Bcl-xl degrading compounds

Abstract

Provided herein are heteroaromatic compounds which target Bcl-xL proteins for ubiquitination and proteasomal degradation. Also provided herein are methods for using said compounds for the treatment of diseases.

Description

BCL-XL DEGRADING COMPOUNDSBACKGROUNDThe BCL-2 (B-cell lymphoma-2) family of proteins serve as key regulators of the mitochondrial pathway of cellular apoptosis, and consists of both anti-apoptotic proteins such as BCL-2, BCL-XL, BCL-W, A1, and MCL-1, and pro-apoptotic proteins such as Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, and Puma [1-2] . Pro-apoptotic and anti-apoptotic BCL-2 proteins normally function in opposition to each other. Blocking the interactions between them, either by treatment with a small molecule or by RNA interference, leads to mitochondria outer membrane permeabilization (MOMP) and the release of cytochrome c, second mitochondria-derived activator of caspases (SMAC) , and other pro-apoptotic factors [3] . These events then trigger the caspase activation cascade and subsequent cellular apoptosis [4] .BCL-XL belongs to the anti-apoptotic BCL-2 protein family and plays an important role in promoting tumor initiation, progression, and development of drug resistance by protecting tumor cells from apoptosis [5] . Inhibition of these BCL-2 family proteins with small molecule inhibitors has been extensively investigated as a therapeutic strategy for cancers [6-11] .Retinal vasculopathies account for the primary causes of loss of sight in the industrialized world and current standards do not fully address these diseases. Senescent cells affect the tissue microenvironment to drive disease progression in senescence-associated models of retinopathy, such as age-related macular degeneration (AMD) and diabetic macular edema (DME) . UNITY provide evidence that as pathological pre-retinal neovascularization forms, cells of the vascular unit rapidly engage pathways leading to p16INK4A activation and upregulation of pro-survival protein BCL-XL, ultimately culminating in cellular senescence. UNITY is developing senolytic medicines (UBX1325) to eliminate senescent cells to restore tissue health

[0012] . Focused on novel treatment paradigms, elimination of vascular senescent cells by BCL-XL inhibitor or PROTAC should re-establish barrier function and reverse disease progression in DME and AMD patients. BCL-XL inhibitor or PROTAC targets a node upstream of anti-VEGF therapies. Targeting senescence effector / anti-apoptotic protein BCL-XL suppresses pathological angiogenesis, providing a target for elimination of deregulated neovascularization.BRIEF SUMMARY OF THE INVENTIONProvided herein are compounds which target Bcl-xL proteins for ubiquitination and proteasomal degradation. Also provided herein are methods for using said compounds for the treatment of diseases.One embodiment provides a compound, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-A) :wherein,o is 0, 1, 2 or 3;Y is S or CH=CH;each R1 is independently selected from halogen, nitro, cyano, -OR2, -N (R2) 2, -SR2, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (R2) 2, -NR2S (O) 2R2, -NR2S (O) 2N (R2) 2, -C (O) R2, -C (O) OR2, -OC (O) R2, -OC (O) OR2, -OC (O) N (R2) 2, -NR2C (O) R2, -NR2C (O) OR2, -NR2C (O) N (R2) 2, -C (O) N (R2) 2, -P (O) (OR2) 2, -P (O) (R2) 2, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 haloalkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted C2-6 alkyl wherein 1 to 2 -CH2-units are replaced with N, O, or S provided that two adjacent-CH2-units are not both replaced, optionally substituted C3-12 carbocyclyl, and optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl;each R2 is each independently hydrogen or optionally substituted C1-6 alkyl; ortwo R2 together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted 3-6 membered heterocyclyl ring;V is a bond, -C≡C-, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted C3-7 cycloalkyl, or an optionally substituted heterocyclyl; oris taken together to form a fused bicyclic aryl ring or a fused bicyclic heteroaryl ring, each of which is substituted with o instances of R1;L is selected from a) C2-C15 alkylene, b) C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, provided that two O atoms are not adjacent, or c) -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*;Ak1 is selected from - (CR3R4) k-;Ak2 is selected from - (CR3R4) m-;Ak3 is selected from - (CR3R4) n-;each of k, m, and n is selected from 0 to 6;each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl; orR3 and R4 together form an oxo group;Z1 and Z2 are each independently selected from bond, -O-, heterocyclene, and cycloalkylene; wherein at least one of Z1 and Z2 is heterocyclene or cycloalkylene; andU is a recruitment motif selected from a VHL ligand.One embodiment provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I-A) , or pharmaceutically acceptable salt solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.One embodiment provides a compound of Formula (I-A) , or pharmaceutically acceptable salt solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof for use in a method of treatment of a human or animal.One embodiment provides a compound of Formula (I-A) , or pharmaceutically acceptable salt solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, for use in a method