Methods of treating glioma

Abstract

Disclosed herein are methods of using narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of glioma (e.g., glioblastoma), either alone or in combination with an additional therapy.

Description

METHODS OF TREATING GLIOMA1. Related Application

[0001] This application claims priority to PCT International Application No. PCT / CN2024 / 118841, filed September 13, 2024, which is entirely incorporated herein by  reference.2. Field

[0002] The present invention relates to medicine. Specifically, the present invention relates to methods of using narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of glioma.3. Background

[0003] Gliomas, particularly glioblastoma, represent one of the most aggressive and deadly forms of brain cancer, with a median survival time of only 12 to 15 months despite aggressive treatment protocols including surgery, radiation, and chemotherapy. Current therapeutic options are limited and often result in significant side effects, with many patients experiencing recurrence due to the tumor’s highly invasive and heterogeneous nature. The blood-brain barrier (BBB) further complicates treatment by restricting the delivery of many therapeutic agents to the tumor site. Therefore, there is an urgent unmet need for new therapeutic options that can effectively target glioma cells while crossing the BBB, modulate the tumor microenvironment, and potentially enhance the efficacy of existing treatments.

[0004] The compositions and methods provided herein meet these needs and provide relative advantages.4. Summary

[0005] Provided herein are methods of treating glioma in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the methods provided herein further comprise administering to the subject an additional therapy. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional therapy are administered concurrently. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional therapy are administered sequentially. In some embodiments, the additional therapy comprises chemotherapy, radiotherapy, tumor treating fields therapy, or surgery, or any combination thereof. In some embodiments, the additional therapy comprises chemotherapy. In some embodiments, the chemotherapy comprises temozolomide, etoposide, doxorubicin, carboplatin, cisplatin, docetaxel, paclitaxel, carmustine, lomustine, procarbazine, vincristine, ceramide, irinotecan, bevacizumab, or phosphorylcholine, or any combination thereof. In some embodiments, the chemotherapy comprises temozolomide. In some embodiments, the additional therapy comprises radiotherapy. In some embodiments, the radiotherapy comprises external beam radiation therapy (EBRT) , intensity-modulated radiation therapy (IMRT) , proton therapy, stereotactic radiosurgery (SRS) , fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT) , brachytherapy, or whole brain radiotherapy (WBRT) , or any combination thereof. In some embodiments, the additional therapy comprises tumor treating fields (TTFields) therapy. In some embodiments, the additional therapy comprises surgery.

[0006] Provided herein are also compositions comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of glioma.

[0007] Provided herein are also methods of treating glioblastoma in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of temozolomide. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering the therapeutically effective amount of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with the therapeutically effective amount of temozolomide for a cycle of 21 days or a cycle of 28 days. In some embodiments, the methods provided herein further comprise a second phase subsequent to the combination treatment, wherein the subject is administered a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof without temozolomide. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is administered at the same dose as that in the last cycle of the combination treatment.

[0008] In some embodiments, the methods of treating glioma or the methods of treating glioblastoma provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose ranging from about 40 to about 400 mg per day, from about 40 to about 240 mg per day, from about 40 to about 200 mg per day, from about 40 to about 160 mg per day, from about 80 to about 200 mg per day. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day, about 60 mg per day, about 80 mg per day, about 100 mg per day, about 120 mg per day, about 140 mg per day, about 160 mg per day, about 180 mg per day, about 200 mg per day, about 220 mg per day, about 240 mg per day, about 260 mg per day, about 280 mg per day, about 300 mg per day, about 320 mg per day, about 340 mg per day, about 360 mg per day, about 380 mg per day, or about 400 mg per day. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day, about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, about 200 mg per day, or about 240 mg per day. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 40 mg per day. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 80 mg per day. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 120 mg per day. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 160 mg per day. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 200 mg per day.

[0009] In some embodiments of the methods of treating glioma or the methods of treating glioblastoma provided herein, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily (QD) . In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered every day of the cycle. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered every day of the cycle. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a tablet or capsule. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered by injection. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is narazaciclib monolactate.

[0010] In some embodiments, the methods of treating glioma or the methods of treating glioblastoma provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for a cycle of 28 days. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for a cycle of 21 days. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for more than one cycle. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for up to 24 cycles. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for 12 cycles or 24 cycles. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for 2 to 12 cycles. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is the same across all cycles. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted between cycles. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg between two consecutive cycles. In some embodiments, the methods provided herein comprise administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at an initial dose of about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, or about 200 mg per day for the first cycle, followed by a dose that is about 40 mg less per day than the initial dose from the second cycle onward.

[0011] In some embodiments of the methods of treating glioblastoma provided herein, temozolomide is administered daily from day 1 to day 5 of each cycle. In some embodiments, temozolomide is administered at a dose of about 150 mg per day. In some embodiments, temozolomide is administered at a dose of about 150 mg per day for the first cycle, followed by a dose of about 200 mg per day for the second cycle onward. In some embodiments, temozolomide is administered once daily (QD) . In some embodiments, temozolomide is administered orally. In some embodiments, temozolomide is administered as a capsule. In some embodiments, the glioblastoma is CSF1 positive and / or CSF1R positive. In some embodiments, the glioblastoma is newly diagnosed glioblastoma. In some embodiments, the glioblastoma is refractory to chemotherapy and / or radiotherapy. In some embodiments, the glioblastoma is recurrent glioblastoma.

[0012] In some embodiments of the methods of treating glioma provided herein, the glioma is CSF1 positive and / or CSF1R positive. In some embodiments, the glioma is adult-type diffuse gliomas. In some embodiments, the glioma is glioblastoma. In some embodiments, the glioma is newly diagnosed glioma. In some embodiments, the glioma is refractory to chemotherapy and / or radiotherapy. In some embodiments, the glioma is recurrent glioma.

[0013] In some embodiments of the methods of treating glioma or the methods of treating glioblastoma provided herein, the subject is human. In some embodiments, the subject has undergone surgery and concurrent chemoradiotherapy for the first time and not any other previous therapy.

[0014] In some embodiments, the methods of treating glioma or the methods of treating glioblastoma provided herein: (1) deplete the tumor associated macrophages and / or microglia (TAM) ; (2) sensitize glioblastoma to radiotherapy or chemotherapy; (3) reduce tumor burden, tumor invasion and metastasis; (4) prolong the symptom-free survival (PFS) ; (5) improve the 6 / 12 months symptom-free survival rate; (6) prevent the recurrence of glioblastoma; (7) improve the overall response rate (ORR) ; (8) improve the disease control rate (DCR) ; (9) prolong the duration of response (DOR) ; (10) prolong the overall survival (OS) ; or any combination of (1) - (10) .5. Brief Description of Drawings

[0015] FIG. 1 illustrates that HX301 (i.e., narazaciclib) effectively inhibited CSF1R kinase activities with an IC50 of 0.285 nM.

[0016] FIG. 2 illustrates HX301 concentrations in brain tissue and plasma, with a concentration ratio between brain tissue and plasma (CB: P) of 71.6%, demonstrating its capability of crossing the brain-blood-barrier (BBB) .

[0017] FIGs. 3A-3C provide results from cell viability assay demonstrating selective cytotoxicity of HX301 against CSF1R+ cells in vitro. FIG. 3A illustrates that HX301 effectively and specifically inhibited the growth of Ba / F3-CSF1R cells with an IC50 of 3.54 nM. FIG. 3B illustrates that HX301 effectively and specifically inhibited the growth of Ba / F3-RBM6-CSF1R cells with an IC50 of 36.94 nM. FIG. 3C illustrates that HX301 failed to effectively inhibit the growth of CSF1R negative cells (IC50 > 500 nM, more than 10 folds higher than IC50 against CSF1R positive cells) .

[0018] FIG. 4 provides results from cell viability assay illustrating that HX301 (i.e., narazaciclib) effectively inhibited the growth of primary M2-macrophage with an IC50 of 0.0725 μM.

[0019] FIG. 5A-5B provide diagrams illustrating the efficient inhibition of HX301 against CSF1R+ tumor. FIG. 5A illustrates the mRNA expression of CSF1 and CSF1R in different human glioma / glioblastoma cell lines. FIG. 5B illustrates that HX301 effectively inhibited the growth of U87-MG human glioblastoma with a TGI of 57.98%.

[0020] FIG. 6 provides results from in vivo study illustrating the robust tumor suppression effects of HX301 in a GL261-Fluc Orthotopic glioma model.

[0021] FIGs. 7A-7C provide results from in vivo study illustrating the synergistic effects between HX301 and temozolomide ( “TMZ” ) in different glioma models. FIG. 7A illustrates the potent tumor suppression effects of HX301 in a BN2289-Luc Orthotopic glioma PDX model and the improved anti-tumor efficacy of the combination of HX301 and TMZ over TMZ alone. FIG. 7B illustrates that both HX301 monotherapy at 100 mg / kg and TMZ monotherapy at 2.5 mg / kg demonstrated significant anti-tumor effects in the U87 MG glioblastoma model; and the combination of HX301 at 100 mg / kg with TMZ at 2.5 mg / kg induced significantly enhanced anti-tumor activities compared with HX301 or TMZ alone. FIG. 7C illustrates that both HX301 monotherapy at 100 mg / kg and TMZ monotherapy at 0.5 mg / kg demonstrated significant anti-tumor effects in the U87 MG glioblastoma model; and the combination of HX301 at 100 mg / kg with TMZ at 0.5 mg / kg induced significantly enhanced anti-tumor activities compared with HX301 or TMZ alone.

[0022] FIG. 8 illustrates a phase IIa study of HX301 combined with TMZ.6. Detailed Description

[0023] Provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) using narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Gliomas are a heterogeneous group of tumors that originate from glial cells in the central nervous system (CNS) . They represent the most common type of primary brain tumors and are classified based on their histological characteristics and malignancy grades, ranging from low-grade (benign) to high-grade (malignant) forms. glioblastoma is the most aggressive and deadly subtype of glioma, characterized by rapid growth, extensive infiltration into surrounding brain tissue, and a poor prognosis.

[0024] Narazaciclib (ON 123300) is an orally bioavailable multi-kinase inhibitor primarily targeting CSF1R, cyclin-dependent kinases (CDKs) 4 and 6, as well as additional kinases such as AMPK-related protein kinase 5 (ARK5) . This compound has been developed to address the critical need for effective cancer therapies, particularly in malignancies characterized by dysregulated cell cycle control and kinase signaling pathways. By inhibiting CDKs 4 and 6, narazaciclib disrupts the progression of the cell cycle from the G1 to the S phase, leading to cell cycle arrest and apoptosis in cancer cells. This mechanism of action positions narazaciclib as a promising therapeutic agent for various cancers, including breast cancer, ovarian cancer, and endometrial cancer.

[0025] Without being bound by theory, the methods and uses disclosed herein are based in part on the surprising finding that narazaciclib could penetrate BBB and act on the TME of glioma, where it depletes the M2 macrophages and effectively suppresses the growth of glioblastoma in vivo. Combination therapies with TMZ or radiation also appear to provide greater therapeutic benefits, offering additional treatment options for glioma patients.

[0026] Before the present disclosure is further described, it is to be understood that the disclosure is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments, and is not intended to be limiting. 6.1 Definitions

[0027] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in the present disclosures shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Further, unless otherwise required by context, singular terms shall include pluralities and plural terms shall include the singular. Generally, nomenclatures used in connection with, and techniques of, cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics and protein and nucleic acid chemistry and hybridization described herein are those well-known and commonly used in the art.

[0028] The term “a” or “an” entity refers to one or more of that entity; for example, “an antibody, ” is understood to represent one or more antibodies.

[0029] The term “and / or” where used herein is to be taken as specific disclosure of each of the two specified features or components with or without the other. Thus, the term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include “A and B, ” “A or B, ” “A” (alone) , and B” (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following aspects: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0030] As used herein, the term “about” is used to indicate that a value includes the inherent variation of error for the device, the method being employed to determine the value, or the variation that exists among the study subjects. The term “about” encompasses the exact number recited. In some embodiments, “about” means within plus or minus 10%of a given value or range. In some embodiments, “about” means that the variation is ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers. In some embodiments, “about” means that the variation is ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers.

[0031] The term “pharmaceutically acceptable” refers to a substance (e.g., an active ingredient or an excipient) that is suitable for use in contact with the tissues and organs of a subject without excessive irritation, allergic response, immunogenicity and toxicity, is commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, and is effective for its intended use. A pharmaceutically acceptable substance is in compliance with regulatory guidelines set for agencies such as FDA and EMA.

[0032] The term “pharmaceutically acceptable carrier” or “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a material that is suitable for drug administration to a subject along with an active agent without causing undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the pharmaceutical composition.

[0033] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to any salt form of a drug compound that is suitable for use in pharmaceutical formulations. These salts are formed when a drug molecule, typically an acidic or basic compound, reacts with a pharmaceutically acceptable acid or base. The resulting salt can enhance the drug’s properties, making it more suitable for administration to patients. A pharmaceutically acceptable salt is non-toxic and safe for human or animal administration, and can have improved solubility, stability, and bioavailability.

[0034] The term “treat” and its grammatical equivalents as used herein in connection with a disease or a condition, or a subject having a disease or a condition refer to an action that suppresses, eliminates, reduces, and / or ameliorates a symptom, the severity of the symptom, and / or the frequency of the symptom associated with the disease or disorder being treated.

[0035] The term “administer” and its grammatical equivalents as used herein refer to the act of delivering, or causing to be delivered, a therapeutic or a pharmaceutical composition to the body of a subject by a method described herein or otherwise known in the art. Administering a therapeutic or a pharmaceutical composition includes prescribing a therapeutic or a pharmaceutical composition to be delivered into the body of a subject. Exemplary forms of administration include oral dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions; injectable dosage forms, such as intravenous (IV) , intramuscular (IM) , or intraperitoneal (IP) ; transdermal dosage forms, including creams, jellies, powders, or patches; buccal dosage forms; inhalation powders, sprays, suspensions, and rectal suppositories.

[0036] The term “combination” as used herein in connection with treatments or therapies means the use of multiple therapeutic agents or approaches to treat a single disease or condition. The treatments can include drugs, radiation, surgery, or other modalities, administered concurrently or sequentially over an extended period, potentially with overlapping treatment cycles. Combination therapies can offer a variety of therapeutic benefits. In some embodiments, the combination of different therapies can work together synergistically. For instance, one drug can alter the disease state or biological environment in a way that enhances the effectiveness of another drug or treatment approach. In some embodiments, the combination therapy can help reduce the overall toxicity compared to monotherapy by allowing lower doses of each agent or by managing side effects more effectively. In some embodiments, combination therapy can prevent or delay the development of resistance. Using multiple therapies that target different pathways or mechanisms can make it harder for the disease to adapt and become resistant.

