Pyrimidine-based ionic liquid and preparation method therefor and use thereof

Abstract

The present disclosure relates to the field of ionic liquids, and specifically to a pyrimidine-based ionic liquid, a preparation method and use thereof. The pyrimidine-based ionic liquid is named as [A] X, and a structural formula of the pyrimidine-based ionic liquid is shown as follows: (I) wherein [A] is derived from an aminoalcohol compound, R 1 represents a C1-C4 alkyl group, and R 2 represents a hydrogen or hydroxyl group. The pyrimidine-based ionic liquid has the advantages of low viscosity, stability to air and water, good compatibility with ssolutes, excellent dissolving capacity and so on, and can be widely applied to industry, particularly to the biomedical field.

Description

PYRIMIDINE-BASED IONIC LIQUID AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF

[0001] CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0002] The present disclosure claims the priority to the Chinese patent application with the filling No. 2024106442235 filed with the Chinese Patent Office on May 23, 2024, and entitled “PYRIMIDINE-BASED IONIC LIQUID AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF” , the contents of which are incorporated herein by reference in entirety.TECHNICAL FIELD

[0003] The present disclosure relates to the field of ionic liquids, and specifically to a pyrimidine-basedionic liquid, a preparation method therefor and use thereof.BACKGROUND ART

[0004] Solvents are the basis of chemistry, biology, chemical engineering and biotechnology, whilethedischarge amount of solvents is also large, specificallyaccounting for about two thirds of thetotal industrial discharge amount. Conventional organic solvents are volatile and easy to volatilize into atmosphere, thus causing many negative effects including climate change, urban air-quality degradation and human diseases. Ionic liquids are recognized as designable solvents, whereineutectic point of solvent and solute is lowered downthrough designed ion pairs, the solvent and the solute bindmainly throughionic interactions and hydrogen-bond interactionsinstead of covalent bonds, so as to changephysicochemical properties of active pharmaceuticalingredients without changing itspharmacological properties.

[0005] The most important characteristics of ionic liquids are non-volatility, non-flammability, high thermal stability, good solubility and surface activity, and they are currently recognized asgreen designer solventsthat can replace organic solvents. Due to the adjustability characteristic of properties, that is, viscosity, hydrophilicity, polarity, density, acidity and alkalinity and the like of the ionic liquids beingadjustable by designing the ion pairs, the ionic liquids have wider applicability. Therefore, replacementof conventional solventsby the ionic liquids has always been a hot spot and a research directionin the academic and industrial communities. EUREACH (registration, evaluation, authorization and restriction of chemicals) regulations and restriction list of the European Union aim at improving safety, protecting environment, and phasing out hazardous chemicals.

[0006] Functionalized ionic liquids refer to task-specific ionic liquids, and in addition to the basic characteristics of the ionic liquids such as excellent stability, low volatility, excellent substrate compatibility and structural designability, functional groups contained in the structure further make the ionic liquids become special reagents for realizing specific tasks, so as to reduce negative effectson the environment and health.

[0007] Low solubility is a characteristic of most active pharmaceutical ingredients (APIs) . In the modern medical field, on one hand, the ionic liquids as solvents provide a solutionfor avoiding problems such as transformation of multiple crystal formsand poor solubility of solid medicines; and on the other hand, ionic liquid formsa noveldrug deliverysystem withAPI (API-ILs) , and can effectively control stability and bioavailability of APIs.

[0008] It is well known that main obstacles hindering industrial application ofionic liquids are high viscosity and low stability to water and air. Most ionic liquids synthesized heretofore have high viscosity, low ionic conductivity and low diffusivity, andthe diffusivity of constituent ions isseveral orders of magnitude lower than that of watereven at high temperatures. At a certain temperature, the viscosity of the ionic liquids decreases as water content increases. However, wateras a polar solventcan alsoform hydrogen bonds as donor and acceptor and thus weaken or even destroy intermolecular and intramolecular hydrogen bonds of asystem. Particularly when a mole fraction of water exceeds 0.5-0.8, strong hydrogen bonds are formed between water molecules and ions, which could destroy the hydrogen bond interaction between the ion pairs.

[0009] According to the report of the journal Science in 2003, hundreds of millions of species of ionic liquids can be theoretically combined. Therefore, the primary challenge is finding exactly the right ionic liquid for the specific task.

[0010] Chinese patent CN108912054A discloses a mercaptopyrimidine anti-corrosive ionic liquid, a preparation method therefor and use thereof. This is an ionic liquid for a specific task in the lubricant industry, wherein the ionic liquidis prepared by a 4-step synthesis method including esterification, anion exchange and so on, or an industrial lubricant is synthesized by 5 steps. The synthesis process is complex: precipitate and solvent need to be removed, and nitrogen protection, vacuum drying and other processesare needed. Synthetic substrates and products are notsuitable for biomedical applicationand do notconformto a reaction process of atom economy.

[0011] Chinese patent CN115298190A discloses a cholineionic liquid solvent, in which a synthesis process requires a volatile organic solvent chloroform, synthesisneeds to be performed under a nitrogen atmosphere, hydrochloric acidis needed for performing phase separation, the hydrochloric acid needs to be washed with pure water, and chloroform and water need to be further removed. Due to hydrophobicity, it is cloudy when meeting water, and needs to be  solubilizedand co-emulsifiedwith an organic solvent such as isopropanol and sorbitan monolaurate, so that it cannot completely replace the organic solvents.

[0012] Therefore, the present disclosure aims atdeveloping a functionalized ionic liquid solvent designed for a specific biomedical task, so as to replace the conventional volatile organic solvents that threatenthe environment and health.SUMMARY

[0013] The present disclosure provides a pyrimidine-based ionic liquid, a preparation method therefor and use thereof, aiming at solving the problems of high viscosity, poor stability to water and air and poor compatibilityto solutes of the ionic liquid.

[0014] The present disclosure is implementedas follows.

[0015] In the first aspect, examples of the present disclosure provide a pyrimidine-based ionic liquid, which is named as [A] X, where [A] represents a cationic moiety and X represents an anionic moiety; and astructural formula of the pyrimidine-based ionic liquid is shown as follows:

[0016] where [A] is derived from an aminoalcohol compound, R1 represents a C1-C4 alkyl group, and R2 represents a hydrogen or hydroxyl group.

[0017] In the second aspect, examplesof the present disclosureprovide a preparation method for the above pyrimidine-based ionic liquid, including: mixing and dissolving a raw material for forming cations [A] and a raw material for forming anions X.

[0018] In the third aspect, examplesof the present disclosureprovide use of the abovepyrimidine-based ionic liquid as a solvent for dissolving a low-water-solubility API.

