toluene (3.00 mL) , and the reaction solution was reacted at 100 ℃ for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by thin layer chromatography (pure ethyl acetate) to obtain compound 14-9A. MS m / z = 989.7 [M+1] +.

[0705] With reference to step 8, compound 14-8A was replaced with compound 14-8B as the raw material to obtain compound14-9B. MS m / z = 989.6 [M+H] +.

[0706] Step 9

[0707] Compound 14-9A (63.0 mg, 63.7 μmol) was dissolved in dichloromethane (4.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (1.00 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. Preparation of crude product for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 16%-46%purification to obtain 14A of trifluoroacetate. MS m / z =649.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.19 (br dd, J = 3.9, 11.1 Hz, 1H) , 4.96 -4.90 (m, 1H) , 4.84 -4.78 (m, 1H) , 4.77 -4.70 (m, 2H) , 4.66 -4.58 (m, 1H) , 4.32 (br d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.15 (br dd, J = 3.0, 13.6 Hz, 2H) , 3.97 -3.63 (m, 4H) , 3.57 -3.39 (m, 2H) , 3.36 -3.33 (m, 1H) , 3.09 -2.87 (m, 3H) , 2.49 -2.05 (m, 7H) , 2.04 -1.93 (m, 4H) .

[0708] Compound 14-9B (88.0 mg, 89.0 μmol) was dissolved in dichloromethane (4.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (1.00 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. Preparation of crude product for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 16%-46%purification to obtain 14B of trifluoroacetate. MS m / z =649.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.19 (br dd, J = 4.1, 11.3 Hz, 1H) , 4.93 -4.88 (m, 2H) , 4.80 -4.70 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.30 (br d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.15 (br dd, J = 2.1, 14.3 Hz, 2H) , 3.95 -3.62 (m, 4H) , 3.58 -3.38 (m, 2H) , 3.30 -3.24 (m, 1H) , 3.09 -2.87 (m, 3H) , 2.47 -2.07 (m, 7H) , 2.05 -1.94 (m, 4H) .

[0709] Example 15

[0710] Step 1

[0711] Compounds 14-5 (500 mg, 2.30 mmol) were dissolved in 2-MeTHF (5.00 mL) , bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium hydride (2.66 g, 9.21 mmol, 2.57 mL, 70%purity) was added and reacted at 10 ℃ for 2.5 hours. Then it was reacted at room temperature for 12 hours, 10.0 mL of water was added to the reaction solution, concentrated to remove dimethyltetrahydrofuran, and lyophilized to obtain compound 15-1. MS m / z = 172.1 [M+H] +.

[0712] Step 2

[0713] Compound 15-1 (261 mg, 1.52 mmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (3.00 mL) , imidazole (415 mg, 6.10 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (18.6 mg, 152 μmol) and tert-butylchlorodiphenylsilane (838 mg, 3.05 mmol, 780 μL) were added and reacted at 45 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated to obtain the crude product. Crude product was performed with the preparation of high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 35%-65%to obtain compound 15-2, MS m / z = 410.3 [M+H] +. Compound 15-2 was prepared for SFC separation (chiral column: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*50mm, 10um) ; mobile phase: [supercritical dichloromethane-methanol (0.1%ammonia water] ) ; methanol (0.1%ammonia water) : 18%-18%) ; after concentration under reduced pressure, compound 15-2-1 and compound 15-2-2 were obtained. Analyze SFC: (Chiral column: Chiralcel OX-3 (50mm*4.6mm, 3μm) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-ethanol (0.05%diethylamine] ) ; ethanol (0.05%diethylamine) %: 5%-40%, compound 15-2-1, Rt=1.18 min, ee value 99%; MS m / z = 410.2 [M+H] +; compound 15-2-2, Rt=1.46 min, ee value 97%MS m / z = [410.2M+H] +.

[0714] Chiral preparation HPLC separation of compound 15-2-1 was performed (chiral column: DAICEL CHIRALCEL OX (250 mm *50 mm, 10 μm) ; mobile phase: [n-hexane-ethanol (0.1%ammonia water) ] ; ethanol (0.1%ammonia water, 10%-10%. After concentration under reduced pressure, compound 15-2A and compound 15-2B were obtained. Analyze SFC: (Chiral column: Chiralcel OX-3 (50mm*4.6mm, 3μm) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-ethanol (0.05%diethylamine] ) ; ethanol (0.05%diethylamine) %: 5%-40%, compound 15-2A, Rt=1.18 min, ee value 99%; MS m / z = 410.2 [M+H] +; compound 15-2B, Rt=1.21 min, ee value 99%MS m / z = 410.2 [M+H] +.

[0715] Step 3

[0716] Compound 15-2A (160 mg, 391 μmol) was dissolved in dioxane (4.00 mL) , hydrochloric acid (12 M, 1.00 mL) was added and reacted at 95 ℃ for 12 hours. Add 5 mL of water to dissolve, extract with ethyl acetate (3.0 mL) , and obtain the hydrochloride salt of compound 15-3A from the lyophilized aqueous phase. MS m / z = 172.1 [M+H] +.

[0717] With reference to step 3, compound 15-2B was replaced with compound 15-2A as the raw material to obtain the hydrochloride salt of compound 15-3B. MS m / z = 172.1 [M+H] +.

[0718] Step 4

[0719] Compound 4-2 (100 mg, 116 μmol) , compound 15-3A (48.1 mg, hydrochloride) , sodium tert-butanol (55.6 mg, 579 μmol) and molecular sieve (50.0 mg) were added to toluene (3.00 mL) , and the reaction solution was reacted at 100 ℃ for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by preparing a thin layer of chromatography separation (pure ethyl acetate) to obtain compound 15-4A. MS m / z = 971.4 [M+1] +.

[0720] With reference to Step 4, the hydrochloride of compound 15-3B was used as the raw material to replace the hydrochloride of Compound 15-3A to obtain compound 15-4B. MS m / z = 971.4 [M+H] +.

[0721] Step 5

[0722] Compound 15-4A (71.0 mg, 73.1 μmol) was dissolved in dichloromethane (5.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (1.00 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Waters Xbridge 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.1%ammonia) -acetonitrile] ; acetonitrile: 35%-65%purification to obtain compound 15A. MS m / z =631.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.99 -6.71 (m, 2H) , 5.14 (br dd, J = 4.1, 11.5 Hz, 1H) , 4.81 -4.76 (m, 2H) , 4.20 -4.09 (m, 3H) , 3.61 -3.38 (m, 4H) , 3.26 -3.00 (m, 4H) , 2.90 -2.58 (m, 5H) , 2.25 -2.10 (m, 1H) , 2.07 -1.60 (m, 10H) . Compound 15-4B (61.0 mg, 62.8 μmol) was dissolved in dichloromethane (5.00 mL) , to which trifluoroacetic acid (1.00 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated directly to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (0.075%trifluoroacetic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 10%-40%purification to obtain 15B of trifluoroacetate. MS m / z =631.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.27 -6.84 (m, 2H) , 5.19 (br dd, J = 3.5, 11.0 Hz, 1H) , 4.79 -4.50 (m, 4H) , 4.34 (br d, J = 14.3 Hz, 1H) , 4.15 (br dd, J = 2.9, 14.6 Hz, 2H) , 3.91 -3.61 (m, 4H) , 3.49 -3.33 (m, 3H) , 3.30 -3.24 (m, 1H) , 3.17 -2.87 (m, 3H) , 2.54 -2.05 (m, 7H) , 2.04 -1.92 (m, 4H) .

[0723] Example 16

[0724] Step 1

[0725] The solution of tetrahydrofuran (569.72 mL, 569.72 mmol, 1M) of ditrimethylsilylaminolithium was slowly added dropwise to the solution of compound 16-1 (100.00 g, 379.81 mmol) in tetrahydrofuran (1000 mL) at -70 ℃ for 1 hour. 4-bromo-1-butene (128.19 g, 949.53 mmol) was added dropwise to the reaction solution at -70 ℃, and the reaction was stirred at 20 ℃ for 12 hours. Added 1000 mL of saturated aqueous ammonium chloride solution for quench reaction, extracted with ethyl acetate (700 mL *3) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, separated for column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 9: 1) to yielded compound 16-2, MS m / z = 318.0 [M+H] +.

[0726] Step 2

[0727] Compound 16-2 (96.00 g, 302.48 mmol) was dissolved in dichloromethane (1,000 mL) , metachloroperoxybenzoic acid (135.10 g, 665.45 mmol, 85%purity) was added, and the reaction was stirred and reacted at 20 ℃ for 12 hours under nitrogen protection. The reaction was quenched by adding saturated sodium sulphite aqueous solution (1500 mL) , washed with saturated sodium bicarbonate aqueous solution (1000 mL) , the organic phase separated and dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and column chromatography separated (petroleum ether: ethyl acetate = 6: 1) to obtain compound 16-3, MS m / z = 334.1 [M+H] +.

[0728] Step 3

[0729] For solution of compound 16-3 (79.00 g, 236.97 mmol) in methanol (1, 500 mL) , palladium / carbon (16.64 g, 156.40 mmol, 10%purity) was added and reacted at 20 ℃ for 16 hours in a hydrogen gas (15 psi) . The filtrate was filtered and concentrated under reduced pressure, and column chromatography separation was performed (dichloromethane: methanol = 20: 1 to 9: 1) to obtain compound 16-4A (drilling agent: dichloromethane: methanol = 15: 1, Rf = 0.5) and compound 16-4B (drilling agent: dichloromethane: methanol = 15: 1, Rf = 0.3) , respectively. Compound 16-4A: MS m / z = 200.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.71 (s, 3H) , 3.60 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz,1H) , 3.41 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1H) , 3.13 -3.05 (m, 1H) , 2.99 -2.94 (m, 1H) , 2.73 -2.67 (m, 1H) , 2.36 -2.31 (m, 1H) , 2.24 -2.20 (m, 1H) , 1.93 -1.79 (m, 5H) , 1.74 -1.66 (m, 1H) . Compounds 16-4B: MS m / z = 200.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (dd, J = 12.0 Hz, 8.0 Hz,1H) , 3.79 (dd, J = 12.0 Hz, 5.2 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.49 -3.42 (m, 1H) , 3.11 -3.07 (m, 1H) , 2.76 -2.69 (m, 1H) , 2.58 -2.52 (m, 1H) , 2.29 -2.21 (m, 1H) , 1.89 -1.80 (m, 4H) , 1.67 -1.54 (m, 2H) .

[0730] Step 4

[0731] Compound 16-4B (21.00 g, 105.40 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 mL) , imidazole (15.07 g, 221.33 mmol) was added at 0 ℃, tert-butylchlorodiphenylsilane (37.66 g, 137.02 mmol) was added after stirring for 10 minutes, and the temperature was increased to 20 ℃ for stirring for 7 hours. Filtration, concentration of filtrate under reduced pressure, column chromatography separation (petroleum ether: Ethyl acetate = 8: 1) to obtain compound 16-5, MS m / z = 438.0 [M+H] +. The chiral preparation HPLC separation (chromatographic column: Regis: S, S) Whelk-O 1, 25*250 mm 10 μm; mobile phase: A: n-hexane, B: ethanol; B%: 2 %to obtain compound 16-5C and compound 16-5D. SFC analytical method (column: Regis (s, s) WHELK-01 (4.6 mmI. D*150 mmL, 5 μm) ; mobile phase: [supercritical carbon dioxide-methanol (0.05%diethylamine] ; gradient: methanol (0.05%diethylamine) %: 5%-40%, 4 min) , compound 16-5C, Rt=3.640 min, ee value 97.06%, MS m / z = 438.0 [M+H] +; compound 16-5D, Rt=3.826 min, ee value 97.88%, MS m / z = 438.0 [H] +. Step 5

[0732] Compound 16-5C (12.00 g, 27.42 mmol) was dissolved in hydrogen chloride / 1, 4-dioxane solution (100 mL, 4M) , and the reaction was stirred at 50 ℃ for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and column chromatography separated (dichloromethane: methanol = 7: 1) to obtain compound 16-6C. MS m / z =200.0 [M+H] +.

[0733] With reference to step 5, compound 16-5C was replaced with compound 16-5D as the raw material to obtain compound 16-6D. MS m / z = 200.0 [M+H] +.

[0734] Step 6

[0735] Compound 16-6C (1.00 g, 5.02 mmol) was dissolved in 10 mL of mixed solvent (acetonitrile: water = 100: 0.75) , chromium trioxide (150.56 mg 1.51 mmol) and periodic acid (2.86 g, 12.55 mmol) were added at 0 ℃, and the solution was stirred under nitrogen protection for 16 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 16-7C. MS m / z = 214.0 [M+H] +.

[0736] With reference to step 6, compound 16-6C was replaced with compound 16-6D as the raw material to obtain compound 16-7D. MS m / z = 214.0 [M+H] +.

[0737] Step 7

[0738] Compound 16-7C (0.20 g, 0.94 mmol) was dissolved in N, N dimethylformamide (5 mL) , followed by addition of N-ethyl-4-methoxybenzylamine (154.98 mg, 0.94 mmol) , N, N-diisopropylethylamine (606.12 mg, 4.69 mmol 2- (7-azobenzotriazazole) -N, N, N', N'-tetramethylurea hexafluorophosphate phosphate (713.28, 1.88 mmol) , and reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Add water (50 mL) to the reaction solution, extract with ethyl acetate (20 mL *3) , combine the organic phases, wash with saturated brine (50 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure, and separate by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 2: 1 to obtain compound 16-8C. MS m / z =361.0 [M+H] +.

