Anti-overdosing compositions and uses thereof

Abstract

Provided herein are anti-overdosing compositions and uses thereof. Specifically, provided herein are anti-overdosing pharmaceutical compositions comprising a mitochondrial uncoupler and a GLP-1R agonist and uses thereof as well as methods for preventing overdosing of the uncoupler. Such pharmaceutical compositions can be useful for treating diseases, such as but not limited to NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D), and Alzheimer's disease and related dementias (AD / ADRD).

Description

ANTI-OVERDOSING COMPOSITIONS AND USES THEREOFCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 111245 filed on August 9, 2024 and International Application No. PCT / CN2025 / 110462 filed on July 24, 2025, which are incorporated herein by reference in their entirety.TECHNICAL FIELD

[0002] Provided herein are anti-overdosing compositions and uses thereof. Specifically, provided herein are anti-overdosing pharmaceutical compositions comprising a mitochondrial uncoupler and a GLP-1R agonist and uses thereof as well as methods for preventing overdosing of the uncoupler. Such pharmaceutical compositions can be useful for treating diseases, such as but not limited to NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , and Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) .BACKGROUND

[0003] Mitochondrial uncouplers have long been recognized for their potential in promoting weight loss and treating various metabolic disorders, including obesity and fatty liver diseases. These compounds work by disrupting the mitochondrial proton gradient, leading to increased energy expenditure and fat loss. Despite their promising effects, early concerns about toxicity significantly impeded their therapeutic development during the 1930s. There exists a general believe that the higher dose of a weight-loss medication that a patient is administered, the better the weight loss effect that the patient should observe. As such, the risk of patients overdosing weight-loss medications and the resulting consequence of the overdose is very serious and becoming more common in the public.

[0004] Among the small molecule mitochondrial uncouplers, 2, 4-dinitrophenol (DNP) is the most well-known. It functions as a mitochondrial protonophore, increasing metabolic rate and promoting weight loss. However, DNP is particularly toxic under overdose situations and has a narrow therapeutic window with significant variability in metabolism between individuals. Typical overdose symptoms include hyperthermia, tachycardia, diaphoresis, and tachypnea. For example, extensive human data indicate that higher doses of 2, 4-DNP can induce dangerously increased heart and respiratory rates and hyperthermia. These effects occur rapidly, often within a few hours, and pose a significant risk of death. Currently, no antidote exists for DNP overdose, and such cases are often fatal despite adherence to existing management recommendations. Due to these severe toxicity concerns, DNP was largely abandoned for clinical use, which likely contributed to the lack of interest in further exploring its metabolic effects.

[0005] However, recent advancements have rekindled interest in exploring the therapeutic applications of mitochondrial uncouplers for metabolic diseases. For example, in WO2015031756A1, the inventors wanted to address the need of treating NAFLD and other diseases and disorders. They used a coated extended-release formulation of DNP (ERDNP) which can administer a very low dose continuous infusion of DNP without any associated hyperthermia and systemic toxicities when DNP was not overdosed. This formulation aimed to increase the no observed adverse effect level (NOAEL) . Similarly, DNP prodrugs such as 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) and 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) have been designed to minimize rapid absorption and high peak blood concentrations of DNP, thereby providing a wider therapeutic index and improved safety profile. Despite these advancements, these modifications only improve the NOAEL and do not address the potential hyperthermia or systemic toxicity risks associated with DNP when DNP is overdosed.

[0006] In summary, while mitochondrial uncouplers hold significant promise for treating metabolic diseases, their potential for severe toxicity cannot be overlooked. Advances in formulations and prodrugs have improved their safety profile, but the risk of overdose remains a critical concern. Careful consideration and continued research are essential to harness their therapeutic potential while ensuring patient safety.SUMMARY

[0007] In one aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition for oral administration to a subject in need thereof, comprising: (i) a mitochondrial uncoupler; and (ii) a GLP-1R agonist; wherein the pharmaceutical composition is formulated to provide a dose of the  GLP-1R agonist to the subject that is sufficient to trigger vomiting of the subject when a dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold to prevent the overdose of mitochondrial uncoupler.

[0008] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition for oral administration to a subject in need thereof, comprising: (i) a mitochondrial uncoupler; and (ii) a GLP-1R agonist; wherein the pharmaceutical composition protects the subject from an unacceptable  toxicity resulted from overdosing an amount of the mitochondrial uncoupler by triggering vomiting of the subject when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold.

[0009] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition for oral administration to a subject in need thereof, comprising: (i) an amount of a mitochondrial uncoupler; and (ii) an amount of a GLP-1R agonist; wherein the pharmaceutical composition comprises the amount of the  mitochondrial uncoupler and the amount of the GLP-1R agonist at a predetermined ratio such that when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold, then the dose of the GLP-1R agonist administered to the subject is sufficient to trigger vomiting of the subject.

[0010] In another aspect, the present disclosure provides a method for preventing or treating a disease comprising insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , or any combination thereof in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the pharmaceutical composition of the present disclosure.

[0011] In another aspect, the present disclosure provides a use of the pharmaceutical composition of the present disclosure in the preparation of a medicament for preventing or treating a disease comprising insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , or any combination thereof in a subject in need thereof.

[0012] In another aspect, the present disclosure provides a method for preventing an unacceptable toxicity resulted from overdosing an amount of a mitochondrial uncoupler in a subject, comprising orally administering to the subject an amount of the mitochondrial uncoupler and an amount of a GLP-1R agonist at a predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist, such that when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold, then the dose of the GLP-1R agonist administered to the subject is sufficient to trigger vomiting of the subject to prevent the unacceptable toxicity resulted from overdosing of the amount of the mitochondrial uncoupler.

[0013] Additional embodiments and advantages of the disclosure will be set forth, in part, in the description that follows, and will flow from the description, or can be learned by practice of the disclosure. The embodiments and advantages of the disclosure will be realized and attained by means of the elements and combinations particularly pointed out in the appended claims.

[0014] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention as claimed. INCORPORATION BY REFERENCE

[0015] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent publications and patents or patent applications incorporated by reference contradict the disclosure contained in the specification, the specification is intended to supersede and / or take precedence over any such contradictory material.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0016] The novel features of the disclosure are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features and advantages of the present invention will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the invention are utilized, and the accompanying drawings (also “figure” and “FIG. ” herein) , of which:

[0017] FIG. 1 shows the latency to the first vomiting induced by danuglipron. The results demonstrate that the latency period was less than 3 hours;

[0018] FIG. 2 shows the incidence of vomiting induced by danuglipron across three animal models. The results indicate a high incidence of vomiting across these models;

[0019] FIG. 3 shows the incidence of vomiting induced by various GLP-1R agonists in the ferret model. The results suggest that different GLP-1R agonists can trigger vomiting in this model;

[0020] FIG 4. shows the incidence of vomiting induced by various GLP-1R agonists in the tree shrew model. The results indicate that different GLP-1R agonists are capable of inducing vomiting in this model;

[0021] FIG. 5 shows the incidence of vomiting induced by various GLP-1R agonists in the beagle dog model. The results reveal that different GLP-1R agonists can induce vomiting in this model;

[0022] FIG. 6 shows the lethal or unacceptably toxic doses of various mitochondrial uncouplers in rats and mice;

[0023] FIG. 7 shows the effect of the combination of mitochondrial uncouplers with GLP-1R agonists on body weight in a DIO mice model. The results indicated that the combination treatment resulted in greater weight loss effect compared to either the mitochondrial uncoupler or GLP-1R agonist alone;

[0024] FIG. 8 shows the effect of the combination of mitochondrial uncouplers with GLP-1R agonists on fat mass in DIO mice model. The results showed that the combination treatment was more effective in reducing fat mass than either the mitochondrial uncoupler or GLP-1R agonist alone; and

[0025] FIG. 9 shows the effect of the combination of mitochondrial uncouplers with GLP-1R agonists on lean mass in DIO mice model. The results indicated that the reduction in lean mass with the combination treatment was less pronounced compared to GLP-1R agonist alone.DETAILED DESCRIPTION

[0026] The inventors of the present disclosure realized that almost all side effects associated with GLP-1 receptor agonists involve the gastrointestinal tract, including nausea, vomiting, constipation, and diarrhea. For example, nearly half (47%) of the patients experienced vomiting in clinical studies of danuglipron (NCT04707313) , especially with higher doses. Analysis of published clinical trials suggest that an increase in the dose of an GLP-1 receptor agonist may be related to a higher incidence of vomiting. A potential hypothesis from the analysis may include: Would oral administration of a mitochondrial uncoupler and a GLP-1 receptor agonist in combination within a certain ratio range trigger one or more vomiting events when excessive amounts of medication are ingested? The vomiting event (s) may potentially help excrete the mitochondrial uncoupler, thereby avoid the systemic toxicity associated with its overdose.

[0027] Accordingly, disclosed herein are anti-overdosing pharmaceutical compositions and uses thereof as well as methods for preventing overdosing. The following description sets forth numerous exemplary configurations, methods, parameters, and the like. It should be recognized, however, that such description is not intended as a limitation on the scope of the present disclosure, but is instead provided as a description of exemplary embodiments. Pharmaceutical Compositions

[0028] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments of the disclosure. However, one skilled in the art will understand that the disclosure may be practiced without these details.

[0029] In one aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition for oral administration to a subject in need thereof, comprising: (i) a mitochondrial uncoupler; and (ii) a GLP-1R agonist; wherein the pharmaceutical composition is formulated to provide a dose of the  GLP-1R agonist to the subject that is sufficient to trigger vomiting of the subject when a dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold.

[0030] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition for oral administration to a subject in need thereof, comprising: (i) a mitochondrial uncoupler; and (ii) a GLP-1R agonist; wherein the pharmaceutical composition protects the subject from an unacceptable  toxicity resulted from overdosing an amount of the mitochondrial uncoupler by triggering vomiting of the subject when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold.

[0031] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition for oral administration to a subject in need thereof, comprising: (i) an amount of a mitochondrial uncoupler; and (ii) an amount of a GLP-1R agonist; wherein the pharmaceutical composition comprises the amount of the  mitochondrial uncoupler and the amount of the GLP-1R agonist at a predetermined ratio such that when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold, then the dose of the GLP-1R agonist administered to the subject is sufficient to trigger vomiting of the subject.

[0032] Collectively, the pharmaceutical compositions described above are referred to herein as a "Composition of the Disclosure. " In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the mitochondrial uncoupler comprises at least one mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises two or more different mitochondrial uncouplers. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises two different mitochondrial uncouplers. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises one mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises at least one GLP-1R agonist. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises two or more different GLP-1R agonists. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises two different GLP-1R agonists. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises one GLP-1R agonist. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler, a non-protonophore mitochondrial uncoupler, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore and a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a peptide-based GLP-1R agonist, a small molecule GLP-1R agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a peptide-based GLP-1R agonist. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises both a peptide-based GLP-1R agonist and a small molecule GLP-1R agonist.

[0033] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the threshold is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject. In some embodiments, the maximum dose can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity. In some embodiments, the maximum dose can be administered to the subject without causing a fatal toxicity. In some embodiments, the threshold is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing a fatal toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 95%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 90%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 85%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 80%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 75%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 70%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 65%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 60%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 55%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 20%to about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 30%to about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 40%to about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 10%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 15%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 20%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 25%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 30%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 95%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 90%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 85%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 80%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 75%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 70%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 65%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 60%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 55%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 45%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 35%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 30%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 25%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 20%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 15%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 10%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 5%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 200 mg / kg, about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 200 mg / kg, about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject.

[0034] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the threshold is about 1 mg / kg to about 200 mg / kg, about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 200 mg / kg, about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject.

[0035] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the unacceptable toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the fatal toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the gastrointestinal side effect is selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the unacceptable toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the fatal toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the unacceptable toxicity is a systemic toxicity. In some embodiments, the fatal toxicity is a systemic toxicity. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the gastrointestinal side effect is selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof; and is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof.

[0036] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 16 h, 18 h, 20 h, 22 h, or 24 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, or 12 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, or 6 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, or 2 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, or 1 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, or 45 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, or 30 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, or 15 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 15 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 10 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold such that the unacceptable toxicity is ameliorated. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold such that the unacceptable toxicity is prevented. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 10 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 20 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 30 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 40 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 50 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 60 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 5 min to about 10 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 5 min to about 20 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 5 min to about 30 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 5 min to about 40 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 5 min to about 50 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 5 min to about 60 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 h to about 2 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 h to about 3 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 h to about 4 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 h to about 5 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 h to about 6 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 h to about 7 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 h to about 8 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 h to about 9 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 h to about 10 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 2 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 3 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 4 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 5 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 6 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 7 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 8 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 9 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested between about 1 min to about 10 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 10 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 15 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 30 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 45 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 1 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 2 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 3 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 4 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 6 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 7 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 8 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 9 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 10 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 11 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 12 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 14 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 24 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold.

[0037] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler, a non-protonophore mitochondrial uncoupler, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore and a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises one or more mitochondrial uncouplers disclosed in the following publications: US20220117920A1, US20220175704A1, US20240066001A1, US20220055985, WO2017070576A1, WO2017201313A1, WO2018217757A1, WO2019204813A1, WO2019204816A1, WO2019204819A1, WO2019226490A1, WO2020168290A1, WO2021042080A1, WO2022173750A1, WO2022246039A1, WO2023150759A1, WO2023150767A1, WO2024054766A2, WO2024112663A1, US11136290B2, US11365177B2, US11708376B2, US11896591B2, US11945825B2, US20190359565A1, US20200317613A1, US20210186918A1, US20210253538A1, US20210253594A1, US20220017537A1, WO2016081599A1, US20160008298A1, WO2018129258A1, WO2005051894A1, WO2006125781A2, WO2006125778A1, WO2006120178A1, WO2008059023A1, WO2008059024A1, WO2008059025A1, WO2008059026A1, WO2012068274A1, WO2005105712A1, WO2021142238A1, WO2005051900A1, WO2004041256A2, WO2005105785A3, DE3313905A1, and WO2017155940A1.