of treatment of cancer or neoplastic disease.One embodiment provides the use of a compound of Formula (I-A) , or pharmaceutically acceptable salt solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer or neoplastic disease.One embodiment provides a method of treating a disease or disorder in a patient in need thereof comprising administering to the patient a compound of Formula (I-A) , or pharmaceutically acceptable salt solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof. Another embodiment provides the method wherein the disease or disorder is cancer.One embodiment provides a method of treating cancer in a patient in need thereof comprising administering to the patient a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I-A) , or pharmaceutically acceptable salt solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGSFIG. 1 displays the tumor volume over time in a mouse xenograft model of upon treatment with a compound disclosed herein.FIG. 2 displays the tumor volume over time in a mouse xenograft model of upon treatment with a compound disclosed herein.FIG. 3 displays the tumor volume over time in a mouse xenograft model of upon treatment with a compound disclosed herein.INCORPORATION BY REFERENCEAll publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference for the specific purposes identified herein.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONAs used herein and in the appended claims, the singular forms "a, " "an, " and "the" include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to "an agent" includes a plurality of such agents, and reference to "the cell" includes reference to one or more cells (or to a plurality of cells) and equivalents thereof known to those skilled in the art, and so forth. When ranges are used herein for physical properties, such as molecular weight, or chemical properties, such as chemical formulae, all combinations and subcombinations of ranges and specific embodiments therein are intended to be included. The term "about" when referring to a number or a numerical range means that the number or numerical range referred to is an approximation within experimental variability (or within statistical experimental error) , and thus the number or numerical range, in some instances, will vary between 1%and 15%of the stated number or numerical range. The term "comprising" (and related terms such as "comprise" or "comprises" or "having" or "including" ) are inclusive or open-ended and do not exclude additional, unrecited elements.DefinitionsAs used in the specification and appended claims, unless specified to the contrary, the following terms have the meaning indicated below."Amino" refers to the –NH2 radical."Cyano" refers to the -CN radical."Nitro" refers to the -NO2 radical."Oxa" refers to the -O-radical."Oxo" refers to the =O radical."Thioxo" refers to the =S radical."Imino" refers to the =N-H radical."Oximo" refers to the =N-OH radical."Hydrazino" refers to the =N-NH2 radical."Alkyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, having from one to fifteen carbon atoms (e.g., C1-C15 alkyl) . In certain embodiments, an alkyl comprises one to thirteen carbon atoms (e.g., C1-C13 alkyl) . In certain embodiments, an alkyl comprises one to eight carbon atoms (e.g., C1-C8 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to six carbon atoms (e.g., C1-C6 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to five carbon atoms (e.g., C1-C5 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to four carbon atoms (e.g., C1-C4 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to three carbon atoms (e.g., C1-C3 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to two carbon atoms (e.g., C1-C2 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one carbon atom (e.g., C1 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises five to fifteen carbon atoms (e.g., C5-C15 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises five to eight carbon atoms (e.g., C5-C8 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 alkyl) . In other embodiments, the alkyl group is selected from methyl, ethyl, 1-propyl (n-propyl) , 1-methylethyl (iso-propyl) , 1-butyl (n-butyl) , 1-methylpropyl (sec-butyl) , 2-methylpropyl (iso-butyl) , 1, 1-dimethylethyl (tert-butyl) , 1-pentyl (n-pentyl) . The alkyl is attached to the rest of the molecule by a single bond. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, imino, oximo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -OC (O) -N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -S (O) tRa (where t is 1 or 2) and -S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) where each Ra is independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , fluoroalkyl, carbocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , carbocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aralkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heteroaryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , or heteroarylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) ."Alkoxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-alkyl, where alkyl is an alkyl chain radical as defined above."Alkenyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one carbon-carbon double bond, and having from two to twelve carbon atoms. In certain embodiments, an alkenyl comprises two to eight