[0739] With reference to step 7, compound 16-7C was replaced with compound 16-7D as the raw material to obtain compound 16-8D. MS m / z =361.0 [M+H] +.

[0740] Step 8

[0741] Compounds 16-8C (150 mg, 0.42 mmol) were dissolved in anhydrous methanol (3 mL) , cooled to 0 ℃, followed by sodium borohydride (50 mg, 1.25 mmol in sodium methoxide / methanol solution (7.49 mg, 41.62 μmol, 30%purity) , and the reaction was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction was quenched by adding saturated aqueous solution (10 mL) of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate (20 mL *3) , combined with organic phase, washed with saturated brine (20 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to obtain compound 16-9C. MS m / z = 333.3 [M+H] +.

[0742] With reference to step 8, compound 16-8C was replaced with compound 16-8D as the raw material to obtain compound 16-9D. MS m / z =333.3 [M+H] +.

[0743] Step 9

[0744] Compound 16-9C (0.10 g, 0.30 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (3 mL) , cooled to 0 ℃, sodium hydrogen (60.16 mg, 1.50 mmol, 60%purity) was added, and compound 4-2 (264.70 mg, 0.30 mmol) was added after stirring at 0 ℃ for half an hour, and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Add saturated aqueous solution of ammonium chloride (10 mL) and quench, extract with ethyl acetate (20 mL *3) , combine the extracted organic phases, wash with saturated esophagus saline (20 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure, and perform column chromatography separation (petroleum ether: ethyl acetate = 2: 1) to obtain compound 16-10C. MS m / z =1132.5 [M+H] +.

[0745] With reference to step 9, compound 16-9C was replaced with compound 16-9D as the raw material to obtain compound 16-10D. MS m / z =1132.5 [M+H] +.

[0746] Step 11

[0747] Compound 16-10C (0.20 g, 0.18 mmol) was added to trifluoroacetic acid (4 mL) , and the solution was stirred and reacted at 60 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19mm, 5mm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 55%-70%, lyophilized to obtain compound 16C. MS m / z= 672.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.16 -5.14 (m, 1H) , 4.81 -4.78 (m, 1H) , 4.67 -4.63 (m, 1H) , 4.16 -4.13 (m, 2H) , 4.09 -4.08 (m, 1H) , 3.75 -3.72 (m, 1H) , 3.54 -3.51 (m, 3H) , 3.43 -3.40 (m, 1H) , 3.28 -3.17 (m, 3H) , 3.06 -3.03 (m, 1H) , 2.91 -2.83 (m, 2H) , 2.78 -2.72 (m, 1H) , 2.12 -2.08 (m, 2H) , 2.02 -1.91 (m, 11H) , 1.76 -1.66 (m, 2H) , 1.14 (t, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0748] Compound 16-10D (0.16 g, 0.14 mmol) was added to trifluoroacetic acid (4 mL) , and the reaction was stirred and reacted at 60 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19mm, 5mm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 55%-70%, lyophilized to obtain compound 16D. MS m / z= 672.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.17 -5.12 (m, 1H) , 4.84 -4.78 (m, 1H) , 4.66 -4.63 (m, 1H) , 4.18 -4.12 (m, 2H) , 4.05 -4.03 (m, 1H) , 3.74 -3.71 (m, 1H) , 3.53 -3.50 (m, 3H) , 3.43 -3.40 (m, 1H) , 3.28 -3.17 (m, 3H) , 3.05 -3.02 (m, 1H) , 2.92 -2.82 (m, 2H) , 2.78 -2.71 (m, 1H) , 2.13 -2.07 (m, 2H) , 2.01-1.82 (m, 11H) , 1.76 -1.66 (m, 2H) , 1.14 (t, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0749] Example 17

[0750] Step 1

[0751] Compound 16-7C (0.90 g, 4.22 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL) followed by addition of N, N-diisopropylethylamine (2.73 g, 21.10 mmol) , N, N, N′, N′-tetramethyl-O- (7-azabenzotriazole-1-yl) hexafluorourea phosphate (3.21 g, 8.44 mmol) , morpholine 735.43 mg, 8.44 mmol) and reaction at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was added with water (10 mL) , extracted with ethyl acetate (20 mL *3) , combined with the extracted organic phase, washed with saturated brine (10 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and column chromatography separated (dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain compound 17-1C. MS m / z = 283.2 [M+H] +.

[0752] With reference to step 1, compound 16-7C was replaced with compound 16-7D as the raw material to obtain compound 17-1D. MS m / z = 283.2 [M+H] +.

[0753] Step 2

[0754] Compound 17-1C (20.00 mg, 70.84 μmol) was dissolved in methanol (0.5 mL) , sodium methoxide (38.27 μg, 0.71 μmol) was added and sodium borohydride (8.04 mg, 212.51 μmol) at 0 ℃, and reacted at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was quenched by adding saturated ammonium chloride (10 mL) , extracted with ethyl acetate (20 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 17-2C. MS m / z = 255.3 [M+H] +.

[0755] With reference to step 2, compound 17-1C was replaced with compound 17-1D as the raw material to obtain compound 17-2D. MS m / z = 255.3 [M+H] +.

[0756] Step 3

[0757] Compound 17-2C (66.00 mg, 259.51 μmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) , sodium hydrogen (31.14 mg, 1.30 mmol, 60%purity) was added at 0 ℃, stirred for 0.5 hours, and compound 4-2 (228.36 mg, 259.51 μmol) was added at the end, and reacted at 25 ℃ for 2 hours. Add water (10 mL) to quench the reaction, extract with ethyl acetate (20 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure, and separate by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1) to obtain compound 17-3C. MS m / z = 1054.9 [M+H] +.

[0758] With reference to step 3, compound 17-2C was replaced with compound 17-2D as the raw material to obtain compound 17-3D. MS m / z = 1054.9 [M+H] +.

[0759] Step 4

[0760] Compound 17-3C (0.20 g, 189.72 μmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL) , trifluoroacetic acid (2 mL) was added, and reacted at 25 ℃ for 0.5 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters SunFire, 250*19 mm, 5 μm; mobile phase: [water (0.1%formic acid) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 40%-75%. After lyophilization, the formate of compound 17C was obtained. MS m / z= 714.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.30 -4.22 (m, 3H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 4.04 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.78 -3.57 (m, 9H) , 3.52 -3.46 (m, 1H) , 3.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.94 -2.87 (m, 2H) , 2.76 -2.70 (m, 1H) , 2.31 -2.24 (m, 2H) , 2.12 -2.09 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.83 (m, 6H) , 1.74 -1.66 (m, 1H) .

[0761] Compound 17-3D (0.10 g, 94.86 μmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL) , trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and reacted at 25 ℃ for 0.5 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19mm, 5mm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 55%-70%) , lyophilized to obtain compound 17D. MS m / z = 714.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.11 -4.05 (m, 2H) , 3.80 -3.76 (m, 1H) , 3.74 -3.60 (m, 4H) , 3.58 -3.48 (m, 6H) , 3.42 -3.39 (m, 2H) , 3.21 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.03 (d, J = 12 Hz, 1H) , 2.87 -2.76 (m, 2H) , 2.58 -2.52 (m, 1H) , 2.22 -2.11 (m, 1H) , 2.01 -1.98 (m, 5H) , 1.94 -1.88 (m, 1H) , 1.85 -1.80 (m, 4H) , 1.79-1.66 (m, 3H) , 1.61-1.54 (m, 1H) .

[0762] Example 18

[0763] Step 1

[0764] Compound 16-7C (0.15 g, 703.47 μmo l) was dissolved in dichloromethane (10 mL) , N, N-diisopropylethylamine (3.52 mmol, 612.65 μL) , N- (2, 4-dimethoxybenzyl) -2-methoxyethanamine (316.96 mg, 1.41 mmol) , N, N, N′, N′-tetramethyl-O-7-azabenzotriazole-1-yl hexafluorourea phosphate (534.96 mg, 1.41 mmol) , and reacted at 25 ℃ for 1 hour. The organic phase was concentrated under reduced pressure and column chromatography separated (petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) to obtain compound 18-1C. MS m / z =421.4 [M+H] +.

[0765] With reference to step 1, compound 16-7C was replaced with compound 16-7D as the raw material to obtain compound 18-1D. MS m / z = 421.4 [M+H] +.

[0766] Step 2

[0767] Compound 18-1C (0.27 g, 642.10 μmo l) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL) , sodium borohydride (485.84 mg, 12.84 mmol) and lithium chloride (27.22 mg, 642.10 μmol) were added, reacted at 50 ℃ for 16 hours. After cooling to room temperature, add water (3 mL) to quench the reaction, extract with ethyl acetate (5 mL *3) , combine the organic phases, concentrate under reduced pressure to obtain compound 18-2C. MS m / z = 393.3 [M+H] +.

[0768] With reference to step 2, compound 18-1C was replaced with compound 18-1D as the raw material to obtain compound 18-2D. MS m / z = 393.3 [M+H] +.

[0769] Step 3

[0770] Compound 18-2C (0.18 g, 321.03 μmo l) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) and then cooled to 0 ℃. Sodium hydrogen (17.12 mg, 428.04 μmo l, 60%purity) was added, and the reaction was performed at 0 ℃ for 0.5 hours. Add 4-2 (188.33 mg, 214.02 μmo l) , and react at 25 ℃ for 0.5 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution (15 mL) was quenched, extracted with ethyl acetate (5 mL *3) , the organic phase was combined and concentrated under reduced pressure, and column chromatography separated (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to obtain compound 18-3C. MS m / z = 1192.8 [M+H] +.

[0771] With reference to step 3, compound 18-2C was replaced with compound 18-2D as the raw material to obtain compound 18-3D. MS m / z = 1192.8 [M+H] +.

[0772] Step 4

[0773] Compounds 18-3C (0.20 g, 167.74 μmol) were dissolved in trifluoroacetic acid (10 mL) and reacted at 50 ℃ for 0.5 hours. The organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, and the crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19mm, 5mm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 55%-70%, and lyophilized to obtain compound 18C. MS m / z = 702.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J =12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.17 -4.06 (m, 3H) , 3.77 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 3H) , 3.49 -3.36 (m, 5H) , 3.34 (s, 3H) , 3.21 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.95 -2.91 (m, 1H) , 2.85 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.69 (m, 1H) , 2.13 -2.06 (m, 2H) , 2.04 -1.96 (m, 5H) , 1.94 -1.89 (m, 4H) , 1.85 -1.82 (m, 2H) , 1.76 -1.66 (m, 2H) .

[0774] Weigh compound 18-3D (0.15 g, 125.80 μmo l) , add dichloromethane (2.5 mL) , add trifluoroacetic acid (2.5 mL) , and react at 25℃ for 0.5 hour. The organic phase was concentrated under reduced pressure, and the crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19mm, 5mm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 55%-70%. After lyophilization, compound 18D was obtained. MS m / z = 702.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.15 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 4.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.78 -3.75 (m, 1H) , 3.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 3.49 -3.36 (m, 5H) , 3.34 (s, 3H) , 3.21 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.84 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.76 -2.70 (m, 1H) , 2.15 -2.07 (m, 2H) , 2.01 -1.94 (m, 5H) , 1.95 -1.87 (m, 4H) , 1.86 -1.80 (m, 2H) , 1.76-1.66 (m, 2H) .

[0775] Example 19

[0776] Step 1

[0777] Weigh compound 16-7C (0.40 g, 1.86 mol) , add with dichloromethane (6 mL) , isopropylamine (166.33 mg, 2.81 mmol) , 2- (7-azabenzotriazole) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.43 g, 3.75 mmol) , and N, N-diisopropylethylamine (0.73 g, 5.63 mol) for reacting at 25 ℃ for 3 hours. Add water (10 mL) , dichloromethane (10 mL *3) forextraction, and concentrate the organic phase under reduced pressure to obtain compound 19-1C, MS m / z = 255.0 [M+H] +.

[0778] With reference to step 1, compound 16-7C was replaced with compound 16-7D as the raw material to obtain compound 19-1D. MS m / z = 255.0 [M+H] +.

[0779] Step 2

[0780] Weigh compound 19-1C (0.10 g, 0.39 mmol) , add anhydrous tetrahydrofuran (3 mL) solution under nitrogen protection, cool to 0 ℃, add tetrahydrofuran solution of lithium tetrahydroaluminum (1.18 mmol, 0.47 ml, 2.5 M) , and react at 25 ℃ for 15 minutes. Add 0.2 mL of water to the reaction solution at 0 ℃, add 0.2 mL of 15%NaOH solution to quench the reaction, stir for 10 minutes, filter the reaction solution, wash the filter cake with 5 mL of tetrahydrofuran, and concentrate the filtrate to obtain compound 19-2C, MS m / z = 227.1 [M+H] +

[0781] With reference to step 2, compound 19-1C was replaced with compound 19-1D as the raw material to obtain compound 19-2D. MS m / z = 227.1 [M+H] +.

[0782] Step 3

[0783] Weigh compound 19-2C (50.0 mg, 0.22 mmol) , add anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) , add sodium hydride (15.91 mg, 0.66 mmol, 60%) under ice bath at 0 ℃, stir at 25 ℃ for 30 minutes, and add compound 4-2 (0.20 g, 0.22 mmol) , and react at 25 ℃ for 1 hour. Add water (5 mL) to quench the reaction solution, extract with ethyl acetate (5 mL*3) , concentrate the organic phase under reduced pressure, and separate by column chromatography (dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain compound 19-3C, MS m / z = 1026.8 [M+H] +.

