Crystalline solid forms of sodium channel blockers

Abstract

Provided herein are crystalline solid forms of Compound 1.

Description

CRYSTALLINE SOLID FORMS OF SODIUM CHANNEL BLOCKERSBACKGROUND

[0001] Sodium channel blockers are useful in the treatment of dermatological conditions such as inflammation, pruritus and / or pain.SUMMARY

[0002] Previous reports of sodium channel blockers such as lidocaine suffer from the drawback of undesired blockade of motor function. This is because these sodium channel blockers fail to discriminate between sodium channel activity required for normal ongoing sensation and similar activity involved in nociceptor signaling. There remains a need for sodium channel blockers that are useful in treating various conditions such as inflammation, pruritus and / or pain while minimizing impairment of motor function.

[0003] One compound that is being evaluated for use in treating dermatological diseases and conditions, including those that may cause inflammation, pruritus and / or pain is (R) -1, 1-dimethyl-2- [2- ( (indan-2-yl) (2-methylphenyl) amino) ethyl] piperidinium bromide (referred to herein as “Compound 1” ) , and having a structure of:

[0004] Compound 1 is described in WO2012 / 112969, wherein Compound 1 is reported at Example 43, and certain formulations of Compound 1 are described in WO2020 / 113050, each of which is incorporated herein by reference in its entirety. There remains, however, a need for identifying crystalline, anhydrate, hydrate and / or solvate forms of Compound 1 useful for various therapeutic applications and a need for efficient methods of preparing certain crystalline solid forms of Compound 1.

[0005] The present disclosure provides, among other things, solid forms, e.g., crystalline, anhydrate, hydrate, and / or solvate forms of Compound 1. In some embodiments, the present disclosure provides methods of preparing said solid forms of Compound 1. In some embodiments, the present disclosure reports particular characteristics associated with the described solid forms that demonstrate their improved properties, e.g., improved solubility, stability, and the like, relative to other forms of Compound 1. As described herein, polymorph screening experiments identified certain solid forms that exhibited suitable stability for further development. Initial screens of various solid forms of Compound 1 resulted in several forms of Compound 1 that were metastable or unstable.

[0006] Identifying methods for the efficient preparation of crystalline solid forms of Compound 1 is useful for clinical studies and drug product manufacturing. As described herein, Applicant discovered that many solvent systems were not suitable for preparing solid crystalline forms of Compound 1 through crystallization due to, e.g., Compound 1’s poor solubility in certain solvent systems. Certain methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 suffered from low yield due to, e.g., significant loss of materials in the mother liquid. Moreover, certain methods of preparing solid crystalline solid form of Compound 1 suffered from low purity due to, e.g., degradation during the process. Furthermore, residual solvents resulting from the preparation of drug products pose safety risks for drug manufacturing and there is a need to develop methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 wherein the level of residual solvents does not exceed International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidelines. See, e.g., Guideline, ICH Harmonised Tripartite, “Impurities: Guideline for residual solvents Q3C (R8) . ” Current Step 4 (22 April 2021) :

[0007] The present disclosure provides a solution to the problems identified above and provides crystalline solid forms of Compound 1 that, in some embodiments, exhibit desirable characteristics such as improved stability, hygroscopicity, flow properties, ease of processing, consistency in manufacturing, particle size distribution, bulk density, and ease of formulation.

[0008] In some embodiments, the present disclosure provides a crystalline solid form of Compound 1:

[0009] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is an anhydrate. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is Form A, as described herein.

[0010] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is a hydrate. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is Form B, as described herein.

[0011] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is metastable and is prone to convert to other solid forms of Compound 1. As used herein, a metastable solid form of Compound 1 refers to a solid form that is not stable when stored for extended periods of time under certain conditions, e.g., drying under atmosphere at room temperature for 3 days.

[0012] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is Form C, as described herein. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is Form D, as described herein. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is Form E, as described herein.

[0013] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is substantially stable and / or pure when stored for extended periods of time under certain conditions, e.g., drying under atmosphere at 35 ℃ for about 5 days.

[0014] In some embodiments, the present disclosure provides methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 through crystallization. In some embodiments, the present disclosure provides methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 comprising crystallizing Compound 1 in a solvent system. In some embodiments, the present disclosure provides suitable solvent systems that can be utilized in the methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1. In some embodiments, the present disclosure provides methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 with improved yield and / or purity. In some embodiments, the present disclosure provides methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 that are suitable for commercial production, e.g., large scale preparation.  In some embodiments, the present disclosure provides methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 that tolerate rapid cooling and antisolvent addition rates. In some embodiments, the present disclosure provides methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 in which the level of residual solvents does not exceed ICH guidelines.

[0015] BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWING

[0016] FIG. 1A is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of Compound 1 Form A.

[0017] FIG. 1B is a differential scanning calorimetric (DSC) and thermal gravimetric analysis (TGA) plot of Compound 1 Form A.

[0018] FIG. 1C is a 1H NMR spectrum of Compound 1 Form A.

[0019] FIG. 2A is an XRPD pattern of Compound 1 Form B.

[0020] FIG. 2B is an overlay of XRPD patterns of Compound 1 Form A and Form B.

[0021] FIG. 2C is a DSC and TGA plot of Compound 1 Form B.

[0022] FIG. 2D is a 1H NMR spectrum of Compound 1 Form B.

[0023] FIG. 3A is an XRPD pattern of Compound 1 Form C.

[0024] FIG. 3B is an overlay of XRPD patterns of Compound 1 Form B and Form C.

[0025] FIG. 4A is an XRPD pattern of Compound 1 Form D.

[0026] FIG. 4B is an overlay of XRPD patterns of Compound 1 Form B and Form D.

[0027] FIG. 5A is an XRPD pattern of Compound 1 Form E.

[0028] FIG. 5B is an overlay of XRPD patterns of Compound 1 Form B, Form C, Form D, and Form E.

[0029] FIG. 6 is an overlay of various crystalline solid forms of Compound 1.

[0030] FIG. 7 is a dynamic vapor sorption (DVS) plot of Compound 1 Form A.

[0031] FIG. 8 is a diagram illustrating different methods of converting various crystalline solid forms of Compound 1.

[0032] FIG. 9A is an overlay of XRPD patterns of final solids in critical water activity study at room temperature.

[0033] FIG. 9B is an overlay of XRPD patterns of final solids in critical water activity study at room temperature.

[0034] DETAILED DESCRIPTION OF CERTAIN EMBODIMENTS

[0035] (R) -1, 1-dimethyl-2- [2- ( (indan-2-yl) (2-methylphenyl) amino) ethyl] piperidinium bromide ( “Compound 1” ) is being evaluated in the treatment of dermatological diseases and conditions, including those that may cause inflammation, pruritus and / or pain. The present disclosure provides various crystalline solid forms of Compound 1. The present disclosure, among other things, recognizes the surprising discovery that Compound 1 is capable of forming crystalline solid forms, and further, that those forms exhibit improved stability and other beneficial properties relative to a corresponding amorphous form or other crystalline forms.

[0036] In some embodiments, the present disclosure provides crystalline solid forms of Compound 1, represented by the structure below:

[0037] Moreover, the present disclosure provides methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 that demonstrate improved yield, improved purity, improved efficiency, toleration to rapid cooling rate and antisolvent addition rate, and suitability for commercial production. Among other things, the present disclosure provides methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 in which the level of residual solvents does not exceed ICH guidelines.

[0038] In some embodiments, the present disclosure provides methods of preparing crystalline solid forms of Compound 1 through crystallization. In some embodiments, provided methods comprise crystallizing Compound 1 in a solvent system.

[0039] Further, the present disclosure, among other things, provides particular pharmaceutical formulations (e.g., gels, creams, lotions, ointment, etc. ) of Compound 1 that are suitable for topical administration.

[0040] Still further, the present disclosure, among other things, provides methods of treating a disease, disorder, or condition, in a subject in need thereof, comprising a step of administering to the subject a crystalline solid form of Compound 1 or a pharmaceutical formulation of Compound 1. In some embodiments, a disease, disorder, or condition comprises signs and symptoms of, for example, inflammation, pruritus and / or pain. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is pruritus.

[0041] Definitions

[0042] About or approximately: As used herein, the term "approximately" or "about, " as applied to one or more values of interest, refers to a value that is similar to a stated reference value. In general, those skilled in the art, familiar within the context, will appreciate the relevant degree of variance encompassed by "about" or "approximately" in that context. For example, in some embodiments, the term "approximately" or "about" may encompass a range of values that are within (i.e., ±) 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, or less of the referred value.

[0043] Antagonist: As will be understood by those skilled in the art, the term “antagonist” generally refers to an agent whose presence or level correlates with decreased level or activity of a target, as compared with that observed absent the agent (or with the agent at a different level) . In some embodiments, an antagonist is one whose presence or level correlates with a target level or activity that is comparable to or less than a particular reference level or activity (e.g., that observed under appropriate reference conditions, such as presence of a known antagonist, e.g., a positive control) . In some embodiments, an antagonist may be a direct antagonist in that it exerts its influence directly on (e.g., interacts directly with) the target; in some embodiments, an antagonist may be an indirect antagonist in that it exerts its influence indirectly (e.g., by acting on, such as interacting with, a regulator of the target, or with some other component or entity.

[0044] Carrier: As used herein, the term “carrier” refers to a diluent, adjuvant, excipient, or vehicle with which a composition is administered. In some exemplary embodiments, carriers can include sterile liquids, such as, for example, water and oils, including oils of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as, for example, peanut oil, soybean oil, mineral oil,  sesame oil and the like. In some embodiments, carriers are or include one or more solid components.

[0045] Composition: Those skilled in the art will appreciate that the term “composition” may be used to refer to a discrete physical entity that comprises one or more specified components. In general, unless otherwise specified, a composition may be of any form-e.g., gas, gel, liquid, solid, etc.

[0046] Dosage form or unit dosage form: Those skilled in the art will appreciate that the term “dosage form” may be used to refer to a physically discrete unit of an active agent (e.g., a therapeutic or diagnostic agent) for administration to a subject. Typically, each such unit contains a predetermined quantity of active agent. In some embodiments, such quantity is a unit dosage amount (or a whole fraction thereof) appropriate for administration in accordance with a dosing regimen that has been determined to correlate with a desired or beneficial outcome when administered to a relevant population (i.e., with a therapeutic dosing regimen) .

[0047] Dosing regimen or therapeutic regimen: Those skilled in the art will appreciate that the terms “dosing regimen” and “therapeutic regimen” may be used to refer to a set of unit doses (typically more than one) that are administered individually to a subject, typically separated by periods of time. In some embodiments, a given therapeutic agent has a recommended dosing regimen, which may involve one or more doses. In some embodiments, a dosing regimen comprises a plurality of doses each of which is separated in time from other doses. In some embodiments, individual doses are separated from one another by a time period of the same length; in some embodiments, a dosing regimen comprises a plurality of doses and at least two different time periods separating individual doses. In some embodiments, all doses within a dosing regimen are of the same unit dose amount. In some embodiments, different doses within a dosing regimen are of different amounts. In some embodiments, a dosing regimen comprises a first dose in a first dose amount, followed by one or more additional doses in a second dose amount different from the first dose amount. In some embodiments, a dosing regimen comprises a first dose in a first dose amount, followed by one or more additional doses in a second dose amount same as the first dose amount. In some embodiments, a dosing regimen is correlated with a desired or beneficial outcome when administered across a relevant population (i.e., is a therapeutic dosing regimen) .