[0038] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler, a non-protonophore mitochondrial uncoupler, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore and a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof; TLC-1235; 1, 3-bis (dichlorophenyl) urea (CR4) ; ethyl (E) -5- (4-chlorophenyl) -2- (3, 5-dibromo-4-hydroxybenzylidene) -7-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-carboxylate (CZ5) ; (2-fluorophenyl) 6- [ (2-fluorophenyl) amino] (1, 2, 5-oxadiazolo [3, 4-e] pyrazin-5-yl) amine (BAM 15) ; a BAM 15 derivative; TLC-6740; 4- (5-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-4-yl) -1H-1, 2, 3-triazole-5-carbonitrile (OPC-163493) ; MB-X01Y03; carbonyl cyanide-3-chlorophenylhydrazone (CCCP) ; carbonyl cyanide 4- (trifluoro-methoxy) phenylhydrazone (FCCP) ; 5-chloro-N- (2-chloro-4-nitrophenyl) -2-hydroxybenzamide (niclosamide) ; 2- ( (5-nitrothiazol-2-yl) carbamoyl) phenyl acetate (nitazoxanide) ; 2- (2-hydroxybenzoyl) oxybenzoic acid (salsalate) ; 4-chloro-N- (1, 3-dioxo-2-pentylisoindolin-5-yl) -2-hydroxybenzamide; N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine; 6- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazin-5 (3H) -one (SHS4121705) ; or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof; TLC-1235; 1, 3-bis (dichlorophenyl) urea (CR4) ; ethyl (E) -5- (4-chlorophenyl) -2- (3, 5-dibromo-4-hydroxybenzylidene) -7-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-carboxylate (CZ5) ; (2-fluorophenyl) 6- [ (2-fluorophenyl) amino] (1, 2, 5-oxadiazolo [3, 4-e] pyrazin-5-yl) amine (BAM 15) ; a BAM 15 derivative; TLC-6740; 4- (5-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-4-yl) -1H-1, 2, 3-triazole-5-carbonitrile (OPC-163493) ; MB-X01Y03; 6- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazin-5 (3H) -one (SHS4121705) ; or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof; TLC-1235; (2-fluorophenyl) 6- [ (2-fluorophenyl) amino] (1, 2, 5-oxadiazolo [3, 4-e] pyrazin-5-yl) amine (BAM 15) ; a BAM 15 derivative; TLC-6740; 4- (5-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-4-yl) -1H-1, 2, 3-triazole-5-carbonitrile (OPC-163493) ; MB-X01Y03; 6- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazin-5 (3H) -one (SHS4121705) ; or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is a DNP analog. In some embodiments, the DNP analog comprises a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, the DNP analog comprises a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, the isomer of DNP is 2, 6-dinitrophenol. In some embodiments, the DNP analog comprises a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, the derivative of DNP is DNP-methyl ether (DNPME) . In some embodiments, the prodrug of DNP comprises 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) , and 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , or any combination thereof. In some embodiments, the BAM 15 derivative comprises N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) , (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) , or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , 2, 6-dinitrophenol, DNP-methyl ether (DNPME) , 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) , 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , TLC-6740, N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) , (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) , or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , 2, 6-dinitrophenol, DNP-methyl ether (DNPME) , 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) , 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is 2, 6-dinitrophenol. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP-methyl ether (DNPME) . In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) . In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) . In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is TLC-6740. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) . In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) .

[0039] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the mitochondrial uncoupler causes an unacceptable toxicity when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler causes a fatal toxicity when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the unacceptable toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the fatal toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the gastrointestinal side effect is selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the unacceptable toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the fatal toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the unacceptable toxicity is a systematic toxicity. In some embodiments, the fatal toxicity is a systemic toxicity. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the gastrointestinal side effect is selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof; and is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof.

[0040] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the mitochondrial uncoupler causes an unacceptable toxicity when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler causes a fatal toxicity when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler, a non-protonophore mitochondrial uncoupler, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises both a protonophore and a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof; TLC-1235; 1, 3-bis (dichlorophenyl) urea (CR4) ; ethyl (E) -5- (4-chlorophenyl) -2- (3, 5-dibromo-4-hydroxybenzylidene) -7-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-carboxylate (CZ5) ; (2-fluorophenyl) 6- [ (2-fluorophenyl) amino] (1, 2, 5-oxadiazolo [3, 4-e] pyrazin-5-yl) amine (BAM 15) ; a BAM 15 derivative; TLC-6740; 4- (5-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-4-yl) -1H-1, 2, 3-triazole-5-carbonitrile (OPC-163493) ; MB-X01Y03; carbonyl cyanide-3-chlorophenylhydrazone (CCCP) ; carbonyl cyanide 4- (trifluoro-methoxy) phenylhydrazone (FCCP) ; 5-chloro-N- (2-chloro-4-nitrophenyl) -2-hydroxybenzamide (niclosamide) ; 2- ( (5-nitrothiazol-2-yl) carbamoyl) phenyl acetate (nitazoxanide) ; 2- (2-hydroxybenzoyl) oxybenzoic acid (salsalate) ; 4-chloro-N- (1, 3-dioxo-2-pentylisoindolin-5-yl) -2-hydroxybenzamide; N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine; 6- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazin-5 (3H) -one (SHS4121705) ; or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof; TLC-1235; 1, 3-bis (dichlorophenyl) urea (CR4) ; ethyl (E) -5- (4-chlorophenyl) -2- (3, 5-dibromo-4-hydroxybenzylidene) -7-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-carboxylate (CZ5) ; (2-fluorophenyl) 6- [ (2-fluorophenyl) amino] (1, 2, 5-oxadiazolo [3, 4-e] pyrazin-5-yl) amine (BAM 15) ; a BAM 15 derivative; TLC-6740; 4- (5-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-4-yl) -1H-1, 2, 3-triazole-5-carbonitrile (OPC-163493) ; MB-X01Y03; 6- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazin-5 (3H) -one (SHS4121705) ; or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof; TLC-1235; (2-fluorophenyl) 6- [ (2-fluorophenyl) amino] (1, 2, 5-oxadiazolo [3, 4-e] pyrazin-5-yl) amine (BAM 15) ; a BAM 15 derivative; TLC-6740; 4- (5-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-4-yl) -1H-1, 2, 3-triazole-5-carbonitrile (OPC-163493) ; MB-X01Y03; 6- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazin-5 (3H) -one (SHS4121705) ; or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof. In some embodiments, mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is a DNP analog. In some embodiments, the DNP analog comprises a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, the DNP analog comprises a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, the isomer of DNP is 2, 6-dinitrophenol. In some embodiments, the DNP analog comprises a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof. In some embodiments, the derivative of DNP is DNP-methyl ether (DNPME) . In some embodiments, the prodrug of DNP comprises 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) , and 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , or any combination thereof. In some embodiments, the BAM 15 derivative comprises N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) , (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) , or any combination thereof. In some embodiments, mitochondrial uncoupler comprises2, 4-dinitrophenol (DNP) , 2, 6-dinitrophenol, DNP-methyl ether (DNPME) , 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) , 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , TLC-6740, N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) , (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) , or any combination thereof. In some embodiments, mitochondrial uncoupler comprises2, 4-dinitrophenol (DNP) , 2, 6-dinitrophenol, DNP-methyl ether (DNPME) , 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) , 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is 2, 6-dinitrophenol. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP-methyl ether (DNPME) . In some embodiments, mitochondrial uncoupler is 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) . In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) . In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is TLC-6740. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) . In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) . In some embodiments, 2, 4-dinitrophenol (DNP) , 2, 6-dinitrophenol, DNP-methyl ether (DNPME) , 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) , 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , TLC-6740, N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) , (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) , or any combination thereof, causes an unacceptable toxicity when the dose of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , 2, 6-dinitrophenol, DNP-methyl ether (DNPME) , 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) , 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , TLC-6740, N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) , (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) , or any combination thereof administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, 2, 4-dinitrophenol (DNP) , the DNP analog, or any combination thereof, causes an unacceptable toxicity when the dose of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , the DNP analog, or any combination thereof administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, or any combination thereof, causes an unacceptable toxicity when the dose of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, or any combination thereof administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof, causes an unacceptable toxicity when the dose of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the DNP analog causes an unacceptable toxicity when the dose of the DNP analog administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, 2, 4-dinitrophenol (DNP) , 2, 6-dinitrophenol, DNP-methyl ether (DNPME) , 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) , 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , TLC-6740, N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) , (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) , or any combination thereof, causes a fatal toxicity when the dose of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , 2, 6-dinitrophenol, DNP-methyl ether (DNPME) , 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) , 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , TLC-6740, N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) , (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) , or any combination thereof administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, 2, 4-dinitrophenol (DNP) , the DNP analog, or any combination thereof, causes a fatal toxicity when the dose of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , the DNP analog, or any combination thereof administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, or any combination thereof, causes a fatal toxicity when the dose of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, or any combination thereof administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof, causes a fatal toxicity when the dose of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a derivative of DNP, a prodrug of DNP, or any combination thereof administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the DNP analog causes a fatal toxicity when the dose of the DNP analog administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the unacceptable toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the fatal toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the gastrointestinal side effect is selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the unacceptable toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the fatal toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the unacceptable toxicity is a systematic toxicity. In some embodiments, the fatal toxicity is a systemic toxicity. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the gastrointestinal side effect is selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof; and is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof.

[0041] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.01 mg / kg / day and less than or equal to 100 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.5 mg / kg / day and less than or equal to 100 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.5 mg / kg / day and less than or equal to 80 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.5 mg / kg / day and less than or equal to 60 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.5 mg / kg / day and less than or equal to 40 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.5 mg / kg / day and less than or equal to 20 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 100 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 80 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 60 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 40 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.2 mg / kg / day and less than or equal to 100 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.2 mg / kg / day and less than or equal to 80 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.2 mg / kg / day and less than or equal to 60 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.2 mg / kg / day and less than or equal to 40 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.2 mg / kg / day and less than or equal to 30 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.5 mg / kg / day and less than or equal to 10 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.5 mg / kg / day and less than or equal to 5 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 40 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 30 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 10 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 5 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 2 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.01 mg / kg / day and less than or equal to 40 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.01 mg / kg / day and less than or equal to 30 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.01 mg / kg / day and less than or equal to 10 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.01 mg / kg / day and less than or equal to 5 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.01 mg / kg / day and less than or equal to 5 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.01 mg / kg / day and less than or equal to 2 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 100 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 80 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 60 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 40 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 30 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 10 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 5 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 2 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 1 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 0.1 mg / kg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of less than or equal to 0.01 mg / kg / day.

