Anti-SSTR2 antibodies

Abstract

Disclosed herein are antibodies that bind to SSTR2, and antigen-binding fragments thereof, as well as uses thereof, nucleic acids encoding the antibodies and antigen-binding fragments, vectors comprising the nucleic acids, and host cell comprising the nucleic acids or the vectors. Also disclosed are pharmaceutical compositions, bi / multi-specific antibodies and conjugates comprising the antibodies, and therapeutic methods by administering the antibodies.

Description

ANTI-SSTR2 ANTIBODIES

[0001] The present application claims priority to PCT Application No. PCT / CN2024 / 095262 filed on May 24, 2024, the content of which is incorporated herein by reference in its entirety.FIELD OF THE INVENTION

[0002] The invention relates to antibodies and antigen-binding fragments thereof that bind to SSTR2, and uses thereof.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0003] Somatostatin (SST) is a cyclic peptide hormone that regulates neurotransmission and hormone secretion. SST binds to G-protein-coupled somatostatin receptors (SSTRs) , inhibiting adenylyl cyclase via inhibitory G-proteins. SSTRs are class A G-protein-coupled receptors (GPCRs) and there are five isoforms (SSTR1-SSTR5) . Each SSTR isoform is expressed in different tissues and organs and has a distinct function.

[0004] Among these receptor subtypes, Somatostatin receptor 2 (SSTR2) is the most investigated because of its predominance. SSTR2 is a human somatostatin receptor and is highly implicated in hormone disorders, cancers, and neurological diseases (Heo, Yoon, et al. eLife 2022; 0: e76823) . In particular, SSTR2 represents a diagnostic biomarker and potential therapeutic target in many cancers, such as lung cancer, neurologic tumors, and neuroendocrine tumors (NETs) (Jia-Hua He et al., Am J Transl Res 2021; 13 (10) : 11223-11234) . SSTR2 is also a very good target for therapeutics such as antibody and ADC due to its distribution profile.SUMMARY OF THE INVENTION

[0005] In a first aspect, the invention provides an antibody that binds to SSTR2, or an antigen binding fragment thereof, wherein the antibody comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein

[0006] (1) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 17 and 18 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14 and 15 respectively;

[0007] (2) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 104 and 18 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14 and 15 respectively;

[0008] (3) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 10, 11 and 12 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 7, 8 and 9 respectively;

[0009] (4) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 10,11 and 12 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 7, 57 and 9 respectively;

[0010] (5) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 58, 59 and 12 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 7, 8 and 9 respectively; or

[0011] (6) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 4, 5 and 6 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 1, 2 and 3 respectively.

[0012] In some embodiments, the antibody comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein:

[0013] (1) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49;

[0014] (2) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 87, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 89;

[0015] (3) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 51;

[0016] (4) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 53;

[0017] (5) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 27, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 29;

[0018] (6) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 31, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 33; (7) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 31, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 35;

[0019] (8) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 37, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 35;

[0020] (9) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 39, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 41;

[0021] (10) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 39, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 43; or

[0022] (11) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 45, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 43;

[0023] (12) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 23, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 25; or

[0024] (13) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 19, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 21.

[0025] In some embodiments, the antibody is a murine antibody, a chimeric antibody, or a humanized antibody.

[0026] In some embodiments, the antibody is of an isotype selected from the group consisting of IgG, IgA, IgM, IgE, and IgD.

[0027] In some embodiments, the antibody is of a subtype selected from the group consisting of IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4.

[0028] In some embodiments, the antigen binding fragment is selected from the group consisting of Fab, Fab’, F (ab') 2, Fd, Fd’, Fv, scFv, and ds-scFv.

[0029] In some embodiments, the antibody is monovalent, bivalent or multivalent.

[0030] In some embodiments, the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , wherein:

[0031] (1) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 50;

[0032] (2) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 52;

[0033] (3) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 54;

[0034] (4) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 28, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 30;

[0035] (5) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 32, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 34;

[0036] (6) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 32, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 36;

[0037] (7) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 38, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 36;

[0038] (8) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 40, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 42;

[0039] (9) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 40, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 44;

[0040] (10) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 46, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 44;

[0041] (11) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 24, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 26; or

[0042] (12) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 20, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 22.

[0043] In another aspect, the invention provides a multi-specific antibody, comprising the antibody or antigen-binding fragment thereof disclosed herein, the multi-specific antibody is preferably a bispecific antibody.

[0044] In another aspect, the invention provides a bispecific antibody comprising an CD3-binding region and a SSTR2-binding region, wherein the SSTR2-binding region comprises the antibody or antigen binding fragment thereof disclosed herein.

[0045] In another aspect, the invention provides a nucleic acid comprising a nucleotide sequence encoding the antibody or the antigen binding fragment thereof or the multi-specific antibody of the invention.

[0046] In another aspect, the invention provides a vector comprising the nucleic acid of the invention.

[0047] In another aspect, the invention provides a host cell comprising the nucleic acid of the invention or the vector of the invention.

[0048] In another aspect, the invention provides an antibody conjugate, wherein the antibody conjugate comprises the antibody or the antigen-binding fragment thereof or the multi / bi-specific antibody of the invention. In an embodiment, the antibody conjugate is an antibody-drug conjugate (ADC) . In an embodiment, the antibody conjugate is a radionuclide antibody conjugate (RAC) . In an embodiment, the antibody conjugate is an antibody oligonucleotide conjugate (AOC) .

[0049] In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising (i) the antibody or the antigen binding fragment thereof of the invention, or the multi-specific antibody of the invention, or the nucleic acid of the invention, or the vector of the invention, or the host cell t of the invention, or the antibody-drug conjugate of the invention; and optionally (ii) at least a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0050] In a specific aspect, the invention provides an antibody-drug conjugate, comprising the antibody or the antigen-binding fragment thereof disclosed herein, the multi-specific antibody or the bispecific antibody disclosed herein, and a drug moiety conjugated thereto.

[0051] In some embodiments, the composition further comprises a second therapeutic agent. Preferably, the second therapeutic agent is selected from the group consisting of an antibody, a chemotherapeutic agent, an siRNA, an antisense oligonucleotide, a polypeptide, and a small molecule drug.

[0052] In another aspect, the invention provides a method of treating a disease associated with the expression of SSTR2 in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of the antibody or the antigen binding fragment thereof, the multi-specific antibody, the antibody-drug conjugate, or the pharmaceutical composition of the invention.

[0053] In some embodiments, the disease associated with the expression of SSTR2 is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SSTR2-expressing cancer.

[0054] In some certain embodiments, the cancer is selected from the group consisting of meningioma, neuroendocrine neoplasms (NEN) , glioma, lung cancer, and thyroid carcinoma.

[0055] In some embodiments, the neuroendocrine neoplasms is neuroendocrine tumor (NETs) or neuroendocrine carcinoma (NECs) . In a preferred embodiment, the neuroendocrine carcinoma is gastrointestinal neuroendocrine tumor. In some embodiments, the glioma is selected from oligodendroglioma, anaplastic oligodendroglioma, and astrocytoma. In some embodiments, the lung cancer is small cell carcinoma of lung. In some embodiments, the thyroid carcinoma is medullary thyroid.

[0056] In some embodiments, the method further comprising administering to the subject a second therapeutic agent. In preferred embodiments, the second therapeutic agent is selected from an antibody, a chemotherapeutic agent, an siRNA, an antisense oligonucleotide, a polypeptide, and a small molecule drug.

[0057] In another aspect, the invention provides use of the antibody or the antigen binding fragment thereof, the multi-specific antibody, the antibody-drug conjugate, or the pharmaceutical composition of the invention in the manufacture of a medicament for treating a disease associated with the expression of SSTR2 in a subject.

[0058] In some embodiments, the disease associated with the expression of SSTR2 is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SSTR2-expressing cancer.

[0059] In some certain embodiments, the cancer is selected from the group consisting of meningioma, neuroendocrine neoplasms (NEN) , glioma, lung cancer, and thyroid carcinoma.

[0060] In some embodiments, the neuroendocrine neoplasms is neuroendocrine tumor (NETs) or neuroendocrine carcinoma (NECs) . In a preferred embodiment, the neuroendocrine carcinoma is gastrointestinal neuroendocrine tumor. In some embodiments, the glioma is selected from oligodendroglioma, anaplastic oligodendroglioma, and astrocytoma. In some embodiments, the lung cancer is small cell carcinoma of lung. In some embodiments, the thyroid carcinoma is medullary thyroid.

[0061] In some embodiments, the medicament further comprises a second therapeutic agent, optionally the second therapeutic agent is selected from an antibody, a chemotherapeutic agent, an siRNA, an antisense oligonucleotide, a polypeptide, and a small molecule drug.

[0062] In some embodiments, the medicament is administered in combination with a second therapeutic agent, optionally the second therapeutic agent is selected from an antibody, a chemotherapeutic agent, an siRNA, an antisense oligonucleotide, a polypeptide, and a small molecule drug.

[0063] In another aspect, the invention provides the antibody or the antigen binding fragment thereof, the multi-specific antibody, the antibody-drug conjugate, or the pharmaceutical composition of the invention for use in a method of treating a disease associated with the expression of SSTR2 in a subject.

[0064] In some embodiments, the disease associated with the expression of SSTR2 is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SSTR2-expressing cancer.

[0065] In some certain embodiments, the cancer is selected from the group consisting of meningioma, neuroendocrine neoplasms (NEN) , glioma, lung cancer, and thyroid carcinoma.

[0066] In some embodiments, the neuroendocrine neoplasms is neuroendocrine tumor (NETs) or neuroendocrine carcinoma (NECs) . In a preferred embodiment, the neuroendocrine carcinoma is gastrointestinal neuroendocrine tumor. In some embodiments, the glioma is selected from oligodendroglioma, anaplastic oligodendroglioma, and astrocytoma. In some embodiments, the lung cancer is small cell carcinoma of lung. In some embodiments, the thyroid carcinoma is medullary thyroid.

[0067] In some embodiments, a second therapeutic agent is further administered the subject. Preferably, the second therapeutic agent is selected from an antibody, a chemotherapeutic agent, an siRNA, antisense oligonucleotide, a polypeptide, and a small molecule drug.

[0068] In another aspect, the invention provides a method for detecting the presence or level of SSTR2 in a sample, comprising:

[0069] (a) contacting the sample with the antibody or the antigen binding fragment thereof of the invention, and

[0070] (b) determining the presence or level of SSTR2 in the sample by detecting binding of the antibody to the sample.

[0071] In a preferred embodiment, the method is used for a non-diagnostic purpose.

[0072] DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0073] Figure 1 shows the IHC results of SSTR2 expression in different tumor samples.

[0074] Figure 2 shows that the murine antibodies bind to SSTR2-overexpressed CHO-K1 cells.

[0075] Figure 3 shows that the chimeric antibodies bind to SSTR2-overexpressed CHO-K1 cells and SSTR2+ tumor cells.

[0076] Figure 4 shows that the humanized antibodies from 183G11A12, and 221E9C10 bind to SSTR2-overexpressed HEK293 cells and SSTR2+ tumor cells.

[0077] Figure 5 shows that the humanized clones recognize the same epitopes as the parental clones.

[0078] Figure 6 shows the internalization activities of the tested antibodies.

[0079] Figure 7 shows the cross reactivity of the tested antibodies.

[0080] Figure 8 shows the highly selective binding to SSTR2 of the tested antibodies.

[0081] Figure 9 shows the structure of the TCEs prepared in Example 11.

[0082] Figure 10 shows the binding ability of TCEs to SSTR2 + tumor cells.

[0083] Figure 11 shows the TDCC of TCEs determined using the Jurkat CD3-BsAb Reporter cell line.

[0084] Figure 12 shows the diagram of 183. LZ4-ADCs and 221.3.1-ADCs.

[0085] Figure 13 shows the binding ability of conjugated ADCs to SSTR2 + tumor cells.

[0086] Figure 14 shows the internalization rate of conjugated ADCs into SSTR2 + tumor cells.

[0087] Figure 15 shows the in vitro cytotoxicity of tested ADCs against SSTR2+ cancer cell lines.

[0088] Figure 16 shows the in vitro cytotoxicity of tested ADCs against SSTR2+ cancer cell lines in the presence / absence of octreotide.

[0089] Figure 17 shows the anti-tumor effect of the tested ADCs.

[0090] Figure 18 shows the body weight (g) and body weight change (%) .

[0091] Figure 19 shows the PK profiles of the ADCs in mice.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0092] The aforementioned features and advantages of the invention as well as additional features and advantages thereof will be more clearly understood hereafter as a result of a detailed description of the following embodiments when taken in conjunction with the drawings.

[0093] The embodiments described herein with reference to drawings are explanatory, illustrative, and used to generally understand the present invention. The embodiments shall not be construed to limit the scope of the present invention. The same or similar elements and the elements having same or similar functions are denoted by like reference numerals throughout the descriptions.

[0094] Unless indicated or defined otherwise, all terms used have their usual meaning in the art, which will be clear to the skilled person. Reference is for example made to the standard handbooks, such as Leuenberger, H. G. W, Nagel, B. and Klbl, H. eds., "Amultilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations) " , Helvetica Chimica Acta (1995) , CH-4010 Basel, Switzerland; Sambrook et al, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" (2nd Ed. ) , Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) ; F. Ausubel et al, eds., "Current protocols in molecular biology" , Green Publishing and Wiley InterScience, New York (1987) ; Roitt et al., "Immunology (6th Ed. ) , Mosby / Elsevier, Edinburgh (2001) ; and Janeway et al., "Immunobiology" (6th Ed. ) , Garland Science Publishing / Churchill Livingstone, New York (2005) , as well as the general background art cited above.

[0095] As used herein, singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the context clearly indicates otherwise. Thus, for example, reference to “an antibody” includes a plurality of antibodies.

[0096] Unless indicated or defined otherwise, the term "comprise, " and variations thereof such as "comprises" and "comprising" , should be understood to imply the inclusion of a stated elements or step or a group of elements or steps but not the exclusion of any other element or step or a group of elements or steps. The term “comprising” encompasses “including” as well as “consisting” e.g., a composition “comprising” X may consist exclusively of X or may include something additional e.g., X + Y.

[0097] The term “about” in relation to a numerical value x is optional and means, for example, x +10%or x±5%.

[0098] The term "antibody" as used herein should be understood in its broadest meaning, and includes monoclonal antibodies (including full-length monoclonal antibodies) , polyclonal antibodies, antibody fragments, and multi-specific antibodies containing at least two different antigen binding regions (e.g., bispecific antibodies) . The antibody may contain additional modifications, such as non-naturally occurring amino acids, mutations in Fc regions, and mutations in glycosylation sites. Antibodies also include post-translation modified antibodies, fusion proteins containing the antigenic determinants of the antibody, and immunoglobulin molecules containing any other modifications to antigen recognition sites, as long as these antibodies exhibit desired biological activity.

[0099] A “light chain variable region” (VL) or “heavy chain variable region” (VH) consists of four “framework” regions interrupted by three “complementarity determining regions” or “CDRs” . The framework regions serve to align the CDRs for specific binding to an epitope of an antigen. The CDRs include the amino acid residues of an antibody that are primarily responsible for antigen binding. From amino-terminus to carboxyl-terminus, both VL and VH domains comprise the following framework (FR) and CDR regions: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, and FR4. CDRs 1, 2, and 3 of a VL domain are also referred to herein, respectively, as LCDR1, LCDR2, and LCDR3; CDRs 1, 2, and 3 of a VH domain are also referred to herein, respectively, as HCDR1, HCDR2, and HCDR3.