[0048] Excipient: As used herein, the term “excipient” refers to a non-therapeutic agent that may be included in a pharmaceutical composition, for example, to provide or contribute to a desired consistency or stabilizing effect. Suitable pharmaceutical excipients include, for example, starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, dried skim milk, glycerol, propylene, glycol, water, ethanol and the like.

[0049] Modulator: The term “modulator, ” as used herein, refers to a compound (e.g., a small molecule) that can alter the activity of another molecule (e.g., a protein) . For example, in some embodiments, a modulator can cause an increase or decrease in the magnitude of a certain activity of a type of molecule as compared to the magnitude of the activity in the absence of the modulator. For example, a modulator can be an agonist or an antagonist of a particular target, as those terms are defined herein. For example, in some embodiments, a modulator is an agonist. In some embodiments, a modulator is an antagonist.

[0050] Patient or subject: As used herein, the term “patient” or “subject” refers to any organism to which a provided composition is or may be administered, e.g., for experimental, diagnostic, prophylactic, cosmetic, and / or therapeutic purposes. Typical patients or subjects include animals (e.g., mammals such as mice, rats, rabbits, non-human primates, and / or humans) . In some embodiments, a patient is a human. In some embodiments, a patient or a subject is suffering from or susceptible to one or more disorders or conditions. In some embodiments, a patient or subject displays one or more symptoms of a disorder or condition. In some embodiments, a patient or subject has been diagnosed with one or more disorders or conditions. In some embodiments, a patient or a subject is receiving or has received certain therapy to diagnose and / or to treat a disease, disorder, or condition.

[0051] Pharmaceutical composition and pharmaceutical formulation: As used herein, the term “pharmaceutical composition” or “pharmaceutical formulation” refers to an active agent, formulated together with one or more pharmaceutically acceptable carriers. In some embodiments, the active agent is present in unit dose amount appropriate for administration in a therapeutic or dosing regimen that shows a statistically significant probability of achieving a predetermined therapeutic effect when administered to a relevant population. In some embodiments, pharmaceutical compositions or pharmaceutical formulations may be specially  formulated for administration in solid or liquid form, including those adapted for the following: oral administration, for example, drenches (aqueous or non-aqueous solutions or suspensions) , tablets, e.g., those targeted for buccal, sublingual, and systemic absorption, boluses, powders, granules, pastes for application to the tongue; parenteral administration, for example, by subcutaneous, intramuscular, intravenous or epidural injection as, for example, a sterile solution or suspension, or sustained-release formulation; topical application, for example, as a cream, ointment, or a controlled-release patch or spray applied to the skin, lungs, or oral cavity; intravaginally or intrarectally, for example, as a pessary, cream, or foam; sublingually; ocularly; transdermally; or nasally, pulmonary, and to other mucosal surfaces.

[0052] Pharmaceutically acceptable: As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0053] Pharmaceutically acceptable salt: The term “pharmaceutically acceptable salt” , as used herein, refers to salts of such compounds that are appropriate for use in pharmaceutical contexts, i.e., salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S. M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) .

[0054] Prevent or prevention: As used herein, the terms “prevent” or “prevention” , when used in connection with the occurrence of a disease, disorder, and / or condition, refer to reducing the risk of developing the disease, disorder and / or condition and / or to delaying onset of one or more characteristics or symptoms of the disease, disorder or condition. Prevention may be considered complete when onset of a disease, disorder or condition has been delayed for a predefined period of time.

[0055] Treat: As used herein, the terms “treat, ” “treatment, ” or “treating” refer to any method used to partially or completely alleviate, ameliorate, relieve, inhibit, prevent, delay onset  of, reduce severity of, and / or reduce incidence of one or more symptoms or features of a disease, disorder, and / or condition. Treatment may be administered to a subject who does not exhibit signs of a disease, disorder, and / or condition. In some embodiments, treatment may be administered to a subject who exhibits only early signs of the disease, disorder, and / or condition, for example, for the purpose of decreasing the risk of developing pathology associated with the disease, disorder, and / or condition.

[0056] Crystalline Solid Forms of Compound 1

[0057] (R) -1, 1-dimethyl-2- [2- ( (indan-2-yl) (2-methylphenyl) amino) ethyl] piperidinium bromide ( “Compound 1” ) is being evaluated in the treatment of dermatological diseases and conditions, including those that may cause inflammation, pruritus and / or pain. Compound 1 is represented by the structure of:

[0058] Compound 1 is described in WO2012 / 112969, wherein Compound 1 is reported at Example 43, and certain formulations of Compound 1 are described in WO2020 / 113050, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0059] Compound 1 can each exist in one or more polymorphic solid forms. As used herein, the term “polymorph” refers to the ability of a compound to exist in one or more different crystal structures. For example, one or more polymorphs may vary in pharmaceutically relevant physical properties between one form and another, e.g., solubility, stability, and / or hygroscopicity. In some embodiments, the present disclosure provides a crystalline solid form of Compound 1.

[0060] Compound 1 can occur in an amorphous solid form, in a crystalline solid form, or in mixtures of forms. Crystalline solid forms of Compound 1 can exist in one or more unique solid forms, which can additionally comprise one or more molecules of water or solvent (i.e., hydrates  or solvates, respectively) in the crystal lattice. As described herein, crystalline forms of Compound 1 each have distinct characteristic XRPD peaks that are not reported in previous disclosures of Compound 1.

[0061] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 exists as an anhydrate. A crystalline solid form that does not have any water incorporated into the crystalline structure is an “anhydrate. ”

[0062] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is an anhydrate.

[0063] In some embodiments, a crystalline form of Compound 1 exists as a solvate and / or hydrate. As used herein, the term “solvate” refers to a solid form with a stoichiometric or non-stoichiometric amount of one or more solvents incorporated into the crystal structure. For example, a solvated or heterosolvated polymorph can comprise 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, etc. equivalents independently of one or more solvents incorporated into the crystal lattice. As used herein, the term “hydrate” refers to a solvate, wherein the solvent incorporated into the crystal structure is water.

[0064] In some embodiments, provided forms (e.g., forms of Compound 1) are characterized by having peaks in its XRPD pattern selected from “substantially all” of a provided list, optionally within ± 0.2 degrees 2-theta of the stated value. It will be appreciated that an XRPD pattern having “substantially all” of a provided list of peaks refers to an XRPD pattern that comprises at least 80% (e.g., 80%, 85%, 90%, 95%, 99%or 100%) of the listed peaks. In some embodiments, an XRPD pattern comprises at least 90%of the listed peaks. In some embodiments, an XRPD pattern comprises all of the listed peaks. In some embodiments, an XRPD pattern comprises all but one of the listed peaks. In some embodiments, an XRPD pattern comprises all but two of the listed peaks. In some embodiments, an XRPD pattern comprises all but three of the listed peaks.

[0065] In some embodiments, provided forms (e.g., forms of Compound 1) are characterized by having a pattern or spectrum that is “substantially similar” to a Figure provided herein. It will be appreciated that a pattern or spectrum having “substantial similarity” to a Figure provided herein is one that comprises one or more features (e.g., position (degrees 2-theta) values, temperature values, %weight loss values, intensity, shape of curve, etc. ) of the provided Figure so as to enable identification of the form (e.g., solid and / or salt form) characterized by the pattern  or spectrum as being the same as the form characterized in the Figure. For example, in some embodiments, an XRPD pattern having substantial similarity to a provided Figure is one that comprises substantially all of the same peaks, optionally within ± 0.2 degrees 2-theta of peaks in the reference Figure. In some embodiments, an XRPD pattern having substantial similarity to a provided Figure is one that comprises substantially all of the same peaks, optionally within ± 0.2 degrees 2-theta of peaks in the reference Figure, with about the same intensities.

[0066] Compound 1 Form A

[0067] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is an anhydrate.

[0068] In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by three or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by four or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by five or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by six or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by seven or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by eight or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is  characterized by the following peaks in its X-ray powder diffraction pattern: 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta.

[0069] In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from:

[0070] In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) endotherm having a minima with a peak at about 224.0 ℃.

[0071] In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) with a weight loss of about 0.2%before 200 ℃.

[0072] In some embodiments, an anhydrate form of Compound 1 is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 1A. In some embodiments, an anhydrate of Compound 1 is characterized by a DSC pattern substantially similar to FIG. 1B. In some embodiments, an anhydrate of Compound 1 is characterized by a TGA pattern substantially similar to FIG. 1B. In some embodiments, an anhydrate of Compound 1 is characterized by (a) an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 1A; (b) a DSC pattern substantially similar to FIG. 1B; and (c) a TGA pattern substantially similar to FIG. 1B.

[0073] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is Form A.

[0074] Compound 1 Form B

[0075] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is a hydrate.

[0076] In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by three or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by four or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by five or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by six or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by seven or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by eight or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2  degrees 2-theta. In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by the following peaks in its X-ray powder diffraction pattern: 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta.

[0077] In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from:

[0078] In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) endotherm having two minor endotherms at 63.1 ℃ and 118.5 ℃ followed by a sharp melting at 223.6 ℃ (peaks) .

[0079] In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) with a weight loss of about 4.9%before 120 ℃.

[0080] In some embodiments, a hydrate form of Compound 1 is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 2A. In some embodiments, a hydrate of Compound 1 is characterized by a DSC pattern substantially similar to FIG. 2C. In some embodiments, a hydrate of Compound 1 is characterized by a TGA pattern substantially similar to FIG. 2C. In some embodiments, a hydrate of Compound 1 is characterized by (a) an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 2A; (b) a DSC pattern substantially similar to FIG. 2C; and (c) a TGA pattern substantially similar to FIG. 2C.

[0081] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is Form B.

[0082] Compound 1 Form C

[0083] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by three or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by four or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by five or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by six or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by seven or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by eight or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by the following peaks in its X-ray powder diffraction pattern: 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta.

[0084] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from:

[0085] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 3A.

[0086] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is Form C.

[0087] Compound 1 Form D

[0088] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 10.6, 14.6, 21.4, and 32.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 10.6, 14.6, 21.4, and 32.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by three or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 10.6, 14.6, 21.4, and 32.5 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by the following peaks in its X-ray powder diffraction pattern: 10.6, 14.6, 21.4, and 32.5 ± 0.2 degrees 2-theta.

[0089] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 4A.

[0090] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is Form D.

[0091] Compound 1 Form E

[0092] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by three or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by four or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by five or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by six or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by seven or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by eight or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by the following peaks in its X-ray powder diffraction pattern: 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta.

[0093] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from:

[0094] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 5A.

[0095] In some embodiments, a crystalline solid form of Compound 1 is Form E.

[0096] Methods of Preparing Crystalline Solid Forms

[0097] In some embodiments, the present disclosure provides methods of preparing provided crystalline solid forms of Compound 1.

[0098] Crystallization or Re-Crystallization with Antisolvent

[0099] In some embodiments, a provided method comprises crystallizing and / or re-crystallizing Compound 1 (amorphous, partially crystalline or crystalline) in a solvent system comprising one or more solvents. In some embodiments, a solvent system comprises a solvent and an antisolvent. As used herein, an “antisolvent” is a solvent in which Compound 1 is insoluble or substantially insoluble at room temperature.