[0042] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the GLP-1R agonist comprises a peptide-based GLP-1R agonist, a small molecule GLP-1R agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a GLP-1R single agonist, a GLP-1R / GIPR dual agonist, a GLP-1R / GCGR dual agonist, a GLP-1R / GLP-2R dual agonist, a GLP-1R / AMYR dual agonist, a GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist, a GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist, a GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a GLP-1R single agonist, a GLP-1R / GIP dual agonist, a GLP-1R / GCGRA, a GLP-1R / GIPR / GCGRA tri-specific agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist comprises a peptide GLP-1R single agonist, a peptide GLP-1R / GIPR dual agonist, a peptide GLP-1R / GCGR dual agonist, a peptide GLP-1R / GLP-2R dual agonist, a peptide GLP-1R / AMYR dual agonist, a peptide GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist, a peptide GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist, a peptide GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist comprises a peptide GLP-1R single agonist, a peptide GLP-1R / GIPR dual agonist, a peptide GLP-1R / GCGR dual agonist, a peptide GLP-1R / GLP-2R dual agonist, a peptide GLP-1R / AMYR dual agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist comprises a peptide GLP-1R single agonist, a peptide GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist, a peptide GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist, a peptide GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist comprises a peptide GLP-1R single agonist, a peptide GLP-1R / GIP dual agonist, a peptide GLP-1R / GCGRA, a peptide GLP-1R / GIPR / GCGRA tri-specific agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist comprises semaglutide, dulaglutide, liraglutide, exenatide, lixisenatide, albiglutide, efpegleatide, beinaglutide, ecnoglutide, efsubaglutide alfa, GZR18, PEG loxenatide, GL0034, GLP-1 (7-36) , exendin-4, noiigliutide, glutazumab, supaglutide, PB-119, HB1085, JY09, SHR-2042, E-2-HSA, SPN009, FY002, ZT002, XW004, GMA102, KN056, E4F4, HL08, aibennatai, TG103, VK2735, AMG 133, BGM0504, HRS9531, CT-388, HS-20094, tirzepatide, HZ010, HZ012, DR10627, HDM1005, P29, GMA106, XW015, TE-8105, GSBR-3rd Gen, GSBR-2nd Gen, RAY1225, CY-5, Next Gen GSBR, SPN007, CT-868, NN9541, LY3493269, NN9542, NN9650, mazdutide, survodutide (BI456906) , efinoprgdutide, pemvidutide, cotadutide, PB-718, PP18, DR10601, pegapamodutide, DD01, G3215, SHR-1816, TB001, DA-1726, retatrutide, UBT251, SAR441255 , MWN101, RAY001, HM-15211, ZX2021, cagriSema, amycretin (NN9487) , dapiglutide (ZP8396) , PG-102 (MG12) , HEC88473, AP026, YH2572, QL1005, Peptide 3b, DR10625 , DR10619, DR10624, ZT007, HR17031, ZP2929, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist comprises semaglutide, dulaglutide, liraglutide, exenatide, lixisenatide, albiglutide, efpegleatide, beinaglutide, ecnoglutide, efsubaglutide alfa, GZR18, PEG loxenatide, GL0034, GLP-1 (7-36) , exendin-4, noiigliutide, glutazumab, supaglutide, PB-119, HB1085, JY09, SHR-2042, E-2-HSA, SPN009, FY002, ZT002, XW004, GMA102, KN056, E4F4, HL08, aibennatai, DR10627, P29, XW015, TE-8105, GSBR-3rd Gen, GSBR-2nd Gen, CY-5, Next Gen GSBR, SPN007, PP18, DR10601, SAR441255, RAY001, HM-15211, cagriSema, QL1005, peptide 3b, DR10625, DR10619, ZT007, HR17031, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R single agonist. In some embodiments, the peptide GLP-1R single agonist comprises semaglutide, dulaglutide, liraglutide, exenatide, lixisenatide, albiglutide, efpegleatide, beinaglutide, ecnoglutide, efsubaglutide alfa, GZR18, PEG loxenatide, GL0034, GLP-1 (7-36) , exendin-4, noiigliutide, glutazumab, supaglutide, PB-119, HB1085, JY09, SHR-2042, E-2-HSA, SPN009, FY002, ZT002, XW004, GMA102, KN056, E4F4, HL08, aibennatai, DR10627, P29, XW015, TE-8105, GSBR-3rd Gen, GSBR-2nd Gen, CY-5, Next Gen GSBR, SPN007, PP18, DR10601, SAR441255, RAY001, HM-15211, cagriSema, QL1005, peptide 3b, DR10625, DR10619, ZT007, HR17031, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide GLP-1R single agonist comprises semaglutide, dulaglutide, liraglutide, exenatide, lixisenatide, albiglutide, efpegleatide, beinaglutide, ecnoglutide, efsubaglutide alfa, GZR18, PEG loxenatide, GL0034, GLP-1 (7-36) , exendin-4, noiigliutide, glutazumab, supaglutide, PB-119, HB1085, JY09, SHR-2042, E-2-HSA, SPN009, FY002, ZT002, XW004, GMA102, KN056, E4F4, HL08, aibennatai, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide GLP-1R single agonist comprises DR10627, P29, XW015, TE-8105, GSBR-3rd Gen, GSBR-2nd Gen, CY-5, Next Gen GSBR, SPN007, PP18, DR10601, SAR441255, RAY001, HM-15211, cagriSema, QL1005, peptide 3b, DR10625, DR10619, ZT007, HR17031, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide GLP-1R single agonist comprises DR10627, P29, XW015, TE-8105, GSBR-3rd Gen, GSBR-2nd Gen, CY-5, Next Gen GSBR, SPN007, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide GLP-1R single agonist comprises PP18, DR10601, SAR441255, RAY001, HM-15211, cagriSema, QL1005, peptide 3b, DR10625, DR10619, ZT007, HR17031, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide GLP-1R single agonist is semaglutide. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GIPR dual agonist. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GIPR dual agonist comprises tirzepatide, HRS9531, HS-20094, CT-388, CT-868, BGM0504, AMG 133, VK2735, RAY1225, NN9541, GMA106, HZ010, LY3493269, SCO-094, HZ012, THDBH120, HDM1005, NN9542, NN9650, NBB-T007, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GIPR dual agonist is tirzepatide. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR dual agonist. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GCGR dual agonist comprises mazdutide, survodutide, efinoprgdutide, pemvidutide, cotadutide, pegapamodutide, PB-718, AZD9550, DD01, G3215, SHR-1816, TB001, DA-1726, Bamadutide, NBB-C007, NN1177, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GCGR dual agonist comprises mazdutide, survodutide, efinoprgdutide, pemvidutide, cotadutide, pegapamodutide, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GLP-2R dual agonist. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GLP-2R dual agonist comprises dapiglutide, PG-102, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GLP-2R dual agonist is dapiglutide. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GLP-2R dual agonist is PG-102. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / AMYR dual agonist. In some embodiments, the peptide GLP-1R / AMYR dual agonist is amycretin (NN9487) . In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist comprises retatrutide, efocipegtrutide, MWN101, UBT251, ZX2021, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist comprises retatrutide, efocipegtrutide, or any combination thereof. In some embodiments, the peptide GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist is DR10624. In some embodiments, the peptide GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist. In some embodiments, the peptide GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist is ZP2929. In some embodiments, the peptide GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / FGF21 dual agonist. In some embodiments, the peptide GLP-1R / FGF21 dual agonist comprises HEC88473, AP026, YH2572, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist suitable for oral formulation. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist suitable for oral administration. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist is suitable for oral formulation. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist is suitable for oral administration. In some embodiments, the GLP-1R agonist is orally administered to the subject. In some embodiments, the peptide-based GLP-1R agonist is orally administered to the subject. The following table lists some examples of peptide-based GLP-1R agonist structures.

[0043] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, a small molecule GLP-1R agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises exenatide (byetta) , lixisenatide (adlyxin) , liraglutide (victoza) , dulaglutide (Trulicity) , semaglutide (ozempic) , or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises AC-3174, liraglutide, semaglutide, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises liraglutide, albiglutide, exenatide (byetta) , taspoglutide, lixisenatide, dulaglutide, semaglutide, N, N-9924, TTP-054, YH-25723 (YH-25724; YH-22241) , efruxifermin (AKR-001) , or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises ALT-801, AC-3174, liraglutide, cotadutide (MEDI-0382) , SAR-425899, LY-3305677, HM-15211, YH-25723, YH-GLP1, RPC-8844, PB-718, PF-06882961, semaglutide, or any combination thereof.

[0044] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the GLP-1R agonist comprises a peptide-based GLP-1R agonist, a small molecule GLP-1R agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a GLP-1R single agonist, a GLP-1R / GIPR dual agonist, a GLP-1R / GCGR dual agonist, a GLP-1R / GLP-2R dual agonist, a GLP-1R / AMYR dual agonist, a GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist, a GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist, a GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist, an IGF-1 / GLP-1 / GIP / Glucagon quadruple agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a GLP-1R single agonist, a GLP-1R / GIP dual agonist, a GLP-1R / GCGRA, a GLP-1R / GIPR / GCGRA tri-specific agonist, an IGF-1 / GLP-1 / GIP / Glucagon quadruple agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R single agonist, a small molecule GLP-1R / GIPR dual agonist, a small molecule GLP-1R / GCGR dual agonist, a small molecule GLP-1R / GLP-2R dual agonist, a small molecule GLP-1R / AMYR dual agonist, a small molecule GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist, a small molecule GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist, a small molecule GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist, a small molecule IGF-1 / GLP-1 / GIP / Glucagon quadruple agonist, or any combinations thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule IGF-1 / GLP-1 / GIP / Glucagon quadruple agonist. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R single agonist, a small molecule GLP-1R / GIP dual agonist, a small molecule GLP-1R / GCGRA, a small molecule GLP-1R / GIPR / GCGRA tri-specific agonist, a small molecule IGF-1 / GLP-1 / GIP / Glucagon quadruple agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises one or more of the small molecule GLP-1R agonists in the following publications: WO2021197464A1, WO2021259309A1, WO2022078152A1, WO2022078407A1, WO2022109182A1, WO2022111624A1, WO2022192430A1, WO2022202864A1, WO2022199458A1, WO2021155841A1, WO2023011539A1, WO2019 / 239371, WO2019 / 239319, WO2020 / 103815, WO2020 / 207474, WO2020 / 263695, WO2021 / 018023, WO2021 / 081207, WO2021 / 096284, WO2021 / 096304, WO2021 / 112538, WO2021 / 154796, WO2021 / 160127, WO2021 / 187886, WO2021 / 197464, CN113480534, WO2021 / 219019, WO2021 / 244645, WO2021 / 249492, CN113801136, WO2021 / 254470, WO2021 / 259309, WO2022 / 007979, WO2022 / 031994, WO2022 / 028572, WO2022 / 040600, WO2022 / 042691, WO2022 / 068772, WO2022 / 078407, WO2022 / 078380, WO2022 / 078152, , WO2009111700A2, WO2010114824A1, WO2017078352A1, KR1020180101671A, WO2018056453A1, WO2018109607A1, CN114805336, CN CN113816948, WO2022052958A1, WO2022048665A1, WO2024138048A1, WO2024131869A1, WO2023179542A1, WO2021116874, WO2022 / 192428, WO2022 / 225914, WO2022 / 225941, WO2023057414A1, WO2023057427A1, WO2023057429A1, WO2023111144A1, WO2022 / 199661, WO2022246019A1, WO2024102625A1, WO2022 / 165076, WO2022 / 219495, WO2022 / 216094, WO2023151574A1, WO2023138684A1, WO2023169456A1, WO2022 / 184849, WO2000042026A1, WO2023164358A1, CN114634510, CN114478497, CN114907351, CN114591296, WO2022 / 116693, WO2022 / 135572, CN114763352, WO2023001237A1, CN116354945A, CN113831337, WO2023049518A1, WO2023222124A, WO2005056537A1, WO2006136101A1, CN113493447, WO2024153070A1, WO2023066356A1, WO2017004283A1, WO2022160530, WO2023152698A1, WO2024041609, WO2024063143, WO2024169773A1, WO2025128561, and WO2025128564. The following table lists some examples of general formula or structure in the above application.

[0045] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, a small molecule GLP-1R agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a GLP-1R single agonist, a GLP-1R / GIPR dual agonist, a GLP-1R / GCGR dual agonist, a GLP-1R / GLP-2R dual agonist, a GLP-1R / AMYR dual agonist, a GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist, a GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist, a GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist, a IGF-1 / GLP-1 / GIP / Glucagon quadruple agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a GLP-1R single agonist, a GLP-1R / GIP dual agonist, a GLP-1R / GCGRA, a GLP-1R / GIPR / GCGRA tri-specific agonist, a IGF-1 / GLP-1 / GIP / Glucagon quadruple agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R single agonist, a small molecule GLP-1R / GIPR dual agonist, a small molecule GLP-1R / GCGR dual agonist, a small molecule GLP-1R / GLP-2R dual agonist, a small molecule GLP-1R / AMYR dual agonist, a small molecule GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist, a small molecule GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist, a small molecule GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist, a small molecule IGF-1 / GLP-1 / GIP / Glucagon quadruple agonist, or any combinations thereof. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule IGF-1 / GLP-1 / GIP / Glucagon quadruple agonist. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R single agonist, a small molecule GLP-1R / GIP dual agonist, a small molecule GLP-1R / GCGRA, a small molecule GLP-1R / GIPR / GCGRA tri-specific agonist, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, lotiglipron, orforglipron, TT-OAD2, GSBR-1290, GSBR Next Gen, ID110521156, HDM1002, HRS-7535, RGT-075, TTP273, MDR-001, K-833, VCT220, K-757, CT-996, ECC5004, XW014, SAL0112, THDBH110, HSK34890, BEBT-808, YGX1, MWN109, HPG-5119, NA-931, TERN-601, APH01727, Aleniglipron, HS-10501, GS-4571, ASC30, ZY01, Boc5, HS-10535, RT001, V-0219, CT-859, DD14, DD15, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, lotiglipron, orforglipron, TT-OAD2, GSBR-1290, GSBR Next Gen, ID110521156, HDM1002, HRS-7535, RGT-075, TTP273, MDR-001, K-833, VCT220, K-757, CT-996, ECC5004, XW014, SAL0112, HSK34890, BEBT-808, HPG-5119, NA-931, TERN-601, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, lotiglipron, orforglipron, GSBR-1290, GSBR Next Gen, HDM1002, HRS-7535, THDBH110, YGX1, MWN109, HPG-5119, NA-931, TERN-601, APH01727, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, THDBH110, YGX1, MWN109, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, GSBR-1290, GSBR Next Gen, HDM1002, HRS-7535, HPG-5119, NA-931, TERN-601, APH01727, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, GSBR-1290, HDM1002, HRS-7535, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, GSBR-1290, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, HPG-5119, NA-931, TERN-601, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, NA-931, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, HPG-5119, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, TERN-601, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, GSBR Next Gen, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, GSBR-1290, GSBR Next Gen, HPG-5119, NA-931, TERN-601, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, GSBR Next Gen, HPG-5119, NA-931, TERN-601, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, HPG-5119, NA-931, TERN-601, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, GSBR-1290, GSBR Next Gen, HPG-5119, NA-931, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, HPG-5119, NA-931, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, GSBR-1290, GSBR Next Gen, HPG-5119, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, GSBR-1290, GSBR Next Gen, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, HDM1002, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, HRS-7535, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist comprises danuglipron, orforglipron, or any combination thereof. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist is danuglipron. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist is orforglipron. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist is GSBR-1290. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist is HDM1002. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist is HRS-7535. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist is GSBR Next Gen. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist is HPG-5119 In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist is NA-931. In some embodiments, the small molecule GLP-1R agonist is TERN-601. The following table lists some examples of small molecule GLP-1R agonist structures.