[0019] The present disclosure has the following beneficial effects: the present disclosure renders a novel pyrimidine-based ionic liquidthrough screening and designing, and this pyrimidine-based ionic liquidhas the advantages of low viscosity, stabilityto air and water, good compatibility with solutes, excellent dissolving capacity and so on, and can be widely applied to industry, particularly tothe biomedical field.BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS

[0020] In order to more clearly illustrate technical solutions of embodiments of the present disclosure, drawings which need to be used in the embodiments will be briefly introduced below. It should be understood that the drawings merely show some examples of the present disclosure,  and thus should not be considered as limitation to the scope. Those ordinarily skilled in the art still could obtain other relevant drawings according to these drawings, without using any inventive efforts.

[0021] FIG. 1 is a1H-NMR spectrumof a pyrimidine-based ionic liquid provided in Example 1 of the present disclosure;

[0022] FIG. 2 is a UV-Vis spectrumof cytochrome c according to Application Example 8 of the present disclosure;

[0023] FIG. 3 shows reaction energy barriers of Example 1 and Comparative Example 1 of the present disclosure; and

[0024] FIG. 4 shows thermodynamic energyof conformationsof cytochrome c of Example 8 of the present disclosure.DETAILED DESCRIPTION OF EMBODIMENTS

[0025] In order to make the objectives, technical solutions and advantages of the examples in the present disclosure clearer, the technical solutions in the examples of the present disclosure will be described clearly and completely below. Examples, for which no specific conditions are specified, are performed according to conventional conditions or conditions recommended by manufactures. Where manufacturers of reagents or apparatuses used are not specified, they are conventional products commercially available.

[0026] A pyrimidine-based ionic liquid, a preparation method therefor and use thereof provided in the examples of the present disclosureare specifically described below.

[0027] According tothe precedingdescription, it can be seen that the high viscosity of the ionic liquids is a technical difficultythat makes it hardto widely apply the ionic liquids. In order to solve the technical difficultyof high viscosity of the ionic liquids, the examples of the present disclosureadopt a de novo design strategy of aqueous ionic liquid. Stability ofaqueous ionic liquid depends on interaction between cations and anions and between ions and water. The smaller the ion size is, the more charges thesurface carries, the stronger the interaction between ions, and the more stable the aqueousionic liquid. In the above, the action of anions is crucial because water has strong interaction with anions, anda hydrogen bond structure of “anion…HOH…anion” is formed in a ratio of 1: 2, which dominatesstructural stability adjustment of the aqueous ionic liquid. On the other hand, hydrogen bond structures formed between water and anions are crucial to activity and stability of proteins. Therefore, for the development of a chiraltask-specificionic liquid solvent designed for achievingabiomedical specific task, it is a feasible scheme to screen negatively chargedsmall biological molecules.

[0028] The examples of the present disclosurescreen ion pairs on a larger scale by designing a series of ion pairs and combinedmoleratios thereof, including by theoretical and computational chemical methods. It is observed that a liquid-state temperature window period (ΔT) of the ionic liquid is turned from deviation to expansion, a water content is increased from 0.1 to 0.8 mole fraction or more, and finallythe task-specificpyrimidine-basedaqueousionic liquid solvent having low viscosity, stability to water and air and good compatibilitywith solutes is obtained.

[0029] It is found frommolecular simulation experiments that strong hydrogen bonding is formed between chosenion pairs, and bonding energy of hydrogen bonds thereof is much lower than that of covalent bonds. Therefore, the pyrimidine-basedionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure is of a self-assembledstructure driven by non-covalent bonds at normal temperature and pressure. That is, due to strong coordination ability generated by structural particularity of the anions, strong hydrogen bonds formed between molecules are a main force driving molecular recognition and self-assembly, and such strong electrostatic interactionis sufficientto counteract weakening or destruction effects of polarity of water on intermolecular hydrogen bonds; and athermodynamically stablepyrimidine-based ionic liquid [A] X isfinally formed. Moreover, it isalso surprisingly found that the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure naturally has strong dissolving ability , and can completely replace the conventional organic solvents for dissolving typical low-water-solubility APIs.

[0030] The examples of the present disclosure provide a pyrimidine-based ionic liquid, which is named as [A] X, where [A] represents acationic moiety and X represents an anionic moiety; and a structural formula of the pyrimidine-based ionic liquid is shown as follows:

[0031] where [A] is derived from an aminoalcohol compound; and R1 represents a C1-C4 alkyl group.

[0032] Further, [A] is derived from an aminoalcohol compound, including 2-amino-2-methyl-1-propanol, 2-amino-2-methyl-1, 3-propanediol, 2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N, N, N-trimethylglycine, choline, choline chloride, phosphatidylcholine, hydrogenated phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, 1, 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholineand citicoline. Specifically, astructural formula thereof is any one selected from following groups:

[0033]

[0034] Preferably, [A] is derived from 2-amino-2-methyl-1-propanol, choline chloride and hydrogenated phosphatidylcholine, and the structural formula is any one selected from following groups:

[0035] Further, R1 in X is further preferably a C1-C3 alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group, and X in the examples of the present disclosure includes but is not limited to any one of the following groups:

[0036] It should be noted that the above groups are examples of the present disclosure, while the present disclosure is not limited to the above groups.

[0037] Specifically, a mole ratio of [A] to X is (1: 1) to (4: 1) , for example, any value between (1: 1) and (4: 1) , such as 1: 1, 1.5: 1, 2: 1, 2.5: 1, 3: 1, 3.5: 1 and 4: 1, preferably (2: 1) to (3: 1) .

[0038] The pyrimidine-basedionic liquid isaqueous ionic liquid; and preferably, the pyrimidine-based ionic liquid is an anionic chiral, task-specific ionic liquid.

[0039] Further, the examples of the present disclosure provide a preparation method for the above pyrimidine-based ionic liquid, including: mixing and dissolving a raw material for formingcations [A] and a raw material for forminganions X.

[0040] In the above, awhole preparation process is carried out under a non-vacuum (normal temperature and pressure) condition. The raw material for forming the cations [A] and the raw material for forming the anions X are dissolved usingwater. Atemperatureof the mixing and dissolving is 30-50 ℃, and time is 10-30 min. Alternatively, no solvent is added in the process of preparing the pyrimidine-based ionic liquid, and the two raw materials are directly mixed to form the required ionic liquid.

[0041] The pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided in the examples of the present disclosure is designed according to The 12 Principles of Green Chemistry, synthesized by using non-toxic and harmless natural bio-renewable raw materials, does not generate cytotoxicity, and is suitable for biomedical application. It is synthesized by one stepat normal temperature and pressure without solvent or only using water as a solvent. No waste is generated in the synthesis process, and zero discharge of industrial production can be realized. The present disclosure conforms to the definition of green chemistryof the US Environmental Protection Agency in the early 1990s, “design of chemical products using (preferably renewable) raw materials and processes to reduce or eliminate the use and generation of toxic and / or hazardous reagents and solvents in the manufacture and application of chemical products” .

