Heterocyclic compounds as CYP11a1 inhibitors

Abstract

Provided are heterocyclic compounds of Formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, their preparation methods, pharmaceutical compositions containing one of the compounds, and their use CYP11A1 inhibitors for treating cancer.

Description

HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS CYP11A1 INHIBITORS

[0001] The present invention claims the priority of the PCT / CN2024 / 102614, filed on June 28, 2024, CN2025108258664, filed on June 18, 2025, the contents of which are incorporated herein in its entirety.TECHNICAL FIELD

[0002] The present disclosure belongs to the field of drug synthesis. Specifically, it relates to heterocyclic compounds, their preparation methods, and their use as CYP11A1 inhibitors in the manufacture of a medicament for treating cancer.BACKGROUND

[0003] Prostate cancer is the second leading cause of cancer-associated deaths in men. See Auchus et al., Annu. Rev. Med. 71, 33–45 (2020) . If not treated in the early stage, some prostate cancer patients develop metastatic castration resistant prostate cancer (CRPC) , currently incurable and accounting for most prostate cancer mortality.

[0004] CRPC is characterized by persistent activation of the androgen receptor (AR) signaling axis through residual tumor androgens or other steroid hormones. AR shuttles between the cytoplasm and the nucleus in a manner that is regulated by binding to an androgen or other steroid hormones. In the cytoplasm, AR is present as a heat shock protein complex. When bound by an androgen, AR is released from the protein complex, translocated into the nucleus, and promotes gene transcription, thus accelerating tumor progression. The biosynthesis of androgens and steroid hormones begins with conversion of cholesterol to pregnenolone catalyzed by cytochrome P450 monooxygenase 11A1 (CYP11A1) , a rate limiting enzyme. Inhibiting CYP11A1 prevents production of androgens and steroid hormones, thereby blocking the androgen-AR binding to slow tumor progression. It has been demonstrated that genetic removal of CYP11A1 restricts tumor growth and metastasis in mice. See Mahata et al., Nature Communications 11, 3588 (2020) .

[0005] In addition, inhibition of CYP11A1 restores anti-tumor immunity, as tumors can induce de novo steroidogenesis through CYP11A1 in certain tumor infiltrating T lymphocytes to evade anti-tumor immunity. Thus, CYP11A1 inhibitors provide a promising new pathway to treat androgens dependent prostate cancers. See Karimaa et al., Mol. Cancer Ther. 21 (12) , 1765-76 (2022) . Importantly, CYP11A1 inhibitors also have potential for treating other steroid hormone dependent tumors, such as breast cancer and ovarian cancer. Currently, no CYP11A1 inhibitor has been approved for treating cancer. Thus, CYP11A1 inhibitors have the potential to treat androgen dependent prostate cancers.

[0006] There is a need to develop an effective and safe CYP11A1 inhibitor as therapy for CRPC and other steroid hormone dependent cancers.SUMMARY

[0007] The present invention is based on an unexpected discovery that novel hydroxy-containing heterocyclic derivatives, as CYP11A1 inhibitors show promising anti-tumor activities.

[0008] The invention relates to a compound of Formula I, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0009] in which,

[0010] R1 and R1' independently is H, D or C1-C6 alkyl, or R1 and R1', together with the atoms to which they are attached, form a C3-C6 cycloalkyl

[0011] -L2-R2 is linked to Y1 or Y2;

[0012] L2 is a bond, NH, O, S, SO, S (O) 2, NHC (O) , NHS (O) 2, N (C1-C3 alkyl) , C1-C3 alkylene, O- (C1-C3 alkylene) or NHC (O) -C1-C3 alkylene;

[0013] R2 is C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5 to 10 membered heteroaryl, 4 to 10 membered heterocycloalkenyl or 4 to 10 membered heterocyclyl;

[0014] each of Y1 or Y2 independently is C or M1; when Y1 or Y2 is C, Y1 or Y2 is linked with -L2-R2; provided that, when Y1 is C, Y2 is M1 and when Y2 is C, Y1 is M1;

[0015] each of M1, M2, and M3 independently is N or CH;

[0016] Rw is C6-C10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl;

[0017] R', independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, or C3-C12 cycloalkyl;

[0018] m is 0, 1, 2 or 3;

[0019] each of cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene-C6-C10 aryl, C1-C6 alkylene-5 to 14 membered heteroaryl, ORa, SRa, S (O) Ra, S (O) 2-Ra, S (O) 2NRaRb, SO (=N) NRaRb, NRaS (O) 2Rb, PO2, P (O) RaRb, NRaRb, C (O) Ra, OC (O) Ra, C (O) ORa, N (Ra) C (O) Rb, C (O) N (Ra) Rb, or NRaC (O) Rb;

[0020] each of Ra and Rb, independently, is H, D, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C6 cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocyclyl or 5 to 12 membered heteroaryl; and

[0021] each of alkyl or alkylene is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, or 3 to 12 membered heterocyclyl;

[0022] the number of heteroatoms in each of heteroaryl and each of heterocyclyl are each independently 1, 2, or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O, P and S.

[0023] In one aspect, this invention relates to compounds of Formula I, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0024] in which,

[0025] R1 and R1' independently is H, D or C1-C6 alkyl, or R1 and R1', together with the atoms to which they are attached, form a C3-C6 cycloalkyl;

[0026] -L2-R2 is linked to Y1 or Y2;

[0027] L2 is a bond, NH, O, S, SO, S (O) 2, NHC (O) , NHS (O) 2, N (C1-C3 alkyl) , C1-C3 alkylene, O- (C1-C3 alkylene) or NHC (O) -C1-C3 alkylene;

[0028] R2 is 5 to 10 membered heteroaryl, or 4 to 10 membered heterocyclyl;

[0029] each of Y1 or Y2 independently is C or M1; when Y1 or Y2 is C, Y1 or Y2 is linked with -L2-R2; provided that, when Y1 is C, Y2 is M1 and when Y2 is C, Y1 is M1;

[0030] each of M1, M2, and M3 independently is N or CH;

[0031] Rw is C6-C10 aryl or 5 to 10 membered heteroary;

[0032] R' independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, or C3-C12 cycloalkyl;

[0033] m is 0, 1, 2 or 3;

[0034] each of cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene-C6-C10 aryl, C1-C6 alkylene-5 to 14 membered heteroaryl, ORa, SRa, S (O) Ra, S (O) 2-Ra, S (O) 2NRaRb, SO (=N) NRaRb, NRaS (O) 2Rb, PO2, P (O) RaRb, NRaRb, C (O) Ra, OC (O) Ra, C (O) ORa, N (Ra) C (O) Rb, C (O) N (Ra) Rb, or NRaC (O) Rb;

[0035] each of Ra and Rb, independently, is H, D, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C6 cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocyclyl or 5 to 12 membered heteroaryl; and

[0036] each of alkyl or alkylene is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, or 3 to 12 membered heterocyclyl.

[0037] In a preferred embodiment of the present disclosure, the number of heteroatoms in each of heteroaryl and each of heterocyclyl are each independently 1, 2, or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O, P and S.

[0038] In a preferred embodiment of the present disclosure, Rw is phenyl or 5 to 6 membered heteroary with 1, 2, or 3 heteroatoms selected from 1, 2, or 3 types of N, O and S, preferably, Rw is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexenyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzyl.

[0039] In a further preferred embodiment of the present disclosure, RW is phenyl or pyridyl.

[0040] In a preferred embodiment of the present disclosure, –Rw- (R') m is M is N or CH.

[0041] In a preferred embodiment of the present disclosure, when Y1 is C, Y1 is linked with -L2-R2.

[0042] In a preferred embodiment of the present disclosure, when Y2 is C, Y2 is linked with -L2-R2.

[0043] The present disclosure also provides a preferred embodiment in which the compound is of Formula II:

[0044] in which, M is N or CH.

[0045] The present disclosure also provides a preferred embodiment in which the compound is of Formula IIA,

[0046] The present disclosure also provides a preferred embodiment in which the compound is of Formula IIB,

[0047] In a preferred embodiment of the present disclosure, wherein R' independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN or hydroxyl, and m is 1, 2 or 3.

[0048] In a preferred embodiment of the present disclosure, wherein R' independently in each occurrence is F or CN, and m is 1 or 2.

[0049] In a preferred embodiment of the present disclosure, R1 and R1' independently is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, or R1 and R1', together with the atoms to which they are attached, form a cyclopropyl.

[0050] In a further preferred embodiment of the present disclosure, R1 is methyl, and R1' is methyl.

[0051] In a preferred embodiment of the present disclosure, wherein L2 is a bond, O, S, NH, NCH3, SO, SO2, CH2, CH2CH2, CH (CH3) , OCH2, OCH (CH3) , CONH, NHCO or NHSO2.

[0052] In a further preferred embodiment of the present disclosure, wherein L2 is a bond, O, S, NH or NHCO.

[0053] In a preferred embodiment of the present disclosure, wherein is

[0054] In a further preferred embodiment of the present disclosure, wherein is

[0055] In another subset of any of the compounds described above, R2 is phenyl, C5-C6 cycloalkyl, 5 to 10 membered heteroaryl, 4 to 10 membered heterocycloalkenyl or 4 to 10 membered heterocyclyl, R2 is optionally substituted with one or one or more groups selected from oxo, R” and R” ', preferably, R2 is

[0056] R” independently in each occurrence is D, halo, NH2, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, 4 to 6 membered heteroaryl, phenyl, C1-C3 alkylene-phenyl, C1-C3 alkoxy, NHS (O) 2-C1-C3 alkyl, -S (O) 2-C1-C3 haloalkyl, S (O) 2NHC1-C3 alkyl, S (O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, S (O) 2-C1-C3 alkyl, S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 2-5 to 6 membered heteroaryl, S (O) 2-4 to 6 membered heterocyclyl, PO2, P (O) (C1-C3 alkyl) 2, NH-C1-C3 alkyl, N (C1-C3 alkyl) 2, C (O) C1-C3 alkyl, C (O) C3-C6 cycloalkyl, C (O) -5 to 6 membered heteroaryl, C (O) -4 to 6 membered heterocyclyl, NHC (O) -C1-C3 alkyl, C (O) NH2, C (O) NHC1-C3 alkyl, C (O) NHC3-C6 cycloalkyl, C (O) NH-5 to 6 membered heteroaryl, C (O) NH-4 to 6 membered heterocyclyl, C (O) N (C1-C3 alkyl) C1-C3 alkyl, NHC (O) C1-C3 alkyl, SO (=NH) C1-C3 alkyl or N (C1-C3 alkyl) C (O) C1-C3 alkyl; or two of R” in the same or different atom with the atom they attached to form C3-C6 cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocyclyl, or 5 to 6 membered heteroaryl;

[0057] R” ' independently in each occurrence, is D, halo, CN, NH2, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocyclyl;

[0058] n and p independently are 1, 2, 3 or 4.

[0059] In a further preferred embodiment of the present disclosure, when R” is S (O) 2-5 to 6 membered heteroaryl, S (O) 2-5 to 6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more C1-C3 alkyl.

[0060] In a further preferred embodiment of the present disclosure, wherein R2 is

[0061] In a preferred embodiment of the present disclosure, wherein R2 is 5 to 6 membered heteroaryl, phenyl, or 4 to 10 membered heterocyclyl, R2 is optionally substituted with one or more Rx;

[0062] Rx independently in each occurrence is CN, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, phenyl, 4 to 6 membered heteroaryl, C (O) Ry, NHS (O) 2Ry or S (O) 2Ry;

[0063] Ry independently in each occurrence, is NH2, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, 5 to 6 membered heteroaryl, or 4 to 6 membered heterocyclyl;

[0064] Rx and Ry are optionally substituted with one or more Rz;

[0065] Rz independently in each occurrence, is CN, NH2, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C (O) -C1-C6 alkyl, S (O) 2-C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocyclyl (Preferably, in Rz, alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are unsubstituted) .