[0046] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from 0.01 mg / kg to 20 mg / kg. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose of about 0.01 mg / kg, about 0.1 mg / kg, about 0.16 mg / kg, about 0.3 mg / kg, about 1.12 mg / kg, about 1.2 mg / kg, about 1.6 mg / kg, about 3.2 mg / kg, about 4.8 mg / kg, about 5 mg / kg, about 6 mg / kg, about 7 mg / kg, about 8 mg / kg, about 9 mg / kg, about 10 mg / kg, about 11 mg / kg, about 12 mg / kg, about 13 mg / kg, about 14 mg / kg, about 15 mg / kg, about 16 mg / kg, about 17 mg / kg, about 18 mg / kg, about 19 mg / kg, or about 20 mg / kg. In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from 0.01 mg / kg to 20 mg / kg. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose of about 0.01 mg / kg, about 0.1 mg / kg, about 0.16 mg / kg, about 0.3 mg / kg, about 1.12 mg / kg, about 1.2 mg / kg, about 1.6 mg / kg, about 3.2 mg / kg, about 4.8 mg / kg, about 5 mg / kg, about 6 mg / kg, about 7 mg / kg, about 8 mg / kg, about 9 mg / kg, about 10 mg / kg, about 11 mg / kg, about 12 mg / kg, about 13 mg / kg, about 14 mg / kg, about 15 mg / kg, about 16 mg / kg, about 17 mg / kg, about 18 mg / kg, about 19 mg / kg, or about 20 mg / kg. In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from 0.01 mg / kg to 20 mg / kg. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose of about about 0.01 mg / kg, 0.1 mg / kg, about 0.16 mg / kg, about 0.3 mg / kg, about 1.12 mg / kg, about 1.2 mg / kg, about 1.6 mg / kg, about 3.2 mg / kg, about 4.8 mg / kg, about 5 mg / kg, about 6 mg / kg, about 7 mg / kg, about 8 mg / kg, about 9 mg / kg, about 10 mg / kg, about 11 mg / kg, about 12 mg / kg, about 13 mg / kg, about 14 mg / kg, about 15 mg / kg, about 16 mg / kg, about 17 mg / kg, about 18 mg / kg, about 19 mg / kg, or about 20 mg / kg.

[0047] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg to about 1000 mg. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg to about 1000 mg and dosed about once every 28 days to about once a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 1000 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg to about 1000 mg. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg to about 1000 mg and dosed about once every 28 days to about once a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / 28 days to about 1000 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg to about 1000 mg. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg to about 1000 mg and dosed from about once every 28 days to about once a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / 28 days to about 1000 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 600 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 400 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 200 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 100 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 60 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 20 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 10 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 5 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / 28 days to about 600 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / 28 days to about 400 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / 28 days to about 200 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / 28 days to about 100 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / 28 days to about 60 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / 28 days to about 20 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / 28 days to about 10 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / 28 days to about 5 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / 28 days to about 600 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / 28 days to about 400 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / 28 days to about 200 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / 28 days to about 100 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / 28 days to about 60 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / 28 days to about 20 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / 28 days to about 10 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / 28 days to about 5 mg / day. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 6 mg to about 600 mg, about 0.25 mg to about 5 mg, or about 1 mg to about 20 mg. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 6 mg to about 600 mg and dosed once every 28 days, about 10 mg to about 200 mg and dosed once every 14 days, about 0.25 mg to about 5 mg and dosed once every 7 days, or about 1 mg to about 20 mg and dosed once a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 6 mg / 28 days to about 600 mg / 28 days, about 10 mg / 14 days to about 200 mg / 14 days, about 0.25 mg / 7 days to about 5 mg / 7 days, or about 1 mg / day to about 20 mg / day. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 6 mg / 28 days to about 600 mg / 28 days, about 0.25 mg / 7 days to about 5 mg / 7 days, or about 1 mg / day to about 20 mg / day. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 10 mg / 14 days to about 200 mg / 14 days, about 0.25 mg / 7 days to about 5 mg / 7 days or about 1 mg / day to about 20 mg / day. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 0.25 mg / 7 days to about 5 mg / 7 days or about 1 mg / day to about 20 mg / day. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 6 mg / 28 days to about 600 mg / 28 days or about 1 mg / day to about 20 mg / day. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 6 mg / 28 days to about 600 mg / 28 days. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 10 mg / 14 days to about 200 mg / 14 days. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 0.25 mg / 7 days to about 5 mg / 7 days. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 20 mg / day.

[0048] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about three times or more a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 1000 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about four times a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 1000 mg / four times a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 1000 mg / four times a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 1000 mg / four times a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 1000 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 600 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 400 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 200 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 100 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 60 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 20 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 10 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 5 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 600 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 400 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 200 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 100 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 60 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 20 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 10 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 5 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 600 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 400 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 200 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 100 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 60 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 20 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 10 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 5 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 600 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 400 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 200 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 100 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 60 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 20 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 10 mg / four times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 5 mg / four times a day.

[0049] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about three times or more a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 1000 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about three times a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 1000 mg / three times a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 1000 mg / three times a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 1000 mg / three times a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 1000 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 600 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 400 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 200 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 100 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 60 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 20 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 10 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 5 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 600 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 400 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 200 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 100 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 60 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 20 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 10 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 5 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 600 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 400 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 200 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 100 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 60 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 20 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 10 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 5 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 600 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 400 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 200 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 100 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 60 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 20 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 10 mg / three times a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 5 mg / three times a day.

[0050] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about twice or more a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 1000 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg to about 1000 mg and dosed about once a day to about twice a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 1000 mg / twice a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 1000 mg / twice a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 1000 mg / twice a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 1000 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 600 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 400 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 200 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 100 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 60 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 20 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 10 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 5 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 600 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 400 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 200 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 100 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 60 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 20 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 10 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 5 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 600 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 400 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 200 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 100 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 60 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 20 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 10 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 5 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 600 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 400 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 200 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 100 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 60 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 20 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 10 mg / twice a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 5 mg / twice a day.

[0051] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg and dosed about once a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg to about 1000 mg and dosed about once a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 1000 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg to about 1000 mg and dosed about once a day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg to about 1000 mg and dosed about once a day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 1000 mg / day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 1000 mg / day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 1000 mg / day. In some embodiments, the GLP-1R agonist comprises a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 1000 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 600 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 400 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 200 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 100 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 60 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 20 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 10 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.01 mg / day to about 5 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 600 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 400 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 200 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 100 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 60 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 20 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 10 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / day to about 5 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 600 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 400 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 200 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 100 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 60 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 20 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 10 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 5 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 600 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 400 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 200 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 100 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 60 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 20 mg / day. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 5 mg / day to about 10 mg / day.

[0052] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is a predetermined weight ratio or a predetermined molar ratio. In some embodiments, the predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is a predetermined weight ratio. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is less than the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is greater than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is greater than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is less than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is greater than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the maximum dose is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the maximum dose is a toxic dose. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 7000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 6000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 5000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 4000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 7000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 6000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 5000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 4000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 7000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 6000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 5000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 4000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 7000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 6000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 5000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 4000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 7000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 6000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 5000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 4000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 3000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 2000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 1000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 500: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 50: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 4000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 3000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 2000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 1000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 500: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 100: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 50: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 4000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 3000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 2000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 1000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 500: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 50:1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 4000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 3000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 2000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 1000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 500: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 100: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 50: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 5000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 4000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 3000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 2000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 1000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 500: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 4000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 3000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 2000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 1000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 500: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 100: 1.

[0053] In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is about 50: 1 to 1: 100. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is about 40: 1, about 30: 1, about 20: 1, about 10: 1, about 1: 1, about 1: 10, about 1: 20, about 1: 30, about 1: 40, about 1: 50, about 1: 60, about 1: 70, about 1: 80, about 1: 90, or about 1: 100.

[0054] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is a predetermined weight ratio or a predetermined molar ratio. In some embodiments, the predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is a predetermined weight ratio. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is less than the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is greater than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is greater than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is less than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is greater than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the maximum dose is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the maximum dose is a toxic dose. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 2000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 1000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 500: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 2000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 1000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 500: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 100: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 2000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 1000: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 500: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1. In some embodiments, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 10: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 2000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 1000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 500: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 2000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 1000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 500: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 100: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 2000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 1000: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 500: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 10: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 200: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 50: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 20: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 200: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 50: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 10 to about 20: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 200: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 50: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 20: 1.

[0055] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is a predetermined weight ratio or a predetermined molar ratio. In some embodiments, the predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is a predetermined molar ratio. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is less than the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is greater than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is greater than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is less than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is greater than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the maximum dose is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the maximum dose is a toxic dose. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 2000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 1000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 600: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 400: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 200: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 100: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 50: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 2000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 1000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 600: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 400: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 200: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 100: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 50: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 2000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 1000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 600: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 400: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 200: 1. the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 50: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 2000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 1000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 600: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 400: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 200: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 100: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 50: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 2000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 1000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 600: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 400: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 200: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 50: 1. In some embodiments, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 2000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 1000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 600: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 400: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 200: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 2000 to about 50: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 2000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 1000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 600: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 400: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 200: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 1000 to about 50: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 600 to about 2000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 600 to about 1000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 600 to about 600: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 600 to about 400: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 600 to about 200: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 600 to about 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist ranges from about 1: 600 to about 50: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 2000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 1000: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 600: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 400: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 200: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 50: 1.

[0056] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is a predetermined weight ratio or a predetermined molar ratio. In some embodiments, the predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is a predetermined molar ratio. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is less than the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is greater than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is greater than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is less than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist provides (i) an amount of the mitochondrial uncoupler that is less than or equal to the maximum dose of the mitochondrial uncoupler and (ii) an amount of the GLP-1R agonist that is greater than or equal to the emetic dose of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the maximum dose is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the maximum dose is a toxic dose. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 1000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 800: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 600: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 400: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 200: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 1000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 800: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 600: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 400: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 200: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 1000: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 800: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 600: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 400: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 200: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1. In some embodiments, the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 50: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 600: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 400: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 200: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 60: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 100 to about 20: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 600: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 400: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 200: 1 In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 60: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist ranges from about 1: 50 to about 20: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 600: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 400: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 200: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 60: 1. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 20: 1.

[0057] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for provision of an immediate or burst release of the mitochondrial uncoupler for at least a period of time. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for provision of an immediate release of the mitochondrial uncoupler for at least a period of time. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for provision of a burst release of the mitochondrial uncoupler for at least a period of time. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 24h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 20h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 16h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 12h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 8h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 6h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 4h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 2h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 1h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, at least 20h, or at least 24h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, or at least 20h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, or at least 16h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, or at least 12h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, or at least 8h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, or at least 6h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, or at least 4h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, or at least 2h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h or at least 1h. In some embodiments, the period of time is about 24h. In some embodiments, the period of time is about 20h. In some embodiments, the period of time is about 16h. In some embodiments, the period of time is about 12h. In some embodiments, the period of time is about 8h. In some embodiments, the period of time is about 6h. In some embodiments, the period of time is about 4h. In some embodiments, the period of time is about 2h. In some embodiments, the period of time is about 1h. In some embodiments, the period of time is about 0.5h.

[0058] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for provision of a sustained or controlled release of the mitochondrial uncoupler for at least a period of time. In some embodiments, pharmaceutical composition is formulated for provision of a sustained release of the mitochondrial uncoupler for at least a period of time. In some embodiments, pharmaceutical composition is formulated for provision of a controlled release of the mitochondrial uncoupler for at least a period of time. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 24h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 20h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 16h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 12h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 8h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 6h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 4h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 2h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 1h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, at least 20h, or at least 24h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, or at least 20h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, or at least 16h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, or at least 12h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, or at least 8h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, or at least 6h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, or at least 4h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, or at least 2h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h or at least 1h. In some embodiments, the period of time is about 24h. In some embodiments, the period of time is about 20h. In some embodiments, the period of time is about 16h. In some embodiments, the period of time is about 12h. In some embodiments, the period of time is about 8h. In some embodiments, the period of time is about 6h. In some embodiments, the period of time is about 4h. In some embodiments, the period of time is about 2h. In some embodiments, the period of time is about 1h. In some embodiments, the period of time is about 0.5h.

[0059] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition produces a body weight-lowering effect when administered to the subject. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a body weight-lowering effect when administered to a subject in need thereof and the body weight-lowering effect of the pharmaceutical composition is greater than a body weight-lowering effect produced when either the mitochondrial uncoupler or the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a body weight-lowering effect when administered to a subject in need thereof and the body weight-lowering effect of the pharmaceutical composition is synergistic as compared to a body weight-lowering effect produced when either the mitochondrial uncoupler or the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is present in an amount that is sufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler is present in an amount that is insufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone. In some embodiments, the GLP-1R agonist is present in an amount that is sufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone. In some embodiments, the GLP-1R agonist is present in an amount that is insufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone. In some embodiments, each of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist are present in an amount that is insufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone. In some embodiments, each of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist are present in an amount that is sufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.