[0037] When one subject is administered with a combination therapy, the two, three or more therapeutic modalities can be administered “concurrently” or “sequentially. ” As used herein, “concurrent” administration means that the two therapies during the same or overlapping time  frame. Two therapies that are administered concurrently may or may not start at the same time or end at the same time. For example, if a patient starts radiotherapy and then begins a course of chemotherapy while still undergoing radiotherapy, the radiotherapy and chemotherapy are administered concurrently. In contrast, “sequential” administration means that the second therapy is administered after the conclusion of the first therapy, without any overlapping treatment period. For example, if a patient first completes a course of chemotherapy before undergoing surgery, the chemotherapy and surgery are administered sequentially, which includes the use of more than one therapy. In some embodiments, a first therapy can be administered prior to (e.g., 5 minutes, 15 minutes, 50 minutes, 65 minutes, 1 hour, 2 hours, 6 hours, 6 hours, 12 hours, 26 hours, 68 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks, or 12 weeks before) , concomitantly with, or subsequent to (e.g., 5 minutes, 15 minutes, 50 minutes, 65 minutes, 1 hour, 2 hours, 6 hours, 12 hours, 26 hours, 68 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks, or 12 weeks after) the administration of a second therapy to the subject.

[0038] The terms “effective amount, ” “therapeutically effective amount, ” and their grammatical equivalents as used herein refer to the administration of an agent to a subject, either alone or as a part of a pharmaceutical composition and either in a single dose or as part of a series of doses, in an amount that is capable of having any detectable, positive effect on any symptom, aspect, or characteristics of a disease, disorder or condition when administered to the subject. The therapeutically effective amount can be ascertained by measuring relevant physiological effects. The exact amount required varies from subject to subject, depending on the age, weight, and general condition of the subject, the severity of the condition being treated, the judgment of the clinician, and the like. An appropriate “effective amount” in any individual case can be determined by one of ordinary skills in the art using routine experimentation.

[0039] The term “CSF1R positive” or “CSF1R+” as used herein in connection with a cell refers to a cell with detectable CSF1R expression. In some embodiments, the cell has detectable CSF1R expression on its surface. The term “CSF1R positive” or “CSF1R+” as used herein in connection with a cancer or tumor refers to a cancer or tumor with detectable CSF1R expression on either the tumor cells or the cells in the TME, or both.

[0040] The term “CSF1 positive” or “CSF1+” as used herein in connection with a cell refers to a cell with detectable CSF1 expression. The term “CSF1 positive” or “CSF1+” as used herein in connection with a cancer or tumor refers to a cancer or tumor with detectable CSF1 expression on the cancer or tumor cells, or the cells in the TME, or any combination of them.

[0041] A person of ordinary skill in the art can readily determine whether a cancer or tumor has CSF1 and / or CSF1R expression using any methods known and available in the art, including, for example, immunohistochemistry (IHC) , immunocytochemistry (ICC) , an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) , flow cytometry (FACS) , etc.

[0042] The term “subject” as used herein refers to any animal (e.g., a mammal) , including, but not limited to, humans, non-human primates, canines, felines, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular treatment. A subject can be a human. A subject can have a particular disease or condition.

[0043] Ranges: throughout this disclosure, various aspects of the invention can be presented in a range format. The description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6 etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, and 6. This applies regardless of the breadth of the range. 6.2 Compositions

[0044] Provided herein are compositions comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, provided herein are pharmaceutical compositions comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Compositions provided herein can be useful in treating glioma. In some embodiments, provided herein are compositions comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of glioma. In some embodiments, provided herein are uses of compositions comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of glioma.

[0045] Narazaciclib has the following structure: (8-cyclopentyl-2- ( (4- (4-methylpiperazin-l-yl) phenyl) amino) -7-oxo-7, 8-dihydropyrido [2, 3- d] pyrimidine-6-carbonitrile, CAS No. : 1357470-29-1)

[0046] Narazaciclib is also referred to as HX301 herein. The method for preparation of narazaciclib is well known in the art (e.g., WO2012018540A1, which is hereby incorporated by reference in its entirety) .

[0047] Pharmaceutically acceptable salts disclosed herein include, for example, acid-addition salts and base-addition salts. The acid that is added to narazaciclib to form an acid-addition salt can be an organic acid or an inorganic acid. A base that is added to narazaciclib to form a base-addition salt can be an organic base or an inorganic base.

[0048] Acid-addition salts can arise from the addition of an acid to narazaciclib. In some embodiments, the acid is organic. In some embodiments, the acid is inorganic. In some embodiments, the acid is lactic acid, salicylic acid, tartaric acid, ascorbic acid, gentisinic acid, gluconic acid, glucaronic acid, saccaric acid, formic acid, benzoic acid, glutamic acid, pantothenic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, fumaric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, oxalic acid, maleic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, nitrous acid, sulfuric acid, sulfurous acid, a phosphoric acid, or isonicotinic acid. In some embodiments, the salt is an acid addition salt with lactic acid. In some embodiments, the salt is an acid addition salt of 8-cyclopentyl-2- ( (4- (4-methylpiperazin-l-yl) phenyl) amino) -7-oxo-7, 8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonitrile with lactic acid. In some embodiments, the salt is a lactate salt, a salicylate salt, a tartrate salt, an ascorbate salt, a gentisinate salt, a gluconate salt, a glucaronate salt, a saccarate salt, a formate salt, a benzoate salt, a glutamate salt, a pantothenate salt, an acetate salt, a propionate salt, a butyrate salt, a fumarate salt, a succinate salt, a methanesulfonate salt, an ethanesulfonate salt, a benzenesulfonate salt, a p-toluenesulfonate salt, a citrate salt, an oxalate salt, a maleate salt, hydrochloride salt, a hydrobromide salt, a hydroiodide salt, a nitrate salt, a nitrite salt, a sulfate salt, a sulfite salt, a phosphate salt, isonicotinate salt. In some embodiments, the salt is a lactate salt. In some embodiments, the salt is a monolactate salt. In some embodiments, the salt is 8-cyclopentyl-2- ( (4- (4-methylpiperazin-l-yl) phenyl) amino) -7-oxo-7, 8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonitrile monolactate.

[0049] Metal salts can arise from the addition of an inorganic base to narazaciclib. The inorganic base consists of a metal cation paired with a basic counterion, such as, for example, hydroxide, carbonate, bicarbonate, or phosphate. The metal can be an alkali metal, alkaline earth metal, transition metal, or main group metal. In some embodiments, the metal is lithium, sodium, potassium, cesium, cerium, magnesium, manganese, iron, calcium, strontium, cobalt, titanium, aluminum, copper, cadmium, or zinc. In some embodiments, a metal salt is a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a cesium salt, a cerium salt, a magnesium salt, a manganese salt, an iron salt, a calcium salt, a strontium salt, a cobalt salt, a titanium salt, an aluminum salt, a copper salt, a cadmium salt, or a zinc salt.

[0050] In some embodiments, provided herein are pharmaceutical compositions comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutically acceptable carrier can comprise, for example, stabilizers, diluents, dispersing agents, suspending agents, thickening agents, and / or excipients. Further non-limiting examples of carrier include binding agents, disintegrating agents, anti-adherents, anti-static agents, surfactants, anti-oxidants, coating agents, coloring agents, plasticizers, preservatives, suspending agents, emulsifying agents, anti-microbial agents, spheronization agents, solubilizers, stabilizers, tonicity enhancing agents, buffers and any combination thereof.

[0051] Pharmaceutical compositions can be formulated by combining the active compounds (e.g., narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof) with pharmaceutically acceptable carriers. Non-limiting examples of excipients suitable for use in the compositions disclosed herein include granulating agents, binding agents, lubricating agents, disintegrating agents, sweetening agents, glidants, anti-adherents, anti-static agents, surfactants, anti-oxidants, gums, coating agents, coloring agents, flavoring agents, coating agents, plasticizers, preservatives, suspending agents, emulsifying agents, anti-microbial agents, plant cellulosic material and spheronization agents, and any combination thereof. Non-limiting examples of carriers include saline solution, Ringer’s solution and dextrose solution. Further carriers include sustained release preparations such as semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein, where the matrices are in the form of shaped articles, such as films, liposomes, microparticles, and microcapsules.

[0052] The pharmaceutical compositions facilitate administration of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an organism. A pharmaceutical composition can be administered in a local or systemic manner. Pharmaceutical compositions can be administered in therapeutically effective amounts as pharmaceutical compositions by various forms and routes including, for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, inhalation, oral, parenteral, ophthalmic, optic, subcutaneous, transdermal, nasal, intravitreal, intratracheal, intrapulmonary, transmucosal, vaginal, and topical administration. Formulations can be modified depending upon the route of administration chosen.

[0053] For oral administration, pharmaceutical compositions can be formulated by combining the active compounds (e.g., narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof) with pharmaceutically acceptable carriers into a unit dosage form which can be solid or liquid. Non-limiting examples of oral solid forms include tablets, powders, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, or suspensions for oral ingestion by a subject. Pharmaceutical compositions for oral use can be obtained by mixing one or more solid excipients with one or more narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof described herein, optionally grinding the resulting mixture, and processing the mixture of granules, after adding suitable auxiliaries, if desired, to obtain tablets or dragee cores. Cores can be provided with suitable coatings. For this purpose, concentrated sugar solutions can be used. The solutions can contain an excipient such as gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol, or titanium dioxide, lacquer solutions, and suitable organic solvents or solvent mixtures. Dyestuffs or pigments can be added to the tablets or dragee coatings, for example, for identification or to characterize different combinations of active compound doses.

[0054] Pharmaceutical compositions that can be used orally include push-fit capsules made of gelatin and soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. Pharmaceutical compositions that can be used orally include coated and uncoated tablets. In some embodiments, the capsule comprises a hard gelatin capsule, the capsule comprising one or more of pharmaceutical, bovine, and plant gelatins. A gelatin can be alkaline-processed. The capsule or tablet can contain the active ingredients in admixture with filler such as lactose, binders such as starches, or lubricants such as talc or magnesium stearate, and stabilizers. In soft capsules, the active compounds (e.g., narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can be dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols. Stabilizers can be added. All formulations for oral administration are provided in dosages suitable for such administration.

[0055] For oral administration of a liquid unit dosage form, pharmaceutical compositions can be formulated by combining the active compounds (e.g., narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof) with pharmaceutically acceptable carriers. Such carriers can be used to formulate liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, or suspensions, for oral ingestion by a subject. Non-limiting examples of solvents used in an oral dissolvable formulation can include water, ethanol, isopropanol, saline, physiological saline, DMSO, dimethylformamide, potassium phosphate buffer, phosphate buffer saline (PBS) , sodium phosphate buffer, 4-2-hydroxyethyl-1-piperazineethanesulfonic acid buffer (HEPES) , 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid buffer (MOPS) , piperazine-N, N'-bis (2-ethanesulfonic acid) buffer (PIPES) , and saline sodium citrate buffer (SSC) . Non-limiting examples of co-solvents used in an oral dissolvable formulation can include sucrose, urea, cremaphor, DMSO, and potassium phosphate buffer.

[0056] Parenteral injections can be formulated for bolus injection or continuous infusion. The pharmaceutical compositions can be in a form suitable for parenteral injection as a sterile suspension, solution or emulsion in oily or aqueous vehicles such as saline or water for injection, and can contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. Pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds (e.g., narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in water-soluble form. Suspensions of the active compounds (e.g., narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can be prepared as oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters, such as ethyl oleate or triglycerides, or liposomes. The suspension can also contain suitable stabilizers or agents which increase the solubility of the compounds (e.g., narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof) to allow for the preparation of highly concentrated solutions. Alternatively, the active ingredient can be in powder form for constitution with a suitable vehicle, e.g., sterile pyrogen-free water, before use.

[0057] Pharmaceutical compositions comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof described herein can be manufactured, for example, by mixing, dissolving, emulsifying, encapsulating, entrapping, or compression processes. Methods for the preparation of compositions comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein include formulating narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof with one or more inert, pharmaceutically acceptable carriers to form a solid, semi-solid, or liquid composition. Solid compositions include, for example, powders, tablets, dispersible granules, capsules, and cachets. Liquid compositions include, for example, solutions in which narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved, emulsions comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solution containing liposomes, micelles, or nanoparticles comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Semi-solid compositions include, for example, gels, suspensions and creams. The compositions can be in liquid solutions or suspensions, solid forms suitable for solution or suspension in a liquid prior to use, or as emulsions. These compositions can also contain minor amounts of nontoxic, auxiliary substances, such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents, and other pharmaceutically acceptable additives.

[0058] Non-limiting examples of dosage forms suitable for use in the compositions disclosed herein include liquid, powder, gel, nanosuspension, nanoparticle, microgel, aqueous or oily suspensions, emulsion, or any combination thereof. Further non-limiting examples of dosage forms suitable for use in a method disclosed herein include feed, food, pellet, lozenge, liquid, elixir, aerosol, inhalant, spray, powder, tablet, pill, capsule, gel, geltab, nanosuspension, nanoparticle, microgel, suppository troches, aqueous or oily suspensions, ointment, patch, lotion, dentifrice, emulsion, creams, drops, dispersible powders or granules, emulsion in hard or soft gel capsules, syrups, phytoceuticals, nutraceuticals, and any combination thereof.

[0059] Pharmaceutical compositions can be provided in the form of a rapid release formulation, in the form of a controlled release formulation, or in the form of an intermediate release formulation. A rapid release form can provide an immediate release. An extended-release formulation can provide a delayed release or a sustained release. A rapid release formulation can be formulated to allow narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to act rapidly. Non-limiting examples of rapid release formulations include readily dissolvable formulations. A controlled release formulation can be a pharmaceutical formulation that has been adapted such that release rates and release profiles of the active agent can be matched to physiological and chronotherapeutic requirements or, alternatively, has been formulated to effect release of an active agent at a programmed rate. Non-limiting examples of controlled release formulations include granules, delayed release granules, hydrogels (e.g., of synthetic or natural origin) , other gelling agents (e.g., gel-forming dietary fibers) , matrix-based formulations (e.g., formulations comprising a polymeric material having at least one active ingredient dispersed through) , granules within a matrix, polymeric mixtures, and granular masses.

[0060] In some embodiments, a controlled release formulation is a delayed release form. A delayed release form can be formulated to delay a compound’s action for an extended period of time. A delayed release form can be formulated to delay the release of an effective dose of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein, for example, for about 4, about 8, about 12, about 16, or about 24 h.

[0061] An controlled release formulation can be a sustained release form. A sustained release form can be formulated to sustain, for example, the compound’s action over an extended period of time. A sustained release form can be formulated to provide an effective dose of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein described herein (e.g., provide a physiologically-effective blood profile) over about 4, about 8, about 12, about 16 or about 24 h.

[0062] Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable carriers can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins 1999) , each of which is incorporated by reference in its entirety.

[0063] A pharmaceutically acceptable carrier can be present in a pharmaceutical composition at a mass of between about 0.1%and about 99%by mass of the composition. For example, a pharmaceutically acceptable carrier can be present in a pharmaceutical composition at a mass of between about 0.1%and about 95%, between about 0.1%and about 90%, between about 0.1%and about 85%, between about 0.1%and about 80%, between about 0.1%and about 75%, between about 0.1%and about 70%, between about 0.1%and about 65%, between about 0.1%and about 60%, between about 0.1%and about 55%, between about 0.1%and about 50%, between about 0.1%and about 45%, between about 0.1%and about 40%, between about 0.1%and about 35%, between about 0.1%and about 30%, between about 0.1%and about 25%, between about 0.1%and about 20%, between about 0.1%and about 15%, between about 0.1%and about 10%, between about 0.1%and about 5%, or between about 0.1%and about 1%, by mass of the formulation.