[0066] In a preferred embodiment of the present disclosure, wherein R2 is 5 to 6 membered heteroaryl, or 4 to 10 membered heterocyclyl, R2 is optionally substituted with one or more Rx;

[0067] Rx independently in each occurrence is 4 to 6 membered heterocyclyl, 4 to 6 membered heteroaryl, C (O) Ry or S (O) 2Ry;

[0068] Rx and Ry are optionally substituted with one or more Rz;

[0069] Rz independently in each occurrence, is C1-C6 alkyl, C (O) -C1-C6 alkyl, S (O) 2-C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocyclyl.

[0070] In a further preferred embodiment of the present disclosure, in R2, wherein the 4 to 10 membered heterocyclyl is 4 to 6 membered monocyclic heterocyclyl or 9 to 10 membered spiroheterocyclyl.

[0071] In a further preferred embodiment of the present disclosure,

[0072] In a further preferred embodiment of the present disclosure, the compound of Formula IIA is Formula III, Formula IIB is Formula IV:

[0073] Rx is 4 to 6 membered heterocyclyl, C (O) Ry or S (O) 2Ry; wherein the 4 to 6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more Rz;

[0074] Ry is independently in each occurrence, is C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 5 to 6 membered heteroaryl, or 4 to 6 membered heterocyclyl;

[0075] Rz independently in each occurrence, is CN, NH2, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C (O) -C1-C6 alkyl, S (O) 2-C1-C6 alkyl; and in Rx and Rz, at least one group is C (O) -C1-C6 alkyl or S (O) 2-C1-C6 alkyl.

[0076] In a further preferred embodiment of the present disclosure, wherein R2 is piperidinyl, pyrazolyl or 2, 7-diazaspiro [3.5] nonanyl, R2 is optionally substituted with one or more Rx;

[0077] Rx independently in each occurrence is piperidinyl, C (O) Ry or S (O) 2Ry, in which Ry is pyrazolyl;

[0078] Rx and Ry are optionally substituted with one or more Rz;

[0079] Rz independently in each occurrence is methyl, C (O) CH3 or S (O) 2CH3.

[0080] Preferably, when R2 is 5 to 6 membered heteroaryl or 4 to 10 membered heterocyclyl, at least one Rx is substituted on the heteroatom of R2.

[0081] In a more preferred embodiment of the present disclosure, wherein R2 is

[0082] In the most preferred embodiment of the present disclosure, wherein R2 is

[0083] Table 1 below shows exemplary compounds of the present invention:

[0084] Table 1

[0085] Preferred compounds include compounds 1-2 and 4-18 of table 1.

[0086] Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition containing any one of the compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0087] A further pharmaceutical composition includes any one of the compounds described above and an immunotherapeutic agent (e.g., a PD1 or PD-L1 inhibitor) .

[0088] Also within the scope of the invention is a method of treating a steroid dependent condition comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of any one of the compounds described above or any pharmaceutical composition described above.

[0089] The steroid dependent condition can be cancer, such as prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer or adrenocortical carcinoma (ACC) .

[0090] Still within the scope of the invention is a method of inhibiting cytochrome P450 monooxygenase 11 (CYP11A1) including administering to a subject in need thereof an effective amount of any one of the compounds described above or any pharmaceutical composition described above.

[0091] The current invention further includes use of such a compound (e.g., a pharmaceutical composition containing one of the compounds of Formula I described above) for treating cancer (e.g., prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer or adrenocortical carcinoma) or for the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0092] Another aspect of the invention relates to a method of preparing the compound of the Formula I, the Formula I is Formula III or Formula IV, it is method 1 or method 2;

[0093] method 1 comprising the following steps: method 2 comprising the following steps:

[0094] Rx is 4 to 6 membered heterocyclyl, C (O) Ry or S (O) 2Ry;

[0095] R4 is boric acid or boric acid ester (such as ) , Pg is an amino-protecting group, such as Boc;

[0096] the definitions of other functional groups are as described in any aspect of the present invention.

[0097] Another aspect of the invention relates to a compound of Formula I-3, I-4, I-5, II-3, III-2, III-3, IV-4, V-2, V-3, IIIa, IIIb, IIIa’ , IIIb’ , IVa or IVb:

[0098] X1 is halo, Pg is an amino-protecting group (such as Boc-) ; the definitions of R1, R1', R2, R2-L2-, Rx, Rw, R', m, M1, M2 and M3 are as described above.

[0099] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula I-3 is

[0100] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula I-4 is

[0101] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula I-5 is

[0102] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula III-2 is

[0103] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula III-3 is

[0104] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula IV-4 is

[0105] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula V-2 is

[0106] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula IIIa is

[0107] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula IIIb is

[0108] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula IIIa’ is

[0109] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula IIIb’ is

[0110] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula IVa is

[0111] In a preferred embodiment of the present disclosure, the Formula IVb is

[0112] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of skill in art to which the subject matter herein belongs. As used herein, the following definitions are supplied in order to facilitate the understanding of the present invention.

[0113] The term “halo” or “halogen” herein refers to a fluoro, chloro, bromo, or iodo radical. Examples include a fluoro radical (F) , chloro radical (Cl) , and a bromo radical (Br) .

[0114] The term “alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon group, containing 1-20 carbon atoms (e.g., C1-6 and C1-3) and a monovalent radical center derived by the removal of a hydrogen atom from a carbon atom of a parent alkane. Exemplary alkyl groups include, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, and n-hexyl.

[0115] The term “haloalkyl” refers to alkyl substituted with one or more halo atoms. Representative examples of haloalkyl include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl (e.g., 1-fluoroetyl and 2-fluoroethyl) , difluoroethyl (e.g., 1, 1-, 1, 2-, and 2, 2-difluoroethyl) , and trifluoroethyl (e.g., 2, 2, 2-trifluoroethyl) .

[0116] The term “hydroxyalkyl” refers to alkyl substituted with one or more hydroxyl groups. Representative examples include, but are not limited to, hydroxymethyl (-CH2OH) , 1-hydroxy-ethyl (-CH2CH2OH) , 2-hydroxyethyl (-CH (CH3) OH) , 1-hydroxypropyl (-CH2CH2CH2OH) , 1-hydroxyisopropyl (-C (CH3) 2OH) and 2-hydroxyisopropyl (-CH (CH3) CH2OH) .

[0117] The term “alkylene” refers to a straight or branched hydrocarbon group, containing 1-20 carbon atoms (e.g., C1-6 and C1-3) and two monovalent radical centers or a bivalent radical center derived by the removal of two hydrogen atoms from one or more carbon atoms of a parent alkane. Exemplary alkylene groups include, but not limited to -CH2-, -CH2CH2-, -CH (CH3) -, -C (CH3) 2-, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2-.

[0118] The term “alkenyl” , as employed herein as such or as part of another group, refers to an aliphatic hydrocarbon group having at least 2 carbon atoms and containing one or several double bonds. Representative examples include, but are not limited to, ethenyl, propenyl and butenyl.

[0119] The term “alkynyl” , as employed herein as such or as part of another group, refers to an aliphatic hydrocarbon group having at least 2 carbon atoms and containing one or several triple bonds. Representative examples include, but are not limited to, ethynyl, propynyl and butynyl.

[0120] The term “alkoxy” refers to an –O–alkyl group. Representative examples of C1-7 alkoxy include, but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert -butoxy. Alkoxy also includes haloalkoxy, namely, alkoxy substituted with one or more halogens, e.g., –O-CH2Cl, –O-CF3 and –O-CHClCH2Cl.

[0121] The term “oxo” , as employed herein as such or as part of another group, refers to oxygen atom linked to another atom by a double bond (=O) .

[0122] The term “cycloalkyl” refers to a nonaromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic hydrocarbon group containing 3 to 12 carbons (e.g., C3-10 and C3-6) . Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.

[0123] The term “hydroxycycloalkyl” refers to cycloalkyl substituted with one or more hydroxyl. Representative examples include, but are not limited to, 1-hydroxycyclopropyl, 2-hydroxycyclopropyl, 1-hydroxycyclobutyl and 1-hydroxycycloamyl.

[0124] The term “cycloalkylene” refers to a nonaromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic hydrocarbon group containing 3 to 12 carbons (e.g., C3-10 and C3-6) and two monovalent radical centers or a bivalent radical center derived by the removal of two hydrogen atoms from one or two carbon atoms of a parent cycloalkane. Examples include cyclopropylenes (e.g.,  ) , and cyclobutylenes (e.g.,  ) .

[0125] The term “heterocyclyl” refers to a nonaromatic, saturated or partially unsaturated, 3–8 membered monocyclic, 6–12 membered bicyclic, or 11–14 membered tricyclic ring system having one or more heteroatoms (e.g., O, N, P, and S) . Heterocyclyl may include monovalent, bivalent, and multiple valent radical centers. Examples include oxycyclobutyl, azacyclobutyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydro-2-H-thiopyran-1, 1-dioxidyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, azepanyl, dihydrothiadiazolyl, dioxanyl, isoindolinyl, 2, 5-dihydro-1H-pyrrolyl, imidazolidinyl-2-one, phosphinanyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinyl, 2, 7-diazaspiro [3.5] nonanyl, 5, 6-dihydro-4H-thieno [2, 3-c] pyrrolyl, 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo- [3, 4-d] thiazolyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4, 3-c] pyridinyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo- [1, 5-a] pyrazinyl and quinuclidinyl.

[0126] “Cycloalkyl” , “cycloalkylene” and “heterocyclyl” also include fused, bridged, and spiro ring systems. They further include substituted groups such as halocycloalkyl and haloheterocyclyl.

[0127] The term “aryl” refers to a 6-carbon monocyclic, 10-carbon bicyclic, 14-carbon tricyclic aromatic ring system wherein each ring can have one or more (e.g., 1 to 10, 1 to 5, and 1 to 3) substituents. Aryl may include monovalent, bivalent, or multiple valent radical centers. Examples include phenyl, biphenyl, 1‐or 2-naphthyl, 1, 2-dihydronaphthyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl, indenyl, and indanyl. The term “aralkyl” refers to alkyl substituted with an aryl group.

[0128] The term “heterocycloalkenyl” alone or as part of another substituent refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic group containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S (the group has a double bond but is not aromatic) , preferably heterocycloalkenyl may include spirocyclic or fused ring structure.

[0129] The term "heteroaryl" refers to refers to 5 to 14 membered heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N. The heteroaryl is preferably 5 to 10 membered heteroaryl; and more preferably, the heteroaryl is an aromatic 5–8 membered monocyclic, 8–12 membered bicyclic, or 11–14 membered tricyclic ring system having one or more heteroatoms (e.g., O, N, P, and S) . Heteroaryl may include monovalent, bivalent, or multiple valent radical centers. Examples include pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, carbazolyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, thienyl, thiazolyl, azaindolyl, azabenzimidazolyl, pyrrolo [1, 2-a] pyrazinyl and benzothiazolyl. Alkyl, alkylene, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylene, heterocyclyl, aryl, aralkyl, heterocyclylalkyl, and heteroaryl mentioned herein include both substituted and unsubstituted moieties, unless specified otherwise. Examples of a substituent include deuterium (D) , hydroxyl (OH) , halogen (e.g., F, Cl, and Br) , amino (NH2) , oxo (=O) , cyano (CN) , nitro (NO2) , alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, acylamino, alkylamino, aminoalkyl, haloalkyl (e.g., trifluoromethyl) , hydroxyalkyl, heterocyclyl, alkoxycarbonyl, amido, carboxy (COOH) , alkanesulfonyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, carbamido, carbamyl, thioureido, thiocyanato, sulfonamido, P (O) 2, P (=O) (alkyl) 2, aryl, arylamino, aralkyl, and heteroaryl.