[0100] In some embodiments, a provided method comprises antisolvent addition to a solution of Compound 1, wherein a crystalline solid form of Compound 1 precipitates from a resulting solvent system comprising a solvent and an antisolvent.

[0101] In some embodiments, there are two or more solvents in a solvent system.

[0102] In some embodiments, a solvent system comprises one or more solvents independently selected from water, ethyl acetate (EtOAc) , dichloromethane (DCM) , chloroform, acetonitrile (MeCN or ACN) , methanol (MeOH) , ethanol (EtOH) , propyl alcohol (n-PrOH) , isopropyl alcohol (i-PrOH or IPA) , hexane, cyclohexane, heptane, pentane, cyclopentane, petroleum ether and a compound having a structure of Ra-O-Rb, wherein Ra and Rb are each independently selected from C1-C6 aliphatic and C3-C10 cycloaliphatic, or Ra and Rb are taken together to form a 3-10 membered ring having 0-2 additional heteroatoms independently selected  from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Ra and Rb are each independently selected from C1-C6 alkyl and C3-C10 cycloalkyl, or Ra and Rb are taken together to form a 3-6 membered ring having 0-1 additional heteroatom selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Ra-O-Rb is diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) , or methyl t-butyl ether (MTBE) .

[0103] In some embodiments, a solvent system comprises a solvent selected from water, ethyl acetate (EtOAc) , dichloromethane (DCM) , chloroform, acetonitrile (MeCN) , methanol (MeOH) , ethanol (EtOH) , propyl alcohol (n-PrOH) , and isopropyl alcohol (i-PrOH) . In some embodiments, a solvent system comprises a solvent that is water. In some embodiments, a solvent system comprises a solvent that is EtOAc. In some embodiments, a solvent system comprises a solvent that is DCM. In some embodiments, a solvent system comprises a solvent that is chloroform and MeCN. In some embodiments, a solvent system comprises a solvent that is MeOH. In some embodiments, a solvent system comprises a solvent that is EtOH. In some embodiments, a solvent system comprises a solvent that is n-PrOH. In some embodiments, a solvent system comprises a solvent that is i-PrOH.

[0104] In some embodiments, a solvent system comprises an antisolvent selected from hexane, cyclohexane, heptane, pentane, cyclopentane, petroleum ether and a compound having a structure of Ra-O-Rb, wherein Ra and Rb are each independently selected from C1-C6 aliphatic and C3-C10 cycloaliphatic, or Ra and Rb are taken together to form a 3-10 membered ring having 0-2 additional heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Ra and Rb are each independently selected from C1-C6 alkyl and C3-C10 cycloalkyl, or Ra and Rb are taken together to form a 3-6 membered ring having 0-1 additional heteroatom selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Ra-O-Rb is diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) , or methyl t-butyl ether (MTBE) . In some embodiments, a solvent system comprises an antisolvent that is MTBE.

[0105] In some embodiments, a solvent system comprises MeOH and MTBE. In some embodiments, a solvent system comprises EtOH and MTBE. In some embodiments, a solvent system comprises n-PrOH and MTBE.

[0106] In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of the first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v to about 1: 1000 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of  first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v to about 1000: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v to about 1: 500 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v to about 500: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v to about 1: 200 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v to about 200: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v to about 1: 100 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v to about 100: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v to about 1: 50 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v to about 50: 1 v / v.

[0107] In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 2 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 3 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 4 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 5 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 6 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 7 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 8 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 9 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second  solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 10 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 20 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 50 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 100 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 200 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 500 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1: 1000 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 2: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 3: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 4: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 5: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 6: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 7: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 8: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 9: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 10: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 20: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 50: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 100: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second  solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 200: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 500: 1 v / v. In some embodiments, a solvent system comprises a first solvent and a second solvent and the ratio of first solvent: second solvent is about 1000: 1 v / v. In some embodiments, a first solvent is a solvent in which Compound 1 is soluble or substantially soluble and is as described herein. In some embodiments, a second solvent is an antisolvent in which Compound 1 is insoluble or substantially insoluble and is as described herein. In some embodiments, a first solvent is MeOH and a second solvent is MTBE. In some embodiments, the ratio of MeOH: MTBE is about 1: 9 v / v. In some embodiments, the ratio of MeOH: MTBE is 1: 1 v / v.

[0108] In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by crystallizing and / or re-crystallizing Compound 1 (amorphous, partially crystalline or crystalline) in a solvent system as described herein. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by crystallizing Compound 1 in a solvent system comprising MeOH and MTBE.

[0109] In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared through antisolvent addition using a solvent system as described herein. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared through antisolvent addition in a solvent system comprising MeOH and MTBE.

[0110] In some embodiments, Compound 1 Form D is prepared through antisolvent addition using a solvent system as described herein. In some embodiments, Compound 1 Form D is prepared through antisolvent addition in a solvent system comprising H2O and THF.

[0111] In some embodiments, a provided method comprises:

[0112] (a) dissolving Compound 1 in a solvent at temperature A;

[0113] (b) adding antisolvent to the solution resulted from step (a) at temperature B;

[0114] (c) optionally adding a seed of Compound 1 to the resulting mixture from step (b) at temperature C;

[0115] (d) optionally adding additional antisolvent to the resulting mixture from step (b) or step (c) at temperature D; and

[0116] (e) cooling the resulting mixture from step (b) , (c) , or (d) to temperature E.

[0117] In some embodiments, a method of preparing Compound 1 Form A comprises:

[0118] (a) dissolving Compound 1 in a solvent at temperature A;

[0119] (b) adding antisolvent to the solution resulted from step (a) at temperature B;

[0120] (c) optionally adding a seed of Compound 1 to the resulting mixture from step (b) at temperature C;

[0121] (d) optionally adding additional antisolvent to the resulting mixture from step (b) or step (c) at temperature D; and

[0122] (e) cooling the resulting mixture from step (b) , (c) , or (d) to temperature E.

[0123] In some embodiments, step (c) is absent. In some embodiments, step (d) is absent. In some embodiments, both steps (c) and (d) are absent.

[0124] In some embodiments, a provided method comprises:

[0125] (a) dissolving Compound 1 in a solvent at temperature A;

[0126] (b) adding antisolvent to the solution resulted from step (a) at temperature B;

[0127] (c) adding a seed of Compound 1 to the resulting mixture from step (b) at temperature C;

[0128] (d) adding additional antisolvent to the resulting mixture from step (c) at temperature D; and

[0129] (e) cooling the resulting mixture from step (d) to temperature E.

[0130] In some embodiments, a method of preparing Compound 1 Form A comprises:

[0131] (a) dissolving Compound 1 in a solvent at temperature A;

[0132] (b) adding antisolvent to the solution resulted from step (a) at temperature B;

[0133] (c) adding a seed of Compound 1 to the resulting mixture from step (b) at temperature C;

[0134] (d) adding additional antisolvent to the resulting mixture from step (c) at temperature D; and

[0135] (e) cooling the resulting mixture from step (d) to temperature E.

[0136] In some embodiments, a solvent used in step (a) is MeOH. In some embodiments, a solvent used in step (a) is EtOH. In some embodiments, a solvent used in step (a) is n-PrOH. In some embodiments, a solvent used in step (a) is i-PrOH. In some embodiments, a solvent used in step (a) is water. In some embodiments, a solvent used in step (a) is EtOAc. In some embodiments, a solvent used in step (a) is water. In some embodiments, a solvent used in step (a) is DCM. In some embodiments, a solvent used in step (a) is cholorform. In some embodiments, a solvent used in step (a) is MeCN.

[0137] In some embodiments, temperature A is about 10 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature A is about 10 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature A is about 10 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature A is about 10 ℃ to about  30 ℃. In some embodiments, temperature A is about 10 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature A is about 10 ℃ to about 15 ℃. In some embodiments, temperature A is about 15 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature A is about 15 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature A is about 15 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature A is about 15 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature A is about 15 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature A is about 20 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature A is about 20 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature A is about 20 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature A is about 20 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature A is about 30 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature A is about 30 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature A is about 30 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature A is about 40 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature A is about 40 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature A is about 50 ℃ to about 60 ℃.

[0138] In some embodiments, temperature A is room temperature (e.g., about 20-25 ℃) . In some embodiments, temperature A is about 30 ℃. In some embodiments, temperature A is about 40 ℃. In some embodiments, temperature A is about 50 ℃. In some embodiments, temperature A is about 60 ℃. In some embodiments, temperature A is about 25 ℃. In some embodiments, temperature A is about 20 ℃. In some embodiments, temperature A is about 15 ℃. In some embodiments, temperature A is about 10 ℃.

[0139] In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is MTBE. In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is diethyl ether. In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is THF. In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is hexane. In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is cyclohexane. In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is heptane. In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is pentane. In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is cyclopentane. In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is petroleum ether. In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is a compound having a structure of Ra-O-Rb, wherein Ra and Rb are each independently as described herein.

[0140] In some embodiments, temperature B is about 10 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature B is about 10 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature  B is about 10 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature B is about 10 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature B is about 10 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature B is about 10 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature B is about 10 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature B is about 20 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature B is about 20 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature B is about 20 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature B is about 20 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature B is about 20 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature B is about 20 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature B is about 30 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature B is about 30 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature B is about 30 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature B is about 30 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature B is about 30 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature B is about 40 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature B is about 40 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature B is about 40 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature B is about 40 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature B is about 45 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature B is about 45 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature B is about 45 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature B is about 50 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature B is about 50 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature B is about 60 ℃ to about 70 ℃.

[0141] In some embodiments, temperature B is room temperature (e.g., about 20-25 °) . In some embodiments, temperature B is about 30 ℃. In some embodiments, temperature B is about 40 ℃. In some embodiments, temperature B is about 45 ℃. In some embodiments, temperature B is about 50 ℃. In some embodiments, temperature B is about 60 ℃. In some embodiments, temperature B is about 70 ℃. In some embodiments, temperature B is about 20 ℃. In some embodiments, temperature B is about 15 ℃. In some embodiments, temperature B is about 10 ℃.

[0142] In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.01%w / w to about 10%w / w, as calculated based on the amount of Compound 1 which applies throughout the present disclosure unless stated otherwise. In some embodiments, a seed  of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.01%w / w to about 5%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.05%w / w to about 5%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.1%w / w to about 3%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.5%w / w to about 3%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is no more than about 3%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is no more than about 2.5%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is no more than about 2%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is no more than about 1.5%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is no more than about 1%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is no more than about 0.5%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is no more than about 0.1%w / w.

[0143] In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.1%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.2%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.3%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.4%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.5%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.6%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.7%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.8%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 0.9%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 1%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 1.5%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 2%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 2.5%w / w. In some embodiments, a seed of Compound 1 used in step (c) is at an amount of about 3%w / w.

[0144] In some embodiments, temperature C is about 10 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature C is about 10 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature C is about 10 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature C is about 10 ℃ to about  45 ℃. In some embodiments, temperature C is about 10 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature C is about 10 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature C is about 10 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature C is about 20 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature C is about 20 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature C is about 20 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature C is about 20 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature C is about 20 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature C is about 20 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature C is about 30 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature C is about 30 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature C is about 30 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature C is about 30 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature C is about 30 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature C is about 40 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature C is about 40 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature C is about 40 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature C is about 40 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature C is about 45 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature C is about 45 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature C is about 45 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature C is about 50 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature C is about 50 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature C is about 60 ℃ to about 70 ℃.