[0064] A pharmaceutically acceptable carrier can be present at about 0.1%, about 0.2%, about 0.3%, about 0.4%, about 0.5%, about 0.6%, about 0.7%, about 0.8%, about 0.9%, about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, about 10%, about 11%, about 12%, about 13%, about 14%, about 15%, about 16%, about 17%, about 18%, about 19%, about 20%, about 21%, about 22%, about 23%, about 24%, about 25%, about 26%, about 27%, about 28%, about 29%, about 30%, about 31%, about 32%, about 33%, about 34%, about 35%, about 36%, about 37%, about 38%, about 39%, about 40%, about 41%, about 42%, about 43%, about 44%, about 45%, about 46%, about 47%, about 48%, about 49%, about 50%, about 51%, about 52%, about 53%, about 54%, about 55%, about 56%, about 57%, about 58%, about 59%, about 60%, about 61%, about 62%, about 63%, about 64%, about 65%, about 66%, about 67%, about 68%, about 69%, about 70%, about 71%, about 72%, about 73%, about 74%, about 75%, about 76%, about 77%, about 78%, about 79%, about 80%, about 81%, about 82%, about 83%, about 84%, about 85%, about 86%, about 87%, about 88%, about 89%, about 90%, about 91%, about 92%, about 93%, about 94%, about 95%, about 96%, about 97%, about 98%, about 99%, about 99.1%, about 99.2%, about 99.3%, about 99.4%, about 99.5%, about 99.6%, about 99.7%, about 99.8%, or about 99.9%by mass of the formulation.

[0065] Pharmaceutical compositions described herein can be in unit dosage forms suitable for single administration of precise dosages. In unit dosage form, the composition is divided into unit doses containing appropriate quantities of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein. The unit dosage can be in the form of a package containing discrete quantities of the drug.

[0066] Narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof described herein can be present in a composition in a range of from about 1 mg to about 5 mg, from about 5 mg to about 10 mg, from about 10 mg to about 15 mg, from about 15 mg to about 20 mg, from about 20 mg to about 25 mg, from about 25 mg to about 30 mg, from about 30 mg to about 35 mg, from about 35 mg to about 40 mg, from about 40 mg to about 45 mg, from about 45 mg to about 50 mg, from about 50 mg to about 55 mg, from about 55 mg to about 60 mg, from about 60 mg to about 65 mg, from about 65 mg to about 70 mg, from about 70 mg to about 75 mg, from about 75 mg to about 80 mg, from about 80 mg to about 85 mg, from about 85 mg to about 90 mg, from about 90 mg to about 95 mg, from about 95 mg to about 100 mg, from about 100 mg to about 125 mg, from about 125 mg to about 150 mg, from about 150 mg to about 175 mg, from about 175 mg to about 200 mg, from about 200 mg to about 225 mg, from about 225 mg to about 250 mg, from about 250 mg to about 300 mg, from about 300 mg to about 325 mg, from about 325 mg to about 350 mg, from about 350 mg to about 375 mg, or from about 375 mg to about 400 mg.

[0067] Narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof described herein can be present in a composition in an amount of about 5 mg, about 10 mg, about 15 mg, about 20 mg, about 25 mg, about 30 mg, about 35 mg, about 40 mg, about 45 mg, about 50 mg, about 55 mg, about 60 mg, about 65 mg, about 70 mg, about 75 mg, about 80 mg, about 85 mg, about 90 mg, about 95 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, or about 400 mg. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., narazaciclib monolactate) described herein is present in a composition in an amount of 40 mg. 6.3 Methods of treatment

[0068] Provided herein are methods of treating glioma in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0069] The 5th edition of World Health Organization (WHO) Classification of Tumors of the Central Nervous System (CNS) ( “WHO CNS5 2021” ) classifies gliomas, glioneuronal tumors, and neuronal tumors into 6 different families, including adult-type diffuse gliomas, the majority of primary brain tumors in neuro-oncology practice of adults (Louis at al., Neuro Oncol. 2021 Aug 2;23 (8) : 1231-1251) . Gliomas are classified into 1-4 grades, with grades 1-2 considered lower grade gliomas and grades 3-4 considered high-grade gliomas. Among them, grade 4 is glioblastoma (GBM) . Glioblastoma is a subtype of adult-type diffuse gliomas. Glioblastomas are the most common adult primary brain tumor and are aggressive, relatively resistant to therapy, and have a corresponding poor prognosis.

[0070] Diagnosis of gliomas typically involves a combination of clinical evaluation, imaging studies, and histopathological examination. Neurological examination includes initial assessment to identify symptoms such as headaches, seizures, and neurological deficits. Imaging studies, such as magnetic resonance imaging (MRI) , is the gold standard for diagnosing and characterizing gliomas. Advanced imaging techniques like MR spectroscopy, functional MRI, and PET scans can provide additional information about the tumor's metabolic activity and functional impact. A biopsy can be performed to obtain tumor tissue for histopathological examination, which confirms the diagnosis and provides information on the tumor grade and molecular characteristics. Genetic and molecular analyses, such as testing for IDH mutations, 1p / 19q co-deletion, and MGMT promoter methylation, are also increasingly important for diagnosis, prognosis, and treatment planning.

[0071] Treatment strategies for gliomas depend on the tumor type, grade, location, and the patient's overall health. Surgical resection is often the first step in treatment, aiming to remove as much of the tumor as possible while preserving neurological function. Complete resection is challenging, especially for high-grade gliomas, due to their infiltrative nature. Postoperative radiotherapy is standard for high-grade gliomas and some low-grade gliomas to control residual disease and prevent recurrence. Techniques like intensity-modulated radiotherapy (IMRT) and stereotactic radiosurgery (SRS) enhance precision and minimize damage to healthy tissue. In addition to surgery and radiotherapy, TMZ is the standard chemotherapeutic agent used, particularly for glioblastoma. It is often administered concurrently with radiotherapy ( “chemoradiotherapy” ) and as maintenance therapy afterward. The term “chemoradiotherapy” as used herein refers to a treatment approach in which chemotherapy and radiation therapy are given concurrently for cancer management. Other agents, such as carmustine (BCNU) , lomustine (CCNU) , and bevacizumab, can also be used depending on the specific case. Emerging approaches, such as tumor treating fields (TTFields) , can also provide therapeutic benefits. Targeted therapies that inhibit specific molecular pathways involved in glioma progression, as well as immunotherapies, including checkpoint inhibitors and CAR-T cell therapy, are also being explored.

[0072] In some embodiments, methods provided herein treat glioma in a subject in need thereof by administering to the subject a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition disclosed herein. In some embodiments, methods provided herein treat glioma in a subject in need thereof by administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, provided herein are uses of the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of glioma. In some embodiments, provided herein are narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating glioma. In some embodiments, provided herein are narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treatment of glioma. In some embodiments, the glioma is high-grade glioma. In some embodiments, the glioma is grade 3 glioma. In some embodiments, the glioma is glioblastoma.

[0073] In some embodiments, methods provided herein treat high-grade glioma. In some embodiments, methods provided herein treat glioblastoma. In some embodiments, methods provided herein treat CSF1 positive and / or CSF1R positive glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) is CSF1R positive. In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) is CSF1 positive. In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) is CSF1 positive and CSF1R positive. In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) has detectable CSF1R expression on the tumor cells. In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) has detectable CSF1R expression on cells of the TME (e.g., macrophages, macroglia) . In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) has CSF1R detectable expression on both the tumor cells and the on cells of the TME (e.g., macrophages, microglia) . In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) has detectable CSF1 expression on the tumor cells.

[0074] In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) is refractory to chemotherapy and / or radiotherapy. In some embodiments. the glioma (e.g., glioblastoma) is refractory to chemotherapy. In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) is refractory to radiotherapy. In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) is refractory to chemotherapy and radiotherapy. In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) is recurrent. In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) is newly diagnosed. In some embodiments, the glioma (e.g., glioblastoma) is diagnosed in accordance with the guidelines of WHO CNS5 2021. In some embodiments, the glioma is adult-type diffuse glioma. In some embodiments, the glioma is glioblastoma.

[0075] Provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) in a subject in need thereof. The subject can be a mammal. Subjects can be, for example, human, elderly adults, adults, adolescents, pre-adolescents, children, toddlers, infants, neonates, and non-human animals. In some embodiments, the subject is a patient having glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the subject is a patient diagnosed having glioma (e.g., glioblastoma) in accordance with the guidelines of WHO CNS5 2021. In some embodiments, the subject is suspected of having glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the subject is newly diagnosed with glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the subject has recurrent glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the glioma is adult-type diffuse glioma. In some embodiments, the subject has been treated with a standard therapy such as surgery, chemotherapy (e.g., TMZ) , or radiotherapy, or any combination thereof. In some embodiments, the subject has undergone surgery and concurrent chemoradiotherapy (e.g., radiotherapy plus TMZ) . The planning and monitoring of chemoradiotherapy for glioma are well known in the art. In some embodiments, the subject has undergone surgery and concurrent chemoradiotherapy for the first time and has not received any other previous therapy. In some embodiments, the subject is refractory or resistant to such therapy. In some embodiments, the subject does not have any one of the following features: (1) recurrent glioma (e.g., glioblastoma) ; (2) glioma (e.g., glioblastoma) involving the brain stem; (3) meningeal distant metastasis; and (4) the lesion that extends into the spinal cord.

[0076] In some embodiments, provided herein are methods of treating glioma in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, provided herein are methods of treating glioma in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of pharmaceutical compositions disclosed in the section above. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, acid-addition salts and base-addition salts. The acid that is added to narazaciclib to form an acid-addition salt can be an organic acid or an inorganic acid. A base that is added to narazaciclib to form a base-addition salt can be an organic base or an inorganic base.

[0077] In some embodiments, the salt is a monolactate salt. Accordingly, provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) in a subject in need thereof by administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib monolactate, namely, narazaciclib in monolactate form.

[0078] Methods provided herein comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof. Narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered locally or systemically. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered locally. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered systemically. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered by injection. Narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to a subject by any methods known in the art, including, but not limited to, pleural administration, intravenous administration, subcutaneous administration, intranodal administration, intratumoral administration, intramuscular administration, intradermal administration, intrathecal administration, intrapleural administration, intraperitoneal administration, intracranial administration, spinal or other parenteral routes of administration, for example by injection or infusion, or direct administration to the thymus. The phrase “parenteral administration” as used herein means modes of administration other than enteral and topical administration, usually by injection, and includes, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal, epidural and intrastemal injection and infusion.

[0079] In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered by injection. The injection can be via any injections known in the art for treating glioma. In some embodiments, subcutaneous administration is adopted. In some embodiments, intravenous administration is adopted. In some embodiments, intrathecal administration is adopted. In some embodiments, intra-arterial administration is adopted.

[0080] In some embodiments, convection-enhanced delivery (CED) is adopted. In some embodiments, implantable wafers intranasal administration is adopted.

[0081] As disclosed herein, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., narazaciclib monolactate) disclosed herein can penetrate BBB. Hence, systemic delivery (e.g., oral or intravenous administration) can effectively deliver narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., narazaciclib monolactate) to the brain. In some embodiments, the methods disclosed herein achieves effective brain distribution. In some embodiments, the concentration ratio of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., narazaciclib monolactate) between brain tissue and plasma (concentration in brain / concentration in plasma x 100%; hereinafter the CB: P ratio) is at least 50%about 2 hours, about 3 hours, or about 5 hours after administration. In some embodiments, the CB: P ratio is at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, or at least 80%about 2 hours, about 3 hours, or about 5 hours after administration. In some embodiments, the CB: P ratio is about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, about 70%, about 75%, or about 80%about 2 hours, about 3 hours, or about 5 hours after administration. In some embodiments, the CB: P ratio ranges from 50%to 80%about 2 hours, about 3 hours, or about 5 hours after administration. In some embodiments, the CB: P ratio ranges from 60%to 80%about 2 hours, about 3 hours, or about 5 hours after administration. In some embodiments, the CB: P ratio ranges from 70%to 80%about 2 hours, about 3 hours, or about 5 hours after administration. In some embodiments, the CB: P ratio ranges from 50%to 80%about 2 hours after administration. In some embodiments, the CB: P ratio ranges from 60%to 80%about 2 hours after administration. In some embodiments, the CB: P ratio ranges from 70%to 80%about 2 hours after administration.

[0082] In some embodiments, oral administration is adopted in methods disclosed herein. In some embodiments, provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) in a subject in need thereof comprising orally administering tablets comprising a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) in a subject in need thereof comprising orally administering capsules comprising a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0083] In some embodiments, an anti-tumor effect is observed in a subject having a tumor or cancer who has been administered with described herein as a single therapy, namely, not in combination with another therapeutic. In some embodiments, tumor burden is reduced in a subject having a tumor or cancer who has been administered with a pharmaceutical composition described herein as a single therapy, namely, not in combination with another therapeutic.

[0084] In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the compositions comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein can be used in combination with one or more additional therapies for treating glioma (e.g., glioblastoma) . Combination therapies offer multiple benefits, including enhanced efficacy, reduced resistance, broader targeting, lower toxicity, improved patient outcomes, etc. Accordingly, methods of treating glioma provided herein can further comprise administering to the subject an additional therapy. The additional therapy can be a standard therapy known for treating glioma in the art. In some embodiments, the additional therapy comprises chemotherapy, radiotherapy, TTfields therapy, or surgery, or any combination thereof. In some embodiments, the additional therapy comprises chemotherapy. In some embodiments, the additional therapy comprises radiotherapy. In some embodiments, the additional therapy comprises TTfields therapy. In some embodiments, the additional therapy comprises surgery. In some embodiments, the additional therapy comprises any combination of chemotherapy, radiotherapy, TTfields therapy, and surgery.

[0085] In some embodiments, methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) provided herein further comprise administering chemotherapy to the subject. The chemotherapeutic agent can be any chemotherapeutic agent known for treating glioma in the art. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is an alkylating agent or a mitotic inhibitor. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is an alkylating agent. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is a mitotic inhibitor. In some embodiments, the alkylating agent is TMZ. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is TMZ, etoposide, doxorubicin, carboplatin, cisplatin, docetaxel, paclitaxel, carmustine, lomustine, procarbazine, vincristine, ceramide, irinotecan, bevacizumab, or phosphorylcholine, or any combination thereof. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is etoposide. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is doxorubicin. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is carboplatin. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is cisplatin. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is docetaxel. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is paclitaxel. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is carmustine. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is lomustine. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is procarbazine. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is vincristine. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is ceramide. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is irinotecan. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is bevacizumab. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is phosphorylcholine. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is a combination of procarbazine, lomustine, and vincristine (PCV regimen) .

[0086] The chemotherapeutic agent can be administered orally or by injection. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is administered orally. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is administered by injection.