[0042] The pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure can be applied as a solvent for dissolving low-water-solubility APIs and biomass. It hasexcellent solubilityfordissolving low-water-solubility APIs. In the above, the low-water-solubility APIsareAPIs with solubility less than 3 g at 20 ℃, preferably less than 1 g, more preferably less than 0.001 g; for example, the low-water-solubility APIs include, but arenot limited to, any one  of ibuprofen, salicylic acid, azelaic acid, antimicrobial lipids, retinal, retinoic acid, as well as lignin, vanillin, gallic acid and cytochrome c.

[0043] It should be appreciated that the solubilityof solvents is generally solute-specific and that solubility is exponentially related to concentration of solvents, that is, the solubility of any solute is largely dependent on the mole fraction (xi) of the ionic liquid solvent [A] X. The pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure, as a solvent system consisting of a series of ionic liquids with various polarity, can be applied toa quitedifferent and wide range of solutes, but a testing range of the examples of the present disclosure is limited. Therefore, ibuprofen, salicylic acid, azelaic acid, antimicrobial lipids, retinal, retinoic acid, as well as lignin, vanillin, gallic acid and cytochrome c listed in application examples of the present disclosure are used only as model compounds fortestingsolvent propertiesof the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided in the examples of the present disclosure, and thus should not be construed as limiting the scope.

[0044] To sum up, the pyrimidine-based ionic liquid provided by the examples of the present disclosure has the following characteristics.

[0045] (1) Green process: the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure is synthesized by a green process at normal temperature and pressure with chiral natural products as substrates and water as solvent. It has the characteristics of common ionic liquids, such as almostnegligiblelow vapor pressure, namely, non-volatile characteristic, and can replace conventional volatile organic solvents. In the above, the anions Xarepyrimidine carboxylic acids, the cations [A] areaminoalcohols, and is a low-volatility organic compound additive in biomedical processes and a chiral ligand for synthesis of chiral medicalintermediates

[0046] (2) Atom economy: acid-base neutralizationreaction is a typical 100%atom economy reaction. In the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure, a pKa value (about 1.3-3.14) of theanionic moietyis far smallerthan that (about 8.0-9.8) of thecationic moiety, so that the [A] X molecules as reaction substrates can successfully generate the ionic liquid [A] X at normal temperature and pressurethrough acid-base neutralization reaction, with yield being100%. That is, the reaction process for preparing the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure conforms to the classical acid-base theory, and has 100%atom economy.

[0047] (3) Rapidreactivity: mostionic liquids reported so far need to be synthesized bymultiple steps, have a long reaction time, and meanwhilerequire an organic solventas a reaction mediumor need washing and purification, which wastes resources and pollutes environment. The pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure can be  synthesized by one step at normal temperature and pressure without dehydration or purification. The specific step is as follows: dissolving the raw material for forming the cations [A] and the raw material for forming the anions Xusingwater, and conventionally stirring under a conditionof 30-50 ℃for 10-30 minuntil the raw materials are completely dissolved; or one-step synthesis by mixing the raw material for forming the cations [A] and the raw material for forming the anions Xwithout solvent and heating the same to 80-120 ℃, which is, however, time-consuming. Therefore, rapid synthesis by a one-stepdirect method withwater as a solvent is preferred.

[0048] (4) Low viscosity at room temperature: the viscosity of most reported ionic liquids is 1-3 orders of magnitude higher than that of conventional organic solvents, whichbecomes one of the important factors hindering the industrial application of the ionic liquids. As the present disclosure adopts de novo synthetic route of aqueous ionic liquid, and the anions X pyrimidine carboxylic acid anionshavea flexible structure with interchangeof R and S configurations, and delocalized chargeson pyrimidine rings increase ionic mobility and ionic conductivity, the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure is endowed withnatural low viscosity, thuscreating a condition for application in the biomedical industry. Similarly, due to the zwitterionic properties of some ions that make up the cationic moiety, which have separate charge centers, the intra-molecular charge-transfer effect increases the degree of freedom of each ion. For example, the pyrimidine-basedionic liquid [A] X provided in Examples 5-8 has lower viscosity and higher ionic conductivity.

[0049] (5) Stability and compatibility withsolutes: in thepyrimidine-basedionic liquid [A] X, the anions Xarederived from the extremelyhalophilic bacteriaand act as natural osmoprotectantsagainst extremes for microorganisms. For example, 2-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid has two isomers, namely 2-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid and 2-methyl-3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid, andexhibits three zwitterionic states in an aqueous solution. Suchzwitterionic compound contains one carboxyl group and two amino groups which bind with water through strong hydrogen bonds, so that more water molecules are in a bound-water state and solvation effects of water is restricted. Meanwhile, strong hydrogen bonds and multi-hydrogen bondsis formed between carboxylanions and cations, whichstrong electrostatic interactionfurther counteracts the weakening or destruction effects of polarity of water on the intermolecular hydrogen bonds. This is molecular basis for the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure to have a high water content, and the water content thereof can be up to mole fraction of 0.90or more. Therefore, the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the  examples of the present disclosure is stable to water and air and has good compatibility with solutes, and thus hasapplication value.

[0050] The pyrimidine carboxylic acids serving as X anionshaveunique tautomer and zwitterionic states, that is, isomers (I, II) of 2-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid and 2-methyl-3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid, and exist in the aqueous solution in three zwitterionic states (III, IV, V) :

[0051] (6) Excellentsolubility: hydrogen bonds of ionic liquidshavequite important non-covalent interaction, and remarkablyaffect physicochemical propertiesand dissolving propertyof the ionic liquids. Due to structural asymmetry of the pyrimidine-based ionic liquid [A] X system provided by the examples of the present disclosure, where theanion X component is presentin three zwitterionic states in theaqueous solution, carboxyl anions and amino cations in pyrimidine carboxylic acid molecules can bind with surrounding water molecules to form strong hydrogen bonds and multi-hydrogen bonds, and the hydrogen bond interactions exist between cations and anions, so that the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure is endowed withstrongdissolving ability.

[0052] The pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present exhibits neutral to basic and various polarity in physicochemical properties. A dielectric constant is remarkablylower than that of water and close to that of organic solvents such as benzene, toluene, carbon tetrachloride, chloroform, ether, and ethanol, that is, it exhibits characteristics of a hydrophilic ionic liquid solvent with strong solubility, and can be mixed with water in any mixing ration; the surface tension is between that of water and that of conventional surfactantssuch as anionic surfactant N-acylamino acid, indicating thatthe pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure has the characteristics of common surfactants. Thischaracteristic can greatly changeenvironmental pollution and health damage caused by organic solvents and surfactants in the biomedical, chemical engineeringand fine chemicalindustrials.

