Complement factor b inhibitors

Abstract

The present disclosure relates to compounds capable of inhibiting the complement alternative pathway and particularly to inhibition of Factor B, and methods of using such compounds for treating or preventing diseases or disorders associated with complement alternative pathway activation.

Description

COMPLEMENT FACTOR B INHIBITORSFIELDThe present disclosure in some aspects relates generally to compounds capable of inhibiting the complement alternative pathway and particularly to inhibition of Factor B, and methods of using such compounds for treating or preventing diseases or disorders associated with complement alternative pathway activation.BACKGROUNDThe complement system is a crucial component of the innate immunity system and comprises a group of proteins that are normally present in an inactive state. These proteins are organized in three activation pathways: the classical, the lectin, and the alternative pathways (V.M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391) . Factor B may be a suitable target for the inhibition of this amplification of the complement pathways because its plasma concentration in humans is typically about 200 μg / mL (or about 2 μM) , and it has been shown to be a critical enzyme for activation of the alternative complement pathway (P.H. Lesavre and H.J. MOiier-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med., 1985; 312: 395-401) . However, there remains needs for efficacious and safe treatment for modulating the complement system activation. The present application addresses such needs.SUMMARYIn one aspect, provided herein is a compound of Formula (I) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinX is S or Se;R1 is H, halo, cyano, -NO2, C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkenyl-O-, C2-C6 alkynyl, C2-C6 alkynyl-O-, -N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -CH2C (O) R7, -C (O) R7, -S (O) -C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -CH2NHC (O) -C1-C6 alkyl, -OCH2C (O) R7, C6-C10 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each of C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl is independently and optionally substituted with one or more hydroxyl;R2 is H; halo; -NO2; -ORa; -SRa; -N (Ra) 2; C3-C6 cycloalkyl; 3 to 12-membered heterocyclyl; C1-C6 alkyl; halo C1-C6 alkyl; hydroxy C1-C6 alkyl; amino C1-C6 alkyl; C1-C6 alkoxy; halo C1-C6 alkoxy; C2-C6 alkenyl; C2-C6 alkenyl-O-; C2-C6 alkynyl; C2-C6 alkynyl-O-; -C (O) -C1-C6 alkyl; -S (O) -C1-C6 alkyl; -S (O) 2-C1-C6 alkyl; -CH2NHC (O) -C1-C6 alkyl; -CH2C (O) R7; -OCH2C (O) R7 , wherein each of C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl, amino C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, amino, -CN, C1-C6 alkoxy or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN; and each of C3-C6 cycloalkyl or 3 to 12-membered heterocyclyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN;R3 is hydrogen, halo, cyano, -NO2, C1-C6 alkoxy, hydroxy C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl or halo C1-C6 alkyl, each of which is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl; or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, or -CN;n is 0, 1, or 2;R4 is C6-C10 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted by R6 and optionally further substituted by one or more substituents selected from halo, -OH, CN, cyanomethyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy C1-C6 alkyl or C1-C6 alkyl, wherein each of C1-C6 alkoxy, hydroxy C1-C6 alkyl or C1-C6 alkyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl;R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein the C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN;R6 is -N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -SON (Ra) 2, -SO2N (Ra) 2, -C (O) R7, -CH2C (O) R7, -C(O) NHSO2 (C1-C4 alkyl) , -C (O) NHSO (C1-C4 alkyl) , -SO2NHC (O) (C1-C4 alkyl) , -SONHC (O) (C1-C4 alkyl) , -SO2N (H) m (C1-C4 alkyl) 2-m, -SON (H) m (C1-C4 alkyl) 2-m, -SO2 (C1-C4 alkyl) , -SO (C1-C4 alkyl) , -B (R8) 2, cyano, halogen, 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy, wherein each of 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl;m is 0, 1, or 2;R7 is -OH, -O-C1-C6 alkyl, -N (Ra) 2, 3 to 6-membered heterocyclyl, C1-C4 alkoxy, amino, mono-or di-C1-C4 alkylamino;Ra, at each occurrence, is independently H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, wherein each of C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is independently and optionally substituted with halo, -OH or C3-C6 cycloalkyl;wherein the hydrogens in the compound of Formula (I) are each independently and optionally substituted with D.In some embodiments, n is 0 and the compound is of Formula (I-1-A) or Formula (I-1-B) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, n is 1 and the compound is of Formula (I-2-A) or Formula (I-2-B) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, n is 2 and the compound is of Formula (I-3-A) or Formula (I-3-B) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, R4 is a phenyl substituted by R6. In some embodiments, R4 is a phenyl substituted by one R6. In some embodiments, R4 is a phenyl substituted by one -COOH group.In some embodiments, R4 is phenyl substituted with -COOH and the compound is of Formula (I-A)or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se.In some embodiments, the compound is of Formula (I-A-1)or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se.In some embodiments, the compound is of Formula (I-A-2)or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se.In some embodiments, R1 is H, or halo. In some embodiments, R1 is H. In some embodiments, R1 is F.In some embodiments, R2 is -O (C1-C6 alkyl) ; -O (C3-C6 cycloalkyl) ; -S (C1-C6 alkyl) ; -N ( (C1-C6 alkyl) ) 2; -NH (C1-C6 alkyl) ; 3-to 6-membered heterocyclyl; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo; or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected halo. In some embodiments, R2 is -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCD3, -N (CH3) 2, or -SCH3. In some embodiments, R2 is -OCH3, -OCD3, -N (CH3) 2, or -SCH3. In some embodiments, R2 is -OCH3, -SCH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH2CH3 or -OCD3. In some embodiments, R2 is -OCH3.In some embodiments, R3 is unsubstituted C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R3 is methyl.In some embodiments, at least one H in the compound of Formula (I) is substituted with D.In some embodiments, the compound is a compound of Formula (I-I) :or a stereoisomer, or diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se, and wherein RA is D, a is 0, 1, 2, 3, or 4; RB is D, and b is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.In some embodiments, a is 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, b is 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, the compound is selected from Table 1.In one aspect, provided herein is a pharmaceutical composition, comprising a compound provided herein, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.In one aspect, provided herein is a method of modulating complement alternative pathway activity in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a compound provided herein, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the complement alternative pathway activity is associated with Factor B activity or Factor B-mediated signal transduction of the complement system.In one aspect, provided herein is a method of treating a disease or disorder associated with the complement alternative pathway in a subject , wherein the method comprises administering to the subject a compound provided herein, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the disease is a kidney disease. In some embodiments, the disease is rheumatoid arthritis. In some embodiments, the disease is a glomerular disease.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGSThe drawings illustrate certain embodiments of the features and advantages of this disclosure. These embodiments are not intended to limit the scope of the appended claims in any manner.FIG. 1A shows the change of joint thickness of mice in various treatment groups. FIG. 1B shows the disease progressing in mice of various treatment groups. FIG. 1C shows joint histopathology analysis after compound treatment. FIG. 1D shows C3 deposition in the joint of mice in various treatment groups.FIG. 2A shows the change of uPCR and uACR with Compound 3A treatment. FIG. 2B shows renal histopathological assessment after Compound 3A treatment. FIG. 2C shows C3 deposition in kidney in treated animals.DETAILED DESCRIPTIONThe following description is presented to enable a person of ordinary skill in the art to make and use the various embodiments. Descriptions of specific devices, techniques, and applications are provided only as examples. Various modifications to the examples described herein will be readily apparent to those of ordinary skill in the art, and the general principles defined herein may be applied to other examples and applications without departing from the spirit and scope of the various embodiments. Thus, the various embodiments are not intended to be limited to the examples described herein and shown, but are to be accorded the scope consistent with the claims.In one aspect, provided herein is a compound of Formula (I) , or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, and use of it for modulating complement system and / or treating diseases or disorders associated with complement system. The present invention is based, at least in part, on the surprising discovery that the compounds provided herein i) exhibit superior affinity binding to Factor B; ii) are efficacious in modulating or inhibiting the complement-mediated alternative pathway activity; iii) exhibit protective effect against red blood cell lysis induced by alternative pathway activation; iv) exhibit inhibitory effect on the deposition of complement proteins; v) are extremely effective in reducing joint swelling, disease progression, and histopathological damage associated with complement system; vi) are efficacious in reducing proteinuria and complement deposition and improving renal histopathology; and / or vii) can protect kidney function. The compounds and methods provided herein are therefore particularly helpful in treating a broad range of diseases or disorders associated with complement system, such as kidney disorders, glomerular disease, or rheumatoid arthritis.I. DefinitionAs used in the present specification, the following words and phrases are generally intended to have the meanings as set forth below, except to the extent that the context in which they are used indicates otherwise.As used herein, “about” a parameter or value includes and describes that parameter or value per se. For example, “about X” includes and describes X per se.The singular forms “a” and “the” include plural references unless the context clearly dictates otherwise. Thus, e.g., reference to “the compound” includes a plurality of such compounds and reference to “the assay” includes reference to one or more compounds and equivalents thereof known to those skilled in the art.“Alkyl” refers to an unbranched or branched saturated hydrocarbon chain. As used herein, alkyl may have 1 to 20 carbon atoms (i.e., C1-20 alkyl) , 1 to 8 carbon atoms (i.e., C1-8 alkyl) , 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6 alkyl) , 1 to 4 carbon atoms (i.e., C1-4 alkyl) or 1 or 3 carbon atoms (i.e., C1-3 alkyl) . Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, and 3-methylpentyl. When an alkyl residue having a specific number of carbons is named by chemical name or identified by molecular formula, all positional isomers having that number of carbons may be encompassed; thus, for example, “butyl” includes n-butyl (i.e. - (CH2) 3CH3) , sec-butyl (i.e. -CH (CH3) CH2CH3) , isobutyl (i.e. -CH2CH (CH3) 2) and tert-butyl (i.e. -C (CH3) 3) ; and “propyl” includes n-propyl (i.e. - (CH2) 2CH3) and isopropyl (i.e. -CH (CH3) 2) .“Haloalkyl” refers to an unbranched or branched alkyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. For example, where a residue is substituted with more than one halogen, it may be referred to by using a prefix corresponding to the number of halogen moieties attached. Dihaloalkyl and trihaloalkyl refer to alkyl substituted with two ( “di” ) or three ( “tri” ) halo groups, which may be, but are not necessarily, the same halogen. Examples of haloalkyl include difluoromethyl (-CHF2) and trifluoromethyl (-CF3) .“Alkoxy” refers to the group “alkyl-O-” . As used herein, alkoxy may have 1 to 20 carbon atoms (i.e., C1-20 alkoxy) , 1 to 8 carbon atoms (i.e., C1-8 alkoxy) , 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6 alkoxy) , 1 to 4 carbon atoms (i.e., C1-4 alkoxy) or 1 or 3 carbon atoms (i.e., C1-3 alkoxy) . Examples of alkoxy groups include, e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy and 1, 2-dimethylbutoxy.“Haloalkoxy” refers to the group “haloalkyl-O-” . Examples of haloalkoxy include O-CHF2 and O-CF3.The term “cycloalkyl” , as used herein, refers to a non-aromatic (e.g., saturated or partially unsaturated) carbocyclic ring moiety. The term “cycloalkyl” encompasses monocyclic ring moieties and polycyclic ring moieties, wherein the polycyclic moieties may be fused, bridged, or spiro. Cycloalkyl includes cycloalkenyl groups, wherein the ring moiety comprises at least one annular double bond. Cycloalkyl includes any polycyclic carbocyclic ring moiety comprising at least one non-aromatic ring, regardless of the point of attachment to the remainder of the molecule. As used herein, cycloalkyl includes rings having, for example, 3 to 20 annular carbon atoms (i.e., a C3-20 cycloalkyl) , 3 to 14 annular carbon atoms (i.e., C3-14 cycloalkyl) , 3 to 16 annular carbon atoms (i.e., a C3-16cycloalkyl) , 3 to 12 annular carbon atoms (i.e., a C3-12cycloalkyl) , 3 to 10 annular carbon atoms (i.e., a C3-10 cycloalkyl) , 3 to 8 annular carbon atoms (i.e., a C3-8cycloalkyl) , 3 to 6 annular carbon atoms (i.e., a C3-6cycloalkyl) , or 3 to 5 annular carbon atoms (i.e., a C3-5cycloalkyl) . Monocyclic cycloalkyl ring moieties include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic groups include, for example, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, adamantyl, norbomyl, decalinyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. Still further, cycloalkyl also includes spiro cycloalkyl ring moieties, for example, spiro [2.5] octanyl, spiro [4.5] decanyl, or spiro [5.5] undecanyl.The term “aryl” , as used herein, refers to an aromatic (e.g., fully unsaturated) carbocyclic ring moiety. The term “aryl” encompasses monocyclic ring moieties and polycyclic fused-ring moieties. The polycyclic ring system may include fused (for example, an aromatic ring fused with a cycloalkyl ring) , bridged (for example, an aromatic ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aromatic ring fused with a spiro cycloalkyl ring) ring systems. As used herein, aryl encompasses ring moieties having, for example, 6 to 20 annular carbon atoms (i.e., C6-20 aryl) , 6 to 16 annular carbon atoms (i.e., C6-16 aryl) , 6 to 14 annular carbon atoms (i.e., C6-14 aryl) , 6 to 12 annular carbon atoms (i.e., C6-12 aryl) , or 6 to 10 annular carbon atoms (i.e., C6-10 aryl) . Examples of aryl moieties include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalenyl, and anthryl.The term “heteroaryl” , as used herein, refers to an aromatic (e.g., fully unsaturated) ring moiety that has one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) annular heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. The term “heteroaryl” includes both monocyclic ring moieties and polycyclic fused-ring moieties. