Combination comprising a PD-1 inhibitor and a pyridine compound for use in treating solid tumors

Abstract

The present disclosure provides a use of a CSF-1R / DDRs / VEGFR2 target inhibitor in combination with a PD-1 inhibitor in the treatment of solid tumors. The CSF-1R / DDRs / VEGFR2 target inhibitor with PD-1 inhibitor provided by the present disclosure is used in the treatment of advanced solid tumors and have good therapeutic effects.

Description

COMBINATION COMPRISING A PD-1 INHIBITOR AND A PYRIDINE COMPOUND FOR USE IN TREATING SOLID TUMORSTechnical Field

[0001] The present disclosure relates to a combination treatment method and pharmaceutical composition, comprising administering to a subject in need a multi-target inhibitor of CSF-1 R, DDRs, and VEGFR2, and a PD-1 inhibitor.

[0002] Background Technology

[0003] Tumor-associated macrophages (TAM) account for a large proportion of all tumor-infiltrating immune cells in the tumor microenvironment (TME) . As a participant in tumor-related inflammation, TAM has a dominant role in tumor growth and progression, and is a new therapeutic direction with great potential. The tumor-promoting function of TAM is based on the ability to secrete provascular growth factors and growth factors, and the ability to effectively inhibit T cell effector function through the release of immunosuppressive cytokines. The regulation of TAM is very complex and influenced by various mechanisms and the microenvironment of macrophages. Among them, colony-stimulating factor 1 (CSF-1) is one of the main regulators of the survival, proliferation and differentiation of mononuclear phagocytes / macrophages, which can maintain the pro-tumorigenesis function of TAM. CSF-1 can recruit peripheral blood monocytes to the TME, differentiate into macrophages, bind to the CSF-1 receptor, and polarize macrophages to TAM, which is important in tumor progression, immune escape, and resistance to ICB therapy.

[0004] Due to the complexity of the tumor microenvironment (TME) , from the perspective of drug development, if there is an expectation to regulate the TME, it is very difficult to achieve this with a single mechanism. Instead, multiple mechanisms are required to work synergistically. Although small-molecule drugs have a disadvantage in terms of target specificity compared with monoclonal antibody drugs, this disadvantage can actually turn into an advantage in this regard. Small-molecule drugs are expected to achieve the regulation of multiple mechanisms with a single drug.

[0005] Clinical and preclinical evidence proves that tumor-associated macrophages (TAMs) as the key regulatory immune cells can promote tumor development. Macrophages are mainly present in two polarized states. Alalternately activated M2 subtype TAM promotes tumor development by secreting anti-inflammatory cytokines (such as IL-10, TGF β) , while activated M1 subtype TAM promotes immune-mediated tumor killing by producing pro-inflammatory cytokines. To overcome the immunosuppression and tumor-promoting functions of TAMs, existing therapeutic strategies focus on depletion of TAM in the tumor microenvironment and reprogramming of TAM to drive antitumor function (resulting in polarization of M2 to M1) . The macrophage colony-stimulating factor receptor (CSF-1R) kinase is the product encoded by c-fms of the proto-oncogene, which belongs to the class III receptor tyrosine kinase family along with FLT3, c-kit, and PDGFR. CSF-1R binds to its ligand colony-stimulating factor-1 (CSF-1) and interleukin (IL-34) to activate CSF-1 R, thus playing an important role in the proliferation, differentiation and growth of mononuclear macrophages. In the tumor microenvironment, there are a large number of macrophages (TAM) , which express the receptor CSF-1R on the cell surface. When combined with its ligand CSF-1, the macrophages will transform in the direction of tumor promotion, drive immune suppression, and promote the growth of tumor cells. Furthermore, high expression of CSF-1R on tumor cells is associated with poor survival of some cancer patients, TableMing tumor dependency and therefore a potential therapeutic target. The development of CSF-1R / CSF-1 inhibitors for the CSF-1R target can effectively reduce the number of TAM in tumor tissue, promote the generation of tumor inhibitory macrophages and help relieve immunosuppression, and promote the penetration of immune cells including T cells and lymphocytes into the tumor group