[0145] In some embodiments, temperature C is room temperature (e.g., about 20-25 ℃) . In some embodiments, temperature C is about 30 ℃. In some embodiments, temperature C is about 40 ℃. In some embodiments, temperature C is about 45 ℃. In some embodiments, temperature C is about 50 ℃. In some embodiments, temperature C is about 60 ℃. In some embodiments, temperature C is about 70 ℃. In some embodiments, temperature C is about 20 ℃. In some embodiments, temperature C is about 15 ℃. In some embodiments, temperature C is about 10 ℃.

[0146] In some embodiments, an antisolvent used in step (d) is the same antisolvent used in step (b) . In some embodiments, an antisolvent used in step (d) is different from an antisolvent used in step (b) . In some embodiments, an antisolvent used in step (d) is MTBE. In some embodiments, an antisolvent used in step (d) is diethyl ether. In some embodiments, an  antisolvent used in step (d) is THF. In some embodiments, an antisolvent used in step (d) is hexane. In some embodiments, an antisolvent used in step (d) is cyclohexane. In some embodiments, an antisolvent used in step (d) is heptane. In some embodiments, an antisolvent used in step (d) is pentane. In some embodiments, an antisolvent used in step (b) is cyclopentane. In some embodiments, an antisolvent used in step (d) is petroleum ether. In some embodiments, an antisolvent used in step (d) is a compound having a structure of Ra-O-Rb, wherein Ra and Rb are each independently as described herein.

[0147] In some embodiments, temperature D is about 10 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature D is about 10 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature D is about 10 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature D is about 10 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature D is about 10 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature D is about 10 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature D is about 10 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature D is about 20 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature D is about 20 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature D is about 20 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature D is about 20 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature D is about 20 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature D is about 20 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature D is about 30 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature D is about 30 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature D is about 30 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature D is about 30 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature D is about 30 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature D is about 40 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature D is about 40 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature D is about 40 ℃ to about 45 ℃. In some embodiments, temperature D is about 40 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature D is about 45 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature D is about 45 ℃ to about 50 ℃. In some embodiments, temperature D is about 50 ℃ to about 70 ℃. In some embodiments, temperature D is about 50 ℃ to about 60 ℃. In some embodiments, temperature D is about 60 ℃ to about 70 ℃.

[0148] In some embodiments, temperature D is room temperature (e.g., about 20-25 ℃) . In some embodiments, temperature D is about 30 ℃. In some embodiments, temperature D is  about 40 ℃. In some embodiments, temperature D is about 45 ℃. In some embodiments, temperature D is about 50 ℃. In some embodiments, temperature D is about 60 ℃. In some embodiments, temperature D is about 70 ℃. In some embodiments, temperature D is about 20 ℃. In some embodiments, temperature D is about 15 ℃. In some embodiments, temperature D is about 10 ℃.

[0149] In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 48 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 24 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 12 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 6 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 5 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 4.5 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 4 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 3.5 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 3 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 2.5 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 2 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 1.5 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 1 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of about 0.5 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of less than about 24 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of less than about 18 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of less than about 12 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of less than about 6 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of less than about 5 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of less than about 4 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of less than about 3 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of less than about 2 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of less than about 1.5 hours. In some embodiments, cooling in step (e) is carried out during a course of less than about 0.5 hours.

[0150] In some embodiments, temperature E is about -20 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about -15 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about -10 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about -5 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about 0 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about 5 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about 10 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about 15 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about 20 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about 30 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about -20 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature E is about -15 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature E is about -10 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature E is about -5 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature E is about 0 ℃to about 30 ℃. In some embodiments, temperature E is about 5 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature E is about 10 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature E is about 15 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature E is about 20 ℃ to about 30 ℃. In some embodiments, temperature E is about -20 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature E is about -15 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature E is about -10 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature E is about -5 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature E is about 0 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature E is about 5 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature E is about 10 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature E is about 15 ℃ to about 20 ℃. In some embodiments, temperature E is about -20 ℃ to about 15 ℃. In some embodiments, temperature E is about -15 ℃ to about 15 ℃. In some embodiments, temperature E is about -10 ℃ to about 15 ℃. In some embodiments, temperature E is about -5 ℃ to about 15 ℃. In some embodiments, temperature E is about 0 ℃ to about 15 ℃. In some embodiments, temperature E is about 5 ℃ to about 15 ℃. In some embodiments, temperature E is about 10 ℃ to about 15 ℃. In some embodiments, temperature E is about -20 ℃ to about 10 ℃. In some embodiments, temperature E is about -15 ℃ to about 10 ℃. In some embodiments, temperature E is about -10 ℃ to about 10 ℃. In some embodiments, temperature E is about -5 ℃ to about 10 ℃. In some embodiments, temperature E is about 0 ℃ to about 10 ℃. In some embodiments, temperature E is about 5 ℃ to about 10 ℃. In some embodiments, temperature E is about -20 ℃ to about 5  ℃. In some embodiments, temperature E is about -15 ℃ to about 5 ℃. In some embodiments, temperature E is about -10 ℃ to about 5 ℃. In some embodiments, temperature E is about -5 ℃to about 5 ℃. In some embodiments, temperature E is about 0 ℃ to about 5 ℃. In some embodiments, temperature E is about -20 ℃ to about 0 ℃. In some embodiments, temperature E is about -15 ℃ to about 0 ℃. In some embodiments, temperature E is about -10 ℃ to about 0 ℃. In some embodiments, temperature E is about -5 ℃ to about 0 ℃. In some embodiments, temperature E is about -20 ℃ to about -5 ℃. In some embodiments, temperature E is about -15 ℃ to about -5 ℃. In some embodiments, temperature E is about -10 ℃ to about -5 ℃. In some embodiments, temperature E is about -20 ℃ to about -10 ℃. In some embodiments, temperature E is about -15 ℃ to about -10 ℃. In some embodiments, temperature E is about -20 ℃ to about -15 ℃.

[0151] In some embodiments, temperature E is room temperature (e.g., about 20-25 ℃) . In some embodiments, temperature E is about 30 ℃. In some embodiments, temperature E is about 40 ℃. In some embodiments, temperature E is about 20 ℃. In some embodiments, temperature E is about 15 ℃. In some embodiments, temperature E is about 10 ℃. In some embodiments, temperature E is about 5 ℃. In some embodiments, temperature E is about 0 ℃. In some embodiments, temperature E is about -5 ℃. In some embodiments, temperature E is about -10 ℃. In some embodiments, temperature E is about -15 ℃. In some embodiments, temperature E is about -20 ℃.

[0152] In some embodiments, temperature A is about 20 ℃ to about 40 ℃, temperature B is about 40 ℃ to about 50 ℃, temperature C is about 40 ℃ to about 50 ℃, temperature D is about 40 ℃ to about 50 ℃, and temperature E is about -5 ℃ to about 10 ℃. In some embodiments, temperature A is about 30 ℃, temperature B is about 45 ℃, temperature C is about 45 ℃, temperature D is about 45 ℃, and temperature E is about 0 ℃.

[0153] In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 1: 1000 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 1: 500 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 1: 200 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 1: 100 v / v. In some embodiments, a ratio of  solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 1: 50 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 1: 10 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 1000: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 500: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 200: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 100: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 50: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 10: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 1: 9 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v to about 9: 1 v / v.

[0154] In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 2 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 3 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 4 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 5 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 6 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 7 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 8 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 9 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 10 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 20 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 50 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 100 v / v. In some embodiments, a ratio of  solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 200 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 500 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1000 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 2: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 3: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 4: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 5: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 6: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 7: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 8: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 9: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 10: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 20: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 50: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 100: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 200: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 200: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of solvent: antisolvent in the resulting solvent system of step (e) is about 1000: 1 v / v. In some embodiments, a solvent is MeOH and an antisolvent is MTBE in the resulting solvent system of step (e) . In some embodiments, a ratio of MeOH: MTBE in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 9 v / v. In some embodiments, a ratio of MeOH: MTBE in the resulting solvent system of step (e) is about 9: 1 v / v. In some embodiments, a ratio of MeOH: MTBE in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 9 v / v. In some embodiments, a ratio of MeOH: MTBE in the resulting solvent system of step (e) is about 1: 1 v / v.

[0155] In some embodiments, Compound 1 Form A is obtained from step (e) as described herein.

[0156] In some embodiments, a provided method comprises:

[0157] (a) dissolving Compound 1 in MeOH at about 30 ℃;

[0158] (b) adding MTBE to the solution resulted from step (a) at about 45 ℃;

[0159] (c) optionally adding a seed of Compound 1 to the resulting mixture from step (b) at about 45 ℃;

[0160] (d) adding additional MTBE to the resulting mixture from step (c) at temperature 45 ℃; and

[0161] (e) cooling the resulting mixture from step (d) to temperature 0 ℃.

[0162] In some embodiments, a provided method comprises:

[0163] (a) dissolving Compound 1 in a mixture of MeOH and MBTE at about 30 ℃;

[0164] (b) adding MTBE to the solution resulted from step (a) at about 45 ℃;

[0165] (c) optionally adding a seed of Compound 1 to the resulting mixture from step (b) at about 45 ℃;

[0166] (d) adding additional MTBE to the resulting mixture from step (c) at temperature 45 ℃; and

[0167] (e) cooling the resulting mixture from step (d) to temperature 0 ℃.

[0168] In some embodiments, a method of preparing Compound 1 Form A comprises:

[0169] (a) dissolving Compound 1 in MeOH at about 30 ℃;

[0170] (b) adding MTBE to the solution resulted from step (a) at about 45 ℃;

[0171] (c) optionally adding a seed of Compound 1 to the resulting mixture from step (b) at about 45 ℃;

[0172] (d) adding additional MTBE to the resulting mixture from step (c) at temperature 45 ℃; and

[0173] (e) cooling the resulting mixture from step (d) to temperature 0 ℃.

[0174] In some embodiments, a method of preparing Compound 1 Form A comprises:

[0175] (a) dissolving Compound 1 in a mixture of MeOH and MBTE at about 30 ℃;

[0176] (b) adding MTBE to the solution resulted from step (a) at about 45 ℃;

[0177] (c) optionally adding a seed of Compound 1 to the resulting mixture from step (b) at about 45 ℃;

[0178] (d) adding additional MTBE to the resulting mixture from step (c) at temperature 45 ℃; and

[0179] (e) cooling the resulting mixture from step (d) to temperature 0 ℃.

[0180] Solid Vapor Diffusion

[0181] In some embodiments, a provided method comprises solid vapor diffusion wherein solid Compound 1 is brought into contact with vapor of a volatile solvent to yield a crystalline solid form of Compound 1. In some embodiments, a volatile solvent is n-PrOH. In some embodiments, a volatile solvent is acetone. In some embodiments, a volatile solvent is methyl ethyl ketone (MEK) . In some embodiments, a volatile solvent is EtOAc. In some embodiments, a volatile solvent is MTBE. In some embodiments, a volatile solvent is H2O. In some embodiments, a volatile solvent is chloroform. In some embodiments, a volatile solvent is MeCN. In some embodiments, a volatile solvent is N, N-dimethylacetamide. In some embodiments, a volatile solvent is 2-methyltetrahydrofuran.