[0060] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition produces a reduction in fat mass in the subject when administered to the subject. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a lower reduction in muscle mass or lean mass than the reduction in muscle mass or lean mass produced by the GLP-1R agonist alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces lower reduction in muscle mass or lean mass than the reduction in muscle mass or lean mass produced by either the mitochondrial uncoupler or the GLP-1R agonist alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in fat mass and a reduction in muscle mass or lean mass in the subject when administered to the subject, but the reduction in muscle mass or lean mass is lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in fat mass and a reduction in muscle mass or lean mass in the subject when administered to the subject, but the reduction in muscle mass or lean mass is lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when either the mitochondrial uncoupler or the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%or 80%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, or 70%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, or 65%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, or 60%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, or 55%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, or 50%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, or 45%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, or 40%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, or 35%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, or 30%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, or 25%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, or 20%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, or 15%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%or 10%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 80%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 75%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 70%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 65%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 60%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 55%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 50%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 45%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 40%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 35%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 30%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 25%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 20%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 15%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 10%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, or 40%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, or 35%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, or 30%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 5%, 10%, 15%, 20%, or 25%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 5%, 10%, 15%, or 20%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 5%, 10%, 15%, or 20%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 5%, 10%, or 15%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 5%or 10%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 5%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 10%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 15%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 20%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 25%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 30%. In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass is no more than 35%. In some embodiments, In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass ranges from about 5%to about 40%. In some embodiments, In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass ranges from about 5%to about 35%. In some embodiments, In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass ranges from about 5%to about 30%. In some embodiments, In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass ranges from about 5%to about 25%. In some embodiments, In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass ranges from about 5%to about 20%. In some embodiments, In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass ranges from about 5%to about 15%. In some embodiments, In some embodiments, the reduction in muscle mass or lean mass ranges from about 5%to about 10%.

[0061] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition produces a reduction in fat mass in the subject when administered to the subject. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a lower reduction in muscle mass or lean mass than the reduction in muscle mass or lean mass produced by the GLP-1R agonist alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces lower reduction in muscle mass or lean mass than the reduction in muscle mass or lean mass produced by either the mitochondrial uncoupler or the GLP-1R agonist alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in fat mass and a reduction in muscle mass or lean mass in the subject when administered to the subject, but the reduction in muscle mass or lean mass is lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in fat mass and a reduction in muscle mass or lean mass in the subject when administered to the subject, but the reduction in muscle mass or lean mass is lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when either the mitochondrial uncoupler or the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%or 80%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, or 70%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, or 65%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, or 60%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, or 55%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, or 50%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, or 45%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, or 40%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, or 35%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, or 30%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, or 25%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, or 20%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, or 15%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%or 10%. In some embodiments, the reduction in fat mass is at least 5%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 80%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 75%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 70%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 65%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 60%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 55%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 50%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 45%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 40%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 35%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 30%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 25%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 20%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 15%. In some embodiments, the reduction in fat mass ranges from about 5%to about 10%. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%or 90%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, or 80%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, or 80%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 25%, 20%, 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, or 70%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 20%, 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, or 60%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, or 50%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, or 40%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, or 30%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, 20%, or 25%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, or 20%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone. In some embodiments, the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, or 15%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.

[0062] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition does not result in an unacceptable toxicity or an unacceptable increase in body temperature. In some embodiments, the pharmaceutical composition does not result in a fatal toxicity or an unacceptable increase in body temperature. In some embodiments, the unacceptable toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the fatal toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the gastrointestinal side effect is selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the unacceptable toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the fatal toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, an unacceptable toxicity is a fatal toxicity. In some embodiments, the pharmaceutical composition does not result in an unacceptable toxicity or an unacceptable increase in body temperature when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition does not result in an unacceptable toxicity when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition does not result in an unacceptable increase in body temperature when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the unacceptable toxicity is a systemic toxicity. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, or any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the gastrointestinal side effect is selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof; and is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the unacceptable increase in body temperature is an increase in body temperature ranging from greater than or equal to 5℃ to less than or equal to 15 ℃. In some embodiments, the unacceptable increase in body temperature is an increase in body temperature ranging from greater than or equal to 5℃ to less than or equal to 10℃. In some embodiments, the unacceptable increase in body temperature is an increase in body temperature of greater than 10℃. In some embodiments, the unacceptable increase in body temperature is an increase in body temperature of greater than 9℃. In some embodiments, the unacceptable increase in body temperature is an increase in body temperature of greater than 8℃. In some embodiments, the unacceptable increase in body temperature is an increase in body temperature of greater than 7℃. In some embodiments, the unacceptable increase in body temperature is an increase in body temperature of greater than 6℃. In some embodiments, the unacceptable increase in body temperature is an increase in body temperature of greater than 5 ℃. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature of less than or equal to 5℃, less than or equal to 4℃, less than or equal to 3℃, less than or equal to 2℃, less than or equal to 1.5 ℃, less than or equal to 1 ℃, less than or equal to 0.5 ℃ or less than or equal to 0.25 ℃. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature of less than or equal to 5℃, less than or equal to 4℃, less than or equal to 3℃, less than or equal to 2℃, less than or equal to 1.5 ℃, less than or equal to 1 ℃, less than or equal to 0.5 ℃ or less than or equal to 0.25 ℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature of less than or equal to 5℃, less than or equal to 4℃, less than or equal to 3℃, less than or equal to 2℃, less than or equal to 1.5 ℃, less than or equal to 1 ℃, or less than or equal to 0.5 ℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature of less than or equal to 5℃, less than or equal to 4℃, less than or equal to 3℃, less than or equal to 2℃, less than or equal to 1.5 ℃, or less than or equal to 1 ℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature of less than or equal to 5℃, less than or equal to 4℃, less than or equal to 3℃, less than or equal to 2℃, or less than or equal to 1.5 ℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature of less than or equal to 5℃, less than or equal to 4℃, less than or equal to 3℃, or less than or equal to 2℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature of less than or equal to 5℃ or less than or equal to 4℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature of less than or equal to 5℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature ranging from about 0.25℃ to about 5℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature ranging from about 0.5℃ to about 5℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature ranging from about 1℃ to about 5℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature ranging from about 1.5℃ to about 5℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature ranging from about 2℃ to about 5℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature ranging from about 3℃ to about 5℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold. In some embodiments, the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature ranging from about 4℃ to about 5℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold.

[0063] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is in the form of a unit dosage form. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 1 g, about 0.01 mg to about 750 mg, about 0.01 mg to about 500 mg, about 0.01 mg to about 250 mg, about 0.01 mg to about 100 mg, or about 0.01 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.1 mg to about 1 g, about 0.1 mg to about 750 mg, about 0.1 mg to about 500 mg, about 0.1 mg to about 250 mg, about 0.1 mg to about 100 mg, or about 0.1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 1 g, about 0.05 mg to about 750 mg, about 0.1 mg to about 500 mg, about 0.2 mg to about 250 mg, about 0.5 mg to about 100 mg, or about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.05 mg to about 750 mg, about 0.1 mg to about 500 mg, about 0.2 mg to about 250 mg, about 0.5 mg to about 100 mg, or about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.1 mg to about 500 mg, about 0.2 mg to about 250 mg, about 0.5 mg to about 100 mg, or about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 1 g, about 0.05 mg to about 750 mg, about 0.1 mg to about 500 mg, about 0.2 mg to about 250 mg, about 0.5 mg to about 100 mg, or about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.05 mg to about 750 mg, about 0.1 mg to about 500 mg, about 0.2 mg to about 250 mg, about 0.5 mg to about 100 mg, or about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.1 mg to about 500 mg, about 0.2 mg to about 250 mg, about 0.5 mg to about 100 mg, or about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.2 mg to about 250 mg, about 0.5 mg to about 100 mg, or about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.5 mg to about 100 mg or about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.5 mg to about 100 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.2 mg to about 250 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.1 mg to about 500 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.05 mg to about 750 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 1 g of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 100 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 250 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 500 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 750 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.1 mg to about 1 g of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.1 mg to about 100 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.1 mg to about 250 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.1 mg to about 500 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 0.1 mg to about 750 mg of the mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 100 μg to about 500 mg, about 100 μg to about 400 mg, about 100 μg to about 300 mg, about 100 μg to about 200 mg, or about 100 μg to about 100 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 600 mg, about 5 mg to about 500 mg, about 5 mg to about 400 mg, about 5 mg to about 300 mg, about 5 mg to about 200 mg, or about 5 mg to about 100 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises an amount of the GLP-1R agonist that is greater than or equal an emetic dose of the GLP-1R that when administered to the subject causes significant and / or severe vomiting. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 500 μg to about 400 mg, about 1 mg to about 300 mg, about 2 mg to about 200 mg, about 5 mg to about 100 mg, or about 100 mg to about 1000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 1 mg to about 300 mg, about 2 mg to about 200 mg, about 5 mg to about 100 mg, about 100 mg to about 1000 mg, or about 1000 mg to 2000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 100 mg, about 100 mg to about 1000 mg, or about 1000 mg to 2000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 200 μg to about 500 mg, about 500 μg to about 400 mg, about 1 mg to about 300 mg, about 2 mg to about 200 mg, or about 5 mg to about 100 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 200 μg to about 500 mg, about 500 μg to about 400 mg, about 1 mg to about 300 mg, or about 2 mg to about 200 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 200 μg to about 500 mg, about 500 μg to about 400 mg, or about 1 mg to about 300 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 200 μg to about 500 mg, or about 500 μg to about 400 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg or about 200 μg to about 500 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 200 μg to about 500 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 500 μg to about 400 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 1 mg to about 300 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 2 mg to about 200 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 100 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 500 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 400 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 300 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 200 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 100 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 500 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 400 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 300 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 200 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 100 mg of the GLP-1R agonist.

[0064] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the GLP-1R agonist is present in an amount that is sufficient to produce an emetic effect in the subject when administered to the subject. In some embodiments, the GLP-1R agonist is present in an amount that is greater than or equal to the amount required to produce an emetic effect in the subject when administered to the subject. In some embodiments, the GLP-1R agonist is present in an amount that is greater than the amount required to produce an emetic effect in the subject when administered to the subject. In some embodiments, the amount is from about 500 μg to about 400 mg, about 1 mg to about 300 mg, about 2 mg to about 200 mg, about 5 mg to about 100 mg, or about 100 mg to about 1000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the amount is from about 1 mg to about 300 mg, about 2 mg to about 200 mg, about 5 mg to about 100 mg, about 100 mg to about 1000 mg, or about 1000 mg to 2000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the amount is from about 5 mg to about 100 mg, about 100 mg to about 1000 mg, or about 1000 mg to 2000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the amount is from about 5 mg to about 100 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the amount is from about 100 mg to about 1000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the amount is from about 1000 mg to 2000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the amount is in the form of a unit dosage form. In some embodiments, the unit dosage form comprises an amount of the GLP-1R agonist that is greater than or equal an emetic dose of the GLP-1R that when administered to the subject causes significant and / or severe vomiting. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 500 μg to about 400 mg, about 1 mg to about 300 mg, about 2 mg to about 200 mg, about 5 mg to about 100 mg, or about 100 mg to about 1000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 1 mg to about 300 mg, about 2 mg to about 200 mg, about 5 mg to about 100 mg, about 100 mg to about 1000 mg, or about 1000 mg to 2000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 100 mg, about 100 mg to about 1000 mg, or about 1000 mg to 2000 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 200 μg to about 500 mg, about 500 μg to about 400 mg, about 1 mg to about 300 mg, about 2 mg to about 200 mg, or about 5 mg to about 100 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 200 μg to about 500 mg, about 500 μg to about 400 mg, about 1 mg to about 300 mg, or about 2 mg to about 200 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 200 μg to about 500 mg, about 500 μg to about 400 mg, or about 1 mg to about 300 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 200 μg to about 500 mg, or about 500 μg to about 400 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg or about 200 μg to about 500 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 200 μg to about 500 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 500 μg to about 400 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 1 mg to about 300 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 2 mg to about 200 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 100 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 500 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 400 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 300 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 200 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 100 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 500 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 400 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 300 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 200 mg of the GLP-1R agonist. In some embodiments, the unit dosage form comprises from about 5 mg to about 100 mg of the GLP-1R agonist.

[0065] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for provision of a sustained or controlled release of the mitochondrial uncoupler and meanwhile an immediate or burst release of the GLP-1R agonist for at least a period of time. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 24h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 20h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 16h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 12h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 8h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 6h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 4h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 2h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 1h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, at least 20h or at least 24h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, or at least 20h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, or at least 16h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, or at least 12h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, or at least 8h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, or at least 6h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, or at least 4h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, or at least 2h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h or at least 1h. In some embodiments, the period of time is about 24h. In some embodiments, the period of time is about 20h. In some embodiments, the period of time is about 16h. In some embodiments, the period of time is about 12h. In some embodiments, the period of time is about 8h. In some embodiments, the period of time is about 6h. In some embodiments, the period of time is about 4h. In some embodiments, the period of time is about 2h. In some embodiments, the period of time is about 1h. In some embodiments, the period of time is about 0.5h.

[0066] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is formulated for provision of a sustained or controlled release of the mitochondrial uncoupler and a sustained or controlled release of the GLP-1R agonist for at least a period of time. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for provision of a sustained or controlled release of the GLP-1R agonist for at least a period of time. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 24h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 20h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 16h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 12h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 8h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 6h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 4h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 2h. In some embodiments, the period of time ranges from about 0.5h to about 1h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, at least 20h or at least 24h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, or at least 20h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, or at least 16h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, or at least 12h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, or at least 8h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, or at least 6h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, or at least 4h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5h, at least 1h, or at least 2h. In some embodiments, the period of time is at least 0.5 h or at least 1h. In some embodiments, the period of time is about 24h. In some embodiments, the period of time is about 20h. In some embodiments, the period of time is about 16h. In some embodiments, the period of time is about 12h. In some embodiments, the period of time is about 8h. In some embodiments, the period of time is about 6h. In some embodiments, the period of time is about 4h. In some embodiments, the period of time is about 2h. In some embodiments, the period of time is about 1h. In some embodiments, the period of time is about 0.5h.