[0100] The assignment of amino acids to each VL and VH domain is in accordance with any conventional definition of CDRs. Conventional definitions include, the Kabat definition (Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991) , the Chothia definition (Chothia &Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917, 1987; Chothia et al., Nature 342: 878-883, 1989) ; a composite of Chothia Kabat CDR (also named Chothia and Kabat Combined CDR) , in which each CDR is a composite of Chothia and Kabat CDR; the AbM definition used by Oxford Molecular’s antibody modelling software; and, the contact definition of Martin et al. (world wide web bioinfo. org. uk / abs) . Kabat provides a widely used numbering convention (Kabat numbering system) in which corresponding residues between different heavy chains or between different light chains are assigned the same number.

[0101] The present disclosure involves CDRs defined according to any of these numbering systems, although preferred embodiments involve Chothia and Kabat Combined defined CDRs.

[0102] Table A. The definition methods for CDRs of an antibody (see http:  / / bioinf. org. uk / abs / )

[0103] In Table A, Laa-Lbb may refers to the amino acid sequence from position aa (according to Chothia numbering system) to position bb (according to Chothia numbering system) starting from the N-terminus of the antibody light chain; and Haa-Hbb may refer to the amino acid sequence from position aa (according to Chothia numbering system) to position bb (according to Chothia numbering system) starting from the N-terminus of the antibody heavy chain. For example, L24-L34 can refer to the amino acid sequence from position 24 to position 34 (according to Chothia numbering system) starting from the N-terminus of the antibody light chain; and H26-H32 may refer to the amino acid sequence from position 26 to position 32 (according to Chothia numbering system) starting from the N-terminus of the antibody heavy chain.

[0104] As used herein, the term “antigen binding fragment” of an antibody refers to one or more fragments of an antibody that retain the ability to specifically bind to an antigen (e.g., SSTR2) . It has been shown that the antigen binding function of an antibody can be performed by fragments of a full-length antibody.

[0105] Examples of antigen binding fragment of an antibody include (i) a Fab fragment, a monovalent fragment consisting of the VL, VH, CL and CH1 domains; (ii) a F (ab') 2 fragment, a bivalent fragment comprising two Fab fragments linked by a disulfide bridge at the hinge region; (iii) a Fab'fragment, which is essentially an Fab with part of the hinge region (see, FUNDAMENTALIMMUNOLOGY (Paul ed., 3. sup. rd ed. 1993) ) ; (iv) a Fd fragment consisting of the VH and CH1 domains; (v) a Fd'fragment having VH and CH1 domains and one or more cysteine residues at the C-terminus of the CH1 domain; (vi) a Fv fragment consisting of the VL and VH domains of a single arm of an antibody, (vii) a dAb fragment (Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546) , which consists of a VH domain; (viii) an isolated complementarity determining region (CDR) ; and (ix) a nanobody, a heavy chain variable region containing a single variable domain and two constant domains. Furthermore, although the two domains of the Fv fragment, V Land VH are coded for by separate genes, they can be joined, using recombinant methods, by a synthetic linker that enables them to be made as a single protein chain in which the VL and VH regions pair to form monovalent molecules (known as single chain Fv (scFv) ; see e.g., Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883) . Such single chain antibodies are also intended to be encompassed within the term "antigen binding fragment" of an antibody. Furthermore, the term also includes a "linear antibody" comprising a pair of tandem Fd segments (VH-CH1-VH-CH1) , which forms an antigen binding region together with a complementary light chain polypeptide, and a modified version of any of the foregoing fragments, which retains antigen binding activity.

[0106] These antigen binding fragments can be obtained using conventional techniques known to those with skill in the art, and the fragments are screened for utility in the same manner as are intact antibodies.

[0107] As used herein, the term "binding" or "specifically binding" refers to a non-random binding reaction between two molecules, such as between an antibody and its target antigen. The binding specificity of an antibody can be determined based on affinity and / or avidity. The affinity, represented by the equilibrium constant for the dissociation of an antigen with an antibody (KD) , is a measure for the binding strength between an antigenic determinant (epitope) and an antigen-binding site on the antibody: the lesser the value of the KD, the stronger the binding strength between an antigenic determinant (epitope) and the antibody. Alternatively, the affinity can also be expressed as the affinity constant (KA) , which is 1 / KD.

[0108] Avidity is the measure of the strength of binding between an antibody and the pertinent antigen. Avidity is related to both the affinity between an antigenic determinant (epitope) and its antigen binding site on the antibody and the number of pertinent binding sites present on the antibody. Specifically binding of an antibody to an antigen or antigenic determinant can be determined in any suitable manner known per se, including, for example, Scatchard analysis and / or competitive binding assays, such as radioimmunoassays (RIA) , enzyme immunoassays (EIA) , bio-layer interferometry (BLI) assay and sandwich competition assays, and the different variants thereof known per se in the art.

[0109] The term “epitope” refers to a site on an antigen to which an antibody binds. An epitope can be formed from contiguous amino acids or noncontiguous amino acids juxtaposed by tertiary folding of one or more proteins. Epitopes formed from contiguous amino acids (also known as linear epitopes) are typically retained on exposure to denaturing solvents whereas epitopes formed by tertiary folding (also known as conformational epitopes) are typically lost on treatment with denaturing solvents. An epitope typically includes at least 3, and more usually, at least 5 or 8-10 amino acids in a unique spatial conformation. The epitope defines the smallest binding site of an antibody and therefore is the specific target of the antibody or antigen binding fragment thereof.

[0110] As used herein, the term “sequence identity” refers to the extent to which two sequences (amino acid) have the same residue at the same positions in an alignment. For example, “an amino acid sequence is X%identical to SEQ ID NO: Y” refers to %identity of the amino acid sequence to SEQ ID NO: Y and is elaborated as X%of residues in the amino acid sequence are identical to the residues of sequence disclosed in SEQ ID NO: Y. Generally, computer programs are employed for such calculations. Exemplary programs that compare and align pairs of sequences, include ALIGN (Myers and Miller, 1988) , FASTA (Pearson and Lipman, 1988; Pearson, 1990) and gapped BLAST (Altschul et al., 1997) , BLASTP, BLASTN, or GCG (Devereux et al., 1984) .

[0111] Also, in determining the degree of sequence identity between two amino acid sequences, the skilled person may take into account so-called "conservative" amino acid substitutions, which can generally be described as amino acid substitutions in which an amino acid residue is replaced with another amino acid residue of similar chemical structure and which has little or essentially no influence on the function, activity or other biological properties of the polypeptide.

[0112] Such conservative substitutions preferably are substitutions in which one amino acid within the following groups (a) - (e) is substituted by another amino acid residue within the same group: (a) small aliphatic, nonpolar or slightly polar residues: Ala, Ser, Thr, Pro and Gly; (b) polar, negatively charged residues and their (uncharged) amides: Asp, Asn, Glu and Gln; (c) polar, positively charged residues: His, Arg and Lys; (d) large aliphatic, nonpolar residues: Met, Leu, Ile, Val and Cys; and (e) aromatic residues: Phe, Tyr and Trp.

[0113] Particularly preferred conservative substitutions are as follows: Ala into Gly or into Ser; Arg into Lys; Asn into Gln or into His; Asp into Glu; Cys into Ser; Gln into Asn; Glu into Asp; Gly into Ala or into Pro; His into Asn or into Gln; Ile into Leu or into Val; Leu into Ile or into Val; Lys into Arg, into Gln or into Glu; Met into Leu, into Tyr or into Ile; Phe into Met, into Leu or into Tyr; Ser into Thr; Thr into Ser; Trp into Tyr; Tyr into Trp; and / or Phe into Val, into Ile or into Leu.

[0114] As used herein, the term "monoclonal antibody" refers to an antibody obtained from a substantially homogeneous antibody population. That is, each antibody constituting the population are the same, except for possible naturally occurring mutations in small amount. Monoclonal antibodies are highly specific and are directed against a single antigen. The term "monoclonal antibody" herein is not limited to antibodies produced by hybridoma technology, and should not be interpreted as requiring production of antibodies by any specific method.

[0115] As used herein, the term “multispecific antibody” embraces all antibodies having more than one antigen-binding site such as bispecific and trispecific antibodies. The term “bispecific antibody” is in the context of the present invention to be understood as an antibody having two different antigen-binding regions defined by different antibody sequences. This can be understood as different target binding but includes as well binding to different epitopes in one target.

[0116] As used herein, the term "tumor associated antigen" refers to an antigen that is differentially expressed in cancer cells compared to normal cells, and therefore can be used to target cancer cells.

[0117] As used herein, the term "vector" is intended to refer to a nucleic acid molecule capable of transporting another nucleic acid to which it has been linked.

[0118] As used herein, the term "host cell" refers to a cell into which an expression vector has been introduced.

[0119] The term “pharmaceutically acceptable” means that the carrier or adjuvant is compatible with the other ingredients of the composition and not substantially deleterious to the recipient thereof and / or that such carrier or adjuvant is approved or approvable for inclusion in a pharmaceutical composition for parenteral administration to humans.

[0120] As used herein, the terms "treatment, " "treating, " and the like, refer to administering an agent, or carrying out a procedure, for the purposes of obtaining an effect. The effect may be prophylactic in terms of completely or partially preventing a disease or symptom thereof and / or may be therapeutic in terms of effecting a partial or complete cure for a disease and / or symptom of the disease. "Treatment, " as used herein, may include treatment of a disease or disorder (e.g. cancer) in a mammal, particularly in a human, and includes: (a) preventing the disease or a symptom of a disease from occurring in a subject which may be predisposed to the disease but has not yet been diagnosed as having it (e.g., including diseases that may be associated with or caused by a primary disease; (b) inhibiting the disease, i.e., arresting its development; and (c) relieving the disease, i.e., causing regression of the disease. Treating may refer to any indicia of success in the treatment or amelioration or prevention of a cancer, including any objective or subjective parameter such as abatement; remission; diminishing of symptoms or making the disease condition more tolerable to the patient; slowing in the rate of degeneration or decline; or making the final point of degeneration less debilitating. The treatment or amelioration of symptoms is based on one or more objective or subjective parameters; including the results of an examination by a physician. Accordingly, the term "treating" includes the administration of the antibodies or compositions or conjugates disclosed herein to prevent or delay, to alleviate, or to arrest or inhibit development of the symptoms or conditions associated with diseases (e.g., cancers) . The term "therapeutic effect" refers to the reduction, elimination, or prevention of the disease, symptoms of the disease, or side effects of the disease in the subject.

[0121] The term "effective amount" as used herein means the amount that, when administered to a subject for treating a disease, is sufficient to effect treatment for that disease.

[0122] The term “subject” , as used herein, refers to any mammalian subject for whom diagnosis, treatment, or therapy is desired. "Mammal" for purposes of treatment refers to any animal classified as a mammal, including humans, domestic and farm animals, and laboratory, zoo, sports, or pet animals, such as dogs, horses, cats, cows, sheep, goats, pigs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys etc.

[0123] The terms “cyno SSTR2, ” “cynomolgus SSTR2, ” and “Cynomolgus macaques SSTR2” are used interchangeably herein, and are refer to cynomolgus monkey SSTR2. The term includes any SSTR2 variants, isoforms, and species homologs which are naturally expressed by cynomolgus monkey cells, or are expressed on cells transfected with genes or cDNA encoding the cynomolgus monkey SSTR2 which are naturally expressed on cynomolgus monkey cells.

[0124] In the context of the present disclosure, a "conjugate" is an antibody or antibody fragment (such as an antigen-binding fragment) covalently linked to a chemical moiety.

[0125] Anti-SSTR2 antibodies

[0126] In a first aspect, the invention provides an antibody that binds to SSTR2, or an antigen binding fragment thereof, wherein the antibody comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein

[0127] (1) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 17 and 18 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14 and 15 respectively;

[0128] (2) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 104 and 18 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14 and 15 respectively;

[0129] (3) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 10, 11 and 12 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 7, 8 and 9 respectively;

[0130] (4) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 10,11 and 12 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 7, 57 and 9 respectively;

[0131] (5) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 58, 59 and 12 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 7, 8 and 9 respectively; or

[0132] (6) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 4, 5 and 6 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 1, 2 and 3 respectively.

[0133] In some embodiments, the antibody comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein:

[0134] (1) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49;

[0135] (2) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 87, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 89;

[0136] (3) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 51;

[0137] (4) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 53;

[0138] (5) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 27, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 29;

[0139] (6) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 31, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 33; (7) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 31, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 35;

[0140] (8) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 37, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 35;

[0141] (9) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 39, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 41;

[0142] (10) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 39, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 43; or

[0143] (11) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 45, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 43;

[0144] (12) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 23, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 25; or

[0145] (13) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 19, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 21.

[0146] In some embodiments, the VH comprises a functional variant of the amino acid sequence as set forth in any one of SEQ ID NO: 47, 87, 31, 37, 39, 45, 23, and 19 formed by insertion, deletion and / or substitution of one or more amino acid (s) therein, provided that the antibody comprising the VH comprising the functional variant retains the ability of binding to SSTR2. In some embodiments, the VL comprises a functional variant of the amino acid sequence as set forth in any one of SEQ ID NOs: 49, 89, 51, 53, 29, 33, 35, 41, 43, 25, and 21 formed by insertion, deletion and / or substitution of one or more amino acid (s) therein, provided that the antibody comprising the VL comprising the functional variant retains the ability of binding to SSTR2.

[0147] The functional variant comprises or consists of an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, at least 99.1%, at least 99.2%, at least 99.3%, at least 99.4%, at least 99.5%, at least 99.6%, at least 99.7%, at least 99.8%, or at least 99.9%sequence identity to the amino acid sequence of the parent polypeptide.

[0148] In the context of the functional variant, the number of the inserted, deleted and / or substituted amino acid is preferably no more than 40%of the total number of amino acids in the parent amino acid sequence, more preferably no more than 35%, more preferably 1-33%, and more preferably 5-30%, more preferably 10-25%, more preferably 15-20%. For example, the number of the inserted, deleted and / or substituted amino acid can be 1-20, preferably 1-10, more preferably 1-7, still more preferably 1-5, and most preferably 1-2. In a preferred embodiment, the number of the inserted, deleted and / or substituted amino acid is 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7.

[0149] In some embodiments, the insertion, deletion and / or substitution can be performed at framework (FR) regions, e.g., at FR1, FR2, FR3, and / or FR4.

[0150] In some embodiments, the substitution of one or more amino acid (s) can be conservative substitution of one or more amino acid (s) . Such conservative substitutions preferably are substitutions in which one amino acid within the following groups (a) - (e) is substituted by another amino acid residue within the same group: (a) small aliphatic, nonpolar or slightly polar residues: Ala, Ser, Thr, Pro and Gly; (b) polar, negatively charged residues and their (uncharged) amides: Asp, Asn, Glu and Gln; (c) polar, positively charged residues: His, Arg and Lys; (d) large aliphatic, nonpolar residues: Met, Leu, Ile, Val and Cys; and (e) aromatic residues: Phe, Tyr and Trp.

[0151] Particularly preferred conservative substitutions are as follows: Ala into Gly or into Ser; Arg into Lys; Asn into Gln or into His; Asp into Glu; Cys into Ser; Gln into Asn; Glu into Asp; Gly into Ala or into Pro; His into Asn or into Gln; Ile into Leu or into Val; Leu into Ile or into Val; Lys into Arg, into Gln or into Glu; Met into Leu, into Tyr or into Ile; Phe into Met, into Leu or into Tyr; Ser into Thr; Thr into Ser; Trp into Tyr; Tyr into Trp; and / or Phe into Val, into Ile or into Leu.