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heteroaryl ring fused with a cycloalkyl, heterocyclyl or aryl ring, or an aryl ring fused with a heterocyclyl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl or heterocyclyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocyclyl ring, or an heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocyclyl ring) ring systems. As used herein, a heteroaryl may have, for example, 5 to 20 annular atoms (i.e., a 5-to 20-membered heteroaryl) , 5 to 16 annular atoms (i.e., a 5-to 16-membered heteroaryl) , 5 to 14 annular atoms (i.e., a 5-to 14-membered heteroaryl) , 5 to 12 annular atoms (i.e., a 5-to 12-membered heteroaryl) , 5 to 10 annular atoms (i.e., a 5-to 10-membered heteroaryl) , 5 to 8 annular atoms (i.e., a 5-to 8-membered heteroaryl) , or 5 to 6 annular atoms (i.e., a 5-to 6-membered heteroaryl) , each independently having 1 to 5 ring heteroatoms, 1 to 4 ring heteroatoms, 1 to 3 ring heteroatoms, 1 to 2 ring heteroatoms, or 1 ring heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Any monocyclic or polycyclic aromatic ring moiety comprising one or more annular heteroatoms is considered a heteroaryl, regardless of the point of attachment to the remainder of the molecule (i.e., the heteroaryl moiety may be attached to the remainder of the molecule through any annular carbon or any annular heteroatom of the heteroaryl moiety) . Examples of heteroaryl groups include, e.g., acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, benzo [d] [1, 2, 3] triazolyl, isoquinolyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, phenazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiophenyl (i.e., thienyl) , triazolyl, tetrazolyl, and triazinyl. Examples of the fused-heteroaryl rings include, but are not limited to, benzo [d] thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzo [b] thiophenyl, indazolyl, benzo [d] imidazolyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, and imidazo [1, 5-a] pyridinyl, where the heteroaryl can be bound via either ring of the fused system. Any aromatic ring, having a single or multiple fused rings, containing at least one heteroatom, is considered a heteroaryl regardless of the attachment to the remainder of the molecule (i.e., through any one of the fused rings) . Heteroaryl does not encompass or overlap with aryl as defined above.The term “heterocyclyl” , as used herein, refers to a non-aromatic (e.g., saturated or partially unsaturated) cyclic moiety that has one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) annular heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. The term “heterocyclyl” includes both monocyclic and polycyclic ring moieties, wherein the polycyclic ring moieties may be fused, bridged, or spiro. Any non-aromatic monocyclic or polycyclic ring moiety comprising at least one annular heteroatom is considered a heterocyclyl, regardless of the point of attachment to the remainder of the molecule (i.e., the heterocyclyl moiety may be attached to the remainder of the molecule through any annular carbon or any annular heteroatom of the heterocyclyl moiety) . Further, the term heterocyclyl is intended to encompass any polycyclic ring moiety comprising at least one annular heteroatom wherein the polycyclic ring moiety comprises at least one non-aromatic ring, regardless of the point of attachment to the remainder of the molecule. As used herein, a heterocyclyl may have, for example, 3 to 20 annular atoms (i.e., a 3-to 20-membered heterocyclyl) , 3 to 16 annular atoms (i.e., a 3-to 16-membered heterocyclyl) , 3 to 14 annular atoms (i.e., a 3-14 membered heterocyclyl) , 3 to 12 annular atoms (i.e., a 3-to 12-membered heterocyclyl) , 3 to 10 annular atoms (i.e., a 3-to 10-membered heterocyclyl) , 3 to 8 annular atoms (i.e., a 3-to 8-membered heterocyclyl) , 3 to 6 annular atoms (i.e., a 3-to 6-membered heterocyclyl) , 3 to 5 annular atoms (i.e., a 3-to 5-membered heterocyclyl) , 5 to 8 annular atoms (i.e., a 5-to 8-membered heterocyclyl) , or 5 to 6 annular atoms (i.e., a 5-to 6-membered heterocyclyl) , each independently having 1 to 5 ring heteroatoms, 1 to 4 ring heteroatoms, 1 to 3 ring heteroatoms, 1 to 2 ring heteroatoms, or 1 ring heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Examples of heterocyclyl groups include, e.g., azetidinyl, azepinyl, benzodioxolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzopyranyl, benzodioxinyl, benzopyranonyl, dioxolanyl, dihydropyranyl, hydropyranyl, decahydroisoquinolyl, furanonyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, indolinyl, indolizinyl, isoindolinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, oxazolidinyl, oxiranyl, oxetanyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, trithianyl, tetrahydroquinolinyl, thiomorpholinyl, and thiamorpholinyl. The term “heterocyclyl” also includes “spiroheterocyclyl” when there are two positions for substitution on the same carbon atom. Examples of the spiro-heterocyclyl rings include, e.g., bicyclic and tricyclic ring systems, such as oxabicyclo [2.2.2] octanyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octanyl, 6-oxa-1-azaspiro [3.3] heptanyl, and 6-azaspiro [2.5] octanyl. Examples of the fused-heterocyclyl rings include, but are not limited to, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridinyl, indolinyl, isoindolinyl, and azabicyclo [3.1.0] hexanyl, where the heterocyclyl can be bound via either ring of the fused system.“Halogen” or “halo” includes fluoro, chloro, bromo, and iodo.“Oxo” refers to the moiety =O.The terms “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur. The term “optionally substituted” refers to any one or more hydrogen atoms on the designated atom or group may or may not be replaced by a moiety other than hydrogen. “Optionally substituted” unless otherwise specified means that a group may be unsubstituted or substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5) of the substituents listed for that group in which the substituents may be the same or different. In one embodiment, an optionally substituted group has one substituent. In another embodiment, an optionally substituted group has two substituents. In another embodiment, an optionally substituted group has three substituents. In some embodiments, an optionally substituted group has more than one substituents, wherein each substituent is independently selected. In another embodiment, an optionally substituted group has four substituents. In some embodiments, an optionally substituted group has 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 1 to 5, 2 to 3, 2 to 4, or 2 to 5 substituents. In one embodiment, an optionally substituted group is unsubstituted. The substituents may be the same or different. Where there are multiple substituents within a moiety or compound, it is to be understood that each substituent may be selected independently of each other substituent.As used herein, “treatment” or “treating” is an approach for obtaining a beneficial or desired result, such as a clinical result. For purposes of this disclosure, beneficial or desired results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with a disease or condition. In one variation, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with the complement system. Preferably, treatment of a disease or condition with a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, or tautomer thereof, is accompanied by no or fewer side effects than are associated with currently available therapies for the disease or condition and / or improves the quality of life of the individual.The term “effective amount” as used herein, refers to a sufficient amount of at least one agent being administered to achieve a desired result, e.g., to inhibit the complementary pathway or to relieve to some extent one or more symptoms of a disease or condition being treated. In certain instances, the method is in vitro, and the desired result may comprise certain desired alteration of cells or biological processes. In certain instances, the method is in vivo, and the result may comprise a reduction and / or alleviation of the signs, symptoms, or causes of a disease, such as a disease associated with the complement system. In certain instances, the result is a death of or decrease in the growth of at least one abnormally proliferating cell. As is understood in the art, an effective amount may be in one or more doses, i.e., a single dose or multiple doses may be required to achieve the desired treatment endpoint. An effective amount may be considered in the context of administering one or more therapeutic agents (e.g., a compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof) , and a single agent may be considered to be given in an effective amount if, in conjunction with one or more other agents, a desirable or beneficial result may be or is achieved. Suitable doses of any of the co-administered compounds may optionally be lowered due to the combined action (e.g., additive or synergistic effects) of the compounds.As used herein, by “pharmaceutically acceptable” or “pharmacologically acceptable” is meant a material that is not biologically or otherwise undesirable, e.g., the material may be incorporated into a pharmaceutical composition administered to a patient without causing any significant undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the composition in which it is contained. Pharmaceutically acceptable carriers or excipients have preferably met the required standards of toxicological and manufacturing testing and / or are included on the Inactive Ingredient Guide prepared by the U.S. Food and Drug administration.“Pharmaceutically acceptable salts” are those salts which retain at least some of the biological activity of the free (non-salt) compound and which can be administered as drugs or pharmaceuticals to an individual. Such salts, for example, include: (1) acid addition salts, formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, propionic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid and the like; (2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound either is replaced by a metal ion, e.g., an alkali metal ion, an alkaline earth ion, or an aluminum ion; or coordinates with an organic base. Acceptable organic bases include ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine and the like. Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like. Further examples of pharmaceutically acceptable salts include those listed in Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977 Jan; 66 (1) : 1-19. Pharmaceutically acceptable salts can be prepared in situ in the manufacturing process, or by separately reacting a purified compound of the disclosure in its free acid or base form with a suitable organic or inorganic base or acid, respectively, and isolating the salt thus formed during subsequent purification.The term “excipient” as used herein means an inert or inactive substance that may be used in the production of a drug or pharmaceutical, such as a tablet containing a compound of the disclosure as an active ingredient. Various substances may be embraced by the term excipient, including without limitation any substance used as a binder, disintegrant, coating, compression / encapsulation aid, cream or lotion, lubricant, solutions for parenteral administration, materials for chewable tablets, sweetener or flavoring, suspending / gelling agent, or wet granulation agent. Binders include, e.g., carbomers, povidone, xanthan gum, etc.; coatings include, e.g., cellulose acetate phthalate, ethylcellulose, gellan gum, maltodextrin, enteric coatings, etc.; compression / encapsulation aids include, e.g., calcium carbonate, dextrose, fructose dc (directly compressible) , honey dc, lactose (anhydrate or monohydrate; optionally in combination with aspartame, cellulose, or microcrystalline cellulose) , starch dc, sucrose, etc.; disintegrants include, e.g., croscarmellose sodium, gellan gum, sodium starch glycolate, etc.; creams or lotions include, e.g., maltodextrin, carrageenans, etc.; lubricants include, e.g., magnesium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, etc.; materials for chewable tablets include, e.g., dextrose, fructose dc, lactose (monohydrate, optionally in combination with aspartame or cellulose) , etc.; suspending / gelling agents include, e.g., carrageenan, sodium starch glycolate, xanthan gum, etc.; sweeteners include, e.g., aspartame, dextrose, fructose dc, sorbitol, sucrose dc, etc.; and wet granulation agents include, e.g., calcium carbonate, maltodextrin, microcrystalline cellulose, etc.Unless otherwise stated, "substantially pure" intends a composition that contains no more than 10%impurity, such as a composition comprising less than 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0.5%impurity.A “stereoisomer” refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers, ” which refers to two stereoisomers whose molecules are nonsuperimposeable mirror images of one another and “diastereomers, ” which refers to stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other.It is understood that aspects and embodiments described herein as “comprising” include “consisting of” and “consisting essentially of” embodiments.II. Compound of Formula (I)In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinX is S or Se;R1 is H, halo, cyano, -NO2, C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkenyl-O-, C2-C6 alkynyl, C2-C6 alkynyl-O-, -N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -CH2C (O) R7, -C (O) R7, -S (O) -C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -CH2NHC (O) -C1-C6 alkyl, -OCH2C (O) R7, C6-C10 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each of C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl is independently and optionally substituted with one or more hydroxyl;R2 is H; halo; -NO2; -ORa; -SRa; -N (Ra) 2; C3-C6 cycloalkyl; 3 to 12-membered heterocyclyl; C1-C6 alkyl; halo C1-C6 alkyl; hydroxy C1-C6 alkyl; amino C1-C6 alkyl; C1-C6 alkoxy; halo C1-C6 alkoxy; C2-C6 alkenyl; C2-C6 alkenyl-O-; C2-C6 alkynyl; C2-C6 alkynyl-O-; -C (O) -C1-C6 alkyl; -S (O) -C1-C6 alkyl; -S (O) 2-C1-C6 alkyl; -CH2NHC (O) -C1-C6 alkyl; -CH2C (O) R7; -OCH2C (O) R7 , wherein each of C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkyl, amino C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, amino, -CN, C1-C6 alkoxy or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN; and each of C3-C6 cycloalkyl or 3 to 12-membered heterocyclyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN;R3 is hydrogen, halo, cyano, -NO2, C1-C6 alkoxy, hydroxy C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl or halo C1-C6 alkyl, each of which is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl; or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, or -CN;n is 0, 1, or 2;R4 is C6-C10 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted by R6 and optionally further substituted by one or more substituents selected from halo, -OH, CN, cyanomethyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy C1-C6 alkyl or or C1-C6 alkyl, wherein each of C1-C6 alkoxy, hydroxy C1-C6 alkyl or C1-C6 alkyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl;R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein each of the C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN;R6 is -N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -SON (Ra) 2, -SO2N (Ra) 2, -C (O) R7, -CH2C (O) R7, -C (O) NHSO2 (C1-C4 alkyl) , -C (O) NHSO (C1-C4 alkyl) , -SO2NHC (O) (C1-C4 alkyl) , -SONHC (O) (C1-C4 alkyl) , -SO2N (H) m (C1-C4 alkyl) 2-m, -SON (H) m (C1-C4 alkyl) 2-m, -SO2 (C1-C4 alkyl) , -SO (C1-C4 alkyl) , -B (R8) 2, cyano, halogen, 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy, each of 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl;m is 0, 1, or 2;R7 is -OH, -O-C1-C6 alkyl, -N (Ra) 2, 3 to 6-membered heterocyclyl, C1-C4 alkoxy, amino, mono-or di-C1-C4 alkylamino;Ra, at each occurrence, is independently H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, wherein each of C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is independently and optionally substituted with halo, -OH or C3-C6 cycloalkyl;wherein the hydrogens in the compound of Formula (I) are each independently and optionally substituted with D.In some embodiments, n is 0 and the compound is of Formula (I-1-A) or Formula (I-1-B) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, the compound is of Formula (I-1-A) . In some embodiments, the compound is of Formula (I-1-B) .In some embodiments, n is 1 and the compound is of Formula (I-2-A) or Formula (I-2-B) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, the compound is of Formula (I-2-A) . In some embodiments, the compound is of Formula (I-2-A-1) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, the compound is of Formula (I-2-A-2) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, the compound is of Formula (I-2-B) . In some embodiments, the compound is of Formula (I-2-B-1) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, the compound is of Formula (I-2-B-2) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, n is 2 and the compound is of Formula (I-3-A) or Formula (I-3-B) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, the compound is of Formula (I-3-A) . In some embodiments, the compound is of Formula (I-3-B) .In some embodiments, R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein the C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN. In some embodiments, R5 is hydrogen or C1-C6 alkyl. In some embodiments, R5 is hydrogen. In some embodiments, at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) hydrogen in R5 is substituted by D. In some embodiments, R5 is D.In some embodiments, R4 is a phenyl substituted by R6. In some embodiments, R4 is a phenyl substituted by one R6. In some embodiments, R4 is a phenyl substituted by one -COOH group. In some embodiments, R4 is a phenyl optionally substituted by R6 and optionally further substituted by one or more substituents selected from halo, -OH, CN, or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R4 is a phenyl substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) R6. In some embodiments, R6 is -C (O) R7, -CH2C (O) R7, -C (O) NHSO2 (C1-C4 alkyl) , cyano, halogen, 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, or C1-C6 alkyl, each of which is optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R6 is -C (O) R7, -CH2C (O) R7, cyano, halogen, or C1-C6 alkyl. In some embodiments, R6 is -C (O) R7 or -CH2C (O) R7, wherein R7 is -OH, -O-C1-C6 alkyl, -N (Ra) 2, 3 to 6-membered heterocyclyl, C1-C4 alkoxy, amino, mono-or di-C1-C4 alkylamino. In some embodiments, R6 is -C (O) R7 or -CH2C (O) R7, wherein R7 is -OH, -O-C1-C6 alkyl. In some embodiments, R6 is -C (O) R7 or -CH2C (O) R7, wherein R7 is -OH. In some embodiments, R4 is phenyl substituted with -COOH and the compound is of Formula (I-A)or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, the compound is of Formula (I-A-1)or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, the compound is of Formula (I-A-2)or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, R1 is H; halo; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R1 