[0053] (7) Biocompatibility: in the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure, pyrimidine carboxylic acids that constitutethe anionic moiety X, and it can be classified as an amino acid derivative in chemistry, so that it has the characteristics of better environmental friendliness, biocompatibility, biodegradability and the like. The pyrimidine carboxylic acidshaveR and S chiral configurations, thus can provide a stable chiral center, and facilitate stabilizing biomacromolecules such as proteins, nucleic acids and DNA bases. It belongs to anionic chiral, task-specific, biocompatible ionic liquid solvent. Compared with the conventional organic solvents, it is more suitable for biomedical application.

[0054] Pyrimidine carboxylic acidsas the anionicmoiety Xare chiral molecules which havea negatively charged carboxyl group attached to a pyrimidine ring containing a delocalized positive charge, have R and S enantiomers, and providea stable chiral center:

[0055] Further, in the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure, as the carboxyl group of the anions X can form a hydrogen bond with the amino group of proteins, it has a unique behavior in regulating stability of proteins. This is because in ahigher-order structure of biologically active proteins, abinding force between subunits mainly comes fromhydrogen bonds and ionic bonds. Therefore, anion species existing in the ionic liquid play a key role in activity and stability of the dissolved proteins in the ionic liquid, and sucharomatic X anionic moiety greatly contributes to the characteristics of the [A] X system dissolving and stabilizing protein and forms astructural basis of the pyrimidine-based ionic liquid [A]X provided by the examples of the present disclosure.

[0056] Therefore, compared with the prior art, the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure has the technical effects of directly and obviously reducing or stopping consumption of natural resources and being environment-friendly, and can completely replace organic solvents and surfactants in the application examples.

[0057] Cellulose is an inexhaustible biomass resource in nature, but is insoluble because celluloseis a highly cross-linked aromatic polymer. In Application Example 5 of the present disclosure, lignin has solubility of up to 15%at normal temperature and pressure and is stably dissolved at a room temperature for at least 72 hours.

[0058] Further, the solubilityand conformation of cytochrome c in the pyrimidine-based ionic liquid [A] X arestudied. Cytochrome c is a classical laboratory model protein for studying protein  folding mechanism and can perform reversible redox reaction in organisms, and iron ions of ferriporphyrin center thereof are converted between reduction state Fe2+ and oxidation state Fe3+and transfer electronsfrom cytochrome c reductases to cytochrome c oxidases. Aconversion process is accompanied by a variety of interconversion of conformations, and the conformations thereof are susceptible to a variety of factors such asthe environment, interactionwith ligands, pH, and temperature. The redox activity of cytochrome c depends on its correct folding in solution. On one hand, the pyrimidine-based ionic liquid solvent [A] X provided by the examples of the present disclosure, due to hydrophilicity, can be mixed with water in anymixing ration, so that it becomes a good solvent of proteins; and on the other hand, hydrophilic and kosmotropic effector “water structuring” of the pyrimidinecarboxylic acid anionsmakesmore water molecules in thebound-water state, thus weakening adverse effects of solvationof water on structure and activity of proteins.

[0059] In a word, the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided by the examples of the present disclosure belongs to a hydrophilic, anionic chiral, task-specific, biocompatibleaqueous ionic liquid solvent, and is a green solvent system designed for realizingspecific biomedical tasks. It is synthesized bya green process at normal temperature and pressure with the chiral natural productsas substrates and wateras solvent, andis stable to air, water and temperature and compatible with solutes. Itis suitable for dissolving low-water-solubility APIs, solubilizes and stabilizesbiomacromolecules in the biomedical field, or acts as a chiral functionalized ionic liquid solvent or a chiral intermediate in the biochemicalprocesses.

[0060] Sources ofraw materials provided in the examples of the present disclosure are as follows: 2-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid (100%, Merck) , 2-amino-2-methyl-1-propanol, 2-amino-2-methyl-1, 3-propanediol, 2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol (95-100%, ANGUS) , hydrogenated phosphatidylcholine (94%, Lipoid) , choline chloride (analytically pure, SINOPHARM) , ibuprofen (98.5%, J&K Scientific) , salicylic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid (analytically pure, XILONG) , glycerol monocaprylate, glycerol monolaurate (100%, INOLEX) , lignin, cytochrome c, carnitine, N, N, N-trimethylglycine (95-99%, MACKLIN) , γ-aminobutyric acid (99%, JIENUO ENZYME) , aspartic acid, glutamic acid, arginine, glycine, tryptophan (USP, HAIDE) , azelaic acid, retinal , retinoic acid, vanillin, gallic acid (98-99%, Aladdin) .

[0061] Methods for testing propertiesareas follows:

[0062] Methods for measuring parameters ofphysical properties: the viscosity (η, mPa·s) is measured by adirect measurement methodusing a digital display viscometer (NDJ-8S) ; the conductivity (Λ, mS / cm) is measured by adirect measurement methodusing aconductivity meter  (DDS-307A) ; the dielectric constant (ε) is measured using an impedance analyzer (TH-2839) ; the surface tension (σ, mN / m) is measured using a surface tension meter (ThetaFlex) ; and pH is measured by a direct measurement methodusing a pH-meter. An actual test temperature is 25-30 ℃.

[0063] Methods for measuring cold resistance, heat resistance and liquid-state temperature window period (ΔT) areas follows: (1) cold resistance: refrigerator is adjusted to (-8℃±1℃) or (0℃±1℃) in advance, and a bottle of sample is placed in the refrigerator. After 24 h, the bottle of sample is taken out, returned to room temperature and then visually observed, wherein if there is no obvioustrait difference from that before test, it is considered stable. (2) Heat resistance: incubator is adjusted to (40℃±1℃) in advance, and a bottle of the sample is placed in the incubator. After 24 h, the bottle of sample is taken out, returned to room temperature and then visually observed, wherein if there is no obvious trait difference from that before test, it is considered stable.

[0064] The pyrimidine-based ionic liquid, the preparation method therefor and the use thereof provided by the present disclosure are specifically described below with reference to specific examples.

[0065] Examples 1-4

[0066] Examples 1-4 each provide a pyrimidine-based ionic liquid having a structural formula as follows:

[0067] Examples 1-4 each provide a preparation method for a pyrimidine-based ionic liquid, including: adding, according to mole ratios of compositionin Table 1, a raw material 2-amino-2-methyl-1-propanol for forming cations [A] and a raw material 2-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid for forming anions X sequentially into a small amount of water, stirring the same for 10-30 min under a condition of 30-50 ℃ until the raw materials was completely dissolved, and replenishing water toa total amount of100%, to render the pyrimidine-based ionic liquids [A] X ofExamples 1-4.

[0068] In the above, the mole ratios wererounded to be integers.

[0069] Further, physicochemical properties of thepyrimidine-based ionic liquids prepared in Examples 1-4 were detected, and detected results are shown in Table 1. The results show that the pyrimidine-based ionic liquids [A] X obtained in the Examples 1-4 have the properties of low viscosity, low surface tension, high ionic conductivity, high water content, alkalinity and polarity.