[0152] In some preferred embodiments, the antibody comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein:

[0153] (1) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 49;

[0154] (2) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 87, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 89;

[0155] (3) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 51;

[0156] (4) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 53;

[0157] (5) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 29;

[0158] (6) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 33;

[0159] (7) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 35;

[0160] (8) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 37, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 35;

[0161] (9) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 41;

[0162] (10) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 43;

[0163] (11) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 45, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 43;

[0164] (12) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 23, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; or

[0165] (13) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 19, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21.

[0166] In some embodiments, the antibody is a murine antibody, a chimeric antibody, or a humanized antibody.

[0167] The antibody disclosed herein can be an intact antibody or the antigen binding fragment thereof. The antigen binding fragment can be any fragments of the antibody that retain the ability to bind to SSTR2. Examples of antigen binding fragments include but are not limited to a Fab fragment; a F (ab') 2 fragment; a Fab'fragment; a Fd fragment; a Fd'fragment; a Fv fragment; a scFv fragment; a dAb fragment; an isolated complementarity determining region (CDR) ; a nanobody; a linear antibody comprising a pair of tandem Fd segments (VH-CH1-VH-CH1) , and a modified version of any of the foregoing fragments, which retains antigen binding activity.

[0168] In some embodiments, the antigen binding fragment can be selected from the group consisting of Fab, Fab’, F (ab') 2, Fv, scFv, and ds-scFv. In a preferred embodiment, the antigen binding fragment is Fab or scFv.

[0169] In some embodiments, the antibody comprises an Fc region. In some embodiments, the Fc region may be of any isotype, including, but not limited to, IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4, and may comprise one or more mutations or modifications. In one embodiment, the Fc region is of IgG1 isotype or derived therefrom, optionally with one or more mutations or modifications. In one embodiment, the Fc region is human IgG1 Fc.

[0170] Based on the amino acid sequence of heavy chain constant regions of the antibody, an immunoglobulin molecule can be divided into five classes (isotypes) : IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, and can be further divided into different subtypes, such as IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, etc. The light chain of the antibody can be classified as a lambda (λ) chain or a kappa (κ) chain, based on the amino acid sequence of the light chain. The antibodies disclosed herein can be of any classes or subtypes above.

[0171] In some embodiments, the antibody can be of an isotype selected from the group consisting of IgG, IgA, IgM, IgE and IgD. In some embodiments, the antibody can be of a subtype selected from the group consisting of IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4. In a preferred embodiment, the antibody is an IgG1 antibody.

[0172] In some embodiments, the antibody is monovalent, bivalent or multivalent.

[0173] In some embodiments, the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , wherein:

[0174] (1) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 50;

[0175] (2) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 52;

[0176] (3) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 54;

[0177] (4) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 28, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 30;

[0178] (5) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 32, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 34;

[0179] (6) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 32, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 36;

[0180] (7) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 38, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 36;

[0181] (8) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 40, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 42;

[0182] (9) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 40, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 44;

[0183] (10) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 46, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 44;

[0184] (11) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 24, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 26; or

[0185] (12) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 20, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 22.

[0186] In some embodiments, the Fc region is glycoengineered to reduce fucose and thereby enhance ADCC, for example, by adding compounds to the culture medium during antibody production as described in US2009317869 or van Berkel et al. (2010) Biotechnol. Bioeng. 105: 350, or by using FUT8 knockout cells as described in Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol. Bioeng. 87: 614. Alternatively, methods described by  et al. (1999) Nature Biotech. 17: 176 may be used to optimize ADCC. In another embodiment, the Fc region is engineered to enhance complement activation, as described in Natsume et al. (2009) Cancer Sci. 100: 2411. In a preferred embodiment, the Fc region comprises an antibody produced by a fucose-knockout engineered cell line, where the amino acid at position N297 (according to EU numbering) is expressed in a defucosylated form.

[0187] In other embodiments, the Fc region comprises a mutation that removes the Asn-linked glycosylation acceptor site or is otherwise modified to alter glycosylation properties. For example, in the human IgG1 Fc region, the N297 mutation can be used to remove the Asn-linked glycosylation site. Thus, in a specific embodiment, the Fc region comprises an IgG1-derived Fc comprising the N297G mutation.

[0188] In other embodiments, the Fc region has an extended serum half-life. For examples of modifying (e.g., decreasing or increasing) the in vivo half-life of an antibody, see, for instance, International Publications WO 02 / 060919, WO 98 / 23289, and WO 97 / 34631; and U.S. Patents Nos. 5,869,046, 6,121,022, 6,277,375, and 6,165,745.

[0189] In some embodiments, the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , wherein:

[0190] (1) the HC comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, and the LC comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 50;

[0191] (2) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 52;

[0192] (3) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 54;

[0193] (4) the HC comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 28, and the LC comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 30;

[0194] (5) the HC comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, and the LC comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 34;

[0195] (6) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, and the VL comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 36;

[0196] (7) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, and the VL comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 36;

[0197] (8) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 40, and the VL comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 42;

[0198] (9) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 40, and the VL comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 44;

[0199] (10) the VH comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, and the VL comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 44;

[0200] (11) the HC comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, and the LC comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; or

[0201] (12) the HC comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, and the LC comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22.

[0202] Bispecific Antibodies

[0203] In another aspect, the present application provides a bispecific or a multi-specific antibody. In some embodiments, the antibody is a bispecific antibody comprising an CD3-binding region and a SSTR2-binding region, wherein the SSTR2-binding region comprises the antibody or antigen binding fragment thereof disclosed herein.

[0204] In some embodiments, the CD3-binding region comprises a heavy chain variable region-1 (VH1) and a light chain variable region-1 (VL1) , wherein:

[0205] (1) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 102, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 99, and 100, respectively;

[0206] (2) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 105, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 99, and 100, respectively;

[0207] (3) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 110, and 111, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 106, 107, and 108, respectively;

[0208] (4) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 112, and 111, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 106, 107, and 108, respectively;

[0209] (5) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 114, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 113, 99, and 100, respectively; or

[0210] (6) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 115, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 113, 99, and 100, respectively.

[0211] In some embodiments, the CD3-binding region comprises a heavy chain variable region-1 (VH1) and a light chain variable region-1 (VL1) , wherein:

[0212] (1) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 82, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 84;

[0213] (2) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 86, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 88;

[0214] (3) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 131, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 84;

[0215] (4) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 90, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 91;

[0216] (5) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 992, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 93;

[0217] (6) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 94, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 95; or

[0218] (7) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 96, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 97.

[0219] In some embodiments, the SSTR2-binding region comprises a heavy chain variable region-2 (VH2) and a light chain variable region-2 (VL2) , wherein:

[0220] (1) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 102, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 99, and 100, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 17 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively;

[0221] (2) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 105, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 99, and 100, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 104 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively;

[0222] (3) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 110, and 111, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 106, 107, and 108, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 17 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively;

[0223] (4) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 112, and 111, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 106, 107, and 108, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 104 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively;

[0224] (5) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 114, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 113, 99, and 100, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 17 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively; or

[0225] (6) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 115, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 113, 99, and 100, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 104 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively.

[0226] In some embodiments, the SSTR2-binding region comprises a heavy chain variable region-2 (VH2) and a light chain variable region-2 (VL2) , wherein:

[0227] (1) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 82, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 84; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49;

[0228] (2) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 86, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 88; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 87, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 89;

[0229] (3) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 131, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 84; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49;

[0230] (4) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 90, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 91; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49;

[0231] (5) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 992, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 93; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 87, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 89;

[0232] (6) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 94, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 95; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49; or

[0233] (7) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 96, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 97; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 87, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 89.

[0234] The bispecific antibody disclosed herein may have any suitable antibody format. In some embodiments, the CD3-binding region is in the form of Fab, Fab’, F (ab') 2, Fd, Fd’, Fv, scFv, or ds-scFv; in some embodiments, the SSTR2-binding region is in the form of Fab, Fab’, F (ab') 2, Fd, Fd’, Fv, scFv, or ds-scFv. In some embodiments, both of the CD3-binding region and the SSTR2-binding region are in the form of Fab.

[0235] In some embodiments, in any one of the Fabs, (a) VH and VL are interchanged, (b) CH1 and CL are interchanged, or (c) VH and VL are interchanged and CH1 and CL are interchanged.

[0236] In some embodiments of the bispecific antibody, the CL is derived from λ light chain or κ light chain. In some embodiments, the bispecific antibody further comprises an Fc region comprising a CH2 region and a CH3 region. In some embodiments of the bispecific antibody, each of the CH1, CH2 and CH3 is independently derived from immunoglobulin isotype IgG (e.g. human IgG) , preferably derived from IgG subtype selected from the group consisting of IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 (e.g. human IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4) .

[0237] In some embodiments, the bispecific antibody further comprises an Fc region with decreased effector function. One of the functions of the Fc portion of an antibody is to communicate to the immune system when the antibody binds its target. This is considered “effector function” . Communication leads to antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) , antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP) , and / or complement dependent cytotoxicity (CDC) . ADCC and ADCP are mediated through the binding of the Fc to Fc receptors on the surface of cells of the immune system. CDC is mediated through the binding of the Fc with proteins of the complement system, e.g., Clq. The IgG subclasses vary in their ability to mediate effector functions. For example, IgGl is much superior to lgG2 and lgG4 at mediating ADCC and CDC. Thus, in embodiments wherein effector function is undesirable, an lgG2 Fc or lgG4 Fc would be preferred. lgG2 Fc-containing molecules, however, are known to be more difficult to manufacture and have less attractive biophysical properties, such as a shorter half-life, as compared to IgGl Fc-containing molecules.

[0238] It is known that human IgGl has a glycosylation site at N297 (EU numbering system) and glycosylation contributes to the effector function of IgGl antibodies.

[0239] In certain embodiments, the Fc region is engineered to decrease effector function. Exemplary Fc molecules having decreased effector function include those having the following substitutions: N297A or N297Q (lgGl) L234A / L235A (IgGl) V234A / G237A (lgG2) L235A / G237A / E318A (lgG4) ; H268Q / V309L / A330S / A331S (|gG2) C220S / C226S / C229S / P238S (IgGl) ; C226S / C229S / E233P / L234V / L235A (lgGl) L234F / L235E / P331S (IgGl) S267E / L328F (IgGl) .

[0240] In some embodiments, the Fc region comprises a mutation that removes the Asn-linked glycosylation acceptor site or is otherwise modified to alter glycosylation properties. For example, in the human IgG1 Fc region, the N297 mutation can be used to remove the Asn-linked glycosylation site. Thus, in a specific embodiment, the Fc region comprises an IgG1-derived Fc comprising the N297G mutation.

[0241] In other embodiments, the Fc region has an extended serum half-life. For examples of modifying (e.g., decreasing or increasing) the in vivo half-life of an antibody, see, for instance, International Publications WO 02 / 060919, WO 98 / 23289, and WO 97 / 34631; and U.S. Patents Nos. 5,869,046, 6,121,022, 6,277,375, and 6,165,745.

[0242] When the antigen-binding molecule comprises different binding moieties fused to the two subunits of the Fc region, it may result in undesired homodimerization. To improve yield and purity, it is thus advantageous to introduce modifications that promote heterodimerization in the Fc region of the antigen-binding molecule of the present disclosure.

[0243] Bispecific antibodies used in the methods of the disclosure may also be generated using designs such as the Knob-in-Hole, CrossMAbs and the electrostatically-matched, and the LUZ-Y (Genentech) , the Strand Exchange Engineered Domain body (SEEDbody) (EMD Serono) , and the Biclonic (Merus) .

[0244] In some embodiments, the Fc region of the present disclosure comprises engineering according to the knob-into-hole (KIH) technique, which involves introducing a knob structure at the interface of the first subunit and a hole structure at the interface of the second subunit. As such, the knob structure can be positioned in the hole structure, thereby promoting the formation of heterodimers and inhibiting the production of homodimers. The knob structure is constructed by substituting a small amino acid side chain at the interface of the first subunit with a larger side chain (e.g., tyrosine or tryptophan) . The hole structure is created at the interface of the second subunit by substituting a large amino acid side chain with a smaller amino acid side chain (e.g., alanine or threonine) . The knob and hole structures are prepared by altering the nucleic acid encoding the polypeptide.

[0245] An alternative approach is based on charged residues with ionic interactions or steric complementarity. This includes altering the charge polarity in the CH3 interface so that co-expression of electrostatically matched Fc domains supports favorable attractive interactions and heterodimer formation while retaining the hydrophobic core, whereas unfavorable repulsive charge interactions suppress homodimerization.

[0246] Table B lists several amino acid substitution options for overcoming mispairing between heavy chains of different binding specificities, which "enforce" or preferentially promote correct association between desired heavy chains. Any approach to prevent or reduce mispairing between heavy chains may be used to make the bispecific antibodies according to the present disclosure. Table B. (numbered according to Kabat numbering scheme)

[0247] In some embodiments of the bispecific antibody, the CH3 region comprises a knob-into-hole mutation. In some embodiments of the bispecific antibody, the CH3 region comprises an ionic interaction mutation.

[0248] Other techniques for modifying the CH3 domain of the heavy chain to achieve heterodimerization are also known in the art, e.g., WO96 / 27011, WO98 / 050431, EP1870459, WO2007 / 110205, WO 007 / 147901, WO2009 / 089004, WO2010 / 129304, WO2011 / 90754, WO2011 / 143545, WO2012 / 058768, WO2013 / 157954, and WO 013 / 096291.

[0249] CrossMAb technology, in addition to utilizing the “knob-in-hole” strategy to promoter Fab arm exchange utilizes CH1 / CL domain swaps in one half arm to ensure correct light chain pairing of the resulting bispecific antibody (see e.g. U.S. Pat. No. 8,242,247) .

[0250] Another approach to addressing the light chain problem is to use genetic engineering methods to modify the interface where the light chain and heavy chain interact, generating orthogonal interactions, allowing the light chain to bind with high affinity to the partner heavy chain. This method mainly focuses on modifying the interaction between the variable regions VH-CL and makes necessary adjustments to the CH1-CL interaction.

[0251] Other cross-over strategies may be used to generate full length bispecific antibodies of the invention by exchanging variable or constant, or both domains between the heavy chain and the light chain or within the heavy chain in the bispecific antibodies, either in one or both arms. These exchanges include for example VH-CH1 with VL-CL, VH with VL, CH3 with CL and CH3 with CH1 as described in Int. Patent Publ. Nos. WO2009 / 080254, WO2009 / 080251, WO2009 / 018386 and WO2009 / 080252.

[0252] In some embodiments, the bispecific antibody comprises:

[0253] (1) a heavy chain 1 comprising from N-to C-terminal: VL2, CH1, VH1, CH1, CH2, and CH3; a heavy chain 2 comprising from N-to C-terminal: VL2, CH1, CH2, and CH3; a light chain 1 comprising from N-to C-terminal: VH2, CL, VL1, and CL; and a light chain 2 comprising from N-to C-terminal: VH2 and CL;

[0254] (2) a heavy chain 1 comprising from N-to C-terminal: VH2, CH1, VL1, CH1, CH2, and CH3; a heavy chain 2 comprising from N-to C-terminal: VH2, CH1, CH2, and CH3; a light chain 1 comprising from N-to C-terminal: VL2, CL, VH1, and CL; and a light chain 2 comprising from N-to C-terminal: VL2 and CL;

[0255] (3) a heavy chain 1 comprising from N-to C-terminal: VH1, CH1, CH2, and CH3; a heavy chain 2 comprising from N-to C-terminal: VL2, CH1, CH2, and CH3; a light chain 1 comprising from N-to C-terminal: VL1, and CL; and a light chain 2 comprising from N-to C-terminal: VH2 and CL; or

[0256] (4) a heavy chain 1 comprising from N-to C-terminal: VH1, CH1, CH2, and CH3; a heavy chain 2 comprising from N-to C-terminal: VL2, CH1, CH2, and CH3; a light chain 1 comprising from N-to C-terminal: VL1, and CL; and a light chain 2 comprising from N-to C-terminal: VH2 and CL. In some embodiments, the bispecific antibody comprises:

[0257] (1) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 60; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 62; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63;

[0258] (2) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 64; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 67;

[0259] (3) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 68; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 62; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63;

[0260] (4) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 69; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 67; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66;

[0261] (5) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 70; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 71; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63;

[0262] (6) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 72; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 73; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66;

[0263] (7) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 74; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 71; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63;

[0264] (8) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 75; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 73; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66;

[0265] (9) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 76; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 77; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63;

[0266] (10) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 78; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 79; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66;

[0267] (11) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 80; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 77; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63; or

[0268] (12) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 81; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 79; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66.