[0130] The pharmaceutically acceptable salts include those listed in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds. ) , Wiley-VCH, New York, (2011) . In addition to pharmaceutically acceptable salts, other salts are contemplated in the invention. They may serve as intermediates in the purification of compounds or in the preparation of other pharmaceutically acceptable salts, or are useful for identification, characterization or purification of compounds of the invention. A solvate refers to a complex formed between an active compound and a pharmaceutically acceptable solvent. Examples of a pharmaceutically acceptable solvent include water, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

[0131] The compounds of the present invention may contain one or more non-aromatic double bonds or asymmetric centers. Each of them occurs as a racemate or a racemic mixture, a single R enantiomer, a single S enantiomer, an individual diastereomer, a diastereometric mixture, a cis-isomer, or a trans-isomer. Compounds of such isomeric forms are within the scope of this invention. They can be present as a mixture or can be isolated using chiral synthesis or chiral separation technologies.

[0132] The term “treating” or “treatment” refers to administering one or more of the compounds to a subject with the purpose to confer a therapeutic effect, e.g., to slow, interrupt, arrest, control, or stop of the progression of an existing disorder and / or symptoms thereof, but does not necessarily indicate a total elimination of all symptoms. “An effective amount” refers to the amount of a compound that is required to confer the therapeutic effect. Effective doses will vary, as recognized by those skilled in the art, depending on the types of symptoms treated, route of administration, excipient usage, and the possibility of co-usage with other therapeutic treatment.

[0133] The term “subject” refers to an animal including human or non-human, such as a mammal. A human is a preferred subject.

[0134] A compound of this invention may be administered alone or in the form of a pharmaceutical composition with pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients. Such pharmaceutical compositions and processes for making the same are known in the art (See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Adejare, Editor, 23rd Edition., Academic Press, 2020) .

[0135] To practice the method of the present invention, a composition or a kit containing one or more of the above-described compounds can be administered alone or co-administered with at least one other pharmacologically active substance simultaneously, concurrently, sequentially, successively, alternately, or separately. Simultaneous administration, also referring to as concomitant administration, includes administration at substantially the same time. Concurrent administration includes administering the active agents within the same general time period, for example on the same day (s) but not necessarily at the same time. Alternate administration includes administration of one agent during a time period, for example over the course of a few days or a week, followed by administration of the other agent (s) during a subsequent period of time, for example over the course of a few days or a week, and then repeating the pattern for one or more cycles. Sequential or successive administration includes administration of one agent during a first time period (for example over the course of a few days or a week) using one or more doses, followed by administration of the other agent (s) during a second and / or additional time period (for example over the course of a few days or a week) using one or more doses. An overlapping schedule may also be employed, which includes administration of the active agents on different days over the treatment period, not necessarily according to a regular sequence. Variations on these general guidelines may also be employed, e.g., according to the agents used and the condition of the subject.

[0136] The elements of the combinations of this invention may be administered (whether dependently or independently) by methods customary to the skilled person, e.g., by oral, enteral, parenteral, nasal, vaginal, rectal, or topical routes of administration and may be formulated, alone or together, in suitable dosage unit formulations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, excipients and / or vehicles appropriate for each route of administration.

[0137] The term “parenteral” as used herein refers to subcutaneous, intracutaneous, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional, or intracranial injection, as well as any suitable infusion technique.

[0138] A composition for oral administration can be any orally acceptable dosage form including capsules, tablets, emulsions and aqueous suspensions, dispersions, and solutions. In the case of tablets, commonly used carriers include lactose and corn starch. Lubricating agents, such as magnesium stearate, are also typically added. For oral administration in a capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions or emulsions are administered orally, the active ingredient can be suspended or dissolved in an oily phase combined with emulsifying or suspending agents. If desired, certain sweetening, flavoring, or coloring agents can be added.

[0139] A nasal aerosol or inhalation composition can be prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation. For example, such a composition can be prepared as a solution in saline, employing benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to enhance bioavailability, fluorocarbons, and / or other solubilizing or dispersing agents.

[0140] A composition having one or more of the above-described compounds can also be administered in the form of suppositories for rectal administration.

[0141] The carrier in the pharmaceutical composition must be “acceptable” in the sense that it is compatible with the active ingredient of the composition (and preferably, capable of stabilizing the active ingredient) and not deleterious to the subject to be treated. One or more solubilizing agents can be utilized as pharmaceutical excipients for delivery of an active compound. Examples include colloidal silicon oxide, magnesium stearate, cellulose, sodium lauryl sulfate, and D&C Yellow #10. Detailed description of the preferred embodiment

[0142] The following examples further illustrate the present invention, but the present invention is not limited thereto.

[0143] Scheme I

[0144] Compound I-1 can be treated with I-2 in the presence of cuprous catalyst (such as CuCl) and a suitable base (such as cesium carbonate) in NMP to yield I-3. The nitro group in I-3 can be reduced with sodium dithionite in a mixture of THF and water to yield I-4. The amine group in 1-4 can be converted to amide 1-5 by coupling with carboxylic acid R2-COOH. The methyl ester in I-5 can be treated with methyl lithium or methyl magnesium bromide to yield the compound of formula IA-1.

[0145] Scheme II

[0146] Compound II-1 can be treated with alcohol R2-L2-H in the presence of a base (such as NaH or DIEA) in DMSO to yield intermediate II-2. Methyl ester II-2 can be treated with methyl lithium or methyl magnesium bromide to form tertiary alcohol II-3. Intermediate II-3 can be coupled with I-2 in the presence of a cuprous catalyst (such as CuCl) and a suitable base (such as cesium carbonate) in NMP to yield the compound of formula IA-2.

[0147] Scheme III

[0148] Compound III-1 can be treated with I-2 in the presence of a base (such as cesium carbonate) in DMF to yield III-2. Intermediate III-2 can be treated with R2-L2-R3 to yield III-3. Intermediate III-3 can be treated with methyl magnesium bromide or methyl lithium to afford the compound of formula IA-2.

[0149] Scheme IV

[0150] Compound IV-1 reacts with I-2 in the presence of a base (such as potassium tert-butoxide) in a suitable solvent (such as DMA) to give IV-2. The intermediate IV-2 can be treated with alcohol R2-OH in the presence of a base (such as t-BuOK to yield intermediate IV-3. The cyano group in intermediate IV-3 can be treated with methyl lithium or methyl magnesium bromide in a suitable solvent (such as THF) to give ketone IV-4. Ketone IV-4 can be treated with methyl lithium or methyl magnesium bromide to produce compound of formula IB-1.

[0151] Scheme V

[0152] Compound V-1 can be treated with I-2 in the presence of a base (such as potassium tert-butoxide or sodium hydride) in a suitable solvent (such as DMF or THF) to give V-2. The 2-chloro atom in intermediate V-2 can be displaced with R2-NH2 to yield V-3. The ester group in V-3 can be converted to a tertiary alcohol with methyl lithium or methyl magnesium bromide in a suitable solvent (such as tetrahydrofuran) to yield the product of formula IB-2.

[0153] The compounds of the invention can be prepared by combining the reactions in these general synthetic schemes or additional reaction schemes specifically depicted herein or reactions known in the art and not limited to the general schemes described herein.

[0154] Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, based on the above description, utilize the present invention to its fullest extent. The examples below are to be construed as merely illustrative and not limitative in any way whatsoever.

[0155] All publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

[0156] Set forth below are examples illustrating preparation and efficacy evaluation of compounds of this invention.

[0157] The abbreviations used herein are accustomed to the art and some are provided in Table 2 below with their definitions.

[0158] Table 2 EXAMPLES

[0159] Described below is preparation of certain intermediates useful for preparing compounds of this invention.

[0160] Intermediate: Synthesis of tert-butyl 7-oxo-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate.

[0161] To a mixture of tert-butyl 7-hydroxy-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (2 g, 8.29 mmol, 1 eq. ) in MeOH (25 mL) was added NaBH4 (475 mg, 12.58 mmol, 1.5 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at rt for 1 h. The resulting mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (1.98 g, 99.8%yield) as a yellow solid.

[0162] Synthesis of 4- (5-hydroxypyridin-3-yl) benzonitrile.

[0163] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (500 mg, 2.87 mmol, 1 eq. ) , (4-cyanophenyl) boronic acid (507 mg, 3.45 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (188 mg, 0.28 mmol, 0.1 eq. ) and potassium carbonate (1.19 g, 8.61 mmol, 3 eq. ) in a mixture of 1, 4-dioxane (15 mL) and H2O (2 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 80℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (50: 1) to afford the title compound (370 mg, 65.7%yield) as a yellow solid.

[0164] LCMS: m / z 197.20 [M+1] +.

[0165] Synthesis of 5-fluoro- [2, 3'-bipyridin] -5'-ol.

[0166] Step 1. Synthesis of 5-fluoro-5'-methoxy-2, 3'-bipyridine.

[0167] A mixture of (5-methoxypyridin-3-yl) boronic acid (500 mg, 3.3 mmol, 1 eq) , 2-bromo-5-fluoropyridine (690 mg, 4 mmol, 1.2 eq) , Pd (DtBPF) Cl2 (214 mg, 0.33 mmol, 0.1 eq) and potassium carbonate (1.35 g, 9.9 mmol, 3 eq) in a mixture of 1, 4-dioxane (15 mL) and H2O (2 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 100℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (2: 1) to afford the title compound (433 mg, 64%yield) as a yellow solid.

[0168] LCMS: m / z 205.15 [M+1] +.

[0169] Step 2. Synthesis of 5-fluoro- [2, 3'-bipyridin] -5'-ol.

[0170] To a mixture of 5-fluoro-5'-methoxy-2, 3'-bipyridine (430 mg, 2.1 mmol, 1 eq) in dry DCM (15 mL) was added BBr3 (10.6 mL, 10.6 mmol, 5 eq, 1M / DCM) dropwise at rt. The reaction was stirred under nitrogen at 50℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated, quenched with saturated NaHCO3 (30 mL) at 0℃ and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (90: 1) to afford the title compound (235 mg, 59%yield) as a yellow solid.

[0171] LCMS: m / z 191.20 [M+1] +.

[0172] Synthesis of Synthesis of 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol.

[0173] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (500 mg, 2.87 mmol) , (3, 4-difluorophenyl) boronic acid (545 mg, 3.45 mmol) , Pd (DtBPF) Cl2 (188 mg, 0.28 mmol) and potassium carbonate (1.19 g, 8.62 mmol) in a mixture of 1, 4-dioxane (12 mL) and H2O (1.5 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 80℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (97: 3) to afford the title compound (526 mg, 88.3%yield) as a brown solid.

[0174] LCMS: m / z 208.00 [M+1] +.

[0175] Synthesis of 2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) isonicotinonitrile.

[0176] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( (6-chloro-4-cyanopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0177] To a stirred solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (200 mg, 1.12 mmol, 1 eq. ) in THF (5 mL) was added sodium hydride (55 mg, 1.38 mmol, 1.2 eq. 60%wt) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at rt for 1 h, then 2, 6-dichloroisonicotinonitrile (232 mg, 1.12 mmol, 1 eq. ) was added, and stirred at rt for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (10: 1) to afford the title compound (210 mg, 53.7%yield) as a yellow solid.

[0178] LCMS: m / z 338.15 [M+1] +.

[0179] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- ( (4-cyano-6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0180] To a stirred solution of tert-butyl 4- ( (6-chloro-4-cyanopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (180 mg, 0.53 mmol, 1 eq. ) in DMF (5 mL) was added 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (132 mg, 0.63 mmol, 1.2 eq. ) and K2CO3 (221 mg, 1.60 mmol, 3 eq. ) at rt. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 80 ℃ for 6 h. The reaction mixture was quenched with H2O (15 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (15 mL x 3) , washed with brine (15 mL x 4) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (3: 2) to afford the title compound (201 mg, 74%yield) as a yellow solid.

[0181] LCMS: m / z 509.20 [M+1] +.

[0182] Step 3. Synthesis of 2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (piperidin-4-yloxy) isonicotinonitrile.

[0183] To a solution of tert-butyl 4- ( (4-cyano-6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (262 mg, 0.570 mmol, 1 eq. ) in DCM (2 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL) and stirred at rt for 1 h. The mixture was adjusted to pH 9 with NH4OH, followed by extraction with DCM (10 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (150 mg, 89%yield) as a yellow solid.