[0006] Discoidin domain receptors (DDRs) , including DDR1 and DDR2, are members of the transmembrane receptor tyrosine kinase (RTK) family discovered in the early 1990s. Unlike other RTKs, DDRs contain two discoidin domains in their extracellular regions. DDRs are activated by triple-helical collagens, the most abundant components of the extracellular matrix (ECM) . DDR1 is widely expressed in epithelial cells of the lungs, kidneys, colon, and brain, while DDR2 is predominantly found in mesenchymal cells, including fibroblasts, myofibroblasts, smooth muscle, and skeletal cells in the kidneys, skin, lungs, heart, and connective tissues. Studies demonstrate that DDR1 and DDR2 play critical roles in stromal cell processes such as proliferation, survival, differentiation, adhesion, and matrix remodeling. Dysregulation of DDRs is associated with numerous human diseases, including fibrotic disorders, atherosclerosis, and cancer.

[0007] Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) is the primary responder to VEGF signaling, regulating endothelial cell migration and proliferation. It not only governs vascular normalization but also significantly influences the morphological distribution of tumor-associated macrophages (TAMs) and the infiltration of regulatory T cells (Tregs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) into tumor tissues.

[0008] Programmed death molecule 1 (programmed death-l, PD-1) is a protein receptor expressed on the surface of T cells found in 1992 and is involved in the apoptotic process. PD-1 belongs to the CD28 family and has 23%amino acid identity with cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (cytotoxic T Iymphocyte antigen 4, CTLA-4) , but its expression is different from CTLA, mainly on activated T cells, B cells and myeloid cells. PD-1 has two ligands, namely PD-L1 and PD-L2. PD-L1 is mainly expressed on T cells, B cells, macrophages and dendritic cells (dendritic cell, DC) , and can be upregulated on cells after activation. However, the expression of PD-L2 is relatively restricted and is mainly expressed on antigen-presenting cells, such as activated macrophages and dendritic cells. Anti-PD-1 monoclonal antibody, which can maximize the immune system response to tumor by blocking the binding between PD-L1 / PD-1, so as to achieve the purpose of killing tumor cells.

[0009] The present disclosure provides an innovative method for combining a multi-target small molecule inhibitor targeting CSF-1R / DDRs / VEGFR2 with a PD-1 inhibitor. Through multiple effects, the optimal effect of reshaping the tumor immune microenvironment is achieved, transforming "cold" tumors into "hot" tumors. By inhibiting CSF-1R, it can suppress and polarize tumor-associated macrophages (TAMs) , reduce the level of TAMs, regulate macrophages to transform into Ml-like TAMs, and relieve the suppression of T cells. At the same time, by inhibiting DDRs and VEGFR2, while inhibiting tumor angiogenesis, it "normalizes" the formation of tumor microvessels, thereby increasing the oxygen supply and changing the direction of drug delivery. In this way, it can inhibit and regulate the immune microenvironment around solid tumors, relieve immune suppression. Meanwhile, through the synergistic effect of the PD-1 antibody, a better tumor suppression effect can be achieved.Summary of the Invention

[0010] Based on this, the present disclosure provides the following technical solutions:

[0011] (1) A method for treating solid tumors using a combination of a CSF-1R / DDRs / VEGFR2 multi-target inhibitor and a PD-1 inhibitor;

[0012] (2) And a pharmaceutical composition and / or pharmaceutical combination comprising a CSF-1R / DDRs / VEGFR2 multi-target inhibitor, a PD-1 inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0013] On one aspect, the present disclosure provides the following technical solution: a method for preventing and / or treating solid tumors, comprising administering an effective amount of CSF-1R / DDRs / VEGFR2 target inhibitor and PD-1 inhibitor to an individual in need.

[0014] On another aspect, the present disclosure provides the following technical solution: a composition and / or pharmaceutical combination comprising CSF-1R / DDRs / VEGFR2 target inhibitor, PD-1 inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier, for use in the treatment of solid tumors.

[0015] The present disclosure provides the use of the pharmaceutical composition and / or pharmaceutical combination for the manufacture of a medicament for treating tumor / cancer and / or generating a memory immune response against tumor / cancer.

[0016] The present disclosure provides the use of the pharmaceutical composition and / or pharmaceutical combination in the treatment of solid tumors.