[0269] In some preferred embodiments, the bispecific antibody comprises:

[0270] (1) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 60; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 63;

[0271] (2) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 64; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 67;

[0272] (3) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 63;

[0273] (4) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 69; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 66;

[0274] (5) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 70; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 63;

[0275] (6) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 72; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 66;

[0276] (7) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 74; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 63;

[0277] (8) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 75; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 66;

[0278] (9) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 76; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 63;

[0279] (10) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 79; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66;

[0280] (11) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 80; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 77; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63;or

[0281] (12) A heavy chain 1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 81; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence ofSEQ ID NO: 79; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

[0282] Nucleic acids

[0283] In another aspect, the invention provides a nucleic acid comprising a nucleotide sequence encoding the anti-SSTR2 antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein or the bispecific antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein.

[0284] The term “polynucleotide” or "nucleic acid" includes both single-stranded and double-stranded nucleotide polymers. The nucleotides comprising the nucleic acid can be ribonucleotides or deoxyribonucleotides or a modified form of either type of nucleotide.

[0285] For example, the invention provides nucleic acid molecules encoding any one of the heavy chain variable region sequences disclosed herein. The invention also provides nucleic acid molecules that are at least 90%, at least 95%, at least 98%or at least 99%identical to nucleic acids encoding any one of the heavy chain variable region sequences disclosed herein.

[0286] For example, the invention provides nucleic acid molecules encoding any one of the light chain variable region sequences disclosed herein. The invention also provides nucleic acid molecules that are at least 90%, at least 95%, at least 98%or at least 99%identical to nucleic acids encoding any one of the light chain variable region sequences disclosed herein.

[0287] For example, the invention provides nucleic acid molecules encoding: (i) any one of the heavy chain variable region sequences disclosed herein and (ii) any one of the light chain variable region sequences disclosed herein. The invention also provides nucleic acid molecules that are at least 90%, at least 95%, at least 98%or at least 99%identical to nucleic acids encoding: (i) any one of the heavy chain variable region sequences disclosed herein and (ii) any one of the light chain variable region sequences disclosed herein.

[0288] For example, the invention provides nucleic acid molecules encoding a heavy chain variable region sequence that comprises the CDR sequences of any one of the heavy chain variable region sequences disclosed herein.

[0289] In some embodiments, the invention provides nucleic acid molecules encoding a heavy chain variable region sequence that comprises any one of the groups of three CDR sequences disclosed herein.

[0290] For example, the invention provides nucleic acid molecules encoding a light chain variable region sequence that comprises the CDR sequences of any one of the light chain variable region sequences disclosed herein.

[0291] In some embodiments, the invention provides nucleic acid molecules encoding a light chain variable region sequence that comprises any one of the groups of three CDR sequences disclosed herein.

[0292] For example, the invention provides nucleic acid molecules encoding: (i) a heavy chain variable region sequence that comprises the CDR sequences of any one of the heavy chain variable region sequences disclosed herein and (ii) a light chain variable region sequence that comprises the CDR sequences of any one of the light chain variable region sequences disclosed herein. In some embodiments, the invention provides nucleic acid molecules encoding (i) a heavy chain variable region sequence that comprises any one of the groups of three CDR sequences disclosed herein and (ii) a light chain variable region sequence that comprises any one of the groups of three CDR sequences disclosed herein.

[0293] In some embodiments, the nucleic acid is ribonucleic acid (RNA) or deoxyribonucleic acid (DNA) . In some embodiments, the invention provides a ribonucleic acid (RNA) comprising a nucleotide sequence encoding the anti-SSTR2 antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein or the bispecific antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein. In some embodiments, the invention provides a deoxyribonucleic acid (DNA) comprising a deoxynucleotide sequence encoding the anti-SSTR2 antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein or the bispecific antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein.

[0294] In some embodiments, the deoxyribonucleic acid (DNA) may be introduced into the cells of a human body in vivo. In some embodiments, the deoxyribonucleic acid (DNA) of the invention is comprised in a vector or a delivering agent. In some embodiments, the deoxyribonucleic acid (DNA) of the invention is integrated into the genome of a cell.

[0295] In some embodiments, the ribonucleic acid (RNA) may be introduced into the cells of a human body in vivo. In some embodiments, the ribonucleic acid (RNA) of the invention is comprised in a vector or a delivering agent.

[0296] In some specific embodiments, the ribonucleic acid (RNA) comprising a nucleotide sequence encoding the anti-SSTR2 antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein or the bispecific antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein is a mRNA. In some embodiments, the mRNA of the invention is comprised in a vector or a delivering system (such as liposome) . In some embodiments, the mRNA may be introduced into the cells of a human body in vivo via a vector or a delivering system (such as liposome) and expresses a SSTR2 antibody of the invention in vivo.

[0297] Vectors

[0298] In another aspect, the invention further provides a vector, which comprises the nucleic acid comprising a nucleotide sequence encoding the anti-SSTR2 antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein or the bispecific antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein.

[0299] In some embodiments, the vector is a recombinant expression vector capable of expressing a polypeptide comprising a heavy or light chain variable region of an anti-SSTR2 antibody. For example, the invention provides recombinant expression vectors comprising any of the nucleic acid molecules mentioned above.

[0300] Any vector may be suitable for the present disclosure. In some embodiments, the vector is a viral vector. In some embodiments, the vector is a retroviral vector, a DNA vector, a murine leukemia virus vector, an SFG vector, a plasmid, an RNA vector, an adenoviral vector, a baculoviral vector, an Epstein Barr viral vector, a papovaviral vector, a vaccinia viral vector, a herpes simplex viral vector, an adenovirus associated vector (AAV) , a lentiviral vector, or any combination thereof. Suitable exemplary vectors include e.g., pGAR, pBABE-puro, pBABE-neo largeTcDNA, pBABE-hygro-hTERT, pMKO. 1 GFP, MSCV-IRES-GFP, pMSCV PIG (Puro IRES GFP empty plasmid) , pMSCV-loxp-dsRed-loxp-eGFP-Puro-WPRE, MSCV IRES Luciferase, pMIG, MDH1-PGK-GFP_2.0, TtRMPVIR, pMSCV-IRES-mCherry FP, pRetroX GFP T2A Cre, pRXTN, pLncEXP, and pLXIN-Luc.

[0301] A recombinant expression vector may be any suitable recombinant expression vector. Suitable vectors comprise those designed for propagation and expansion or for expression or both, such as plasmids and viruses. For example, a vector may be selected from the pUC series (Fermentas Life Sciences, Glen Burnie, Md. ) , the pBluescript series (Stratagene, LaJolla, Calif. ) , the pET series (Novagen, Madison, Wis. ) , the pGEX series (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden) , and the pEX series (Clontech, Palo Alto, Calif. ) . Bacteriophage vectors, such as λGT10, λGT11, λZapII (Stratagene) , λEMBL4, and λNM1149, also may be used. Examples of plant expression vectors useful in the context of the disclosure comprise pBI01, pBI101.2, pBI101.3, pBI121 and pBIN19 (Clontech) . Examples of animal expression vectors useful in the context of the disclosure comprise pcDNA, pEUK-Cl, pMAM, and pMAMneo (Clontech) .

[0302] Recombinant expression vectors may be prepared using standard recombinant DNA techniques described in, for example, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N. Y. 2001; and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley &Sons, NY, 1994. Constructs of expression vectors, which are circular or linear, may be prepared to contain a replication system functional in a prokaryotic or eukaryotic host cell. Replication systems may be derived, e.g., from ColEl, 2μ plasmid, λ, SV40, bovine papilloma virus, and the like.

[0303] The vector of the invention may be introduced into a cell. In some embodiments, the vector of the invention may be introduced into a cell in vitro or ex vivo. Optionally, the cell introduced with the vector may subsequently be administered into the body of a subject. In some embodiments, the vector of the invention may be introduced into a cell in vivo.

[0304] For example, the vector may be an adenoviral vector comprising a nucleotide sequence encoding the anti-SSTR2 antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein or the bispecific antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein. The vector may be administered into the body of a subject, and then enter into a cell of the subject in vivo, thereby the nucleotide sequence encoding the anti-SSTR2 antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein or the bispecific antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein is integrated into the genome of the cell, and subsequently the cell expresses the anti-SSTR2 antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein.

[0305] Host Cells

[0306] In another aspect, the invention further provides a host cell comprising the nucleic acid disclosed herein or the vector disclosed herein.

[0307] Any cell may be used as a host cell for the nucleic acids or the vectors of the present disclosure. In some embodiments, the cell can be a prokaryotic cell, fungal cell, yeast cell, or higher eukaryotic cells such as a mammalian cell. Suitable prokaryotic cells include, without limitation, eubacteria, such as Gram-negative or Gram-positive organisms, for example, Enterobactehaceae such as Escherichia, e.g., E. coli; Enterobacter; Erwinia; Klebsiella; Proteus; Salmonella, e.g., Salmonella typhimurium; Serratia, e.g., Serratia marcescans, and Shigella; Bacilli such as B. subtilis and B. licheniformis; Pseudomonas such as P. aeruginosa; and Streptomyces. In some embodiments, the cell is a human cell. In some embodiments, the cell is an immune cell. In some embodiments, host cells include, for example, CHO cells, such as CHOS cells and CHOK1 cells, or HEK293 cells, such as HEK293A, HEK293T and HEK293FS.

[0308] The host cell of the invention is prepared by introducing the vector disclosed herein or the nucleic acid disclosed herein in vitro or ex vivo. The host cell of the invention may be administered into the body of a subject, and the host cell expresses the anti-SSTR2 antibody or the antigen binding fragment thereof disclosed herein in vivo so as to treat the diseases disclosed herein.

[0309] The invention further provides host cells into which any of the vectors mentioned above have been introduced. The invention further provides methods of producing the antibodies and antibody fragments of the invention by culturing the host cells under conditions permitting production of the antibodies or antibody fragments, and recovering the antibodies and antibody fragments so produced.

[0310] Antibody-Drug Conjugates

[0311] The present disclosure provides an antibody-drug conjugate (ADC) , comprising the antibody or antigen binding fragment thereof disclosed herein, or the bispecific antibody disclosed herein, and a drug moiety conjugated thereto via a linker.

[0312] The terms “drug moiety” , “drug payload” , “therapeutic molecule” , “therapeutic payload” , “therapeutic agents” , “therapeutic moieties” , as used interchangeably herein, refers to a chemical or biological moiety that is conjugated to the binding protein or the bi-specific antibody of the invention.

[0313] In some embodiments, the drug moiety is selected from the group consisting of microtubule inhibitors, antibiotics, DNA synthesis inhibitors, topoisomerase inhibitors, RNA polymerase II inhibitors, and RNA spliceosome inhibitors.

[0314] In some embodiments, the drug moiety is selected from the group consisting of MMAE, MMAF, duocarmycin, DM1, DM4, SN-38, Dxd, calicheamicin, doxorubicin, PBDs (Benzodiazepines) , exatecan, and belotecan.

[0315] Particularly suitable moieties for conjugation to the antibody or antigen binding fragment thereof or the bispecific antibody are cytotoxic agents (e.g., chemotherapeutic agents) , prodrug converting enzymes, radioactive isotopes or compounds, or toxins (these moieties being collectively referred to as a therapeutic agent) . For example, the bispecific antibody can be conjugated to a cytotoxic agent such as a chemotherapeutic agent, or a toxin (e.g., a cytostatic or cytocidal agent such as, e.g., abrin, ricin A, pseudomonas exotoxin, or diphtheria toxin) .

[0316] A drug moiety can be linked to the antibody of the invention using any number of means known to those of skill in the art. Both covalent and noncovalent attachment means may be used. The procedure for attaching a drug moiety to the antibody varies according to the chemical structure of the drug moiety.

[0317] Polypeptides typically contain a variety of functional groups; such as carboxylic acid (COOH) , free amine (-NH2) or sulfhydryl (-SH) groups, which are available for reaction with a suitable functional group on an antibody to result in the binding of the drug moiety.

[0318] Alternatively, the antibody is derivatized to expose or attach additional reactive functional groups. The derivatization may involve attachment of any of a number of known linker molecules. The linker can be any molecule used to join the antibody to the drug moiety. The linker is capable of forming covalent bonds to both the antibody and to the drug moiety. Suitable linkers are well known to those of skill in the art and include, but are not limited to, straight or branched-chain carbon linkers, heterocyclic carbon linkers, or peptide linkers.

[0319] In some circumstances, it is desirable to free the drug moiety from the antibody when the immunoconjugate has reached its target site. Therefore, in these circumstances, immunoconjugates will comprise linkages that are cleavable in the vicinity of the target site.

[0320] The cleavable linker can be pH-sensitive, i.e., sensitive to hydrolysis at certain pH values. Typically, the pH-sensitive linker is hydrolyzable under acidic conditions. For example, an acid-labile linker that is hydrolyzable in the lysosome (e.g., a hydrazone, semicarbazone, thiosemicarbazone, cis-aconitic amide, orthoester, acetal, ketal, or the like) can be used. (See, e.g., U.S. Pat. Nos. 5,122,368; 5,824,805; 5,622,929; Dubowchik and Walker, 1999, Pharm. Therapeutics 83: 67-123; Neville et al, 1989, Biol. Chem. 264: 14653-14661. ) Such linkers are relatively stable under neutral pH conditions, such as those in the blood, but are unstable at below pH 5.5 or 5.0, the approximate pH of the lysosome. In certain embodiments, the hydrolyzable linker is a thioether linker (such as, e.g., a thioether attached to the therapeutic agent via an acylhydrazone bond (see, e.g., U.S. Pat. No. 5,622,929) ) .

[0321] Other linkers are cleavable under reducing conditions (e.g., a disulfide linker) . Disulfide linkers include those that can be formed using SATA (N-succinimidyl-S-acetylthioacetate) , SPDP (N-succinimidyl-3- (2-pyridyldithio) propionate) , SPDB (N-succinimidyl-3- (2-pyridyldithio) butyrate) and SMPT (N-succinimidyl-oxycarbonyl-alpha-methyl-alpha- (2-pyridyl-dithio) toluene) , SPDB and SMPT. (See, e.g., Thorpe et al, 1987, Cancer Res. 47: 5924-5931; Wawrzynczak et al, In Immunoconjugates: Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer (C. W. Vogel ed., Oxford U. Press, 1987. See also U.S. Pat. No. 4,880,935. ) .