carbon atoms. In other embodiments, an alkenyl comprises two to four carbon atoms. The alkenyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, ethenyl (i.e., vinyl) , prop-1-enyl (i.e., allyl) , but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1, 4-dienyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, imino, oximo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -OC (O) -N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -S (O) tRa (where t is 1 or 2) and -S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) where each Ra is independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , fluoroalkyl, carbocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , carbocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aralkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heteroaryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , or heteroarylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) ."Alkynyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one carbon-carbon triple bond, having from two to twelve carbon atoms. In certain embodiments, an alkynyl comprises two to eight carbon atoms. In other embodiments, an alkynyl comprises two to six carbon atoms. In other embodiments, an alkynyl comprises two to four carbon atoms. The alkynyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, imino, oximo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -OC (O) -N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -S (O) tRa (where t is 1 or 2) and -S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) where each Ra is independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , fluoroalkyl, carbocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , carbocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aralkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heteroaryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , or heteroarylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) ."Alkylene" or "alkylene chain" refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group, consisting solely of carbon and hydrogen, containing no unsaturation and having from one to twelve carbon atoms, for example, methylene, ethylene, propylene, n-butylene, and the like. The alkylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The points of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule and to the radical group are through one carbon in the alkylene chain or through any two carbons within the chain. In certain embodiments, an alkylene comprises one to eight carbon atoms (e.g., C1-C8 alkylene) . In other embodiments, an alkyl comprises one to six carbon atoms (e.g., C1-C6 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to five carbon atoms (e.g., C1-C5 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to four carbon atoms (e.g., C1-C4 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to three carbon atoms (e.g., C1-C3 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to two carbon atoms (e.g., C1-C2 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one carbon atom (e.g., C1 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises five to eight carbon atoms (e.g., C5-C8 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 alkylene) . Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene chain is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, imino, oximo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -OC (O) -N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -S (O) tRa (where t is 1 or 2) and -S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) where each Ra is independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , fluoroalkyl, carbocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , carbocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aralkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heteroaryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , or heteroarylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) ."Alkenylene" or "alkenylene chain" refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group, consisting solely of carbon and hydrogen, containing at least one carbon-carbon double bond, and having from two to twelve carbon atoms. The alkenylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. In certain embodiments, an alkenylene comprises two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises two to three carbon atoms (e.g., C2-C3 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises two carbon atoms (e.g., C2 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises five to eight carbon atoms (e.g., C5-C8 alkenylene) . In other embodiments, an alkenylene comprises three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 alkenylene) . Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenylene chain is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, imino, oximo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -OC (O) -N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -S (O) tRa (where t is 1 or 2) and -S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) where each Ra is independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , fluoroalkyl, carbocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , carbocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aralkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heteroaryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , or heteroarylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) ."Alkynylene" or "alkynylene chain" refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group, consisting solely of carbon and hydrogen, containing at least one carbon-carbon triple bond, and having from two to twelve carbon atoms. The alkynylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. In certain embodiments, an alkynylene comprises two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises two to three carbon atoms (e.g., C2-C3 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises two carbon atoms (e.g., C2 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises five to eight carbon atoms (e.g., C5-C8 alkynylene) . In other embodiments, an alkynylene comprises three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 alkynylene) . Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynylene chain is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, imino, oximo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -OC (O) -N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -S (O) tRa (where t is 1 or 2) and -S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) where each Ra is independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , fluoroalkyl, carbocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , carbocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aralkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heteroaryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , or heteroarylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) ."Aryl" refers to a radical derived from an aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring atom. The aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system contains only hydrogen and carbon from five to eighteen carbon atoms, where at least one of the rings in the ring system is fully unsaturated, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory. The ring system from which aryl groups are derived include, but are not limited to, groups such as benzene, fluorene, indane, indene, tetralin and naphthalene. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "aryl" or the prefix "ar-" (such as in "aralkyl" ) is meant to include aryl radicals optionally substituted by one or more substituents independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , fluoroalkyl, cycloalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , cycloalkylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aralkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heteroaryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , or heteroarylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated."Aralkyl" refers to a radical of the formula -Rc-aryl where Rc is an alkylene chain as defined above, for example, methylene, ethylene, and the like. The alkylene chain part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an alkylene chain. The aryl part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group."Aralkenyl" refers to a radical of the formula –Rd-aryl where Rd is an alkenylene chain as defined above. The aryl part of the aralkenyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group. The alkenylene chain part of the aralkenyl radical is optionally substituted as defined above for an alkenylene group."Aralkynyl" refers to a radical of the formula -Re-aryl, where Re is an alkynylene chain as defined above. The aryl part of the aralkynyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group. The alkynylene chain part of the aralkynyl radical is optionally substituted as defined above for an alkynylene chain."Aralkoxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula -O-Rc-aryl where Rc is an alkylene chain as defined above, for example, methylene, ethylene, and the like. The alkylene chain part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an alkylene chain. The aryl part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group."Carbocyclyl" refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which includes fused, bridged, or spirocyclic ring systems, having from three to fifteen carbon atoms. In certain embodiments, a carbocyclyl comprises three to ten carbon atoms. In other embodiments, a carbocyclyl comprises five to seven carbon atoms. The carbocyclyl is attached to the rest of the molecule by a single bond. Carbocyclyl is saturated (i.e., containing single C-C bonds only) or unsaturated (i.e., containing one or more double bonds or triple bonds) . A fully saturated carbocyclyl radical is also referred to as "cycloalkyl. " Examples of monocyclic cycloalkyls include, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. An unsaturated carbocyclyl is also referred to as "cycloalkenyl. " Examples of monocyclic cycloalkenyls include, e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Polycyclic carbocyclyl radicals include, for example, adamantyl, norbornyl (i.e., bicyclo [2.2.1] heptanyl) , norbornenyl, decalinyl, 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. Spirocyclic carbocyclyl or cycloalkyl radicals include, for example, spiro [2.2] pentane, spiro [2.3] hexane, spiro [2.4] heptane, spiro [2.5] octane, spiro [2.6] nonane, spiro [3.3] heptane, spiro [3.4] octane, spiro [3.5] nonane, spiro [3.6] decane, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [4.6] undecane, spiro [5.5] undecane, spiro [5.6] dodecane, spiro [6.6] tridecane, and the like. Unless otherwise stated specifically in the specification, the term "carbocyclyl" is meant to include carbocyclyl radicals that are optionally substituted by one or more substituents independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, oxo, thioxo, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , fluoroalkyl, cycloalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , cycloalkylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aralkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heteroaryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , or heteroarylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated.“Cycloalkylene” refers to a divalent carbocyclyl or cycloalkyl linking the rest of the molecule to a radical group."Carbocyclylalkyl" refers to a radical of the formula –Rc-carbocyclyl where Rc is an alkylene chain as defined above. The alkylene chain and the carbocyclyl radical is optionally substituted as defined above."Carbocyclylalkynyl" refers to a radical of the formula –Rc-carbocyclyl where Rc is an alkynylene chain as defined above. The alkynylene chain and the carbocyclyl radical is optionally substituted as defined above."Carbocyclylalkoxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-Rc-carbocyclyl where Rc is an alkylene chain as defined above. The alkylene chain and the carbocyclyl radical is optionally substituted as defined above.As used herein, “carboxylic acid bioisostere” refers to a functional group or moiety that exhibits similar physical, biological and / or chemical properties as a carboxylic acid moiety. Examples of carboxylic acid bioisosteres include, but are not limited to, and the like."Halo" or "halogen" refers to bromo, chloro, fluoro or iodo substituents."Fluoroalkyl" refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more fluoro radicals, as defined above, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like. In some embodiments, the alkyl part of the fluoroalkyl radical is optionally substituted as defined above for an alkyl group."Heterocyclyl" refers to a stable 3-to 18-membered non-aromatic ring radical that comprises two to twelve carbon atoms and from one to six heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocyclyl radical is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic, ring system, which optionally includes fused, bridged, or spirocyclic ring systems. The heteroatoms in the heterocyclyl radical are optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, are optionally quaternized. The heterocyclyl radical is partially or fully saturated. The heterocyclyl is attached to the rest of the molecule through any atom of the ring (s) . Examples of such heterocyclyl radicals include, but are not limited to, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1-azaspiro [2.2] pentane, 1-azaspiro [2.3] hexane, 1-azaspiro [2.4] heptane, 1-azaspiro [2.5] octane, 1-azaspiro [2.6] nonane, 2-azaspiro [3.3] heptane, 2-azaspiro [3.4] octane, 2-azaspiro [3.5] nonane, 2-azaspiro [3.6] decane, 2-azaspiro [4.4] nonane, 2-azaspiro [4.5] decane, 2-azaspiro [4.6] undecane, 3-azaspiro [5.5] undecane, 3-azaspiro [5.6] dodecane, 3-azaspiro [6.6] tridecane, 5-azaspiro [2.3] hexane, 5-azaspiro [2.4] heptane, 6-azaspiro [2.5] octane, 6-azaspiro [2.6] nonane, 6-azaspiro [3.4] octane, 7-azaspiro [3.5] nonane, 7-azaspiro [3.6] decane, 8-azaspiro [4.5] decane, 8-azaspiro [4.6] undecane, 9-azaspiro [5.6] dodecane, 1, 4-diazaspiro [2.2] pentane, 1, 5-diazaspiro [2.3] hexane, 1, 5-diazaspiro [2.4] heptane, 1, 6-diazaspiro [2.5] octane, 1, 6-diazaspiro [2.6] nonane, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptane, 2, 6-diazaspiro [3.4] octane, 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane, 2, 7-diazaspiro [3.6] decane, 2, 7-diazaspiro [4.4] nonane, 2, 8-diazaspiro [4.5] decane, 2, 8-diazaspiro [4.6] undecane, 3, 9-diazaspiro [5.5] undecane, 3, 9-diazaspiro [5.6] dodecane, and 3, 10-diazaspiro [6.6] tridecane. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "heterocyclyl" is meant to include heterocyclyl radicals as defined above that are optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, oxo, thioxo, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , fluoroalkyl, cycloalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , cycloalkylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aralkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heteroaryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , or heteroarylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated.“Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, –CH2-O-CH2-, –CH2-N (alkyl) -CH2-, –CH2-N (aryl) -CH2-, -OCH2CH2O-, –OCH2CH2OCH2CH2O-, or –OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.