[0784] With reference to step 3, compound 19-2C was replaced with compound 19-2D as the raw material to obtain compound 19-3D. MS m / z = 1026.8 [M+H] +.

[0785] Step 4

[0786] Compound 19-3C (50 mg, 0.05 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL) , to which trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 0.5 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters SunFire, 250*19 mm, 5 μm; mobile phase: [water (0.05%formic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 45%-75%. After lyophilization, the formate of compound 19C was obtained. MS m / z =686.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 (s, 1.52 H) , 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 5.20 -5.16 (m, 1 H) , 4.84 -4.79 (m, 1 H) , 4.70 (d, J = 13.7 Hz, 1 H) , 4.33 (d, J = 11.2 Hz, 1 H) , 4.26 -4.10 (m, 2 H) , 4.08 -3.97 (m, 4 H) , 3.76 -3.73 (m, 1 H) , 3.58 (d, J = 13.4 Hz, 1 H) , 3.27 -3.21 (m, 3 H) , 3.03 -3.01 (m, 1 H) , 2.93 -2.88 (m, 1 H) , 2.26 -2.06 (m, 8 H) , 2.01 -1.94 (m, 5 H) , 1.92 -1.87 (m, 2 H) , 1.17 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 6 H) .

[0787] Compound 19-3D (50 mg, 0.05 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL) , to which trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 0.5 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters SunFire, 250*19 mm, 5 μm; mobile phase: [water (0.05%formic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile: 45%-75%. After lyophilization, compound 19D formate was obtained. MS m / z =686.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.36 (s, 1.59 H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 5.10 -5.07 (m, 1 H) , 4.81 -4.78 (m, 1 H) , 4.61 (d, J = 13.6 Hz, 1 H) , 4.22 -4.08 (m, 3 H) , 3.94 -3.88 (m, 4 H) , 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1 H) , 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) , 3.17 -3.03 (m, 3 H) , 2.91 -2.78 (m, 2 H) , 2.15 -1.99 (m, 6 H) , 1.98 -1.92 (m, 6 H) , 1.84 -1.76 (m, 3 H) , 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) .

[0788] Example 20

[0789] Step 1

[0790] Compound 16-7C (100 mg, 468.98 μmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 mL) , 2-chloro-1-methylpyridine iodide (179.72 mg, 703.47 μmol) , triethylamine (142.37 mg, 1.41 mmol) , tert-butylamine (51.45 mg, 703.47 μmol) was added and reacted at 25 ℃ for 2 hours. Add water (10 mL) , extract with ethyl acetate (10 mL *3) , combine the extracted organic phases, wash with saturated brine (10 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. Column chromatography separation (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) yielded compound 20-1C. MS m / z = 269.0 [M+H] +.

[0791] With reference to step 1, compound 16-7C was replaced with compound 16-7D as the raw material to obtain compound 20-1D. MS m / z = 269.0 [M+H] +.

[0792] Step 2

[0793] Compound 20-1C (300 mg, 1.12 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) , cooled to 0 ℃ under nitrogen protection, and lithium borohydride in tetrahydrofuran solution (1.12 mL, 2 M) was added dropwise, and heated to 50 ℃ for stirring and reacting for 8 hours. Add 3 mL of water to quench the reaction, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was separated by column chromatography (dichloromethane: methanol =10:1) to obtain compound 20-2C. MS m / z = 241.1 [M+H] +.

[0794] With reference to step 2, compound 20-1C was replaced with compound 20-1D as the raw material to obtain compound 20-2D. MS m / z = 241.1 [M+H] +.

[0795] Step 3

[0796] Compound 20-2C (81.90 mg, 340.93 μmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) , cooled to 0 ℃, and sodium hydride (20.50 mg, 853.75 μmol, 60%purity) was slowly added therein, and then heated to 25 ℃ for stirring and reaction for 0.5 hours. Compound 4-2 (200 mg, 227.28 μmol) was added and reacted at 25℃ for 2 hours. Add 3 mL of water to quench the reaction, extract with ethyl acetate ( (5mL*3) , combine the extracted organic phases, wash with saturated brine (10 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. Column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) yielded compound 20-3C. MS m / z = 1040.8 [M+H] +.

[0797] With reference to step 3, compound 20-2C was replaced with compound 20-2D as the raw material to obtain compound 20-3D. MS m / z = 1040.8 [M+H] +.

[0798] Step 4

[0799] Compounds 20-3C (100 mg, 96.14 μmol) were dissolved in anhydrous methylene chloride (3 mL) , to which trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the reaction solution was reacted at 25 ℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography (column: Xtimate C18 150*40 mm*5 μm; mobile phase: [water (0.05%formic acid) -acetonitrile] ; (acetonitrile) : 10%-40 %) ; after lyophilization, the formate of compound 20C was obtained. 20C MS m / z = 700.6 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.20 -5.15 (m, 1H) , 4.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.27 -4.14 (m, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.28 -3.15 (m, 2H) , 3.10 -3.04 (m, 1H) , 2.95 -2.86 (m, 2H) , 2.21 -2.12 (m, 3H) , 2.02 -1.76 (m, 12H) , 1.36 (s, 9H) .

[0800] Compound 20-3D (150 mg, 144.21 μmol) was dissolved in methylene chloride (4.5 mL) , and then trifluoroacetic acid (1.5 mL) was added to the reaction solution, which was reacted at 25 ℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared by high performance liquid chromatography separation (column: Xtimate C18 150 *40 mm *5 μm; mobile phase: [water (0.1%ammonium bicarbonate) -acetonitrile] ; 35%-53%. After lyophilization, compound 20D was obtained. 20D MS m / z = 700.6 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.17 -5.12 (m, 1H) , 4.80 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.18 -4.12 (m, 2H) , 4.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.71 -3.68 (m, 1H) , 3.54 -3.51 (m, 3H) , 3.43 -3.40 (m, 1H) , 3.25 -3.18 (m, 1H) , 3.04 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 2.93 -2.71 (m, 3H) , 2.14 -2.09 (m, 2H) , 2.06 -2.01 (m, 4H) , 1.92-1.83 (m, 7H) , 1.74 -1.96 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) .

[0801] Example 21

[0802] Step 1

[0803] Compound 16-7C (150 mg, 703.47 μmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 mL) , 4-aminotetrahydrofuran (106.73 mg, 1.06 mmol) , N-methylimidazole (173.27 mg, 2.11 μmol) , tetramethyl chlorourea hexafluorophosphate (296.07 mg, 1.06 mmol) was added and reacted at 25 ℃for 3 hours. Add water (10 mL) , extract with ethyl acetate (10 mL *3) , combine the extracted organic phases, wash with saturated brine (5 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. Column chromatography separation (dichloromethane: methanol = 20: 1) yielded compound 21-1C. MS m / z = 297.1 [M+H] +.

[0804] With reference to step 1, compound 16-7C was replaced with compound 16-7D as the raw material to obtain compound 21-1D. MS m / z = 297.1 [M+H] +.

[0805] Step 2

[0806] Compound 21-1C (300 mg, 1.01 mmol) was dissolved in anhydrous methanol (5 mL) , sodium methanol (21.90 mg, 404.91 μmol) and sodium borohydride (191.50 mg, 5.06 mmol) were added, and reacted at 50 ℃ for 24 hours. Add 3 mL saturated ammonium chloride aqueous solution to quench reaction, filter, and filtrate concentration under reduced pressure to obtain crude product Column chromatography separation (dichloromethane: methanol = 10: 1) yielded compound 21-2C. MS m / z = 269.2 268.5 [M+H] +.

[0807] With reference to step 2, compound 21-1C was replaced with compound 21-1D as the raw material to obtain compound 21-2D. MS m / z =269.2 [M+H] +.

[0808] Step 3

[0809] Compound 21-2C (100 mg, 372.65 μmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) , cooled to 0 ℃, and sodium hydride (44.70 mg, 1.12 mmol, 60%purity) was slowly added to it, and the temperature was increased to 25 ℃ for stirring and reaction for 0.5 hours. Compound 4-2 (163.90 mg, 186.32 μmol) was added and reacted at 25 ℃ for 2 hours. Add 3 mL of water to quench the reaction, extract with ethyl acetate (5 mL*3) , combine the extracted organic phases, wash with saturated brine (10 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. Column chromatography (dichloromethane: methanol = 20: 1) yielded compound 21-3C. MS m / z = 1068.5 [M+H] +.

[0810] With reference to step 3, compound 21-2C was replaced with compound 21-2D as the raw material to obtain compound 21-3D. MS m / z = 1068.5 [M+H] +.

[0811] Step 4

[0812] Compounds 21-3C (114 mg, 106.72 μmol) were dissolved in anhydrous dichloromethane (0.9 mL) , to which trifluoroacetic acid (0.3 mL) was added and reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared by high performance liquid chromatography separation (column: Xtimate C18 150 *40 mm *5 μm; mobile phase: [water (0.05%formic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile] : 10%-60%) . After lyophilization, the formate of compound 21C is obtained. 21C MS m / z = 728.5 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1.38H) , 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 5.05 -5.01 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 4.57 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 3.94 -3.90 (m, 3H) , 3.83 -3.79 (m, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.54 -3.51 (m, 1H) , 3.44 -3.41 (m, 1H) , 3.35 -3.30 (m, 4H) , 3.09 -3.02 (m, 1H) , 2.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 2.82 -2.77 (m, 1H) , 2.75 -2.70 (m, 1H) , 2.66 -2.59 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.97 -1.80 (m, 6H) , 1.80 -1.52 (m, 8H) , 1.47 -1.37 (m, 2H) .

[0813] Compounds 21-3D (200 mg, 187.23 μmol) were dissolved in anhydrous dichloromethane (5 mL) , to which trifluoroacetic acid (5 mL) was added and reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared by high performance liquid chromatography (column: Xtimate C18 150*40mm*5μm; mobile phase: [water (0.05%formic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile] ; 10%-60 %) . After lyophilization, the formate of compound 21D was obtained. 21D MS m / z = 728.5 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.14 (s, 0.56H) , 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.01 (s, 2H) , 5.04 -5.00 (m, 1H) , 4.74 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 4.05 -3.92 (m, 4H) , 3.85 -3.79 (m, 4H) , 3.64 -3.51 (m, 2H) , 3.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.40 -3.35 (m, 3H) , 3.14 -3.06 (m, 2H) , 2.87 -2.68 (m, 2H) , 2.67 -2.52 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.91 -1.53 (m, 14H) , 1.46 -1.38 (m, 2H) .

[0814] Example 22

[0815] Step 1

[0816] Add 2, 4-dimethoxybenzaldehyde (500 mg, 3.01 mmol) to anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) , add cyclopropylamine (6.02 mmol, 416.97 μL) and glacial acetic acid (18.00 mg, 300.89 μmo l) , and react at 25 ℃ for 2 hours. Sodium borohydride (567.20 mg, 9.03 mmol) was added to the above system and stirred and reacted at 25 ℃ for 16 hours. Water (5 mL) was added for quenching, dichloromethane (10 mL *3) was extracted, the extracted organic phase was combined, washed with saturated brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure to obtain compound 22-1C. MS m / z = 208.2 [M+H] +.

[0817] Step 2

[0818] Compound 16-7C (140 mg, 656.56 μmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (6 mL) , N, N-diisopropylethylamine (3.28 mmol, 571.80 μL) was added, compound 22-1C (176.90 mg, 853.54 mmol) , N, N, N′, N′-tetramethyl-O- (7-azabenzotriazole-1-yl) hexafluorourea phosphate (499.31 mg, 1313.14 μmol) was added, reacted at 25 ℃ for 16 hours. Water (5 mL) was added for quenching, extracted with ethyl acetate (10 mL *3) , the extracted organic phase was combined, washed with saturated brine (10 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and column chromatography separation was performed (petroleum ether: ethyl acetate =3: 1) to obtain compound 22-2C. MS m / z = 403.2 [M+H] +.

[0819] With reference to step 2, compound 16-7C was replaced with compound 16-7D as the raw material to obtain compound 22-2D. MS m / z = 403.2 [M+H] +.

[0820] Step 3

[0821] Compound 22-2C (170 mg, 422.38 μmo l) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (3 mL) and anhydrous methanol (3 mL) , sodium borohydride (79.90 mg, 2.11 mmo l) was added, lithium chloride (17.90 mg, 422.38 μmo l) was reacted at 50 ℃ for 2 hours. Add water (0.5 mL) to quench, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain compound 22-3C. MS m / z =375.2 [M+H] +. With reference to step 3, compound 22-2C was replaced with compound 22-2D as the raw material to obtain compound 22-3D. MS m / z = 375.2 [M+H] +.

[0822] Step 4

[0823] Compound 22-3C (104 mg, 277.72 μmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) , sodium hydride (33.30 mg, 833.17 μmol, 60%purity) was added, and the reaction was performed at 0 ℃ for 0.5 hours. Compound 4-2 (150.00 mg, 170.46 μmo l) was added and reacted at 25 ℃ for 1 hour. Add saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) for quenching, extract with ethyl acetate (10 mL *3) , combine the extracted organic phases, wash with saturated brine (10 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure, and separate by column chromatography (petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 1) to obtain compound 22-4C. MS m / z = 1174.5 [M+H] +.

[0824] With reference to step 4, compound 22-3C was replaced with compound 22-3D as the raw material to obtain compound 22-4D. MS m / z = 1174.5 [M+H] +.