[0322] The linker can also be a malonate linker (Johnson et al, 1995, Anticancer Res. 15: 1387-93) , a maleimidobenzoyl linker (Lau et al, 1995, Bioorg-Med-Chem. 3 (10) : 1299-1304) , or a 3′-N-amide analog (Lau et al, 1995, Bioorg-Med-Chem. 3 (10) : 1305-12) . The linker can also be a malonate linker (Johnson et al, 1995, Anticancer Res. 15: 1387-93) , a maleimidobenzoyl linker (Lau et al, 1995, Bioorg-Med-Chem. 3 (10) : 1299-1304) , or a 3′-N-amide analog (Lau et al, 1995, Bioorg-Med-Chem. 3 (10) : 1305-12) .

[0323] The linker also can be a non-cleavable linker, such as an maleimido-alkylene-or maleimide-aryl linker that is directly attached to the therapeutic agent (e.g., a drug) . An active drug-linker is released by degradation of the antibody.

[0324] In some embodiments, the cleavable linker is selected from the group consisting of an acid-labile linker, a hydrophilic linker, a protease-sensitive linker, a photolabile linker, a hydrazone linker, a dimethyl linker, and a disulfide-containing linker.

[0325] In preferred embodiments, the linker is selected from the group consisting of MC (6-maleimidocaproyl) , Val-Cit (valine-citrulline) , PABC (para-amino-benzyloxycarbonyl) , DMEA (dimethylethylamine) , Val-Cit-PABC, MC-Val-Cit-PABC, MC-Val-Cit-PABC-DMEA, MC-GGFG (Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine) , MC-GGFG-aminomethyl, AcBut (4- (4-acetylphenoxy) -butanoic acid) , and AcBut-dimethylhydrazide, preferably MC-Val-Cit-PABC.

[0326] Pharmaceutical compositions

[0327] In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising (i) the antibody or the antigen binding fragment thereof of the invention, or the bi-specific antibody of the invention, or the nucleic acid of the invention, or the vector of the invention, or the host cell of the invention, or the conjugate of the invention; and optionally (ii) a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0328] The invention provides pharmaceutical composition comprising an antibody of the invention. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier. The term “pharmaceutically acceptable carrier” includes any and all solvents, buffers, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are physiologically compatible. Preferably, the carrier is suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous, parenteral, spinal or epidermal administration (e.g. by injection or infusion) . For example, in some embodiments, a composition for intravenous administration typically is a solution in sterile isotonic aqueous buffer.

[0329] The antibodies or agents of the invention (also referred to herein as “active compounds” ) , and derivatives, fragments, analogs and homologs thereof, can be incorporated into pharmaceutical compositions suitable for administration. Such compositions typically comprise the antibody or agent and a pharmaceutically acceptable carrier. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” is intended to include any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like, compatible with pharmaceutical administration. Suitable carriers are described in the most recent edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, a standard reference text in the field, which is incorporated herein by reference. Preferred examples of such carriers or diluents include, but are not limited to, water, saline, ringer's solutions, dextrose solution, and 5%human serum albumin. Liposomes and non-aqueous vehicles such as fixed oils may also be used. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. Except insofar as any conventional media or agent is incompatible with the active compound, use thereof in the compositions is contemplated. Supplementary active compounds can also be incorporated into the compositions.

[0330] A pharmaceutical composition of the invention is formulated to be compatible with its intended route of administration. Examples of routes of administration include parenteral, e.g., intravenous, intradermal, subcutaneous, oral (e.g., inhalation) , transdermal (i.e., topical) , transmucosal, and rectal administration. Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal, or subcutaneous application can include the following components: a sterile diluent such as water for injection, saline solution, fixed oils, polyethylene glycols, glycerine, propylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl parabens; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) ; buffers such as acetates, citrates or phosphates, and agents for the adjustment of tonicity such as sodium chloride or dextrose. The pH can be adjusted with acids or bases, such as hydrochloric acid or sodium hydroxide. The parenteral preparation can be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic.

[0331] Methods of production

[0332] Monoclonal antibodies can be prepared using hybridoma methods, such as those described by Kohler and Milstein, Nature, 256: 495 (1975) . In a hybridoma method, a mouse, hamster, or other appropriate host animal, is typically immunized with an immunizing agent to elicit lymphocytes that produce or are capable of producing antibodies that will specifically bind to the immunizing agent. Alternatively, the lymphocytes can be immunized in vitro.

[0333] The immunizing agent will typically include the protein antigen, a fragment thereof or a fusion protein thereof. Generally, either peripheral blood lymphocytes are used if cells of human origin are desired, or spleen cells or lymph node cells are used if non-human mammalian sources are desired. The lymphocytes are then fused with an immortalized cell line using a suitable fusing agent, such as polyethylene glycol, to form a hybridoma cell (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, (1986) pp. 59-103) Immortalized cell lines are usually transformed mammalian cells, particularly myeloma cells of rodent, bovine and human origin. Usually, rat or mouse myeloma cell lines are employed. The hybridoma cells can be cultured in a suitable culture medium that preferably contains one or more substances that inhibit the growth or survival of the unfused, immortalized cells. For example, if the parental cells lack the enzyme hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT or HPRT) , the culture medium for the hybridomas typically will include hypoxanthine, aminopterin, and thymidine ( “HAT medium” ) , which substances prevent the growth of HGPRT-deficient cells.

[0334] Preferred immortalized cell lines are those that fuse efficiently, support stable high level expression of antibody by the selected antibody-producing cells, and are sensitive to a medium such as HAT medium. More preferred immortalized cell lines are murine myeloma lines, which can be obtained, for instance, from the Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, Calif. and the American Type Culture Collection, Manassas, Va. Human myeloma and mouse-human heteromyeloma cell lines also have been described for the production of human monoclonal antibodies. (See Kozbor, J. Immunol., 133: 3001 (1984) ; Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, Marcel Dekker, Inc., New York, (1987) pp. 51-63) ) .

[0335] The culture medium in which the hybridoma cells are cultured can then be assayed for the presence of monoclonal antibodies directed against the antigen. Preferably, the binding specificity of monoclonal antibodies produced by the hybridoma cells is determined by immunoprecipitation or by an in vitro binding assay, such as radioimmunoassay (RIA) or enzyme-linked immunoabsorbent assay (ELISA) . Such techniques and assays are known in the art. The binding affinity of the monoclonal antibody can, for example, be determined by the Scatchard analysis of Munson and Pollard, Anal. Biochem., 107: 220 (1980) . Moreover, in therapeutic applications of monoclonal antibodies, it is important to identify antibodies having a high degree of specificity and a high binding affinity for the target antigen.

[0336] After the desired hybridoma cells are identified, the clones can be subcloned by limiting dilution procedures and grown by standard methods. (See Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, (1986) pp. 59-103) . Suitable culture media for this purpose include, for example, Dulbecco's Modified Eagle's Medium and RPMI-1640 medium. Alternatively, the hybridoma cells can be grown in vivo as ascites in a mammal.

[0337] The monoclonal antibodies secreted by the subclones can be isolated or purified from the culture medium or ascites fluid by conventional immunoglobulin purification procedures such as, for example, protein A-Sepharose, hydroxylapatite chromatography, gel electrophoresis, dialysis, or affinity chromatography.

[0338] Monoclonal antibodies can also be made by recombinant DNA methods, such as those described in U.S. Pat. No. 4,816,567. DNA encoding the monoclonal antibodies of the invention can be readily isolated and sequenced using conventional procedures (e.g., by using oligonucleotide probes that are capable of binding specifically to genes encoding the heavy and light chains of murine antibodies) . The hybridoma cells of the invention serve as a preferred source of such DNA. Once isolated, the DNA can be placed into expression vectors, which are then transfected into host cells such as simian COS cells, Chinese hamster ovary (CHO) cells, or myeloma cells that do not otherwise produce immunoglobulin protein, to obtain the synthesis of monoclonal antibodies in the recombinant host cells. The DNA also can be modified, for example, by substituting the coding sequence for human heavy and light chain constant domains in place of the homologous murine sequences (see U.S. Pat. No. 4,816,567; Morrison, Nature 368, 812-13 (1994) ) or by covalently joining to the immunoglobulin coding sequence all or part of the coding sequence for a non-immunoglobulin polypeptide. Such a non-immunoglobulin polypeptide can be substituted for the constant domains of an antibody of the invention, or can be substituted for the variable domains of one antigen-combining site of an antibody of the invention to create a chimeric bivalent antibody.

[0339] Fully human antibodies are antibody molecules in which the entire sequence of both the light chain and the heavy chain, including the CDRs, arise from human genes. Such antibodies are termed “humanized antibodies” , “human antibodies” , or “fully human antibodies” herein. Human monoclonal antibodies can be prepared by using trioma technique; the human B-cell hybridoma technique (see Kozbor, et al., 1983 Immunol Today 4: 72) ; and the EBV hybridoma technique to produce human monoclonal antibodies (see Cole, et al., 1985 In: MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96) . Human monoclonal antibodies may be utilized and may be produced by using human hybridomas (see Cote, et al., 1983. Proc Natl Acad Sci USA 80: 2026-2030) or by transforming human B-cells with Epstein Barr Virus in vitro (see Cole, et al., 1985 In: MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96) .

[0340] Therapeutic Methods

[0341] The antibodies provide herein can be administered to slow or inhibit the progression of a disease associated with the expression of SSTR2. In some embodiments, the disease associated with the expression of SSTR2 is a cancer.

[0342] In these applications, a therapeutically effective amount of a composition is administered to a subject in an amount sufficient to inhibit growth, replication or metastasis of cancer cells, or to inhibit a sign or a symptom of the cancer. Suitable subjects may include those diagnosed with a cancer that expresses SSTR2.

[0343] Provided herein is a method of treating a disease associated with the expression of SSTR2 in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of the the antibody or the antigen binding fragment thereof of the invention, the bi-specific antibody of the invention, the antibody-drug conjugate of the invention, or the pharmaceutical composition of the invention.

[0344] In some embodiments, the disease associated with the expression of SSTR2 is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SSTR2-expressing cancer.

[0345] In some certain embodiments, the cancer is selected from the group consisting of meningioma, neuroendocrine neoplasms (NEN) , glioma, lung cancer, and thyroid carcinoma.

[0346] In some embodiments, the neuroendocrine neoplasms is neuroendocrine tumor (NETs) or neuroendocrine carcinoma (NECs) . In a preferred embodiment, the neuroendocrine carcinoma is gastrointestinal neuroendocrine tumor. In some embodiments, the glioma is selected from oligodendroglioma, anaplastic oligodendroglioma, and astrocytoma. In some embodiments, the lung cancer is small cell carcinoma of lung. In some embodiments, the thyroid carcinoma is medullary thyroid.

[0347] Administration of an antibody disclosed herein can also be accompanied by administration of other anti-cancer agents or therapeutic treatments (such as surgical resection of a tumor) . Any suitable anti-cancer agent can be administered in combination with the antibodies disclosed herein. Exemplary anti-cancer agents include, but are not limited to, chemotherapeutic agents, such as, for example, mitotic inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, intercalating antibiotics, growth factor inhibitors, cell cycle inhibitors, enzymes, topoisomerase inhibitors, anti-survival agents, biological response modifiers, antihormones (e.g., anti-androgens) and anti-angiogenesis agents. Other anti-cancer treatments include radiation therapy and other antibodies that specifically target cancer cells.

[0348] In some embodiments, the method further comprising administering to the subject a second therapeutic agent. In preferred embodiments, the second therapeutic agent is selected from an antibody, a chemotherapeutic agent, an siRNA, an antisense oligonucleotide, a polypeptide, and a small molecule drug.

[0349] Another common treatment for some types of cancer is surgical treatment, for example surgical resection of a metastatic tumor. Another example of a treatment is radiotherapy, for example administration of radioactive material or energy (such as external beam therapy) to the tumor site to help eradicate the tumor or shrink it prior to surgical resection.

[0350] Methods for diagnosis and detection

[0351] Methods are provided herein for detecting SSTR2 protein in vitro or in vivo. In some cases, SSTR2 expression is detected in a biological sample. The sample can be any sample, including, but not limited to, blood samples, tissue from biopsies, autopsies and pathology specimens. Biological samples also include sections of tissues, for example, frozen sections taken for histological purposes. Biological samples further include body fluids, such as blood, serum, plasma, sputum, spinal fluid or urine. A biological sample is typically obtained from a mammal, such as a human or non-human primate. In a preferred embodiment, the method is used for a non-diagnostic purpose.

[0352] Provided herein is a method of determining if a subject has a cancer associated with the expression of SSTR2 by contacting a sample from the subject with an anti-SSTR2 monoclonal antibody disclosed herein; and detecting binding of the antibody to the sample. An increase in binding of the antibody to the sample as compared to binding of the antibody to a control sample identifies the subject as having the cancer.

[0353] In another embodiment, provided is a method of confirming a diagnosis of a cancer associated with the expression of SSTR2 in a subject by contacting a sample from a subject diagnosed with a cancer associated with the expression of SSTR2 with an anti-SSTR2 monoclonal antibody disclosed herein; and detecting binding of the antibody to the sample. An increase in binding of the antibody to the sample as compared to binding of the antibody to a control sample confirms the diagnosis of the cancer in the subject.

[0354] In some embodiments, the disease associated with the expression of SSTR2 is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SSTR2-expressing cancer.

[0355] In some certain embodiments, the cancer is selected from the group consisting of meningioma, neuroendocrine neoplasms (NEN) , glioma, lung cancer, and thyroid carcinoma.

[0356] In some embodiments, the neuroendocrine neoplasms is neuroendocrine tumor (NETs) or neuroendocrine carcinoma (NECs) . In a preferred embodiment, the neuroendocrine carcinoma is gastrointestinal neuroendocrine tumor. In some embodiments, the glioma is selected from oligodendroglioma, anaplastic oligodendroglioma, and astrocytoma. In some embodiments, the lung cancer is small cell carcinoma of lung. In some embodiments, the thyroid carcinoma is medullary thyroid.

[0357] In some examples of the disclosed methods, the monoclonal antibody is directly labeled.

[0358] In other examples, the methods further include contacting a second antibody that specifically binds the monoclonal antibody with the sample; and detecting the binding of the second antibody. An increase in binding of the second antibody to the sample as compared to binding of the second antibody to a control sample detects a cancer associated with the expression of SSTR2 in the subject or confirms the diagnosis of a cancer associated with the expression of SSTR2 in the subject.

[0359] In some examples, the control sample is a sample from a subject without cancer. In particular examples, the sample is a blood or tissue sample.

[0360] In some embodiments of the methods of diagnosis and detection, the anti-SSTR2 antibody is directly labeled with a detectable label. In another embodiment, the anti-SSTR2 antibody (the first antibody) is unlabeled and a second antibody or other molecule that can bind the first is labeled. As is well known to one of skill in the art, a secondary antibody is chosen that is able to specifically bind the specific species and class of the first antibody. For example, if the first antibody is a human IgG, then the secondary antibody may be an anti-human-IgG. Other molecules that can bind to antibodies include, without limitation, Protein A and Protein G, both of which are available commercially.

[0361] The immunoassays and methods disclosed herein can be used for a number of purposes. In one embodiment, the anti-SSTR2 antibody may be used to detect the production of SSTR2 in cells in cell culture. In another embodiment, the antibody can be used to detect the amount of SSTR2 in a biological sample, such as a tissue sample, or a blood or serum sample. In some examples, the SSTR2 is cell-surface SSTR2. In other examples, the SSTR2 protein is soluble (e.g. in a cell culture supernatant or in a body fluid sample, such as a blood or serum sample) .