[0182] In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by solid vapor diffusion using a volatile solvent as described herein.

[0183] Liquid Vapor Diffusion

[0184] In some embodiments, a provided method comprises liquid vapor diffusion wherein Compound 1 is dissolved in a solvent and its solution is brought into contact with vapor of an antisolvent as described herein. In some embodiments, a solvent is i-PrOH. In some embodiments, a solvent is dimethylsulfoxide (DMSO) . In some embodiments, a solvent is MeCN. In some embodiments, an antisolvent is MTBE. In some embodiments, an antisolvent is n-hexane. In some embodiments, an antisolvent is isobutyl acetate. In some embodiments, an antisolvent is 2-methyltetrahydrofuran. In some embodiments, an antisolvent is acetone. In some embodiments, an antisolvent is MTBE.

[0185] In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by liquid vapor diffusion using i-PrOH as a solvent and MTBE as antisolvent. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by liquid vapor diffusion using i-PrOH as a solvent and n-hexane as antisolvent. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by liquid vapor diffusion using DMSO as a solvent and isobutyl acetate as antisolvent. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by liquid vapor diffusion using DMSO as a solvent and 2-methyltetrahydrofuran as antisolvent. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by liquid vapor diffusion using MeCN as a solvent and acetone as antisolvent. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by liquid vapor diffusion using MeCN as a solvent and MTBE as antisolvent.

[0186] Slow Evaporation

[0187] In some embodiments, a provided method comprises slow evaporation wherein Compound 1 is dissolved in a solvent system which is then allowed to evaporate to yield a crystalline solid form of Compound 1. In some embodiments, a solvent system comprises MeOH / cyclopentyl methyl ether (CPME) . In some embodiments, a solvent system comprises i-PrOH. In some embodiments, a solvent system comprises acetone / DCM. In some embodiments, a solvent system comprises chloroform / toluene.

[0188] In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by slow evaporation in i-PrOH. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by slow evaporation in acetone / DCM. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by slow evaporation in chloroform / toluene.

[0189] In some embodiments, Compound 1 Form B is prepared by slow evaporation in MeOH / cyclopentyl methyl ether.

[0190] Polymer-Induced Crystallization

[0191] In some embodiments, a provided method comprises polymer-induced crystallization wherein Compound 1 is dissolved in a solvent system, to which a polymer mixture of PVC and PVP is added, and the solvent system is allowed to evaporate to yield a crystalline solid form of Compound 1. In some embodiments, a solvent system comprises EtOH / methyl isobutyl ketone (MIBK) . In some embodiments, a solvent system comprises 2-methyltetrahydrofuran / DCM. In some embodiments, a solvent system comprises MeCN / isopropyl acetate (IPAc) .

[0192] In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by polymer-induced crystallization in a solvent system comprising EtOH / methyl isobutyl ketone. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by polymer-induced crystallization in a solvent system comprising 2-methyltetrahydrofuran / DCM.

[0193] In some embodiments, Compound 1 Form B is prepared by polymer-induced crystallization in a solvent system comprising MeCN / isopropyl acetate.

[0194] Slurrying

[0195] In some embodiments, a provided method comprises slurrying Compound 1 in a solvent system at room temperature. In some embodiments, a solvent system comprises MeOH / CPME. In some embodiments, a solvent system comprises EtOH / n-heptane. In some embodiments, a solvent system comprises IPA / toluene. In some embodiments, a solvent system comprises acetone. In some embodiments, a solvent system comprises MEK. In some embodiments, a solvent system comprises 2-MeTHF. In some embodiments, a solvent system comprises 1, 4-Dioxane / H2O. In some embodiments, a solvent system comprises MeOH / CPME. In some embodiments, a solvent system comprises toluene. In some embodiments, a solvent system comprises ACN / IPAc. In some embodiments, a solvent system comprises DCM / n-heptane. In some embodiments, a solvent system comprises DMSO / anisole. In some embodiments, a solvent system comprises n-methyl-2-pyrrolidone (NMP)  / MIBK. In some embodiments, a solvent system comprises acetone / H2O. In some embodiments, a solvent system comprises THF. In some embodiments, a solvent system comprises H2O. In some embodiments, a solvent system comprises THF / H2O.

[0196] In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by slurrying Compound 1 in a solvent system as described at room temperature.

[0197] In some embodiments, a provided method comprises slurrying Compound 1 in a solvent system at 50 ℃. In some embodiments, a solvent system comprises MeOH / MEK. In some embodiments, a solvent system comprises IPA / n-heptane. In some embodiments, a solvent system comprises 2-butanol / EtOAc. In some embodiments, a solvent system comprises acetone. In some embodiments, a solvent system comprises MIBK. In some embodiments, a solvent system comprises IPAc. In some embodiments, a solvent system comprises CPME. In some embodiments, a solvent system comprises 2-MeTHF. In some embodiments, a solvent system comprises 1, 4-dioxane. In some embodiments, a solvent system comprises toluene. In some embodiments, a solvent system comprises anisole. In some embodiments, a solvent system comprises ACN / MTBE. In some embodiments, a solvent system comprises CHCl3 / n-Heptane. In some embodiments, a solvent system comprises DMF / toluene. In some embodiments, a solvent system comprises THF / H2O. In some embodiments, a solvent system comprises acetone / H2O.

[0198] In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by slurrying Compound 1 in a solvent system as described in at 50 ℃.

[0199] Slow Cooling

[0200] In some embodiments, a provided method comprises slowly cooling a solution of Compound 1 in a solvent system to a lower temperature. In some embodiments, a solvent system comprises 2-butanol. In some embodiments, a solvent system comprises acetone. In some embodiments, a solvent system comprises EtOAc / EtOH. In some embodiments, a solvent system comprises THF / H2O. In some embodiments, a solvent system comprises ACN / MEK. In some embodiments, a solvent system comprises CHCl3 / n-heptane. In some embodiments, a solvent system comprises DMF / toluene. In some embodiments, a solvent system comprises EtOH / MTBE.

[0201] In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by slowly cooling Compound 1 in a solvent system comprising acetone. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by slowly cooling Compound 1 in a solvent system comprising EtOAc / EtOH. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by slowly cooling Compound 1 in a solvent system comprising EtOH / MTBE.

[0202] In some embodiments, Compound 1 Form B is prepared by slowly cooling Compound 1 in a solvent system comprising THF / H2O. In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by slowly cooling Compound 1 in a solvent system comprising CHCl3 / n-heptane.

[0203] In some embodiments, Compound 1 Form C is prepared by slowly cooling Compound 1 in a solvent system comprising 2-butanol.

[0204] Grinding

[0205] In some embodiments, a provided method comprising grinding Compound 1, optionally with addition of a solvent system. In some embodiments, a solvent system comprises EtOH. In some embodiments, a solvent system comprises H2O.

[0206] In some embodiments, Compound 1 Form A is prepared by grinding Compound 1 in a solvent system as described herein.

[0207] Purity

[0208] In some embodiments, the present disclosure provides compositions comprising a crystalline solid form of Compound 1. In some embodiments, a provided composition comprises a crystalline solid form of Compound 1 that is substantially free of impurities. As used herein, the term “substantially free of impurities” means that the composition contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include starting materials, alternative crystalline forms, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of and / or isolation of a crystalline solid form. In some embodiments, the composition comprises at least about 90%by weight of a solid crystalline form of Compound 1.

[0209] In some embodiments, a provided composition comprising a crystalline solid form of Compound 1 (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E) is substantially pure (e.g., comprises at least about 95%, 97%, 97.5%, 98%98.5%, 99%, 99.5%, or 99.8%by weight of the provided crystalline solid form based on the total weight of the composition) . In some embodiments, a composition comprising a crystalline solid form of Compound 1 comprises no more than about 5.0 percent of total organic impurities. In some embodiments, a composition comprising a crystalline solid form of Compound 1 comprises no more than about 3.0 percent of total organic impurities. In some embodiments, a composition comprising a crystalline solid form of Compound 1 comprises no more than about 1.5 percent of total organic impurities. In some embodiments, a composition comprising a crystalline solid form of Compound 1 comprises no more than about 1.0 percent of total organic impurities. In some embodiments, a composition comprising a crystalline solid form of Compound 1 comprises no more than about 0.5 percent of total organic impurities. In some embodiments, the percent of total organic impurities is measured by HPLC.

[0210] In some embodiments, a provided composition comprising a crystalline solid form of Compound 1 (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E) comprises 95%or greater by weight of a crystalline solid form of Compound 1. In some embodiments, a composition comprises 96%or greater by weight of a crystalline solid form of Compound 1. In some embodiments, a composition comprises 97%or greater by weight of a crystalline solid form of Compound 1. In some embodiments, a composition comprises 98%or greater by weight of a  crystalline solid form of Compound 1. In some embodiments, a composition comprises 99%or greater by weight of a crystalline solid form of Compound 1. In some embodiments, a composition comprises 99.9%or greater by weight of a crystalline solid form of Compound 1.

[0211] In some embodiments, a level of residual solvents in a provided crystalline solid form of Compound 1 does not exceed ICH guidelines. In some embodiments, a level of residual solvents in a provided crystalline solid form of Compound 1 is lower than ICH guidelines. In some embodiments, a level of residual solvents in a provided crystalline solid form of Compound 1 is about 20%lower than ICH guidelines. In some embodiments, a level of residual solvents in a provided crystalline solid form of Compound 1 is about 50%lower than ICH guidelines. In some embodiments, a level of residual solvents in a provided crystalline solid form of Compound 1 is about 80%lower than ICH guidelines. In some embodiments, a level of residual solvents in a provided crystalline solid form of Compound 1 is about 90%lower than ICH guidelines. In some embodiments, a level of residual solvents in a provided crystalline solid form of Compound 1 is about 95%lower than ICH guidelines. In some embodiments, a level of residual solvents in a provided crystalline solid form of Compound 1 is about 99%lower than ICH guidelines.

[0212] Stability

[0213] In some embodiments, a crystalline solid form of the present disclosure is stable or substantially stable when subject to predetermined conditions for predetermined times. As used herein, the term “stable” or “substantially stable” means a crystalline solid form remains substantially free of impurities when subject to predetermined conditions for predetermined times. In some embodiments, a crystalline solid form of the present disclosure remains stable when subject to predetermined conditions for predetermined times. In some embodiments, a crystalline solid form of the present disclosure can be stored and remain stable or substantially stable at various predetermined temperatures and relative humidities for defined or predetermined time periods, for example in an open or closed container. In some embodiments, a crystalline solid form of the present disclosure is stable or substantially stable upon storage at about 5, 25, 30, 37 or 40 ℃ and about 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%or 100%relative humidity for a period  of at least about 0.5, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 48, 50, 51, 52, 53, 55 or 60 h, 1 week, 2 weeks, 3 weeks or 4 week; 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months, 7 months, 8 months, 9 months, 10 months, 11 months or 12 months. In some embodiments, Compound 1 Form A is stable after drying under atmospheric pressure at 35 ℃ for about 5 days and remains substantially stable. In some embodiments, Compound 1 Form A is stable after drying under atmospheric pressure at 55 ℃ for about 5 day and remains substantially stable.