[0825] Step 5

[0826] Compounds 22-4C (150.00 mg, 127.73 μmo l) were dissolved in trifluoroacetic acid (5 mL) and reacted at 50 ℃ for 0.5 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (column: Xtimate C18 150*40mm*5μm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 35%-60%, and lyophilized to obtain compound 22C. MS m / z =684.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 11.6 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.14 -4.04 (m, 3H) , 3.68 (dd, J =8.0 Hz, 5.2 Hz, 1H) , 3.52 -3.49 (m, 3H) , 3.42 -3.38 (m, 1H) , 3.21 (dd, J = 17.6 Hz, 11.2 Hz, 1H) , 3.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 2.88 -2.84 (m, 2H) , 2.73 -2.65 (m, 2H) , 2.11 -2.05 (m, 2H) , 2.01 -1.97 (m, 5H) , 1.94 -1.81 (m, 6H) , 1.76 -1.64 (m, 2H) , 0.75 -0.71 (m, 2H) , 0.53 -0.48 (m, 2H) . Compounds 22-4D (100.00 mg, 85.16 μmo l) were dissolved in trifluoroacetic acid (3 mL) and reacted at 50 ℃ for 0.5 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Xtimate C18 150*40mm*5μm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile: 35%-70%, and lyophilized to obtain compound 22D. MS m / z = 684.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.16 -4.12 (m, 2H) , 4.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J = 8.0 Hz, 5.2 Hz, 1H) , 3.53 -3.50 (m, 3H) , 3.42 -3.39 (m, 1H) , 3.21 (dd, J = 17.6 Hz, 11.2 Hz, 1H) , 3.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 2.88 -2.81 (m, 2H) , 2.78 -2.66 (m, 2H) , 2.12 -2.06 (m, 2H) , 2.01 -1.97 (m, 5H) , 1.95 -1.81 (m, 6H) , 1.77 -1.66 (m, 2H) , 0.76 -0.72 (m, 2H) , 0.52 -0.48 (m, 2H) .

[0827] Example 23

[0828] Step 1

[0829] Compound 16-7C (0.20 g, 937.96 μmol) was dissolved in dimethylformamide (2 mL) , followed by addition of N, N-diisopropylethylamine (606.12 mg, 4.69 mmol) , N, N, N′, N′-tetramethyl-O- (7-azabenzotriazole-1-yl) hexafluorourea phosphate (713.28 mg, 1.88 mmol) , N- [ (2, 4-dimethoxyphenyl) methyl] cyclobutamine 207.56 mg, 937.96 μmol) , and reacted at 25 ℃ for 12 hours. The reaction solution was added to water (10 mL) , extracted with ethyl acetate (20 mL *3) , concentrated under reduced pressure, and column chromatography separated (petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) to obtain compound 23-1C. MS m / z = 417.4 [M+H] +

[0830] With reference to step 1, compound 16-7C was replaced with compound 16-7D as the raw material to obtain compound 23-1D. MS m / z = 417.4 [M+H] +.

[0831] Step 2

[0832] Compound 23-1C (0.20 g, 480.18 μmol) was dissolved in methanol (2 mL) , sodium methoxide (2.59 mg, 48.02 μmol) and boron-hydrogenated sodium (90.83 mg, 2.40 mmol) were added at 0 ℃, and reacted at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was quenched by adding saturated ammonium chloride (10 mL) , extracted with ethyl acetate (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 23-2C. MS m / z = 389.3 [M+H] +With reference to step 2, compound 23-1C was replaced with compound 23-1D as the raw material to obtain compound 23-2D. MS m / z = 389.3 [M+H] +.

[0833] Step 3

[0834] Compound 23-2C (50.00 mg, 128.70 μmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1 mL) , sodium hydrogen (51.48 mg, 1.29 mmol, 60%purity) was added at 0 ℃, stirred for 0.5 hours, and compound 4-2 (113.25 mg, 128.70 μmol) was finally added, and reacted at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched by adding water (10 mL) , extracted with ethyl acetate (20 mL) , concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1) to obtain compound 23-3C. MS m / z = 1188.7 [M+H] +.

[0835] With reference to step 3, compound 23-2C was replaced with compound 23-2D as the raw material to obtain compound 23-3D. MS m / z = 1188.7 [M+H] + .

[0836] Step 4

[0837] Compounds 23-3C (17 mg, 14.31 μmol) were dissolved in methylene chloride (1 mL) , trifluoroacetic acid (0.3 mL) was added, and reacted at 25 ℃ for 0.5 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19mm, 5mm; mobile phase: [water (0.1%ammonia) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 55%-70%, lyophilized to obtain compound 23C. MS m / z= 698.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.84 -4.79 (m, 1H) , 4.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.34 -4.26 (m, 1H) , 4.16 -4.06 (m, 3H) , 3.74 -3.70 (m, 1H) , 3.51 -3.48 (m, 3H) , 3.44 -3.41 (m, 1H) , 3.25 -3.13 (m, 1H) , 3.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.89 -2.82 (m, 2H) , 2.76 -2.70 (m, 1H) , 2.32 -2.26 (m, 2H) , 2.12 -2.06 (m, 2H) , 2.04 -1.89 (m, 11H) , 1.85 -1.83 (m, 2H) , 1.77 -1.71 (m, 4H) . Compound 23-3D (40 mg, 33.66 μmol) was dissolved in methylene chloride (1 mL) , trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the solution was stirred and reacted at 25 ℃ for 0.5 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (Waters Xbridge, 250*19mm, 5mm; mobile phase: [water (0.1%ammonia) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 55%-70%) . After lyophilization, compound 23D was obtained. MS m / z= 698.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.83 -4.78 (m, 1H) , 4.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.34 -4.26 (m, 1H) , 4.18 -4.12 (m, 2H) , 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 3.73 -3.69 (m, 1H) , 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 3H) , 3.43 -3.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.25 -3.18 (m, 1H) , 3.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.91 -2.82 (m, 2H) , 2.76-2.70 (m, 1H) , 2.33 -2.26 (m, 2H) , 2.11 -2.07 (m, 2H) , 2.01 -1.90 (m, 11H) , 1.85 -1.83 (m, 2H) , 1.78-1.68 (m, 4H) .

[0838] Example 24

[0839] Step 1

[0840] Compound 4-1 (280 mg, 0.33 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL) , and then trifluoroacetic acid (376 mg, 3.30 mmol) was added. The resulting reaction solution was stirred for 3 hours at 25 ℃ under nitrogen protection. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate 3 mL was added to the residue, and then hydrogen chloride / ethyl acetate solution (4M, 1 mL) was added to it, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour, and concentrated under reduced pressure to obtain the hydrochloride salt of compound 24-1.

[0841] Step 2

[0842] The hydrochloride salt of compound 24-1 (160 mg) , triethylamine (159.50 mg, 1.58 mol) was added to dichloromethane (5 mL) , then di-tert-butyl dicarbonate ester (1.38 g, 6.30 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (38.51 mg, 0.33 mmol) were added, and the reaction solution was stirred for 12 hours under nitrogen protection at 25 ℃. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) to obtain compound 24-2. MS m / z = 808.6 [M+H] +.

[0843] Step 3

[0844] Compound 24-2 (240 mg, 0.30 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) , and then metachloroperoxybenzoic acid (61.52 mg, 0.35 mmol, 85%purity) was added. The obtained reaction solution was stirred and reacted at 25℃ for 0.5 hours under nitrogen protection. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain compound 24-3. MS m / z = 824.5 [M+H] +.

[0845] Step 4

[0846] Compound 16-7C (180 mg, 0.84 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (4 mL) , benzotriazazole-N, N', N’, N'-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate (641.95 mg, 1.69 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (218.42 mg, 1.69 mmol) were added, and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. In the above mixture, it was added oxetan-3-amine hydrochloride (92.09 mg, 1.26 mmol) and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL) , the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (dichloromethane: methanol = 20: 1) yielded compound 24-4C. MS m / z = 269.18 [M+H] +.

[0847] With reference to step 4, compound 16-7C was replaced with compound 16-7D as the raw material to obtain compound 24-4D. MS m / z = 269.18 [M+H] +.

[0848] Step 5

[0849] Compounds 24-4C (100 mg, 0.37 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) , sodium borohydride (69.98 mg, 1.85 mmol) and lithium chloride (78.42 mg, 1.85 mmol) were added, and reacted at 25℃ for 12 hours under nitrogen protection. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL) , the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (dichloromethane: methanol = 10: 1) yielded compound 24-5C. MS m / z = 241.22 [M+H] +.

[0850] With reference to step 5, compound 24-4D was replaced with compound 24-4C as the raw material to obtain compound 24-5D. MS m / z = 241.22 [M+H] +.

[0851] Step 6

[0852] Compound 24-5C (70 mg, 0.29 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL) , followed by sodium hydrogen (12 mg, 0.29 mmol, 60%purity) under nitrogen protection, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours, and then a solution of compound 24-3 (210 mg, 0.29 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) was added to the solution, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction solution was dissolved in 10 mL of ethyl acetate, then washed with saturated brine (5 mL) , the organic phase was dried, then filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (dichloromethane: methanol = 20: 1) yielded compound 24-6C. MS m / z = 900.6 [M-100+1] +.

[0853] With reference to step 6, compound 24-5C was replaced with compound 24-5D as the raw material to obtain compound 24-6D. MS m / z = 900.6 [M-100+1] +.

[0854] Step 7

[0855] Compound 24-6C (10 mg, 10.00 μmol) was dissolved in methylene chloride (3 mL) , and then zinc bromide (5 mg, 20.00 μmol) was added. Under nitrogen protection, the reaction was stirred at 25 ℃for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters SunFire, 250*19 mm, 5 μm; mobile phase: [water (0.1%formic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile] : 10%-40%. After lyophilization, the formate of compound 24C was obtained. MS m / z = 700.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (s, 2H) , 6.92 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 5.19 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H) , 4.94 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 4.72 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 4.59 (q, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 4.27 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.49 -3.36 (m, 1H) , 3.27 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.13 (s, 1H) , 2.93 (dd, J = 18.2, 4.4 Hz, 1H) , 2.37 -2.19 (m, 5H) , 2.14 -2.05 (m, 4H) , 2.03 -1.99 (m, 4H) , 1.97 -1.91 (m, 2H) .

[0856] Compound 24-6D (30 mg, 30.00 μmol) was dissolved in methylene chloride (3 mL) , then zinc bromide (14 mg, 30.00 μmol) was added, and the reaction was stirred at 25℃ for 2 hours under nitrogen protection. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters SunFire, 250*19 mm, 5 μm; mobile phase: [water (0.1%formic acid) -acetonitrile] ; acetonitrile] : 10%-40%. After lyophilization, the formate of compound 24D was obtained. MS m / z=700.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46 (s, 3H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.19 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.98 -4.92 (m, 1H) , 4.91 -4.89 (m, 2H) , 4.72 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 4.60 -4.57 (m, 2H) , 4.37 -4.23 (m, 3H) , 4.21 -4.15 (m, 1H) , 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.76 (d, J = 14.6 Hz, 1H) , 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.27 (d, J = 13.2 Hz, 3H) , 3.01 -2.96 (m, 1H) , 2.95 -2.86 (m, 1H) , 2.33 -2.13 (m, 5H) , 2.13 -2.03 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.85 (m, 3H) .

[0857] Example 25

[0858] Step 1

[0859] Compound 16-3 (8.00 g, 24.00 mmol) was dissolved in methanol (30 mL) , 10%palladium carbon (1.5 g) was added, and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 24 hours under hydrogen gas atmosphere, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to obtain compound 25-1. MS m / z = 200.2 [M+H] +

[0860] Step 2

[0861] Periodic acid (12.30 g, 53.95 mmol) was dissolved in an acetonitrile solution (0.075%water) (50.0 mL) solution, chromium trioxide (647.40 mg, 6.47 mmol) was slowly added at 0 ℃ and stirred for 10 minutes. Dissolve compound 25-1 in acetonitrile (50.0 mL) , slowly add it to the above mixed solution at 0 ℃, add it to slowly warm to room temperature, stir for 10 hours, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain compound 25-2. MS m / z = 214.2 [M+H] +

[0862] Step 3

[0863] Compound 25-2 (0.90 g, 4.22 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 mL) , benzotriazole-N, N, N’, N’, -tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate (2.41 g, 6.33 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (2.73 g, 21.10 mmol) were added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Dimethylamine hydrochloride (1.72 g, 21.10 mmol) was added to the above mixture and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with dichloromethane (35 mL) . The organic phase was washed with saturated brine (10 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19 mm, 5 mm; mobile phase: [water (0.1%ammonia-acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 10%-40%to obtain compound 25-3A and compound 25-3B. By LCMS analytical method (chromatographic column: Waters Xbridge C18, (50 mm × 4.6 mm × 3.5 μm) ; mobile phase: [A: water (0.1%ammonia water) B: acetonitrile] ; gradient: B%: 0-10%and 0.2 min; 20-95%1.8 min; 95-95%0.7 min; 95-10%0.1 min; 10-10%0.7 min) compound 25-3A Rt = 1.780 min, MS m / z =241.2 [M+H] +, and compound 25-3B Rt = 1.833 min, MS m / z = 241.2 [M+H] +]

[0864] Step 4

[0865] Compound 25-3A (0.13 g, 540.99 μmol) was dissolved in methanol (5 mL) , and sodium borohydride (61.40 mg, 1.62 mmol) and 30%sodium methanol in methanol (2.92 mg, 54.10 μmol) were added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. After the reaction is completed, saturated ammonium chloride solution (10 ml) is added for quenching, dichloromethane (10 mL) is extracted, the organic phase is washed with saturated brine (5 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (dichloromethane: methanol = 10: 1) yielded compound 25-4A. MS m / z = 213.1 [M+H] +.