[0362] In one embodiment, a kit is provided for detecting SSTR2 in a biological sample, such as a blood sample or tissue sample. For example, to confirm a cancer diagnosis in a subject, a biopsy can be performed to obtain a tissue sample for histological examination. Kits for detecting a polypeptide will typically comprise a monoclonal anti-SSTR2 antibody, such as any of the monoclonal antibodies disclosed herein. In a further embodiment, the antibody is labeled (for example, with a fluorescent, radioactive, or an enzymatic label) .

[0363] The antibodies disclosed herein can also be utilized in immunoassays, such as, but not limited to radioimmunoassays (RIAs) , ELISA, or immunohistochemical assays. The antibodies can also be used for fluorescence activated cell sorting (FACS) . FACS employs a plurality of color channels, low angle and obtuse light-scattering detection channels, and impedance channels, among other more sophisticated levels of detection, to separate or sort cells (see U.S. Patent No. 5,061,620) . Any of the monoclonal antibodies that bind SSTR2, as disclosed herein, can be used in these assays. Thus, the antibodies can be used in a conventional immunoassay, including, without limitation, an ELISA, a RIA, FACS, tissue immunohistochemistry, Western blot or immunoprecipitation.

[0364] EXAMPLES

[0365] The present invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the present invention. Experimental procedures without specified conditions in the following examples are performed in accordance with conventional procedures and conditions, or in accordance with instructions.

[0366] Example 1: SSTR2 is highly expressed in many tumor samples with IHC staining

[0367] Anti-SSTR2 antibody ZA-0587 (ZSGB-BIO cat. ZA-0587) was used in this Example. For IHC protocol, immunohistochemical staining was performed on 4 μm sections using the ZA-0587 (1: 200 dilution) rabbit monoclonal primary antibody (ZSGB-BIO) on the Ventana Benchmark Ultra Autostainer according to the manufacturer’s protocol. Briefly, antigen retrieval was performed by placing unstained slides in Ventana Ultra CC1 buffer (Tris-EDTA / EGTA, pH 9) at 64 ℃ for 95 min followed by incubation of tissues with the primary antibody (ZA-0587) at 36 ℃ for 16 min. Antigen-antibody reaction was visualized using  Universal DAB Detection Kit. Hematoxylin staining for 8 min followed by a bluing reagent (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ) for 4 min was used as a counter stain. To ensure antibody specificity, isotype controls were performed as above except primary antibodies were replaced with rabbit IgG. Immunohistochemical staining was evaluated semi-quantitatively for both percent positivity and intensity and an H-score ranging from 0-300 was derived based on the percentage of tumor cells membrane stained multiplied by the intensity (0-3) of staining.

[0368] SSTR2 was found to be highly expressed in tumor samples (Bioaitech) of patients with G1 / G2 GI NET (grade 1 and 2 gastrointestinal neuroendocrine tumors) , and a subset of patients with SCLC (small-cell lung cancer) and NEC (neuroendocrine carcinoma) (Table 2, Figure 1) . In this study, 90%, 67%, 50%, 20%and 40%of G1 GI NET, G2 GI NET, G3 GI NET, SCLC and NEC respectively were observed to have tumor cells membrane SSTR2 expression H-score≥100 (Table 1, Figure 1) .

[0369] Table 2 Summary of H-score of tumor IHC samples

[0370] Example 2: Generation of anti-SSTR2 monoclonal antibodies (mAbs)

[0371] 2-1 Immunization strategies

[0372] For generation of a SSTR2-specific immune response, we developed three strategies to immunize mice. 1) 10 mice (5 balb / c, 5 C57bl / 6) were immunized five times with a mixture of the 1st extracellular domain (cQTEPYYDLTSNA, aa 33-44, SEQ ID NO: 83) and the 2nd extracellular domain (cALVHWPFGKAICRVV, aa 104-118, SEQ ID NO: 85) peptides. To elicit a strong immune response, peptides were fused to Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) . 2) 10 mice (5 balb / c, 5 C57bl / 6) were immunized four times with 50ug or 25ug / mouse of HEK293 derived Viral-like particles (VLPs) expressing human SSTR2 (Kactus Biosystems) . The third immunization strategy was a DNA prime-cell boost approach. 3) 10 mice (5 balb / c, 5 C57bl / 6) were immunized three times (1st, 2nd and 4th injection) with 3ug of pcDNA3.4 / mouse containing the full-length of human SSTR2 gene (Gene ID: 6752) , and boosted twice (3rd and 5th injection) with 5x106 SSTR2-expressing CHO-K1 cells (GenScript ProBio)  / mouse.

[0373] 2-2 Screening strategies

[0374] 27000 hybridoma clones were generated and screened using FACS on human SSTR2-overexpressed cells HEK293-huSSTR2 (HEK293 cells expressing human SSTR2, GenScript ProBio) and CHO-K1-huSSTR2 (CHO-K1 cells expressing human SSTR2, GenScript ProBio) or cynomolgus macaques SSTR2-overexpressed cells CHO-K1-cynoSSTR2 (GenScript ProBio) and HEK293-cynoSSTR2 (GenScript ProBio) , respectively. Binding on CHO-K1 cells expressing human SSTR1 (CHO-K1-huSSTR1 GenScript ProBio) , SSTR3 (CHO-K1-huSSTR3 GenScript ProBio) , SSTR4 (CHO-K1-huSSTR4 GenScript ProBio) or SSTR5 (CHO-K1-huSSTR5 GenScript ProBio) of these hybridoma clones were also assessed with FACS for selectivity checking. Three candidate hybridoma clones were selected from the above screen, as listed in Table 3.

[0375] Table 3 The screened murine mAbs (selected)

[0376] 2-3 Production of murine and chimeric mAbs

[0377] 2-3-1 Murine mAbs

[0378] Antibodies were harvested from hybridoma and purified by protein A magnetic beads, according to the manufacturer’s instructions. The concentration of each of the purified mAbs was determined by measuring absorbance at 280 nm.

[0379] 2-3-2 Chimeric mAbs

[0380] RNA samples harvested from all the tested hybridomas were sequenced to determine the heavy and light chain variable regions using next-generation sequencing. The 3 best identified mAbs with favorable binding profile were expressed as human IgG1 in Chinese hamster ovary (CHO) cells, and subsequently purified by protein A magnetic beads as previously described.

[0381] Example 3: Assessment of candidate subclones binding on SSTRs-overexpressed cells by FACS

[0382] The binding profiles of the candidate clones screened as described in Example 2-2 were shown here. All tested SSTR2-expressing cells were cultured according to ATCC guidance. 1x105 cells per well were seeded into 96-well V-Bottom plates. Cells were washed twice with stain buffer (BD #554656) and pelleted at 300×g and 2-8℃ for 3 minutes. Cells were resuspended and incubated with 100 μL / well supernatant harvested from each hybridoma subclone at 2-8℃ away from light for 40 minutes. After two washes, cells were next resuspended with 100 μL / well of 1 μg / mL cold diluted Alexa 647 AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG (H+L) (Jackson #115-605-062) incubated at 2-8℃ away from light for 30 minutes. After two washes with stain buffer, the cells were resuspended with 100 μL / well of stain buffer and analyzed by Beckman CytoFlex flow cytometer. For each sample, 10000 events were collected in the APC channel. A nonlinear regression analysis with four adjustable parameters was conducted using GraphPad Prism 9.2 software. The related results were shown in Table 4.

[0383] Clone 152A12F2, 183G11A12 and 221E9C10 bound to CHOK1-huSSTR2 or HEK293-huSSTR2 with a fold change higher than 50 clones (Table 4) . Similarly, clone 152A12F2, 183G11A12 and 221E9C10 bound to CHOK1-cynoSSTR2 with the fold change higher than 200 (Table 4) . Clone 152A12F2, 183G11A12 and 221E9C10 didn’ t bind to CHOK1-huSSTR1, CHOK1-huSSTR3, CHOK1-huSSTR4 and CHOK1-huSSTR5 with a fold change less than 3.00. While recognized SSTR2 with high affinity and cross-reacted with SSTR5 (Table 4) .

[0384] Table 4 Summary of candidate subclones binding ability on SSTRs-overexpressed cell pools (selected) *Fold change, the change in median fluorescence intensity (MFI) of CHOK1 or HEK293 cells  expressing SSTR peptides relative to that of corresponding cells with empty vectors; #n. d., not determined; &anti-SSTR1, commercial SSTR1 antibody (Cusabio CSB-PA050159) ; anti-SSTR3, commercial SSTR3 antibody (Huabio EM1706-39) ; BMK2, SSTR2 binding domain derived from Tidutamab (Xencor XmAb18087) , the VH and VL sequences of BMK2 is set forth as SEQ ID NO: 55 and 56, respectively; anti-Flag, commercial Flag (Biolegend 637310) which could recognize the C-terminal flag-tag of SSTR peptides expressed in CHO-K1 / HEK293-SSTRs cells.

[0385] Example 4: Assessment of candidate murine mAbs binding on CHOK1-huSSTR2 by FACS

[0386] The cell binding affinity of the monoclonal antibodies purified from the supernatant of hybridoma subclones (listed in Table 2, methodology described in Example 2-3-1) were assessed using CHOK1-huSSTR2 by FACS. Experimental protocols of FACS were similar to those used in Example 3.

[0387] Results demonstrated that murine clones 152A12F2, 183G11A12 and 221E9C10 bound to CHOK1-huSSTR2 cell (GenScript ProBio) with high affinity. The EC50 was 2.58 nM, 24.92 nM and 10.83 nM respectively (Table 5, and Figure 2) .

[0388] Table 5 Summary of candidate mouse antibodies binding ability on CHOK1-huSSTR2 (selected)

[0389] Example 5: Assessment of candidate chimeric mAbs binding on CHOK1-huSSTR2 and tumor cells with SSTR2 expression by FACS

[0390] 3 chimeric clones obtained from Example 2-3-2 including 152A12F2, 183G11A12and 221E9C10 were identified based on their encouraging binding profile (data presented in Example 3, and 4) . The 3 selected chimeric antibodies were further tested on CHOK1-huSSTR2, NCI-H524 (Pricella CL-0403) , NCI-H69 (Pricella CL-0677) , NCI-H446 (SIBS TCHu196) and TT (Pricella CL-0457) cells with FACS according to Example 3. All cells were cultured following ATCC’s guidance.

[0391] Results demonstrated that all 3 chimeric antibodies bound to SSTR2-expressing (SSTR2+) tumor cells and CHOK1-SSTR2 with high affinity (Table 6, and Figure 3) .

[0392] Table 6 Summary of candidate chimeric antibodies binding ability on human SSTR2 overexpressed CHOK1 cells and SSTR2+ tumor cells (selected) dAntigen density, molecules per cell, assessed with PE labled BMK2 (Wuxi biologics) ; #n. d., not  detected; **n. a., not available; &Plateau not reached, the value of EC50 is not accurate.

[0393] Example 6: Humanization of 183G11A12 and 221E9C10

[0394] A range of humanized 183G11A12 and 221E9C10 clones were generated with subtle differences in framework and complementary determining region (CDR) sequences using CDR grafting in which the CDRs of 183G11A12 and 221E9C10 clones were grafted into human frameworks. The amino acid sequences of the murine antibody VHs and VLs were subjected to a BLAST database search and the closest human immunoglobulin heavy or light chain homologues were identified and considered candidates for CDR grafting. The chimeric clones from 18311A12 were constructed into IGHV3-48 and IGKV4-1; the chimeric clones from 221E9C10 were constructed into IGHV3-23 and IGKV2-30. The CDRs determined according to Kabat were identified and considered as the relevant CDRs. The Kabat CDRs of the parent antibodies were maintained in the humanized antibodies.

[0395] The Kabat CDRs of murine antibodies are listed in Table 7. Humanized full antibodies from 183G11A12 and 221E9C10 were generated with humanized rates provided in Table 9. The sequence information of parental chimeric antibody and generated humanization antibody are listed in Tables 8 and 9 respectively.

[0396] Table 7 CDRs sequences

[0397] Table 8 Sequences of the chimeric antibody

[0398] Table 9 Sequences of the humanization antibody

[0399] Table 9a Variable regions and full-length sequences

[0400] Table 9b CDR sequences

[0401] Example 7: Assessment of the binding of the humanized clones derived from 183G11A12 and 221E9C10 on SSTR2+ tumor cells by FACS

[0402] FACS assessment protocol was described in Example 3. Among the humanized clones derived from 183G11A12, 183. LZ4, 183. LZ6, 183. LZ9, 183. HZ4, 183. HZ6 and 183. HZ9 sustained their binding ability to SSTR2+ cells with comparable affinity to their parental clone 183G11A12 (Table 10 and Figure 4a-d) . Humanized Clone 221.3.1, 221.3.2 and 221.3.3 recognized SSTR2+ cells with comparable affinity to their parental clone 221E9C10 (Table 10 and Figure 4e-h) . In addition, 183. LZ4 and 221.3.1 binding to NCI-H69 (SSTR2 low) cells were also detected (Table 10b and Figure 4c, g) .

[0403] Table 10 Summary of the binding ability of the humanized clones derived from 183G11A12 and 221E9C10 on SSTR2+ tumor cells (selected)

[0404] Table 10a

[0405] Table 10b *n.a., not available; #n.d., not determined.

[0406] Example 8: Epitope binning of the humanized antibodies

[0407] The epitope binning of humanized antibodies 183. LZ4, 183. HZ4 and their parental chimeric antibody 183G11A12, humanized antibodies 221.3.1, 221.3.2 and their parental chimeric antibody 221E9C10, as well as isotype control and the positive control BMK2, chimeric antibody 152A12F2 were tested by ELISA assay. Briefly, 96 well plate was coated with huSSTR2, the oversaturated parental chimeric antibody 183G11A12, 221E9C10 or isotype control were added and incubated. Then added oversaturated tested humanized antibodies (183. LZ4, 183. HZ4; or 221.3.1, 221.3.2) and the positive control (BMK2, 152A12F2) into designated wells respectively. The absorbance at 450 nm and 650 nm were measured with Microplate Reader (BioTek Synergy 2) . We use the following formula to calculate the signal rise rate: signal rise rate (%) = (OD450 sample-OD450 isotype)  / OD450 isotype*100%.

[0408] The results showed that all tested humanized antibodies recognized the same epitopes as their parental clones respectively. BMK2 and 152A12F2 recognizing different epitopes to 183G11A12 and 221E9C10 were tested in the assay as positive controls (Table 11, Figure 5) .

[0409] Table 11 Summary of humanized antibodies binding ability on human SSTR2 protein and epitope binning results *n.d., not determined.

[0410] Example 9: Assessment of the tested antibodies on internalization

[0411] To evaluate the internalization into tumor cell lines, humanized antibodies 183. LZ4, 183. HZ4, 221.3.1, 221.3.2 and their parental chimeric antibody 183G11A12 and 221E9C10, were tested with HEK293-huSSTR2, NCI-H524 and NCI-H446 cells. All these cells were cultured according to ATCC’s guidance. The indirect method of internalization (FACS surface binding) was applied in this study. The MFIs which determined SSTR2 molecules on tumor cells treated with 25 μg / mL test antibodies were assessed at 0 hour and after 24 hour-incubation, respectively. The MFIs at 0 hour were detected using the FACS procedure mentioned in Example 3. The MFIs at 24 hour were detected as bellow, after incubating with test antibody solution, cells were washed twice with 200 μL / well culture medium, resuspended with 500 μL / well culture medium and transferred to 24 wells plate to culture for 24 hours at 37℃; The second antibody Alexa 647 AffiniPure Goat Anti-Human IgG (H+L) (Jackson 109-605-088) staining was conducted with collected cells after washing twice with stain buffer; then the MFIs were measured according to the method described in Example 3. The internalization ratio of 24 hours was calculated with the formula as 100%- (MFI of 24 hours  / MFI of 0 hour) *100%. Results shown in Figure 6 demonstrated that all the tested antibodies can trigger internalization, which reached around 60%within 24 hours. The good internalization will help enhance the efficacy of antibodies antibody-drug conjugates (ADCs) , as most ADCs rely on internalization to release their toxic payloads. Additionally, it benefits the antibody drug itself by reducing the SSTR2 on the cell membrane.