[0214] Pharmaceutical Formulations

[0215] In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical formulation comprising a crystalline solid form of Compound 1 and one or more pharmaceutically acceptable excipients. In some embodiments, a pharmaceutical formulation is one described in WO2020 / 113050, which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0216] In some embodiments, compounds and crystalline solid forms provided herein can be administered alone or can be coadministered to the subject. Coadministration is meant to include simultaneous or sequential administration of the compounds individually or in combination (e.g., with more than one compound) .

[0217] In some embodiments, compounds and crystalline solid forms provided herein can be prepared and administered in a wide variety of oral, parenteral, and topical dosage forms. In some embodiments, compounds and crystalline solid forms provided herein is formulated as a topical pharmaceutical formulation. In some embodiments, a topical pharmaceutical formulation is a cream. In some embodiments, a topical pharmaceutical formulation is a gel. In some embodiments, a topical pharmaceutical formulation is an ointment. In some embodiments, a topical pharmaceutical formulation is an emulsion. In some embodiments, a topical pharmaceutical formulation is a solution.

[0218] In some embodiments, a pharmaceutical formulation is administered topically. In some embodiments, a pharmaceutical formulation is administered transdermally.

[0219]

[0220] For preparing pharmaceutical formulations from compounds and crystalline solid forms provided herein, formulations can include pharmaceutically acceptable excipients, which can be either solid or liquid.

[0221] In some embodiments, a crystalline solid form described herein is incorporated into a pharmaceutical formulation suitable for topical administration. In some embodiments, a pharmaceutical formulation described herein comprises one or more suitable excipients selected from magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter, purified water, cetareth-20, glyceryl stearate, PEG-100 stearate, beeswax, mineral oil, glyceryl monostearate, propylene glycol, Tween 80, cetyl alcohol, transcutol-P, and the like. In some embodiments, a pharmaceutical formulation comprises one or more of purified water, cetareth-20, glyceryl stearate, PEG-100 stearate, beeswax, mineral oil, glyceryl monostearate, propylene glycol, Tween 80, cetyl alcohol, and transcutol-P.

[0222] Quantity of active ingredient in a unit dose preparation may be varied or adjusted according to the particular application and the potency of the active ingredient. A pharmaceutical formulation described herein can, if desired, also contain other compatible therapeutic agents.

[0223] Uses

[0224] Provided crystalline solid forms and compositions and formulations comprising said crystalline solid forms are useful in the treatment of a variety of diseases and disorders. For example, in some embodiments, a provided crystalline solid form is useful for treating a disease, disorder, or condition that is mediated by sodium ion channel.

[0225] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease, disorder or condition, comprising administering to a subject in need thereof a crystalline solid form of Compound 1.

[0226] In some embodiments, a disease, disorder, or condition comprises signs and symptoms including inflammation, pruritus and / or pain. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is atopic dermatitis, hand and foot eczema, postherpetic itch, dermatitis herpetiformis, postherpetic neuralgia, HIV-associated distal sensory polyneuropathy, prurigo  nodularis, pemphigus vulgaris, hypertrophic scar, chronic prurigo, uremic pruritus or notalgia paresthetica. In some embodiments, a disease, disorder, or condition comprises signs and symptoms of inflammation. In some embodiments, a disease, disorder, or condition comprises signs and symptoms of pruritus. In some embodiments, a disease, disorder, or condition comprises signs and symptoms of pain. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is atopic dermatitis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is hand and foot eczema. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is postherpetic itch. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is dermatitis herpetiformis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is postherpetic neuralgia. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is HIV-associated distal sensory polyneuropathy. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is prurigo nodularis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is pemphigus vulgaris. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is hypertrophic scar. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is chronic prurigo. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is uremic pruritus. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is notalgia paresthetica.

[0227] In some embodiments, a disease, disorder, or condition is alopecia areata, chronic hand eczema, hidradenitis suppurativa, pemphigus vulgaris, psoriasis, cutaneous lupus, vitiligo, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, asthma, allergic rhinitis, systemic lupus erythematosus, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, acute myeloid leukemia, graft versus host disease, myelofibrosis, warm hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, immunoglobulin A nephropathy, scleroderma, idiopathic pulmonary fibrosis, uveitis, eosinophilic esophagitis, or lupus nephritis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is alopecia areata. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is chronic hand eczema. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is hidradenitis suppurativa. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is pemphigus vulgaris. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is psoriasis, cutaneous lupus. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is vitiligo. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is inflammatory bowel disease. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is rheumatoid arthritis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is asthma. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is allergic rhinitis. In some embodiments, a  disease, disorder, or condition is systemic lupus erythematosus. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is psoriatic arthritis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is multiple sclerosis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is acute myeloid leukemia. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is graft versus host disease. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is myelofibrosis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is warm hemolytic anemia. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is idiopathic thrombocytopenic purpura. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is immunoglobulin A nephropathy. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is scleroderma. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is idiopathic pulmonary fibrosis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is uveitis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is eosinophilic esophagitis. In some embodiments, a disease, disorder, or condition is and lupus nephritis.

[0228] EXEMPLARY EMBODIMENTS

[0229] 1. A crystalline solid form of Compound 1:

[0230] wherein the crystalline solid form is an anhydrate and is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta.

[0231] 2. The crystalline solid form of embodiment 1, wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from:

[0232] 3. The crystalline solid form of embodiment 1 or 2, wherein the crystalline solid form is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 1A.

[0233] 4. The crystalline solid form of any one of embodiments 1-3, wherein the crystalline solid form is characterized by a Thermal Gravimetric Analysis (TGA) curve and / or a Differential Scanning Calorimetric Analysis (DSC) curve substantially similar to FIG. 1B.

[0234] 5. The crystalline solid of any one of embodiments 1-4, wherein the crystalline solid form is Form A.

[0235] 6. A crystalline solid form of Compound 1:

[0236] wherein the crystalline solid form is a hydrate and is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta.

[0237] 7. The crystalline solid form of embodiment 6, wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from:

[0238] 8. The crystalline solid form of embodiment 6 or 7, wherein the crystalline solid form is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 2A.

[0239] 9. The crystalline solid form of any one of embodiments 6-8, wherein the crystalline solid form is characterized by a Thermal Gravimetric Analysis (TGA) curve and / or a Differential Scanning Calorimetric Analysis (DSC) curve substantially similar to FIG. 2C.

[0240] 10. The crystalline solid of any one of embodiments 6-9, wherein the crystalline solid form is Form B.

[0241] 11. A crystalline solid form of Compound 1:

[0242] wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta.

[0243] 12. The crystalline solid form of embodiment 11, wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from:

[0244] 13. The crystalline solid form of embodiment 11 or 12, wherein the crystalline solid form is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 3A.

[0245] 14. The crystalline solid of any one of embodiments 11-13, wherein the crystalline solid form is Form C.

[0246] 15. A crystalline solid form of Compound 1:

[0247] wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 10.6, 14.6, 21.4, and 32.5 ± 0.2 degrees 2-theta.

[0248] 16. The crystalline solid form of embodiment 15, wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from:

[0249] 17. The crystalline solid form of embodiment 15 or 16, wherein the crystalline solid form is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 4A.

[0250] 18. The crystalline solid of any one of embodiments 15-17, wherein the crystalline solid form is Form D.

[0251] 19. A crystalline solid form of Compound 1:

[0252] wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta.

[0253] 20. The crystalline solid form of embodiment 19, wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from:

[0254] 21. The crystalline solid form of embodiment 19 or 20, wherein the crystalline solid form is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 5A.

[0255] 22. The crystalline solid of any one of embodiments 17-19, wherein the crystalline solid form is Form E.

[0256] 23. A sample comprising the crystalline solid form of any one of embodiments 1-22, wherein the sample comprises about 90%by weight of the crystalline solid form.

[0257] 24. A sample comprising the crystalline solid form of any one of embodiments 1-22, wherein the sample comprises about 95%by weight of the crystalline solid form.

[0258] 25. A sample comprising the crystalline solid form of any one of embodiments 1-22, wherein the sample comprises about 98%by weight of the crystalline solid form.

[0259] 26. A sample comprising the crystalline solid form of any one of embodiments 1-22, wherein the sample comprises about 99%by weight of the crystalline solid form.

[0260] 27. A sample comprising the crystalline solid form of any one of embodiments 1-22, wherein the sample is substantially free of impurities.

[0261] 28. A method of treating a disease, disorder, or condition, in a subject in need thereof, comprising a step of administering to the subject the crystalline solid form of any one of embodiments 1-22.

[0262] 29. The method of embodiment 28, wherein the disease, disorder, or condition comprises signs and symptoms of inflammation, pruritus and / or pain.

[0263] 30. The method of embodiment 28 or 29, wherein the disease, disorder, or condition for which the signs and symptoms include inflammation, pruritus and / or pain is selected from the group consisting of atopic dermatitis, hand and foot eczema, postherpetic itch, dermatitis herpetiformis, postherpetic neuralgia, HIV-associated distal sensory polyneuropathy, prurigo nodularis, pemphigus vulgaris, hypertrophic scar, chronic prurigo, uremic pruritus and notalgia paresthetica.

[0264] 31. Use of the crystalline solid form of any one of embodiments 1-22 in the treatment of a disease, disorder, or condition.

[0265] 32. The use of embodiment 31, wherein the disease, disorder, or condition comprises signs and symptoms of inflammation, pruritus and / or pain.

[0266] 33. The use of embodiment 31 or 32, wherein the disease, disorder, or condition comprises signs and symptoms of inflammation, pruritus and / or pain is selected from atopic dermatitis, alopecia areata, hand and foot eczema, chronic hand eczema, hidradenitis suppurativa, pemphigus vulgaris, psoriasis, cutaneous lupus, vitiligo, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, asthma, allergic rhinitis, systemic lupus erythematosus, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, acute myeloid leukemia, graft versus host disease, myelofibrosis, warm hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, immunoglobulin A nephropathy, scleroderma, idiopathic pulmonary fibrosis, uveitis, eosinophilic esophagitis, and lupus nephritis.

[0267] 34. A method of preparing a crystalline solid form of any one of embodiments 1-5 or a sample of any one of embodiments 23-27, comprising crystallizing Compound 1:

[0268] in a solvent system, wherein the solvent system comprises MeOH and MTBE.

[0269] 35. The method of embodiment 34, wherein the ratio of MeOH to MTBE (v / v) is or less than about 3: 27 (v / v) .

[0270] 36. The method of embodiment 34 or 35, wherein the method comprises a seeding step using Compound 1:

[0271] 37. The method of embodiments 36, wherein the amount of the seed is or less than about 0.3 wt%as calculated by the amount of Compound 1 before crystallization.EXAMPLES

[0272] As described in the Examples below, in certain exemplary embodiments, compounds are prepared according to the following general procedures. It will be appreciated that, although the general methods depict the synthesis of certain compounds of the present disclosure, the following general methods and other methods known to one of ordinary skill in the art can be applied to all compounds and subclasses and species of each of these compounds, as described herein.

[0273] The following abbreviations may be used in the Examples below:

[0274] Materials and Methods

[0275] X-Ray Powder Diffraction (XRPD)

[0276] X-ray powder diffraction data were collected under ambient conditions on a Bruker D2 PHASER diffractometer. A ～2 mg sample was flattened on a silicon sample holder and compacted by a glass slide with the protection of a piece of weighing paper. An X-ray generator of 300 W was employed at 30 kV and 10 mA and was equipped with an X-ray tube of Cu (Kα) , with the Kα2 / Kα1 intensity ratio of 0.50 The divergence slit was 0.6 mm and soller slit was 4°. Data was collected at a speed of 0.15 s / step with step size of 0.02° (2θ) and a total step of 1837.