[0866] With reference to step 4, compound 25-3A was replaced with compound 25-3B as the raw material to obtain compound 25-4B. MS m / z = 213.1 [M+H] +.

[0867] Step 5

[0868] Compound 25-4A (50.00 mg, 235.53 μmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL) and then cooled to 0 ℃. NaH (16.96 mg, 706.59 μmol, 60%purity) was added and stirred for 1 hour. Compound 4-2 (50.00 mg, 235.53 μmol) was added to the above mixture and the resulting mixture was stirred and reacted at 25 ℃ for 1 hour. The resulting mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL) . The organic phases were washed with saturated brine (2mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (dichloromethane: methanol = 10: 1) yielded compound 25-5A. MS m / z = 1012.8 [M+H] +.

[0869] With reference to step 5, compound 25-4A was replaced with compound 25-4B as the raw material to obtain compound 25-5B. MS m / z = 1012.8 [M+H] +.

[0870] Step 6

[0871] Compound 25-5A (0.14 g, 138.32 μmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (2 mL) and stirred and reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to remove TFA. Crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19mm, 5mm; [water (0.1%ammonia) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 30%-70%mobile phase: A water (0.1%ammonia water) and B (acetonitrile) ; gradient: B%= 30%-70%, and compound 25A was obtained after lyophilization. MS m / z = 672.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 -5.09 (m, 1H) , 4.78 -4.67 (m, 2H) , 4.54 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 4.35 -4.28 (m, 1H) , 4.26 -4.23 (m, 1H) , 4.13 -4.09 (m, 1H) , 3.91 -3.88 (m, 1H) , 3.27 -3.19 (m, 2H) , 3.16 -3.10 (m, 4H) , 2.94 -2.88 (m, 4H) , 2.79 -2.66 (m, 4H) , 2.22 -2.15 (m, 2H) , 2.11 -1.89 (m, 11H) , 1.78 -1.75 (m, 1H) , 1.72 -1.66 (m, 1H) .

[0872] Compound 25-5B (60.00 mg, 59.28 μmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (1 mL) and stirred and reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to remove TFA. Crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19mm, 5mm; [water (0.1%ammonia) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 30%-70%mobile phase: A water (0.1%ammonia water) and B (acetonitrile) ; gradient: B%= 30%-70%, and compound 25B was obtained after lyophilization. MS m / z = 672.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 -5.10 (m, 1H) , 4.78 -4.67 (m, 2H) , 4.52 -4.47 (m, 1H) , 4.32 -4.28 (m, 1H) , 4.26 -4.21 (m, 1H) , 4.15 -4.10 (m, 1H) , 3.91 -3.87 (m, 1H) , 3.27 -3.22 (m, 2H) , 3.15 -3.13 (m, 3H) , 2.93 -2.92 (m, 3H) , 2.80 -2.72 (m, 4H) , 2.67 -2.66 (m, 1H) , 2.54 -2.50 (m, 1H) , 2.18 -2.04 (m, 3H) , 2.02 -1.89 (m, 7H) , 1.83 -1.74 (m, 4H) , 1.62 -1.55 (m, 1H) .

[0873] Example 26

[0874] Step 1

[0875] Compound 25-2 (1.00 g, 4.69 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 mL) , followed by addition of N, N-diisopropylethylamine (2.12 g, 16.41 mmol) , N, N, N′, N′-tetramethyl-O- (7-azabenzotriazole-1-yl) hexafluorourea phosphate (2.67 g, 7.03 mmol) , 2, 4-dimethoxybenzoamine 1.02 g, 6.10 mmol) and reaction at 25 ℃ for 2 hours. The reaction solution was added with water (50 mL) , extracted with ethyl acetate (40 mL *3) , concentrated under reduced pressure, and column chromatography separated (petroleum ether: ethyl acetate = 2: 3) to obtain compound 26-1. MS m / z = 363.5 [M+H] +.

[0876] Step 2

[0877] Compound 26-1 (50.00 mg, 137.96 μmol) was dissolved in ethanol (1 mL of tetrahydrofuran (0.6 mL) , lithium chloride (11.70 mg, 275.92 μmol) , sodium borohydride (10.44 mg, 275.92 μmol) , and reacted at 50 ℃ for 3 hours. Cool to room temperature, add DCM (20 mL) , saturated saline (3 mL*3) wash, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to obtain compound 26-2. MS m / z = 335.3 [M+H] +.

[0878] Step 3

[0879] Compound 26-2 (30.00 mg, 89.71 μmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL) , sodium tert-butanol (43.11 mg, 44.85 μmol) was added, stirred for 0.5 hour, and compound 4-277.51 mg, 89.71 μmol) was added finally, and reacted at 25 ℃ for 1 hour. Add water (3 mL) to quench the reaction, extract with ethyl acetate (20 mL) , concentrate under reduced pressure, and separate by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 4) to obtain compound 26-3. MS m / z = 1134.6 [M+H] +.

[0880] Step 4

[0881] Compound 26-3 (50.00 mg, 44.08 μmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (1 mL) and reacted at 70 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters SunFire, 250*19 mm, 5 μm; mobile phase: [water (0.1%formic acid) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 40%-75%. After lyophilization, the formate of compound 26 was obtained. MS m / z= 644.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.38 (brs, 1H) , 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.20 -5.12 (m, 1H) , 4.82 -4.66 (m, 4H) , 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.27 (q, J =10.8 Hz, 2H) , 3.58 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.52 -3.41 (m, 1H) , 3.26 -3.15 (m, 4H) , 2.91 -2.77 (m, 2H) , 2.38 -2.28 (m, 2H) , 2.20 -2.09 (m, 2H) , 2.07 -1.93 (m, 9H) , 1.86 -1.71 (m, 2H) .

[0882] Example 27

[0883] Step 1

[0884] Dissolve periodine acid (1.71 g, 7.54 mmol) in 15 mL of mixed solvent (acetonitrile: Water =100: 0.75) , chromium trioxide (89.54 mg, 0.90 mmol) was added at 0 ℃, and stirred for 15 minutes. Compound 16-4A (0.60 g 3.02 mmol) was dissolved in acetonitrile (15 mL) , slowly added to the above mixed solution at 0 ℃. After addition, the mixture was slowly heated to room temperature, stirred for 16 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 27-1A, MS m / z = 214.0 [M+H] +.

[0885] With reference to step 1, compound 16-4A was replaced with compound 16-4B to obtain compound 27-1B. MS m / z =214.0 [M+H] +.

[0886] Step 2

[0887] Compound 27-1A (0.20 g, 0.94 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL) , followed by addition of 2, 4-dimethoxy-N-methylaniline (254.92 mg 1.41 mmol) , N, N-diisopropylethylamine (605.63 mg 4.69 mmol) , 2- (7-azobenzotriazol) -N, N, N', N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (606.57 mg 1.60 mml) for 1 h at room temperature. Add 25 mL of water to the reaction solution, extract with ethyl acetate (15 mL *3) , combine the organic phases, wash successively with water (10 mL *2) and saturated esophagus saline (10 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate. Column chromatography (dichloromethane: methanol = 20: 1) yielded compound 27-2-P1, MS m / z = 377.1 [M+H] +.

[0888] Compound 27-2-P1 was prepared for SFC separation (chromatographic column: DAICEL  25*250 mm 10 μm; mobile phase: A: supercritical carbon dioxide, B: [0.05%ammonia methanol-ethanol] ; B%: 80%-20%to obtain compound 27-2A and compound 27-2B. After analysis SFC (column: DAICEL  (4.6 mmI. D*150 mmL, 5 μm) mobile phase: [A: supercritical carbon dioxide, B: ethanol (0.05%diethylamine) ] ; gradient: B%: 5%-40%, 4 min) , compound 27-2A Rt = 2.824 min, ee value 99.05%, MS m / z = 377.1 [M+H] +; compound 27-2B Rt =3.327 min, ee 99.10%, MS m / z = 377.1 [M+H] +.

[0889] With reference to step 2, compound 27-1A was replaced with compound 27-1B to obtain compound 27-2-P2. MS m / z = 377.1 [M+H] +.

[0890] Compound 27-2-P2 was prepared for SFC separation (chromatographic column: DAICEL  25*250 mm 10 μm; mobile phase: A: supercritical carbon dioxide, B: [0.05%ammonia-methanol] ; B%: 80%-20%to obtain compound 27-2C and compound 27-2D. After analysis, SFC (column: DAICEL  (4.6 mmI. D*150 mmL, 5 μm) was analyzed; mobile phase: [A: supercritical carbon dioxide, B: ethanol (0.05%diethylamine) ] ; gradient: B%: 5%-40%, 4 min) , compound 27-2C Rt = 2.891 min, ee value 95.80%, MS m / z = 377.1 [M+H] +; compound 27-2D Rt = 3.327 min, ee value 96.34%, MS m / z = 377.1 [M+H] +.

[0891] Step 3

[0892] Compound 27-2A (80.00 mg, 0.21 mmol) was dissolved in methanol (5 mL) , sodium methanol solution (7.66 mg, 0.04 mmol, 30%purity) and sodium borohydride (24.2 mg, 0.63 mmol) were added and stirred at 25 ℃ for 16 hours. 3 mL of saturated aqueous ammonium chloride was added for quenching, extracted with dichloromethane (5 mL*3) , combined with the extracted organic phase, washed with 5 mL of saturated salt solution, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and column chromatography separated (dichloromethane: ethyl acetate = 20: 1) to obtain compound 27-3A. MS m / z =349.1 [M+H] +.

[0893] With reference to step 3, compound 27-2A was replaced with compound 27-2B as the raw material to obtain compound 27-3B. MS m / z =349.1 [M+H] +.

[0894] With reference to step 3, compound 27-2A was replaced with compound 27-2C as the raw material to obtain compound 27-3C. MS m / z =349.1 [M+H] +.

[0895] With reference to step 3, compound 27-2A was replaced with compound 27-2D as the raw material to obtain compound 27-3D. MS m / z =349.1 [M+H] +.

[0896] Step 4

[0897] Compound 27-3A (60.00 mg, 0.17 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) , sodium hydrogen (34.48 mg, 0.85 mmol, 60%purity) was added at 0 ℃, and the reaction was stirred for 0.5 hours. The solution of compound 4-2 (164.56 mg, 0.19 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) was then added to the above system and heated to 25 ℃ for continued stirring and reacting for 1 hour. The reaction was quenched by adding 6 mL of saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate (5 mL*2) , combined with the extracted organic phase, washed with 5 mL of saturated brine, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and column chromatography separated (dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain compound 27-4A. MS m / z =1148.5 [M+H] +.

[0898] With reference to step 4, compound 27-3A was replaced with compound 27-3B as the raw material to obtain compound 27-4B. MS m / z =1148.5 [M+H] +.

[0899] With reference to step 4, compound 27-3A was replaced with compound 27-3C as the raw material to obtain compound 27-4C. MS m / z =1148.5 [M+H] +.

[0900] With reference to step 4, compound 27-3A was replaced with compound 27-3D as the raw material to obtain compound 27-4D. MS m / z =1148.5 [M+H] +.

[0901] Step 5

[0902] Compound 27-4A (0.10 g, 87.15 μmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (3 mL) , and the reaction was stirred and reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Preparation of crude product for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19 mm, 5 μm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; acetonitrile) : 50%-70%) , the compound 27A was obtained after lyophilization. MS m / z= 658.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.18 -5.10 (m, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.16 -4.07 (m, 2H) , 3.57 -3.48 (m, 3H) , 3.45 -3.38 (m, 1H) , 3.29 -3.17 (m, 2H) , 3.10 -3.01 (m, 2H) , 2.89 -2.81 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.67 -2.60 (m, 1H) , 2.31 -2.23 (m, 1H) , 2.15 -2.08 (m, 1H) , 2.04 -1.96 (m, 4H) , 1.95 -1.87 (m, 4H) , 1.86 -1.79 (m, 2H) , 1.76 -1.65 (m, 3H) . Compound 27-4B (80.00 mg, 69.71 μmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (3 mL) , and the reaction was stirred and reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19 mm, 5 μm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; acetonitrile) : 50%-70%) , and compound 27B was obtained after lyophilization. MS m / z= 658.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.21 -5.09 (m, 1H) , 4.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.16 -4.06 (m, 2H) , 3.57 -3.48 (m, 3H) , 3.44 -3.38 (m, 1H) , 3.30 -3.15 (m, 2H) , 3.10 -3.01 (m, 2H) , 2.89 -2.80 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.68 -2.60 (m, 1H) , 2.31 -2.21 (m, 1H) , 2.19 -2.09 (m, 1H) , 2.01 -1.96 (m, 4H) , 1.94 -1.78 (m, 6H) , 1.77 -1.64 (m, 3H) .

[0903] Compound 27-4C (90.00 mg, 78.36 μmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (3 mL) , and the reaction was stirred and reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Preparation of crude product for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19 mm, 5μm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; acetonitrile) : 50%-70%) . After lyophilization, compound 27C was obtained. MS m / z= 658.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.19 -5.10 (m, 1H) , 4.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.18 -4.10 (m, 2H) , 4.10 -4.05 (m, 1H) , 3.76 -3.71 (m, 1H) , 3.57 -3.48 (m, 3H) , 3.45 -3.38 (m, 1H) , 3.26 -3.16 (m, 1H) , 3.04 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 2.92 -2.81 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.75 -2.68 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.04 -1.97 (m, 5H) , 1.96 -1.80 (m, 6H) , 1.76 -1.64 (m, 2H) .