[0184] LCMS: m / z 409.20 [M+1] +.

[0185] Step 4. Synthesis of 2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) isonicotinonitrile.

[0186] To a solution of 2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (piperidin-4-yloxy) isonicotinonitrile (150 mg, 0.36 mmol, 1 eq. ) in DCM (4 mL) was added triethylamine (111 mg, 1.10 mmol, 3 eq. ) , followed by addition of MsCl (47 mg, 0.70 mmol, 1.5 eq. ) dropwise. The reaction was stirred at rt for 1h. The resulting mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (3 x 10 mL) and washed with brine (2 mL) . The organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by Prep-TLC (DCM: MeOH=40: 1) to afford the title compound (112.1 mg, 63%yield) as a yellow solid.

[0187] LCMS: m / z 487.10 [M+1] +.

[0188] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.98 –7.92 (m, 1H) , 7.71 –7.64 (m, 1H) , 7.55 (dd, J = 18.7, 9.3 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 4.61 –4.49 (m, 1H) , 3.21 –3.12 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.71 –2.62 (m, 2H) , 1.85 –1.75 (m, 2H) , 1.62 –1.52 (m, 2H) .

[0189] EXAMPLE 1: Synthesis of 2- (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-3-yl) propan-2-ol (compound 1) .

[0190] Step 1. Synthesis of methyl 5-bromo-2- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) amino) nicotinate.

[0191] A mixture of methyl 5-bromo-2-chloronicotinate (3 g, 11.98 mmol, 1 eq. ) , DIEA (4.63 g, 35.94 mmol, 3 eq. ) and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (2.64 g, 13.18 mmol, 1.1 eq. ) in DMSO (30 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with H2O (80 mL) , extracted with EtOAc (50 mL x 3) , washed with brine (50 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (5: 1) to afford the title compound (2.18 g, 44.0%yield) as a yellow solid.

[0192] LCMS: m / z 414.15 / 416.15 [M+1] +.

[0193] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate.

[0194] To a mixture of tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (1 g, 2.42 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (20 mL) was added MeMgBr (8.05 mL, 24.2 mmol, 10 eq, 3.0 M in THF) dropwise at 0 ℃ and stirred under nitrogen at rt for 4 h. The mixture was quenched with saturated NH4Cl (10 ml) at 0 ℃, followed by extraction with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 25%EtOAc in petroleum ether to afford the title compound (900 mg, 90.1 %yield) as a white solid.

[0195] LCMS: m / z 414.00 / 416.00 [M+1] +.

[0196] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -3- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate.

[0197] A mixture of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate (900 mg, 2.17 mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (673 mg, 3.25 mmol, 1.5 eq. ) , 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (798 mg, 4.34 mmol, 2 eq. ) , Cs2CO3 (3.17 g, 9.75 mmol, 3 eq. ) and CuCl (322 mg, 3.25 mmol, 1 eq. ) in NMP (12 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times, then stirred at 130 ℃ under microwave for 1.5 h . The resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (55: 45) to afford the title compound (600 mg, 34.1%yield) as a yellow solid.

[0198] LCMS: m / z 541.20 [M+1] +.

[0199] Step 4. Synthesis of 2- (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (piperidin-4-ylamino) pyridin-3-yl) propan-2-ol.

[0200] A solution of tert-butyl 4- ( (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -3- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate (1 eq. ) in DCM: TFA (3 mL: 1.5 mL) was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture was adjusted to pH 9 with NH4OH, followed by extraction with DCM (15 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound as a white solid.

[0201] LCMS: m / z 441.30 [M+1] +.

[0202] Step 5. Synthesis of 2- (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-3-yl) propan-2-ol (compound 1) .

[0203] To a stirred solution of 2- (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (piperidin-4-ylamino) pyridin-3-yl) propan-2-ol (1 eq) and TEA (2.5 eq) in DCM (3 mL) was added MsCl (1.3 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (3 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC with DCM: MeOH (25: 1) to afford the title compound.

[0204] LCMS: m / z 519.10 [M+1] +.

[0205] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.88 –7.81 (m, 2H) , 7.61 –7.58 (m, 1H) , 7.56 –7.48 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 3.99 –3.89 (m, 1H) , 3.48 –3.39 (m, 2H) , 2.92 (t, J = 11.2 Hz, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.08 –2.00 (m, 2H) , 1.51 –1.42 (m, 8H) .

[0206] EXAMPLE 2: Synthesis of 2- (2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-4-yl) propan-2-ol (compound 2) .

[0207] Step 1. Synthesis of methyl 5-bromo-2- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} pyridine-4-carboxylate.

[0208] To a solution of methyl 5-bromo-2-chloropyridine-4-carboxylate (10 g, 39.9 mmol, 1 eq) in anhydrous DMF (130 mL) was added 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (9.1 g, 43.9 mmol, 1.1 eq) and potassium carbonate (16.5 g, 119.4 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (250 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (80 mL x 3) and washed with brine (50 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EtOAc=75: 25) to afford the title compound (5.86 g, 70%purity, 24.4%yield) as a white solid.

[0209] LCMS: m / z 421.15 / 423.15 [M+1] +.

[0210] Step 2. Synthesis of methyl 5- ( {1- [ (tert-butoxy) carbonyl] piperidin-4-yl} amino) -2- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} pyridine-4-carboxylate.

[0211] To a mixture of methyl 5-bromo-2- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} pyridine-4-carboxylate (1.2 g, 2.85 mmol, 1 eq. ) , tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (690 mg, 3.44 mmol, 1.2 eq. ) , cesium carbonate (2.7 g, 8.29 mmol, 3 eq. ) and Xantphos (340 mg, 0.588 mmol, 0.2 eq. ) in toluene (15 mL) was added Pd2 (dba) 3 (270 mg, 0.285 mmol, 0.1 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 120 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (15 mL×3) , washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=98: 2) to afford the title compound (717 mg, 46.6%yield) as a yellow solid.

[0212] LCMS: m / z 541.05 [M+1] +.

[0213] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- [ (6- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} -4- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-3-yl) amino] piperidine-1-carboxylate.

[0214] To a mixture of methyl 5- ( {1- [ (tert-butoxy) carbonyl] piperidin-4-yl} amino) -2- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} pyridine-4-carboxylate (668 mg, 1.24 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (9 mL) was added magnesium (2+) bromide methanide (4.1 mL, 12.4 mmol, 10 eq, 3.0 M in THF) dropwise at 0℃ and stirred under nitrogen at 70 ℃ for 16 h. The mixture was quenched with NH4Cl at 0 ℃, followed by extraction with EtOAc (15 ml × 3) and brine (10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=97: 3) to afford the title compound (58 mg, 8.7 %yield) as a yellow solid.

[0215] LCMS: m / z 541.50 [M+1] +.

[0216] Step 4. Synthesis of 2- (2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- (piperidin-4-ylamino) pyridin-4-yl) propan-2-ol.

[0217] A solution of tert-butyl 4- [ (6- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} -4- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-3-yl) amino] piperidine-1-carboxylate (1 eq. ) in DCM: TFA (3 mL: 1.5 mL) was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture was adjusted to pH 9 with NH4OH, followed by extraction with DCM (15 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

[0218] LCMS: m / z 441.30 [M+1] +.

[0219] Step 5. Synthesis of 2- (2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-4-yl) propan-2-ol (compound 2) .

[0220] To a stirred solution of 2- (2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- (piperidin-4-ylamino) pyridin-4-yl) propan-2-ol (1 eq) and TEA (2.5 eq) in DCM (3 mL) was added MsCl (1.3 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (3 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC with DCM: MeOH (25: 1) to afford the title compound.

[0221] LCMS: m / z 519.40 [M+1] +.

[0222] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.91 –7.85 (m, 1H) , 7.83 –7.80 (m, 1H) , 7.62 –7.49 (m, 3H) , 6.85 (s, 1H) , 6.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 3.50 –3.38 (m, 3H) , 2.92 (t, J = 10.9 Hz, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.06 –1.99 (m, 2H) , 1.51 (s, 6H) , 1.51 –1.35 (m, 2H) .

[0223] EXAMPLE 3: Synthesis of N- (6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -4- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-3-yl) -1- (methylsulfonyl) piperidine-4-carboxamide (compound 3) .

[0224] Step 1 to step 4. Similar chemistry conditions (compound 2) described were applied to give the title compound.

[0225] LCMS: m / z 547.40 [M+1] +.

[0226] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.68 –7.59 (m, 2H) , 7.49 –7.43 (m, 1H) , 7.38 (dd, J = 18.6, 8.4 Hz, 1H) , 3.83 –3.75 (m, 2H) , 2.89 –2.81 (m, 5H) , 2.64 –2.55 (m, 1H) , 2.04 –1.96 (m, 2H) , 1.90 –1.80 (m, 2H) , 1.61 (s, 6H) .

[0227] EXAMPLE 4: Synthesis of 2-fluoro-4- (5- ( (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -5- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) pyridin-3-yl) benzonitrile (compound 4) .

[0228] Step 1. Synthesis of methyl 5-bromo-2- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) pyridine-4-carboxylate.

[0229] To a solution of methyl 5-bromo-2-chloropyridine-4-carboxylate (3 g, 11.98 mmol, 1 eq) and potassium carbonate (5 g, 36.18 mmol, 3 eq) in DMF (40 mL) was added 5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-ol (2.78 g, 12.02 mmol, 1 eq) at rt under nitrogen, then stirred at 100 ℃for 4 h. The mixture was quenched with water (80 mL) , extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with PE: EtOAc (65: 35) to afford the title compound (965 mg, 18.1%yield) as yellow oil.

[0230] LCMS: m / z 445.20 / 447.20 [M+1] +.

[0231] Step 2. Synthesis of tert-butyl 7- [4- (methoxycarbonyl) -6- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) pyridin-3-yl] -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate.

[0232] To a mixture of methyl 5-bromo-2- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) pyridine-4-carboxylate (960 mg, 2.16 mmol, 1 eq. ) , tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (586 mg, 2.59 mmol, 1.2 eq. ) and dicaesium (1+) carbonate (2.1 g, 6.45 mmol, 3 eq. ) in toluene (15 mL) was added Pd2 (dba) 3 (195 mg, 0.216 mmol, 0.1 eq) and Ruphos (200 mg, 0.429 mmol, 0.2 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 100 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: EtOAc (63: 37) to afford the title compound (402 mg, 31.6 %yield) as a yellow solid.

[0233] LCMS: m / z 591.30 [M+1] +.

[0234] Step 3. Synthesis of tert-butyl 7- [4- (2-hydroxypropan-2-yl) -6- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) pyridin-3-yl] -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate

[0235] To a solution of tert-butyl 7- [4- (methoxycarbonyl) -6- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) pyridin-3-yl] -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (400 mg, 0.677 mmol, 1 eq. ) in THF (20 mL) was added MeMgBr (2.3 mL, 6.9 mmol, 10 eq., 3M in Me-THF) dropwise at 0 ℃ and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred under nitrogen at 50 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (35: 1) to afford the title compound (185 mg, 46.2%yield) as a yellow solid.

[0236] LCMS: m / z 591.35 [M+1] +

[0237] Step 4. Synthesis of 2- (5- {2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl} -2- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) pyridin-4-yl) propan-2-ol

[0238] To a solution of tert-butyl 7- [4- (2-hydroxypropan-2-yl) -6- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) pyridin-3-yl] -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (200 mg, 0.339 mmol, 1 eq. ) in MeOH (5 mL) was added 4M HCl / 1, 4-dioxane (1 mL) and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred under nitrogen at RT for 16 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (165 mg, 99.3%yield) as yellow oil.

[0239] LCMS: m / z 491.20 [M+1] +.