[0070] Further, the pyrimidine-based ionic liquid of Example 1 was subjected to nuclear magnetic resonance (1H-NMR) characterization (FIG. 1) . According to the FIG. 1, chemical shiftsof protons onpyrimidine carboxyl groups and on rings and characteristic resonance peak of methyl protons of the anionic X, and chemical shifts and characteristic resonance peak ofprotonsonhydroxyl groups, amino groups, and methyl protons of the cationic [A] can be obviously identified, and it can be seen that the required pyrimidine-based ionic liquid is prepared by the exampleof the present disclosure.

[0071] Table 1 Composition and Physicochemical Properties of Pyrimidine-based ionic liquids [A]X of Examples 1-4

[0072] Examples 5-8

[0073] Examples 5-8 each provide a pyrimidine-based ionic liquid having a structural formula as follows:

[0074] Examples 5-8 each provide a preparation method for a pyrimidine-based ionic liquid, including: adding, according to mole ratios of composition in Table2, a raw material choline chloride for forming cations [A] and a raw material 2-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid for forming anions X sequentially into a small amount of water, conventionally stirring the same for 10-30 min under a condition of 30-50 ℃ until the raw materials was completely dissolved, and replenishing water to a total liquid amount of 100%, to render the pyrimidine-based ionic liquids [A] X ofExamples 5-8.

[0075] In the above, the mole ratios were rounded to be integers.

[0076] Further, physicochemical properties of thepyrimidine-based ionic liquids prepared in Examples 5-8 were detected, and detected results are shown in Table2. The results show that the pyrimidine-based ionic liquids [A] X obtained in the Examples 5-8have the properties of low  viscosity, low surface tension, high ionic conductivity, high water content, and neutrality, polarity and hydrophilicity.

[0077] Table2Composition and Physicochemical Properties of Pyrimidine-based ionic liquids [A] X of Examples 5-8

[0078] Examples 9-12

[0079] Examples 9-12 each provide a pyrimidine-based ionic liquid having a structural formula as follows:

[0080] Examples 9-12 each provide a preparation method for a pyrimidine-based ionic liquid, including: adding, according to mole ratios of composition in Table3, a raw material hydrogenated phosphatidylcholinefor forming cations [A] and a raw material 2-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid for forming anions X sequentially into a small amount of water, conventionally stirring the same for 10-30 min under a condition of 30-50 ℃ until the raw materials was completely dispersed, and replenishing water to a total liquid amount of 100%, to render the pyrimidine-based ionic liquids [A] X ofExamples 9-12.

[0081] In the above, the mole ratios were rounded to be integers.

[0082] Further, physicochemical properties of thepyrimidine-based ionic liquids prepared in Examples 9-12 were detected, and detected results are shown in Table3. The results show that the pyrimidine-based ionic liquids [A] X obtained in the Examples9-12have the properties of low viscosity, low surface tension, high ionic conductivity, high water content, neutrality, polarity and hydrophilicity.

[0083] Further, the pyrimidine-based ionic liquids [A] X obtained in Examples 9-12 wereemulsions, and after centrifugation at 4000 rpm for 15 minutes by an accelerated centrifugation method,  stratification phenomenon did not occur, and after room-temperature storage forthree months or more, flocculation phenomenon did not occur.

[0084] Table3Composition and Physicochemical Properties of Pyrimidine-based ionic liquids [A] X of Examples 9-12

[0085] Comparative Examples 1-8

[0086] Comparative Examples 1-8 provide ionic liquids, respectively, of which corresponding structural formulas are as follows:

[0087] Comparative Example 1:  Comparative Example 2:

[0088] Comparative Example 3:  Comparative Example 4:

[0089] Comparative Example 5:  Comparative Example 6:

[0090] Comparative Example 7:  Comparative Example 8:

[0091] Comparative Examples 1-8 each provide a preparation method for an amino acid-basedionic liquid, including: adding, according to mole ratios of composition in Table4, a raw material 2-amino-2-methyl-1-propanol for forming cationic moiety of the ionic liquid and a raw material for forming anionicmoiety sequentially into a small amount of water, conventionally stirring the same for 10-30 min under a condition of 30-50 ℃ until the raw materials was completely dissolved, and replenishing water to a total liquid amount of 100%, to render the ionic liquidsofComparative Examples 1-8.

[0092] In the above, the mole ratios were rounded to be integers.

[0093] The composition and physicochemical properties of the ionic liquids of Comparative Examples 1-8 are shown in Table 4.

[0094] It isfound from experiments that when the anionic moiety in the [A] X system is replaced byother similar compounds such as amino acids and the like, useful ionic liquids cannot be obtained in most cases.

[0095] In the above, when the anionic moiety X is replaced bya standard amino acid, for example, aspartic acid in an acidic amino acid, arginine in a basic amino acid, glycine in a neutral nonpolar aliphatic amino acid, methionine in a polar neutral amino acid, and tryptophan in an aromatic amino acid, anideal ionic liquid cannot be obtained.

[0096] In the above, when the anionic moiety X is replaced by a non-protein amino acid, such as γ-aminobutyric acid, carnitine, N, N, N-trimethylglycine, a relatively stable ionic liquid can be obtained, but the solubility of thisionic liquid is far inferior to those ofthe examples.

[0097] In the above, Comparative Examples 1-3 could render clear ionic liquids by conventionally stirring for 10-30 min under a condition of 30-50 ℃. In the above, Comparative Example 1 has low viscosity and high ionic conductivity, and Comparative Examples 2 and 3 have high viscosity.

[0098] In the above, Comparative Examples 4-8 could temporarily render clear solutionswhen the temperature, time and stirring speed wereincreased to -80 ℃, 120 minutes and 2000 rpm, but precipitation occurredrapidly when stirring wasstopped.

[0099] Table4Composition and Physicochemical Properties of Ionic Liquids in Comparative Examples 1-8

[0100] Application Examples 1-4

[0101] The preparation methods for thepyrimidine-based ionic liquid [A] X ofApplication Examples 1-4 arethe same as that ofExample 1. That is, according to mole ratios (mol) and mole fractions (xi) of compositionin Table 5, a raw material 2-amino-2-methyl-1-propanolfor forming the cations [A] and a raw material 2-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid for forming the anions Xwere sequentially added into a small amount of water and stirred to be dissolved, to firstly in situsynthesis ofaqueous ionic liquid solvents [A] X with desired concentration; then, a corresponding amount of API was added, followed by conventional stirring for 10-30 min under a condition of 30-50 ℃ until complete dissolution, and water was replenisheduntil a total liquid amount was 100%, to render API preparationsofApplication Examples 1-4.

[0102] In the above, the mole ratios wererounded to be integers.