[0067] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist are present as one dosage form or are respectively present as a separate dosage form in the pharmaceutical composition. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist are present as one dosage form in the pharmaceutical composition. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist are present as a separate dosage form in the pharmaceutical composition.

[0068] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, wherein the pharmaceutical composition comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers.

[0069] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the subject is a mammal. In some embodiments, the mammal is a human.

[0070] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is for use in therapy.

[0071] In some embodiments, for a Composition of the Disclosure, the pharmaceutical composition is for use in preventing or treating a disease. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease (AD) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , Alzheimer’s disease (AD) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, and any combination thereof. In some embodiments, the disease is NASH. In some embodiments, the disease is overweight. In some embodiments, the disease is obesity. In some embodiments, the disease is medical complications related to overweight or obesity. In some embodiments, the disease is type 2 diabetes (T2D) . In some embodiments, the disease is Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) . In some embodiments, the disease is Alzheimer’s disease (AD) . In some embodiments, the disease is Alzheimer’s related dementias (ADRD) .

[0072] In an aspect, the present disclosure provides a method for preventing or treating a disease selected from the group consisting of insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , and any combination thereof in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a Composition of the Disclosure. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease (AD) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , Alzheimer’s disease (AD) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, and any combination thereof. In some embodiments, the disease is NASH. In some embodiments, the disease is overweight. In some embodiments, the disease is obesity. In some embodiments, the disease is medical complications related to overweight or obesity. In some embodiments, the disease is type 2 diabetes (T2D) . In some embodiments, the disease is Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) . In some embodiments, the disease is Alzheimer’s disease (AD) . In some embodiments, the disease is Alzheimer’s related dementias (ADRD) .

[0073] In an aspect, the present disclosure provides use of a Composition of the Disclosure in the preparation of a medicament for preventing or treating a disease selected from the group consisting of insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , and any combination thereof in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease (AD) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , Alzheimer’s disease (AD) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, and any combination thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, and any combination thereof. In some embodiments, the disease is NASH. In some embodiments, the disease is overweight. In some embodiments, the disease is obesity. In some embodiments, the disease is medical complications related to overweight or obesity. In some embodiments, the disease is type 2 diabetes (T2D) . In some embodiments, the disease is Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) . In some embodiments, the disease is Alzheimer’s disease (AD) . In some embodiments, the disease is Alzheimer’s related dementias (ADRD) .

[0074] In an aspect, the present disclosure provides a kit comprising a Composition of the Disclosure and a package insert including instructions for use thereof in a packaging material.  Methods of Preventing or Protecting

[0075] In another aspect, the present disclosure provides a method for preventing an unacceptable toxicity resulted from overdosing an amount of a mitochondrial uncoupler in a subject, comprising orally administering to the subject an amount of the mitochondrial uncoupler and an amount of a GLP-1R agonist at a predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist, such that when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold, then the dose of the GLP-1R agonist administered to the subject is sufficient to trigger vomiting of the subject to prevent the unacceptable toxicity resulted from overdosing of the amount of the mitochondrial uncoupler.

[0076] The method described above is referred to herein as a "Method of the Disclosure" .

[0077] In some embodiments, for a Method of the Disclosure, the threshold is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject. In some embodiments, the maximum dose can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity. In some embodiments, the maximum dose can be administered to the subject without causing a fatal toxicity. In some embodiments, the threshold is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing a fatal toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 95%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 90%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 85%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 80%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 75%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 70%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 65%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 60%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 55%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 10%to about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 20%to about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 30%to about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is from about 40%to about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 10%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 15%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 20%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 25%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 30%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 95%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 90%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 85%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 80%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 75%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 70%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 65%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 60%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 55%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 45%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 35%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 30%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 25%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 20%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 15%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 10%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the threshold is about 5%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 200 mg / kg, about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 200 mg / kg, about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the maximum dose is about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject.

[0078] In some embodiments, for a Method of the Disclosure, the threshold is about 1 mg / kg to about 200 mg / kg, about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 200 mg / kg, about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg, or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg, or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg or about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg or about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg for the subject. In some embodiments, the threshold is about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg for the subject.

[0079] In some embodiments, for a Method of the Disclosure, the unacceptable toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the fatal toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the gastrointestinal side effect is selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the unacceptable toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the fatal toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the unacceptable toxicity is a systemic toxicity. In some embodiments, the fatal toxicity is a systemic toxicity. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof. In some embodiment, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is not selected from a gastrointestinal side effect. In some embodiments, the gastrointestinal side effect is selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof. In some embodiments, the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof; and is not a gastrointestinal side effect selected from the group consisting of nausea, vomiting, diarrhea, constipation, anorexia, vomiting, and any combination thereof.

[0080] In some embodiments, for a Method of the Disclosure, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 16 h, 18 h, 20 h, 22 h, or 24 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, or 12 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, or 6 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, or 2 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, or 1 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, or 45 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, or 30 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, or 15 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 15 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 10 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold such that the unacceptable toxicity is ameliorated. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold such that the unacceptable toxicity is prevented. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncouplerthat the subject has ingested between about 1 min to about 10 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 20 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 30 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 40 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 50 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 60 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 5 min to about 10 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 5 min to about 20 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 5 min to about 30 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 5 min to about 40 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 5 min to about 50 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 5 min to about 60 min, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 h to about 2 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 h to about 3 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 h to about 4 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 h to about 5 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 h to about 6 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 h to about 7 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 h to about 8 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 h to about 9 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 h to about 10 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 2 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 3 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 4 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 5 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 6 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 7 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 8 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 9 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested between about 1 min to about 10 h, after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 10 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 15 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 30 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 45 min after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 1 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 2 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 3 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 4 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 6 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 7 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 8 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 9 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 10 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 11 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 12 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 14 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold. In some embodiments, the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 24 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold.

[0081] In some embodiments, for a Method of the Disclosure, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler, a non-protonophore mitochondrial uncoupler, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore and a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises the mitochondrial uncouplers in the following publications: US20220117920A1, US20220175704A1, US20240066001A1, US20220055985, WO2017070576A1, WO2017201313A1, WO2018217757A1, WO2019204813A1, WO2019204816A1, WO2019204819A1, WO2019226490A1, WO2020168290A1, WO2021042080A1, WO2022173750A1, WO2022246039A1, WO2023150759A1, WO2023150767A1, WO2024054766A2, WO2024112663A1, US11136290B2, US11365177B2, US11708376B2, US11896591B2, US11945825B2, US20190359565A1, US20200317613A1, US20210186918A1, US20210253538A1, US20210253594A1, US20220017537A1, WO2016081599A1, US20160008298A1, WO2018129258A1, WO2005051894A1, WO2006125781A2, WO2006125778A1, WO2006120178A1, WO2008059023A1, WO2008059024A1, WO2008059025A1, WO2008059026A1, WO2012068274A1, WO2005105712A1, WO2021142238A1, WO2005051900A1, WO2004041256A2, WO2005105785A3, DE3313905A1, and WO2017155940A1.

[0082] In some embodiments, for a Method of the Disclosure, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler, a non-protonophore mitochondrial uncoupler, or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises a protonophore and a non-protonophore mitochondrial uncoupler. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof; TLC-1235; 1, 3-bis (dichlorophenyl) urea (CR4) ; ethyl (E) -5- (4-chlorophenyl) -2- (3, 5-dibromo-4-hydroxybenzylidene) -7-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-carboxylate (CZ5) ; (2-fluorophenyl) 6- [ (2-fluorophenyl) amino] (1, 2, 5-oxadiazolo [3, 4-e] pyrazin-5-yl) amine (BAM 15) ; a BAM 15 derivative; TLC-6740; 4- (5-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-4-yl) -1H-1, 2, 3-triazole-5-carbonitrile (OPC-163493) ; MB-X01Y03; carbonyl cyanide-3-chlorophenylhydrazone (CCCP) ; carbonyl cyanide 4- (trifluoro-methoxy) phenylhydrazone (FCCP) ; 5-chloro-N- (2-chloro-4-nitrophenyl) -2-hydroxybenzamide (niclosamide) ; 2- ( (5-nitrothiazol-2-yl) carbamoyl) phenyl acetate (nitazoxanide) ; 2- (2-hydroxybenzoyl) oxybenzoic acid (salsalate) ; 4-chloro-N- (1, 3-dioxo-2-pentylisoindolin-5-yl) -2-hydroxybenzamide; N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine; 6- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazin-5 (3H) -one (SHS4121705) ; or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof; TLC-1235; 1, 3-bis (dichlorophenyl) urea (CR4) ; ethyl (E) -5- (4-chlorophenyl) -2- (3, 5-dibromo-4-hydroxybenzylidene) -7-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-carboxylate (CZ5) ; (2-fluorophenyl) 6- [ (2-fluorophenyl) amino] (1, 2, 5-oxadiazolo [3, 4-e] pyrazin-5-yl) amine (BAM 15) ; a BAM 15 derivative; TLC-6740; 4- (5-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-4-yl) -1H-1, 2, 3-triazole-5-carbonitrile (OPC-163493) ; MB-X01Y03; 6- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazin-5 (3H) -one (SHS4121705) ; or any combination thereof. In some embodiments, the mitochondrial uncoupler comprises 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, or any combination thereof; TLC-1235; (2-fluorophenyl)...