[0087] In some embodiments, methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) provided herein further comprise administering radiotherapy to the subject. The radiotherapy disclosed herein can be any radiotherapy known for treating glioma in the art. For illustrative purposes, the radiotherapy can be γ-rays, X-rays, the directed delivery of radioisotopes, microwaves, or UV radiation, or any combination thereof. In some embodiments, the radiotherapy is external beam radiation therapy (EBRT) , intensity-modulated radiation therapy (IMRT) , proton therapy, stereotactic radiosurgery (SRS) , fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT) , brachytherapy, or whole brain radiotherapy (WBRT) , or any combination thereof. In some embodiments, the radiotherapy is external beam radiation therapy (EBRT) . In some embodiments, the radiotherapy is intensity-modulated radiation therapy (IMRT) . In some embodiments, the radiotherapy is proton therapy. In some embodiments, the radiotherapy is stereotactic radiosurgery (SRS) . In some embodiments, the radiotherapy is fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT) . In some embodiments, the radiotherapy is brachytherapy. In some embodiments, the radiotherapy is whole brain radiotherapy (WBRT) .

[0088] Radiotherapies disclosed herein can be combined for treating glioma. The decision to combine various radiotherapy modalities depends on the common factors known in the art, including the type of cancer, the location of the tumor, the size of the tumor, and the overall health of the subject. For examples, in some embodiments, the radiotherapy is a combination of stereotactic radiosurgery (SRS) and whole brain radiotherapy (WBRT) . In some embodiments, the radiotherapy is a combination of fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT) and whole brain radiotherapy (WBRT) .

[0089] In some embodiments, provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., monolactate narazaciclib) , and a therapeutically effective amount of TMZ. In some embodiments, provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., monolactate narazaciclib) , and radiotherapy. In some embodiments, provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., monolactate narazaciclib) , a therapeutically effective amount of TMZ, and radiotherapy.

[0090] When the methods disclosed herein comprise more than one therapy, the administration of therapies can be concurrently or sequentially. In some embodiments, therapies are administered concurrently, for example, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional therapy are administered concurrently. In some embodiments, therapies are administered sequentially, for example, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional therapy are administered sequentially.

[0091] In some embodiments, the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a chemotherapy (e.g., TMZ) are administered concurrently. In some embodiments, the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a chemotherapy (e.g., TMZ) are administered sequentially. In some embodiments, the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered before the initiation of a chemotherapy (e.g., TMZ) . In some embodiments, the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered after the completion of a chemotherapy (e.g., TMZ) . In some embodiments, the treatment with narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof sensitizes the tumor for chemotherapy (e.g., TMZ) . In some embodiments, the treatment with narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof prevents recurrent of the tumor after chemotherapy (e.g., TMZ) .

[0092] In some embodiments, the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a radiotherapy are administered concurrently. In some embodiments, the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a radiotherapy are administered sequentially. In some embodiments, the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered before the initiation of radiotherapy. In some embodiments, the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered after the completion of radiotherapy. In some embodiments, the treatment with narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof sensitizes the tumor for radiotherapy. In some embodiments, the treatment with narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof prevents recurrent of the tumor after radiotherapy.

[0093] In some embodiments, the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered before surgery. In some embodiments, the narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered after surgery. In some embodiments, the treatment with narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof prevents recurrent of the tumor after radiotherapy.

[0094] Provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Actual dosage can be varied so as to obtain an amount of the active ingredient which is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration, without being toxic to the patient. The selected dosage level will depend upon a variety of pharmacokinetic factors including the activity of the particular compositions described herein, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion, the duration of the treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination with the particular compositions employed, the age, sex, weight, condition, general health and prior medical history of the patient being treated, adverse events, and like factors well known in the medical arts. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally in the form of tablet or capsule. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally in the form of tablet. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally in the form of capsule.

[0095] In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 400 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 to about 400 mg per day, from about 40 to about 240 mg per day, from about 40 to about 200 mg per day, from about 40 to about 160 mg per day, from about 80 to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg per day, about 60 mg per day, about 80 mg per day, about 100 mg per day, about 120 mg per day, about 140 mg per day, about 160 mg per day, about 180 mg per day, about 200 mg per day, about 220 mg per day, about 240 mg per day, about 260 mg per day, about 280 mg per day, about 300 mg per day, about 320 mg per day, about 340 mg per day, about 360 mg per day, about 380 mg per day, or about 400 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 60 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 80 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 100 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 120 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 140 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 160 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 180 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 220 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 240 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 260 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 280 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 300 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 320 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 340 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 360 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 380 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 400 mg per day. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily (QD) . In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is narazaciclib monolactate. In some embodiments, methods disclosed herein do not comprise any other additional therapy of treating glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, methods disclosed herein comprise an additional therapy of treating glioma (e.g., glioblastoma) .

[0096] In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for a treatment cycle of about 21 days to about 28 days. In some embodiments, a treatment cycle can be about 21 days. In some embodiments, a treatment cycle can be about 24 days. In some embodiments, a treatment cycle can be about 28 days. In some embodiments, a treatment cycle is 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, or 35 days. In some embodiments, a treatment cycle is 18 days. In some embodiments, a treatment cycle is 21 days. In some embodiments, a treatment cycle is 24 days. In some embodiments, a treatment cycle is 28 days. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered every day of the cycle. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered every day of the cycle. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for more than one cycle. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for at least 12 cycles or at least 24 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for up to 24 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 24 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 1 to 12 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 1 cycle. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 2 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 3 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 4 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 5 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 6 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 7 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 8 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 9 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 10 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 11 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 12 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 13 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 14 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 15 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 16 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 17 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 18 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 19 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 20 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 21 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 22 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 23 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 24 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for more than 24 cycles, such as 30 cycles, 36 cycles, 42 cycles, or 48 cycles.

[0097] In some embodiments, when there are more than one cycles, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be the same across all cycles (e.g., a dose of about 40 mg per day to about 400 mg per day) . In some embodiments, when there are more than one cycles, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted between cycles. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg to about 120 mg per day (e.g., about 40 mg per day, about 80 mg per day, or about 120 mg per day) between cycles. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg between two consecutive cycles. In some embodiments, when there are more than one cycles, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered at an initial dose ranging from about 80 mg per day to about 200 mg per day for the first cycle. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted after the first cycle. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted 1 time during the treatment. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted more than 1 time. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted 2 times. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted 3 times. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be about 40 mg to 120 mg per day (e.g., 40 mg per day, 80 mg per day, or 120 mg per day) less than the initial dose after the last adjustment. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted from the second cycle onward. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg less per day than the initial dose from the second cycle onward. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be further adjusted from the third cycle onward. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg less than the dose of the second cycle from the third cycle onward. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be further adjusted from the fourth cycle onward. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg less than the dose of the third cycle from the fourth cycle onward. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is narazaciclib monolactate. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in the form of a capsule. In some embodiments, the glioma is CSF1 positive and / or CSF1R positive. In some embodiments, the glioma is CSF1 positive. In some embodiments, the glioma is CSF1R positive. In some embodiments, the glioma is CSF1 positive and CSF1R positive. In some embodiments, the glioma is adult-type diffuse glioma. In some embodiments, the glioma is refractory to chemotherapy and / or radiotherapy. In some embodiments, the glioma is refractory to chemotherapy. In some embodiments, the glioma is refractory to radiotherapy. In some embodiments, the glioma is refractory to chemotherapy and radiotherapy. In some embodiments, the glioma is newly diagnosed glioma. In some embodiments, the glioma is diagnosed in accordance with the guidelines of WHO CNS5 2021. In some embodiments, the glioma is recurrent glioma. In some embodiments, the subject is human. In some embodiments, the glioblastoma is CSF1 positive and / or CSF1R positive. In some embodiments, the glioblastoma is CSF1 positive. In some embodiments, the glioblastoma is CSF1R positive. In some embodiments, the glioblastoma is CSF1 positive and CSF1R positive. In some embodiments, the glioblastoma is refractory to chemotherapy and / or radiotherapy. In some embodiments, the glioblastoma is refractory to chemotherapy. In some embodiments, the glioblastoma is refractory to radiotherapy. In some embodiments, the glioblastoma is refractory to chemotherapy and radiotherapy. In some embodiments, the glioblastoma is newly diagnosed glioblastoma. In some embodiments, the glioblastoma is diagnosed in accordance with the guidelines of WHO CNS5 2021. In some embodiments, the glioblastoma is recurrent glioblastoma. In some embodiments, the subject is human.

[0098] Provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of TMZ. Actual dosage of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or TMZ can be varied so as to obtain an amount of the active ingredient which is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration, without being toxic to the patient. The selected dosage level will depend upon a variety of pharmacokinetic factors including the activity of the particular compositions described herein, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion, the duration of the treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination with the particular compositions employed, the age, sex, weight, condition, general health and prior medical history of the patient being treated, adverse events, and like factors well known in the medical arts. In some embodiments, the dosage of TMZ or the dosing adjustment of TMZ can be determined according to subjects’ clinical conditions and the drug label of TMZ. Narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are allowed to be administered at certain intervals to avoid adverse events associated with drug interference, such as exacerbated gastrointestinal toxicity. The interval can be determined according to the subject’s clinical conditions. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered before TMZ. In some embodiments, TMZ is administered before narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally in the form of tablet or capsule. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally in the form of tablet. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally in the form of capsule. In some embodiments, TMZ is administered orally in the form of tablet or capsule. In some embodiments, TMZ is administered orally in the form of tablet. In some embodiments, TMZ is administered orally in the form of capsule. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered orally in the form of capsule.

[0099] In some embodiments, provided herein are methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of TMZ, wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 400 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 360 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 320 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 280 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 240 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 160 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 400 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 360 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 320 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 280 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 240 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 160 mg per day. In some embodiments, the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day.

[0100] In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 400 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 360 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 320 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 280 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 240 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 200 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 40 mg to about 160 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 400 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 360 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 320 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 280 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 240 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 200 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof ranges from about 80 mg to about 160 mg per day, and the dose of TMZ ranges from about 150 mg to about 200 mg per day.

[0101] In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 60 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 60 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 80 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 80 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 100 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 100 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 120 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 120 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 140 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 140 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 160 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 160 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 180 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 180 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 200 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 200 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 220 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 220 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 240 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 240 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 260 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 260 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 280 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 280 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 300 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 300 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 320 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 320 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 340 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 340 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 360 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 360 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 380 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 380 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 400 mg per day, and the dose of TMZ is about 150 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 400 mg per day, and the dose of TMZ is about 200 mg per day. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of narazaciclib is narazaciclib monolactate. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily (QD) . In some embodiments, TMZ is administered once daily (QD) .

[0102] In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for a cycle of 28 days. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered every day of the cycle. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered every day of the cycle. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for more than one cycle. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 1 to 12 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 1 cycle. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 2 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 3 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 4 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 5 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 6 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 7 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 8 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 9 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 10 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 11 cycles. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered for 12 cycles.

[0103] In some embodiments, when there are more than one cycles, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be the same across all cycles (e.g., a dose of about 40 mg per day to about 400 mg per day) . In some embodiments, when there are more than one cycles, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted between cycles. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg to about 120 mg per day (e.g., about 40 mg per day, about 80 mg per day, or about 120 mg per day) between cycles. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg between two consecutive cycles. In some embodiments, when there are more than one cycles, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered at an initial dose ranging from about 80 mg per day to about 200 mg per day for the first cycle. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted after the first cycle. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted 1 time. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted more than 1 time. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted 2 times. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted 3 times. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be about 40 mg to 120 mg per day (e.g., 40 mg per day, 80 mg per day, or 120 mg per day) less than the initial dose after the last adjustment. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted from the second cycle onward. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg less per day than the initial dose from the second cycle onward. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be further adjusted from the third cycle onward. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg less than the dose of the second cycle from the third cycle onward. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be further adjusted from the fourth cycle onward. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg less than the dose of the third cycle from the fourth cycle onward.

[0104] In some embodiments, TMZ is administered on day 1 to day 5 of each cycle. In some embodiments, when there are more than one cycles, the dose of TMZ can be the same across all cycles (e.g., a dose of about 150 mg per day to about 200 mg per day) . In some embodiments, the dose of TMZ is about 150 mg per day across all cycles. In some embodiments, the dose of TMZ is about 200 mg per day across all cycles. In some embodiments, when there are more than one cycles, the dose of TMZ can be adjusted between cycles. The dose of TMZ can be adjusted as needed based on subjects’ clinical conditions, for example, to reduce the adverse event. The dose of TMZ can be adjusted according to the drug label of TMZ. In some embodiments, TMZ is administered at a dose of about 150 mg per day for the first cycle, followed by a dose of about 200 mg per day for the second cycle onward. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered orally. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered in the form of a capsule.

[0105] In some embodiments, methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) provided herein by the combination treatment of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ further comprise a second phase subsequent to the combination treatment. In some embodiments, the subject is administered a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof without TMZ in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase ranges from about 40 mg to about 400 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase ranges from about 40 to about 400 mg per day, from about 40 to about 240 mg per day, from about 40 to about 200 mg per day, from about 40 to about 160 mg per day, from about 80 to about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 40 mg per day, about 60 mg per day, about 80 mg per day, about 100 mg per day, about 120 mg per day, about 140 mg per day, about 160 mg per day, about 180 mg per day, about 200 mg per day, about 220 mg per day, about 240 mg per day, about 260 mg per day, about 280 mg per day, about 300 mg per day, about 320 mg per day, about 340 mg per day, about 360 mg per day, about 380 mg per day, or about 400 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 40 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 60 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 80 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 100 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 120 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 140 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 160 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 180 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 200 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 220 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 240 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 260 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 280 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 300 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 320 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 340 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 360 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 380 mg per day. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is about 400 mg per day. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is administered at the same as that in the last cycle of the combination treatment of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is narazaciclib monolactate in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily (QD) in the second phase.

[0106] In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for a cycle of 28 days in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered every day of the cycle in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered every day of the cycle in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for more than one cycle in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 1 to 12 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 1 cycle in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 2 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 3 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 4 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 5 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 6 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 7 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 8 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 9 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 10 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 11 cycles in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 12 cycles in the second phase.

[0107] In some embodiments, when there are more than one cycles in the second phase, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be the same across all cycles (e.g., a dose of about 40 mg per day to about 400 mg per day) . In some embodiments, when there are more than one cycles in the second phase, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted between cycles. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg to about 120 mg per day (e.g., about 40 mg per day, about 80 mg per day, or about 120 mg per day) between cycles in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg between two consecutive cycles in the second phase. In some embodiments, when there are more than one cycles in the second phase, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered at an initial dose ranging from about 80 mg per day to about 200 mg per day for the first cycle. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted after the first cycle in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted 1 time in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted more than 1 time in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted 2 times in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted 3 times in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be about 40 mg to 120 mg per day (e.g., 40 mg per day, 80 mg per day, or 120 mg per day) less than the initial dose in the second phase after the last adjustment. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted from the second cycle onward in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg less per day than the initial dose from the second cycle onward in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be further adjusted from the third cycle onward in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg less than the dose of the second cycle from the third cycle onward in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be further adjusted from the fourth cycle onward in the second phase. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is about 40 mg less than the dose of the third cycle from the fourth cycle onward in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally in the second phase. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in the form of a capsule in the second phase.