[0103] High-concentration API preparations of Application Examples 1-4 wereobtained bydissolving typical low-water-solubility APIswiththe pyrimidine-based ionic liquids [A] X provided by Examples 1-4, proving that the pyrimidine-based ionic liquid solvents [A] X provided by the examples of the present disclosure cancompletelyreplace organic solvents.

[0104] In the above, antimicrobial lipids (AML) refers to a lipid complex composed of lauric acid, palmitic acid, stearic acid, glycerol monocaprylate and glycerol monolaurate in an equal mole ratio.

[0105] In the above, Application Example 4 forms a transparent micelle, indicating that critical micelle concentration (CMC) of the pyrimidine-based ionic liquid [A] X provided byExample 1 of the present disclosure may be around 1M, and a solubilizing effect is exerted.

[0106] Further, the API preparations obtained in Examples 1-4 were tested for stability, and composition, traitsand results of stability test are shown in Table 5. After centrifugation at 4000 rpm for 15 minutes by an accelerated centrifugation method, stratification phenomenon did not occur. After room-temperature storage for three months or more, flocculation phenomenon did not occur, and pH did not change.

[0107] Table 5 Composition, Traitsand Results of Stability Test of Application Examples 1-4

[0108] It should be noted that (1) the pyrimidine-based ionic liquids of the examples used in the application examples of the present disclosure are ionic liquids prepared according toratiosand materials of the examples, and the ratiosare the same, but actual amounts used may vary; therefore, the mole fractionsxi of water aredifferent from the preceding water contents (i.e., mole fractions of water) xi.

[0109] (2) Solute (API) was also added into the application examples, which also resultsin variations in actual mole fractions of variouscomponents.

[0110] (3) Examples 1-12 and Application Examples 1-12, Comparative Examples 1-8 and Application Examples 13-16 do not correspond one to one, butpreparation is carried out with reference to the raw materials and methods thereof.

[0111] Application Examples5-8

[0112] Preparation methods for thepyrimidine-based ionic liquids [A] X ofApplication Examples 5-8are the same as that ofExample 5. That is, according to mole ratios (mol) and mole fractions (xi) of composition in Table6, a raw material choline chloride for forming the cations [A] and a raw material 2-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid for forming the anions X were sequentially added into a small amount of water and stirred to be dissolved, to firstly in situsynthesis ofaqueous ionic liquid solvents [A] X with desired concentration; then, a corresponding amount of API was added, followed by conventional stirring for 10-30 min under a condition of 30-50 ℃ until complete dissolution, and water was replenished until a total liquid amount was 100%, to render API solutionsofApplication Examples 5-8.

[0113] In the above, the mole ratios were rounded to be integers.

[0114] The pyrimidine-based ionic liquids [A] X prepared in Examples 5-8 wereused to dissolve biomass materials such as lignin, vanillin, gallic acid and cytochrome c to rendersolutions ofApplication Examples 5-8, and composition, traits and results of stability test are shown in Table 6. The results show that the pyrimidine-based ionic liquid solvents [A] X obtained in Examples 5-8 can completelyreplace organic solvents to dissolve insoluble biomass materials.

[0115] In the above, Application Example 5 coulddissolve at least 15%of lignin under conventional stirring at 30-50 ℃, and the obtained solution wasbrown, couldbe kept for at least 72 hours under room-temperature standing, and when continuing tostand at a room temperature for three months or more, showed a slow precipitation process.

[0116] In the above, the vanillin, gallic acid and cytochrome c solutions obtained in Application Examples 6-8 were stored at a room temperature for three months or more without precipitation and crystallization, and pH values of the solutions did not shift. In the above, vanillin solution wasa colorless transparent solution, gallic acid solution wasa yellowishtransparent solution, cytochrome csolution was adeep red uniform liquid, and colors andtraitsof the solutionsdid not obviously change after room-temperature storageof three months or more.

[0117] Further, the ultraviolet-visible (UV-Vis) spectrum of cytochrome c of Application Example 8 was measured (FIG. 2) . As can be seen from FIG. 2, compared with dry cytochrome c standard stored at -20 ℃, the cytochrome csolution obtained in Application Example 8, after being stored at a room temperature for three months, has more characteristic absorption peaks in an oxidized state at 408 nm and a reduced state at 520 nm. It is indicated that the pyrimidine-based ionic liquids [A] X provided by the examples of the present disclosure haveeffectsof  dissolving and stabilizing space conformation of proteins, arebeneficial to keeping the oxidation and reduction activities of cytochrome cfor a long time.

[0118] Table6Composition, Traits and Results of Stability Test of Application Examples 5-8

[0119] Application Examples9-12

[0120] Preparation methods for thepyrimidine-based ionic liquids [A] X ofApplication Examples 9-12are the same as that ofExample 9. That is, according to mole ratios (mol) and mole fractions (xi) of composition in Table7, a raw materialhydrogenated phosphatidylcholine for forming the cations [A] and a raw material 2-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine carboxylic acid for forming the anions X were sequentially added into a small amount of water and stirred to be dissolved, to firstly in situsynthesis ofaqueousionic liquid solvents [A] X with desired concentration; then, a corresponding amount of API components wereadded, followed by conventional stirring for 10-30 min under a condition of 30-50 ℃ until complete dissolution, and water was replenished until a total liquid amount was 100%, to render API emulsionsofApplication Examples 9-12.

[0121] In the above, the mole ratios were rounded to be integers.

[0122] The pyrimidine-based ionic liquids [A] X prepared in Examples 9-12wereused to dissolvetypical low-water-solubility APIs to renderthe API emulsionsofApplication Examples 9-12, proving that the pyrimidine-based ionic liquid solvents [A] X provided by the examples of the present disclosure cancompletely replace organic solvents and surfactants, have strong solubility to typical low-water-solubility APIs, and can render stable API emulsions without co-surfactant.

[0123] Further, the API preparations obtained in Application Examples 9-12 were tested for accelerated stability, and test results are shown in Table 7. After centrifugation at 4000 rpm for  15 minutes by an accelerated centrifugation method, stratification phenomenon or flocculation phenomenon did not occur. After standing for three months or more at a room temperature, stratification or flocculation did not occur, and pH did not change.

[0124] Table7Composition, Traits and Results of Stability Test of Application Examples 9-12

[0125] Application Examples 13-16

[0126] Preparation methods for amino acid-based ionic liquids (IL) ofApplication Examples 13-16 are the same as that in Comparative Example 1. That is, according to mole ratios (mol) and mole fractions (xi) of composition in Table8, a raw material 2-amino-2-methyl-1-propanolfor forming the cationicmoiety [A] of the ionic liquid (IL) and a raw materialγ-aminobutyric acid for forming the anionicmoiety were sequentially added into a small amount of water and stirred to be dissolved, to firstlyin situsynthesis ofILswith desired concentration; then, a corresponding amount of API wasadded, followed by continuous stirring for 30-120 min under a condition of 30-80 ℃at a rotational speed of 1000-2000rpm until complete dissolution, and water was replenished until a total liquid amount was 100%, to render API preparationsofApplication Examples 13-16.