Claims

A pharmaceutical composition for oral administration to a subject in need thereof, comprising:(i) a mitochondrial uncoupler; and(ii) a GLP-1R agonist;wherein the pharmaceutical composition is formulated to provide a dose of the GLP-1R agonist to the subject that is sufficient to trigger vomiting of the subject when a dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold.A pharmaceutical composition for oral administration to a subject in need thereof, comprising:(i) a mitochondrial uncoupler; and(ii) a GLP-1R agonist;wherein the pharmaceutical composition protects the subject from an unacceptable toxicity resulted from overdosing an amount of the mitochondrial uncoupler by triggering vomiting of the subject when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold.A pharmaceutical composition for oral administration to a subject in need thereof, comprising:(i) an amount of a mitochondrial uncoupler; and(ii) an amount of a GLP-1R agonist;wherein the pharmaceutical composition comprises the amount of the mitochondrial uncoupler and the amount of the GLP-1R agonist at a predetermined ratio such that when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold, then the dose of the GLP-1R agonist administered to the subject is sufficient to trigger vomiting of the subject.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 3, wherein the threshold is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 4, wherein the threshold is from about 10%to about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 5, wherein the threshold is about 10%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 6, wherein the threshold is about 30%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 6, wherein the threshold is about 20%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 6, wherein the threshold is about 10%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 4, wherein the threshold is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject.The pharmaceutical composition of claims 2 or 4 to 10, wherein the unacceptable toxicity is a systemic toxicity.The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 12, wherein the subject will vomit up at least part of the pharmaceutical composition that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 16 h, 18 h, 20 h, 22 h, or 24 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 13, wherein the mitochondrial uncoupler is selected from the group consisting of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, and any combination thereof; TLC-1235; 1, 3-bis (dichlorophenyl) urea (CR4) ; ethyl (E) -5- (4-chlorophenyl) -2- (3, 5-dibromo-4-hydroxybenzylidene) -7-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-carboxylate (CZ5) ; (2-fluorophenyl) 6- [ (2-fluorophenyl) amino] (1, 2, 5-oxadiazolo [3, 4-e] pyrazin-5-yl) amine (BAM 15) ; a BAM 15 derivative; TLC-6740; 4- (5-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-4-yl) -1H-1, 2, 3-triazole-5-carbonitrile (OPC-163493) ; MB-X01Y03; carbonyl cyanide-3-chlorophenylhydrazone (CCCP) ; carbonyl cyanide 4- (trifluoro-methoxy) phenylhydrazone (FCCP) ; 5-chloro-N- (2-chloro-4-nitrophenyl) -2-hydroxybenzamide (niclosamide) ; 2- ( (5-nitrothiazol-2-yl) carbamoyl) phenyl acetate (nitazoxanide) ; 2- (2-hydroxybenzoyl) oxybenzoic acid (salsalate) ; 4-chloro-N- (1, 3-dioxo-2-pentylisoindolin-5-yl) -2-hydroxybenzamide; N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine; 6- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazin-5 (3H) -one (SHS4121705) ; and any combination thereof.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 14, wherein the mitochondrial uncoupler is selected from the group consisting of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 15, wherein the mitochondrial uncoupler is DNP.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 16, wherein the mitochondrial uncoupler is a DNP analog.The pharmaceutical composition of any one of claims 14, 15, or 17, wherein the DNP analog causes an unacceptable toxicity when the dose of the DNP analog administered to the subject exceeds the threshold.The pharmaceutical composition of claim 18, wherein the unacceptable toxicity is a systemic toxicity.The pharmaceutical composition of claim 19, wherein the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 17 or claim 18, wherein the DNP analog is selected from the group consisting of a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 21, wherein the isomer of DNP is 2, 6-dinitrophenol.The pharmaceutical composition of claim 17 or claim 18, wherein the DNP analog is selected from the group consisting of a derivative of DNP, a prodrug of DNP, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 23, wherein the derivative of DNP is DNP-methyl ether (DNPME) .The pharmaceutical composition of claim 23, wherein the prodrug of DNP is selected from the group consisting of 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) and 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 14, wherein the BAM 15 derivative is selected from the group consisting of N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) , (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) , and any combination thereof.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 14, wherein the mitochondrial uncoupler is TLC-6740.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 27, wherein the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 40 mg / kg / day.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 28, wherein the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.2 mg / kg / day and less than or equal to 30 mg / kg / day.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 29, wherein the pharmaceutical composition is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.5 mg / kg / day and less than or equal to 10 mg / kg / day.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 30, wherein the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, a small molecule GLP-1R agonist, or any combination thereof.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 31, wherein the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist.The pharmaceutical composition of claim 31 or claim 32, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R single agonist.The pharmaceutical composition of claim 33, wherein the peptide GLP-1R single agonist is selected from the group consisting of semaglutide, dulaglutide, liraglutide, exenatide, lixisenatide, albiglutide, efpegleatide, beinaglutide, ecnoglutide, efsubaglutide alfa, GZR18, PEG loxenatide, GL0034, GLP-1 (7-36) , exendin-4, noiigliutide, glutazumab, supaglutide, PB-119, HB1085, JY09, SHR-2042, E-2-HSA, SPN009, FY002, ZT002, XW004, GMA102, KN056, E4F4, HL08, aibennatai, DR10627, P29, XW015, TE-8105, GSBR-3rd Gen, GSBR-2nd Gen, CY-5, Next Gen GSBR, SPN007, PP18, DR10601, SAR441255, RAY001, HM-15211, cagriSema, QL1005, peptide 3b, DR10625, DR10619, ZT007, HR17031, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 33 or claim 34, the peptide GLP-1R single agonist is semaglutide.The pharmaceutical composition of claim 31 or claim 32, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GIPR dual agonist.The pharmaceutical composition of claim 36, wherein the peptide GLP-1R / GIPR dual agonist is selected from the group consisting of tirzepatide, HRS9531, HS-20094, CT-388, CT-868, BGM0504, AMG 133, VK2735, RAY1225, NN9541, GMA106, HZ010, LY3493269, SCO-094, HZ012, THDBH120, HDM1005, NN9542, NN9650, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 31 or claim 32, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR dual agonist.The pharmaceutical composition of claim 38, wherein the peptide GLP-1R / GCGR dual agonist is selected from the group consisting of mazdutide, survodutide, efinoprgdutide, pemvidutide, cotadutide, pegapamodutide, PB-718, AZD9550, DD01, G3215, SHR-1816, TB001, DA-1726, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 31 or claim 32, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GLP-2R dual agonist.The pharmaceutical composition of claim 40, wherein the peptide GLP-1R / GLP-2R dual agonist is selected from the group consisting of dapiglutide, PG-102, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 31 or claim 32, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / AMYR dual agonist.The pharmaceutical composition of claim 42, wherein the peptide GLP-1R / AMYR dual agonist is amycretin (NN9487) .The pharmaceutical composition of claim 31 or claim 32, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist.The pharmaceutical composition of claim 44, wherein the peptide GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist is selected from the group consisting of retatrutide, efocipegtrutide, MWN101, UBT251, ZX2021, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 31 or claim 32, wherein the peptide GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist.The pharmaceutical composition of claim 46, wherein the peptide GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist is DR10624.The pharmaceutical composition of claim 31 or claim 32, wherein the peptide GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist.The pharmaceutical composition of claim 48, wherein the peptide GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist is ZP2929.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 31, wherein the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist.The pharmaceutical composition of claim 31 or claim 50, wherein the small molecule GLP-1R agonist is selected from the group consisting of danuglipron, lotiglipron, orforglipron, TT-OAD2, GSBR-1290, ID110521156, HDM1002, HRS-7535, RGT-075, TTP273, MDR-001, K-833, VCT220, K-757, CT-996, ECC5004, XW014, SAL0112, THDBH110, HSK34890, BEBT-808, YGX1, MWN109, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of any one of claims 31, 50, or 51, wherein the small molecule GLP-1R agonist is selected from the group consisting of danuglipron, orforglipron, GSBR-1290, HDM1002, HRS-7535, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of any one of claims 31 or 50 to 52, wherein the small molecule GLP-1R agonist is danuglipron.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 53, wherein the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 1000 mg / day, and optionally wherein the pharmaceutical composition is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose of about 0.1-20 mg / kg.The pharmaceutical composition of claim 54, wherein the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 6 mg / 28 days to about 600 mg / 28 days, about 0.25 mg / 7 days to about 5 mg / 7 days, or about 1 mg / day to about 20 mg / day.The pharmaceutical composition of claim 54, wherein the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the pharmaceutical composition is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 1000 mg / day.The pharmaceutical composition of any one of claims 3 to 54, wherein the predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is a predetermined weight ratio or a predetermined molar ratio.The pharmaceutical composition of claim 57, wherein the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 5000: 1, and optionally wherein the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is about 50: 1 to 1: 100.The pharmaceutical composition of claim 57 or claim 58, wherein the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 4000: 1.The pharmaceutical composition of claim 57 or claim 58, wherein the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1, and optionally wherein the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist is about 50: 1 to 1: 100.The pharmaceutical composition of any one of claims 57 to 59, wherein the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 4000: 1.The pharmaceutical composition of any of claims 57, 58 or 60, wherein the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1, and optionally wherein the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is about 50: 1 to 1: 100.The pharmaceutical composition of claim 57, wherein the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 2000: 1.The pharmaceutical composition of claim 57 or claim 63, wherein the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 2000: 1.The pharmaceutical composition of claim 57 or claim 63, wherein the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 200: 1.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 65, wherein the pharmaceutical composition is formulated for provision of an immediate or burst release of the mitochondrial uncoupler for at least a period of time.The pharmaceutical composition of claim 66, wherein the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, at least 20h, or at least 24h.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 65, wherein the pharmaceutical composition is formulated for provision of a sustained or controlled release of the mitochondrial uncoupler for at least a period of time.The pharmaceutical composition of claim 68, wherein the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, at least 20h, or at least 24h.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 69, wherein the pharmaceutical composition produces a body weight-lowering effect when administered to a subject in need thereof and the body weight-lowering effect of the pharmaceutical composition is greater than a body weight-lowering effect produced when either the mitochondrial uncoupler or the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 70, wherein the pharmaceutical composition produces a body weight-lowering effect when administered to a subject in need thereof and the body weight-lowering effect of the pharmaceutical composition is synergistic as compared to a body weight-lowering effect produced when either the mitochondrial uncoupler or the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 71, wherein the mitochondrial uncoupler is present in an amount that is sufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 71, wherein the mitochondrial uncoupler is present in an amount that is insufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 73, wherein the GLP-1R agonist is present in an amount that is sufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 73, wherein the GLP-1R agonist is present in an amount that is insufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 71, 73, or 75, wherein each of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist are present in an amount that is insufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 76, wherein the pharmaceutical composition produces a reduction in fat mass in the subject when administered to the subject.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 76, wherein the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass in the subject when administered to the subject but the reduction in muscle mass or lean mass is lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 78, wherein the pharmaceutical composition produces a reduction in fat mass and a reduction in muscle mass or lean mass in the subject when administered to the subject, but the reduction in muscle mass or lean mass is lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.The pharmaceutical composition of claim 77 or claim 79, wherein the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%or 80%.The pharmaceutical composition of claim 78 or claim 79, wherein the pharmaceutical composition produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, or 5%in the subject when administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the administration of the pharmaceutical composition to the subject is 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%or 90%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 81, wherein the pharmaceutical composition does not result in an unacceptable toxicity or an unacceptable increase in body temperature when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold.The pharmaceutical composition of claim 82, wherein the unacceptable toxicity is a systemic toxicity.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 82, wherein the unacceptable increase in body temperature is an increase in body temperature of greater than 5 ℃.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 82, wherein the pharmaceutical composition results in an increase in body temperature of less than or equal to 5℃, less than or equal to 4℃, less than or equal to 3℃, less than or equal to 2℃, less than or equal to 1.5 ℃, less than or equal to 1 ℃, less than or equal to 0.5 ℃ or less than or equal to 0.25 ℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 86, wherein the pharmaceutical composition is in the form of a unit dosage form.The pharmaceutical composition of claim 87, wherein the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 1 g, about 0.05 mg to about 750 mg, about 0.1 mg to about 500 mg, about 0.2 mg to about 250 mg, about 0.5 mg to about 100 mg, or about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler.The pharmaceutical composition of claim 87 or claim 88, wherein the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 200 μg to about 500 mg, about 500 μg to about 400 mg, about 1 mg to about 300 mg, about 2 mg to about 200 mg, or about 5 mg to about 100 mg of the GLP-1R agonist.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 89, wherein the pharmaceutical composition is formulated for provision of a sustained or controlled release of the mitochondrial uncoupler and meanwhile an immediate or burst release of the GLP-1R agonist for at least a period of time.The pharmaceutical composition of claim 90, wherein the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, at least 20h, or at least 24h.The pharmaceutical composition of any one of claim 1 to 91, wherein the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist are present as one dosage form or are respectively present as a separate dosage form in the pharmaceutical composition.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 92, wherein the pharmaceutical composition comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 93, wherein the subject is a mammal.The pharmaceutical composition of claim 94, wherein the mammal is a human.