[0108] Accordingly, for exemplary purposes, provided herein are methods of treating glioblastoma in a subject in need thereof, comprising treating the subject with narazaciclib or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., narazaciclib monolactate) and TMZ. In some embodiments, the treatment comprises 12 cycles, wherein each cycle has 28 days. In each cycle, narazaciclib or pharmaceutically acceptable salt is administered daily every day and TMZ is administered daily on the first five days. The dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt can remain the same across all cycles or adjusted between the cycles. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is adjusted after the first cycle and remains the same for the rest of 11 cycles. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at an initial dose of 120 mg per day or 160 mg per day during the first cycle, and if it is well tolerated during the first cycle, administered at the same dose or an increased dose from the second cycle onward; or if it is not well tolerated, administered at a lowered dose from the second cycle onward. The dose can be increased or decreased by 40 mg per day. As such, in some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 120 mg per day during the first cycle, and 80 mg per day during the second to the twelfth cycle. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 120 mg per day during the first cycle, and 160 mg per day during the second to the twelfth cycle. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 120 mg per day during all twelve cycles. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 160 mg per day during the first cycle, and 120 mg per day during the second to the twelfth cycle. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 160 mg per day during the first cycle, and 200 mg per day during the second to the twelfth cycle. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 160 mg per day during all twelve cycles. In some embodiments, the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable can be further adjusted at the end of the second cycle, and optionally again at the end of the third cycle as needed. During the treatment, the dose of TMZ can remain the same across all cycles or adjusted between the cycles. In some embodiments, the dose of TMZ is adjusted after the first cycle and remains the same for the rest of 11 cycles. In some embodiments, TMZ is administered at an initial dose of 150 mg per day during the first cycle, and if patient’s condition allows, administered at 200 mg per day from the second cycle onward; or otherwise still administered at 150 mg per day from the second cycle onward. In some embodiments, the treatment further comprises a second phase wherein TMZ is no longer co-administered. The second phase can also comprise 12 cycles, wherein each cycle has 28 days, and narazaciclib or pharmaceutically acceptable salt is administered daily every day. During the second phase, the narazaciclib or pharmaceutically acceptable salt can be administered at the same dose as used in the last cycle of the combination treatment phase. The dose can also be adjusted as needed. As such, in some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 120 mg per day during the first cycle, and 80 mg per day during the second to the twelfth cycle during the combination treatment phase, and continues to be administered at 120 mg per day for all 12 cycles of the second phase. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 120 mg per day during the first cycle, and 160 mg per day during the second to the twelfth cycle during the combination treatment phase, and continues to be administered at 160 mg per day for all 12 cycles of the second phase. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 120 mg per day during all twelve cycles during the combination treatment phase, and continues to be administered at 120 mg per day for all 12 cycles of the second phase. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 160 mg per day during the first cycle, and 120 mg per day during the second to the twelfth cycle during the combination treatment phase, and continues to be administered at 120 mg per day for all 12 cycles of the second phase. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 160 mg per day during the first cycle, and 200 mg per day during the second to the twelfth cycle during the combination treatment phase, and continues to be administered at 200 mg per day for all 12 cycles of the second phase. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at 160 mg per day during all twelve cycles during the combination treatment phase, and continues to be administered at 160 mg per day for all 12 cycles of the second phase.

[0109] In some embodiments, the glioma is CSF1 positive and / or CSF1R positive. In some embodiments, the glioma is CSF1 positive. In some embodiments, the glioma is CSF1R positive. In some embodiments, the glioma is CSF1 positive and CSF1R positive. In some embodiments, the glioma is adult-type diffuse glioma. In some embodiments, the glioma is glioblastoma. In some embodiments, the glioma is refractory to chemotherapy and / or radiotherapy. In some embodiments, the glioma is refractory to chemotherapy. In some embodiments, the glioma is refractory to radiotherapy. In some embodiments, the glioma is refractory to chemotherapy and radiotherapy. In some embodiments, the glioma is newly diagnosed glioma. In some embodiments, the glioma is diagnosed in accordance with the guidelines of WHO CNS5 2021. In some embodiments, the subject is human.

[0110] In some embodiments, the glioblastoma is CSF1 positive and / or CSF1R positive. In some embodiments, the glioblastoma is CSF1 positive. In some embodiments, the glioblastoma is CSF1R positive. In some embodiments, the glioblastoma is CSF1 positive and CSF1R positive. In some embodiments, the glioblastoma is refractory to chemotherapy and / or radiotherapy. In some embodiments, the glioblastoma is refractory to chemotherapy. In some embodiments, the glioblastoma is refractory to radiotherapy. In some embodiments, the glioblastoma is refractory to chemotherapy and radiotherapy. In some embodiments, the glioblastoma is newly diagnosed glioblastoma. In some embodiments, the glioblastoma is diagnosed in accordance with the guidelines of WHO CNS5 2021. In some embodiments, the glioblastoma is recurrent glioblastoma. In some embodiments, the subject is human.

[0111] In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily at a regular administration time. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered no more than 1, 2, 3, 4, 5, or 6 hours after the regular administration time. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered no more than 1 hour after the regular administration time. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered no more than 2 hours after the regular administration time. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered no more than 3 hours after the regular administration time. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered no more than 4 hours after the regular administration time. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered no more than 5 hours after the regular administration time. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered no more than 6 hours after the regular administration time. In some embodiments, no top-up is required for a missed dose. In some embodiments, TMZ is administered once daily. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered on an empty stomach. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered before breakfast, lunch or dinner. In some embodiments, narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered on an empty stomach before breakfast. In some embodiments, the oral administration of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof requires water. In some embodiments, the oral administration of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof requires 200 ml water. In some embodiments, the oral administration of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof requires more than 200 ml water. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered concurrently. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered sequentially. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered first, followed by administration of TMZ. In some embodiments, narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ are administered at certain intervals. In some embodiments, the intervals are to avoid interference with medication by adverse events. In some embodiments, the adverse event is acute vomiting caused by interference with medication.

[0112] In some embodiments, the subject is a patient diagnosed having glioma (e.g., glioblastoma) in accordance with the guidelines of WHO CNS5 2021. In some embodiments, the subject is suspected of having glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the subject is newly diagnosed with glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the subject has recurrent glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the subject has been treated with a standard therapy such as surgery, chemotherapy (e.g., TMZ) , or radiotherapy, or any combination thereof. In some embodiments, the subject has undergone surgery and concurrent chemoradiotherapy (e.g., radiotherapy plus TMZ) for the first time and has not received any other previous therapy before receiving methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) disclosed herein. In some embodiments, the subject has completed the radiotherapy plus TMZ according to Stupp protocol (Stupp 2005) . In some embodiments, the subject received a total radiation dose of about 54 to 60 Gy according to Stupp protocol (Stupp 2005) . In some embodiments, the subject is refractory or resistant to such therapy. In some embodiments, the glioma is adult-type diffuse glioma. In some embodiments, methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) disclosed herein initiate 4 to 6 weeks after the end of surgery and concurrent chemoradiotherapy (e.g., radiotherapy plus TMZ) . In some embodiments, methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) disclosed herein initiate 4 weeks after the end of surgery and concurrent chemoradiotherapy (e.g., radiotherapy plus TMZ) . In some embodiments, methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) disclosed herein initiate 5 weeks after the end of surgery and concurrent chemoradiotherapy (e.g., radiotherapy plus TMZ) . In some embodiments, methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) disclosed herein initiate 6 weeks after the end of surgery and concurrent chemoradiotherapy (e.g., radiotherapy plus TMZ) . In some embodiments, the subject does not have any one of the following features: (1) recurrent glioma (e.g., glioblastoma) ; (2) glioma (e.g., glioblastoma) involving the brain stem; (3) meningeal distant metastasis; (4) the lesion that extends into the spinal cord. In some embodiments, the subject has glioblastoma.

[0113] In cancer treatment, eliminating cancer or tumor cells in a subject can occur, but any clinical improvement constitutes a benefit. An anti-tumor effect can be manifested by a decrease in tumor volume, a decrease in the number of tumor cells, a decrease in the number of metastases, an increase in life expectancy, or amelioration of various physiological symptoms associated with the cancerous condition. An anti-tumor effect can also be manifested by the ability of the antibodies or antigen binding fragments, or pharmaceutical compositions provided herein in prevention of the occurrence of tumor in the first place. In some embodiments, an “anti-tumor effect” can be manifested by the reduction in cancer-induced immunosuppression. Clinical improvement comprises decreased risk or rate of progression or reduction in pathological consequences of the cancer or tumor. It is also understood that a method of treating cancer can include any effect that ameliorates a sign or symptom associated with cancer. Such signs or symptoms include, but are not limited to, reducing tumor burden, including inhibiting growth of a tumor, slowing the growth rate of a tumor, reducing the size of a tumor, reducing the number of tumors, eliminating a tumor, all of which can be measured using routine tumor imaging techniques well known in the art. Other signs or symptoms associated with cancer include, but are not limited to, fatigue, pain, weight loss, and other signs or symptoms associated with various cancers.

[0114] In some embodiments, the methods or uses provided herein can reduce tumor burden. Thus, administration of the pharmaceutical compositions disclosed herein can reduce the number of tumor cells, reduce tumor size, and / or eradicate the tumor in the subject. Methods for monitoring patient response to administration of a pharmaceutical composition disclosed herein are known in the art and can be employed in accordance with methods disclosed herein. In some embodiments, treatment of a subject having glioma (e.g., glioblastoma) with a pharmaceutical composition disclosed herein can result in, e.g., stable disease, partial response, increased overall survival, increased disease-free survival, or enhanced progression free survival.

[0115] Tumor-associated macrophages and / or microglia (TAMs) in the glioma (e.g., glioblastoma) TME promote the glioma cell proliferation and tumor growth as well as inhibit immune cell infiltration. Provided herein are the unexpected discovery that narazaciclib can deplete TAMs in glioma (e.g., glioblastoma) TME, and reverse the immune suppression in TME. In particular, it is also discovered that narazaciclib selectively targets M2 macrophages over M1 macrophages. M2 macrophages are involved in resolving inflammation and promoting tissue repair through the release of anti-inflammatory cytokines (e.g., IL-10, TGF-β) and growth factors, which can support tumor growth by promoting angiogenesis, tissue remodeling, and suppressing anti-tumor immune responses. In contrast, M1 macrophages are typically associated with the production of pro-inflammatory cytokines (e.g., TNF-α, IL-1β, IL-6) and reactive oxygen species (ROS) , which can contribute to anti-tumor immunity by killing cancer cells and stimulating adaptive immune responses. By selectively targeting M2 macrophages while sparing M1 macrophages, narazaciclib can enhance anti-tumor immunity and inhibit tumor progression. By reducing the supportive tumor environment created by M2 macrophages, methods disclosed herein can also enhance the efficacy of other therapeutic interventions, such as chemotherapies (e.g., TMZ) or radiotherapies.

[0116] Accordingly, in some embodiments, the methods disclosed herein deplete TAMs. Consistently with its understanding in the art, the term “deplete” and its grammatical equivalents as used herein in connection with a specific type of cell refers to selectively reducing the number of such cells from a population of cells. Depletion can mean complete elimination of such cells from the cell population, or particle reduction of its percentage within the cell population. For example, deleting TAMs in TME can mean partial reduction of the percentage of TAMs within TME, or the complete elimination of TAMs from TME.

[0117] In some embodiments, the methods disclosed herein reverse the immune suppression in TME. Consistently with its understanding in the art, the term “reverse” and its grammatical equivalents as used herein in connection with immune suppression means to counteract or undo the processes or activities that inhibit the immune system’s ability to function properly, thus enhancing or restoring the normal function of the immune system. Reversing this suppression involves restoring the immune system’s activity and capability to recognize and attack harmful cells. Reversing immune suppression can mean restoring the normal functions of the immune cells, such as T cells, B cells, and natural killer (NK) cells, enabling them to effectively respond to infections and malignancies. Reversing immune suppression can also mean targeting and inhibiting the factors that contribute to immune suppression, such as regulatory T cells (Tregs) , myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) , or immunosuppressive cytokines like TGF-β and IL-10.

[0118] In some embodiments, the methods disclosed herein sensitize glioma (e.g., glioblastoma) to chemotherapy (e.g., TMZ) . In some embodiments, the methods disclosed herein sensitize glioma (e.g., glioblastoma) to radiotherapy. Consistently with its understanding in the art, the term “sensitize” and its grammatical equivalents as used herein in the context of “sensitize” a tumor or cancer for a treatment refer to making the tumor cells more susceptible or responsive to the effects of the treatment. This process can involve modifying the tumor environment or the tumor cells themselves to enhance the efficacy of the therapeutic agents. This can be achieved by interfering with the tumor cells' repair mechanisms, altering their metabolic state, or affecting the cell cycle. In some embodiments, sensitizing the tumor means increasing the tumor cells’ vulnerability to the damaging effects of chemotherapy or radiotherapy.

[0119] In some embodiments, the methods disclosed herein reduce tumor burden. In some embodiments, the methods disclosed herein inhibit tumor growth. In some embodiments, the methods disclosed herein prevent the recurrence of glioma (e.g., glioblastoma) .

[0120] Accordingly, in some embodiments, the methods disclosed herein can (1) deplete the macrophage and / or microglia in TME; (2) sensitizes glioma (e.g., glioblastoma) to radiotherapy or chemotherapy; (3) reduce tumor burden, tumor invasion and metastasis; (4) prolongs the symptom-free survival (PFS) ; (5) improves the 6 / 12 months symptom-free survival rate; (6) prevents the recurrence of glioma (e.g., glioblastoma) ; (7) improves the overall response rate (ORR) ; (8) improves the disease control rate (DCR) ; (9) prolongs the duration of response (DOR) ; (10) prolongs the overall survival (OS) ; or any combination of (1) - (10) . In some embodiments, the PFS, 6 / 12 months symptom-free survival rate, ORR, DOR, or DCR is assessed according to RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology) criteria (Wen et al. (2010) . Journal of Clinical Oncology, 28 (11) , 1963-1972) . In some embodiments, the improved therapeutic effects of the methods of treating glioma (e.g., glioblastoma) disclosed herein are compared to an existing method of treating glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the existing method of treating glioma (e.g., glioblastoma) is a standard therapy such as surgery, chemotherapy, or radiotherapy, or any combination thereof. In some embodiments, the existing method of treating glioma (e.g., glioblastoma) is a first-line treatment (e.g., first-line chemotherapy) of treating glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the existing method of treating glioma (e.g., glioblastoma) is a second-line treatment (e.g., second-line chemotherapy) of treating glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the existing method of treating glioma (e.g., glioblastoma) is a third-line treatment (e.g., third-line chemotherapy) of treating glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the existing method of treating glioma (e.g., glioblastoma) is a post third-line treatment (e.g., post third-line chemotherapy) of treating glioma (e.g., glioblastoma) . In some embodiments, the glioma is adult-type diffuse glioma. In some embodiments, the glioma is glioblastoma.