[0127] In the above, the mole ratios are rounded to be integers.

[0128] Experimental results show thatthe ionic liquid (IL) obtained in Comparative Example 1has the solubilityfar lower than that of the pyrimidine-based ionic liquids [A] X obtained in the examples, but can still replace the conventional organic solvents to prepare low-concentration API preparations; the stability of the solution is rapidly reduced along with the increase of the concentration of API, for example, a solution of 10%of salicylic acid and 10%of azelaic acid, when standing at a room temperature, rapidly formsdendritic crystals and cannot be recovered.

[0129] Further, the API preparations obtained in Application Examples 13-16 were tested for stability, and composition, traits and results of stability test are shown in Table8.

[0130] Table8Composition, Traits and Results of Stability Test of Application Examples 13-16

[0131] Molecular simulation experiment

[0132] Based on the rapid development of theoretical and computational chemistry, chemistry iscurrentlymovingfrom pure experimental science to science synergisticallypromoted by “experiment, computationand theory” , and computational simulation can predict and explain experimental results to a certain extent.

[0133] A direction and limit of a process can be judged according to thesecond law of thermodynamics. That is, taking Gibbs free energy change (ΔG) as thermodynamic criterion, adirection and limit of process can be predicted under a specific condition. Under isothermal isobaric conditions withoutnon-volumetric work, a process in a closed system always spontaneously proceeds towards a direction of decrease ofGibbs free energy until reaching an equilibrium state in which Gibbs free energy is minimal under that condition. It is entirely possible for isothermal isobaric spontaneous reaction (ΔG<0) to automatically proceed underdesignatedtemperature and pressure.

[0134] Data of the molecular simulation experiments ofExamples 1-40arecollectedin Table9. In the above, the pyrimidine-based ionic liquids used in Examples13-37were prepared with reference tothe preparation method provided byExample 1, except that corresponding raw materials arechanged.

[0135] In the above, Cv represents molar heat capacity of reaction, in unit of cal / mol-kelvin; ΔG represents Gibbs free energy change of reaction, in unit of a.u.; μ represents dipole moment, in unit of Debye; BE represents hydrogen bonding energy, in unit of kcal / mol; d represents bond length, in unit of and θ represents bond angle, in unit of (°) ;

[0136] In the above, an intermolecular hydrogen bond structure and geometric parameters are shown in the following figure. X represents a hydrogen bond donor, A (A1, A2) represents a hydrogen bond acceptor, d (d1, d2) represents the bond length, and θ (θ1, θ2) represents the bond angle.

[0137] The results of molecular simulation experiments show that Gibbs free energy change (ΔG<0) ofExamples 1-40under conditions of 298.15K and 1.00 Atmpredicts that reaction can spontaneously proceed. Strong hydrogen bonds, double hydrogen bonds or triplehydrogen bonds are formed betweenmolecules, and thus the [A] X system is endowed withstrong solubility and stability.

[0138] In the above, when R2 in X structure was substituted with a hydroxyl group, molar heat capacity and bonding energy of hydrogen bonds of [A] X system were higher, indicating that thermodynamic stability and solubility are further increased; as the alkane chain length of R1 increases, the polarity (dipole moment) of the obtained [A] X ionic liquid decreases and the stability (molar heat capacity) increases.

[0139] Table 9 Date of Molecular Simulation Experiment in Examples 1-35

[0140] Results of further molecular simulation experiments show that when the anionic moiety X in the pyrimidine-based ionic liquid [A] X system is replaced by20standard amino acids or non-protein amino acids (i.e., Comparative Examples 1-23 in Table 10) , completely different results are obtained, and the data of the molecular simulation experiments are collectedin Table 10.

[0141] In the above, in Comparative Examples 1-3, when the anionic moiety X wasreplaced by a non-protein amino acid such as γ-aminobutyric acid, carnitine or N, N, N-trimethylglycine, the Gibbs free energy change (ΔG≤0) reacting with the cationic moiety [A] such as 2-amino-2-methyl-1-propanol predicteda tendency to form the ionic liquid.

[0142] In the above, in Comparative Examples 4-23, when the anionic moiety X was replaced by 20standard amino acids, the Gibbs free energy change (ΔG≥0) reacting with the cationic moiety 2-amino-2-methyl-1-propanol predictedthat the reaction could notspontaneously proceed at normal temperature and pressure.

[0143] The results of the molecular simulation experiments areconsistent with those of Comparative Examples 1-8 (Table 4) .

[0144] Table10 Data of Molecular Simulation Experiment in Comparative Examples 1-23

[0145]

[0146] Abbreviations: Gab (γ-aminobutyric acid) , Car (carnitine) , Bet (N, N, N-trimethylglycine) , Glu (glutamic acid) , Asp (aspartic acid) , Arg (arginine) , Lys (lysine) , His (histidine) , Gly (glycine) , Ala (alanine) , Ser (serine) , Cys (cysteine) , Cys- (cystine) , Thr (threonine) , Met (methionine) , Glu- (glutamine) , Val (valine) , Leu (leucine) , Ile (isoleucine) , Phe (phenylalanine) , Tyr (tyrosine) , Pro (proline) , Try (tryptophan) .

[0147] Further, reaction paths of the pyrimidine-based ionic liquid [A] X of Example 1 and the ionic liquid (IL) of Comparative Example 1 were compared throughmolecular simulation experiment (FIG. 3) . Results show that reaction energy barrier of Example 1 is much lower than that of Comparative Example 1 (A and B in FIG. 3) .

[0148] In the above, the Gibbs free energy change (ΔG<0) of the reaction of Example 1 predicts that the process can spontaneously proceed under conditions of 298.15K and 1.00 Atm. The result of the molecular simulation experimentisconsistent with experimental resultsof Examples 1-4.

[0149] In the above, the Gibbs free energy change (ΔG≤0) and reaction energy barrier of the reaction ofComparative Example 1 are remarkablyhigher than the reaction energy barrier ofExample 1, predicting that stable ionic liquid is hard to form at normal temperature and  pressure. The result of the molecular simulation experiment isconsistent with experimental resultsof Comparative Examples 1-8.

[0150] Further, solvation effect was calculated in the molecular simulation experiment. The solvation effectsimulates the solvation of aqueousionic liquid [A] X or [A] Xaqueous solution, that is, the solubility of thepyrimidine-based aqueousionic liquidsolvent [A] X provided by Example 1 of the present disclosure to typical low-water-solubility APIs is further verified through the molecular simulation experiment.

[0151] Data of thesolvation effect are collectedin Table11.