[0017] In some embodiments, the CSF-1R / DDRs / VEGFR2 target inhibitor is a compound having the structure as shown in Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0018] By way of non-1imiting example, in the technical solutions provided by the present disclosure, the compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PD-1 inhibitor may be combined to form a single administration unit or be independently formulated as separate administration units, and the active ingredients can be administered simultaneously, separately, or sequentially.

[0019] In some embodiments, the PD-1 inhibitor is selected from an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, or an anti-PD-L2 antibody.

[0020] In some embodiments, the PD-1 inhibitor is selected from Toripalimab, Sintilimab, Camrelizumab, Tislelizumab, Sepalimab, Penpulimab, Serplulimab, Putilimab, Pembrolizumab, Nivolumab, biosimilars thereof, biobetters thereof, bioequivalents thereof, or any combination thereof.

[0021] In some embodiments, the solid tumor is selected from a benign solid tumor or a malignant solid tumor.

[0022] In some embodiments, the benign solid tumor is selected from tenosynovial giant cell tumor, hemangioma, leiomyoma, or adenoma.

[0023] In some embodiments, the malignant solid tumor is selected from skin cancer, brain cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, bladder cancer, testicular cancer, osteosarcoma, colorectal cancer, lung cancer, kidney cancer, liver cancer, cholangiocarcinoma, gastric cancer, prostate cancer, head and neck squamous cell carcinoma, or pancreatic cancer.

[0024] In some embodiments, the malignant solid tumor is selected from colorectal cancer, gastric cancer, esophageal squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, head and neck squamous cell carcinoma, or osteosarcoma.

[0025] In some embodiments, the compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be formulated into dosage forms for oral, buccal, or parenteral administration. For example, the oral dosage forms may be selected from tablets, capsules, powders, pills, granules, suspensions, solutions and solution preconcentrates, emulsions and emulsion preconcentrates. For example, the parenteral dosage forms may be selected from intravenous, intraperitoneal, intradermal, subcutaneous, intramuscular, intracranial, intrathecal, intratumoral, transdermal, or transmucosal administration, such as solutions, powder injections, or lyophilized preparations.

[0026] In some embodiments, the PD-1 inhibitor is administered via a parenteral route. For example, the parenteral route may be selected from intravenous, intraperitoneal, intradermal, subcutaneous, intramuscular, intracranial, intrathecal, intratumoral, transdermal, or transmucosal administration.

[0027] In some embodiments, the PD-1 inhibitor is formulated into a solution, lyophilized preparation, or powder for injection.

[0028] In some embodiments, the compound of Formula I is administered in a dose range of 25 mg / day to 600 mg / day.

[0029] In some embodiments, the compound of Formula I is administered in a dose range of 100 mg / day to 300 mg / day.

[0030] In some embodiments, the PD-1 inhibitor is administered in a dose range of 50 mg / day to 800 mg / day.

[0031] Definitions

[0032] The term "CSF-1R / DDRs / VEGFR2 target inhibitor" refers to an inhibitor that exerts effects on the Colony Stimulating Factor 1 Receptor (CSF-1R) , Discoidin Domain Receptors (DDRs) , and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) targets, including but not limited to compounds represented by Formula I.

[0033] The term "PD-1 inhibitor" refers to "anti-PD-1 antibodies, anti-PD-L1 antibodies, or anti-PD-L2 antibodies" , which are antibodies targeting programmed death protein-1 (PD-1) , programmed death ligand-1 (PD-L1) , or programmed death ligand-2 (PD-L2) . The exemplary antibodies include, but are not limited to, those disclosed in U.S. Patent Nos. US7,029,674, US7,488,802, US7,521,051, US8,008,449, US8,354,509, US8,617,546, and US8,709,417. Specific embodiments of PD-1 / PD-L1 inhibitors further comprise Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Tremelimumab, Toripalimab, Sintilimab, Tislelizumab, Camrelizumab and any combinations thereof.