[0121] Methods provided herein can be used in combination with treatment for comorbidities, such as treatment for hypertension, diabetes, infection, or any combination thereof. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with the drugs for treating hypertension. In some embodiments, the drug for treating hypertension can be diuretics, beta-blockers, calcium channel blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin ii receptor blockers, alpha-blockers, or renin inhibitors, or any combination thereof. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with the drugs for treating diabetes. In some embodiments, the drug for treating diabetes can be insulin, metformin, sulfonylureas, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors, or glucagon-like peptide-1 receptor agonists, or any combination thereof. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with antiemetics. In some embodiments, the antiemetic can be ondansetron, metoclopramide, prochlorperazine, dimenhydrinate, promethazine, or diphenhydramine, or any combination thereof. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with antidiarrheals. In some embodiments, the antidiarrheal can be loperamide, bismuth subsalicylate, diphenoxylate / atropine, kaolin, pectin, racecadotril, codeine, or opiate derivatives, or any combination thereof. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with antipyretics. In some embodiments, the antipyretic can be acetaminophen, ibuprofen, aspirin, naproxen, paracetamol, or diclofenac, or any combination thereof. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with analgesics. In some embodiments, the analgesic can be opioids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) , acetaminophen, gabapentin, pregabalin, corticosteroids, or bisphosphonates, or any combination thereof. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with antiallergics. In some embodiments, the antiallergic can be first-generation antihistamines, second-generation antihistamines, nasal antihistamines, nasal corticosteroids, decongestants, or mast cell stabilizers, or any combination thereof. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with the anti-infective drug. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with the anti-viral drug. In some embodiments, the anti-viral drug can be acyclovir, valacyclovir, oseltamivir, ribavirin, remdesivir, lopinavir, or famciclovir, or any combination thereof. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with the anti-fungal drug. In some embodiments, the anti-fungal drug can be fluconazole, ketoconazole, itraconazole, amphotericin B, nystatin, terbinafine, caspofungin, or any combination thereof. In some embodiments, methods provided herein can be used in combination with corticosteroids. In some embodiments, the corticosteroid can be prednisone, dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, or betamethasone, or any combination thereof. In some embodiments, the use of corticosteroids follows the principle of optimal control of minimum dose. In some embodiments, the use of corticosteroids (e.g., dexamethasone) ≤ 5 mg / day.

[0122] In some embodiments, methods provided herein further comprise treatment to reduce or eliminate adverse events or side effects, such antiemetics, antidiarrheals, antipyretics, analgesics, antiallergics etc.

[0123] In some embodiments, treatments provided herein can be paused or terminated during a treatment cycle. In some embodiments, pause or termination can happen during a cycle of combination treatment of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and TMZ. In some embodiments, pause or termination can happen during a cycle where narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a single therapy. In some embodiments, methods provided herein is paused because of the occurrence of adverse events. Adverse events can be treated by methods or treatments known in the art. Once the adverse event is mitigated or eliminated, the method provided herein can be continued. In some embodiments, the method provided herein is continued with the same dose before the pause. In some embodiments, the method provided herein is continued with an adjusted dose. In some embodiments, the dose adjustment can be based on the subject’s clinical conditions. In some embodiments, the dose adjustment can be according to the labelling of drug (e.g., the labelling of TMZ) .

[0124] In some embodiments of the methods provided herein, the pause or termination of a treatment cycle does not affect the overall efficacy of the methods. In some embodiments, the pause or termination of a treatment cycle does not affect the therapeutic effects of the methods. In some embodiments, the pause or termination of a treatment cycle does not affect the improved therapeutic effects (e.g., the PFS, 6 / 12 months symptom-free survival rate, ORR, DOR, DCR, OS, etc. ) of the methods. 6.4 Exemplified embodiments

[0125] Embodiment 1: A method of treating glioma in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0126] Embodiment 2: The method of Embodiment 1, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is narazaciclib monolactate.

[0127] Embodiment 3: The method of Embodiment 1 or 2, wherein the glioma is CSF1 positive and / or CSF1R positive.

[0128] Embodiment 4: The method of any one of Embodiments 1 to 3, wherein the glioma is adult-type diffuse gliomas.

[0129] Embodiment 5: The method of any one of Embodiments 1 to 3, wherein the glioma is high-grade glioma; optionally wherein the high-grade glioma is glioblastoma.

[0130] Embodiment 6: The method of any one of Embodiments 1 to 5, wherein the glioma is newly diagnosed glioma.

[0131] Embodiment 7: The method of any one of Embodiments 1 to 5, wherein the glioma is refractory to chemotherapy and / or radiotherapy.

[0132] Embodiment 8: The method of any one of Embodiments 1 to 5, wherein the glioma is recurrent glioma.

[0133] Embodiment 9: The method of any one of Embodiments 1 to 7, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally.

[0134] Embodiment 10: The method of Embodiment 9, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a tablet or capsule.

[0135] Embodiment 11: The method of any one of Embodiments 1 to 7, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered by injection.

[0136] Embodiment 12: The method of any one of Embodiments 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose ranging from about 40 to about 400 mg per day, from about 40 to about 240 mg per day, from about 40 to about 200 mg per day, from about 40 to about 160 mg per day, from about 80 to about 200 mg per day.

[0137] Embodiment 13: The method of any one of Embodiments 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day, about 60 mg per day, about 80 mg per day, about 100 mg per day, about 120 mg per day, about 140 mg per day, about 160 mg per day, about 180 mg per day, about 200 mg per day, about 220 mg per day, about 240 mg per day, about 260 mg per day, about 280 mg per day, about 300 mg per day, about 320 mg per day, about 340 mg per day, about 360 mg per day, about 380 mg per day, or about 400 mg per day.

[0138] Embodiment 14: The method of any one of Embodiments 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day, about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, about 200 mg per day, or about 240 mg per day.

[0139] Embodiment 15: The method of any one of Embodiments 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 40 mg per day.

[0140] Embodiment 16: The method of any one of Embodiments 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 80 mg per day.

[0141] Embodiment 17: The method of any one of Embodiments 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 120 mg per day.

[0142] Embodiment 18: The method of any one of Embodiments 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 160 mg per day.

[0143] Embodiment 19: The method of any one of Embodiments 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 200 mg per day.

[0144] Embodiment 20: The method of any one of Embodiments 1 to 19, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily (QD) .

[0145] Embodiment 21: The method of any one of Embodiments 1 to 20, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for a cycle of about 21 days or about 28 days.

[0146] Embodiment 22: The method of Embodiment 21, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered every day of the cycle.

[0147] Embodiment 23: The method of Embodiment 21, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered every day of the cycle .

[0148] Embodiment 24: The method of any one of Embodiments 21 to 23, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for more than one cycle.

[0149] Embodiment 25: The method of Embodiment 24, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for up to 24 cycles.

[0150] Embodiment 26: The method of Embodiment 24, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for 12 cycles or 24 cycles.

[0151] Embodiment 27: The method of any one of Embodiments 24 to 26, wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is the same across all cycles.

[0152] Embodiment 28: The method of any one of Embodiments 24 to 26, wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted between cycles.

[0153] Embodiment 29: The method of Embodiment 28, the wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg between two consecutive cycles.

[0154] Embodiment 30: The method of Embodiment 28, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at an initial dose of about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, or about 200 mg per day for the first cycle, followed by a dose that is about 40 mg less per day than the initial dose from the second cycle onward.

[0155] Embodiment 31: The method of any one of Embodiments 1 to 30, wherein the subject is human.

[0156] Embodiment 32: The method of any one of Embodiments 1 to 31, wherein the method: (1) depletes the tumor associated macrophages and / or microglia (TAM) ; (2) sensitizes glioma to radiotherapy or chemotherapy; (3) reduces tumor burden, tumor invasion and metastasis; (4) prolongs the symptom-free survival (PFS) ; (5) improves the 6 / 12 months symptom-free survival rate; (6) prevents the recurrence of glioma; (7) improves the overall response rate (ORR) ; (8) improves the disease control rate (DCR) ; (9) prolongs the duration of response (DOR) ; (10) prolongs the overall survival (OS) ; or any combination of (1) - (10) .

[0157] Embodiment 33: The method of any one of Embodiments 1 to 32, further comprising administering to the subject an additional therapy.

[0158] Embodiment 34: The method of Embodiment 33, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional therapy are administered concurrently.

[0159] Embodiment 35: The method of Embodiment 33, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional therapy are administered sequentially.

[0160] Embodiment 36: The method of any one of Embodiments 33 to 35, wherein the additional therapy comprises chemotherapy, radiotherapy, tumor treating fields therapy, or surgery, or any combination thereof.

[0161] Embodiment 37: The method of Embodiment 36, wherein the additional therapy comprises chemotherapy.

[0162] Embodiment 38: The method of Embodiment 37, wherein the chemotherapy comprises temozolomide, etoposide, doxorubicin, carboplatin, cisplatin, docetaxel, paclitaxel, carmustine, lomustine, procarbazine, vincristine, ceramide, irinotecan, bevacizumab, or phosphorylcholine, or any combination thereof.

[0163] Embodiment 39: The method of Embodiment 37, wherein the chemotherapy comprises temozolomide.

[0164] Embodiment 40: The method of Embodiment 36, wherein the additional therapy comprises radiotherapy.

[0165] Embodiment 41: The method of Embodiment 40, wherein the radiotherapy comprises external beam radiation therapy (EBRT) , intensity-modulated radiation therapy (IMRT) , proton therapy, stereotactic radiosurgery (SRS) , fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT) , brachytherapy, or whole brain radiotherapy (WBRT) , or any combination thereof.

[0166] Embodiment 42: The method of Embodiment 36, wherein the additional therapy comprises tumor treating fields (TTFields) therapy.

[0167] Embodiment 43: The method of Embodiment 36, wherein the additional therapy comprises surgery.

[0168] Embodiment 44: A composition comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of glioma.

[0169] Embodiment 45: A method of treating a high-grade glioma in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of temozolomide; optionally wherein the high-grade glioma is glioblastoma.

[0170] Embodiment 46: The method of Embodiment 45, comprising administering the therapeutically effective amount of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with the therapeutically effective amount of temozolomide for a cycle of about 21 days or a cycle of about 28 days.

[0171] Embodiment 47: The method of Embodiment 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose ranging from about 40 to about 400 mg per day, from about 40 to about 240 mg per day, from about 40 to about 200 mg per day, from about 40 to about 160 mg per day, or from about 80 to about 200 mg per day.

[0172] Embodiment 48: The method of Embodiment 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day, about 60 mg per day, about 80 mg per day, about 100 mg per day, about 120 mg per day, about 140 mg per day, about 160 mg per day, about 180 mg per day, about 200 mg per day, about 220 mg per day, about 240 mg per day, about 260 mg per day, about 280 mg per day, about 300 mg per day, about 320 mg per day, about 340 mg per day, about 360 mg per day, about 380 mg per day, or about 400 mg per day.

[0173] Embodiment 49: The method of Embodiment 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day, about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, about 200 mg per day, or about 240 mg per day.

[0174] Embodiment 50: The method of Embodiment 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day.

[0175] Embodiment 51: The method of Embodiment 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 80 mg per day.

[0176] Embodiment 52: The method of Embodiment 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 120 mg per day.

[0177] Embodiment 53: The method of Embodiment 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 160 mg per day.

[0178] Embodiment 54: The method of Embodiment 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 200 mg per day.

[0179] Embodiment 55: The method of any one of Embodiments 45 to 54, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily (QD) .

[0180] Embodiment 56: The method of any one of Embodiments 46 to 55, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered every day of the cycle.

[0181] Embodiment 57: The method of any one of Embodiments 46 to 55, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered every day of the cycle.

[0182] Embodiment 58: The method of any one of Embodiments 46 to 57, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for more than one cycle.

[0183] Embodiment 59: The method of any one of Embodiments 46 to 57, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for 2 to 12 cycles.

[0184] Embodiment 60: The method of any one of Embodiments 46 to 57, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for 12 cycles or 24 cycles.

[0185] Embodiment 61: The method of any one of Embodiments 58 to 60, wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is the same across all cycles.

[0186] Embodiment 62: The method of any one of Embodiments 58 to 60, wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted between cycles.

[0187] Embodiment 63: The method of Embodiment 62, wherein the dose of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg between two consecutive cycles.

[0188] Embodiment 64: The method of Embodiment 62, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at an initial dose of about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, or about 200 mg per day for the first cycle, followed by a dose that is about 40 mg less than the initial dose from the second cycle onward.

[0189] Embodiment 65: The method of any one of Embodiments 45 to 64, wherein temozolomide is administered daily from day 1 to day 5 of each cycle.

[0190] Embodiment 66: The method of Embodiment 65, wherein temozolomide is administered at a dose of about 150 mg per day.

[0191] Embodiment 67: The method of Embodiment 65, wherein temozolomide is administered at a dose of about 150 mg per day for the first cycle, followed by a dose of about 200 mg per day for the second cycle onward.

[0192] Embodiment 68: The method of any one of Embodiments 65 to 67, wherein temozolomide is administered once daily (QD) .

[0193] Embodiment 69: The method of any one of Embodiments 65 to 68, wherein temozolomide is administered orally.

[0194] Embodiment 70: The method of Embodiment 69, wherein temozolomide is administered as a capsule.

[0195] Embodiment 71: The method of any one of Embodiments 45 to 70, further comprising a second phase subsequent to the combination treatment, wherein the subject is administered a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof without temozolomide.

[0196] Embodiment 72: The method of Embodiment 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at a dose ranging from about 40 to about 400 mg per day, from about 40 to about 240 mg per day, from about 40 to about 200 mg per day, from about 40 to about 160 mg per day, or from about 80 to about 200 mg per day in the second phase.

[0197] Embodiment 73: The method of Embodiment 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 40 mg per day, about 60 mg per day, about 80 mg per day, about 100 mg per day, about 120 mg per day, about 140 mg per day, about 160 mg per day, about 180 mg per day, about 200 mg per day, about 220 mg per day, about 240 mg per day, about 260 mg per day, about 280 mg per day, about 300 mg per day, about 320 mg per day, about 340 mg per day, about 360 mg per day, about 380 mg per day, or about 400 mg per day in the second phase.

[0198] Embodiment 74: The method of Embodiment 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 40 mg per day, about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, about 200 mg per day, or about 240 mg per day in the second phase.

[0199] Embodiment 75: The method of Embodiment 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 40 mg per day in the second phase.

[0200] Embodiment 76: The method of Embodiment 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 80 mg per day in the second phase.

[0201] Embodiment 77: The method of Embodiment 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 120 mg per day in the second phase.

[0202] Embodiment 78: The method of Embodiment 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 160 mg per day in the second phase.

[0203] Embodiment 79: The method of Embodiment 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 200 mg per day in the second phase.

[0204] Embodiment 80: The method of Embodiment 71, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is administered at the same dose as that in the last cycle of the combination treatment.