is H or halo. In some embodiments, R1 is H. In some embodiments, R1 is F. In some embodiments, R1 is substituted by D. In some embodiments, R1 is D.In some embodiments, R2 is -ORa; -SRa; -N (Ra) 2; 3 to 6-membered heterocyclyl; C1-C6 alkyl; or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with halo. In some embodiments, Ra, at each occurrence, is independently H, C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R2 is -O (C1-C6 alkyl) ; -O (C3-C6 cycloalkyl) ; -S (C1-C6 alkyl) ; -N ( (C1-C6 alkyl) ) 2; -NH (C1-C6 alkyl) ; 3-to 6-membered heterocyclyl (e.g., 3-4 membered heterocyclyl) ; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo; or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected halo. In some embodiments, at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) hydrogen in R2 is substituted by D. In some embodiments, R2 is -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCD3, -N (CH3) 2, or -SCH3. In some embodiments, R2 is -OCH3, -OCD3, -N (CH3) 2, or -SCH3. In some embodiments, R2 is -OCH3, -SCH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH2CH3 or -OCD3. In some embodiments, R2 is -OCH3. In some embodiments, R2 is -OCD3.In some embodiments, R3 is C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, or -CN. In some embodiments, R3 is unsubstituted C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R3 is unsubstituted C1-C6 alkyl, such as unsubstituted C1-C3 alkyl, methyl, ethyl, or propyl. In some embodiments, R3 is methyl. In some embodiments, at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) hydrogen in R3 is substituted by D.In some embodiments, at least one H in the compound of Formula (I) is substituted with D. In some embodiments, the compound is a compound of Formula (I-I) :or a stereoisomer, or diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se, and wherein RA is D, a is 0, 1, 2, 3, or 4; RB is D, and b is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.In some embodiments, a is 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, b is 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, a is 0 and b is 0. In some embodiments, a is 0 and b is 1. In some embodiments, a is 1 and b is 0. In some embodiments, a is 1 and b is 1. In some embodiments, a is 2 and b is 0. In some embodiments, a is 3 and b is 0. In some embodiments, a is 4 and b is 0.In some embodiments, the compound is of Formula (I-A-1)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein at least one, two, three, four, five, or six of the (i) to (vi) applies:(i) X is S;(ii) n is 0, 1, or 2;(iii) R1 is halo;(iv) R2 is -O (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -O (C3-C6 cycloalkyl) , -S (C1-C6 alkyl) , or -OCD3;(v) R3 is C1-C3 alkyl; and(vi) one, two, three, or four of the hydrogens on thering is deuterated (e.g., enriched with at least 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.9%deuterium) .In some embodiments, the compound is of Formula (I-A-A)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA is D, and wherein at least one, two, three, four, or five of the (i) to (v) applies:(i) X is S;(ii) n is 0, 1, or 2;(iii) R1 is halo;(iv) R2 is -O (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -O (C3-C6 cycloalkyl) , -S (C1-C6 alkyl) , or -OCD3; and(v) R3 is C1-C3 alkyl.In some embodiments, the compound is of Formula (I-A-B)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA is D, and wherein at least one, two, or three, of the (i) to (iv) applies:(i) R1 is halo;(ii) R2 is -O (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -O (C3-C6 cycloalkyl) , -S (C1-C6 alkyl) , or -OCD3; and(iii) R3 is C1-C3 alkyl.In some embodiments, the compound is selected from Table 1, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof:Table 1In some embodiments, the compound is Compound 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 5C, 6A, 6C, 7A, 7B, 8A, 9A, 10A, 10B, 11A, 11B, 12A, 13A, 14A, 15A or 16A, in Table 1, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound is Compound 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 5C, 6A, 6C, 7A, 7B, 8A, 9A, 10A, 10B, 11A, 11B, 12A, 13A, 14A, 15A or 16A, in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound is Compound 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 5C, 6A, 6C, 7A, 7B, 8A, 9A, 10A, 10B, 11A, 11B, 12A, 13A, 14A, 15A or 16A, in Table 1.Also provided are stereoisomers, mixture of stereoisomers, tautomers, isotopically enriched analogs, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein, such as compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1, or variations thereof described herein.Substituents for rings described herein (e.g. cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl) may be depicted as substituents on the ring rather than on a specific atom of a ring (commonly referred to as a floating substituent) . In such a case, the substituent may be attached to any of the ring atoms (obeying the rules of chemical valency) and in the case of fused rings or spirocyclic rings, a substituent depicted as associated with one member of the fused rings or spirocyclic rings (afloating substituent on a single ring) , may be a substituent on any of the fused rings or spirocyclic rings (afloating substituent on multiple rings) unless context clearly intends otherwise. When a substituent is attached to a ring, but not a specific atom (afloating substituent) , and a subscript for the substituent is an integer greater than one, the multiple substituents may be on the same atom, same ring, different atoms, different fused rings, different spirocyclic rings, and each substituent may optionally be different or the same. Where a point of attachment of a ring to the remainder of a molecule is not limited to a single atom (afloating substituent) , the attachment point may be any atom of the ring and in the case of a fused ring or spirocyclic ring, any atom of any of the fused rings or spirocyclic rings while obeying the rules of chemical valency. Where a ring, fused rings, or spirocyclic rings contain one or more ring heteroatoms and the ring, fused rings, or spirocyclic rings are shown with one more floating substituents (including, but not limited to, points of attachment to the remainder of the molecule) , the floating substituents may be bonded to the heteroatoms. Where the ring heteroatoms are shown bound to one or more hydrogens (e.g. a ring nitrogen with two bonds to ring atoms and a third bond to a hydrogen) in the structure or formula with the floating substituent, when the heteroatom is bonded to the floating substituent, the substituent will be understood to replace the hydrogen, while obeying the rules of chemical valency.In the descriptions herein (e.g., Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) ) it is understood that every description, variation, embodiment or aspect of a moiety may be combined with every description, variation, embodiment or aspect of other moieties the same as if each and every combination of descriptions is specifically and individually listed. For example, every description, variation, embodiment or aspect provided herein with respect to R4 of Formula (I) may be combined with every description, variation, embodiment or aspect of R2 of Formula (I-I) the same as if each and every combination were specifically and individually listed and such combinations are equally applicable to other formulae where permitted by the chemical structure.The compounds disclosed herein, or their pharmaceutically acceptable salts, may include an asymmetric center and may thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -. The present disclosure is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , or (R) -and (S) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, for example, chromatography and fractional crystallization. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that the compounds include both E and Z geometric isomers. In some embodiments, the compound of Formula (I) provided herein also encompasses stereoisomers of Formula (I) or variations thereof such as a compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1, provided herein.The present disclosure also encompasses tautomers. Tautomers are in equilibrium with one another. For example, amide containing compounds may exist in equilibrium with imidic acid tautomers. Regardless of which tautomer is shown and regardless of the nature of the equilibrium among tautomers, the compounds are understood by one of ordinary skill in the art to comprise both amide and imidic acid tautomers. Thus, the amide containing compounds are understood to include their imidic acid tautomers. Likewise, the imidic acid containing compounds are understood to include their amide tautomers.Any compound or structure given herein, is also intended to represent unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. These forms of compounds may also be referred to as an “isotopically enriched analog. ” Isotopically labeled compounds have structures depicted herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine, chlorine and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, and 125I, respectively. Various isotopically labeled compounds of the present disclosure, for example those into which radioactive isotopes such as 3H, 13C and 14C are incorporated. Such isotopically labelled compounds may be useful in metabolic studies, reaction kinetic studies, detection or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) including drug or substrate tissue distribution assays or in radioactive treatment of patients. Such compounds may exhibit increased resistance to metabolism and are thus useful for increasing the half-life of any compound when administered to a mammal, particularly a human. Such compounds are synthesized by means well known in the art, for example by employing starting materials in which one or more hydrogens have been replaced by deuterium.In some embodiments, the terms “is D” , “substituted by D” , “substituted with D” , or “enriched with D” , when used to describe a given position in a molecule or a drawing of a molecular structure, mean that the specified position is deuterium, the hydrogen at that position is replaced by a deuterium, or that the specified position is enriched with deuterium above the naturally occurring distribution of deuterium.In the compounds of this invention any atom not specifically designated as a particular isotope is meant to represent any stable isotope of that atom. Unless otherwise stated, when a position is designated specifically as “H” or “hydrogen” , the position is understood to have hydrogen at its natural abundance isotopic composition. Also, unless otherwise stated, when a position is designated specifically as “D” or “deuterium” , the position is understood to have deuterium at an abundance that is at least 3340 times greater than the natural abundance of deuterium, which is 0.015% (i.e., at least 50.1%incorporation of deuterium) .In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound provided herein is no less than about any of 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%.In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound provided herein is no more than about any of 99.9%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, or 90%.In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound provided herein is in a range, such as between 50%and 99.9%; between 50%and 99%; between 50%and 98%; between 50%and 97%; between 50%and 96%; between 50%and 95%; between 50%and 90%; between 60%and 99.9%; between 60%and 99%; between 60%and 98%; between 60%and 97%; between 60%and 96%; between 60%and 95%; between 60%and 90%; between 70%and 99.9%; between 70%and 99%; between 70%and 98%; between 70%and 97%; between 70%and 96%; between 70%and 95%; between 70%and 90%; between 80%and 99.9%; between 80%and 99%; between 80%and 98%; between 80%and 97%; between 80%and 96%; between 80%and 95%; between 80%and 90%; between 90%and 99.9%; between 90%and 99%; between 90%and 98%; between 90%and 97%; between 90%and 96%; between 90%and 95%; between 95%and 99.9%; between 95%and 99%; between 95%and 98%; between 95%and 97%; between 95%and 96%; between 96%and 99.9%; between 96%and 99%; between 96%and 98%; between 96%and 97%; between 97%and 99.9%; between 97%and 99%; between 97%and 98%; between 98%and 99.9%; between 98%and 99%; or between 99%and 99.9%.In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound provided herein is between 90%and 99.9%, preferably between 95%and 99.9%, preferably between 97%and 99%, preferably between 98%and 99%, particularly 98.5%. Overall deuterium enrichment of the compounds of the disclosure can be determined using mass spectroscopy, according to methods known in the art.The term “deuterium enrichment” as used herein refers to the percentage of incorporation of deuterium at a given position in the place of hydrogen. For example, deuterium enrichment of 1%at a given position means that 1%of molecules in a given sample contain deuterium at the specified position. Because the naturally occurring distribution of deuterium is about 0.0156%, deuterium enrichment at any position in a compound synthesized using non-enriched starting materials is about 0.0156%. The deuterium enrichment can be determined using conventional analytical methods, such as mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy.Certain compounds disclosed herein contain one or more ionizable groups (groups from which a proton can be removed (e.g., -COOH) or added (e.g., amines) or which can be quaternized (e.g., amines) ) . All possible ionic forms of such molecules and salts thereof are intended to be included individually in the disclosure herein. With regard to salts of the compounds described herein, one of ordinary skill in the art can select from among a wide variety of available counterions those that are appropriate. In specific applications, the selection of a given anion or cation for preparation of a salt may result in increased or decreased solubility of that salt.Descriptions of compounds of the present disclosure are limited by principles of chemical bonding known to those skilled in the art. Accordingly, where a group may be substituted by one or more of a number of substituents, such substitutions are selected so as to comply with principles of chemical bonding and to give compounds which are not inherently unstable and / or would be known to one of ordinary skill in the art as likely to be unstable under ambient conditions, such as aqueous, neutral, and several known physiological conditions. For example, a heterocycle or heteroaryl is attached to the remainder of the molecule via a ring heteroatom in compliance with principles of chemical bonding known to those skilled in the art thereby avoiding inherently unstable compounds.III. Pharmaceutical compositionIn some embodiments, the compounds provided herein can be formulated in a composition, such as a pharmaceutical composition. In some embodiments, the composition further comprises one or more additional medicinal agents, pharmaceutical agents, adjuvants, carriers, excipients, and the like. Suitable medicinal and pharmaceutical agents include those described herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes a pharmaceutically acceptable excipient or adjuvant and at least one chemical entity as described herein. Examples of pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharine, talcum, cellulose, sodium croscarmellose, glucose, gelatin, sucrose, and magnesium carbonate. In some embodiments, provided are compositions, such as pharmaceutical compositions that contain one or more compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, or tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Also provided are packaged pharmaceutical compositions, comprising a pharmaceutical composition as described herein and instructions for using the composition to treat a patient suffering from a disease or condition described herein.In some embodiments, the pharmaceutical composition is sterile.IV. Method of useIn some embodiments, the compounds provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, exhibit valuable pharmacological properties, e.g., Factor B modulating properties, complement pathway modulating properties and modulation of the complement alternative pathway properties, e.g., as indicated in in vitro and in vivo tests as provided herein.In some embodiments, provided herein is a method of modulating complement alternative pathway activity in a subject comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or any pharmaceutical composition provided herein. In some embodiments, the complement alternative pathway activity is associated with Factor B activity or Factor B-mediated signal transduction of the complement system.In some embodiments, provided herein is a method of treating a disorder or a disease associated with the complement alternative pathway in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or any pharmaceutical composition provided herein. In some embodiments, provided herein is a method of treating a disease or disorder associated with increased complement activity, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or any pharmaceutical composition provided herein. In some embodiments, the disease is associated with increased activity of the C3 amplification loop of the complement pathway. In some embodiments, the complement activation is induced by