[0034] The term "solid tumor" encompasses both benign and malignant solid tumors. Different types of solid tumors are named based on the cell types from which they originate. The term "solid tumor" excludes leukemia (blood cancer) . A "sarcoma" refers to cancer arising from connective or supportive tissues (e.g., bone or muscle) . "Carcinomas" are cancers originating from glandular or epithelial cells lining human tissues. Since these cells are present in most tissues, lymphomas may occur in multiple organs. Exemplary benign solid tumors primarily include hamartomas, leiomyomas, hemangiomas, lymphangiomas, and various adenomas and adenomatous polyps.

[0035] Malignant solid tumors include, but are not limited to, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, lung cancer, ovarian cancer, gastric cancer, colorectal cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, head and neck malignancies, urothelial malignancies, endometrial carcinoma, cervical cancer, osteosarcoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, thyroid carcinoma, hepatoblastoma, and nephroblastoma.

[0036] The terms "treat" , "treating" , and "treatment" refer to alleviating, suppressing, and / or reversing the progression of diseases (e.g., tumors / cancer) in subjects in need. The term "treatment" encompasses any indication of successful therapy or improvement of a disease, including objective or subjective parameters such as mitigation, alleviation, symptom reduction, or enhancing the subject's tolerance to injuries, pathologies, or conditions. It may also involve delaying or slowing the rate of disease progression. The measurement of treatment or improvement can be based on results from physical examinations, pathological tests, and / or diagnostic examinations, as recognized in the relevant medical field. For example, in one embodiment, "treating" cancer, as described herein, refers to administering a combination therapy comprising a CSF-1R / DDRs / VEGFR2 target inhibitor and a PD-1 inhibitor to a subject with cancer. This aims to achieve at least one positive therapeutic outcome, such as reduced cancer cell count, diminished tumor size, decreased tumor cell infiltration into peripheral organs, or slowed tumor metastasis or growth rate. Additionally, "treatment" may also involve reducing the risk of disease onset or occurrence, or lowering the likelihood of recurrence (e.g., prolonging relapse-free intervals) compared to outcomes without such intervention. In medical contexts, this approach is termed "prophylaxis" or "preventive care" .

[0037] The term "effective amount" or "therapeutically effective amount" refers to a quantity that can effectively treat a disease as recorded through clinical testing and evaluation, patient observation, or other scientifically validated methods. The "effective amount" may further denote a measurable change in biological or chemical activity that can be detected and / or quantified by those skilled in the art using established mechanisms or methodologies. Furthermore, the "effective amount" indicates a dosage sufficient to maintain a desired physiological state (i.e., reducing or preventing significant functional decline and / or promoting disease amelioration) . This term may also specifically refer to the therapeutic dosage required for achieving clinically meaningful outcomes.

[0038] The term "subject" refers to a mammalian subject, particularly a human subject, including male or female subjects, and encompasses neonates, infants, children, adolescents, adults, or elderly subjects, further comprising various ethnicities and races such as Caucasian, African, and Asian. In the present context, the subject is diagnosed with a tumor / cancer. In one embodiment, the PD-L1 expression status of the tumor patient is not considered. In another embodiment, the tumor patient is PD-L1 -positive.

[0039] The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a relatively non-toxic inorganic or organic acid salt of the compound of Formula I according to the present disclosure. These salts may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound or by reacting the purified free-form compound with a suitable organic or inorganic acid and isolating the resulting salt. Representative acid salts include, but are not limited to: acetate, adipate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, d-camphorsulfonate, citrate, cyclohexylsulfamate, disulfamate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, gluconate, glucuronate, hexafiuorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, methylsulfate, naphthylate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / phosphonate / phosphinate, pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate, and xinafoate.

[0040] The terms "malignant tumor" and "cancer" as used herein refer to uncontrolled abnormal proliferation of local tissue cells in the body. Without timely medical intervention, such malignant tumors / cancer may grow uncontrollably and potentially metastasize to other parts of the body, ultimately resulting in systemic organ failure and death.