[0240] Step 5. Synthesis of 2- (5- {2-methanesulfonyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl} -2- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) pyridin-4-yl) propan-2-ol

[0241] To a solution of 2- (5- {2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl} -2- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) pyridin-4-yl) propan-2-ol (166 mg, 0.338 mmol, 1 eq. ) , TEA (171 mg, 1.69 mmol, 5 eq. ) in DCM (4 mL) , methanesulfonyl chloride (39 mg, 0.34 mmol, 1 eq. ) was added dropwise. The reaction was stirred at rt for 2 h. The mixture was diluted with DCM (15 mL) , washed with brine (15 mL x 1) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (30: 1) to afford the title compound (110 mg, 57.2%yield) as a yellow solid.

[0242] LCMS: m / z 569.50 [M+1] +.

[0243] Step 6. Synthesis of 5- ( (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -5- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) pyridin-3-ol.

[0244] To a solution of 2- (5- {2-methanesulfonyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl} -2- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) pyridin-4-yl) propan-2-ol (1 eq. ) in anhydrous DMF (10 mL) was added (2R) -3, 3, 3-trideuterio-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (1.1 eq. ) , HATU (1.1 eq. ) and DIEA (4 eq. ) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours under nitrogen. The mixture was quenched with H2O, extracted with EtOAc, washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (98: 2) to afford the title compound.

[0245] LCMS: m / z 422.15 [M+1] +.

[0246] Step 7. Synthesis of 2- (2- ( (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridin-3-yl) oxy) -5- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-4-yl) propan-2-ol.

[0247] To a solution of 5- ( (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -5- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) pyridin-3-ol (1 eq. ) in anhydrous DMF was added PhNTf2 (1.5 eq. ) and triethylamine (5.7 eq. ) . The reaction was stirred at 50 ℃ for 16 hours under nitrogen. The mixture was quenched with H2O, extracted with EtOAc, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (98.4: 1.6) to afford the title compound.

[0248] LCMS: m / z 554.15 [M+1] +.

[0249] Step 8. Synthesis of 2-fluoro-4- (5- ( (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -5- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) pyridin-3-yl) benzonitrile (compound 4) .

[0250] To a solution of 2- (2- ( (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridin-3-yl) oxy) -5- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-4-yl) propan-2-ol (1 eq. ) in 1, 4-dioxane / H2O (10 / 1) was added potassium carbonate (3 eq. ) , (4-cyano-3-fluorophenyl) boronic acid (1.1 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (0.1 eq. ) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 2 hours under nitrogen. The mixture was quenched with H2O, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC with DCM: MeOH (25: 1) to afford the title compound (compound 4) .

[0251] LCMS: m / z 552.35 [M+1] +.

[0252] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.15 –8.09 (m, 2H) , 8.07 –8.00 (m, 2H) , 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 3.71 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.83 –2.66 (m, 4H) , 1.95 –1.83 (m, 2H) , 1.72 –1.61 (m, 2H) , 1.50 (s, 6H) .

[0253] EXAMPLE 5: Synthesis of 4- (5- { [4- (2-hydroxypropan-2-yl) -5- {2-methanesulfonyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl} pyridin-2-yl] oxy} pyridin-3-yl) benzonitrile (compound 5) .

[0254] To a mixture of 5- { [4- (2-hydroxypropan-2-yl) -5- {2-methanesulfonyl-2 , 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl} pyridin-2-yl] oxy} pyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate (45 mg, 0.0775 mmol, 1 eq. ) , (4-cyanophenyl) boronic acid (14 mg, 0.0953 mmol, 1.2 eq. ) and potassium carbonate (32 mg, 0.232 mmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (4 mL) and H2O (0.5 mL) was added Pd (DtBPf) Cl2 (5 mg, 0.00767 mmol, 0.1 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 100 ℃ for 2 h. The resulting mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (11 mg, 26.6 %yield) as a white solid.

[0255] LCMS: m / z 534.35 [M+1] +.

[0256] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.95 (q, J = 8.2 Hz, 4H) , 7.23 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 3.71 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 2.83 –2.67 (m, 4H) , 1.95 –1.85 (m, 2H) , 1.72 –1.60 (m, 2H) , 1.50 (s, 6H) .

[0257] EXAMPLE 6: Synthesis of 2- (2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-4-yl) propan-2-ol (compound 6) .

[0258] Step 1 to step 4. Similar chemistry conditions (compound 2) described were applied to give the title compound.

[0259] LCMS: m / z 545.40 [M+1] +.

[0260] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.95 –7.87 (m, 1H) , 7.66 –7.60 (m, 1H) , 7.53 (dd, J = 18.8, 8.6 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.82 –2.66 (m, 4H) , 1.93 –1.85 (m, 2H) , 1.70 –1.59 (m, 2H) , 1.49 (s, 6H) .

[0261] EXAMPLE 7: Synthesis of 2- (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1-(methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-3-yl) propan-2-ol (compound 7) .

[0262] Step 1. Synthesis of methyl 5-bromo-2- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinate.

[0263] To a solution tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (4.82 g, 23.95 mmol, 2 eq) in anhydrous DMA (30 mL) was added t-BuOK (1.62 g, 14.38 mmol, 1.2 eq) at rt and stirred for 1 h under nitrogen. Then methyl 5-bromo-2-chloronicotinate (3 g, 11.98 mmol, 1 eq) was added and stirred at 70 ℃for 1 h. The mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (30 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (30 mL x 3) , and the combined organic layers were washed with brine (20 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (25: 75) to afford the title compound (745 mg, 14.9%yield) as a white solid.

[0264] LCMS: m / z 415.3 / 417.30 [M+1] +.

[0265] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0266] To a mixture of methyl 5-bromo-2- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinate (545 mg, 1.316 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (15 mL) was added MeMgBr (2.2 mL, 6.58 mmol, 3.0 M in THF) dropwise at 0 ℃ and stirred under nitrogen at rt for 4 h. The mixture was quenched with NH4Cl at 0 ℃, followed by extraction with EtOAc ( (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 25%EtOAc in petroleum ether to afford the title compound (472 mg, 86.8 %yield) as yellow oil.

[0267] LCMS: m / z 415.00 / 417.00 [M+1] +.

[0268] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -3- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0269] A mixture of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (572 mg, 1.38mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (428 mg, 2.07 mmol, 1.5 eq. ) , 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (507 mg, 2.76 mmol, 2 eq. ) , Cs2CO3 (1.35 g, 4.14 mmol, 3 eq. ) and CuCl (137 mg, 1.38 mmol, 1 eq. ) in NMP (12 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times, then stirred at 130 ℃ under MW for 1.5 h . The resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (60 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (50%: 40%) to afford the title compound (271 mg 36.3%yield) as a yellow solid.

[0270] LCMS: m / z 542.10 [M+1] +.

[0271] Step 4. Synthesis of 2- (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (piperidin-4-yloxy) pyridin-3-yl) propan-2-ol.

[0272] Similar chemistry conditions (compound 2) described were applied to give the title compound as a white solid.

[0273] Step 5. Synthesis of 2- (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-3-yl) propan-2-ol (compound 7) .

[0274] Similar chemistry conditions (compound 2) described were applied to give the title compound.

[0275] LCMS: m / z 520.20 [M+1] +.

[0276] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.64 –7.57 (m, 2H) , 7.47 –7.42 (m, 1H) , 7.36 (dd, J = 18.4, 8.8 Hz, 1H) , 5.34 –5.27 (m, 1H) , 3.50 –3.42 (m, 2H) , 3.27 –3.21 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.19 –2.09 (m, 2H) , 1.99 –1.90 (m, 2H) , 1.60 (s, 6H) .

[0277] EXAMPLE 8: Synthesis of N- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) -1- (methylsulfonyl) piperidine-4-carboxamide (compound 8) .

[0278] Step 1. Synthesis of methyl 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-nitrobenzoate.

[0279] To a stirred solution of methyl 5-fluoro-2-nitrobenzoate (2 g, 10.1 mmol, 1 eq. ) in anhydrous DMF (30 mL) was added Cs2CO3 (9.6 g, 29.4 mmol, 3 eq. ) and 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (2.5 g, 12.1 mmol, 1.2 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) . The solid was filtered, washed with H2O (20 mL x 3) . The solid was dried under reduced pressure to afford the title compound (3.6 g, 92.8%yield) as a yellow solid.

[0280] LCMS: m / z 387.25 [M+1] +.

[0281] Step 2. Synthesis of methyl 2-amino-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzoate.

[0282] To a stirred solution of methyl 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-nitrobenzoate (3.6 g, 9.3 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (30 mL) and H2O (30 mL) was added Na2S2O4 (8 g, 45.9 mmol, 5 eq. ) in one portion at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 5) , washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (2: 1) to afford the title compound (1.05 g, 30%yield) as a white solid.

[0283] LCMS: m / z 357.20 [M+1] +.

[0284] Step 3. Synthesis of methyl 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (1- (methylsulfonyl) piperidine-4-carboxamido) benzoate.

[0285] A suspension of methyl 1- (methylsulfonyl) piperidine-4-carboxylic acid (1.2 g, 5.8 mmol, 2 eq. ) , (COCl) 2 (700 mg, 5.8 mmol, 2 eq. ) and 3 drops DMF in DCM (10 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in DCM (10 mL) . To the above mixture, a solution of 2-amino-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile (1.05 g, 2.8 mmol, 1 eq. ) in pyridine (3 mL) and DCM (15 mL) was added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 16h. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (30: 1) to afford the title compound (984 mg, 64.3%yield) as a white solid.

[0286] LCMS: m / z 546.25 [M+1] +.

[0287] Step 4. Synthesis of N- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) -1- (methylsulfonyl) piperidine-4-carboxamide (compound 8) .

[0288] To a stirred solution of methyl 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-nitrobenzoate (750 mg, 1.37 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (10 mL) was added MeMgBr (3.7 mL, 11.1 mmol, 8 eq. ) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (47.2 mg, 6.7 %yield) as a white solid.

[0289] LCMS: m / z 546.35 [M+1] +.

[0290] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.92 –7.82 (m, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.61 –7.48 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.97 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 3.61 –3.53 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.78 (t, J = 11.1 Hz, 2H) , 2.44 –2.35 (m, 1H) , 2.01 –1.92 (m, 2H) , 1.69 –1.56 (m, 2H) , 1.49 (s, 6H) .

[0291] EXAMPLE 9: Synthesis of 2- (2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- (1- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-4-yl) propan-2-ol (compound 9) .

[0292] Step 1. Synthesis of methyl 5-bromo-2- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} pyridine-4-carboxylate.

[0293] To a solution of methyl 5-bromo-2-chloropyridine-4-carboxylate (10 g, 39.9 mmol, 1 eq) in anhydrous DMF (130 mL) was added 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (9.1 g, 43.9 mmol, 1.1 eq) and potassium carbonate (16.5 g, 119.4 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (250 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (80 mL x 3) and washed with brine (50 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EtOAc=75: 25) to afford the title compound (5.86 g, 70%purity, 24.4%yield) as a white solid.

[0294] LCMS: m / z 421.15 / 423.15 [M+1] +.

[0295] Step 2. Synthesis of methyl 5- (1- {1- [ (tert-butoxy) carbonyl] piperidin-4-yl} -1H-pyrazol-4-yl) -2- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} pyridine-4-carboxylate.

[0296] To a mixture of methyl 5-bromo-2- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} pyridine-4-carboxylate (1.2 g, 2.84 mmol, 1 eq. ) , tert-butyl 4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] piperidine-1-carboxylate (1.34 g, 3.55 mmol, 1.5 eq. ) and potassium carbonate (985 mg, 1.73 mmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (16 mL) and H2O (2 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (234 mg, 0.284 mmol, 0.1 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 80 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (15 mL X 3) , washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was concentrated and purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=90: 10) to afford the title product (1.18 g, 70.0%yield) as a yellow solid.

[0297] LCMS: m / z 592.45 [M+1] +.

[0298] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- [4- (6- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} -4- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-1-yl] piperidine-1-carboxylate.