antibody-antigen interactions, by a component of an autoimmune disease, or by ischemic damage.In some embodiments, provided herein is a method of treating a complement related disease or disorder comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said disease or disorder is selected from uveitis, adult macuar degeneration, diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa, macular edema, Behcet's uveitis, multifocal choroiditis, Vogt-Koyangi-Harada syndrome, intermediate uveitis, birdshot retino-chorioditis, sympathetic ophthalmia, ocular dicatricial pemphigoid, ocular pemphigus, nonartertic ischemic optic neuropathy, post-operative inflammation, and retinal vein occlusion. In some embodiments, the present invention provides methods of treating a complement related disease or disorder by administering to a subject in need thereof an effective amount of the compounds of the invention. Examples of known complement related diseases or disorders include: neurological disorders, multiple sclerosis, stroke, Guillain Barre Syndrome, traumatic brain injury, Parkinson's disease, disorders of inappropriate or undesirable complement activation, hemodialysis complications, hyperacute allograft rejection, xenograft rejection, interleukin-2 induced toxicity during IL-2 therapy, inflammatory disorders, inflammation of autoimmune diseases, Crohn's disease, adult respiratory distress syndrome, thermal injury including burns or frostbite, myocarditis, post-ischemic reperfusion conditions, myocardial infarction, balloon angioplasty, postpump syndrome in cardiopulmonary bypass or renal bypass, atherosclerosis, hemodialysis, renal ischemia, mesenteric artery reperfusion after aortic reconstruction, infectious disease or sepsis, immune complex disorders and autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE) , SLE nephritis, proliferative nephritis, liver fibrosis, hemolytic anemia, myasthenia gravis, tissue regeneration and neural regeneration. In addition, other known complement related disease are lung disease and disorders such as dyspnea, hemoptysis, ARDS, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , emphysema, pulmonary embolisms and infarcts, pneumonia, fibrogenic dust diseases, inert dusts and minerals (e.g., silicon, coal dust, beryllium, and asbestos) , pulmonary fibrosis, organic dust diseases, chemical injury (due to irritant gases and chemicals, e.g., chlorine, phosgene, sulfur dioxide, hydrogen sulfide, nitrogen dioxide, ammonia, and hydrochloric acid) , smoke injury, thermal injury (e.g., burn, freeze) , asthma, allergy, bronchoconstriction, hypersensitivity pneumonitis, parasitic diseases, Goodpasture's Syndrome, pulmonary vasculitis, Pauci-immune vasculitis, immune complex-associated inflammation, uveitis (including Behcet's disease and other sub-types of uveitis) , antiphospholipid syndrome. In some embodiments, the disease or disorder is asthma, arthritis (e.g., rheumatoid arthritis) , autoimmune heart disease, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, ischemiareperfusion injuries, Barraquer-Simons Syndrome, hemodialysis, Anca vasculitis, cryoglobulinemia, systemic lupus, lupus erythematosus, psoriasis, multiple sclerosis, transplantation, diseases of the central nervous system such as Alzheimer's disease and other neurodegenerative conditions, atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) , glomerulonephritis (including membrane proliferative glomerulonephritis) , dense deposit disease, blistering cutaneous diseases (including bullous pemphigoid, pemphigus, and epidermolysis bullosa) , ocular cicatrical pemphigoid or MPGN II. In some embodiments, the disease or disorder is rheumatoid arthritis. Hence in some embodiments, provided herein is a method of treating rheumatoid arthritis comprising administering (e.g., orally administering) to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or any pharmaceutical composition provided herein.In some embodiments, provided herein is a method of treating a glomerular disease comprises administering (e.g., orally administering) to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, provided herein is a method of treating glomerulonephritis comprises administering (e.g., orally administering) to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method alleviates the symptom of glomerular disease and / or glomerulonephritis. In some embodiments, symptoms of glomerular disease and / or glomerulonephritis include, but not limited to, proteinuria; reduced glomerular filtration rate (GFR) ; serum electrolyte changes including azotemia (uremia, excessive blood urea nitrogen--BUN) and salt retention, leading to water retention resulting in hypertension and edema; hematuria and abnormal urinary sediments including red cell casts; hypoalbuminemia; hyperlipidemia; and lipiduria.In some embodiments, provided herein is a method of treating or preventing age-related macular degeneration (AMO) comprising administering (e.g., orally or topically administering) to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the subject is at risk of developing a symptomatic macular degeneration related disorder. In some embodiments, the methods of treating or preventing AMO include, but are not limited to, methods of treating or preventing one or more symptoms or aspects of AMO selected from formation of ocular drusen, inflammation of the eye or eye tissue, loss of photoreceptor cells, loss of vision (including loss of visual acuity or visual field) , neovascularization (including CNV) , retinal detachment, photoreceptor degeneration, RPE degeneration, retinal degeneration, chorioretinal degeneration, cone degeneration, retinal dysfunction, retinal damage in response to light exposure, damage of the Bruch's membrane, and / or loss of RPE function.In some embodiments, provided herein is a method of preventing the onset of AMO, or preventing the progression of early AMO from advancing to advanced forms of AMO including neovascular AMO or geographic atrophy, or a method of slowing and / or preventing progression of geographic atrophy, or a method of treating or preventing macular edema from AMO or other conditions (such as diabetic retinopathy, uveitis, or post-surgical or non-surgical trauma) , or a method of treating or preventing or reducing the loss of vision from AMO, or a method of improving vision lost due to pre-existing early or advanced AMO. In some embodiments, the method comprises administering (e.g., orally or topically administering) to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.In some embodiments, the compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof may also be used in combination with anti-VEGF therapies for the treatment of neovascular AMO patients or for the prevention of neovascular AMO.In some embodiments, provided herein is a method of treating paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) comprises administering (e.g., orally or topically administering) to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is administered with or without concomitant administration of a complement C5 inhibitor or C5 convertase inhibitor such as Soliris.In some embodiments, provided herein is a method of treating diseases and disorders associated with fatty acid metabolism, including obesity and other metabolic disorders.In some embodiments, provided herein is a method of treating a disease or condition mediated by the complement alternative pathway and / or Factor B, comprising administering (e.g., orally administering) to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof with another therapeutic agent. In some embodiments, the subject has previously been treated with another therapeutic agent before administered with the compound provided herein. In some embodiments, the compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered alone or in combination with other molecules known to have a beneficial effect on retinal attachment or damaged retinal tissue, including molecules capable of tissue repair and regeneration and / or inhibiting inflammation. Examples of useful, cofactors include complement inhibitors (such as inhibitors of Factor D, C5a receptor and antibody or Fabs against C5, C3, properidin, factor H, and the like) , anti-VEGF agents (such as an antibody or FAB against VEGF, e.g., Lucentis or Avastin) , basic fibroblast growth factor (bFGF) , ciliary neurotrophic factor (CNTF) , axokine (amutein of CNTF) , leukemia inhibitory factor (LIF) , neutrotrophin 3 (NT-3) , neurotrophin-4 (NT-4) , nerve growth factor (NGF) , insulin-like growth factor II, prostaglandin E2, 30 kD survival factor, taurine, and vitamin A. Other useful cofactors include symptom-alleviating cofactors, including antiseptics, antibiotics, antiviral and antifungal agents and analgesics and anesthetics. Suitable agents for combination treatment with the compounds of the invention include agents known in the art that are able to modulate the activities of complement components.In some embodiments, the compound provided herein, when combined with the another therapeutic agent, may produce synergistic results (e.g., reductions in complement pathway activity more than expected for the combined use of the two agents) .In some embodiments, the provided herein is a method of preventing and / or treating AMO or another complement related ocular disease as described above comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-angiogenic, such as anti-VEGF agent (including Lucentis Avastin and VEGF-R2 inhibitors including pazopanib, sutent, inifanib, and VEGF-R2 inhibitors disclosed in WO2010 / 066684) or photodynamic therapy (such as verteporfin) .In some embodiments, the provided herein is a method of preventing and / or treating autoimmune disease as described above comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein (e.g., compound of Formula (I) , (I-1-A) , (I-1-B) , (I-2-A) , (I-2-B) , (I-2-A-1) , (I-2-A-2) , (I-2-B-1) , (I-2-B-2) , (I-3-A) , (I-3-B) , (I-A) , (I-A-1) , (I-I) , (I-A-A) , (I-A-B) , or (I-A-2) , or of Table 1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof and a B-Cell or T-Cell modulating agent (for example cyclosporine or analogs thereof, rapamycin, RAD001 or analogs thereof, and the like) . In particular, the compound provided herein may be administered with a second MS agent selected from fingolimod, cladribine, tysarbi, laquinimod, rebif, avonex and the like.In some embodiments, provided herein is a method of treating a disease or disorder associated with the complement alternative pathway in a subject, comprising administering (e.g., orally administering) to the subject a compound of Formula (I’ ) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n, R1, R2, R3, R4, and R5 are defined as above in Formula (I) . In some embodiments, R2 is -O (C1-C6 alkyl) . In some embodiments, R2 is C1-C6 alkyl. In some embodiments, R2 is C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R2 is -O (C3-C6 cycloalkyl) . In some embodiments, R2 is -S (C1-C6 alkyl) . In some embodiments, R2 is -OCD3. In some embodiments, R3 is C1-C3 alkyl. In some embodiments, the disease or disorder is a kidney disease. In some embodiments, the disease or disorder is rheumatoid arthritis. In some embodiments, the disease or disorder is a glomerular disease.In some embodiments, provided herein is a method of treating a disease or disorder associated with the complement alternative pathway in a subject, comprising administering (e.g., orally administering) to the subject a compound of Formula (I-A-1)or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, R2 is -O (C1-C6 alkyl) . In some embodiments, R2 is C1-C6 alkyl. In some embodiments, R2 is C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R2 is -O (C3-C6 cycloalkyl) . In some embodiments, R2 is -S (C1-C6 alkyl) . In some embodiments, R2 is -OCD3. In some embodiments, R3 is C1-C3 alkyl. In some embodiments, the disease or disorder is a kidney disease. In some embodiments, the disease or disorder is rheumatoid arthritis. In some embodiments, the disease or disorder is a glomerular disease.In some embodiments, provided herein is a method of treating a disease or disorder associated with the complement alternative pathway in a subject, comprising administering (e.g., orally administering) to the subject Compound 3A:or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, R2 is -O (C1-C6 alkyl) . In some embodiments, R2 is C1-C6 alkyl. In some embodiments, R2 is C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R2 is -O (C3-C6 cycloalkyl) . In some embodiments, R2 is -S (C1-C6 alkyl) . In some embodiments, R2 is -OCD3. In some embodiments, R3 is C1-C3 alkyl. In some embodiments, the disease or disorder is a kidney disease. In some embodiments, the disease or disorder is rheumatoid arthritis. In some embodiments, the disease or disorder is a glomerular disease.V. Dose and method of administrationIn some variations, the compounds and compositions described herein are administered at a therapeutically effective dosage, e.g., a dosage sufficient to provide treatment for the disease state. The amount of the chemical entity administered will be dependent, for example, on the subject (e.g., human) and disease state being treated, the severity of the affliction, the manner and schedule of administration and the judgment of the prescribing physician.Administration of the compounds and compositions described herein can be via any accepted mode of administration for therapeutic agents including, but not limited to, oral, sublingual, subcutaneous, parenteral, intravenous, intranasal, topical, transdermal, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonary, vaginal, rectal, or intraocular administration. In some embodiments, the compound or composition is administered orally or intravenously. In some embodiments, the compound or composition disclosed and / or described herein is administered orally.Pharmaceutically acceptable compositions include solid, semi-solid, liquid and aerosol dosage forms, such as tablet, capsule, powder, liquid, suspension, suppository, and aerosol forms. The compounds disclosed and / or described herein can also be administered in sustained or controlled release dosage forms (e.g., controlled / sustained release pill, depot injection, osmotic pump, or transdermal (including electrotransport patch forms) for prolonged timed, and / or pulsed administration at a predetermined rate. In some embodiments, the compositions are provided in unit dosage forms suitable for single administration of a precise dose.The compounds disclosed and / or described herein can be administered either alone or in combination with one or more conventional pharmaceutical carriers or excipients (e.g., mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharine, talcum, cellulose, sodium croscarmellose, glucose, gelatin, sucrose, magnesium carbonate) . If desired, the pharmaceutical composition can also contain minor amounts of nontoxic auxiliary substances such as wetting agents, emulsifying agents, solubilizing agents, pH buffering agents and the like (e.g., sodium acetate, sodium citrate, cyclodextrine derivatives, sorbitan monolaurate, triethanolamine acetate, triethanolamine oleate) . Actual methods of preparing such dosage forms are known, or will be apparent, to those skilled in this art; for example, see Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.In some embodiments, the compositions will take the form of a pill or tablet and thus the composition may contain, along with a compounds disclosed and / or described herein, one or more of a diluent (e.g., lactose, sucrose, dicalcium phosphate) , a lubricant (e.g., magnesium stearate) , and / or a binder (e.g., starch, gum acacia, polyvinylpyrrolidine, gelatin, cellulose, cellulose derivatives) . Other solid dosage forms include a powder, marume, solution or suspension (e.g., in propylene carbonate, vegetable oils or triglycerides) encapsulated in a gelatin capsule.Liquid pharmaceutically administrable compositions can, for example, be prepared by dissolving, dispersing or suspending etc. a compound disclosed and / or described herein and optional pharmaceutical additives in a carrier (e.g., water, saline, aqueous dextrose, glycerol, glycols, ethanol or the like) to form a solution or suspension. Injectables can be prepared in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions, as emulsions, or in solid forms suitable for dissolution or suspension in liquid prior to injection. The percentage of the compound contained in such parenteral compositions depends, for example, on the physical nature of the compound, the activity of the compound and the needs of the subject (e.g., human) .Pharmaceutical compositions of the compounds disclosed and / or described herein may also be administered to the respiratory tract as an aerosol or solution for a nebulizer, or as a microfine powder for insufflation, alone or in combination with an inert carrier such as lactose. In such a case, the particles of the pharmaceutical composition may have diameters of less than 50 microns, or in some embodiments, less than 10 microns.In addition, pharmaceutical compositions can include a compound disclosed and / or described herein and one or more additional medicinal agents, pharmaceutical agents, adjuvants, and the like. Suitable medicinal and pharmaceutical agents include those described herein.VI. KitsAlso provided herein are kits for carrying out the methods described herein, which comprises