[0277] X-ray powder diffraction data were collected under ambient conditions on a Malvern Panalytical Aeris diffractometer. A few milligrams of sample were flattened on a silicon sample holder and compacted by a glass slide with the protection of a piece of weighing paper. An X-ray generator of 300 W was employed at 40 kV and 7.5 mA and was equipped with an X-ray tube of Cu (Kα) , with the Kα2 / Kα1 intensity ratio of 0.50 Data were collected from 3° to 40° (2θ) at a speed of 0.14 s / step.

[0278] Thermal Gravimetric Analysis (TGA)

[0279] Thermogravimetric analysis data were collected with a TA Discovery series 550. A few milligrams of material were placed into a Tzero aluminum pan and the sample was heated from room temperature to target temperature with a heating rate of 10 ℃ per minute under nitrogen protection (flow rate: 60 mL / min) .

[0280] Thermogravimetric analysis data were collected with a TA Discovery series TGA5500. A few milligrams of material were placed into a Tzero aluminum pan and the sample was heated from room temperature to target temperature with a heating rate of 10 ℃ per minute under nitrogen protection (flow rate: 25 mL / min) .

[0281] Differential Scanning Calorimetric Analysis (DSC)

[0282] Differential scanning calorimetry was performed with a TA Discovery 2500 series DSC. A few milligrams of material were placed into a Tzero aluminum pan and seal it with a Tzero hermetic lid. Samples were analyzed from room temperature to target temperature with a heating rate of 10 ℃ per minute under 50 mL per minute of nitrogen flow.

[0283] Heating experiment was performed with a TA Discovery 2500 series DSC using the same nitrogen flow rate. An appropriate amount of material was placed into a Tzero aluminum pan for analysis, with the procedures of 1) heating to target temperature with a heating rate of 10 ℃ per minute, 2) keeping isothermal at target temperature for ～6 min, and 3) cooling down to room temperature.

[0284] Dynamic Vapor Sorption (DVS)

[0285] Dynamic vapor sorption was performed with an Intrinsic series DVS at 25 ℃ under nitrogen blow. Approximately 30 milligrams of material were used. Samples were analyzed using methods below: 0%RH to 95%RH at 10%RH (5%from 90 to 95%RH) , 95%RH to 0%RH at 10%RH (5%from 95 to 90%RH) .

[0286] Scanning Electron Microscope (SEM)

[0287] The solid samples were examined using Phenom pure. The samples were sprayed in an ion sputtering apparatus for 60 s. The resulting solid was put into a scanning electron microscope and the electron scanning mode was turned on. The crystal morphology and microstructure were obtained by adjusting the different magnification times.

[0288] Proton Nuclear Magnetic Resonance (1H NMR)

[0289] 1H NMR data were taken using Bruker AVANCE NEO 400 MHz in DMSO-d6 solvent.

[0290] High Performance Liquid Chromatography (HPLC)

[0291] HPLC of with PDA detector was employed to determine purity.

[0292] HPLC method for purity test:

[0293] Polarized Light Microscopy (PLM)

[0294] Photomicrographs were taken using a Nikon ECLIPSE Ci-POL polarized light microscope at room temperature equipped with eyepieces of 10x and objective of 20x magnification. Sample (<1 mg) was dispersed with a drop of oil on a glass slide and photomicrograph was taken.

[0295] Example 1: Polymorph Screening

[0296] Antisolvent addition

[0297] In the present Example, a total of 26 antisolvent addition experiments were carried out at room temperature. Compound 1 was dissolved in corresponding solvents to obtain stock  solution (～20 mg per experiment) . If the solid was not fully dissolved, the suspension was filtered with a nylon membrane (pore size of 0.22 μm) . Then stock solution was distributed into each 20-mL vial. The solution was magnetically stirred followed by addition of 0.2～0.5 mL of antisolvent stepwise until precipitate appeared or the total amount of antisolvent reached 15.0 mL. The obtained precipitate was isolated for XRPD analysis. Results in Table 1-1 showed that Form A, Form D and gel were obtained.

[0298] Table 1-1 Summary of antisolvent addition experiments

[0299] #: Clear solution was obtained after antisolvent addition and cooling at 5 ℃ / -20 ℃. Solid / gel was obtained via evaporation at RT.

[0300] &: Clear solution was obtained after antisolvent addition and cooling at 5 ℃. Limited solid was obtained after evaporation at RT for ～8 days.

[0301] Solid Vapor Diffusion

[0302] Solid vapor diffusion experiments were conducted using 10 different solvents. Approximate 20 mg of Compound 1 was weighed into a 4-mL vial, which was placed into a 20-mL vial with 3～4 mL of volatile solvent. The 20-mL vial was sealed with a cap and kept at room  temperature for ～7 days allowing solvent vapor to interact with sample. The solids were tested by XRPD and the results in Table 1-2 showed that only Form A was generated.

[0303] Table 1-2 Summary of solid vapor diffusion experiments

[0304] Liquid Vapor Diffusion

[0305] Liquid vapor diffusion experiments were conducted using 8 different solvents. Compound 1 was dissolved in corresponding solvents to obtain stock solution (～20 mg per experiment) . If the solid was not fully dissolved, the suspension was filtered with a nylon membrane (pore size of 0.22 μm) . Then stock solution was distributed into another 4-mL vial. The 4-mL vials were placed into 20-mL vials with 3～4 mL of antisolvent. The 20-mL vial was sealed with a cap and kept at RT allowing solvent vapor to interact with sample until precipitate appeared. Table 1-3 showed that Form A was generated.

[0306] Table 1-3 Summary of liquid vapor diffusion experiments

[0307] Clear solution: no precipitation after standing for ～47 days.

[0308] Slow Evaporation

[0309] About 20 mg of Compound 1 was dissolved in 0.2～2.0 mL of solvents in a 4-mL glass vial. If no dissolution was achieved, suspensions were filtered using a Nylon membrane (pore size of 0.22 μm) and the filtrates were used for the following steps. Then the visually clear solutions were covered by with 4～8 pinholes and subjected to evaporation at RT. Results summarized in Table 1-4 indicated that Form A and Form B were obtained.

[0310] Table 1-4 Summary of slow evaporation experiments

[0311] Polymer-induced Crystallization

[0312] Polymer-induced crystallization experiments were performed under 3 conditions at RT. About 20 mg of Compound 1 was dissolved in 0.4～1.5 mL of solvents in a 4-mL glass vial. If no dissolution was achieved, suspensions were filtered using a Nylon membrane (pore size of 0.22 μm) . Then the visually clear solutions and the filtrates were used for the following steps. About 1～2 mg polymer mixtures of PVC and PVP (1: 1, w / w) was added into the solutions, and the samples were covered by with 4～8 pinholes followed by evaporation at RT. Results summarized in Table 1-5 indicated that Form A and Form B were obtained.

[0313] Table 1-5 Summary of polymer-induced crystallization experiments

[0314] #: Sample was gel-like after evaporation at RT for ～6 days and solid was observed after evaporation for ～10 days.

[0315] Slurry at Room Temperature

[0316] Slurry experiments were conducted at RT in different solvent systems. About 20 mg of Compound 1 was suspended in 0.1～0.4 mL of solvents in HPLC vial. After the suspension was stirred magnetically for 3～4 days at RT, the remaining solids were isolated for XRPD analysis. Results summarized in Table 1-6 indicated that Form A was obtained.

[0317] Table 1-6 Summary of slurry experiments at room temperature

[0318] $: Form A was obtained after stirring at RT for 3～4 days. Then 1～2 mg Form B (D394-20230425-01-E0008-A4) was added and stirred for another ～3 days, and Form A was finally obtained.

[0319] Slurry at 50 ℃

[0320] Slurry experiments were also conducted at 50 ℃ in different solvent systems. About 20 mg of Compound 1 was suspended in 0.2～1.0 mL of solvent in HPLC vial. After the suspension was stirred for about 4 days at 50 ℃, the remaining solids were isolated for XRPD analysis. Results in 1-7 indicated that Form A was obtained.

[0321] Table 1-7 Summary of slurry experiments at 50 ℃

[0322] Slow Cooling

[0323] Slow cooling experiments were conducted in eight solvent systems. About 20 mg of Compound 1 was suspended in 0.5～8.0 mL of solvents in a 4-mL or 20-mL glass vial at 50 ℃. After equilibrium for 2 h, samples were filtered using a Nylon membrane (pore size of 0.22 μm) . The filtrates were slowly cooled down to 5 ℃ at a rate of 0.1 ℃ / min. Results summarized in Table 1-8 indicated Form A, Form B, Form C and gel were observed.

[0324] Table 1-8 Summary of slow cooling experiments

[0325] *: Clear solution was obtained at 5 ℃, and solid was obtained at -20 ℃.

[0326] $: Clear solution was obtained at 5 ℃ / -20 ℃. Solid or gel was obtained via evaporation at RT.

[0327] #: Clear solution was obtained at 5 ℃. Solid was obtained via evaporation at RT.

[0328] Grinding

[0329] Approximately 20 mg of Compound 1 was weighed in a mortar, and 20～30 μL corresponding solvent was added into the solids. The sample was ground using a pestle manually for 3～5 mins. Results summarized in Table indicated Form A was obtained.

[0330] Table 1-9 Summary of grinding experiments

[0331] Example 2: Critical Water Activity Study between Anhydrate Form A and Hydrate Form B

[0332] In the present Example, the relationship between Form A and Form B was further investigated under a series of water activities (aw of 0～1) in acetone / H2O at RT. Specifically, Compound 1 Form A was suspended in 0.3～0.5 mL of corresponding solvent systems. After equilibrium for ～2 h, samples were centrifuged (1000 rpm, 3 min) and supernatant was added to the HPLC vials containing Compound 1 Form A and Compound 1 Form B with equivalent mass ratio (3.5 mg for each) . After stirring magnetically at RT for ～3 days, solid was collected by centrifugation for XRPD analysis.

[0333] The results (Table 2-1) showed Form A was obtained in all systems, indicating anhydrate Form A is more stable than hydrate Form B at room temperature with aw of 0.0～1.0. See FIGS. 9A and 9B.

[0334] Table 2-1 Critical water activity study among Form A and Form B at RT

[0335] Example 3: Characterization of Certain Provided Solid Forms

[0336] Compound 1 Form A

[0337] Compound 1 Form A was prepared as described in the examples above.

[0338] An XRPD spectrum of Compound 1 Form A is provided in FIG. 1A. TGA / DSC analysis of Compound 1 Form A is provided in FIG. 1B, and 1H NMR analysis of Compound 1 Form A is provided in FIG. 1C. Based on the TGA results, Compound 1 Form A was assigned as an anhydrate.

[0339] TGA result showed a weight loss of 0.2%before 200 ℃, and DSC data (FIB. 1B) exhibited an endotherm at 224.0 ℃ (peak) , possibly attributed to melting.