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 95, wherein the pharmaceutical composition is for use in therapy.The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 95, wherein the pharmaceutical composition is for use in preventing or treating a disease.The pharmaceutical composition of claim 97, wherein the disease is selected from the group consisting of insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , and any combination thereof.The pharmaceutical composition of claim 97 or claim 98, wherein the disease is selected from the group consisting of NASH, overweight, obesity, medical complications related to overweight or obesity, type 2 diabetes (T2D) , Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , and any combination thereof.A method for preventing or treating a disease selected from the group consisting of insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , and any combination thereof in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 95.Use of a pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 95 in the preparation of a medicament for preventing or treating a disease selected from the group consisting of insulin resistance, pre-diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes (T1D) , type 2 diabetes (T2D) , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, overweight, obesity, complications related to overweight or obesity, eating disorders, adipocyte dysfunction, visceral adipose deposition, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) , non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, hepatic fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sclerosing choleangitis, lipodystrophy, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, hypertension, cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, Alzheimer’s disease and related dementias (AD / ADRD) , and any combination thereof in a subject in need thereof.A method for preventing an unacceptable toxicity resulted from overdosing an amount of a mitochondrial uncoupler in a subject, comprising orally administering to the subject an amount of the mitochondrial uncoupler and an amount of a GLP-1R agonist at a predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist, such that when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds a threshold, then the dose of the GLP-1R agonist administered to the subject is sufficient to trigger vomiting of the subject to prevent the unacceptable toxicity resulted from overdosing of the amount of the mitochondrial uncoupler.The method of claim 102, wherein the threshold is a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The method of claim 102 or claim 103, wherein the threshold is from about 10%to about 50%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The method of any one of claims 102 to 104, wherein the threshold is about 10%to about 40%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The method of any one of claims 102 to 105, wherein the threshold is about 30%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The method of any one of claims 102 to 106, wherein the threshold is about 20%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The method of any one of claims 102 to 107, wherein the threshold is about 10%below a maximum dose of the mitochondrial uncoupler that can be administered to the subject without causing an unacceptable toxicity in the subject.The method of claim 102, wherein the threshold is about 1 mg / kg to about 100 mg / kg, about 1 mg / kg to about 20 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 4 mg / kg for the subject.The method of claim 102, wherein the unacceptable toxicity is a systemic toxicity.The method of claim 110, wherein the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof.The method of any one of claims 102 to 111, wherein the subject will vomit up at least part of the amount of the mitochondrial uncoupler that the subject has ingested no later than 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 16 h, 18 h, 20 h, 22 h, or 24 h after the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject has exceeded the threshold.The method of any one of claims 102 to 112, wherein the mitochondrial uncoupler is selected from the group consisting of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, and any combination thereof; TLC-1235; 1, 3-bis (dichlorophenyl) urea (CR4) ; ethyl (E) -5- (4-chlorophenyl) -2- (3, 5-dibromo-4-hydroxybenzylidene) -7-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-carboxylate (CZ5) ; (2-fluorophenyl) 6- [ (2-fluorophenyl) amino] (1, 2, 5-oxadiazolo [3, 4-e] pyrazin-5-yl) amine (BAM 15) ; a BAM 15 derivative; TLC-6740; 4- (5-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-4-yl) -1H-1, 2, 3-triazole-5-carbonitrile (OPC-163493) ; MB-X01Y03; carbonyl cyanide-3-chlorophenylhydrazone (CCCP) ; carbonyl cyanide 4- (trifluoro-methoxy) phenylhydrazone (FCCP) ; 5-chloro-N- (2-chloro-4-nitrophenyl) -2-hydroxybenzamide (niclosamide) ; 2- ( (5-nitrothiazol-2-yl) carbamoyl) phenyl acetate (nitazoxanide) ; 2- (2-hydroxybenzoyl) oxybenzoic acid (salsalate) ; 4-chloro-N- (1, 3-dioxo-2-pentylisoindolin-5-yl) -2-hydroxybenzamide; N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine; 6- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] - [1, 2, 5] oxadiazolo [3, 4-b] pyrazin-5 (3H) -one (SHS4121705) ; and any combination thereof.The method of any one of claims 102 to 113, wherein the mitochondrial uncoupler is selected from the group consisting of 2, 4-dinitrophenol (DNP) , a DNP analog, and any combination thereof.The method of any one of claims 102 to 114, wherein the mitochondrial uncoupler is DNP.The method of any one of claims 102 to 114, wherein the mitochondrial uncoupler is a DNP analog.The method of any one of claims 113, 114, or 116, wherein the DNP analog causes an unacceptable toxicity when the dose of the DNP analog administered to the subject exceeds the threshold.The method of claim 117, wherein the unacceptable toxicity is a systemic toxicity.The method of claim 118, wherein the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof.The method of claim 116 or 117, wherein the DNP analog is selected from the group consisting of a salt of DNP, a solvate of DNP, an isomer of DNP, and any combination thereof.The method of claim 120, wherein the isomer of DNP is 2, 6-dinitrophenol.The method of claim 116 or claim 117, wherein the DNP analog is selected from the group consisting of a derivative of DNP, a prodrug of DNP, and any combination thereof.The method of claim 122, wherein the derivative of DNP is DNP-methyl ether (DNPME) .The method of claim 122, wherein the prodrug of DNP is selected from the group consisting of 5- [ (2, 4-dinitrophenoxy) methyl] -1-methyl-2-nitroimidazole (HU6) and 2, 4-dinitrophenyl morpholine-4-carboxylate (MP-201) , and any combination thereof.The method of claim 113, wherein the BAM 15 derivative is selected from the group consisting of N5- (2-fluorophenyl) -N6- (3-fluorophenyl) - [1, 2, 5] oxadiazolo- [3, 4-b] pyrazine-5, 6-diamine (SHC517) , (N- [2-fluoro-4- [trifluoromethoxy] phenyl] -5-methoxy-2- [trifluoromethyl] -1H-imidazo [4, 5-b] pyrazine-6-amine) (SHD865) , and any combination thereof.The method of any one of claims 102 to 113, wherein the mitochondrial uncoupler is TLC-6740.The method of any one of claims 102 to 126, wherein the amount of the mitochondrial uncoupler is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.1 mg / kg / day and less than or equal to 40 mg / kg / day.The method of any one of claims 102 to 127, wherein the amount of the mitochondrial uncoupler is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.2 mg / kg / day and less than or equal to 30 mg / kg / day.The method of any one of claims 102 to 128, wherein the amount of the mitochondrial uncoupler is formulated for administration of the mitochondrial uncoupler at a dose of greater than or equal to 0.5 mg / kg / day and less than or equal to 10 mg / kg / day.The method of any one of claims 102 to 129, wherein the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, a small molecule GLP-1R agonist, or any combination thereof.The method of any one of claims 102 to 130, wherein the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist.The method of claim 130 or claim 131, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R single agonist.The method of claim 132, wherein the peptide GLP-1R single agonist is selected from the group consisting of semaglutide, dulaglutide, liraglutide, exenatide, lixisenatide, albiglutide, efpegleatide, beinaglutide, ecnoglutide, efsubaglutide alfa, GZR18, PEG loxenatide, GL0034, GLP-1 (7-36) , exendin-4, noiigliutide, glutazumab, supaglutide, PB-119, HB1085, JY09, SHR-2042, E-2-HSA, SPN009, FY002, ZT002, XW004, GMA102, KN056, E4F4, HL08, aibennatai, DR10627, P29, XW015, TE-8105, GSBR-3rd Gen, GSBR-2nd Gen, CY-5, Next Gen GSBR, SPN007, PP18, DR10601, SAR441255, RAY001, HM-15211, cagriSema, QL1005, peptide 3b, DR10625, DR10619, ZT007, HR17031, and any combination thereof.The method of claim 132 or claim 133, the peptide GLP-1R single agonist is semaglutide.The method of claim 130 or claim 131, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GIPR dual agonist.The method of claim 135, wherein the peptide GLP-1R / GIPR dual agonist is selected from the group consisting of tirzepatide, HRS9531, HS-20094, CT-388, CT-868, BGM0504, AMG 133, VK2735, RAY1225, NN9541, GMA106, HZ010, LY3493269, SCO-094, HZ012, THDBH120, HDM1005, NN9542, NN9650, and any combination thereof.The method of claim 130 or claim 131, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR dual agonist.The method of claim 137, wherein the peptide GLP-1R / GCGR dual agonist is selected from the group consisting of mazdutide, survodutide, efinoprgdutide, pemvidutide, cotadutide, pegapamodutide, PB-718, AZD9550, DD01, G3215, SHR-1816, TB001, DA-1726, and any combination thereof.The method of claim 130 or claim 131, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GLP-2R dual agonist.The method of claim 139, wherein the peptide GLP-1R / GLP-2R dual agonist is selected from the group consisting of dapiglutide, PG-102, and any combination thereof.The method of claim 130 or claim 131, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / AMYR dual agonist.The method of claim 141, wherein the peptide GLP-1R / AMYR dual agonist is amycretin (NN9487) .The method of claim 130 or claim 131, wherein the peptide-based GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist.The method of claim 143, wherein the peptide GLP-1R / GCGR / GIPR tri-specific agonist is selected from the group consisting of retatrutide, efocipegtrutide, MWN101, UBT251, ZX2021, and any combination thereof.The method of claim 130 or claim 131, wherein the peptide GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist.The method of claim 145, wherein the peptide GLP-1R / GCGR / FGF21 tri-specific agonist is DR10624.The method of claim 130 or claim 131, wherein the peptide GLP-1R agonist is a peptide GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist.The method of claim 147, wherein the peptide GLP-1R / GCGR / AMYR tri-specific agonist is ZP2929.The method of any one of claims 102 to 130, wherein the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist.The method of claim 130 or claim 149, wherein the small molecule GLP-1R agonist is selected from the group consisting of danuglipron, lotiglipron, orforglipron, TT-OAD2, GSBR-1290, GSBR Next Gen, ID110521156, HDM1002, HRS-7535, RGT-075, TTP273, MDR-001, K-833, VCT220, K-757, CT-996, ECC5004, XW014, SAL0112, THDBH110, HSK34890, BEBT-808, YGX1, MWN109, HPG-5119, NA-931, TERN-601, APH01727, and any combination thereof.The method of any one of claims 130, 149, or 150, wherein the small molecule GLP-1R agonist is selected from the group consisting of danuglipron, orforglipron, GSBR-1290, HDM1002, HRS-7535, and any combination thereof.The method of any one of claims 130, 149 to 151, wherein the small molecule GLP-1R agonist is danuglipron.The method of any one of claims 102 to 152, wherein the amount of the GLP-1R agonist is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose from about 0.1 mg / 28 days to about 1000 mg / day, and optionally wherein the amount of the GLP-1R agonist is formulated for administration of the GLP-1R agonist at a dose of about 0.1-20 mg / kg.The method of claim 153, wherein the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the amount of the peptide-based GLP-1R is formulated for administration of the peptide-based GLP-1R agonist at a dose from about 6 mg / 28 days to about 600 mg / 28 days, about 0.25 mg / 7 days to about 5 mg / 7 days, or about 1 mg / day to about 20 mg / day.The method of claim 153, wherein the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the amount of the small molecule GLP-1R agonist is formulated for administration of the small molecule GLP-1R agonist at a dose from about 1 mg / day to about 1000 mg / day.The method of any one of claims 102 to 153, wherein the predetermined ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is a predetermined weight ratio or a predetermined molar ratio.The method of claim 156, wherein the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 5000: 1, and optionally wherein the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is about 50: 1 to 1: 100.The method of claim 156 or claim 157, wherein the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 4000: 1.The method of claim 156 or claim 157, wherein the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1, and optionally wherein the predetermined weight ratio of the mitochondrial uncoupler and the small molecule GLP-1R agonist is about 50: 1 to 1: 100.The method of any one of claims 156 to 159, wherein the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 4000: 1.The method of any one of claims 156, 157, or 159, wherein the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 100: 1, and optionally wherein the predetermined weight ratio of DNP, a DNP analog or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is about 50: 1 to 1: 100.The method of claim 156, wherein the predetermined molar ratio of the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist is less than or equal to 2000: 1.The method of claim 156 or claim 162, wherein the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a peptide-based GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the peptide-based GLP-1R agonist is less than or equal to 2000: 1.The method of claim 156 or claim 162, wherein the mitochondrial uncoupler is DNP, a DNP analog, or any combination thereof, the GLP-1R agonist is a small molecule GLP-1R agonist, and the predetermined molar ratio of DNP, a DNP analog, or any combination thereof and the small molecule GLP-1R agonist is less than or equal to 200: 1.The method of any one of claims 102 to 164, wherein the amount of the mitochondrial uncoupler is formulated for provision of an immediate or burst release of the mitochondrial uncoupler for at least a period of time.The method of claim 165, wherein the period of time is at least 0.5 h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, at least 20h, or at least 24h.The method of any one of claims 102 to 164, wherein the amount of the mitochondrial uncoupler is formulated for provision of a sustained or controlled release of the mitochondrial uncoupler for at least a period of time.The method of claim 167, wherein the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, at least 20h, or at least 24h.The method of any one of claims 102 to 168, wherein the method produces a body weight-lowering effect when the amount of the mitochondrial uncoupler and the amount of the GLP-1R agonist are administered to a subject in need thereof and the body weight-lowering effect of the method is greater than a body weight-lowering effect produced when either the amount of the mitochondrial uncoupler or the amount of the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.The method of any one of claims 102 to 169, wherein the method produces a body weight-lowering effect when the amount of the mitochondrial uncoupler and the amount of the GLP-1R agonist are administered to a subject in need thereof and the body weight-lowering effect of the method is synergistic as compared to a body weight-lowering effect produced when either the amount of the mitochondrial uncoupler or the amount of the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.The method of any one of claims 102 to 170, wherein the amount of the mitochondrial uncoupler is sufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.The method of any one of claims 102 to 170, wherein the amount of the mitochondrial uncoupler is insufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.The method of any one of claims 102 to 172, wherein the amount of the GLP-1R agonist is sufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.The method of any one of claims 102 to 172, wherein the amount of the GLP-1R agonist is insufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.The method of any one of claims 102 to 170, 172, or 174, wherein either the amount of the mitochondrial uncoupler or the amount of the GLP-1R agonist is insufficient to produce a body weight-lowering effect in the subject when administered to the subject alone.The method of any one of claims 102 to 175, wherein the method produces a reduction in fat mass in the subject when the amount of the mitochondrial uncoupler and the amount of the GLP-1R agonist are administered to the subject.The method of any one of claims 102 to 175, wherein the method produces a reduction in muscle mass or lean mass in the subject when the amount of the mitochondrial uncoupler and the amount of the GLP-1R agonist are administered to the subject, but the reduction in muscle mass or lean mass is lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the amount of the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.The method of any one of claims 102 to 177, wherein the method produces a reduction in fat mass and a reduction in muscle mass or lean mass in the subject when the amount of the mitochondrial uncoupler and the amount of the GLP-1R agonist are administered to the subject, but the reduction in muscle mass or lean mass is lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the amount of the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.The method of claim 176 or claim 178, wherein the reduction in fat mass is at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%or 80%.The method of claim 177 or claim 178, wherein the method produces a reduction in muscle mass or lean mass of no more than 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, or 5%in the subject when the amount of the mitochondrial uncoupler and the amount of the GLP-1R agonist are administered to the subject and / or the reduction in muscle mass or lean mass produced by the method is 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%or 90%lower than the reduction in muscle mass or lean mass produced when the amount of the GLP-1R agonist is administered to the subject alone.The method of any one of claims 102 to 180, wherein the method does not result in an unacceptable toxicity or an unacceptable increase in body temperature when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold.The method of claim 181, wherein the unacceptable toxicity is a systemic toxicity.The method of claim 182, wherein the systemic toxicity is selected from the group consisting of consistent fever, hyperthemia, tachycardia, palpitations, myocardial injury, tachypnoea, dyspnea, acidosis, agitation, confusion, delirium, cerebral edema, hepatic injury, pancreatic injury, renal failure, hemorrhage, hematopenia, multi-organ system dysfunction, multi-organ system failure, death, and any combination thereof.The method of claim 181, wherein the unacceptable increase in body temperature is an increase in body temperature of greater than 5 ℃.The method of any one of claims 102 to 181, wherein the method results in an increase in body temperature of less than or equal to 5℃, less than or equal to 4℃, less than or equal to 3℃, less than or equal to 2℃, less than or equal to 1.5 ℃, less than or equal to 1 ℃, less than or equal to 0.5 ℃ or less than or equal to 0.25 ℃ when the dose of the mitochondrial uncoupler administered to the subject exceeds the threshold.The method of any one of claims 102 to 185, wherein the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist are present as a unit dosage form.The method of claim 186, wherein the unit dosage form comprises from about 0.01 mg to about 1 g, about 0.05 mg to about 750 mg, about 0.1 mg to about 500 mg, about 0.2 mg to about 250 mg, about 0.5 mg to about 100 mg, or about 1 mg to about 75 mg of the mitochondrial uncoupler.The method of claim 186 or claim 187, wherein the unit dosage form comprises from about 100 μg to about 600 mg, about 200 μg to about 500 mg, about 500 μg to about 400 mg, about 1 mg to about 300 mg, about 2 mg to about 200 mg, or about 5 mg to about 100 mg of the GLP-1R agonist.The method of any one of claims 102 to 188, wherein the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist are formulated for provision of a sustained or controlled release of the mitochondrial uncoupler and meanwhile an immediate or burst release of the GLP-1R agonist for at least a period of time.The method of claim 189, wherein the period of time is at least 0.5h, at least 1h, at least 2h, at least 4h, at least 6h, at least 8h, at least 12h, at least 16h, at least 20h or at least 24h.The method of any one of claims 102 to 190, wherein the mitochondrial uncoupler and the GLP-1R agonist are present as one dosage form or are respectively present as a separate dosage form.The method of any one of claims 102 to 191, wherein the subject is a mammal.The method of claim 192, wherein the mammal is a human.

Images