one or more compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, or tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmacological composition comprising a compound described herein. The kits may employ any of the compounds disclosed herein. In one variation, the kit employs a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The kits may be used for any one or more of the uses described herein, and, accordingly, may contain instructions for use in the treatment of a disease or disorder associated with the complement alternative pathway in a subject.Kits generally comprise suitable packaging. The kits may comprise one or more containers comprising any compound described herein. Each component (if there is more than one component) can be packaged in separate containers or some components can be combined in one container where cross-reactivity and shelf life permit. One or more components of a kit may be sterile and / or may be contained within sterile packaging.The kits may be in unit dosage forms, bulk packages (e.g., multi-dose packages) or sub-unit doses. For example, kits may be provided that contain sufficient dosages of a compound as disclosed herein (e.g., a therapeutically effective amount) and / or a second pharmaceutically active compound useful for a disease detailed herein (e.g., a disease or disorder in a subject associated with the complement alternative pathway) to provide effective treatment of an individual for an extended period, such as any of a week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 4 months, 5 months, 7 months, 8 months, 9 months, or more. Kits may also include multiple unit doses of the compounds and instructions for use and be packaged in quantities sufficient for storage and use in pharmacies (e.g., hospital pharmacies and compounding pharmacies) .The kits may optionally include a set of instructions, generally written instructions, although electronic storage media (e.g., magnetic diskette or optical disk) containing instructions are also acceptable, relating to the use of component (s) of the methods described herein. The instructions included with the kit generally include information as to the components and their administration to an individual.Also provided herein are compounds or compositions for use in any of the methods (e.g., methods of treating a disease or disorder associated with complement pathway) described herein. Also provided herein are use of any one of the compound described herein for the manufacture of medicament for treating any of the disease described herein, such as a disease or disorder associated with complement pathway.Also provided herein are embodiments as follows.Embodiment 1. A compound of Formula (I) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinX is S or Se;R1 is H, halo, cyano, or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl;R2 is -ORa; -SRa; -N (Ra) 2; 3 to 12-membered heterocyclyl; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN; or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN;R3 is C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl; or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, or -CN;n is 0, 1, or 2;R4 is C6-C10 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted by R6 and optionally further substituted by one or more substituents selected from halo, -OH, CN, or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl;R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein the C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN;R6 is -C (O) R7, -CH2C (O) R7, -C (O) NHSO2 (C1-C4 alkyl) , -SO2NHC (O) (C1-C4 alkyl) , -SO2N (H) m (C1-C4 alkyl) 2-m, -SO2 (C1-C4 alkyl) , cyano, halogen, 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, or C1-C6 alkyl, each of which is optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl;m is 0, 1, or 2;R7 is -OH, -O-C1-C6 alkyl, -N (Ra) 2, 3 to 6-membered heterocyclyl;Ra, at each occurrence, is independently H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, or C1-C6 alkyl substituted with C3-C6 cycloalkyl;wherein the hydrogens in the compound of Formula (I) are each independently and optionally substituted with D.Embodiment 2. The compound of Embodiment 1, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 0 and the compound is of Formula (I-1-A) or Formula (I-1-B) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.Embodiment 3. The compound of Embodiment 1, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 1 and the compound is of Formula (I-2-A) or Formula (I-2-B) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.Embodiment 4. The compound of Embodiment 1, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 2 and the compound is of Formula (I-3-A) or Formula (I-3-B) :or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.Embodiment 5. The compound of any one of Embodiments 1-4, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is a phenyl substituted by one R6.Embodiment 6. The compound of Embodiment 5, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is phenyl substituted with -COOH and the compound is of Formula (I-A)or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se.Embodiment 7. The compound of Embodiment 6, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (I-A-1)or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se.Embodiment 8. The compound of Embodiment 6, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (I-A-2)or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se.Embodiment 9. The compound of any one of Embodiments 1-8, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is H, or halo.Embodiment 10. The compound of any one of Embodiments 1-9, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, R1 is F.Embodiment 11. The compound of any one of Embodiments 1-10, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -O (C1-C6 alkyl) ; -O (C3-C6 cycloalkyl) ; -S (C1-C6 alkyl) ; -N ( (C1-C6 alkyl) ) 2; -NH (C1-C6 alkyl) ; 3-to 6-membered heterocyclyl; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo; or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected halo.Embodiment 12. The compound of any one of Embodiments 1-11, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCD3, -N (CH3) 2, or -SCH3.Embodiment 13. The compound of any one of Embodiments 1-12, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -OCH3, -SCH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH2CH3 or -OCD3.Embodiment 14. The compound of any one of Embodiments 1-13, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is unsubstituted C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl.Embodiment 15. The compound of any one of Embodiments 1-14, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is methyl.Embodiment 16. The compound of any one of Embodiments 1-15, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein at least one H in the compound of Formula (I) is substituted with D.Embodiment 17. The compound of any one of Embodiments 1-16, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is a compound of Formula (I-I) :or a stereoisomer, or diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se, and wherein RA is D, a is 0, 1, 2, 3, or 4; RB is D, and b is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.Embodiment 18. The compound of Embodiment 17, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein a is 1, 2, 3, or 4.Embodiment 19. The compound of Embodiment 17 or 18, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein b is 1, 2, 3, or 4.Embodiment 20. The compound of Embodiment 1, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from Table 1.Embodiment 21. A pharmaceutical composition, comprising a compound of any one of Embodiments 1-20, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.Embodiment 22. A method of modulating complement alternative pathway activity in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a compound of any one of Embodiments 1-20, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.Embodiment 23. The method of Embodiment 22, wherein the complement alternative pathway activity is associated with Factor B activity or Factor B-mediated signal transduction of the complement system.Embodiment 24. A method of treating a disease or disorder associated with the complement alternative pathway in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a compound of any one of Embodiments 1-20, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.Embodiment 25. The method of Embodiment 24, in which the disease or disorder is selected from the group consisting of age-related macular degeneration, geographic atrophy, diabetic retinopathy, uveitis, retinitis pigmentosa, macular edema, Behcet's uveitis, multifocal choroiditis, Vogt-Koyangi-Harada syndrome, imtermediate uveitis, birdshot retino-chorioditis, sympathetic ophthalmia, ocular dicatricial pemphigoid, ocular pemphigus, nonartertic ischemic optic neuropathy, post-operative inflammation, retinal vein occlusion, neurological disorders, multiple sclerosis, stroke, Guillain Barre Syndrome, traumatic brain injury, Parkinson's disease, disorders of inappropriate or undesirable complement activation, hemodialysis complications, hyperacute allograft rejection, xenograft rejection, interleukin-2 induced toxicity during IL-2 therapy, inflammatory disorders, inflammation of autoimmune diseases, Crohn's disease, adult respiratory distress syndrome, myocarditis, post-ischemic reperfusion conditions, myocardial infarction, balloon angioplasty, post-pump syndrome in cardiopulmonary bypass or renal bypass, atherosclerosis, hemodialysis, renal ischemia, mesenteric artery reperfusion after aortic reconstruction, infectious disease or sepsis, immune complex disorders and autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE) , SLE nephritis, proliferative nephritis, liver fibrosis, hemolytic anemia, myasthenia gravis, tissue regeneration, neural regeneration, dyspnea, hemoptysis, ARDS, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , emphysema, pulmonary embolisms and infarcts, pneumonia, fibrogenic dust diseases, pulmonary fibrosis, asthma, allergy, bronchoconstriction, hypersensitivity pneumonitis, parasitic diseases, Goodpasture's Syndrome, pulmonary vasculitis, Pauci-immune vasculitis, immune complex-associated inflammation, antiphospholipid syndrome, glomerulonephritis and obesity.Embodiment 26. The method of Embodiment 24 or 25, wherein the disease is a kidney disease.Embodiment 27. The method of any one of Embodiments 24-26, wherein the disease is rheumatoid arthritis.Embodiment 28. The method of any one of Embodiments 24-26, wherein the disease is a glomerular disease.EXAMPLESExample 1. Synthesis of Key IntermediatesReaction schemeProcess Description

[0001] To a stirred solution of 4-bromobenzonitrile (19.82 g, 108.86 mmol, 1.10 eq. ) in THF (200 mL) at 0℃, i-PrMgCl-LiCl (1.3 M in THF, 15.81 g, 108.86 mmol, 1.10 eq. ) was added dropwise, the mixture stirred at room temperature for 2 hours. Then cooled to -5℃, 4-methoxypyridine (10.8 g, 98.96 mmol, 1.00 eq. ) dissolved in THF (300 mL) was added, stirred for 1 hour at 0℃, then Cbz-Cl (15.19 g, 89.07 mmol, 0.90 eq. ) was added dropwise, then stirred at 0℃ for 1 hour, the mixture stirred at room temperature for overnight, the reaction was monitored by LCMS. The mixture was acidified to pH～3 with 1N HCl. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL x 1) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate: petroleum ether (1: 1) to afford compound INT9A-1 (15 g, 45.60%) as a yellow oil.LCMS (ESI, m / z) : 333 [M+H] ++Step2: To a solution of compound INT9A-1 (16 g, 48.14 mmol, 1.00 eq. ) in AcOH (160 mL) added Zn (31.47 g, 481.41 mmol, 10.00 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 3 hours, the reaction was monitored by LCMS. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (500 mL) , extracted with ethyl acetate (200 mL x 2) . The combined organic layers were washed with saturated brine (300 mL x 1) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with petroleum ether: ethyl acetate (1: 1) to afford compound INT9A-2 (15 g, 93.18%) as a yellow oil.LCMS (ESI, m / z) : 335 [M+H] +Step3: To a stirred solution of bromo (methoxymethyl) triphenyl-lambda5-phosphane (34.74 g, 89.72 mmol, 3.00 eq. ) in THF (250 mL) was added t-BuOK (10.07 g, 89.72 mmol, 3.00 eq. ) dropwise at 0℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under N2 atmosphere. To the stirred solution added compound INT9A-2 (10.00 g, 29.90 mmol, 1.00 eq. ) dropwise at 0℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under N2 atmosphere. The resulting mixture was diluted with saturated NH4Cl (aq. ) (250 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with saturated brine (3 x 200 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate: petroleum ether (30%) to afford compound INT9A-3 (9.00 g, 83.03%) as a yellow oil.LCMS (ESI, m / z) : 363 [M+H] +Step4: Into a 250 mL Vessel were added compound INT9A-3 (9.0 g, 24.83 mmol, 1.00 eq. ) and HCOOH (18 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2h at room temperature. The mixture was neutralized to pH～7 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with saturated brine (3 x 30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound INT9A-4 (8 g, 92.47%) as a yellow oil.LCMS (ESI, m / z) : 349 [M+H] +Steps5: To a stirred solution of compound INT9A-4 (5 g, 14.35 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (200 mL) were added HCHO (29.12 g, 358.77 mmol, 25.00 eq., 37%) and the solution of KOH (8.05 g, 143.51 mmol, 10.00 eq. ) in MeOH (60 mL) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The resulting mixture was diluted with H2O. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with saturated brine (3 x 150 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate: petroleum ether (30%) to afford compound INT9A-5 (3.2 g, 58.61%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 381 [M+H] +Steps 6: To a stirred solution of compound INT9A-5 (4 g, 10.51 mmol, 1.00 eq. ) in dichloromethane (40 mL) was added triethylamine (5.9 mL, 42.06 mmol, 4.00 eq. ) . To the above mixture was added MsCl (2.03 mL, 26.28 mmol, 2.50 eq. ) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. The reaction was quenched with water (40 mL) . The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3x 50 mL) . The combined organic layers were washed with saturated brine (1x 50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound INT9A-6 (5.6 g, 99.26%) as a yellow solid.LCMS (ESI, m / z) : 537 [M+H] +Steps7: To a stirred solution of compound INT9A-6 (5.8 g, 10.81 mmol, 1.00 eq. ) and Na2S·9H2O (1.01 g, 12.97 mmol, 1.20 eq. ) in DMF (116 mL) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x 100 mL) . The combined organic layers were washed with saturated brine (1x 100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 35% (ethyl acetate: petroleum ether) to afford compound INT9A-7 (2.3 g, 56.22%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 379 [M+H] +Steps 8: To a stirred solution of compound INT9A-7 (2.4 g, 6.34 mmol, 1.00 eq. ) in H2O (48 mL) and i-PrOH (24 mL) was added Ba (OH) 2 (10.86 g, 63.410 mmol, 10.00 eq. ) . The resulting mixture was stirred for 6.5 days at 80 ℃. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with i-PrOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18; mobile phase, ACN in water, 10%to 30%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm) to afford compound INT9A-8 (220 mg, 13.17%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 264 [M+H] +Steps 9: To a stirred solution of MeOH (8 mL) was added SOCl2 (266.14 mL, 3.67 mmol, 5.00 eq. ) dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred for 0.5 h at 0 ℃. To the above mixture was added compound INT9A-8 (220 mg, 0.73 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at 45 ℃. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford compound INT9 (180 mg, 88.43%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 278 [M+H] +Condition of Separating INT9A and INT9BINT9A was separated with the following conditions:Column: CHIRALPAK ID-3 4.6*50mm, 3mmMobile Phase: Hexane (0.1%diethanolamine) : (EtOH: dichloromethane=1: 1) =70: 30,Flow: 1.0 mL / min.Temperature: 25 ℃Detector, DAD, UV 254 nmRetention Time = 1.112 min for INT9AExample 2. Synthesis of Reference CompoundsThis example provides synthesis procedures for the reference compounds in Table S-1 below:Table S-12.1 Synthesis of Compound C-1Synthesis of C-1 (= LNP023 or iptacopan) followed the procedures as described in WO 2015 / 009616.2.2 Synthesis of compounds Compound C-2A and Compound C-2BProcess DescriptionStep1: To a stirred solution of compound INT9A-5 (200 mg, 0.53 mmol, 1.00 eq. ) in THF (10 mL) was added n-BuLi (252.34 mL, 0.63 mmol, 1.2 eq. ) dropwise at 0℃ under N2 atmosphere. To the above mixture was added p-toluenesulfonyl chloride (120.26 mg, 0.63 mmol, 1.2 eq. ) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. To the above mixture was added n-BuLi (252.34 mL, 0.631 mmol, 1.2 eq. ) dropwise over 5 min at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 0.5 h at 0℃. The resulting mixture was stirred for 2 h at 60℃ under N2 atmosphere. The reaction was quenched with NH4Cl (aq. ) at room temperature. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with saturated brine (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate: petroleum ether (25%) to afford compound LB-2-1 (100 mg, 52.49%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 363 [M+H] +Step2: To a stirred solution of compound LB-2-2 (278 mg, 0.77 mmol, 1.00 eq. ) in i-PrOH (3 mL) and H2O (6 mL) was added Ba (OH) 2 (525.71 mg, 3.07 mmol, 4.00 eq. ) . The resulting mixture was stirred overnight at 80℃. The mixture was acidified to pH～4 with 2N HCl. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL) . The combined organic layers were washed with saturated brine (3 x 5 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound LB-2-3 (270.0 mg, 92.28%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 382 [M+H] +Step3: To a stirred solution of compound LB-2-3 (280 mg, 0.73mmol, 1 eq. ) and methyl iodide (208.39 mg, 1.468 mmol, 2.00 eq. ) in DMF (6 mL) was added K2CO3 (202.91 mg, 1.47mmol, 2 eq. ) . The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The resulting mixture was diluted with H2O (18 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with saturated brine (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound LB-2-4 (270 mg, 93.01%) as a white oil.LCMS (ESI, m / z) : 396 [M+H] +Step4: To a solution of compound LB-2-4 (240 mg, 0.61 mmol, 1.00 eq. ) in 2, 2, 2-trifluoroethanol (10 mL) was added Pd / C (10%, 15 mg) . The mixture was hydrogenated at room temperature for 2 h under hydrogen atmosphere, then filtered through a Celite pad and concentrated under reduced pressure to afford compound LB-2-5 (150.0 mg, 94.58%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 262 [M+H] +Step5: To a stirred solution of compound LB-2-5 (140.0 mg, 0.54 mmol, 1.00 eq. ) and tert-butyl 4-formyl-5-methoxy-7-methylindole-1-carboxylate (465.02 mg, 1.61 mmol, 3.00 eq. ) in dichloroethane (10 mL) was added AcOH (0.15 mL, 2.62 mmol, 4.89 eq. ) . After the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature, added sodium triacetoxyborohydride (227.09 mg, 1.072 mmol, 2.00 eq. ) . The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was diluted with H2O. The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by TLC (petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . The product was purified by Prep-Chiral-HPLC with the following conditions (Column: CHIRALPAK-IA 2*25cm, 5m; Mobile Phase A: Hexane with 0.1%Diethanolamine, Mobile Phase B: EtOH; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: isocratic 15; Wave Length: UV 254 / 220 nm; RT1 (min) : 6.927; RT2 (min) : 8.283) to afford earlier fraction of compound LB-2-5A (60 mg, 20.95%) and later fraction of compound LB-2-5B (61 mg, 21.30%) as a white solid.LCMS LB-2-5A&LB-2-5B (ESI, m / z) : 535 [M+H] +Step 6: To a stirred solution of compound LB-2-5A (60.0 mg, 0.112 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (2 mL) and H2O (0.1 mL) was added LiOH (26.88 mg, 1.120 mmol, 10 eq. ) . The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge BEH C18 OBD Prep Column 130, 5 m, 30 mm *150 mm; Mobile Phase A: Water with 10 mmol / L NH4HCO3, Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 10%B to 30%B in 10 min; Wave Length: UV 254nm / 220nm; Retention Time: 6.77) to afford Compound C-2A (32.5 mg, 68.80%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 421 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.88 (s, 1H) , 10.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.25 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.43 (dd, J = 3.0, 1.9 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.22 –4.14 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.12 (td, J = 9.0, 4.5 Hz, 2H) , 2.71 –2.63 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.12 –2.04 (m, 1H) , 1.88 (td, J = 13.8, 13.4, 6.7 Hz, 2H) , 1.66 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.45 (td, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H) .Step7: To a stirred solution of compound LB-2-5B (61.0 mg, 0.114 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (2 mL) and H2O (0.1 mL) was added LiOH (27.33 mg, 1.140 mmol, 10.00 eq. ) . The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge BEH Shield RP18 5 m, 30 mm *150 mm; Mobile Phase A: Water with 10 mmol / L NH4HCO3, Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 10%B to 30%B in 10 min; Wave Length: UV 254nm / 220nm; Retention time: 7.93) to Compound C-2B (36.2 mg, 74.40%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 421 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.90 (s, 1H) , 10.83 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.00 –7.94 (m, 2H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.24 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.43 (dd, J = 3.0, 1.9 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.15 –3.06 (m, 2H) , 2.72 –2.63 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.93 –1.81 (m, 2H) , 1.66 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.51 –1.39 (m, 1H) .Example 3. Synthesis of Compounds in Table 13.1 Synthesis of Compound 1 and Compound 1AStep1: To a stirred solution of compound INT9A (180 mg, 0.649 mmol, 1.00 eq. ) and tert-butyl 4-formyl-5-methoxy-7-methylindole-1-carboxylate (375.51 mg, 1.3 mmol, 2.00 eq. ) in dichloroethane (2 mL) was added AcOH (0.1 mL) . The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. To the above mixture was added sodium triacetoxyborohydride (275.07 mg, 1.3 mmol, 2 eq. ) . The resulting mixture was stirred for additional overnight at room temperature. The resulting mixture was diluted with NH4Cl (aq. ) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography to afford compound LB-3-1 (24 mg, 33.58%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 551 [M+H] +Step2: To a stirred solution of compound LB-3-1 (24 mg, 0.04 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (2 mL) and H2O (0.2 mL) was added LiOH (5.22 mg, 0.22 mmol, 5.00 eq. ) . The resulting mixture was stirred for 1 h at 80 ℃. The resulting mixture was filtered, then the filter cake was washed with MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge BEH Shield RP18 5mm, 30 mm *150 mm; Mobile Phase A: Water with 10 mmol / L NH4HCO3, Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 18%B to 42%B in 8 min; Wave Length: UV 254nm / 220nm; Retention time: 7.55min) to afford Compound 1A (14.1 mg, 73.52%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 437 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.80 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.24 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.45 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.15 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 2H) , 3.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 2.81 (q, J = 9.0 Hz, 2H) , 2.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 2.02 –1.94 (m, 2H) , 1.49 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.36 –1.21 (m, 1H) .3.2 Synthesis of Compound 2 and Compound 2AProcess DescriptionStep1: To a stirred solution of compound LB-3-1 (120 mg, 0.22 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (3.6 mL) and H2O (1.8 mL) was added Oxone (468.05 mg, 0.65 mmol, 3.00 eq. ) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. The resulting mixture was washed with aq. Na2S2O3. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (petroleum ether: ethyl acetate = 2: 1) to afford compound LB-4-1 (60 mg, 47.25%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 583.15 [M+H] +Step2: To a stirred solution of compound LB-4-1 (60 mg, 0.103 mmol, 1 eq. ) in MeOH (2 mL) and H2O (0.1 mL) was added LiOH (24.66 mg, 1.030 mmol, 10 eq. ) . The resulting mixture was stirred for 1 h at 80℃. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge BEH C18 OBD Prep Column 130, 5mm, 30 mm *150 mm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 10%B to 30%B in 10 min; Wave Length: UV 254nm / 220nm; Retention time: 8.38min) to afford Compound 2A (23.4 mg, 47.77%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 468.85 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.83 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 4.07 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.25 –3.13 (m, 2H) , 2.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 1.97 (d, J = 13.8 Hz, 2H) , 1.83 (dd, J =27.8, 13.3 Hz, 2H) , 1.65 (t, J = 12.8 Hz, 1H) .3.3 Synthesis of Compound 3 and Compound 3AProcess DescriptionStep1: To a solution of compound INT9A (84 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq. ) in dichloroethane (2 mL) was added 3-fluoro-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-4-carbaldehyde (125 mg, 0.61 mmol, 2.00 eq. ) and one drop AcOH and stirred at room temperature for 1h, then sodium triacetoxyborohydride (204.1 mg, 1.1 mmol, 2.00 eq. ) was added. The mixture was stirred at room temperature for overnight. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH4HCO3) , 60%to 95%gradient in 80 min; detector, UV 254 nm) to afford compound LB-13-1 (70 mg, 49.4%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 469.01 [M+H] +Step 2: To a solution of compound LB-13-1 (50.0 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) , H2O (0.5 mL) and THF (0.5 mL) was added LiOH (23.83 mg, 1.1 mmol, 10.00 eq. ) . The mixture was stirred at room temperature for overnight. The crude product was purified by flash column to afford Compound 3A (27.4 mg, 56%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 454.85 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ10.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.22 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.25 –3.13 (m, 2H) , 3.06 (dd, J = 27.4, 10.8 Hz, 2H) , 2.88 –2.72 (m, 2H) , 2.57 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.35 –2.27 (m, 1H) , 2.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.06 (t, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.01 –1.91 (m, 1H) , 1.43 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.31 (dd, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H) .19F NMR: (376 MHz, DMSO) δ -169.37.3.4 Synthesis of Compound 4 and Compound 4AProcess DescriptionStep1: To a solution of compound LB-13-1 (370.0 mg, 0.79 mmol, 1.0 eq. ) in i-PrOH (1 mL) , and H2O (1mL) was added Oxone (1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. The crude product was purified by flash column to afford compound LB-14-1 (24 mg, 6%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 501.00 [M+H] +Step 2: To a solution of compound LB-14-1 (24 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) , H2O (0.5 mL) and THF (0.5 mL) was added LiOH (26.4 mg, 1.1 mmol, 10.0 eq. ) . The mixture was stirred at room temperature for overnight. The crude product was purified by flash column to afford Compound 4A (6.6 mg, 28.3%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 487.00 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.55 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 4.02 (d, J =13.5 Hz, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 3.14-3.00 (m, 4H) , 2.71-2.66 (m, 1H) , 2.33-2.3 (m, 3H) , 2.03 (t, J = 11 Hz, 1H) , 1.92 (d, J = 12 Hz, 1H) , 1.73-1.79 (m, 2H) , 1.63-1.65 (m, 1H)19F NMR: (376 MHz, DMSO) δ -169.37.3.5 Synthesis of Compound 5, Compound 5A, and Compound 5CProcess DescriptionStep1: To a solution of compound LB-13-1 (170.0 mg, 1.01 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1mL) , and H2O (1mL) was added NaIO4 (1.0 eq. ) . The mixture was stirred at 0 ℃for 0.5 h. The crude product was purified by flash column to afford compound LB-15-1 (130 mg, 74%) as a white solid.LCMS: (ESI, m / z) : 485.1 [M+H]Step 2: The compound LB-15-1 (130 mg) was purified by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions (Column: CHIRALPAK IC-3 4.6*50mm, 3mm; Flow rate: 1.0 mL / min; Mobile Phase: Hexane with 0.1%Diethanolamine: (50%MeOH &50% Dichloromethane) = 60 : 40; Wave Length: UV 254 / 220 nm; RT1 (min) : 1.95; RT2 (min) : 2.25; ) afford earlier fraction assumed of compound LB-15-1A (50 mg, 38.4%) as a white solid and later fraction assumed of compound LB-15-1B (55 mg, 42.3%) as a colorless oil.Step3: To a solution of compound LB-15-1A (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) and H2O (0.5 mL) was added LiOH (26.2 mg, 1.1mmol, 10.00 eq. ) . The mixture was stirred at room temperature for overnight. The crude product was purified by flash column to afford Compound 5A (24.2 mg, 49.9%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 470.80 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.23 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 3.41 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.16 (dd, J =27.9, 11.4 Hz, 3H) , 3.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 2.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 2.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.12 (s, 1H) , 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 1.60 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.47 (s, 2H) .19F NMR: (376 MHz, DMSO) δ -169.31Step 4: To a solution of compound LB-15-1B (55 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) and H2O (0.5 mL) was added LiOH (26.4 mg, 1.1 mmol, 10.00 eq. ) . The mixture was stirred at room temperature for overnight. The crude product was purified flash column to afford Compound 5C (25.4 mg, 47.6%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 470.80 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.22 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.02 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.44 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H) , 3.13 (d, J =11.5 Hz, 2H) , 2.89 (dd, J = 22.3, 11.2 Hz, 2H) , 2.67 (q, J = 2.0 Hz, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.07 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 1.60 (d, J = 9.4 Hz, 2H) , 1.46 (dd, J = 14.0, 10.1 Hz, 1H) .19F NMR: (376 MHz, DMSO) δ -169.313.6 Synthesis of Compound 6, Compound 6A, Compound 6CProcess DescriptionStep1: To a solution of compound LB-3-1 (270.0 mg, 0.49 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) , and H2O (1mL) was added NaIO4 (1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 0 ℃for 0.5 h. The crude product was purified by flash column to afford compound LB-16-1 (200mg, 72%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 567.00 [M+H] +Step 2: The compound LB-16-1 (200 mg) was purified by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions (Column: CHIRALPAK IC-3 4.6*50mm, 3mm; ; Flow rate: 1.0 mL / min; Mobile Phase: Hexane with 0.1%Diethanolamine : (50%MeOH &50% Dichloromethane ) = 60 : 40; Wave Length: UV 254 / 220 nm; RT1 (min) : 1.41; RT2 (min) : 1.77) afford earlier fraction compound LB-16-1A (67 mg, 33.5%) as a white solid and later fraction compound LB-16-1B (83 mg, 41.5%) as a colorless oil.Step3: To a solution of compound LB-16-1A (67 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) and H2O (0.5 mL) was added LiOH (28.8 mg, 1.2 mmol, 10.00 eq. ) . The mixture was stirred at room temperature for overnight. The crude product was purified by flash column to afford Compound 6A (24.1 mg, 45%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 452.80 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.24 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.45 (dd, J = 3.0, 1.9 Hz, 1H) , 3.87 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.43 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H) , 3.15 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.04 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 2.91 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 2.69 –2.57 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.06 (td, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H) , 1.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 1.66 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.56 –1.41 (m, 2H) .Step 4: To a solution of compound LB-16-1B (83 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) and H2O (0.5 mL) was added LiOH (36 mg, 1.5 mmol, 10.00 eq. ) . The mixture was stirred at room temperature for overnight. The crude product was purified by flash column to afford Compound 6C (28.2 mg, 42.5%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 452.80 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.24 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H) , 4.02 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H) , 3.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H) , 3.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 2.91 (dd, J = 20.2, 11.3 Hz, 2H) , 2.57 (dt, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.99 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.78 –1.56 (m, 3H) , 1.48 (td, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H) .3.7 Synthesis of Compound 7, Compound 7AProcess DescriptionStep1: To a solution of compound INT9A (64 mg, 0.23 mmol, 1.00 eq. ) in dichloroethane (2 mL) was added 5-cyclopropyl-3-fluoro-7-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indole-4-carbaldehyde (160 mg, 0.46 mmol, 2.00 eq. ) and one drop AcOH and stirred at room temperature for 1h, then sodium triacetoxyborohydride (204.1 mg, 1.1 mmol, 2.00 eq. ) was added. The mixture was stirred at room temperature for overnight. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH4HCO3) , 60%to 95%gradient in 80 min; detector, UV 254 nm) to afford compound LB-18-2 (140 mg, 50%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 609.90 [M+H] +Step2: To a solution of compound LB-18-2 (140.0 mg, 0.23 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) , and H2O (1mL) was added NaIO4 (1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 0 ℃for 0.5 h. The crude product was purified by flash column to afford compound LB-18-3 (100mg, 70%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 625.90 [M+H] +Step3: Compound LB-18-3 (100mg, 0.16mmol) was added to the solution of tetrabutylammonium fluoride (3ml, 1.0M in tetrahydrofuran) The resulting solution was stirred at 70 ℃ overnight. After LC-MS showed compound 8 was consumed. The crude product was purified by flash column to afford LB-18-4 (70mg) . Then it was purified by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions (Column: CHIRALPAK IC-3 4.6*50mm, 3mm; ; Flow rate: 1.0 mL / min; Mobile Phase: Hexane (0.1% Diethanolamine) : (MeOH: Dichloroethane =1: 1) =60: 40; Wave Length: UV 254 / 220 nm; RT1 (min) : 1.14) afford earlier fraction assumed of compound 7A (12 mg, 15.7%) .LCMS (ESI, m / z) : 481.60 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.83 (s, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 4.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.04 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 1H) , 3.57 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 2H) , 3.25 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 3.09 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.40 (s, 2H) , 2.36 –2.28 (m, 2H) , 2.00 (t, J = 13.0 Hz, 1H) , 1.83 (d, J = 14.6 Hz, 1H) , 0.83 (s, 2H) .19F NMR: (376 MHz, DMSO) δ -168.313.8 Synthesis of Compound 8 and Compound 8AProcess DescriptionStep1: To a solution of compound INT9A (84 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq. ) in dichloroethane (2 mL) was added tert-butyl 5-cyclopropoxy-3-fluoro-4-formyl-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate (199 mg, 0.60 mmol, 2.00 eq. ) and one drop AcOH and stirred at room temperature for 1h, then sodium triacetoxyborohydride (204.1 mg, 1.1 mmol, 2.00 eq. ) was added. The mixture was stirred at room temperature for overnight. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH4HCO3) , 60%to 95%gradient in 80 min; detector, UV 254 nm) to afford compound LB-19-1 (70 mg, 39.3%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 595.7 [M+H] +Step 2: To a solution of compound LB-19-1 (70.0 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) , H2O (0.5 mL) and THF (0.5 mL) was added LiOH (23.83 mg, 1.1 mmol, 10.00 eq. ) . The mixture was stirred at room temperature for overnight. The crude product was purified by flash column to afford Compound 8A (20 mg, 35.7%) .LCMS (ESI, m / z) : 481.6 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 3.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 2.57 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 2.09 –1.98 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.48 (m, 1H) .19F NMR: (376 MHz, DMSO) δ -169.19.3.9 Synthesis of Compound 9 and Compound 9AProcess DescriptionStep1: To a solution of compound INT9A (84 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq. ) in dichloroethane (2 mL) was added tert-butyl 5-cyclopropoxy-3-fluoro-4-formyl-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate (100 mg, 0.31 mmol, 1.00 eq. ) and one drop AcOH and stirred at room temperature for 1h, then sodium triacetoxyborohydride (204.1 mg, 1.1 mmol, 2.00 eq. ) was added. The mixture was stirred at room temperature for overnight. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH4HCO3) , 60%to 95%gradient in 80 min; detector, UV 254 nm) to afford compound LB-20-1 (71 mg, 39.2%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 585.7 [M+H] +Step 2: To a solution of compound LB-20-1 (71.0 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) , H2O (0.5 mL) and THF (0.5 mL) was added LiOH (24 mg, 1.2 mmol, 10.00 eq. ) . The mixture was stirred at room temperature for overnight. The crude product was purified by flash column to afford Compound 9A (15mg, 26.3%) .LCMS (ESI, m / z) : 471.6 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 3.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 2.83 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 2.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 2.09 –1.98 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.48 (m, 1H) .19F NMR: (376 MHz, DMSO) δ -169.30.3.10 Synthesis of Compound 10, Compound 10AProcess DescriptionStep1: To a solution of compound INT9A (94 mg, 0.34 mmol, 1.00 eq. ) in dichloroethane (2 mL) was added 5-cyclopropyl-3-fluoro-7-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indole-4-carbaldehyde (120 mg, 0.34 mmol, 1.00 eq. ) and one drop AcOH and stirred at room temperature for 1h, then sodium triacetoxyborohydride (144.1 mg, 0.68 mmol, 2.00 eq. ) was added. The mixture was stirred at room temperature for overnight. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH4HCO3) , 60%to 95%gradient in 80 min; detector, UV 254 nm) to afford compound LB-21-2 (120 mg, 57.9%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 612 [M+H] +Step2: To a solution of compound LB-21-2 (120.0 mg, 0.196 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) , and H2O (1mL) was added NaIO4 (1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 0 ℃for 0.5 h. The crude product was purified by flash column to afford compound LB-21-3 (110mg, 89.4%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 627.90 [M+H] +Step3: Compound LB-21-3 (110mg, 0.16mmol) was added to the solution of tetrabutylammonium fluoride (3ml, 1.0M in tetrahydrofuran) The resulting solution was stirred at 70 ℃ overnight. After LC-MS showed compound 8 was consumed. The crude product was purified by flash column to afford LB-21-4 (80mg) . Then it was purified by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions (Column: CHIRALPAK IC-3 4.6*50mm, 3mm; ; Flow rate: 1.0 mL / min; Mobile Phase: Hexane (0.1% Diethanolamine) : (MeOH: Dichloroethane =1: 1) =60: 40; Wave Length: UV 254 / 220 nm; RT1(min) : 1.2) afford earlier fraction assumed of compound 10A (16 mg, 18.8%) .LCMS (ESI, m / z) : 483.60 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.01 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H) , 3.52 (s, 1H) , 3.51 –3.46 (m, 1H) , 3.21 –3.11 (m, 4H) , 2.90 (dd, J = 13.1, 10.9 Hz, 2H) , 2.43 –2.32 (m, 4H) , 1.97 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.76 (dt, J = 12.8, 8.5 Hz, 2H) , 1.46 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H) , 0.93 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 6H) .19F NMR: (376 MHz, DMSO) δ -169.13.11 Synthesis of Compound 11, Compound 11AProcess DescriptionStep1: To a solution of compound INT9A (95 mg, 0.34 mmol, 1.00 eq. ) in dichloroethane (2 mL) was added 5-cyclopropyl-3-fluoro-7-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indole-4-carbaldehyde (120 mg, 0.34 mmol, 1.00 eq. ) and one drop AcOH and stirred at room temperature for 1h, then sodium triacetoxyborohydride (144.1 mg, 0.68 mmol, 2.00 eq. ) was added. The mixture was stirred at room temperature for overnight. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH4HCO3) , 60%to 95%gradient in 80 min; detector, UV 254 nm) to afford compound LB-22-2 (115 mg, 55.3%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 611.9 [M+H] +Step2: To a solution of compound LB-22-2 (115.0 mg, 0.18.8 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) , and H2O (1mL) was added NaIO4 (1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 0 ℃for 0.5 h. The crude product was purified by flash column to afford compound LB-22-3 (100mg, 84.7%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 627.90 [M+H] +Step3: Compound LB-22-3 (100mg, 0.16mmol) was added to the solution of tetrabutylammonium fluoride (3ml, 1.0M in tetrahydrofuran) The resulting solution was stirred at 70 ℃ overnight. After LC-MS showed compound 8 was consumed. The crude product was purified by flash column to afford LB-22-4 (83mg) . Then it was purified by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions (Column: CHIRALPAK IC-3 4.6*50mm, 3mm; ; Flow rate: 1.0 mL / min; Mobile Phase: Hexane (0.1% Diethanolamine) : (MeOH: Dichloroethane =1: 1) =60: 40; Wave Length: UV 254 / 220 nm; RT1(min) : 1.2) afford earlier fraction assumed of compound 11A (16 mg, 18.8%) .LCMS (ESI, m / z) : 483.60 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.97 –7.83 (m, 2H) , 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 3.81 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H) , 3.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.45 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H) , 3.31 –3.25 (m, 1H) , 3.04 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 2.92 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 2.71 –2.58 (m, 1H) , 2.48 –2.39 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 1.76 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.51 –1.44 (m, 3H) , 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)19F NMR: (376 MHz, DMSO) δ -168.93.12 Synthesis of Compound 12 and Compound 12AProcess DescriptionStep1: To a solution of compound INT9A (116mg, 0.42 mmol, 1.00 eq. ) in dichloroethane (2 mL) was added tert-butyl 5-cyclopropoxy-3-fluoro-4-formyl-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate (130 mg, 0.42 mmol, 1.00 eq. ) and one drop AcOH and stirred at room temperature for 1h, then sodium triacetoxyborohydride (204.1 mg, 1.1 mmol, 2.00 eq. ) was added. The mixture was stirred at room temperature for overnight. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH4HCO3) , 60%to 95%gradient in 80 min; detector, UV 254 nm) to afford compound LB-23-1 (103 mg, 43.1%) as a white solid.LCMS (ESI, m / z) : 572.72 [M+H] +Step 2: To a solution of compound LB-23-1 (103 mg, 0.18 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (1 mL) , H2O (0.5 mL) and THF (0.5 mL) was added LiOH (43 mg, 1.8 mmol, 10.00 eq. ) . The mixture was stirred at room temperature for overnight. The crude product was purified by flash column to afford Compound 12A (21mg, 25.3%) .LCMS (ESI, m / z) : 458.5 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H) , 10.57 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.68 (s, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 3.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 3.07 (dd, J = 30.8, 10.0 Hz, 2H) , 2.89 –2.70 (m, 2H) , 2.58 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.25 –1.92 (m, 3H) , 1.50 –1.20 (m, 2H) .19F NMR: (376 MHz, DMSO) δ -169.30.Biological Example B-1. Biological Efficacy and Mechanism of Action1.1 SPR Binding Affinity AssayProcedureSurface plasmon resonance (SPR) experiment was performed using a Biacore 8K instrument (GE Healthcare) . PBS (pH7.4) supplemented with 0.05%Tween-20 and 5% (v / v) DMSO was used as running buffer. The recombinant catalytic domain of human FB (D470–L764, UniProt P00751) was immobilized to a Sensor Chip CM5 (GE Healthcare) by amine coupling (Amine coupling kit, type2, GE Healthcare) . After the activation of sensor chip with a 1: 1 (v / v) mixture of 75 mg / ml N- (3-dimethylaminopropyl) -N’ -ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) and 11.5 mg / ml N-hydroxysuccinimide (NHS) , FB protein, diluted to 20μg / mL in acetate solution of pH5.5, was injected. To determine the kinetic parameters of compound-FB interaction, compound was serially diluted by 5 fold ranging from 0.0064 to 20 nmol / L for high affinity compounds, or 0.096 to 300 nmol / L for low affinity compounds in running buffer. The solution was injected at 100 μL / min for 2 minutes across the surface, with a final dissociation phase of 2400 s. Data were fitted using the kinetic titration 1: 1 interaction model.ResultsThe equilibrium dissociation constants determined by SPR were showed in Table B-1. The SPR assay results revealed that the compounds exhibit high binding affinity to human Factor B, with low KD values, indicating potent and specific interaction.Table B-1 The equilibrium dissociation constants (KD)*A: < 1 nM; B: 1～10 nM; C: > 10 nMThese SPR assay results quantitatively determined the binding kinetics to human Factor B of the compounds provided herein, and collectively demonstrated that the compounds provided herein showed improved affinity binding to Factor B compared with the reference compound.1.2 AP hemolytic Assay in human serumProcedureThe compound was tested for alternative pathway (AP) inhibition. Normal human serum (Quidel) was diluted to 7.5%with GVB supplemented with 10 mM EGTA and 7 mM MgCl2 (GVB / MgEGTA) . A 2.5-fold serial dilution of compound was added to serum and incubated for 30 minutes at 4℃. And then 50 μL of rabbit RBC (1.6x108 cells / mL) suspended in GVB / MgEGTA was added. The final concentration of compound used for reaction was up to 10 μmol / L. The mixture was incubated for 1.5 hours and then the unlysed cells were pelleted by centrifugation for 5 minutes. The optical density of the supernatant was determined at 415 nm spectrophotometrically. The background control (GVB / MgEGTA with rabbit RBC, background signal) and the maximal signal (EGTA treated serum with RBC in absence of compound) were used to calculate the inhibition values as following: %inhibition= [ (maximal signal-background signal) - (test compound signal-background signal) ]  /  (maximal signal-background signal) . The IC50 value was calculated using GraphPad Prism software.ResultsThe results of Complement-AP Hemolytic Assay were showed in Table B-2. Data suggested that the compounds were highly effective in inhibiting the hemolytic activity of the complement system at a relatively low concentration, demonstrating its potent complement-inhibitory action in human serum.Table B-2. IC50 value for inhibition of AP hemolytic assay in human serum*A: < 100 nM; B: 100～250 nM; C: > 250 nMThe AP hemolytic assay in human serum demonstrated the ability of compounds provided herein to inhibit the complement-mediated alternative pathway activity. These results collectively demonstrated that the compounds provided herein can provide protective effect against red blood cell lysis induced by alternative pathway activation.1.3 AP deposition assay in mouse serumProcedureZymosan was suspended in Tris-saline at 1% (w / v) and activated at 100℃ for 10 minutes. After centrifugation at 5000 rpm for 30 minutes, the pellet was resuspended in Tris-saline at 50 mg / mL. The MaxiSorb plate was coated with activated zymosan at 1mg / mL in carbonate-bicarbonate buffer for 2 hours at room temperature. Compound was prepared by a 3-fold serial dilution. Normal goat serum was diluted to 15% (v / v) with 2x gelatin buffer containing 20 mM EGTA or 20 mM EDTA and then mixed with the compound. After 30 minutes incubation at room temperature, 25 μL of the mixture was transferred into the washed zymosan coated plate. The plate was incubated for 15 minutes at 37℃. The activation of alternative pathway was stopped by aspiration of the mixture. The plate was washed three times with PBS supplemented with 0.05%Tween-20 (v / v) , and then blocked with blocking buffer (Thermo, 37539) for 10 minutes at room temperature. The plate was washed three times with PBS supplemented with 0.05%Tween-20 (v / v) again. Rat anti-mouse C3b (Hycult Biotech, HM1065) at a concentration of 1 mg / mL was added and incubated for 60 minutes at room temperature. After washing, HRP conjugated anti-rat IgG (1 / 1000 dilution in TBST) was added and incubated for 60 minutes at room temperature. The signal was developed with QuantaBlue reagent and then read at 325 nm excitation and 420 nm emission wavelengths in an Envision station (PerkinElmer) . The baseline (EDTA treated serum, with maximal inhibition) and the maximal signal (EGTA treated serum in absence of compound) were used to calculate the inhibition values as following: %inhibition = [ (maximal signal-baseline) - (test compound signal-baseline signal) ]  /  (maximal signal-baseline signal) . The IC50 value was calculated using GraphPad Prism software.ResultsThe results of AP deposition assay in mouse serum were shown in Table B-3.Table B-3. IC50 value for inhibition of AP deposition in mouse serum*A: < 50 nM; B: 50～100 nM; C: > 100 nMThe AP deposition assay in mouse serum demonstrated the inhibitory effect of the compounds provided herein on the deposition of complement proteins, indicating the capacity of the compounds provided herein to modulate the alternative pathway of the complement system in mouse.Biological Example B-2. Pharmacokinetic Studies2.1 Pharmacokinetic Studies in CD1 MiceThe study was to determine the pharmacokinetics and the oral bioavailability of Compound 3A following a single intravenous (IV) or oral (PO) administration in CD1 mice. The details and results of the study were summarized in Table B-4.Table B-4. Summary of Compound 3A PK Studies in CD1 Mice“-” not applicable2.2 Pharmacokinetic Studies in SD RatsThe study was to determine the pharmacokinetics and the oral bioavailability of C-1 (LNP023 or iptacopan) , Compound C-2A, and Compound 3A following a single intravenous (IV) or oral (PO) administration in SD rats. The details and results of the studies were summarized in Table B-5.Table B-5. Summary of Compounds C-1, C-2A, and 3A PK Studies in SD Rats“-” not applicable2.3 Pharmacokinetic Studies in DogsThe study was to determine the pharmacokinetics of Compound 3A following a single intravenous IV or PO administration in male beagle dogs. The details and results of the study were showed in Table B-6.Table B-6. Summary of Compound 3A PK Studies in Beagle Dogs“-” not applicable2.4 Pharmacokinetic Studies in MonkeysThe study aimed to determine the pharmacokinetics and the oral bioavailability of Compound 3A &C-1 (= LNP023 or iptacopan) following a single intravenous IV