[0152] In the above, ΔEE represents free energy change of solvation, in unit of a.u.; and ΔH represents enthalpy change of solvation effect, in unit of a.u.; μ1, μ2 represent dipole moments of API and the pyrimidine-based aqueous ionic liquid solvent [A] X, respectively.

[0153] Data of the molecular simulation experiments show that compared with neat ionic liquid [A] X, thesolvationeffect of theaqueous ionic liquid [A] X remarkablyincreases the polarizability and dipole moment, thus having higher polarity and kosmotropes or “water structuring” , making more water molecules in a bound-water state, creating a favorable hydrophobic microenvironment for a protein domain to maintain thermodynamic stability of spatial conformation, and therebyavoiding protein unfolding. The data of the molecular simulation experiment support experimental conclusion of Application Example 8, and demonstratethe application value of the pyrimidine-based ionic liquids [A] X provided by the examples of the present disclosure in the field of biomedical industry.

[0154] Further, thermodynamic energies ofdifferent spatial conformationsof cytochrome c in different physical stateswere compared through themolecular simulation experiment (FIG. 4) , including thermodynamic energies of various conformations in gaseous phase (solvent-free) and aqueous solution (I, III) , in neat and aqueous ionic liquid [A] X (II, V) , and in classical protein stabilizer ammonium sulfate aqueous solution (IV) . Results show that the cytochrome c has the lowest thermodynamic energy in the aqueousionic liquid [A] X, indicating that its spatial conformation is more stable (V in FIG. 4) . Data of the simulation experiment supportresultsof conformational characterization of the ultraviolet-visible spectrum (FIG. 2) of the cytochrome c inApplication Example 8.

[0155] Furthermore, molecular simulation experiment data shows that most of the typical low water-solubility APIs listed in Table 11 exhibit a solvation free energy change (ΔEE<0) in the pyrimidine-based aqueous ionic liquid solvent [A] X provided in Example 1, indicating that the dissolution process can spontaneously occur under conditions of 298.15K and 1.00 Atm.

[0156] In the above, the solvation free energy change (ΔEE>0) of paclitaxel in the pyrimidine-based aqueous ionic liquid solvent [A] X provided in Example 1 indicates that the dissolution process cannot occur spontaneously. However, in the pyrimidine-based aqueous ionic liquid solvent [A] X with similar polarity (dipole moment) , for example, in the solvation free energy change (ΔEE<0) of Example 27, predicts thedissolution process can occur spontaneously, which conforms to the principle “like dissolves like” .

[0157] Table 11 Experimental Data of SolvationEffect

[0158] *Note: The numbering under column [A] X is the same as the numbering under the example column in Table 9, referring to [A] X solvents composed of different ion pairs.

[0159] It should be understood that the above data relatedto the molecular simulation experiments merely represent theoretical values in a particular system, and data obtained in different systems or models may vary.

[0160] It should be understood that the API-ILformulations prepared in relevantapplication examples in the above are merely used for testingthe application value of the pyrimidine-based ionic liquids [A] X provided in the examples of the present disclosure, and should not be understood as specific or particular preparations that can be directly applied.

[0161] The above-mentioned are merely for preferred embodiments of the present disclosure, rather thanlimiting the present disclosure. For those skilled in the art, various modifications and changes could be made to the present disclosure. Any amendments, equivalent replacements, improvements and so on, made within the spirit and principle of the present disclosure, should be covered within the scope of protection of the present disclosure.Industrial applicability

[0162] The pyrimidine-based ionic liquid [A] X disclosed herein has low viscosity, stability to air and water, good compatibility with solutes, and excellent dissolving capacity, and can significantly enhance the solubility of low water-solubility APIs such as ibuprofen, salicylic acid, azelaic acid, antimicrobial lipid, retinal, retinoic acid, lignin, vanillin, gallic acid, and thesolubility and stability ofcytochrome c, which is suitable for industrial production.

Claims

1.A pyrimidine-based ionic liquid, characterized in that the pyrimidine-based ionic liquid is named as [A] X, where [A] represents a cationic moiety and X represents an anionic moiety; and astructural formula of the pyrimidine-based ionic liquid is shown as follows:where [A] is derived from an aminoalcohol compound, R1 represents a C1-C4 alkyl group, and R2 represents a hydrogen or hydroxyl group.2.The pyrimidine-based ionic liquidaccording to claim 1, characterized in that [A] is any one selected from groups shown by following structural formulas: 3.The pyrimidine-based ionic liquidaccording to claim 1, characterized in that [A] is any one selected from groups shown by following structural formulas: 4.The pyrimidine-based ionic liquidaccording toany one of claims 1-3, characterized in thatR1represents a C1-C3 alkyl group.5.The pyrimidine-based ionic liquidaccording toany one of claims 1-4, characterized in that R1represents a methyl group or an ethyl group.6.The pyrimidine-based ionic liquidaccording toany one of claims 1-5, characterized in thatX is any one selected from following groups: 7.The pyrimidine-based ionic liquidaccording toany one of claims 1-6, characterized in thata mole ratio of [A] to X is (1: 1) to (4: 1) .8.The pyrimidine-based ionic liquidaccording toany one of claims 1-6, characterized in thata mole ratio of [A] to X is (2: 1) to (3: 1) .9.The pyrimidine-based ionic liquidaccording toany one of claims 1-8, characterized in thatthe pyrimidine-based ionic liquid is anaqueous ionic liquid.10.The pyrimidine-based ionic liquidaccording toany one of claims 1-8, characterized in thatthe pyrimidine-based ionic liquid is atask-specific ionic liquid.11.A preparation method for thepyrimidine-based ionic liquidaccording to claim 1, characterized by comprising: mixing and dissolving a raw material for forming cations [A] and a raw material for forming anions X.12.The preparation method according to claim 11, characterized in that preparation is carried out under a non-vacuum condition.13.The preparation method according to claim 11 or 12, characterized in thata temperature of the mixing and dissolving is 30-50 ℃, and time is 10-30 min.14.The preparation method according to claim 11 or 12, characterized in that water is used to dissolve the raw material for forming the cations [A] and the raw material for forming the anions X.15.Use of the pyrimidine-based ionic liquidaccording to claim 1 as a solvent for dissolving a low-water-solubility API and biomass.16.The useaccording to claim 15, characterized in thatthe low-water-solubility API is API with solubility less than 3 g at 20 ℃.17.The use according to claim 15, characterized in thatthe low-water-solubility API is API with solubility less than 1 g at 20 ℃.18.The use according to claim 15, characterized in thatthe low-water-solubility API is API with solubility less than 0.001 g at 20 ℃.19.The use according to claim 15, characterized in thatthe low-water-solubility API is any one selected from the group consisting of ibuprofen, salicylic acid, azelaic acid, antimicrobial lipid, retinal, retinoic acid, lignin, vanillin, gallic acid and cytochrome c.

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