[0904] Compound 27-4D (95.00 mg, 82.28 μmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (3 mL) , and the reaction was stirred and reacted at 25 ℃ for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. The crude product was prepared by high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Waters Xbridge, 250*19 mm, 5 μm; mobile phase: [water (0.1%ammonia water) -acetonitrile] ; acetonitrile) : 50%-70%) . After lyophilization, compound 27D was obtained. MS m / z= 658.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.18 -5.11 (m, 1H) , 4.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.19 -4.10 (m, 2H) , 4.07 -4.01 (m, 1H) , 3.76 -3.71 (m, 1H) , 3.56 -3.48 (m, 3H) , 3.45 -3.38 (m, 1H) , 3.26 -3.17 (m, 1H) , 3.03 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.92 -2.81 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.75 -2.69 (m, 1H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 2.05 -1.97 (m, 5H) , 1.96 -1.80 (m, 6H) , 1.76 -1.65 (m, 2H) .

[0905] Example 28

[0906] Step 1

[0907] Weigh compound 28-1 (1 g, 4.04 mmol) , add anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) under nitrogen protection, carry out dry ice bath to -76 ℃, slowly add lithium bis (trimethylsilyl) amide (12.12 mL, 12.12 mmol, 1M) , stir at -76 ℃ for 40 minutes, add 4-bromobutene (654.48 mg, 4.84 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran solution (5 mL) , continue stirring for 60 minutes. The reaction was quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) , extracted with ethyl acetate (15 mL *3) , combined with the extracted organic phase, washed with saturated brine (20 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (ethyl acetate: petroleum ether = 1: 7) yielded compound 28-2. MS m / z =302.2 [M+H] +

[0908] Step 2

[0909] Weigh compound 28-2 (500 mg, 1.66 mmol) , add dichloromethane (3 mL) , hydrochloric acid / 1, 4-dioxane solution (3 mL) , and react at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was directly concentrated to obtain the hydrochloride of compound 28-3, MS m / z = 202.1 [M+H] +Step 3

[0910] Weigh compound 28-3 (500 mg, hydrochloride) , add anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) , add sodium hydride (148.80 mg, 3.72 mmol, 60%purity) under ice bath at 0 ℃, stir at 0 ℃ for 1 hour, add benzyl chloroformate (634.59 mg, 3.72 mmol) in batches, and stir at 40 ℃ for 16 hours. The reaction was quenched with water (15 mL) , extracted with ethyl acetate (20 mL *3) , combined with the extracted organic phase, washed with saturated brine (20 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (ethyl acetate: Petroleum ether = 1: 8) obtained compound 28-4, MS m / z = 336.2 [M+H] +.

[0911] Step 4

[0912] Weigh compound 28-4 (300 mg, 0.89 mmol) , add methylene chloride (5 mL) , add m-chloroperoxybenzoic acid (307.17 mg, 1.78 mmol) , and stir and reacted at room temperature for 2 hours. Add saturated sodium sulphite aqueous solution (1 mL) to the reaction solution, stir for 5 minutes, add water (10 mL) , add methylene chloride (15 mL *3) for extraction, combine the extracted organic phases, wash with saturated edible brine (20 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. Column chromatography separation (ethyl acetate Petroleum ether = 1: 6) to obtain compound 28-5, MS m / z = 352.2 [M+H] +.

[0913] Step 5

[0914] Weigh compound 28-5 (1 g, 2.85 mmol) , add anhydrous methanol (10 mL) , add 10%palladium carbon (100 mg) , and replace with hydrogen gas three times. Stir at room temperature for 1 hour. The reaction solution was directly filtered, the cake was washed with methanol (10 mL) , and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (dichloromethane: methanol = 50: 1) yielded compound 28-6A (unfolding agent: DCM / MeOH = 15: 1, Rf = 0.5) , MS m / z = 218.1 [M+H] +, and compound 28-6B (unfolding agent: DCM / MeOH = 15: 1, Rf = 0.3 MS m / z =218.1 [M+H] +

[0915] Compound 28-6A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.39 -5.21 (m, 1 H) , 4.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 3.39 -3.35 (m, 1H) , 3.29 -3.21 (m, 2H) , 2.99 -2.86 (m, 1H) , 2.82 -2.77 (m, 1H) , 2.61 -2.52 (m, 1H) , 2.09 -1.91 (m, 3H) , 1.84 -1.78 (m, 1H) , 1.68 -1.60 (m, 1H) .

[0916] Compound 28-6B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.27 -5.10 (m, 1 H) , 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 3.58 -3.54 (m, 1H) , 3.51 -3.46 (m, 1H) , 3.25 -3.18 (m, 1H) , 3.09 -2.95 (m, 2H) , 2.69 -2.60 (m, 1H) , 2.02 -1.70 (m, 4H) , 1.59 -1.48 (m, 1H) .

[0917] Step 6

[0918] Compound 28-6A (200.00 mg, 920.65 mmol) was weighed, acetonitrile (2 mL) and water (0.014 mL) were added, and the temperature was reduced to 0 ℃. Periodic acid (662.87 mg, 2.30 mmol) was added, chromium trioxide (27.62 mg, 1.84 mmol) was added, and the reaction was performed at room temperature for 4 hours. The reaction solution was filtered, the filter cake was washed with 10 mL of dichloromethane, and the filtrate was concentrated to obtain compound 28-7A, MS m / z = 232.1 [M+H] +.

[0919] With reference to step 6, compound 28-6A was replaced with compound 28-6B as the raw material to obtain compound 28-7B. MS m / z = 232.1 [M+H] +.

[0920] Step 7

[0921] Compound 28-7A (120 mg, 518.99 μmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL) , N-methyl-3, 4-dimethylbenzylamine (92.94 mg, 622.79 μmol) , 2- (7-azabenzotriazazole) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (394.67 mg, 1.04 mmol) , N, N-diisopropylethylamine (201.22 mg, 1.56 mmol) was added and reacted at 25℃ for 4 hours. Extracted with ethyl acetate (20 mL*2) , combined with the extracted organic phase, washed with saturated brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure. Column chromatography separation (petroleum ether: Ethyl acetate = 10: 1-1: 1) to obtain compound 28-8A. MS m / z = 395.2 [M+H] +.

[0922] With reference to step 7, compound 28-7A was replaced with compound 28-7B as the raw material to obtain compound 28-8B. MS m / z = 395.2 [M+H] +.

[0923] Step 8

[0924] Compound 28-8A (20.00 mg, 55.18 μmol) was dissolved in methanol (0.5 mL) , sodium borohydride (4.18 mg, 110.36 μmol) was added, and sodium methanol (29.81 μg, 0.55 μmol) was added. React at 25 ℃ for 4 hours. Extract with ethyl acetate (20 mL*2) , combine the extracted organic phases, wash with saturated brine (20 mL) , dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to obtain compound 28-9A. MS m / z = 367.3 [M+H] +.

[0925] With reference to step 8, compound 28-8A was replaced with compound 28-8B as the raw material to obtain compound 28-9B. MS m / z = 367.3 [M+H] +.

[0926] Step 9

[0927] Compound 28-9A (20 mg, 54.58 μmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (0.5 mL) , cooled to 0 ℃, sodium hydrogen (2.62 mg, 109.16 μmol, 60%purity) was added under nitrogen protection, and reacted at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched by adding 5 mL of saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate (10 mL*2) , combined with the extracted organic phase, washed with saturated brine (10 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Preparation thin layer chromatography purification (dichloromethane: methanol = 20: 1) was prepared to obtain compound 28-10A. MS m / z = 1166.5 [M+H] +.

[0928] With reference to step 9, compound 28-9A was replaced with compound 28-9B as the raw material to obtain compound 28-10B. MS m / z = 1166.5 [M+H] +.

[0929] Step 10

[0930] Compound 28-10A (20 mg, 17.63 μmol) was added to dichloromethane (1 mL) and trifluoroacetic acid (0.1 mL) , and the solution was stirred and reacted at 20℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Xtimate C18 150 *40 mm *5 μm; mobile phase: [water (0.05%formic acid) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile) : 10%-40 %) ; after lyophilization, the formate of compound 28A was obtained. MS m / z = 676.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.52 (brs, 1H) , 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.49 -5.27 (m, 1H) , 5.17 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H) , 4.82 -4.79 (m, 1H) , 4.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.30 -4.19 (m, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.71 -3.64 (m, 1H) , 3.59 -3.42 (m, 2H) , 3.29 -3.12 (m, 3H) , 3.04 -2.85 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.44 -2.29 (m, 2H) , 2.23 -2.15 (m, 2H) , 2.07 -1.98 (m, 6H) , 1.97 -1.75 (m, 3H) .

[0931] Compound 28-10B (20 mg, 17.63 μmol) was added to dichloromethane (1 mL) and trifluoroacetic acid (0.1 mL) , and the solution was stirred and reacted at 20℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude product. Crude product was prepared for high performance liquid chromatography separation (chromatographic column: Xtimate C18 150*40mm*5μm; mobile phase: [water (0.05%hydrochloric acid) -acetonitrile] ; gradient: (acetonitrile: 10%-40%. After lyophilization, the hydrochloride of compound 28B is obtained. MS m / z= 676.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.42 -5.25 (m, 1H) , 5.18 -5.11 (m, 1H) , 4.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.11 (m, 2H) , 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 3H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.26 -3.12 (m, 2H) , 3.10 -2.99 (m, 2H) , 2.88 -2.80 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.45 -2.35 (m, 1H) , 2.24 -2.07 (m, 2H) , 2.06 -1.96 (m, 7H) , 1.87 -1.77 (m, 2H) , 1.68 (t, J = 8.9 Hz, 1H) .

[0932] Example 29

[0933] Step 1

[0934] To a stirred solution of compound 1-2 (50.00 mg, 326.33 μmol) in MeOH (2 mL) was added Pd / C (16.64 mg, 10%purity) and the mixture was stirred at 20 ℃ for 16 hours under hydrogen (15 psi) atmosphere. The reaction was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 29-1. MS m / z =156.15 [M+H] +.

[0935] Step 2

[0936] To a stirred solution of compound 29-1 (52.00 mg, 334.97 μmol) in dry THF (4 mL) was added potassium tert-butoxide (257.54 mg, 2.68 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. Then compound 4-2 (347.28 mg, 401.97 μmol) was added, and the reaction was stirred at 25 ℃for 1 hour. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (5 mL) , extracted wtih EtOAc (2 × 2 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 29-2. MS m / z = 955.2 [M+H] +.

[0937] Step 3

[0938] The mixture of compound 29-2 (0.11 g, 115.17 μmol) in TFA (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%FA) ; Gradient: (ACN) : 45%-75%) to afford compound 29 as a FA salt. MS m / z = 615.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (s, 0.71H) , 6.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.18 -5.15 (m, 1H) , 4.80 -4.73 (m, 3H) , 4.62 -4.60 (m, 1H) , 4.49 -4.43 (m, 3H) , 3.78 -3.72 (m, 1H) , 3.52 -3.36 (m, 2H) , 3.30 -3.17 (m, 2H) , 3.02 -2.99 (m, 1H) , 2.91-2.87 (m, 2H) , 2.83 -2.75 (m, 2H) , 2.62 -2.42 (m, 1H) , 2.35 -2.26 (m, 1H) , 2.21 -2.18 (m, 3H) , 2.10 -2.06 (m, 2H) , 2.04 (m, 5H) , 1.90 -1.70 (m, 1H) , 1.20 -1.15 (m, 3H) .

[0939] Example 30

[0940] Step 1

[0941] To a stirred solution of compound 30-1 (10 g, 40.44 mmol) in dry THF (100 mL) was added lithium bis (trimethylsilyl) amide (1 M, 52.58 mmol, 52.58 mL) at -78 ℃ and the mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 hours. Then allyl bromide (5.87 g, 48.53 mmol) was added at -78 ℃, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (100 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 30-2. MS m / z = 288.2 [M+H] +.

[0942] Step 2

[0943] To a stirred solution of compound 30-2 (200mg, 696.07 μmol) in THF (1 mL) and water (1 mL) was added N-bromosuccinimide (123.89 mg, 696.07 μmol) portionwise. The reaction was quenched with saturated NaHCO3 solution (3 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 5 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 4: 1) to afford compound 30-3. MS m / z = 384.2 [M+H] +.

[0944] Step 3

[0945] To a stirred solution of compound 30-3 (400 mg, 1.04 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford compound 30-4. MS m / z = 284.2 [M+H] +.

[0946] Step 4

[0947] To a stirred solution of compound 30-4 (295.78 mg, 1.04 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added K2CO3 (719.38 mg, 5.21 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 3 hours. The reaction was cooled down to room temperature and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 30-5. MS m / z = 204.3 [M+H] +.

[0948] Step 5

[0949] To a stirred solution of compound 30-5 (500 mg, 2.46 mmol) in DCM (4 mL) was added Dess-Martin periodinane (3.13 g, 7.38 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched with saturated NaHCO3 solution (10 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 5 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 30-6. MS m / z = 202.1 [M+H] +.

[0950] Step 6

[0951] To a stirred solution of compound 30-6 (240 mg, 1.19 mmol) in toluene (5 mL) was added ethylene glycol (0.37 g, 5.96 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (22.69 mg, 0.12 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 90 ℃ for 16 hours. The reaction was cooled down to room temperature and quenched with saturated NaHCO3 solution (5 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 5 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 30-7. MS m / z = 246.1 [M+H] +.