[0299] To a mixture of methyl 5- (1- {1- [ (tert-butoxy) carbonyl] piperidin-4-yl} -1H-pyrazol-4-yl) -2- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} pyridine-4-carboxylate (500 mg, 0.845 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (8 mL) was added magnesium (2+) bromide methanide (2.8 mL, 8.4 mmol, 10 eq, 3.0 M in THF) dropwise at 0 ℃ and stirred under nitrogen at 50 ℃ for 16 h. The mixture was quenched with NH4Cl at 0 ℃, followed by extraction with EtOAc (15 ml×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=97: 3) to afford the title compound (90 mg, 18.0 %yield) as a yellow solid.

[0300] LCMS: m / z 592.50 [M+1] +.

[0301] Step 4. Synthesis of 2- (2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-4-yl) propan-2-ol.

[0302] Similar chemistry conditions (compound 2) described were applied to give the title compound as a white solid.

[0303] LCMS: m / z 492.30 [M+1] +.

[0304] Step 5. Synthesis of 2- (2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- (1- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-4-yl) propan-2-ol (compound 9) .

[0305] Similar chemistry conditions (compound 2) described were applied to give the title compound.

[0306] LCMS: m / z 570.35 [M+1] +.

[0307] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.96 –7.88 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.67 –7.62 (m, 1H) , 7.54 (q, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.37 –4.27 (m, 1H) , 3.66 –3.58 (m, 2H) , 2.96 –2.85 (m, 5H) , 2.16 –2.06 (m, 2H) , 2.02 –1.89 (m, 2H) , 1.27 (s, 6H) .

[0308] EXAMPLE 10: Synthesis of 2- (6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -3- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridazin-4-yl) propan-2-ol (compound 10) .

[0309] Step 1. Synthesis of methyl 3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) amino) -6-chloropyridazine-4-carboxylate.

[0310] A mixture of methyl 3, 6-dichloropyridazine-4-carboxylate (5 g, 24.15 mmol, 1 eq. ) , DIEA (9.35 g, 72.45 mmol, 3 eq. ) and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (5.32 g, 26.56 mmol, 1.1 eq. ) in DMSO (50 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with EtOAc (200 mL) , washed with brine (30 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (3: 1) to afford the title compound (950 mg, 10.6%yield) as yellow oil.

[0311] LCMS: m / z 371.05 [M+1] +.

[0312] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- ( (6-chloro-4- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridazin-3-yl) amino) piperidine-1-carboxylate.

[0313] To a mixture of 3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) amino) -6-chloropyridazine-4-carboxylate (950 mg, 2.57 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (20 mL) was added MeMgBr (4.28 mL, 12.84 mmol, 3.0 M in Me-THF) dropwise at 0 ℃ and stirred under nitrogen at rt for 4 h. The mixture was quenched with NH4Cl at 0 ℃, followed by extraction with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 50%EtOAc in petroleum ether to afford the title compound (719 mg, 75.7 %yield) as a yellow solid.

[0314] LCMS: m / z 371.05 [M+1] +.

[0315] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- ( (6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -4- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridazin-3-yl) amino) piperidine-1-carboxylate.

[0316] A mixture of tert-butyl 4- ( (6-chloro-4- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridazin-3-yl) amino) piperidine-1-carboxylate (719 mg, 1.94 mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (603 mg, 2.91 mmol, 1.5 eq. ) , 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (715 mg, 3.88 mmol, 2 eq. ) , Cs2CO3 (1.9 g, 5.82 mmol, 3 eq. ) and CuCl (192 mg, 1.94 mmol, 1 eq. ) in NMP (20 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times, then stirred at 150 ℃ under microwave for 1.5 h . The resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (95: 5) to afford the title compound (341 mg, 32.5%yield) as a yellow solid.

[0317] LCMS: m / z 542.15 [M+1] +.

[0318] Step 4 and step 5. Similar chemistry conditions (compound 2) described were applied to give the title compound.

[0319] LCMS: m / z 520.25 [M+1] +.

[0320] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.68 –7.62 (m, 1H) , 7.53 –7.46 (m, 1H) , 7.38 (dd, J = 18.8, 8.0 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 4.04 –3.96 (m, 1H) , 3.64 –3.56 (m, 2H) , 3.01 –2.94 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.20 –2.12 (m, 2H) , 1.64 –1.55 (m, 8H) .

[0321] EXAMPLE 11: Synthesis of 2- (6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) propan-2-ol (compound 11) .

[0322] Step 1. Synthesis of 2, 6-dibromo-4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridine.

[0323] To a solution of 1- (methylsulfonyl) piperidin-4-ol (1.52 g, 8.5 mmol, 1.2 eq. ) in anhydrous THF (25 mL) was added NaH (341 mg, 8.5 mmol, 1.2 equiv) in one portion and stirred under nitrogen at rt for 1 h. Then 2, 6-dibromo-4-nitropyridine (2 g, 7.1 mmol, 1 equiv) was added in one portion, stirred at rt for 1h. The mixture was quenched with H2O (30 mL) , extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with EtOAc (20 mL) to afford the title compound (2.5 g, 85%yield) as a yellow solid.

[0324] LCMS: m / z 414.20 / 415.20 [M+1] +.

[0325] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 2H) , 4.64 –4.57 (m, 1H) , 3.45 –3.36 (m, 2H) , 3.34 –3.25 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.12 –1.92 (m, 4H) .

[0326] Step 2. Synthesis of 2-bromo-6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridine.

[0327] A mixture of 2, 6-dibromo-4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridine (1 g, 2.42 mmol, 1 eq.) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (525 mg, 2.54 mmol, 1.05 equiv) and Cs2CO3 (1.19 g, 3.63 mmol, 1.5 equiv) in DMF (15 mL) was stirred at 100 ℃ for 5 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved with water (10 mL) and EtOAc (50 mL) , separated and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (100 / 0-80 / 1) to afford the title compound (920 mg, 70%yield) as a white solid.

[0328] LCMS: m / z 540.40 / 542.40 [M+1] +.

[0329] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.46 –7.38 (m, 1H) , 7.37 –7.29 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.68 –4.61 (m, 1H) , 3.46 –3.39 (m, 2H) , 3.38 –3.29 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.15 –1.98 (m, 4H) .

[0330] Step 3. Synthesis of methyl 6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) picolinate.

[0331] A mixture of 2-bromo-6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -4- ( (1- (methyl-sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridine (920 mg, 1.7 mmol, 1 eq. ) , TEA (1.72 g, 17 mmol, 10 eq. ) , Pd(dppf) Cl2-DCM (140 mg, 0.17 mmol, 0.1 eq. ) in MeOH (15 mL) and DMSO (15 mL) was degassed and purged with N2 three times, then degassed and purged with CO three times. The reaction mixture was stirred at 80℃ for 16 h under CO balloon. The mixture was concentrated and quenched with H2O (20 mL) , followed by extraction with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (100 / 0-150 / 1) to afford the title compound (742 mg, 84%yield) as a white solid.

[0332] LCMS: m / z 520.30 [M+1] +.

[0333] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.47 –7.41 (m, 1H) , 7.38 –7.33 (m, 1H) , 7.32 –7.27 (m, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 4.77 –4.68 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.47 –3.29 (m, 4H) , 2.83 (s, 3H) , 2.16 –1.99 (m, 4H) .

[0334] Step 4. Synthesis of 2- (6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) propan-2-ol (compound 11) .

[0335] To a mixture of methyl 6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) picolinate (200 mg, 0.385 mmol, 1 eq. ) , in anhydrous THF (10 mL) was added MeMgBr (0.385 mL, 1.16 mmol, 3.0 M in THF) dropwise at 0 ℃ and stirred under nitrogen at rt for 3 h. The mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous (5 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) .The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (1 / 3) to afford the title compound (70 mg, 35 %yield) as a white solid.

[0336] LCMS: m / z 520.30 [M+1] +.

[0337] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.97 (t, J =2.1 Hz, 1H) , 7.90 (ddd, J = 11.9, 7.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.65 –7.59 (m, 1H) , 7.54 (dd, J = 18.9, 8.7 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 4.79 –4.69 (m, 1H) , 3.38 –3.32 (m, 2H) , 3.18 –3.09 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.07 –1.97 (m, 2H) , 1.81 –1.70 (m, 2H) , 1.21 (s, 6H) .

[0338] As per the above chemistry compound 12 was synthesized.

[0339] EXAMPLE 13: Synthesis of 2- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) propan-2-ol (compound 13) .

[0340] Step 1. Synthesis of methyl 6-chloro-4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) picolinate.

[0341] To a mixture of 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (5.38 g, 26 mmol, 1 eq. ) in anhydrous DMA (40 mL) was added t-BuOK (3.20 g, 28.6 mmol, 1.1 equiv) and stirred under nitrogen at rt for 1 h. Methyl 4, 6-dichloropicolinate (5.35 g, 26 mmol, 1 equiv) was added and stirred at 70 ℃ for 1h. The mixture was quenched with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (80 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL x 6) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 10%EtOAc in petroleum ether to afford the title compound (7.2 g, 74%yield) as a yellow solid.

[0342] LCMS: m / z 377.25 [M+1] +.

[0343] Step 2. Synthesis of 2- (6-chloro-4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) propan-2-ol.

[0344] To a mixture of methyl 6-chloro-4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) picolinate (3 g, 8 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (50 mL) was added MeMgBr (8 mL, 24 mmol, 3 eq., 3.0 M in THF) dropwise at 0 ℃ and stirred at rt for 3 h under nitrogen. The mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous (30 mL) at 0 ℃, followed by extraction with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 30%EtOAc in petroleum ether to afford the title compound (2.5 g, 83 %yield) as a white solid.

[0345] LCMS: m / z 377.20 [M+1] +.

[0346] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- ( (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0347] To a mixture of 2- (6-chloro-4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) propan-2-ol (300 mg, 0.798 mmol, 1 eq. ) , tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (320 mg, 1.60 mmol, 2 eq. ) , t-BuONa (231 mg, 2.4 mmol, 3 eq. ) and Ruphos (74.6 mg, 0.16 mmol, 0.2 eq. ) in dioxane (15 mL) was added Pd2 (dba) 3 (73 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 100 ℃ for 4 h. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL×3) , washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=100: 1) to afford the title product (140 mg, 32%yield) as a yellow solid.

[0348] LCMS: m / z 542.05 [M+1] +.

[0349] Step 4. Synthesis of 2- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) propan-2-ol.

[0350] To a solution of tert-butyl 4- ( (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.185 mmol, 1 eq. ) in DCM (3 mL) was added TFA (1.5 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8 with NaHCO3 aqueous, extracted with DCM (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the title compound (70 mg, 86 %yield) as a yellow solid.

[0351] LCMS: m / z 442.15 [M+1] +.

[0352] Step 5. Synthesis of 2- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) propan-2-ol (compound 13)

[0353] To a stirred solution of 2- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) propan-2-ol (70 mg, 0.159 mmol, 1 eq. ) and TEA (48.1 mg, 0.476 mmol, 3 eq) in DCM (5 mL) was added MsCl (23.7 mg, 0.207 mmol, 1.3 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (3 mL) . The mixture was extracted with DCM: MeOH = 10: 1 (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC with DCM: MeOH (25: 1) to afford the title compound (46 mg, 56 %yield) as a white solid.

[0354] LCMS: m / z 520.40 [M+1] +.

[0355] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.74 –7.66 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 18.8, 8.6 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.30 –5.21 (m, 1H) , 3.44 –3.38 (m, 2H) , 3.28 –3.22 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.14 –2.04 (m, 2H) , 1.96 –1.87 (m, 2H) , 1.49 (s, 6H) .

[0356] EXAMPLE 14: Synthesis of 4- (5- ( (6- (2-hydroxypropan-2-yl) -4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) oxy) pyridin-3-yl) benzonitrile (compound 14) .

[0357] Step 1. Synthesis of 4- ( (5- (4-bromophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6-chloropicolinonitril.