[0205] Embodiment 81: The method of any one of Embodiments 71 to 80, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for a cycle of about 21 days or a cycle of about 28 days in the second phase.

[0206] Embodiment 82: The method of Embodiment 81, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for more than one cycle in the second phase.

[0207] Embodiment 83: The method of Embodiment 81, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 2 to 12 cycles in the second phase.

[0208] Embodiment 84: The method of Embodiment 81, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 12 cycles in the second phase.

[0209] Embodiment 85: The method of any one of Embodiments 45 to 84, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally.

[0210] Embodiment 86: The method of Embodiment 85, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a capsule.

[0211] Embodiment 87: The method of any one of Embodiments 45 to 86, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is narazaciclib monolactate.

[0212] Embodiment 88: The method of any one of Embodiments 45 to 87, wherein the high-grade glioma is CSF1 positive and / or CSF1R positive.

[0213] Embodiment 89: The method of any one of Embodiments 45 to 88, wherein the subject has undergone surgery and concurrent chemoradiotherapy for the first time and not any other previous therapy.

[0214] Embodiment 90: The method of any one of Embodiments 45 to 89, wherein the subject is human.

[0215] Embodiment 91: The method of any one of Embodiments 45 to 90, wherein the method: (1) depletes the tumor associated macrophages and / or microglia (TAM) ; (2) sensitizes the high-grade  glioma to radiotherapy or chemotherapy; (3) reduces tumor burden, tumor invasion and metastasis; (4) prolongs the symptom-free survival (PFS) ; (5) improves the 6 / 12 months symptom-free survival rate; (6) prevents the recurrence of glioblastoma; (7) improves the overall response rate (ORR) ; (8) improves the disease control rate (DCR) ; (9) prolongs the duration of response (DOR) ; (10) prolongs the overall survival (OS) ; or any combination of (1) - (10) . 6.5 Experimental

[0216] The examples provided below are for purposes of illustration only, which are not intended to be limiting unless otherwise specified. Thus, the invention should in no way be construed as being limited to the following examples, but rather, should be construed to encompass any and all variations which become evident as a result of the teaching provided herein. 6.5.1 Example 1: CSF1R inhibition assay

[0217] Methods: TK-substrate-biotin and ATP were incubated with CSF1R at room temperature for 40 minutes. Subsequently, different concentrations of XL 665-labeled HX301 (i.e., narazaciclib) and TK-antibody-Cryptate were added to each well of the assay plate, followed by a 1-hour incubation at room temperature. Fluorescence signals were measured at 615 nm (Cryptate) and 665 nm (XL665) using an Envision 2104 plate reader. The ratio of 665 nm to 615 nm fluorescence was calculated for each well. The %Inhibition was then determined as follows: %inhibition = (1 – (Ratiocompound –mean of Ratiopositive control)  /  (mean of Ratiovehicle –mean of Ratiopositive control) ) x 100%.

[0218] Results: As shown in FIG. 1, HX301 demonstrated effective inhibition of CSF1R with an IC50 of 0.285 nM, lower than that of staurosporine (IC50: 0.423 nM) . 6.5.2 Example 2: HX301 effectively penetrated blood brain barrier (BBB)

[0219] Methods: Plasma and brain tissue were collected 2 hours after a single oral administration of HX301 at 30 mg / kg in NOD SCID mice. The concentrations of HX301 in plasma and brain tissue were analyzed by LC-MS / MS. Concentration ratio of HX301 between brain tissue and plasma (CB: P) was calculated as follows: CB: P = HX301 concentration in brain / HX301 concentration in plasma x 100%.

[0220] Results: As shown in FIG. 2, HX301 effectively penetrated BBB with a CB: P of 71.6%. 6.5.3 Example 3: HX301 effectively and selected inhibited the growth of CSF1R- dependent cells

[0221] Methods: The recombinant Ba / F3 cell lines overexpressing human CSF1R, human RBM6-CSF1R, or human ETV6-CSF1R were generated using a retrovirus vector (Kyinno Co., Ltd. Beijing) . The recombinant Ba / F3 lines overexpressing human Kras G12C or EGFR-L718Q mutants, and different mutant variants of FLT3 were also similarly created as well. A standard 3-day proliferation assay via CTG readout was performed according to the vendor’s instructions (KYinno Biotechnology Co., Ltd. Beijing) . The CSF-1R inhibitors pexidartinib and GW2580 were used as references. (Conway et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Nov 1; 102 (44) : 16078-83; Gordon &Achkar (2019) . Drugs in R&D, 19 (2) , 121-127. )

[0222] Results: Ba / F3-CSF1R cells overexpressed CSF1R. Upon activation by 100 ng / ml CSF1, Ba / F3-CSF1R cells could proliferate independently of IL-3. As shown in FIG. 3A, HX301 effectively inhibited the growth of Ba / F3-CSF1R cells by inhibiting CSF1R with an IC50 of 3.54 nM, superior to that of GW2580 (59.46 nM) and comparable to that of pexidartinib (3.88 nM) . Ba / F3-RBM6-CSF1R cells were also capable of proliferating independently of CSF1. As shown in FIG. 3B, HX301 also effectively inhibited the growth of Ba / F3-RBM6-CSF1R cells by inhibiting CSF1R with an IC50 of 36.94 nM, superior to that of GW2580 (344.27 nM) and pexidartinib (146.51 nM) . Ba / F3, Ba / F3-KRAS-G12C and Ba / F3-EGFR-L718Q cells all lacked CSF1R expression. As shown in FIG. 3C, HX301 failed to effectively inhibit the growth of these CSF1R negative cells (IC50 > 500 nM;more than 10-fold higher than IC50 against CSF1R positive cells) , demonstrating HX301’s high selectivity for CSF1R+ cells. 6.5.4 Example 4: HX301 inhibited the growth of primary macrophages

[0223] Methods: Human primary monocytes were isolated with an EasySepTM monocyte isolation kit (Stem Cell) from cryopreserved human PBMCs. Macrophages were differentiated and polarized to M1-or M2-macrophages from cultured monocytes in vitro in the presence of different concentration ratios of M-CSF and GM-CSF (100: 0, 75: 25, 50: 50, and 0: 100 ng / ml) . M-CSF promoted M2-macrophage polarization, and GM-CSF promoted M1 polarization. Narazaciclib was serially diluted with culture medium to 9 final concentrations from 0.004 μM to 24 μM. The differentiated macrophages were incubated for 7 days at 37 ℃ followed by incubation with Cell Counting-Lite 2.0 reagent (Vazyme) for 5 min on a shaker. Luminescence was recorded at 700 nm wavelength. The IC50 of narazaciclib in inhibiting the proliferation of macrophages was determined by fitting the dose–response data to a four-parameter stimulation model.

[0224] Results: As shown in FIG. 4, HX301 selectively inhibited the growth of primary M2-macrophage (IC50 of 0.0725 μM against cells cultured with only M-CSF) over M1-macrophages (IC50 of 3.650 μM against cells cultured with only GM-CSF) . 6.5.5 Example 5: HX301 inhibited the growth of U87-MG glioblastoma tumor

[0225] Methods: U87 MG glioblastoma model expressed both CSF1 and CSF1R, as shown in FIG. 5A. U87-MG glioblastoma tumor cells were implanted into the right flank region of 6-to 7-week-old female Balb nude mice. Once the mean tumor size reached approximately 100 mm3, tumor-bearing mice were treated with either vehicle control or HX301 at 100 mg / kg intraperitoneally for 5 consecutive days every week. Tumor volume and body weight were measured twice weekly. Tumor growth inhibition (TGI) was used as an index to determine the anti-tumor activity.

[0226] Results: As shown in FIG. 5B, HX301 demonstrated significant anti-tumor effects in the CSF1R-expressing U87-MG subcutaneous xenograft model. 6.5.6 Example 6: HX301 showed robust anti-tumor activities in glioma model

[0227] Methods: For the GL261-Red-FLuc murine glioblastoma brain orthotopic model, parental GL261 tumor cells were labelled with firefly luciferase from Luciola Italica (Red-FLuc) via genetic engineering, which enabled bioluminescence-based live imaging of real-time tumor growth in mice. GL261-Red-Fluc tumor cells were implanted intracranially into the right brain of 6-to 7-week-old female C57BL / 6 mice for tumor development. 4 days after the tumor inoculation, mice were imaged following the SOPs at Crown Biosciences, Inc. 24 tumor bearing mice were randomly selected for the treatment with vehicle, HX301 at 100 mg / kg, p.o., QD, or TMZ at 10 mg / kg, p.o., QD (5 days on / 2 days off) . Tumor burden represented by bioluminescence flux signals (photons / sec) and body weight were measured twice weekly. Tumor growth inhibition (TGI) was calculated based on the bioluminescence flux signals and used as an index to determine the anti-tumor activity.

[0228] Results: As shown in FIG. 6, HX301 demonstrated robust tumor suppression effects in the GL261-Fluc Orthotopic glioma model. 6.5.7 Example 7: HX301 and TMZ demonstrated synergistic effects in different  glioma models

[0229] Methods: For the BN2289-Luc glioma patient-derived xenograft (PDX) orthotopic model, BN2289 single cells isolated from BN2289 PDX tissue were stably transfected with firefly luciferase gene via genetic engineering, which enabled bioluminescence-based live imaging of real-time tumor growth in mice. BN2289-Luc tumor cells were implanted intracranially into the right brain of 6-to 7-week-old female Balb / c nude mice for tumor development. 49 days after the tumor inoculation, mice were imaged following the SOPs at Crown Biosciences, Inc. 24 tumor bearing mice were randomly selected for the treatment with vehicle, HX301 at 50 mg / kg, p.o., QD, or TMZ at 10 mg / kg, p.o., QD (5 days on / 2 days off) , or the combination of HX301 and TMZ. Tumor burden represented by bioluminescence flux signals (photons / sec) and body weight were measured twice weekly. Tumor growth inhibition (TGI) was calculated based on the bioluminescence flux signals and used as an index to determine the anti-tumor activity.

[0230] For the U87 MG glioblastoma model, U87-MG glioblastoma tumor cells were implanted into the right flank region of 6-to 7-week-old female Balb Nude mice for tumor development. Once the mean tumor size reached approximately 100 mm3, tumor-bearing mice were treated with vehicle control, HX301 at 100 mg / kg, TMZ at 2.5 mg / kg or 0.5 mg / kg, or a combination of HX301 and TMZ. Tumor volume and body weight were measured twice weekly. Tumor growth inhibition (TGI) was used as an index to determine the anti-tumor activity.

[0231] Results: As shown in FIG. 7A, HX301 demonstrated potent tumor suppression effects in the BN2289-Luc Orthotopic glioma PDX model; the combination treatment of HX301 and TMZ demonstrated improved anti-tumor efficacy over the treatment of TMZ alone. As shown in FIG. 7B and FIG. 7C, both HX301 monotherapy at 100 mg / kg and TMZ monotherapy at either 2.5 mg / kg or 0.5 mg / kg demonstrated significant anti-tumor effects in the U87 MG glioblastoma model; the combination of HX301 at 100 mg / kg with TMZ at either 2.5 mg / kg or 0.5 mg / kg induced significantly enhanced anti-tumor activities compared with HX301 or TMZ alone. Taken together, HX301 and TMZ demonstrated synergistic effects in different glioma models. 6.5.8 Example 8: Phase I dose escalation studies of HX301

[0232] Two phase I dose escalation studies of HX301 were completed. Study 19-01 was conducted in the United States and showed that the safety risks of HX301 were manageable within the dosage range of 40 to 240 mg per day. Study HX301-I-01 was conducted in China and showed that the safety risks of HX301 were manageable within the dosage range of 40 to 160 mg per day; the safety of the dose of 200 mg per day continues to be evaluated in subsequence studies. 6.5.9 Example 9: A phase IIa study of HX301 combined with TMZ in patients  with glioblastoma

[0233] This is an open Phase IIa study, including Run-in period and Phase IIa, in glioblastoma patients who have undergone surgery and concurrent chemoradiotherapy (radiotherapy plus TMZ) for the first time and who have not received any other previous therapy. A maximum of 60 patients will be enrolled within 4-6 weeks after chemoradiotherapy.

[0234] Study drug: HX301 monolactate capsules, 40 mg per capsule; TMZ capsule.

[0235] Study Population: Subjects must meet at least the following criteria to be included in this study: 1. Age ≥ 18 years old; 2. The subject, diagnosed histologically or cytologically as glioblastoma according to WHO CNS5 2021, has undergone surgery and concurrent chemoradiotherapy (radiotherapy plus TMZ) for the first time and has not received any other previous therapy; 3. The subject must undergo partial or complete surgical resection, and the available results of postoperative contrast-enhanced MRI of the brain are recorded as follows: 1) complete resection, no gadolinium enhancement; or 2) near-complete resection (80%or more) ; 4. There is no evidence of disease progression after radiotherapy and chemotherapy, excluding pseudoprogression; 5. The dose of dexamethasone used when enrolling for the study is ≤ 5 mg / day. The dose of corticosteroids used is reduced as much as possible to the minimum dose required for management of neurologic symptoms before receiving the treatment of the study; 6. The subject is required to recover from the previous treatment, treatment-related toxicity level < 2 (CTCAE 5.0) , with the exception of alopecia; 7. Negative serum pregnancy test within 14 days before the first treatment (only in potentially fertile female subjects) ; 8. The subject does not have any one of the following features: (1) recurrent glioma (e.g., glioblastoma) ; (2) glioma (e.g., glioblastoma) involving the brain stem, meningeal distant metastasis, or the lesion that extends into the spinal cord; 9.The subject has completed the radiotherapy plus TMZ (atotal radiation dose of about 54 to 60 Gy) according to Stupp protocol (Stupp 2005) .

[0236] Objectives and end points:

[0237] Run-in period:

[0238] Phase IIa:

[0239] Study design:

[0240] The study treatment comprises the following combination therapy phase and the following monotherapy phase (FIG. 8) :

[0241] Combination therapy phase: Approximately 4-6 weeks after the end of chemoradiotherapy, HX301 is administered in combination with TMZ. In the first cycle, TMZ dose is 150 mg / m2 qd D1-D5. Starting from the second cycle, if the criteria for increasing TMZ dose are met, TMZ is administered at 200 mg / m2 qd D1-D5.28 days is a cycle, and HX301 and TMZ are administered with a maximum of 12 cycles.

[0242] Monotherapy phase: After the combination therapy, HX301 monotherapy is continued for a maximum of 12 cycles (28 days is a cycle) .

[0243] The subjects are given HX301 and TMZ combination therapy first, followed by HX301 monotherapy. After the end of the monotherapy phase, or if the subject discontinues the treatment due to disease progression, unacceptable toxicity, or the like, the subject undergoes an EOT visit and safety follow-up. Starting from the safety follow-up, the subject receives a survival follow-up every two months for one year. Then, the subject receives a survival follow-up every four months until the end of the study. The subject who discontinues study treatment prematurely undergoes survival follow-up at the same frequency.