[0952] Step 7

[0953] To a stirred solution of compound 30-7 (100 mg, 0.41 mmol) in dry THF (5 mL) was added lithium aluminum hydride (15.48 mg, 0.41 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with water (0.02 mL) , 15%NaOH solution (0.02 mL) and water (0.06 mL) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. The reaction was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 30-8. MS m / z = 218.2 [M+H] +.

[0954] Step 8

[0955] To a stirred solution of compound 30-8 (60 mg, 0.28 mmol) in dry THF (1 mL) was added sodium hydride (55.23 mg, 1.38 mmol, 60%purity) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours. Then compound 4-2 (264.70 mg, 0.30 mmol) was added, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (5 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 5 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 30-9. MS m / z = 1017.7 [M+H] +.

[0956] Step 9

[0957] The mixture of compound 30-9 (0.10 g, 0.098 mmol) in TFA (2.5 mL) and DCM (7.5 mL) was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 55%-70%) to afford compound 30. MS m / z = 677.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.42 -5.28 (m, 1H) , 5.20 -5.17 (m, 1H) , 4.85 -4.47 (m, 2H) , 4.62 -4.60 (m, 1H) , 4.46 -4.41 (m, 1H) , 4.35 -4.27 (m, 2H) , 4.03 -3.92 (m, 4H) , 3.55 -3.38 (m, 3H) , 3.31 -3.18 (m, 3H) , 3.08 -2.99 (m, 1H) , 2.92 -2.84 (m, 3H) , 2.59 -2.49 (M, 1H) , 2.43 -2.35 (m, 1H) , 2.31 -2.16 (m, 2H) , 2.12 -2.01 (m, 7H) .

[0958] Example 31

[0959] Step 1

[0960] To a stirred solution of compound 31-1 (20 mg, 57.87 μmol) in dry THF (3 mL) was added sodium hydride (4.63 mg, 115.75 μmol, 60%purity) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours. Then compound 4-2 (50 mg, 57.87 μmol) was added, and the reaction was stirred at 25 ℃for 1 hour. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (10 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 2: 1) to afford compound 31-2. MS m / z = 973.7 [M+H] +.

[0961] Step 2

[0962] The mixture of compound 31-2 (40 mg, 41.11 μmol) in TFA (4 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 55%-70%) to afford compound 31. MS m / z = 633.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.47 -5.45 (m, 0.5H) , 5.34 -5.31 (m, 0.5H) , 5.17 (dd, J =8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.57 (s, 1H) , 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.89 -3.85 (m, 2H) , 3.69-3.62 (m, 1H) , 3.58 -3.53 (m, 1H) , 3.47 -3.37 (m, 1H) , 3.21 -3.15 (m, 1H) , 3.07 -2.83 (m, 3H) , 2.47 (dd, J = 20.0 Hz, 16.0 Hz, 1H) , 2.25 -2.15 (m, 2H) , 2.08 -1.93 (m, 7H) , 1.88 -1.70 (m, 3H) , 1.16 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0963] Example 32

[0964] Step 1

[0965] To a stirred solution of compound 30-5 (110.00 mg, 0.54 mmol) in DCM (5 mL) was added tert-butyldimethylsilyl chloride (162.76 mg, 1.08 mmol) and imidazole (110.16 mg, 1.62 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was quenched with water (10 mL) , extracted wtih DCM (3 × 10 mL) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 32-1. MS m / z = 318.2 [M+H] +.

[0966] Step 2

[0967] To a stirred solution of compound 32-1 (85 mg, 0.27 mmol) in dry THF (3 mL) was added lithium aluminum hydride (0.22 mL, 0.54 mmol, 2.5 M in THF) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was stirred at 25 ℃ for 15 minutes. The reaction was quenched with water (0.2 mL) , 15%NaOH solution (0.2 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 10 minutes. The reaction was filtered, the filter was washed with THF (5 mL) , the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 32-2. MS m / z = 290.2 [M+H] +.

[0968] Step 3

[0969] To a stirred solution of compound 32-2 (64 mg, 0.22 mmol) in dry THF (5 mL) was added sodium hydride (15.91 mg, 0.66 mmol, 60%purity) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. Then compound 4-2 (195.41 mg, 0.22 mmol) was added, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with water (5 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 5 mL) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 32-3. MS m / z = 1089.5 [M+H] +.

[0970] Step 4

[0971] The mixture of compound 32-3 (50 mg, 0.05 mmol) in TFA (1 mL) and DCM (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%HCl) ; Gradient: (ACN) : 10%-40%) to afford compound 32 as HCl salt. MS m / z = 635.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.57 (d, J = 48.0 Hz, 1H) , 5.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.0 -5.04 (m, 1H) , 4.99 -4.90 (m, 4H) , 4.76 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.23 (d, J = 28.0 Hz, 2H) , 4.12 -3.95 (m, 3H) , 3.73 -3.51 (m, 4H) , 3.35 -3.43 (m, 1H) , 3.07 -3.03 (m, 1H) , 2.85 -2.76 (m, 1H) , 2.67 -2.41 (m, 3H) , 2.22 -2.05 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) .

[0972] Example 33

[0973] Step 1

[0974] To a stirred solution of compound 28-6A (700 mg, 3.22 mmol) and imidazole (658.09 mg, 9.67 mmol) in DCM (20 mL) was added tert-butylchlorodiphenylsilane (1.50 g, 4.83 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 20 ℃ for 4 hours. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (30 mL) , extracted wtih DCM (2 × 15 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 33-1A. MS m / z = 456.3 [M+H] +.

[0975] With reference to step 1, compound 28-6A was replaced with compound 28-6B as the raw material to obtain compound 33-1B. MS m / z = 456.3 [M+H] +.

[0976] Step 2

[0977] To a stirred solution of compound 33-1A (300 mg, 0.66 mmol) in dry THF (5 mL) was added lithium aluminum hydride (37.58 mg, 0.99 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours. The reaction was quenched with sodium sulfate decahydrate (100 mg) . The reaction was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 32-2A. MS m / z = 428.3 [M+H] +.

[0978] With reference to step 2, compound 33-1A was replaced with compound 33-1B as the raw material to obtain compound 33-2B. MS m / z = 428.3 [M+H] +.

[0979] Step 3

[0980] To a stirred solution of compound 33-2A (100.00 mg, 0.23 mmol) in dry THF (5 mL) was added sodium hydride (46.84 mg, 1.17 mmol, 60%purity) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours. Then compound 4-2 (205.49 mg, 0.24 mmol) was added, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (6 mL) , extracted wtih EtOAc (2 × 6 mL) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 33-3A. MS m / z =1227.5 [M+H] +.

[0981] With reference to step 3, compound 33-2A was replaced with compound 33-2B as the raw material to obtain compound 33-3B. MS m / z = 1227.5 [M+H] +.

[0982] Step 4

[0983] To a stirred solution of compound 33-3A (220 mg, 0.18 mmol) in THF (4 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (0.54 mL, 0.54 mmol, 1 M in THF) at 20 ℃ and the mixture was stirred at 20 ℃ for 4 hours. The reaction was diluted with EtOAc (20 mL) , washed wtih water (3 × 10 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 33-4A. MS m / z = 989.7 [M+H] +.

[0984] With reference to step 4, compound 33-3A was replaced with compound 33-3B as the raw material to obtain compound 33-4B. MS m / z = 989.7 [M+H] +.

[0985] Step 5

[0986] The mixture of compound 33-4A (100 mg, 0.10 mmol) in TFA (3 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 33A. MS m / z = 649.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.36 (dt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.81 -4.77 (m, 1H) , 4.66 -4.62 (m, 1H) , 4.23 -4.13 (m, 2H) , 4.11 -4.04 (m, 1H) , 3.59 -3.40 (m, 7H) , 3.25 -3.16 (m, 1H) , 3.08 -2.92 (m, 2H) , 2.91 -2.80 (m, 2H) , 2.49 -2.38 (m, 1H) , 2.24 -2.16 (m, 1H) , 2.09 -1.99 (m, 5H) , 1.96 -1.77 (m, 4H) , 1.74 -1.63 (m, 2H) .

[0987] The mixture of compound 33-4B (140 mg, 0.14 mmol) in TFA (5 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 33B. MS m / z = 649.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.26 (dt, J = 52.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.82 -4.77 (m, 1H) , 4.68 -4.61 (m, 1H) , 4.35 -4.29 (m, 1H) , 4.22 -4.15 (m, 2H) , 3.84 -3.77 (m, 1H) , 3.73 -3.67 (m, 1H) , 3.57 -3.49 (m, 3H) , 3.46 -3.34 (m, 2H) , 3.25 -3.02 (m, 4H) , 2.89 -2.81 (m, 1H) , 2.49 -2.39 (m, 1H) , 2.08 -1.92 (m, 6H) , 1.91 -1.79 (m, 4H) , 1.77 -1.64 (m, 2H) .

[0988] Example 34

[0989] Step 1

[0990] To a stirred solution of compound 34-1 (40 mg, 0.23 mmol) in dry THF (5 mL) was added sodium hydride (9.03 mg, 0.23 mmol, 60%purity) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours. Then compound 4-2 (195.03 mg, 0.23 mmol) was added, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (10 mL) , extracted wtih EtOAc (3 ×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 34-2. MS m / z = 977.5 [M+H] +.

[0991] Step 2

[0992] The mixture of compound 34-2 (100 mg, 0.10 mmol) in TFA (2.5 mL) and DCM (7.5 mL) was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford compound 34. MS m / z = 637.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.20 -5.16 (m, 1H) , 4.85 -4.82 (m, 1H) , 4.72 -4.69 (m, 1H) , 4.24 -4.11 (m, 3H) , 3.93 -3.88 (m, 2H) , 3.71 -3.66 (m, 1H) , 3.59 -3.54 (m, 1H) , 3.47 -3.38 (m, 1H) , 3.30 -3.31 (m, 4H) , 2.92 -2.83 (m, 2H) , 2.62 -2.50 (m, 1H) , 2.37 -2.27 (m, 1H) , 2.22 -2.12 (m, 2H) , 2.05 -1.98 (m, 6H) , 1.94 -1.85 (m, 3H) .

[0993] Example 35

[0994] Step 1

[0995] To a stirred solution of compound 35-1 (48.40 mg, 289.37 μmol) in dry THF (5 mL) was added sodium hydride (41.66 mg, 1.74 mmol, 60%purity) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours under nitrogen atmosphere. Then the solution of compound 4-2 (250 mg, 289.37 μmol) in dry THF (2 mL) was added, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was diluted with EtOAc (10 mL) , washed wtih brine (100 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 30: 1) to afford compound 35-2. MS m / z = 967.8 [M+H] +. The compound 35-2 was separated by preparative SFC (Column name: DAICEL  250*40mm 10 μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: EtOH +(0.2%) (7 M NH3 in MeOH) ; Gradient: B%55%) to afford compound 35-2A and compound 35-2B. SFC Analysis methods (chromatographic column: DAICEL  (100*3mm 3μm) ; Mobile phase: A: Supercritical CO2; B: (EtOH (0.1%-DEA) ; Gradient: B%40%, 8 min) . Compound 35-2A, Rt = 1.847 mins, ee: 100%, MS m / z = 967.8 [M+H] +; compound 35-2B, Rt = 2.858 mins, ee : 97.95%, MS m / z = 967.8 [M+H] +.

[0996] Step 2

[0997] The mixture of compound 35-2A (70 mg, 72.38 μmol) in TFA (1 mL) and DCM (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%HCl) ; Gradient: (ACN) : 10%-40%) to afford compound 35A as HCl salt. MS m / z = 627.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.26 -5.24 (m, 1H) , 4.98 -4.86 (m, 3H) , 4.83 -4.70 (m, 2H) , 4.27 -4.21 (m, 2H) , 4.05 -3.94 (m, 2H) , 3.77 -3.60 (m, 3H) , 3.51 -3.41 (m, 2H) , 3.23 -3.20 (m, 1H) , 3.08 -3.05 (m, 1H) , 2.47 -2.09 (m, 10H) , 2.04 (s, 3H) , 0.94 -0.81 (m, 4H) .

[0998] To a solution of compound 35-2B (73 mg, 75.48 μmol) in DCM (1 mL) was added TFA (1.49 g, 13.07 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%HCl) ; Gradient: (ACN) : 10%-40%) to afford compound 35B as HCl salt. MS m / z = 627.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.24 -5.12 (m, 1H) , 4.99 -4.96 (m, 3H) , 4.73 -4.70 (m, 2H) , 4.27 -4.19 (m, 2H) , 4.05 -3.94 (m, 2H) , 3.74 -3.54 (m, 3H) , 3.48 -3.35 (m, 2H) , 3.27 -3.24 (m, 1H) , 3.08 -3.04 (m, 1H) , 2.47 -2.12 (m, 10H) , 2.02 (s, 3H) , 0.93 -0.78 (m, 4H) .

[0999] Example 36

[1000] Step 1

[1001] To a stirred solution of compound 16-4A (2 g, 10.04 mmol) in THF (5 mL) and water (5 mL) was added lithium hydroxide (480.78 mg, 20.08 mmol) and the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford compound 36-1A. MS m / z =186.0 [M+H] +.