or PO administration in male cynomolgus monkeys. For Compound C-2A, only oral administration was given. The details and results of the study were showed in Table B-7, B-8, and B-9.Table B-7. Summary of Compound 3A PK Studies in Cynomolgus Monkeys“-” not applicableTable B-8. Summary of C-1 PK Studies in Cynomolgus MonkeysTable B-9. Summary of Compound C-2A PK Studies in Cynomolgus MonkeysBiological Example B-3. Preclinical Efficacy Studies3.1 In Vivo Efficacy Study on Collagen Antibody-Induced Arthritis in MiceAnimalMale BABL / c mice at the age of 6-8 weeks were purchased from Charles River, Beijing.FormulationThe compound vehicle was 0.5% (w / v) methyl cellulose+ 0.5% (v / v) Tween 80. The compound formulation was prepared weekly and stored at 4℃ before use. The formulation pH was adjusted to between 4-7.ProcedureAfter acclimation, animals were randomly assigned into 5 different experimental groups (Table B-10) by their body weight, which included a normal control dosed with compound vehicle (G1) , a model control dosed with compound vehicle (G2) , a reference control dosed with C-1 (= LNP023 or iptacopan) (G3) , and two compound treatment groups (G4 and G5) . Arthritis was induced in group by tail vein intravenous injection of 1.5 mg / mouse of the type II collagen on day 0 followed by an LPS injection (25 μg) on day 3. The animals in G1 without collagen and LPS injection was used as the normal control.Table B-10 Animal groups and dose regimenDosingCompound was administered at 20 mg / kg body weight by oral gavage one day before modelling (day-1) . Animals in G4 received compound once a day, and animals in G5 received compound twice a day. The total treatment period was 15 days.The disease score was assessed three times a week following the scoring criteria: 0, no signs of erythema or swelling; 1. Erythema or slight swelling of the midfoot (ankle) ; 2, erythema and slight swelling extending from the ankle to the midfoot; 3, erythema and moderate swelling from the ankle joint to the metatarsal joint; 4. Erythema and severe redness and swelling of the toes or fingers to the ankle or wrist joints. The joint swelling was evaluated by the thickness of the animal's left and right foot pads, which was measured with a spiral micrometer (Mitutoyo, 0 -25 mm, minimal 0.001 mm) three times a week. At the end of the study, the animals were sacrificed. The right hind paw was collected and fixed in 10%neutral formalin buffer, then followed by decalcified, paraffin-embedded and sectioned for safranin O staining. The histopathology including the inflammatory cell infiltration, connective tissue hyperplasia, bone erosion, and proteoglycan (PG) loss was blindly examined by a pathologist and scored respectively between 0 and 4 as the severity of the lesions on the biopsy (score 0: normal, 1: very light; 2: mild, 3: moderate, 4: >75%) . The joint injury was presented by the total scores of the lesions. Joint C3 deposition was stained by immunohistochemistry, and positive area was calculated and presented as the percentage of the total areas of the biopsy.Data analysisAll the data were presented as Mean ± SEM. Data were presented as mean+SEM. Graphpad Prism software was used for statistical analysis. Multiple measurements and two-way ANOVA (with Bonferroni’s test) were used to compare compound treatment group with the model group for the Joint thickness and disease. One-way ANOVA (with Dunn’s test) was used to compare compound treatment group with the model group for the C3 staining. Kruskal-Wallis non-parameter test was used to compare compound treatment group with the model group for the histopathology analysis. P<0.05 was statistically significant.ResultsModel animals developed the arthritis symptoms 5 days after induction. Both C-1 and Compound 3A prevented the collagen antibody induced arthritis as shown in the joint swelling (FIG. 1A) , disease score (FIG. 1B) and histopathology (FIG. 1C) . Furthermore, compared to C-1, treatment with 20 mg / kg of compound daily or 20 mg / kg twice a day achieved fully protection on the disease. In addition, Compound 3A significantly inhibited C3 deposition in joint (FIG. 1D) , suggesting that the compound can inhibit the complement activation during arthritis progressing.These results collective demonstrated that the compounds provided herein can effectively reduce joint swelling, disease progression, and histopathological damage in vivo in comparison to the reference compound.3.2 In Vivo Efficacy Evaluation of Test Articles in the Passive Heymann Nephritis (PHN) Rat ModelAnimalMale Sprague-Dawley rat weighing 120-150 were purchased from Shanghai Jihui Lab Animal Co., LTD.FormulationThe compound vehicle was 0.5% (w / v) methyl cellulose+ 0.5% (v / v) Tween 80. The compound formulation was prepared weekly and stored at 4℃ before use. The formulation pH was adjusted to between 4-7.ProcedureAnimals were acclimated for 3-7 days after arrival. The passive Heymann nephritis was then induced by injection of sheep anti-rat Fx1A serum (0.8mL / 100g) into the tail vein on day 0; animals injected with Sheep Pre-Immune Serum was used as the healthy control. Five days after the disease induction, the model animals will be allocated into 4 groups with 8 animals per group by their urinary protein to creatinine ratio on day 5. Animals in different experimental groups received treatment from day 6 as shown in the Table B-11. Including a healthy control dosed with vehicle (G1) , a model control dosed with vehicle (G2) , a reference control dosed with C-1 (= LNP023 or iptacopan) (G3) , and Compound 3A treatment groups dosed with low dose (G4) and high dose (G5) respectively. The total treatment period was 9 days.Table B-11. Grouping and Administration regimenSpot urine was collected on Day 3, Day 5, Day 8 and Day 11 for measurement of urine total protein, urine creatinine and urine albumin. Animals were placed in the metabolic cages for 24 hours urine collection on day 13 for measurement of urine total protein, urine creatinine and urine albumin. Urine protein to creatinine ratio (uPCR) and urine albumin to creatinine ratio (uACR) were calculated for assessment of the disease progressing. The animals were sacrificed on day 14 and kidney was collected. The middle of left kidney was fixed in 4%paraformaldehyde PBS solution and processed into FFPE blocks for hematoxylin&eosin stain and OCT embedding (frozen section) for C3 immunofluorescence staining. Renal histopathology was evaluated and graded by a pathologist. The focal lesion included inflammatory cells infiltration, tubular damage (necrosis, casts, or atrophy, etc. ) , fibrosis, glomerulosclerosis, and thickness of mesangial matrix, which were given on a severity scale of 1 to 5 (0: No injury; 1: minimal, 2: mild, 3: moderate, 4: marked and 5: severe) . The upper part of left kidney was snap frozen in liquid nitrogen for C3 level measurement by ELISA. The Frozen kidney was homogenized and perform the assay with the rat complement C3 ELISA kit (abcam ab157731) .Data analysisAll the data were presented as Mean ± SEM. Data were presented as mean+SEM. Graphpad Prism software was used for statistical analysis. One-way ANOVA or Two-way ANOVA was used to compare compound treatment group with the model group. P<0.05 was considered statistically significant.Compound can significantly reduce the elevation of uPCR and uACR induced by anti-Fx1A antiserum in a dose-dependent manner (FIG. 2A) . Furthermore, Compound 3A significantly improved the renal histopathology (FIG. 2B) . Compared to LNP023, Compound 3A at 10mg / kg show better protective effects on the renal damages in the Passive Heymann nephritis model. In addition, Compound 3A dose dependently decreased C3 deposition induced by anti-Fx1A serum in the kidney, suggesting Compound 3A can inhibit the activation of the complement pathway more effectively than reference molecule C-1 (=LNP023 or iptacopan) (FIG. 2C) .These results collectively demonstrated that the compounds provided herein significantly decreased proteinuria and complement deposition and improved renal histopathology in comparison to the reference compound, indicating a dose-dependent protective effect on kidney function by the compounds provided herein.

Claims

1.A compound of Formula (I) : or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinX is S or Se;R1 is H, halo, cyano, -NO2, C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkenyl-O-, C2-C6 alkynyl, C2-C6 alkynyl-O-, -N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -CH2C (O) R7, -C (O) R7, -S (O) -C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -CH2NHC (O) -C1-C6 alkyl, -OCH2C (O) R7, C6-C10 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each of C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl is independently and optionally substituted with one or more hydroxyl;R2 is H; halo; -NO2; -ORa; -SRa; -N (Ra) 2; C3-C6 cycloalkyl; 3 to 12-membered heterocyclyl; C1-C6 alkyl; halo C1-C6 alkyl; hydroxy C1-C6 alkyl; amino C1-C6 alkyl; C1-C6 alkoxy; halo C1-C6 alkoxy; C2-C6 alkenyl; C2-C6 alkenyl-O-; C2-C6 alkynyl; C2-C6 alkynyl-O-; -C (O) -C1-C6 alkyl; -S (O) -C1-C6 alkyl; -S (O) 2-C1-C6 alkyl; -CH2NHC (O) -C1-C6 alkyl; -CH2C (O) R7; -OCH2C (O) R7, wherein each of C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl, amino C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, amino, -CN, C1-C6 alkoxy or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN; and each of C3-C6 cycloalkyl or 3 to 12-membered heterocyclyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN;R3 is hydrogen, halo, cyano, -NO2, C1-C6 alkoxy, hydroxy C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl or halo C1-C6 alkyl, each of which is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl; or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, or -CN;n is 0, 1, or 2;R4 is C6-C10 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted by R6 and optionally further substituted by one or more substituents selected from halo, -OH, CN, cyanomethyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy C1-C6 alkyl or C1-C6 alkyl, wherein each of C1-C6 alkoxy, hydroxy C1-C6 alkyl or C1-C6 alkyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl;R5 is hydrogen, C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein each of the C1-C6 alkyl, hydroxy C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN;R6 is -N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -SON (Ra) 2, -SO2N (Ra) 2, -C (O) R7, -CH2C (O) R7, -C (O) NHSO2 (C1-C4 alkyl) , -C (O) NHSO (C1-C4 alkyl) , -SO2NHC (O) (C1-C4 alkyl) , -SONHC (O) (C1-C4 alkyl) , -SO2N (H) m (C1-C4 alkyl) 2-m, -SON (H) m (C1-C4 alkyl) 2-m, -SO2 (C1-C4 alkyl) , -SO (C1-C4 alkyl) , -B (R8) 2, cyano, halogen, 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy, wherein each of 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy is independently and optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, -CN, or C3-C6 cycloalkyl;m is 0, 1, or 2;R7 is -OH, -O-C1-C6 alkyl, -N (Ra) 2, 3 to 6-membered heterocyclyl, C1-C4 alkoxy, amino, mono-or di-C1-C4 alkylamino;Ra, at each occurrence, is independently H, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, wherein each of C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is independently and optionally substituted with halo, -OH or C3-C6 cycloalkyl;wherein the hydrogens in the compound of Formula (I) are each independently and optionally substituted with D.2.The compound of claim 1, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 0 and the compound is of Formula (I-1-A) or Formula (I-1-B) : or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.3.The compound of claim 1, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 1 and the compound is of Formula (I-2-A) or Formula (I-2-B) : or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.4.The compound of claim 1, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 2 and the compound is of Formula (I-3-A) or Formula (I-3-B) : or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.5.The compound of any one of claims 1-4, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is a phenyl substituted by one R6.6.The compound of claim 5, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is phenyl substituted with -COOH and the compound is of Formula (I-A) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se.7.The compound of claim 6, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (I-A-1) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se.8.The compound of claim 6, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (I-A-2) or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se.9.The compound of any one of claims 1-8, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is H, or halo.10.The compound of any one of claims 1-9, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, R1 is F.11.The compound of any one of claims 1-10, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -O (C1-C6 alkyl) ; -O (C3-C6 cycloalkyl) ; -S (C1-C6 alkyl) ; -N ( (C1-C6 alkyl) ) 2; -NH (C1-C6 alkyl) ; 3-to 6-membered heterocyclyl; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo; or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected halo.12.The compound of any one of claims 1-11, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCD3, -N (CH3) 2,  or -SCH3.13.The compound of any one of claims 1-12, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -OCH3,  -SCH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH2CH3 or -OCD3.14.The compound of any one of claims 1-13, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is unsubstituted C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl.15.The compound of any one of claims 1-14, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is methyl.16.The compound of any one of claims 1-15, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein at least one H in the compound of Formula (I) is substituted with D.17.The compound of any one of claims 1-16, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is a compound of Formula (I-I) : or a stereoisomer, or diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is S or Se, and wherein RA is D, a is 0, 1, 2, 3, or 4; RB is D, and b is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.18.The compound of claim 17, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein a is 1, 2, 3, or 4.19.The compound of claim 17 or 18, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein b is 1, 2, 3, or 4.20.The compound of claim 1, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from Table 1.21.A pharmaceutical composition, comprising a compound of any one of claims 1-20, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.22.A method of modulating complement alternative pathway activity in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a compound of any one of claims 1-20, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.23.The method of claim 22, wherein the complement alternative pathway activity is associated with Factor B activity or Factor B-mediated signal transduction of the complement system.24.A method of treating a disease or disorder associated with the complement alternative pathway in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a compound of any one of claims 1-20, or a stereoisomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof.25.The method of claim 24, in which the disease or disorder is selected from the group consisting of age-related macular degeneration, geographic atrophy, diabetic retinopathy, uveitis, retinitis pigmentosa, macular edema, Behcet's uveitis, multifocal choroiditis, Vogt-Koyangi-Harada syndrome, imtermediate uveitis, birdshot retino-chorioditis, sympathetic ophthalmia, ocular dicatricial pemphigoid, ocular pemphigus, nonartertic ischemic optic neuropathy, post-operative inflammation, retinal vein occlusion, neurological disorders, multiple sclerosis, stroke, Guillain Barre Syndrome, traumatic brain injury, Parkinson's disease, disorders of inappropriate or undesirable complement activation, hemodialysis complications, hyperacute allograft rejection, xenograft rejection, interleukin-2 induced toxicity during IL-2 therapy, inflammatory disorders, inflammation of autoimmune diseases, Crohn's disease, adult respiratory distress syndrome, myocarditis, post-ischemic reperfusion conditions, myocardial infarction, balloon angioplasty, post-pump syndrome in cardiopulmonary bypass or renal bypass, atherosclerosis, hemodialysis, renal ischemia, mesenteric artery reperfusion after aortic reconstruction, infectious disease or sepsis, immune complex disorders and autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE) , SLE nephritis, proliferative nephritis, liver fibrosis, hemolytic anemia, myasthenia gravis, tissue regeneration, neural regeneration, dyspnea, hemoptysis, ARDS, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , emphysema, pulmonary embolisms and infarcts, pneumonia, fibrogenic dust diseases, pulmonary fibrosis, asthma, allergy, bronchoconstriction, hypersensitivity pneumonitis, parasitic diseases, Goodpasture's Syndrome, pulmonary vasculitis, Pauci-immune vasculitis, immune complex-associated inflammation, antiphospholipid syndrome, glomerulonephritis and obesity.26.The method of claim 24 or 25, wherein the disease is a kidney disease.27.The method of any one of claims 24-26, wherein the disease is rheumatoid arthritis.28.The method of any one of claims 24-26, wherein the disease is a glomerular disease.

Images