[0041] The term "cancer" may encompass malignancies arising from inherited genetic mutations. Examples of such cancers include, but are not limited to: cancers associated with li-fraumeni syndrome (e.g., pediatric sarcomas, leukemia, and brain tumors) , cancers linked to lynch syndrome, including colorectal cancer, cholangiocarcinoma, glioblastoma, endometrial cancer, renal cell carcinoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, small intestinal cancer, gastric cancer, and ureteral carcinoma, lung cancer, melanoma, prostate cancer, retinoblastoma, thyroid cancer, uterine cancer. Furthermore, cancer may result from acquired mutations (e.g., dietary, environmental, or lifestyle-induced) or somatic mutations. Representative examples include: Adrenal cortical carcinoma, bladder cancer, primary brain tumors (e.g., gliomas, glioblastoma) , cervical cancer, colorectal cancer (including adenocarcinoma and adenoma subtypes) , endometrial carcinoma, esophageal cancer, gallbladder carcinoma, genitourinary tract tumors, head and neck cancers, hepatocellular carcinoma, lung cancer subtypes (adenocarcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer) , lymphomas (b-cell, t-cell, hodgkin, non-hodgkin) , malignant melanoma, neuroendocrine tumors (e.g., pancreatic insulinoma) , multiple myeloma, ovarian epithelial cancer, pancreatic exocrine tumors, prostatic adenocarcinoma, renal cell carcinoma, squamous cell carcinoma (non-melanoma skin cancers) , gastric adenocarcinoma, testicular cancer, thyroid follicular carcinoma, wilms' tumor, choriocarcinoma, mycosis fungoides, malignant hypercalcemia, cervical spondylosis, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, burkitt lymphoma, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute promyelocytic leukemia, chronic granulocytic leukemia, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, astrocytoma, neuroblastoma, schwannoma, kaposi's sarcoma, polycythemia vera, essential thrombocythemia, hodgkin disease, soft tissue sarcomas, osteosarcoma,  macroglobulinemia, seminoma, teratoma, chondrosarcoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma.

[0042] The terms "pharmaceutically acceptable" and "pharmaceutically suitable" are interchangeable, denoting categories generally recognized by pharmaceutical technical personnel. Representative examples include pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable carriers.

[0043] The term "antibody" encompasses all immunoglobulin types, including IgG, IgM, IgA, IgD, and IgE, or their fragments, applicable to the medical uses disclosed herein. Antibodies may be monoclonal or polyclonal and may originate from any species, including but not limited to murine, rat, rabbit, equine, or human. The scope of the term "antibody" includes antibody fragments that retain specific binding to proteins or epitopes (e.g., programmed death ligand 1 (PD-L1) or programmed cell death protein 1 (PD-1) ) targeted by the antibodies employed in the present disclosure. Such fragments may be generated via established techniques (e.g., enzymatic cleavage, recombinant DNA technology) . Antibodies may be chimeric or humanized, particularly when intended for therapeutic applications. The antibodies may be obtained or prepared using standard methods known in the art, such as hybridoma technology, phage display, or transgenic animal platforms.

[0044] Unless otherwise specified, the terms "comprise" and "include" as used herein shall carry open-ended and non-restrictive meanings. For example, in addition to the pharmaceutical combination formed by the CSF-1R / DDRs / VEGFR2 multi-target inhibitor and PD-1 inhibitor of the present disclosure, other therapeutic agents may be encompassed, such as "biological therapeutic agents" or "chemical therapeutic agents" . Wherein "biological therapeutic agent" refers to biological molecules (e.g., antibodies or fusion proteins) that block ligand / receptor interactions in any biological pathway supporting tumor maintenance / growth or suppressing tumor immune responses. Examples include, but are not limited to: Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximab vedotin, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Gemtuzumab ozogamicin, Ipilimumab, Nimotuzumab, Ofatumumab, Panitumumab, Rituximab, Tositumomab, Trastuzumab, Nivolumab, Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab. Wherein "chemical therapeutic agent" denotes chemical compounds used in cancer treatment, including but not limited to: alkylating agents, antimetabolites, kinase inhibitors, spindle toxin plant alkaloids, cytotoxic / antineoplastic antibiotics, topoisomerase inhibitors, photosensitizers, anti-estrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs) , aromatase inhibitors, EGFR inhibitors, VEGF inhibitors, antisense oligonucleotides targeting genes associated with aberrant cell proliferation or tumor growth.

[0045] The term "T / C (%) " refers to an evaluation index of antitumor activity, specifically the relative tumor proliferation rate.