[1002] Step 2

[1003] To a stirred solution of compound 36-1A (300 mg, 1.12 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was added cesium carbonate (2.11 g, 6.48 mmol) and benzyl bromide (738.73 mg, 4.32 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xtimate C18 150*40 mm, 5 μm, ACN-H2O (0.05%HCl) ; Gradient: (ACN) : 5%-40%) to afford compound 36-2 as HCl salt. The compound 36-2 was separated by preparative SFC (Column name: UniChiral CND-5H, 20*250 mm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH; Gradient: B%30%) to afford compound 36-2A and compound 36-2B. SFC Analysis methods (chromatographic column: UniChiral CND-5H, 20*250 mm) ; Mobile phase: A: Supercritical CO2; B: MeOH; Gradient: B%30%) . Compound 36-2A, Rt = 2.968 mins, ee: 99.02%, MS m / z = 276.2 [M+H] +; compound 36-2B, Rt = 3.287 mins, ee : 99.08%, MS m / z = 276.2 [M+H] +.

[1004] Step 3

[1005] To a stirred solution of compound 36-2B (700 mg, 2.54 mmol) in DCM (10 mL) was added N, N-dimethylformamide (18.58 mg, 254.23 μmol) at 0 ℃. Then thionyl chloride (1.21 g, 10.17 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched with MeOH (3 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 36-3B. MS m / z = 290.2 [M+H] +.

[1006] Step 4

[1007] To a stirred solution of compound 36-3B (500 mg, 1.73 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (200 mg, 10%purity) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours under hydrogen (15 psi) atmosphere. The reaction was filtered, the filter was washed with MeOH (20 mL) , the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 36-4B. MS m / z = 200.0 [M+H] +.

[1008] Step 5

[1009] To a stirred solution of compound 36-4B (300 mg, 1.51 mmol) in DCM (20 mL) was added imidazole (307.51 mg, 4.52 mmol) and tert-butylchlorodiphenylsilane (620.77 mg, 2.26 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 36-5B. MS m / z = 438.1 [M+H] +.

[1010] Step 6

[1011] To a stirred solution of compound 36-5B (250 mg, 571.24 μmol) in dry THF (5 mL) was added lithium aluminum hydride (43.36 mg, 1.14 mmol) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with water (2 mL) . The reaction was filtered, the filter was washed with acetonitrile (10 mL) , the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 36-6B. MS m / z = 410.1 [M+H] +.

[1012] Step 7

[1013] To a stirred solution of compound 36-6B (209.48 mg, 511.39 μmol) in dry THF (5 mL) was added sodium hydride (40.86 mg, 1.02 mmol, 60%purity) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃for 0.5 hours. Then compound 4-2 (300 mg, 340.93 μmol) was added, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched with water (3 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 36-7B. MS m / z = 1209.9 [M+H] +.

[1014] Step 8

[1015] To a stirred solution of compound 36-7B (180 mg, 148.82 μmol) in THF (3 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (83.19 mg, 297.65 μmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 5: 1) to afford compound 36-8B. MS m / z = 971.7 [M+H] +.

[1016] Step 9

[1017] To a stirred solution of compound 36-8B (100 mg, 102.98 μmol) in THF (3 mL) was added 1, 1'-carbonyldiimidazole (50.09 mg, 308.93 μmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. Then dimethylamine (9.29 mg, 205.95 μmol) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃for 2 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 36-9B. MS m / z = 1042.7 [M+H] +.

[1018] Step 10

[1019] To a solution of compound 36-9B (80 mg, 76.76 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xtimate C18 150*40 mm, 5μm, ACN-H2O (0.05%FA) ; Gradient: (ACN) : 10%-40%) to afford compound 36B as a FA salt. MS m / z = 702.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.52 (s, 0.38H) , 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.17 (dd, J = 12.0 Hz, 8.0 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.23 -4.14 (m, 4H) , 4.05 (dd, J = 12.0 Hz, 8.0 Hz, 1H) , 3.96 (s, 2H) , 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.27 -3.14 (m, 4H) , 3.01 -2.85 (m, 8H) , 2.26 -2.18 (m, 2H) , 2.08 -1.90 (m, 10H) , 1.88 -1.75 (m, 3H) .

[1020] Step 11

[1021] To a stirred solution of compound 16-5C (100 mg, 228.50 μmol) in dry THF (2 mL) was added lithium aluminum hydride (17.34 mg, 456.00 μmol) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with water (2 mL) . The reaction was filtered, the filter was washed with acetonitrile (10 mL) , the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 36-1C. MS m / z = 410.2 [M+H] +.

[1022] With reference to step 11, compound 16-5C was replaced with compound 16-5D as the raw material to obtain compound 36-1D. MS m / z = 410.2 [M+H] +.

[1023] Step 12

[1024] To a stirred solution of compound 36-1C (104.74 mg, 255.70 μmol) in dry THF (3 mL) was added sodium hydride (20.00 mg, 510.00 μmol, 60%purity) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. Then compound 4-2 (150 mg, 170.47 μmol) was added, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched with water (2 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 36-2C. MS m / z = 1209.9 [M+H] +.

[1025] With reference to step 12, compound 36-1C was replaced with compound 36-1D as the raw material to obtain compound 36-2D. MS m / z = 1209.9 [M+H] +.

[1026] Step 13

[1027] To a stirred solution of compound 36-2C (90 mg, 74.41 μmol) in THF (3 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (41.60 mg, 148.83 μmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 5: 1) to afford compound 36-3C. MS m / z = 971.7 [M+H] +.

[1028] With reference to step 13, compound 36-2C was replaced with compound 36-2D as the raw material to obtain compound 36-3D. MS m / z = 971.7 [M+H] +.

[1029] Step 14

[1030] To a stirred solution of compound 36-3C (200 mg, 205.96 μmol) in THF (3 mL) was added 1, 1'-carbonyldiimidazole (100.18 mg, 617.86 μmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. Then dimethylamine (18.58 mg, 411.9 μmol) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃for 2 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 36-4C. MS m / z = 1042.7 [M+H] +.

[1031] With reference to step 14, compound 36-3C was replaced with compound 36-3D as the raw material to obtain compound 36-4D. MS m / z = 1042.7 [M+H] +.

[1032] Step 15

[1033] To a solution of compound 36-4C (80 mg, 76.76 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xtimate C18 150*40 mm, 5μm, ACN-H2O (0.05%FA) ; Gradient: (ACN) : 10%-40%) to afford compound 36C as a FA salt. MS m / z = 702.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (s, 0.24 H) , 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.40 -4.31 (m, 3H) , 4.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.18 (d, J = 12.0, 1H) , 3.83 (s, 1H) , 3.71 (s, 2H) , 3.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 (t, J = 8....

Claims

1.A compound of Formula (I”) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein,RN is selected from H and C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 F or Cl;Ring A is selected from C6 aryl and 5-6 membered heteroaryl;Ring B is selected fromwherein Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10;L is selected from -C (RL1RL2) -, wherein RL1 and RL2 are each independently selected from H, D, and C1-3 alkyl;R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, and CN;each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;each Ra is independently selected from D, F, Cl, Br, and I;R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-3 alkoxy, -C (=O) -Rd, -C (=O) -NRb1Rb2, and =NO (C1-3 alkyl) , wherein the C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb;or, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-5 membered heterocyclyl;each Rb is independently selected from D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkoxy, and -C (=O) -NRb1Rb2;R8 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy, wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;or, R8 and R8’ together with the carbon atom to which they are attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-5 membered heterocyclyl, wherein the C3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 R10;R9 is selected from -C (=O) -NRb3Rb4 and -CH2Rc;each R10 is independently selected from oxo, D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, -C (=O) -Rd, -S-Rd, -S (=O) -Rd, -S (=O) 2-Rd, -NH-C (=O) -Rd, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F, and the C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs1;Rb1 and Rb2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re1;or, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-6 membered heterocyclyl, wherein the 3-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re1;Rb3 and Rb4 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re2;or, Rb3 and Rb4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-6 membered heterocyclyl, wherein the 3-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Re2;Rc is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, - (C=O) NRC1RC2, -O (C=O) NRC1RC2, -NRC0 (C=O) RC1, and -NRC0 (C=O) NRC1RC2;RC0, RC1, and RC2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, and 3-6 membered heterocyclyl;Rd is selected from C1-3 alkyl;Re1 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, CN, C1-3 alkoxy, -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;Re2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-3 alkyl, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, CN, C1-3 alkoxy, -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs1, and wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rs2;or, two Re2 together with the carbon atoms to which they are attached form a C6 aryl or 5-or 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 alkylamino, di-C1-6 alkylamino, CN, C1-6 alkoxy, -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , and - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2;Rs2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-6 alkylamino, di-C1-6 alkylamino, CN, C1-6 alkoxy, -S (=O) 2- (C1-3 alkyl) , - (C=O) (C1-3 alkyl) , - (C=O) O (C1-3 alkyl) , - (C=O) NH (C1-3 alkyl) , and - (C=O) N (C1-3 alkyl) 2; andm is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;provided that,1) when Ring B is selected fromand theis substituted with 1 R10, and R10 is F, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ is not H;2) when Ring B is selected fromand theis optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ is not H; and3) the compound is not2.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according claim 1, wherein RN is H.3.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according claim 1, wherein RN is C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 F or Cl.4.A compound of Formula (I’) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein,Ring A is selected from C6 aryl and 5-6 membered heteroaryl;Ring B is selected fromwherein Ring B is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10;L is selected from -CH2-, wherein the -CH2-is optionally substituted with 1 or 2 D;R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, and CN;each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-5 cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;each Ra is independently selected from D, F, Cl, Br, and I;R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-3 alkoxy, -C (=O) -Rd, -C (=O) -NRb1Rb2, and =NO (C1-3 alkyl) , wherein the C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb;or, R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-5 membered heterocyclyl;each Rb is independently selected from D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkoxy, and -C (=O) -NRb1Rb2;R8 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy, wherein the C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;or, R8 and R8’ together with the carbon atom to which they are attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-5 membered heterocyclyl, wherein the C3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 R10;R9 is selected from -C (=O) -NRb1Rb2 and -CH2Rc;each R10 is independently selected from oxo, D, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, -S-Rd, -S (=O) -Rd, -S (=O) 2-Rd, and -NH-C (=O) -Rd, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 OH;Rb1 and Rb2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 Re1;or, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-6 membered heterocyclyl;Rc is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, -O (C=O) NRC1RC2, -NRC0 (C=O) RC1, and -NRC0 (C=O) NRC1RC2;RC0, RC1, and RC2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, and 3-6 membered heterocyclyl;Rd is selected from C1-3 alkyl;Re1 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3 alkylamino, di-C1-3 alkylamino, CN, C1-3 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl; andm is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;provided that,1) when Ring B is selected fromand theis substituted with 1 R10, and R10 is F, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ is not H;2) when Ring B is selected fromand theis optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10, at least one of R1, R2, R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ is not H; and3) the compound is not5.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-4, wherein Ring A is selected from C6 aryl.6.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-4, wherein Ring A is selected from 5-membered heteroaryl.7.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-6, wherein Ring B is selected from and is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10.8.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-7, wherein Ring B is selected from and is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10.9.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8, selected from a compound of Formula (I’-1-i) or a stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salts thereof, 10.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8, selected from a compound of Formula (I’-2-i) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 11.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-7, wherein Ring B is selected from and is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10.12.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, selected from a compound of Formula (I’-1-ii) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 13.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, selected from a compound of Formula (I’-2-ii) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 14.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-6, wherein Ring B is selected from and is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10.15.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 14, selected from a compound of Formula (I’-3) , (I’-4) , (I’-5) , (I’-6) , (I’-7) , (I’-8) , (I’-9) , (I’-10) , (I’-11) , (I’-12) , and (I’-13) , or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 16.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 7-13 and 15, wherein R4, R5, R6, R7, R6’ and R7’ are selected from H.17.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 14, selected from a compound of Formula (I’-14) and (I’-15) , or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 18.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-5 and 7-17, wherein Ring A is selected from phenyl, and is substituted with at least one R3, and each R3 is independently selected from F, OH, NH2, CF3, OCH3, -C≡CCH3, -C≡CCH2F, -C≡CCHF2, -C≡CCF3, -C≡CCD3, -C≡CH, -C≡CCl, -C≡CF and cyclopropyl.19.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-5 and 7-17, wherein is selected from 20.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-5 and 7-17, wherein is selected from 21.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 19, selected from a compound of Formula (I’-1’-i) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 22.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 19, selected from a compound of Formula (I’-1’-ii) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 23.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 19, selected from a compound of Formula (I’-2’-i) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 24.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 19, selected from a compound of Formula (I’-2’-ii) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 25.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 19, selected from a compound of Formula (I’-3’) , (I’-4’) , (I’-5’) , (I’-6’) , (I’-7’) , (I’-8’) , (I’-9’) , (I’-10’) , (I’-11’) , (I’-12’) , and (I’-13’) , or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 26.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 25, wherein R4, R5, R6, R7, R6’, and R7’ are selected from H.27.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 19, selected from a compound of Formula (I’-14’) and (I’-15’) , or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 28.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-27, wherein L is selected from -C (RL1RL2) -, and RL1 and RL2 are each independently selected from H and D.29.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-27, wherein L is selected from -C (RL1RL2) -, and RL1 and RL2 are each selected from H.30.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-27, wherein L is selected from -C (RL1RL2) -, and at least one of RL1 and RL2 is selected from C1-3 alkyl.31.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-30, wherein R1 and R2 are selected from H.32.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, selected from Table 5 or Table 5a.33.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 32, selected from Table 6 and Table 6a.34.Use of the compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-33, in the preparation of a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with a KRAS mutation.35.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-33, for use in treating a disease or disorder associated with a KRAS mutation.36.A method of treating a disease or disorder associated with a KRAS mutation, comprising 2dministering to a subject in need thereof the compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-33.37.The use of claim 34, the compound for use of claim 35, or the method of claim 36, wherein the KRAS mutation is a KRAS G12D mutation.

Images