[0358] To a solution of 5- (4-bromophenyl) pyridin-3-ol (1 eq. ) in anhydrous DMA (40 mL) was added t-BuOK (3.20 g, 28.6 mmol, 1.1 equiv) and stirred under nitrogen at rt for 1 h. Then 4, 6-dichloropicolinonitrile (4.50 g, 26 mmol, 1 equiv) was added, and stirred at 70 ℃ for 1h. The mixture was diluted with water, extracted with EtOAc (80 mL x 3) and washed with brine (25 mL x 6) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 17%EtOAc in petroleum ether to afford the title compound (7 g, 78%yield) as a yellow solid.

[0359] LCMS: m / z 344.25 [M+1] +.

[0360] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- ( (2- ( (5- (4-bromophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6-cyanopyridin-4-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0361] To a solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (2.08 g, 10.4 mmol, 1.5 eq. ) in anhydrous DMA (44 mL) was added t-BuOK (1.01 g, 8.98 mmol, 1.3 equiv) and stirred at rt for 1 h under nitrogen. Then 4- ( (5- (4-bromophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6-chloropicolinonitril (2.37 g, 6.91 mmol, 1 equiv) was added, and stirred at 70 ℃ for 1h. The mixture was diluted with water, extracted with EtOAc (30 mL x 3) and washed with brine (15 mL x 6) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 22%EtOAc in petroleum ether to afford the title compound (700 mg, 20.2%yield) as white solid.

[0362] LCMS: m / z 551.10 / 553.10 [M+1] +.

[0363] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- ( (2-acetyl-6- ( (5- (4-bromophenyl) pyridin-3-yl) oxy) pyridin-4-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0364] To a solution of tert-butyl 4- ( (2- ( (5- (4-bromophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6-cyanopyridin-4-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (300 mg, 0.544 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (10 mL) was added MeLi (1.02 mL, 1.63 mmol, 3 eq., 1.6 M in THF) dropwise at 0 ℃ and stirred at rt for 3 h under nitrogen. The mixture was quenched with 1N HCl at 0 ℃, followed by extraction with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 25%EtOAc in petroleum ether to afford the title compound (80 mg, 26 %yield) as colorless oil.

[0365] LCMS: m / z 568.15 / 570.15 [M+1] +.

[0366] Step 4. Synthesis of tert-butyl 4- ( (2- ( (5- (4-bromophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-4-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0367] To a solution of tert-butyl 4- ( (2-acetyl-6- ( (5- (4-bromophenyl) pyridin-3-yl) oxy) pyridin-4-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (80 mg, 0.14 mmol, 1 eq. ) , in anhydrous THF (5 mL) was added MeLi (0.26 mL, 0.42 mmol, 3 eq., 1.6 M in THF) dropwise at 0 ℃ and stirred under nitrogen at rt for 3 h. The mixture was quenched with 1N HCl at 0 ℃, followed by extraction with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (PE: EtOAc = 2: 1) to afford the title compound (58 mg, 71 %yield) as a white solid.

[0368] LCMS: m / z 584.25 / 586.25 [M+1] +.

[0369] Step 5. Synthesis of tert-butyl 4- ( (2- ( (5- (4-cyanophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-4-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0370] To a mixture of tert-butyl 4- ( (2- ( (5- (4-bromophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-4-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.343 mmol, 1 eq. ) and Zn (CN) 2 (80.6 mg, 0.686 mmol, 2 eq) in anhydrous DMF (15 mL) was added Pd (PPh3) 4 (40 mg, 0.034 mmol, 0.1 eq) under N2. The reaction mixture was stirred at 140 ℃ for 2 h by microwave. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 5) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (PE: EtOAc =3: 2) to afford the title compound (120 mg, 66.3 %yield) as a white solid.

[0371] LCMS: m / z 531.45 [M+1] +.

[0372] Step 6 to step 7. Similar chemistry conditions (compound 13) described were applied to afford the desired compound.

[0373] LCMS: m / z 509.25 [M+1] +.

[0374] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.04 –8.00 (m, 1H) , 7.95 (s, 4H) , 6.94 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 4.78 –4.69 (m, 1H) , 3.28 –3.22 (m, 2H) , 3.17 –3.08 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.07 –1.96 (m, 2H) , 1.80 –1.68 (m, 2H) , 1.19 (s, 6H) .

[0375] EXAMPLE 15: Synthesis of 2- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-2-yl) propan-2-ol (compound 15) .

[0376] Step 1. Synthesis of methyl 6-chloro-4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) picolinate.

[0377] To a solution of 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (4.52 g, 21.8 mmol, 1 eq) in anhydrous DMA (45 mL) was added t-BuOK (2.69 g, 24 mmol, 1.1 eq) at rt and stirred for 0.5 h under nitrogen. Then methyl 4, 6-dichloropicolinate (4.5 g, 21.8 mmol, 1 eq) was added, and stirred at 80 ℃ for 1 h. The mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (15 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (120 mL) and brine (15 mL x 6) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (30: 70) to afford the title compound (6.25 g, 75.7%yield) as a yellow solid.

[0378] LCMS: m / z 377.20 [M+1] +.

[0379] Step 2. Synthesis of methyl 6- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) amino) -4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) picolinate.

[0380] To a mixture of methyl 6-chloro-4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) picolinate (1 g, 2.66 mmol, 1 eq. ) , tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (1.6 g, 7.98 mmol, 3 eq. ) , Xantphos (616 mg, 1.06 mmol, 0.4 eq. ) and Cs2CO3 (1.73 g, 5.32 mmol, 2 eq. ) in 1, 4-dioxane (20 mL) was added Pd (OAc) 2 (239 mg, 1.06 mmol, 0.4 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 100 ℃for 16 h. After cooling to rt, the mixture was diluted with EtOAc (100 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (60 / 40) to afford the title compound (680 mg, 47.4%yield) as a white solid.

[0381] LCMS: m / z 541.35 [M+1] +.

[0382] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- ( (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate.

[0383] To a mixture of methyl 6- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) amino) -4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) picolinate (300 mg, 0.556 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (10 mL) was added MeLi (0.5 mL, 0.833 mmol, 1.6 M in THF) dropwise at 0 ℃ and stirred under nitrogen at rt for 3 h. The mixture was quenched with 1N HCl at 0 ℃, followed by extraction with EtOAc (60 ml) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 25%EtOAc in petroleum ether to afford the title compound (80 mg, 26.7 %yield) as colorless oil.

[0384] LCMS: m / z 541.45 [M+1] +.

[0385] Step 4. Synthesis of 2- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- (piperidin-4-ylamino) pyridin-2-yl) propan-2-ol.

[0386] Similar chemistry conditions (compound 13) described were applied to give the title compound as a white solid.

[0387] LCMS: m / z 441.30 [M+1] +.

[0388] Step 5. Synthesis of 2- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -6- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-2-yl) propan-2-ol (compound 15) .

[0389] Similar chemistry conditions (compound 13) described were applied to give the title compound.

[0390] LCMS: m / z 519.35 [M+1] +.

[0391] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.01 –7.92 (m, 2H) , 7.70 –7.64 (m, 1H) , 7.55 (dd, J = 18.9, 8.7 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 5.73 (s, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 3.82 –3.71 (m, 1H) , 3.46 –3.37 (m, 2H) , 2.89 –2.81 (m, 5H) , 1.99 –1.90 (m, 2H) , 1.44 –1.34 (m, 2H) , 1.33 (s, 6H) .

[0392] EXAMPLE 16: Synthesis of 2- (4- ( (5-fluoro- [2, 3'-bipyridin] -5'-yl) oxy) -6- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-2-yl) propan-2-ol (compound 16) .

[0393] Step 1 to step 5. Similar chemistry conditions (compound 15) described were applied to give the title compound.

[0394] LCMS: m / z 502.15 [M+1] +.

[0395] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.90 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 3.85 –3.72 (m, 1H) , 3.49 –3.40 (m, 2H) , 2.92 –2.82 (m, 5H) , 2.01 –1.93 (m, 2H) , 1.47 –1.38 (m, 2H) , 1.36 (s, 6H) .

[0396] EXAMPLE 17: Synthesis of 2- (6- ( (5-fluoro- [2, 3'-bipyridin] -5'-yl) oxy) -4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) propan-2-ol (compound 17) .

[0397] Similar chemistry conditions (compound 14) described were applied to give the title compound.

[0398] LCMS: m / z 503.40 [M+1] +.

[0399] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.29 –8.25 (m, 1H) , 8.01 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H) , 7.70 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 4.79 –4.71 (m, 1H) , 3.48 –3.40 (m, 2H) , 3.27 –3.23 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.15 –2.06 (m, 2H) , 1.98 –1.88 (m, 2H) , 1.34 (s, 6H) .

[0400] EXAMPLE 18: Synthesis of 2- (2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-4-yl) propan-2-ol (compound 18) .

[0401] A similar chemistry condition (compound 14) described was applied to give the title compound.

[0402] LCMS: m / z 520.25 [M+1] +.

[0403] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.87 –7.80 (m, 1H) , 7.67 –7.63 (m, 1H) , 7.53 –7.45 (m, 2H) , 4.78 –4.72 (m, 1H) , 3.54 –3.45 (m, 2H) , 3.29 –3.20 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.21 –2.13 (m, 2H) , 1.97 –1.87 (m, 2H) , 1.63 (s, 6H) .

[0404] Compounds 19-21 can be synthesized following the similar chemistry as for compound 13.

[0405] Compound 22 and 23 can be synthesized following the similar chemistry as for compound 11.

[0406] Compounds 24-27 and 29-54 can be synthesized using similar chemistry depicted above.

[0407] Compounds 28 can be prepared with cyanuric chloride using similar chemistry depicted above.

[0408] Assay for determination of pregnenolone biosynthesis inhibition.

[0409] The assay measures the ability of a compound to inhibit CYP11A1 function in cells, which catalyzes the conversion of cholesterol to pregnenolone. Human adrenocortical carcinoma cell line NCI-H295R that has been shown to express all the key steroidogenic enzymes was used. The procedure measures the level of pregnenolone biosynthesis in response to a test compound in NCI-H295R cells.

[0410] First, NCI-H295R cells were grown and maintained using media and procedures recommended by the ATCC. On the day before the compound addition, cells were plated in clear 96-well cell culture plate at 10,000 cells / well with 100 μL assay medium (DMEM / F12 medium without phenol red and with 1.25%Nu-Serum I) and grown overnight in an incubator at 37 ℃ with 5%CO2. A solution of a test compound was prepared with 5-fold serial dilutions in DMSO having a top concentration of 1.5 mM. On the day of the assay, 50 μL of a test compound dilution in assay medium was added to each well of cell culture plate with a final compound concentration in the range of 0.0001 μM to 10 μM. After addition of the compound, cells were incubated for 24 h at 37 ℃ with 5%CO2, after which the cell supernatant was collected. The pregnenolone level in cell supernatant was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) according to the manufacture’s instruction (Abnova Pregnenolone ELISA KIT, KA1912) . Briefly, 50 μL standards, controls or samples were added into the anti-pregnenolone antibody coated 96-well plate and then 100 μL pregnenolone-HRP conjugate working solution was added into each well. The plate was incubated on a plate shaker for 1 h at room temperature and then washed 3 times with 300 μL wash buffer per well. 150 μL TMB substrate was added into each well. After the plate was incubated on a plate shaker for 10 min at room temperature, 50 μL stopping solution was added into each well. The pregnenolone biosynthesis level was determined using the microplate reader (BioTek Synergy H1) to detect the absorbance signal at 450 nm. Pregnenolone concentration in cell culture media treated with test compounds was quantified based on standard curve according to pregnenolone ELISA kit. The half maximal inhibitory concentration (IC50) of pregnenolone by test compounds was determined by fitting a 4-parameter sigmoidal concentration-response model.

[0411] The results show that Compounds 1, 2, and 4-18 each exhibits an IC50 value of no more than 30 nM.

[0412] OTHER EMBODIMENTS

[0413] All of the features disclosed in this specification may be combined in any combination. Each feature disclosed in this specification may be replaced by an alternative feature serving the same, equivalent, or similar purpose. Thus, unless expressly stated otherwise, each feature disclosed is only an example of a generic series of equivalent or similar features.