[0244] Run-in period: The subjects are given HX301 and TMZ combination therapy first, followed by HX301 monotherapy. Dose-limiting toxicities (DLT) observation period is set during the Run-in period. The DLT observation period (28 days) for each subject is the first treatment cycle of HX301 and TMZ combination therapy (C1D1-C1D28) . DLT is evaluated in accordance with the “3 + 3” design principle. Approximately 6 to12 subjects are randomized to 2 dose groups (120 mg and 160 mg) , with 3 to 6 subjects enrolled in each group. If the subject does not tolerate the dose of 120 mg, the dose can be lowered by one level (40 mg) . In the meantime, whether to increase the dose by one level (40 mg) is determined based on available efficacy and safety data. Additionally, whether to add an exploratory group with additional therapeutic cycles, and an appropriate RP2D for the subsequent Phase IIa study are determined based on available study data. The HX301 dose levels are shown in the following table:

[0245] Subjects receiving the RP2D dose during the Run-in period are counted as part of the dose-expanded patient population in the efficacy analysis.

[0246] The subject is not considered evaluable and will be replaced if (1) the subject undergoes enrollment assignment but does not receive the treatment; (2) the subject discontinues the trial before completing the DLT observation period safety assessment for reasons other than treatment-related adverse events; (3) during the DLT observation period, the subject receives a total administration dosage of HX301 less than 75%of the planned dosage due to reasons not related to the safety, or the subject misses ≥ 7 administrations consecutively in the first 28 days, or misses ≥ 14 administrations in total in the first 28 days, and without DLT.

[0247] Phase IIa: A maximum of 20 glioblastoma patients are enrolled in each dose level of the RP2D determined during the Run-in period, and the subjects are given HX301 and TMZ combination therapy first, followed by HX301 monotherapy.

[0248] Treatment regimen:

[0249] TMZ:

[0250] Dosing regimen in the first cycle: 150 mg / m2 qd.

[0251] Dosing regimen from the second cycle to the twelfth cycle: 200 mg / m2 qd if the 200 mg / m2 dose standard is met.

[0252] Note: The dosing regimen or the dosing adjustment of TMZ is determined according to subjects’ clinical conditions and the drug label of TMZ.

[0253] Body surface area is calculated according to Stevenson's “height-weight-surface” formula: Body surface area (m2) = 0.0061 × height (cm) + 0.0128 × weight (kg) -0.1529

[0254] Administration method: orally (fasting or with meal) once daily for the first 5 days of each 28-day cycle.

[0255] Duration: Initiated 4-6 weeks after the end of previous chemoradiotherapy for a maximum of 12 cycles.

[0256] HX301:

[0257] Dosing regimen in Run-in period: 120 mg qd and 160 mg qd; or 80 mg qd and 200 mg qd, or other dose.

[0258] Dosing regimen in Phase IIa: RP2D determined in the safety run-in period.

[0259] Administration method: HX301 monolactate capsule is administered orally on an empty stomach before breakfast (oral administration requires more than 200 ml of water) , once daily for 28 days per cycle. Subjects who forget to take their medication before breakfast may take their medication no more than 6 hours after the regular administration time. Doses not taken within this period are considered to be missed. No top-up is required for missed doses.

[0260] Duration: From C1D1 until disease progression or until 12 cycles after the end of TMZ treatment, whichever occurs first.

[0261] HX301 and TMZ are allowed to be administered at certain intervals to avoid interference with medication by adverse events such as acute vomiting. It is recommended that HX301 be administered first.

[0262] Permitted combined drugs / treatments:

[0263] 1. Treatment for existing co-morbidities (e.g. hypertension, diabetes mellitus, etc. ) ;

[0264] 2. Supportive treatment for adverse events during the study, such as antiemetics, antidiarrheals, antipyretics, analgesics, antiallergics, etc. ;

[0265] 3. Use of anti-infective, anti-viral, and anti-fungal drugs, etc. ;

[0266] 4. Use of corticosteroids should follow the principle of optimal control of minimum dose.

[0267] Follow-up:

[0268] The End of Treatment visit is conducted 7 days after the last dose; the Safety Follow-up visit is conducted 28 days after the last dose; and the Survival Follow-up visit is conducted every 2 or 4 months.

[0269] Based on preclinical data and the mechanistic insights outlined in study disclosed herein, narazaciclib is expected to demonstrate significant efficacy in treating glioma, including glioblastoma, with a favorable safety profile, including minimal off-target effects and tolerable systemic toxicity, thereby supporting its potential as a clinically viable treatment option for glioma patients. ***

[0270] Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it is readily apparent to those of ordinary skill in the art in light of the teachings of this invention that certain changes and modifications may be made thereto without departing from the spirit or scope of the appended claims.

[0271] Accordingly, the preceding merely illustrates the principles of the invention. It will be appreciated that those skilled in the art will be able to devise various arrangements which, although not explicitly described or shown herein, embody the principles of the invention and are included within its spirit and scope. Furthermore, all examples and conditional language recited herein are principally intended to aid the reader in understanding the principles of the invention and the concepts contributed by the inventors to furthering the art, and are to be construed as being without limitation to such specifically recited examples and conditions. Moreover, all statements herein reciting principles, aspects, and embodiments of the invention as well as specific examples thereof, are intended to encompass both structural and functional equivalents thereof. Additionally, it is intended that such equivalents include both currently known equivalents and equivalents developed in the future, i.e., any elements developed that perform the same function, regardless of structure. Moreover, nothing disclosed herein is intended to be dedicated to the public regardless of whether such disclosure is explicitly recited in the claims.

Claims

A method of treating glioma in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 1, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is narazaciclib monolactate.The method of claim 1 or 2, wherein the glioma is CSF1 positive and / or CSF1R positive.The method of any one of claims 1 to 3, wherein the glioma is adult-type diffuse gliomas.The method of any one of claims 1 to 3, wherein the glioma is high-grade glioma; optionally wherein the high-grade glioma is glioblastoma.The method of any one of claims 1 to 5, wherein the glioma is newly diagnosed glioma.The method of any one of claims 1 to 5, wherein the glioma is refractory to chemotherapy and / or radiotherapy.The method of any one of claims 1 to 5, wherein the glioma is recurrent glioma.The method of any one of claims 1 to 7, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally.The method of claim 9, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a tablet or capsule.The method of any one of claims 1 to 7, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered by injection.The method of any one of claims 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose ranging from about 40 to about 400 mg per day, from about 40 to about 240 mg per day, from about 40 to about 200 mg per day, from about 40 to about 160 mg per day, from about 80 to about 200 mg per day.The method of any one of claims 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day, about 60 mg per day, about 80 mg per day, about 100 mg per day, about 120 mg per day, about 140 mg per day, about 160 mg per day, about 180 mg per day, about 200 mg per day, about 220 mg per day, about 240 mg per day, about 260 mg per day, about 280 mg per day, about 300 mg per day, about 320 mg per day, about 340 mg per day, about 360 mg per day, about 380 mg per day, or about 400 mg per day.The method of any one of claims 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day, about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, about 200 mg per day, or about 240 mg per day.The method of any one of claims 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 40 mg per day.The method of any one of claims 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 80 mg per day.The method of any one of claims 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 120 mg per day.The method of any one of claims 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 160 mg per day.The method of any one of claims 1 to 11, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 200 mg per day.The method of any one of claims 1 to 19, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily (QD) .The method of any one of claims 1 to 20, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for a cycle of about 21 days or about 28 days.The method of claim 21, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered every day of the cycle.The method of claim 21, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered every day of the cycle.The method of any one of claims 21 to 23, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for more than one cycle.The method of claim 24, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for up to 24 cycles.The method of claim 24, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for 12 cycles or 24 cycles.The method of any one of claims 24 to 26, wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is the same across all cycles.The method of any one of claims 24 to 26, wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted between cycles.The method of claim 28, the wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg between two consecutive cycles.The method of claim 28, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at an initial dose of about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, or about 200 mg per day for the first cycle, followed by a dose that is about 40 mg less per day than the initial dose from the second cycle onward.The method of any one of claims 1 to 30, wherein the subject is human.The method of any one of claims 1 to 31, wherein the method:(1) depletes the tumor associated macrophages and / or microglia (TAM) ;(2) sensitizes glioma to radiotherapy or chemotherapy;(3) reduces tumor burden, tumor invasion and metastasis;(4) prolongs the symptom-free survival (PFS) ;(5) improves the 6 / 12 months symptom-free survival rate;(6) prevents the recurrence of glioma;(7) improves the overall response rate (ORR) ;(8) improves the disease control rate (DCR) ;(9) prolongs the duration of response (DOR) ;(10) prolongs the overall survival (OS) ; or any combination of (1) - (10) .The method of any one of claims 1 to 32, further comprising administering to the subject an additional therapy.The method of claim 33, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional therapy are administered concurrently.The method of claim 33, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional therapy are administered sequentially.The method of any one of claims 33 to 35, wherein the additional therapy comprises chemotherapy, radiotherapy, tumor treating fields therapy, or surgery, or any combination thereof.The method of claim 36, wherein the additional therapy comprises chemotherapy.The method of claim 37, wherein the chemotherapy comprises temozolomide, etoposide, doxorubicin, carboplatin, cisplatin, docetaxel, paclitaxel, carmustine, lomustine, procarbazine, vincristine, ceramide, irinotecan, bevacizumab, or phosphorylcholine, or any combination thereof.The method of claim 37, wherein the chemotherapy comprises temozolomide.The method of claim 36, wherein the additional therapy comprises radiotherapy.The method of claim 40, wherein the radiotherapy comprises external beam radiation therapy (EBRT) , intensity-modulated radiation therapy (IMRT) , proton therapy, stereotactic radiosurgery (SRS) , fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT) , brachytherapy, or whole brain radiotherapy (WBRT) , or any combination thereof.The method of claim 36, wherein the additional therapy comprises tumor treating fields (TTFields) therapy.The method of claim 36, wherein the additional therapy comprises surgery.A composition comprising narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of glioma.A method of treating a high-grade glioma in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of temozolomide; optionally wherein the high-grade glioma is glioblastoma.The method of claim 45, comprising administering the therapeutically effective amount of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with the therapeutically effective amount of temozolomide for a cycle of about 21 days or a cycle of about 28 days.The method of claim 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose ranging from about 40 to about 400 mg per day, from about 40 to about 240 mg per day, from about 40 to about 200 mg per day, from about 40 to about 160 mg per day, or from about 80 to about 200 mg per day.The method of claim 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day, about 60 mg per day, about 80 mg per day, about 100 mg per day, about 120 mg per day, about 140 mg per day, about 160 mg per day, about 180 mg per day, about 200 mg per day, about 220 mg per day, about 240 mg per day, about 260 mg per day, about 280 mg per day, about 300 mg per day, about 320 mg per day, about 340 mg per day, about 360 mg per day, about 380 mg per day, or about 400 mg per day.The method of claim 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day, about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, about 200 mg per day, or about 240 mg per day.The method of claim 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 40 mg per day.The method of claim 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 80 mg per day.The method of claim 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 120 mg per day.The method of claim 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 160 mg per day.The method of claim 45 or 46, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of about 200 mg per day.The method of any one of claims 45 to 54, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily (QD) .The method of any one of claims 46 to 55, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered every day of the cycle.The method of any one of claims 46 to 55, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered every day of the cycle.The method of any one of claims 46 to 57, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for more than one cycle.The method of any one of claims 46 to 57, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for 2 to 12 cycles.The method of any one of claims 46 to 57, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof for 12 cycles or 24 cycles.The method of any one of claims 58 to 60, wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is the same across all cycles.The method of any one of claims 58 to 60, wherein the dose of narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted between cycles.The method of claim 62, wherein the dose of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is adjusted by about 40 mg between two consecutive cycles.The method of claim 62, comprising administering narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof at an initial dose of about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, or about 200 mg per day for the first cycle, followed by a dose that is about 40 mg less than the initial dose from the second cycle onward.The method of any one of claims 46 to 64, wherein temozolomide is administered daily from day 1 to day 5 of each cycle.The method of claim 65, wherein temozolomide is administered at a dose of about 150 mg per day.The method of claim 65, wherein temozolomide is administered at a dose of about 150 mg per day for the first cycle, followed by a dose of about 200 mg per day for the second cycle onward.The method of any one of claims 65 to 67, wherein temozolomide is administered once daily (QD) .The method of any one of claims 65 to 68, wherein temozolomide is administered orally.The method of claim 69, wherein temozolomide is administered as a capsule.The method of any one of claims 45 to 70, further comprising a second phase subsequent to the combination treatment, wherein the subject is administered a therapeutically effective amount of narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof without temozolomide.The method of claim 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt is administered at a dose ranging from about 40 to about 400 mg per day, from about 40 to about 240 mg per day, from about 40 to about 200 mg per day, from about 40 to about 160 mg per day, or from about 80 to about 200 mg per day in the second phase.The method of claim 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 40 mg per day, about 60 mg per day, about 80 mg per day, about 100 mg per day, about 120 mg per day, about 140 mg per day, about 160 mg per day, about 180 mg per day, about 200 mg per day, about 220 mg per day, about 240 mg per day, about 260 mg per day, about 280 mg per day, about 300 mg per day, about 320 mg per day, about 340 mg per day, about 360 mg per day, about 380 mg per day, or about 400 mg per day in the second phase.The method of claim 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 40 mg per day, about 80 mg per day, about 120 mg per day, about 160 mg per day, about 200 mg per day, or about 240 mg per day in the second phase.The method of claim 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 40 mg per day in the second phase.The method of claim 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 80 mg per day in the second phase.The method of claim 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 120 mg per day in the second phase.The method of claim 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 160 mg per day in the second phase.The method of claim 71, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 200 mg per day in the second phase.The method of claim 71, wherein narazaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the second phase is administered at the same dose as that in the last cycle of the combination treatment.The method of any one of claims 71 to 80, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for a cycle of about 21 days or a cycle of about 28 days in the second phase.The method of claim 81, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for more than one cycle in the second phase.The method of claim 81, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 2 to 12 cycles in the second phase.The method of claim 81, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 12 cycles in the second phase.The method of any one of claims 45 to 84, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally.The method of claim 85, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a capsule.The method of any one of claims 45 to 86, wherein narazaciclib or the pharmaceutically acceptable salt thereof is narazaciclib monolactate.The method of any one of claims 45 to 87, wherein the high-grade glioma is CSF1 positive and / or CSF1R positive.The method of any one of claims 45 to 88, wherein the subject has undergone surgery and concurrent chemoradiotherapy for the first time and not any other previous therapy.The method of any one of claims 45 to 89, wherein the subject is human.The method of any one of claims 45 to 90, wherein the method:(1) depletes the tumor associated macrophages and / or microglia (TAM) ;(2) sensitizes the high-grade glioma to radiotherapy or chemotherapy;(3) reduces tumor burden, tumor invasion and metastasis;(4) prolongs the symptom-free survival (PFS) ;(5) improves the 6 / 12 months symptom-free survival rate;(6) prevents the recurrence of high-grade glioma;(7) improves the overall response rate (ORR) ;(8) improves the disease control rate (DCR) ;(9) prolongs the duration of response (DOR) ;(10) prolongs the overall survival (OS);or any combination of (1)-(10) .

Images