[0046] The disclosure is further described in the following examples, which do not limit the scope of the disclosure described in the claimsBrief Description of the Drawings

[0047] Figure 1: Growth inhibitory effect of compound of Formula I on A20 B-cell lymphoma syngeneic graft tumors in BALB / c mice (Mean ± SEM)

[0048] Figure 2: Effect of compound of Formula I on body weight in a A20 B-cell lymphoma syngeneic graft tumor model using BALB / c mice (Mean ± SEM)

[0049] Figure 3: Growth inhibitory effect of compound of Formula I on B16-F10 melanoma syngeneic graft tumors in C57BL / 6 mice (Mean ± SEM)

[0050] Figure 4: Effect of compound of Formula I on body weight in a B 16-F 10 melanoma syngeneic graft tumor model using C57BL / 6 mice (Mean ± SEM)

[0051] Figure 5: Growth inhibitory effect of compound of Formula I on MC38 colon cancer syngeneic graft tumors in C57BL / 6 mice (Mean ± SEM)

[0052] Figure 6: Effect of compound of Formula I on body weight in an MC38 colon cancer syngeneic graft tumor model using C57BL / 6 mice (Mean ± SEM)Examples

[0053] Cell line:

[0054] Example 1

[0055] The murine B-cell lymphoma A20 cell line was obtained from ATCC. A20 cells were cultured in RPMI 1640 medium (GIBCO, USA) containing 0.05 mM 2-mercaptoethanol and 10%FBS (GIBCO, USA) , under 5%CO2 at 37℃.

[0056] Example 2

[0057] The murine melanoma B16-F10 cell line was purchased from ATCC. B16-F10 cells were maintained in DMEM medium (GIBCO, USA) with 10%FBS (GIBCO, USA) and cultured at 37℃ in a 5%CO2 atmosphere.

[0058] Example 3

[0059] The murine colon cancer MC38 cell line was acquired from Obio Technology (Shanghai) Co., Ltd. MC38 cells were cultured in DMEM medium (GIBCO, USA) supplemented with 10%FBS (GIBCO, USA) and incubated at 37℃ with 5%CO2.

[0060] Animals

[0061] Female BALB / c mice (5 9 weeks old, used in Examples 1) and C57BL / 6 mice (5 8 weeks old, used in Examples 2 and 3) were purchased from Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. (Shanghai Branch) .

[0062] Animal Studies

[0063] Mice were inoculated with 1×106 cells per animal in a volume of 0.1 mL. When the average tumor volume reached approximately 69 mm3, animals with tumors that were excessively large, small, or irregularly shaped were excluded. The remaining mice were stratified into 9 groups (10 mice / group) using a randomized block design based on tumor volume. The day of grouping was designated as Day 0, and dosing commenced according to the average body weight.

[0064] Example 1: Combination therapy of compound of Formula I and Anti-mPD-1 for mouse B cell lymphoma

[0065] Dosage and administration regimen are shown in Table 1.

[0066] Table 1

[0067] As shown in Table 2 and Figure 1, compared with the vehicle control group, both various doses of compound of Formula I alone and in combination with Anti-mPD-1 exhibited significant inhibitory effects on murine B-cell lymphoma. While Anti-mPD-1 monotherapy demonstrated certain antitumor activity, the Tumor Volume / Control ratio (T / C ratio) remained above 40%throughout the experimental period.

[0068] Table 2

[0069] *: p <0.05; **: p <0.01; ***: p <0.001 (compared with the vehicle group)

[0070] As shown in Table 3 and Figure 2, varying doses of compound of Formula I alone or in combination with anti-mPD-1 exhibited minimal impact on animal body weight, indicating low toxicity and favorable safety profiles. In contrast, the CTX-treated group showed a 7.42%decline in body weight by Day 6, followed by gradual recovery after treatment cessation.

[0071] Table 3

[0072] Example 2 Combination of compound of Formula I and Anti-mPD-1 for murine melanoma

[0073] Dosage and administration regimen are shown in Table 4.

[0074] Table 4

[0075] As shown in Table 5 and Figure 3, compared with the vehicle control group and Temozolomide group, both compound of Formula I at varying doses and its combination with anti-mPD-1 demonstrated significant inhibitory effects on murine melanoma.