[0414] From the above description, one skilled in the art can easily ascertain the essential characteristics of the present invention, and without departing from the spirit and scope thereof, can make various changes and modifications of the invention to adapt it to various usages and conditions. For example, compounds structurally analogous to the compounds of this invention also can be made, screened for their efficacy in treating cancer. Thus, other embodiments are also within the claims.

Claims

1.A compound of Formula I, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: in which,R1 and R1' independently is H, D or C1-C6 alkyl, or R1 and R1', together with the atoms to which they are attached, form a C3-C6 cycloalkyl;-L2-R2 is linked to Y1 or Y2;L2 is a bond, NH, O, S, SO, S (O) 2, NHC (O) , NHS (O) 2, N (C1-C3 alkyl) , C1-C3 alkylene, O- (C1-C3 alkylene) or NHC (O) -C1-C3 alkylene;R2 is C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5 to 10 membered heteroaryl, 4 to 10 membered heterocycloalkenyl or 4 to 10 membered heterocyclyl;each of Y1 or Y2 independently is C or M1; when Y1 or Y2 is C, Y1 or Y2 is linked with -L2-R2; provided that, when Y1 is C, Y2 is M1 and when Y2 is C, Y1 is M1;each of M1, M2, and M3 independently is N or CH;Rw is C6-C10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl;R', independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, or C3-C12 cycloalkyl;m is 0, 1, 2 or 3;each of cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene-C6-C10 aryl, C1-C6 alkylene-5 to 14 membered heteroaryl, ORa, SRa, S (O) Ra, S (O) 2-Ra, S (O) 2NRaRb, SO (=N) NRaRb, NRaS (O) 2Rb, PO2, P (O) RaRb, NRaRb, C (O) Ra, OC (O) Ra, C (O) ORa, N (Ra) C (O) Rb, C (O) N (Ra) Rb, or NRaC (O) Rb;each of Ra and Rb, independently, is H, D, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C6 cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocyclyl or 5 to 12 membered heteroaryl; andeach of alkyl or alkylene is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, or 3 to 12 membered heterocyclyl;the number of heteroatoms in each of heteroaryl, each of heterocycloalkenyl and each of heterocyclyl are each independently 1, 2, or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O, P and S.2.A compound of Formula I, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: in which,R1 and R1' independently is H, D or C1-C6 alkyl, or R1 and R1', together with the atoms to which they are attached, form a C3-C6 cycloalkyl;-L2-R2 is linked to Y1 or Y2;L2 is a bond, NH, O, S, SO, S (O) 2, NHC (O) , NHS (O) 2, N (C1-C3 alkyl) , C1-C3 alkylene, O- (C1-C3 alkylene) or NHC (O) -C1-C3 alkylene;R2 is 5 to 10 membered heteroaryl, or 4 to 10 membered heterocyclyl;each of Y1 or Y2 independently is C or M1; when Y1 or Y2 is C, Y1 or Y2 is linked with -L2-R2; provided that, when Y1 is C, Y2 is M1 and when Y2 is C, Y1 is M1;each of M1, M2, and M3 independently is N or CH;Rw is C6-C10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl;R' independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, or C3-C12 cycloalkyl; m is 0, 1, 2 or 3;each of cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene-C6-C10 aryl, C1-C6 alkylene-5 to 14 membered heteroaryl, ORa, SRa, S (O) Ra, S (O) 2-Ra, S (O) 2NRaRb, SO (=N) NRaRb, NRaS (O) 2Rb, PO2, P (O) RaRb, NRaRb, C (O) Ra, OC (O) Ra, C (O) ORa, N (Ra) C (O) Rb, C (O) N (Ra) Rb, or NRaC (O) Rb;each of Ra and Rb, independently, is H, D, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C6 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocyclyl; andeach of alkyl or alkylene is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, or 3 to 12 membered heterocyclyl.3.The compound, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-2, wherein the compound satisfies one or more of the following conditions:(1) Rw is phenyl or 5 to 6 membered heteroary with 1, 2, or 3 heteroatoms selected from 1, 2, or 3 types of N, O and S, preferably, Rw is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexenyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl or benzyl;more preferably, RW is phenyl or pyridyl; (2) R' independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN or hydroxyl, and m is 1, 2 or 3;preferably R' independently in each occurrence is F or CN, and m is 1 or 2;(3) R1 and R1' independently is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, or R1 and R1', together with the atoms to which they are attached, form a cyclopropyl;(4) L2 is a bond, O, S, NH, NCH3, SO, SO2, CH2, CH2CH2, CH (CH3) , OCH2, OCH (CH3) , CONH, NHCO or NHSO2;(5) R2 is defined according to definition 1 or 2:definition 1: R2 is 5 to 6 membered heteroaryl, phenyl, or 4 to 10 membered heterocyclyl, R2 is optionally substituted with one or more Rx;Rx independently in each occurrence is CN, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, phenyl, 4 to 6 membered heteroaryl, C (O) Ry, NHS (O) 2Ry or S (O) 2Ry;Ry independently in each occurrence, is NH2, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, 5 to 6 membered heteroaryl, or 4 to 6 membered heterocyclyl;Rx and Ry are optionally substituted with one or more Rz;Rz independently in each occurrence, is CN, NH2, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C (O) -C1-C6 alkyl, S (O) 2-C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocyclyl. preferably, R2 is 5 to 6 membered heteroaryl, or 4 to 10 membered heterocyclyl, R2 is optionally substituted with one or more Rx;Rx independently in each occurrence is 4 to 6 membered heterocyclyl, 4 to 6 membered heteroaryl, C (O) Ry or S (O) 2Ry;Ry independently in each occurrence, is C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 5 to 6 membered heteroaryl, or 4 to 6 membered heterocyclyl;Rx and Ry are optionally substituted with one or more Rz;Rz independently in each occurrence, is C1-C6 alkyl, C (O) -C1-C6 alkyl, S (O) 2-C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocyclyl;more preferably, R2 is piperidinyl, pyrazolyl or 2, 7-diazaspiro [3.5] nonanyl, R2 is optionally substituted with one or more Rx;Rx independently in each occurrence is piperidinyl, C (O) Ry or S (O) 2Ry, in which Ry is pyrazolyl;Rx and Ry are optionally substituted with one or more Rz;Rz independently in each occurrence is methyl, C (O) CH3 or S (O) 2CH3.definition 2:R2 is phenyl, C5-C6 cycloalkyl, 5 to 10 membered heteroaryl, 4 to 10 membered heterocycloalkenyl or 4 to 10 membered heterocyclyl, R2 is optionally substituted with one or one or more groups selected from oxo, R” and R”';R” independently in each occurrence is D, halo, NH2, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, 4 to 6 membered heteroaryl, phenyl, C1-C3 alkylene-phenyl, C1-C3 alkoxy, NHS (O) 2-C1-C3 alkyl, -S (O) 2-C1-C3 haloalkyl, S (O) 2NHC1-C3 alkyl, S (O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, S (O) 2-C1-C3 alkyl, S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 2-5 to 6 membered heteroaryl, S (O) 2-4 to 6 membered heterocyclyl, PO2, P (O) (C1-C3 alkyl) 2, NH-C1-C3 alkyl, N (C1-C3 alkyl) 2, C (O) C1-C3 alkyl, C (O) C3-C6 cycloalkyl, C (O) -5 to 6 membered heteroaryl, C (O) -4 to 6 membered heterocyclyl, NHC (O) -C1-C3 alkyl, C (O) NH2, C (O) NHC1-C3 alkyl, C (O) NHC3-C6 cycloalkyl, C (O) NH-5 to 6 membered heteroaryl, C (O) NH-4 to 6 membered heterocyclyl, C (O) N (C1-C3 alkyl) C1-C3 alkyl, NHC (O) C1-C3 alkyl, SO (=NH) C1-C3 alkyl or N (C1-C3 alkyl) C (O) C1-C3 alkyl; or two of R” in the same or different atom with the atom they attached to form C3-C6 cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocyclyl, or 5 to 6 membered heteroaryl;R”' independently in each occurrence, is D, halo, CN, NH2, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocyclyl.4.The compound, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of claims 1-3, wherein the compound satisfies one or more of the following conditions:(1) -RW- (R') m isM is N or CH;(2) R2 isthe definitions of R” and R”' are as described in claim 3; n and p independently are 1, 2, 3 or 4;n and p independently are 1, 2, 3 or 4.5.The compound, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of claims 1-4, wherein the compound satisfies one or more of the following conditions:(1) RW- (R') m ispreferablyis(2) R1 is methyl, and R1' is methyl;(3) L2 is a bond, O, S NH or NHCO;(4) isand (5) R2 ismore preferably R2 ismost preferably R2 is6.The compound, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of claims 1-5, wherein Formula I is further represented by Formula II, in which, M is N or CH.7.The compound, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6, wherein Formula I is further represented by Formula IIA or Formula IIB, 8.The compound, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 7, wherein the compound of Formula IIA is Formula III;the compound of Formula IIB is Formula IV:R2 is 5 to 10 membered heteroaryl, or 4 to 10 membered heterocyclyl;Rx is 4 to 6 membered heterocyclyl, C (O) Ry or S (O) 2Ry, wherein the 4 to 6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more Rz;Ry is independently in each occurrence, is C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 5 to 6 membered heteroaryl, or 4 to 6 membered heterocyclyl;Rz independently in each occurrence, is CN, NH2, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C (O) -C1-C6 alkyl, S (O) 2-C1-C6 alkyl; and in Rx and Rz, at least one group is C (O) -C1-C6 alkyl or S (O) 2-C1-C6 alkyl.9.The compound, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of claims 1-8, wherein the compound is one of the following compounds: 10.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1 to 9 and a pharmaceutically acceptable carrier.11.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1 to 9 and an immunotherapeutic agent, wherein the immunotherapeutic agent is a PD1 or PD-L1 inhibitor.12.A method of treating a steroid dependent condition, treating cancer or inhibiting cytochrome P450 monooxygenase 11 comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutical composition of claim 10 or 11.13.The method of claim 11, wherein the steroid dependent condition is cancer, preferably the cancer is prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer or adrenocortical carcinoma.14.A compound of Formula I-3, I-4, 1-5; II-3; III-2, III-3; IV-4; V-2, V-3; IIIa, IIIb; IIIa’, IIIb’, IVa or IVb: X1 is halo, Pg is an amino-protecting group, such as Boc-;the definitions of R1, R1', R2, R2-L2-, Rw, R', m, M1, M2 and M3 are as described in any one of claims 1 to 9;the definition of Rx is as described any one of claims 3 to 10;preferably, the Formula I-3 ispreferably, the Formula I-4 ispreferably, the Formula I-5 ispreferably, the Formula III-2 ispreferably, the Formula III-3 ispreferably, the Formula IV-4 ispreferably, the Formula V-2 ispreferably, the Formula IIIa ispreferably, the Formula IIIb ispreferably, the Formula IIIa’ ispreferably, the Formula IIIb’ ispreferably, the Formula IVa ispreferably, the Formula IVb is15.A method of preparing the compound of the Formula I according to any one of claims 1 to 9, wherein, the Formula I is Formula III or Formula IV, it is method 1 or method 2; method 1 comprising the following steps:method 2 comprising the following steps:R2 is 5 to 10 membered heteroaryl, or 4 to 10 membered heterocyclyl;Rx is 4 to 6 membered heterocyclyl, C (O) Ry or S (O) 2Ry;Ry is independently in each occurrence, is C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 5 to 6 membered heteroaryl, or 4 to 6 membered heterocyclyl;Rz independently in each occurrence, is CN, NH2, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C (O) -C1-C6 alkyl, S (O) 2-C1-C6 alkyl; and in Rx and Rz, at least one group is C (O) -C1-C6 alkyl or S (O) 2-C1-C6 alkyl;R4 is boric acid or boric acid ester, such asPg is an amino-protecting group, such as Boc-.

Images