[0412] Example 10: Assessment of cross reactivity and selectivity of the tested antibodies with FACS binding

[0413] To assess the cross reactivity of test antibodies to human, cynomolgus and mouse SSTR2, CHO-K1-huSSTR2, CHO-K1-cynoSSTR2 and CHOK1 cells overexpressing mouse SSTR2 (CHO-K1-mouse SSTR2, GenScript ProBio) were cultured and tested respectively, following the same method as Example 3. Due to the lack of commercially validated antibodies against mouse SSTR2 for flow cytometry applications, CS5005-22D11IgG1, a murine monoclonal antibody isolated via hybridoma screening with high binding affinity to mouse SSTR2, was employed as the positive control antibody for mouse SSTR2 binding in this study, the heavy chain and light chain sequences of the antibody were respectively shown in SEQ ID NOs: 116 and 117.

[0414] The results showed that all tested antibodies recognized human (with EC50 values of 3.39 nM-4.85 nM) and cyno SSTR2 (with EC50 values of 3.29 nM-11.54 nM) , but none of the tested antibodies could recognize mouse SSTR2 (Figure 7) .

[0415] Similarly, to assess the selectivity of test antibodies to SSTR2, cells overexpressing human SSTRs fused with a C-terminal FLAG tag, CHO-K1-huSSTR1, CHO-K1-huSSTR2, CHO-K1-huSSTR3, CHO-K1-huSSTR4, CHO-K1-huSSTR5 and the other huSSTR4-overexpressing cells CHO-K1-huSSTR4 with an N-terminal FLAG tag were cultured and used to determine the binding ability of the tested antibodies, following the same method as Example 3.

[0416] The BMK2 antibody which has high affinity to SSTR2 and a weak SSTR5 cross reactivity was used in this Example to validate SSTR2 and SSTR5 expression. Since no commercially validated antibodies specific for SSTR4 were available for flow cytometric analysis, we engineered two SSTR4-overexpressing cell lines harboring N-terminal and C-terminal Flag tags, respectively. An anti-Flag antibody was subsequently utilized as an internal control to validate cell surface expression of the tagged constructs. The results were demonstrated in Figure 8, indicating that all constructed cells express the corresponding antigens. A uniform antibody concentration of 10 μg / mL was used across all cell lines, except for HEK293-huSSTR2 (6.25 μg / mL) .

[0417] The results show that all tested antibodies selectively bound on CHO-K1-huSSTR2 and none of the tested humanized antibodies and their parental antibodies bound on CHO-K1-huSSTR1 / 3 / 4 / 5 except for positive control antibodies (Figure 8) .

[0418] Example 11: Preparation of T-Cell Engager (TCE) Antibodies (Anti-SSTR2 / Anti-CD3)

[0419] The following molecules were prepared in this example, schematic illustrations thereof are shown in Figure 9a-d.

[0420] a. 2: 1 bispecific IgG constructed as the structure shown in Figure 9a, which is composed of 221.3.1 Crossmab (VH / VL exchange in SSTR2 binder) , CD3B219 orthoFab (introducing charge mutations for VH / VL pairing in CD3 binder) , and a Fc region derived from IgG1 with N297G mutation and knob-into-hole mutations, represents I04, I08 and I12 molecules listed in Table 12 and Table 13a, 13b.

[0421] b. 2: 1 bispecific IgG constructed as the structure shown in Figure 9b, which is composed of CD3B219 Crossmab (VH / VL exchange in CD3 binder) , 221.3.1 orthoFab (introducing charge mutations for VH / VL pairing in SSTR2 binder) , and a Fc region derived from IgG1 with N297G mutation and knob-into-hole mutations, represents I05, I09 and I13 molecules listed in Table 12 and Table 13a, 13b.

[0422] c. 1: 1 bispecific IgG constructed as the structure shown in Figure 9c, which is composed of 221.3.1 Crossmab (VH / VL exchange in SSTR2 binder) , CD3B219 orthoFab (introducing charge mutations for VH / VL pairing in CD3 binder) , and a Fc region derived from IgG1 with N297G mutation and knob-into-hole mutations, represents I06, I10 and I14 molecules listed in Table 12 and Table 13a, 13b.

[0423] d. 1: 1 bispecific IgG constructed as the structure shown in Figure 9d, which is composed of CD3B219 Crossmab (VH / VL exchange in CD3 binder) , 221.3.1 orthoFab (introducing charge mutations for VH / VL pairing in SSTR2 binder) , and a Fc region derived from IgG1 with N297G mutation and knob-into-hole mutations, represents I07, I11 and I15 molecules listed in Table 12 and Table 13a, 13b.

[0424] The Kabat CDRs of the TCE Antibodies are listed in Table 12. The sequence information of variable region and full antibodies is listed in Tables 13a-b.

[0425] The variable regions of heavy and light chain DNA sequences were subcloned in frame with either the constant heavy chain or the constant light chain pre-inserted into the respective recipient mammalian expression vector. The molecules were produced by co-transfecting CHO Cells. The secreted protein was purified from cell culture supernatants by chromatography using protein A affinity chromatography.

[0426] Table 12 CDR sequences of TCEs

[0427] Table 13a. The heavy chain variable region and full-length sequences of TCEs

[0428] Table 13b. The light chain variable region and full-length sequences of TCEs

[0429] The heavy chain variable region-1 represents the VH in CD3 binder; the heavy chain variable region-2 represents the VH in SSTR2 binder; the light chain variable region-1 represents the VL in CD3 binder; and the light chain variable region-2 represents the VL in SSTR2 binder.

[0430] Example 12: Cell binding affinity for the TCEs

[0431] The binding ability of TCEs on SSTR2+ cells HEK293-huSSTR2, NCI-H524, NCI-H446 and NCI-H82 (SIBS SCSP-5078) were detected. FACS assay was conducted as described in Example 3. Results on HEK293-huSSTR2 and NCI-H524 cells demonstrated that I04, I08, I12, I13, I14 sustained equivalent binding ability on SSTR2+ cells with 221.3.1. On HEK293-huSSTR2, compared to 221.3.1 (EC50, 3.92 nM) , I04, I08, I12, I13, I14 demonstrated EC50 ranged from 5.55 nM to 9.78 nM which were within 3-fold difference (Table 14, Figure 10) . On NCI-H524 tumor cells, I04, I08, I09, I12 and I13 demonstrated comparable binding ability to 221.3.1 (EC50, 2.89 nM) with an EC50 ranged from 2.47 nM to 8.11 nM (Table 14, Figure 10) .

[0432] Although binding EC50 could not be determined on NCI-H446 and NCI-H82 cells, the achieved top MFIs by these TCEs still demonstrated superb binding activity on these two tumor cells (Table 14, Figure 10) .

[0433] Table 14 The binding affinity of TCEs detected by FACS *n.a., not available.

[0434] Example 13: The T-cell dependent cellular cytotoxicity (TDCC) of TCEs was determined using the Jurkat CD3-BsAb Reporter cell line

[0435] SSTR2- (negative) cells (HEK293) , SSTR2-overexpressing cells (HEK293-huSSTR2) , and SSTR2+ small cell lung cancer (SCLC) cells (NCI-H524 and NCI-H82) were resuspended to 4 x 106 cells / mL with assay buffer (1%FBS, 1%PS-RPMI 1640 medium) , and followed by adding 25 μL of the cells into each well on a 96-well white Opaque flat-bottom plate. Subsequently, the antibody samples were gradient diluted with assay buffer and added into each well with 50 μL, 105 Jurkat CD3-BsAb Reporter cells (Genomeditech GM-C17940) in 25 μL were then added to the each well as the effector cells. Further, the 96-well plates with the two cells were incubated at 37℃ and 5%CO2 for 7 h. Then incubate the plate at 20-25℃ for 10 min and add 100 μL / well LUC substrate solution into each well of the plates, incubate at 20-25℃ on a shaker at 300 rpm for another 5 min. Luminescence values in relative luminescence units (RLU) were measured using a modular multi-technology microplate reader (BioTek, Synergy 2) , and plotted versus the antibody concentrations to determine the EC50 using GraphPad Prism software (version 10.0) .

[0436] EC50s generated by TCEs co-incubated with HEK293-huSSTR2 cells ranged from 0.02 nM to 0.06 nM, whilst EC50s increased by folds ranging from 7.19 to 223.82 when co-incubated with no antigen expressed HEK293 cells (Table 15, Figure 11a) . It thus demonstrated that the therapeutic windows of I04, I12, I13, I14, and I15 were more than 100 folds. SSTR2-TCEs also showed good activities on SSTR2-positive SCLC cells NCI-524 (EC50 ranging from 0.033nM to 0.16 nM) and NCI-H82 (EC50 ranging from 0.37 nM to 3.20 nM) (Table 16, Figure 11b) .

[0437] Table 15 The SSTR2-dependent TDCC of TCEs detected using HEK293 and HEK293-huSSTR2 cell lines. *Talquetamab (MCE, HY-P99394) , a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple  Myeloma, activates T cells when engaged with GPRC5D, served as a control in this assay; #OKT3 (BD, 566685) , which is a mouse monoclonal antibody to CD3, can activate T cells without target engagement, served as another control in this assay; &n.a., not available; ^n.d., not detected.

[0438] Table 16 The TDCC of TCEs detected using SSTR2+ SCLC cell lines *Talquetamab (MCE, HY-P99394) , a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple  Myeloma, activates T cells when engaged with GPRC5D, served as a control in this assay; #OKT3 (BD, 566685) , which is a mouse monoclonal antibody to CD3, can activate T cells without target engagement, served as anothercontrol in this assay; &n.a., not available; ^n.d., not detected.

[0439] Example 14: Synthesis and chemical profiling of anti-SSTR2 humanized ADCs

[0440] 183. LZ4-deruxtecan (DAR8) and 221.3.1-deruxtecan (DAR8) were synthesized with the protocol described below. The drug-linker mc-GGFG-DXd (deruxtecan) was alkylated to the cysteines of the reduced 183. LZ4 and 221.3.1 according to procedures described in the literature (Nakada T et al. (2016) Bioorg Med Chem Lett. 26 (6) : 1542-1545. Kang MS et al. (2021) . Chem Sci. 12 (41) : 13613-13647. ) . Briefly, after buffer-exchange into 50 mM PB containing 5 mM EDTA (pH 7.2) using Amicon ultracel filters (MWCO 25 kDa) , the antibody samples were reduced with 8-12 equivalence of TCEP (10 mM) at room temperature for 4h. Charge 12-15 equivalence of drug-linker (5 mM in DMSO) slowly (in 3-5min) at 20℃ for 30min. Quench the reaction with 15x NAC (20 mM) at 20℃ for 30min. Any residual unconjugated drug was removed by purification and the final antibody-drug conjugates were formulated in 20mM Histidine pH6.0. The samples were subsequently analyzed to detect concentration by absorbance at 280 nm. HIC / RP-HPLC to identify drug antibody ratio (DAR) and SEC to identify purity were applied to check the chemical quality of synthesized ADCs. The diagram of 183. LZ4-deruxtecan and 221.3.1-deruxtecan was shown in Figure 12, and the quality data was summarized in Table 17. All ADCs had shown synthesized with good quality and were evaluated in the following studies.

[0441] Table 17 Chemical Profiles of synthesized ADCs

[0442] SEC, size exclusion chromatography; DAR, drug antibody ratio.

[0443] Example 15: Cell binding affinity for the ADCs

[0444] FACS assays were conducted as described in Example 3. Results demonstrated that the conjugated ADCs sustained their binding ability on SSTR2+ cells, as compared to the unconjugated corresponding antibodies. (Table 18, Figure 13) .

[0445] Table 18 The summary of binding affinity of tested ADCs on NCI-H524, NCI-H69 and NCI-H446 cells by FACS

[0446] Example 16: Internalization rate of the ADCs into SSTR2+ tumor cells

[0447] The indirect method of internalization (FACS surface binding) assay was conducted as described in Example 9. Results demonstrated that the conjugated ADCs sustained their internalization ability into SSTR2+ cells, when compared to the unconjugated corresponding antibodies (Figure 14) .

[0448] Example 17: Cytotoxicity effect of anti-SSTR2 humanized ADCs on tumor cells

[0449] The cytotoxicity of ADCs, negative control (isotype-deruxtecan) and the corresponding naked antibodies, as well as the free cytotoxin DXd (Taoshu Bio T11249L) were evaluated in vitro with NCI-H524 and NCI-H69 SCLC cell models.

[0450] Briefly, 4000 cells in 50 μL culture medium per well were seeded into 96-well flat bottom plates and incubated at 37℃ for 24 hours. The test samples were diluted with corresponding culture medium. 50 μL 2x test sample solutions were added to the 96-well plates with cells and incubated at 37℃, 5%CO2 for 6 days. 100 μL / well of CellTier-Glo (Promega #G7571) was added. The plates were shaken on an orbital shaker to induce cell lysis for 2 minutes and left to stand for 10 minutes at room temperature to stabilize signal. The luminescence intensity was detected by Microplate Reader. The viability rate was calculated as (LUM of samples  / LUM of Blank) x100%. The absolute IC50 was interpolated with A nonlinear regression analysis with four adjustable parameters was conducted using GraphPad Prism 9.2 software. The related results demonstrated that all tested ADCs effectively killed NCI-H524 and NCI-H69 SCLC tumor cells (Table 19 and Figure 15) . On SSTR2 high expressing NCI-H524 cells, 183. LZ4-deruxtecan killed tumor cells with an IC50 of 0.98nM, whilst 221.3.1-deruxtecan killed tumor cells with an IC50 of 0.45nM, both of which were showed much higher activity than Isotype-deruxtecann. On SSTR2-low expressing NCI-H69 cells, the IC50 values of 183. LZ4-deruxtecan and 221.3.1-deruxtecan were 32.00 nM and 40.36 nM, respectively, comparable to the IC50 of Isotype-deruxtecan. It therefore demonstrated the tumor cell-killing activities of SSTR2-ADCs were antigen-dependent.

[0451] Table 19 The summary of cell growth inhibition data #TI: therapeutic index: corresponding isotype ADC IC50  / ADC IC50; *n. a., not available.^DXd (Taoshu Bio T11249L) were applied as free cytotoxin control.

[0452] Example 18: Cytotoxicity effect with octreotide interruption

[0453] The cytotoxicity of ADCs and PEN221, which is a SSTR2-targeted peptide drug conjugate (PDC) comprised of a SSTR2 agonist octreotide and microtubule inhibitor DM1, with or without the interruption of octreotide were assessed in NCI-H524 cells. The protocol was conducted as described in Example 17. For octreotide pre-treated group, 5.2 ng / mL octreotide were added to the cell culture and incubated for 1 hr. The diluted tested articles were subsequently added for 6 days incubation.

[0454] The related results were shown in Table 20 and Figure 16. At a clinically relevant concentration (5.2 ng / ml) , octreotide had no interruption on the cytotoxicity of anti-SSTR2 humanized ADCs, showing IC50 fold changes of 1.23 when co-treated with 183. LZ4-deruxtecan and 1.44 with 221.3.1-deruxtecan, but it significantly reduced the potency of PEN221 with the fold change of 5.44.