[0076] Table 5

[0077] *: p <0.05; **: p <0.01; ***: p <0.001 (compared to the vehicle group)

[0078] As shown in Table 6 and Figure 4, compared with the vehicle control group, neither the Temozolomide group, compound of Formula I at various doses, nor the combination therapy of anti-mPD-1 with compound of Formula I showed any significant impact on animal body weight, demonstrating minimal toxicity and favorable safety profiles.

[0079] Table 6

[0080] Example 3: Combination therapy of compound I and Anti-mPD-1 for the treatment of colon cancer in mice

[0081] Dosage and administration regimen are shown in Table 7.

[0082] Table 7

[0083] As shown in Table 8 and Figure 5, compared with the vehicle group, the Anti-mPD-1 group, different doses of compound of Formula I, and the combination of Anti-mPD-1 with compound of Formula I exhibited significant inhibitory effects on mouse colon cancer. The 5-FU group showed some inhibitory effect on mouse colon cancer, but the T / C ratios were all greater than 40%.

[0084] Table 8

[0085] *: p <0.05; **: p <0.01; ***: p <0.001 (compared to the vehicle group)

[0086] As shown in Table 9 and Figure 6, similar to the vehicle control group, the combination of Anti-mPD-1 with various doses of compound of Formula I demonstrated minimal impact on animal body weight, indicating a low toxicity profile and favorable safety characteristics.

[0087] Table 9

[0088] Example 4: Safety, tolerability, and efficacy evaluation of compound of Formula I in combination with Sintilimab in patients with advanced malignant solid tumors

[0089] Trial Design:

[0090] The administration method of Sintilimab was as follows: a dose of 200 mg every 3 weeks until disease progression or the emergence of intolerable toxicity.

[0091] Compound of Formula I dose-escalation design:

[0092] Doses are set at l00 mg once daily (QD) , 200 mg QD, and 300 mg QD, using a traditional 3+3 escalation approach. Each dose group enrolls 3 patients, with continuous administration for 21 days as one cycle. The l00 mg QD dose is designated as the first dose group, 1) If no DLT (dose-limiting toxicity) is observed in the 3 subjects within the first dose group, escalate to the next dose group. Subsequent dose groups will enroll 3 subjects each until at least 1 DLT occurs; 2) If 1 DLT is observed among the initial 3 subjects in a dose group, 3 additional subjects will be enrolled at the same dose level; 3) Ifno further DLT occurs in the additional 3 subjects (i.e., only 1 DLT in 6 total subjects) , escalate to the next dose group; 4) If≥2 DLTs occur among the initial 3 subjects or ≥2 DLTs in 6 subjects, stop dose escalation and treat 3 additional subjects at the next lower dose level (if fewer than 6 subjects have been treated at that level) ; 5) Dose escalation within individual subjects is prohibited. Enrollment into a new dose level is permitted only after all 3 subjects in the current dose group complete at least 21 days of treatment; 6) If ≥2 DLTs occur in the first dose group (l00 mg QD) , de-escalate to 50 mg QD or 25 mg QD for further exploration. If the 300 mg QD dose does not reach the maximum tolerated dose (MTD) , the Safety Monitoring Committee (SMC) will evaluate preclinical data, existing safety profiles, preliminary antitumor activity, pharmacokinetic (PK) data, and effective doses observed in domestic and international counterparts to determine whether to escalate to 400 mg QD. Additional dose levels beyond the predefined range may be explored based on comprehensive data analysis.

[0093] Trial Results:

[0094] Ten patients with solid tumors (median age: 54 years; range: 37-71) were enrolled, including 6 males and 4 females. Tumor types included colorectal cancer (7 pts) , non-small cell lung cancer (NSCLC, 2 pts) , and cervical cancer (1 pts) . The median number of prior systemic therapies was 3 (range: 1-7) . Safety and efficacy (based on at least one tumor assessment) were evaluated in all patients. No dose-limiting toxicities (DLTs) were observed within the l00-300 mg QD dose range, and the maximum tolerated dose (MTD) was not reached. The most frequently reported treatment-related adverse events (TRAEs) were aspartate aminotransferase elevation (80%) , γ-glutamyltransferase elevation (70%) , proteinuria (70%) , creatine kinase-MB elevation (70%) , and alkaline phosphatase elevation (60%) . Grade ≥3 TRAEs included hypertension (30%) , proteinuria (10%) , immune-mediated hepatitis (10%) , and diarrhea (10%) . Among the 7 colorectal cancer patients, 1 achieved partial response (PR) and 6 had stable disease (SD) , yielding an objective response rate (ORR) of 14.3%and a disease control rate (DCR) of 100%. Four patients remained on treatment. The median progression-free survival (PFS) was not reached (>3 months) . Both NSCLC patients and the cervical cancer patient achieved SD as their best response, with a DCR of 100%.

Claims

1.A method for preventing and / or treating solid tumors in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound ofFormula I or a pharmaceutically acceptable salt thereofand a PD-1 inhibitor. 2.The method according to claim 1, wherein the PD-1 inhibitor is selected from an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, or an anti-PD-L2 antibody.3.The method according to claim 1, wherein the solid tumor is selected from a benign solid tumor or a malignant solid tumor.4.The method according to claim 1, wherein the compound of Formula I or its pharmaceutically acceptable salt thereof and PD-1 inhibitor can be mixed together to form a single dosage unit, or can be independently used as dosage units, and the active ingredient can be administered simultaneously, separately or sequentially.5.The method according to claim 2, wherein the PD-1 inhibitor is selected from Toripalimab, Sintilimab, Camrelizumab, Tislelizumab, Sepalimab, Penpulimab, Serplulimab, Putilimab, Pembrolizumab, Nivolumab, biosimilars thereof, biobetters thereof, bioequivalents thereof, or any combination thereof.6.The method according to claim 3, wherein the benign solid tumor is selected from tenosynovial giant cell tumor, hemangioma, leiomyoma, or adenoma.7.The method according to claim 3, wherein the malignant solid tumor is selected from skin cancer, brain cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, bladder cancer, testicular cancer, osteosarcoma, colorectal cancer, lung cancer, kidney cancer, liver cancer, cholangiocarcinoma, gastric cancer, prostate cancer, head and neck squamous cell carcinoma, or pancreatic cancer.8.The method according to claim 7, wherein the malignant solid tumor is selected from colorectal cancer, gastric cancer, esophageal squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, head and neck squamous cell carcinoma, or osteosarcoma.9.The method according to any one ofclaims 1 to 8, wherein the compound ofFormula I is administered in a dose range of25 mg / day to 600 mg / day.10.The method according to any one of claims 1 to 9, wherein the compound of Formula I is administered in a dose range of 100 mg / day to 300 mg / day.11.A pharmaceutical composition and / or pharmaceutical combination comprising a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, aPD-1 inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier. 12.The pharmaceutical composition and / or pharmaceutical combination according to claim 11, wherein the PD-1 inhibitor is selected from an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, or an anti-PD-L2 antibody.13.The pharmaceutical composition and / or pharmaceutical combination according to claims 11-12, wherein the PD-1 inhibitor is selected from Toripalimab, Sintilimab, Camrelizumab, Tislelizumab, Sepalimab, Penpulimab, Serplulimab, Putilimab, Pembrolizumab, Nivolumab, biosimilars thereof, biobetters thereof, bioequivalents thereof, or any combination thereof.14.The pharmaceutical composition and / or pharmaceutical combination according to any one of claims 11-13, wherein the compound ofFormula I or its pharmaceutically acceptable salt thereofand PD-1 inhibitor can be mixed together to form a single dosage unit, or can be independently used as dosage units, and the active ingredient can be administered simultaneously, separately or sequentially.15.The method according to any one of claims 11-14, wherein the compound of Formula I is administered in a dose range of25 mg / day to 600 mg / day.16.The method according to any one of claims 11-15, wherein the compound of Formula I is administered in a dose range of 100 mg / day to 300 mg / day.17.The pharmaceutical composition ofany one ofclaims 11-16, for use in the prevention and / or treatment ofsolid tumors.18.Use of the pharmaceutical composition according to any one of claims 11-16 in the manufacture of a medicament for treating solid tumors.

Images