[0340] DVS was employed to understand the hygroscopicity of Compound 1 Form A at 25 ℃. The sample was pre-dried at 0%RH to remove the adsorbed moisture. As shown in FIG. 7, Compound 1 Form A showed a water uptake of 0.5%at 25 ℃ / 80%RH, indicative of slight hygroscopicity. There was no form change after DVS evaluation, indicating good form stability.

[0341] Compound 1 Form B

[0342] Compound 1 Form B was prepared as described in the examples above.

[0343] An XRPD spectrum of Compound 1 Form B is provided in FIG. 2A. TGA / DSC analysis of Compound 1 Form B is provided in FIG. 2C, and 1H NMR analysis of Compound 1 Form B is provided in FIG. 2D. Based on the TGA results, Compound 1 Form B was assigned as a hydrate.

[0344] TGA results (FIG. 2C) showed a weight loss of 4.9%before 120 ℃ (monohydrate: 3.9 wt%) . DSC results showed two minor endotherms at 63.1 ℃ and 118.5 ℃ followed by a sharp melting at 223.6 ℃ (peaks) likely attributed to anhydrate Form A.

[0345] Compound 1 Form C

[0346] Compound 1 Form C was prepared as described in the examples above.

[0347] An XRPD spectrum of Compound 1 Form C is provided in FIG. 3A. XRPD overlay of Compound 1 Form B and Form C (FIG. 3B) showed that Form C converted to Form B gradually during drying under atmosphere at room temperature (26～28 ℃, 48～58%RH) within 1～3 days, indicating that Form C was a metastable form.

[0348] Compound 1 Form D

[0349] Compound 1 Form D was prepared as described in the examples above.

[0350] An XRPD spectrum of Compound 1 Form D is provided in FIG. 4A. XRPD overlay of Compound 1 Form B and Form D (FIG. 4B) showed that Form D converted to Form B after drying under atmosphere at RT (27～31 ℃, 53～61%RH) for another 3 days. Re-preparation trials were conducted in duplicate and only gel was obtained. The results indicated that Form D was a metastable form.

[0351] Compound 1 Form E

[0352] Compound 1 Form E was obtained in the re-preparation of Compound 1 Form C. Limited solids were obtained after slow cooling to 5 ℃ from 2-butanol and more solids precipitate after being kept at -20 ℃ for ～3 days. The wet cake showed new crystal form by XRPD, named as Compound 1 Form E. After being kept at -20 ℃ for another ～9 days, XRPD results showed that sample was converted to Form C. The sample were converted to Form A after drying under atmosphere at room temperature (29～31 ℃, 50～60%RH) overnight. The results indicated that Compound 1 Form E was a metastable form.

[0353] An XRPD spectrum of Compound 1 Form E is provided in FIG. 5A. XRPD overlay of Compound 1 Form B, Form C, Form D, and Form E (FIG. 5B) showed that D394-20230425-01-E0014-B1-01 batch was partially converted to Form C, and D394-20230425-01-E0014-B2-01  batch was fully converted to Form C. The batches were converted to Form A after drying under atmosphere at RT (29～31 ℃, 50～60%RH) overnight. The results indicated that Form E was possibly a metastable form.

[0354] Conversion between Various Crystalline Solid Forms of Compound 1

[0355] A diagram demonstrating the conversion between various crystalline solid forms of Compound 1 is shown in FIG. 8.

[0356] Example 4: Solvent Screening

[0357] In the present Example, solubility of Compound 1 was estimated in common-used solvent systems at various temperatures, e.g., room temperature, 50 ℃, etc. Approximately 20 mg Compound 1 was added into a HPLC glass vial. Solvents were then added stepwise into the vials until the solids were dissolved or a total volume of 2.0 mL was reached. Results indicated that:

[0358] Compound 1 was insoluble in most solvents except MeOH, EtOH, H2O, MeCN, DMSO, n-PrOH and DCM at ～25 ℃.

[0359] In EtOH system, solubility was increased to 250<S<500mg / mL at 50℃. And solubility of Form A was decreased to＜10mg / mL in EtOH / MTBE=1 / 4 (v / v) at ～25℃.

[0360] In n-PrOH system, solubility was increased to 200<S<250mg / mL at 50℃. And solubility of Form A was decreased to ＜10mg / mL in n-PrOH  / MTBE=1 / 3 (v / v) at ～25℃.

[0361] XRPD result indicated that the equilibrium solids were all consistent with Form A in these solvent systems.

[0362] The present Example demonstrated that MTBE was suitable antisolvent based on solubility. Moreover, MeOH / MTBE, EtOH / MTBE and n-PrOH  / MTBE systems were selected for further evaluation.

[0363] Table 4-1 Solubility of Compound 1 at room temperature

[0364] *: The slurry became clear solution at 50℃.

[0365] Table 4-2 Approximate solubility of Compound 1 at 50℃

[0366] Table 4-3. Approximate solubility of Compound 1 at room temperature in mixed solvent systems

[0367] Further studies were performed on 1g scale in MeOH / MTBE=3 / 27 (v / v) , EtOH / MTBE=4 / 16 (v / v) and n-PrOH / MTBE=5 / 15 (v / v) systems, respectively. Results indicated:

[0368] 1) Good slurry was obtained during the whole crystallization process in MeOH / MTBE and EtOH / MTBE, while thick slurry was observed in n-PrOH / MTBE. The products were all consistent with Form A.

[0369] 2) The main purity was increased from 98.8A%to ～99.3A%in all experiments. Specifically, the impurities at RRT=0.559 and RRT=0.952 were significantly rejected.

[0370] 3) The mother liquor loss was as low as ～3%in MeOH / MTBE system.

[0371] 4) The residual solvent was all qualified as per the ICH guidelines, while residual n-PrOH was 1965 ppm in product.

[0372] 5) The color of the product in the MeOH / MTBE system was off-white, while that in other systems was light-grey.

[0373] The present Example demonstrated that, in some embodiments, a solvent system comprising MeOH / MTBE leads to superior yield and product behavior and was selected for further development.

[0374] Example 5: Crystallization of Compound 1 Form A

[0375] The present Example demonstrated a 5g scale-up preparation of Compound 1 Form A through crystallization as described herein.

[0376] In the present Example, the procedure of the crystallization is summarized as follows:

[0377] Table 5-1. Brief procedure of the crystallization process

[0378] The characterization data of a sample of Compound 1 Form A prepared according to the present Example is summarized as follows:

[0379] 1) The product was rod-like particles and consistent with Form A.

[0380] 2) The solid yield was 95.6%with mother liquor loss as 2.9%.

[0381] 3) The purity of product was increased from 99.6A%to 99.8A%with the assay as 100.2%.

[0382] 4) The residual solvents were much lower than ICH guideline.

[0383] Table 5-2. Results summary of crystallization process

[0384] The present Example demonstrated that, among other things, Compound 1 Form A prepared by a method described herein showed high chemical purity, chiral purity, and low residual solvents. Furthermore, the present Example demonstrated low mother liquid loss. Still further, the present Example demonstrated that provided methods are suitable for commercial production, e.g., large scale preparation.

[0385] Example 6: Stress Test of Methods of Preparing Compound 1 Form A

[0386] The present Example demonstrated the robustness of the methods of preparing Compound 1 Form A, as described herein.

[0387] Both rapid cooling and rapid antisolvent addition rate were applied to the crystallization process. Results indicated that:

[0388] 1) The product was consistent with Form A and a well dispersed powder.

[0389] 2) The mother liquor loss was 2.6%.

[0390] 3) The purity of product was increased from 99.6A%to 99.7A%with the assay as 97.5%. Moreover, the residual solvents were much lower than ICH guideline.

[0391] The present Example demonstrated that there was no detrimental impact with both rapid cooling rate and rapid antisolvent addition rate.

[0392] Table 6-1 Summary of the crystallization process

[0393] Table 6-2 Results summary of crystallization process

[0394] In the present Example, a method as described herein was performed without seed loading. Results indicated that:

[0395] 1) Spontaneous precipitation was observed after addition of 11.5v MTBE at 45℃. A thick slurry was observed during the following procedures.

[0396] 2) The product was consistent with Form A. However, severe aggregation was observed.

[0397] 3) Mother liquor loss was 3.4%.

[0398] 4) The purity of product increased from 99.3A%to 99.7A%with the assay as 99.2%. Moreover, the residual solvents were much lower than ICH guideline.

[0399] 5) The present Example demonstrated that there was no significant effect on the process and product quality. In some embodiments, seed loading is beneficial to controllable and smooth precipitation.

[0400] Table 6-3 Brief procedure of the crystallization process

[0401] Table 6-4 Results summary of crystallization process

[0402]

[0403] The embodiments of the disclosure described above are intended to be merely exemplary, numerous variations and modifications will be apparent to those skilled in the art. All such variations and modifications are intended to be within the scope of the present invention as defined in any appended claims.

Claims

1.A crystalline solid form of Compound 1: wherein the crystalline solid form is an anhydrate and is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.4, 9.4, 13.0, 17.7, 18.9, 19.6, 20.8, 24.7, and 27.5 ± 0.2 degrees 2-theta.2.The crystalline solid form of claim 1, wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from: 3.The crystalline solid form of claim 1 or claim 2, wherein the crystalline solid form is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 1A.4.The crystalline solid form of any one of claims 1-3, wherein the crystalline solid form is characterized by a Thermal Gravimetric Analysis (TGA) curve and / or a Differential Scanning Calorimetric Analysis (DSC) curve substantially similar to FIG. 1B.5.The crystalline solid of any one of claims 1-4, wherein the crystalline solid form is Form A.6.A crystalline solid form of Compound 1: wherein the crystalline solid form is a hydrate and is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 8.6, 13.0, 17.4, 18.0, 19.6, 20.1, 20.7, 21.2, and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta.7.The crystalline solid form of claim 6, wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from: 8.The crystalline solid form of claim 6 or claim 7, wherein the crystalline solid form is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 2A.9.The crystalline solid form of any one of claims 6-8, wherein the crystalline solid form is characterized by a Thermal Gravimetric Analysis (TGA) curve and / or a Differential Scanning Calorimetric Analysis (DSC) curve substantially similar to FIG. 2C.10.The crystalline solid of any one of claims 6-9, wherein the crystalline solid form is Form B.11.A crystalline solid form of Compound 1: wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 6.0, 8.7, 12.2, 13.7, 18.4, 19.8, 22.5, 24.7, and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta.12.The crystalline solid form of claim 11, wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from: 13.The crystalline solid form of claim 11 or claim 12, wherein the crystalline solid form is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 3A.14.The crystalline solid of any one of claims 11-13, wherein the crystalline solid form is Form C.15.A crystalline solid form of Compound 1: wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 10.6, 14.6, 21.4, and 32.5 ± 0.2 degrees 2-theta.16.The crystalline solid form of claim 15, wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from: 17.The crystalline solid form of claim 15 or claim 16, wherein the crystalline solid form is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 4A.18.The crystalline solid of any one of claims 15-17, wherein the crystalline solid form is Form D.19.A crystalline solid form of Compound 1: wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from 5.9, 10.5, 11.9, 14.8, 15.8, 18.0, 20.8, 21.3, and 22.9 ± 0.2 degrees 2-theta.20.The crystalline solid form of claim 19, wherein the crystalline solid form is characterized by one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from: 21.The crystalline solid form of claim 19 or claim 20, wherein the crystalline solid form is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 5A.22.The crystalline solid of any one of claims 17-19, wherein the crystalline solid form is Form E.

Images