[0455] Table 20 The summary of cell growth inhibition data with / without octreotide pre-treated. *Fold change: octreotide pre-treated ADC IC50  / ADC IC50 without octreotide pre-treated.

[0456] Example 19: Cell Line Derived Xenograft (CDX) tumor growth inhibition of anti-SSTR2 ADCs

[0457] For in vivo efficacy in cell-line derived xenografts, 5x106 of NCI-H524, NCI-H69 and NCI-H446 cells in 0.1 ml PBS with Matrigel (1: 1) were injected subcutaneously into female nude (BALB / c-nude) mice (GemPharmatech) respectively. Mice were randomly divided into study groups (6 mice / group) and dosed with test ADCs via intravenous injection once the tumors reached 100-300 mm3. Tumor volume was calculated with the formula (volume = 1 / 2 x length x width x width) . No weight loss or treatment-related toxicities were observed during the study. All animal procedures were performed under a protocol approved by the Institutional Animal Care and Use Committee of the animal facility. Studies grouping information and efficacy were listed in Table 21. As shown in Figure 17, a significant tumor growth inhibition was observed following treatment of mice with 10 mg / kg of either 183. LZ4-ADCs or 221.3.1-ADCs. On SSTR2-high expressing NCI-H524 CDX model, 183. LZ4-deruxtecan conducted 105%TGI on day 20 with 6 CRs out of 6 mice. 221.3.1-deruxtecan conducted 104%TGI on day 20 with 2 PRs and 4 CRs out of 6 mice. On another SSTR2-high expressing NCI-H446 CDX model, 183. LZ4-deruxtecan conducted 106%TGI on day 20 with 5 PRs and 1 CRs out of 6 mice. 221.3.1-deruxtecan conducted 104%TGI on day 20 with 4 PRs and 0 CRs out of 6 mice. On SSTR2-low expressing NCI-H69 CDX model, 183. LZ4-deruxtecan conducted 104%TGI on day 22 with 2 PRs and 0 CRs out of 6 mice. 221.3.1-deruxtecan conducted 86%TGI on day 22 with no PRs and CRs out of 6 mice.

[0458] Table 21 Studies grouping and efficacy results. *TGI, the tumor growth inhibition rate (TGI) were calculated as TGI%= (1- (Ti-T0 / Vi-V0) ) x 100.  Tiand Vi are the mean tumor volume of the treatment group and vehicle group on the measurement day, respectively; T0 and V0 are the mean tumor volume of the treatment group and vehicle group at the first administration day, respectively; #PR, partial response (PR) was defined as a tumor volume regression ≥50%for at least two time points but with measurable tumor (≥ 0.10 cm3) ; ^CR, complete regression (CR) was defined as the disappearance of the target lesion and the absence of a new lesion on two consecutive assessment.

[0459] Example 20: In vivo maximal tolerated dosage (MTD) study in mice

[0460] To determine MTD in mice, a single dose of 183. LZ4-ADCs and 221.3.1-ADCs were administered to 6-8-week female BALB / c nude mice with intravenous injection. Mouse body weights were taken daily throughout the 14-day study. MTD was defined as the highest dose that does not cause mortality, serious overt toxicities or more than a 20%weight decrement (compared to their initial body weight on day 0) in any of the animals.

[0461] As shown in Figure 18, during the 14 days after administration, the weight changes of the three mice in 183. LZ4-deruxtecan-treated group were -6.46%-11.13%, -5.46%-14.53%, and -9.48%-7.48%, respectively. The weight changes of the three mice in 221.3.1-deruxtecan-treated group were -10.68%-8.57%, -10.99%-5.20%, and -11.26%-4.99%, respectively. Therefore, the MTD dose of both ADCs in mice was greater than 200 mg / kg (Figure18) .

[0462] Example 21: Mouse PK studies

[0463] 6-8-week-old female Balb / c-nude mice were randomly divided into four study groups, with 9 mice in each group. A single intravenous dose of 183. LZ4-deruxtecan, 221.3.1-deruxtecan, and naked mAb 183. LZ4 and 221.3.1 at 10 mg / kg were administrated respectively (Table 22) . Then blood samples were collected serially by venipunctures, processed to serum, and then subjected to ELISA-based quantitative bioanalysis for conjugated mAbs and total mAbs (tAb) for ADC samples and tAb for naked mAbs. No obvious abnormality was observed during this study. All animal procedures were performed under a protocol approved by the Institutional Animal Care and Use Committee of the testing facility.

[0464] The pharmacokinetic (PK) profiles were presented in Figure 19. The systemic exposures of conjugated mAbs were close to those of the tAbs. This indicates these ADCs were relatively stable in the systemic circulation. The terminal half-lives of these ADC molecules ranged from 3 to 6 days. Table 22. Overview design of the mouse PK study

Claims

An antibody that binds to SSTR2, or an antigen binding fragment thereof, wherein the antibody comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein(1) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 17 and 18 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14 and 15 respectively;(2) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 104 and 18 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14 and 15 respectively;(3) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 10, 11 and 12 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 7, 8 and 9 respectively;(4) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 10,11 and 12 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 7, 57 and 9 respectively;(5) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 58, 59 and 12 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 7, 8 and 9 respectively; or(6) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 4, 5 and 6 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 1, 2 and 3 respectively.The antibody or antigen binding fragment thereof according to claim 1, wherein:(1) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49;(2) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 87, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 89;(3) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 51;(4) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 53;(5) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 27, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 29;(6) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 31, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 33;(7) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 31, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 35;(8) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 37, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 35;(9) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 39, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 41;(10) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 39, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 43; or(11) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 45, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 43;(12) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 23, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 25; or(13) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 19, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 21.The antibody or antigen binding fragment thereof according to claim 1 or claim 2, wherein the antibody is a murine antibody, a chimeric antibody, or a humanized antibody.The antibody or the antigen binding fragment thereof according to any one of claims 1-3, wherein the antibody is of an isotype selected from the group consisting of IgG, IgA, IgM, IgE and IgD.The antibody or the antigen binding fragment thereof according to any one of claims 1-4, wherein the antibody is of a subtype selected from the group consisting of IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4.The antibody or the antigen binding fragment thereof according to any one of claims 1-5, wherein the antigen binding fragment is selected from the group consisting of Fab, Fab’, F (ab') 2, Fd, Fd’, Fv, scFv, and ds-scFv.The antibody or the antigen binding fragment thereof according to any one of claims 1-6, wherein the antibody is monovalent, bivalent or multivalent.The antibody or antigen binding fragment thereof according to any one of claims 1-7, wherein the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , and wherein:(1) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 50;(2) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 52;(3) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 54;(4) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 28, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 30;(5) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 32, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 34;(6) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 32, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 36;(7) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 38, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 36;(8) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 40, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 42;(9) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 40, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 44;(10) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 46, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 44;(11) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 24, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 26; or(12) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 20, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 22.A multi-specific antibody, comprising the antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 1-8, the multi-specific antibody is preferably a bispecific antibody.A bispecific antibody comprising an CD3-binding region and a SSTR2-binding region, wherein the SSTR2-binding region comprises the antibody or antigen binding fragment thereof according to any one of claims 1-8.The bispecific antibody according to claim 10, the CD3-binding region comprises a heavy chain variable region-1 (VH1) and a light chain variable region-1 (VL1) , wherein:(1) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 102, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 99, and 100, respectively;(2) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 105, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 99, and 100, respectively;(3) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 110, and 111, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 106, 107, and 108, respectively;(4) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 112, and 111, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 106, 107, and 108, respectively;(5) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 114, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 113, 99, and 100, respectively; or(6) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 115, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 113, 99, and 100, respectively.The bispecific antibody according to claim 10 or claim 11, the CD3-binding region comprises a heavy chain variable region-1 (VH1) and a light chain variable region-1 (VL1) , wherein:(1) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 82, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 84;(2) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 86, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 88;(3) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 131, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 84;(4) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 90, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 91;(5) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 992, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 93;(6) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 94, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 95; or(7) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 96, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 97.The bispecific antibody according to any one of claims 10-12, wherein the SSTR2-binding region comprises a heavy chain variable region-2 (VH2) and a light chain variable region-2 (VL2) , wherein:(1) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 102, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 99, and 100, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 17 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively;(2) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 105, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 99, and 100, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 104 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively;(3) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 110, and 111, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 106, 107, and 108, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 17 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively;(4) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 112, and 111, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 106, 107, and 108, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 104 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively;(5) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 114, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 113, 99, and 100, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 17 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively; or(6) the VH1 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 101, 115, and 103, respectively, and the VL1 comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 113, 99, and 100, respectively; and the VH2 comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 16, 104 and 18, respectively, and the VL2comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 respectively.The bispecific antibody according to any one of claims 10-13, wherein:(1) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 82, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 84; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49;(2) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 86, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 88; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 87, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 89;(3) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 131, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 84; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49;(4) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 90, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 91; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49;(5) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 992, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 93; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 87, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 89;(6) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 94, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 95; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 49; or(7) the VH1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 96, and the VL1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 97; and the VH2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 87, and the VL2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 89.The bispecific antibody according to any one of claims 10-14, wherein the CD3-binding region is in the form of Fab, Fab’, F (ab') 2, Fv, scFv, or ds-scFv.The bispecific antibody according to any one of claims 10-15, further comprising an Fc region with decreased effector function, preferably, the Fc region comprises an IgG1-derived Fc comprising a N297G mutation.The bispecific antibody according to any one of claims 10-16, comprising:(1) a heavy chain 1 comprising from N-to C-terminal: VL2, CH1, VH1, CH1, CH2, and CH3; a heavy chain 2 comprising from N-to C-terminal: VL2, CH1, CH2, and CH3; a light chain 1 comprising from N-to C-terminal: VH2, CL, VL1, and CL; and a light chain 2 comprising from N-to C-terminal: VH2 and CL;(2) a heavy chain 1 comprising from N-to C-terminal: VH2, CH1, VL1, CH1, CH2, and CH3; a heavy chain 2 comprising from N-to C-terminal: VH2, CH1, CH2, and CH3; a light chain 1 comprising from N-to C-terminal: VL2, CL, VH1, and CL; and a light chain 2 comprising from N-to C-terminal: VL2 and CL;(3) a heavy chain 1 comprising from N-to C-terminal: VH1, CH1, CH2, and CH3; a heavy chain 2 comprising from N-to C-terminal: VL2, CH1, CH2, and CH3; a light chain 1 comprising from N-to C-terminal: VL1, and CL; and a light chain 2 comprising from N-to C-terminal: VH2 and CL; or(4) a heavy chain 1 comprising from N-to C-terminal: VH1, CH1, CH2, and CH3; a heavy chain 2 comprising from N-to C-terminal: VL2, CH1, CH2, and CH3; a light chain 1 comprising from N-to C-terminal: VL1, and CL; and a light chain 2 comprising from N-to C-terminal: VH2 and CL.The bispecific antibody according to any one of claims 10-17, comprising:(1) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 60; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 62; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63;(2) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 64; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 67;(3) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 68; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 62; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63;(4) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 69; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 67; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66;(5) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 70; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 71; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63;(6) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 72; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 73; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66;(7) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 74; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 71; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63;(8) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 75; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 73; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66;(9) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 76; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 77; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63;(10) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 78; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 79; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66;(11) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 80; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 61; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 77; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 63; or(12) a heavy chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 81; a heavy chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 65; a light chain 1 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 79; and a light chain 2 comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 66.A nucleic acid comprising a nucleotide sequence encoding the antibody or the antigen binding fragment thereof according to any one of claims 1-8, the multi-specific antibody according to claim 9, or the bispecific antibody according to any one of claims 10-18.A vector comprising the nucleic acid according to claim 19.A host cell comprising the nucleic acid according to claim 19 or the vector according to claim 20.An antibody-drug conjugate, comprising the antibody or the antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 1-9, the multi-specific antibody according to claim 10 or the bispecific antibody according to any one of claims 10-18, and a drug moiety conjugated thereto.The antibody-drug conjugate of claim 22, wherein the drug moiety is selected from the group consisting of microtubule inhibitors, antibiotics, DNA synthesis inhibitors, topoisomerase inhibitors, RNA polymerase II inhibitors, and RNA spliceosome inhibitors.The antibody-drug conjugate of claim 22 or claim 23, wherein the drug moiety is selected from the group consisting of MMAE, MMAF, duocarmycin, DM1, DM4, SN-38, DXd, calicheamicin, doxorubicin, PBDs (Benzodiazepines) , exatecan, and belotecan, preferably the drug moiety is Dxd.The antibody-drug conjugate of any one of claims 22-24, wherein the drug moiety is conjugated to the antibody or the antigen-binding fragment thereof, the multi-specific antibody, or the bispecific antibody via a linker, wherein the linker comprises a cleavable linker or a non-cleavable linker.The antibody-drug conjugate of claim 25, wherein the cleavable linker is selected from the group consisting of an acid-labile linker, a hydrophilic linker, a protease-sensitive linker, a photolabile linker, a hydrazone linker, a dimethyl linker, and a disulfide-containing linker.The antibody-drug conjugate of claim 26, wherein the linker is selected from the group consisting of MC (6-maleimidocaproyl) , Val-Cit (valine-citrulline) , PABC (para-amino-benzyloxycarbonyl) , DMEA (dimethylethylamine) , Val-Cit-PABC, MC-Val-Cit-PABC, MC-Val-Cit-PABC-DMEA, MC-GGFG (Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine) , MC-GGFG-aminomethyl, AcBut (4- (4-acetylphenoxy) -butanoic acid) , and AcBut-dimethylhydrazide, preferably MC-Val-Cit-PABC, preferably the linker is MC-GGFG.The antibody-drug conjugate of claim 25 or claim 26, comprising a linker-drug structure comprising the drug moiety and the linker, wherein the linker-drug structure is MC-GGFG-Dxd.A pharmaceutical composition comprising the antibody or the antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 1-8, the multi-specific antibody according to claim 9, the bi-specific antibody according to any one of claims 10-18, or the antibody-drug conjugate according to any one of claims 22-28, and optionally at least a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.The pharmaceutical composition according to claim 29, wherein the composition further comprises a second therapeutic agent, optionally the second therapeutic agent is selected from the group consisting of an antibody, a chemotherapeutic agent, an siRNA, antisense oligonucleotide, a polypeptide, and a small molecule drug.A method of treating a disease associated with the expression of SSTR2 in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of the antibody or the antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 1-8, the multi-specific antibody according to claim 9, the bi-specific antibody according to any one of claims 10-18, the antibody-drug conjugate according to any one of claims 22-28, or the pharmaceutical composition according to claim 29 or 30.The method according to claim 31, wherein the disease associated with the expression of SSTR2 is a cancer, preferably a SSTR2-expressing cancer,more preferably the cancer is selected from the group consisting of meningioma, neuroendocrine neoplasms (NEN) , glioma, lung cancer, and thyroid carcinoma.The method according to claim 32, wherein the neuroendocrine neoplasms is neuroendocrine tumor (NETs) or neuroendocrine carcinoma (NECs) , preferably the neuroendocrine carcinoma is gastrointestinal neuroendocrine tumor.The method according to claim 32, wherein the glioma is selected from oligodendroglioma, anaplastic oligodendroglioma, and astrocytoma.The method according to claim 32, wherein the lung cancer is small cell carcinoma of lung.The method according to claim 32, wherein the thyroid carcinoma is medullary thyroid carcinoma.The method according to any one of claims 30-36, further comprising administering to the subject a second therapeutic agent.The method of claim 37, wherein the second therapeutic agent is selected from an antibody, a chemotherapeutic agent, an siRNA, an antisense oligonucleotide, a polypeptide, and a small molecule drug.

Images