“Heterocyclene” refers to a divalent heterocyclyl linking the rest of the molecule to a radical group."N-heterocyclyl" or “N-attached heterocyclyl” refers to a heterocyclyl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heterocyclyl radical to the rest of the molecule is through a nitrogen atom in the heterocyclyl radical. An N-heterocyclyl radical is optionally substituted as described above for heterocyclyl radicals. Examples of such N-heterocyclyl radicals include, but are not limited to, 1-morpholinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, and imidazolidinyl."C-heterocyclyl" or “C-attached heterocyclyl” refers to a heterocyclyl radical as defined above containing at least one heteroatom and where the point of attachment of the heterocyclyl radical to the rest of the molecule is through a carbon atom in the heterocyclyl radical. A C-heterocyclyl radical is optionally substituted as described above for heterocyclyl radicals. Examples of such C-heterocyclyl radicals include, but are not limited to, 2-morpholinyl, 2-or 3-or 4-piperidinyl, 2-piperazinyl, 2-or 3-pyrrolidinyl, and the like."Heterocyclylalkyl" refers to a radical of the formula –Rc-heterocyclyl where Rc is an alkylene chain as defined above. If the heterocyclyl is a nitrogen-containing heterocyclyl, the heterocyclyl is optionally attached to the alkyl radical at the nitrogen atom. The alkylene chain of the heterocyclylalkyl radical is optionally substituted as defined above for an alkylene chain. The heterocyclyl part of the heterocyclylalkyl radical is optionally substituted as defined above for a heterocyclyl group."Heterocyclylalkoxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-Rc-heterocyclyl where Rc is an alkylene chain as defined above. If the heterocyclyl is a nitrogen-containing heterocyclyl, the heterocyclyl is optionally attached to the alkyl radical at the nitrogen atom. The alkylene chain of the heterocyclylalkoxy radical is optionally substituted as defined above for an alkylene chain. The heterocyclyl part of the heterocyclylalkoxy radical is optionally substituted as defined above for a heterocyclyl group."Heteroaryl" refers to a radical derived from a 3-to 18-membered aromatic ring radical that comprises two to seventeen carbon atoms and from one to six heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. As used herein, the heteroaryl radical is a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, wherein at least one of the rings in the ring system is fully unsaturated, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory. Heteroaryl includes fused or bridged ring systems. The heteroatom (s) in the heteroaryl radical is optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, are optionally quaternized. The heteroaryl is attached to the rest of the molecule through any atom of the ring (s) . Examples of heteroaryls include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzindolyl, 1, 3-benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzo [d] thiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, benzo [b] [1, 4] oxazinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzothieno [3, 2-d] pyrimidinyl, benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, cyclopenta [d] pyrimidinyl, 6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, 5, 6-dihydrobenzo [h] quinazolinyl, 5, 6-dihydrobenzo [h] cinnolinyl, 6, 7-dihydro-5H-benzo [6, 7] cyclohepta [1, 2-c] pyridazinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furo [3, 2-c] pyridinyl, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydrocycloocta [d] pyrimidinyl, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydrocycloocta [d] pyridazinyl, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydrocycloocta [d] pyridinyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, 5, 8-methano-5, 6, 7, 8-tetrahydroquinazolinyl, naphthyridinyl, 1, 6-naphthyridinonyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-octahydrobenzo [h] quinazolinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinyl, pyridinyl, pyrido [3, 2-d] pyrimidinyl, pyrido [3, 4-d] pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinazolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydrobenzo [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-cyclohepta [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [4, 5-c] pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, thieno [3, 2-d] pyrimidinyl, thieno [2, 3-c] pridinyl, and thiophenyl (i.e. thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "heteroaryl" is meant to include heteroaryl radicals as defined above which are optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, oxo, thioxo, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , fluoroalkyl, cycloalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , cycloalkylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , aralkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heterocyclylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , heteroaryl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , or heteroarylalkyl (optionally substituted with halogen, hydroxy, methoxy, or trifluoromethyl) , each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated."N-heteroaryl" refers to a heteroaryl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a nitrogen atom in the heteroaryl radical. An N-heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals."C-heteroaryl" refers to a heteroaryl radical as defined above and where the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a carbon atom in the heteroaryl radical. A C-heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals."Heteroarylalkyl" refers to a radical of the formula –Rc-heteroaryl, where Rc is an alkylene chain as defined above. If the heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, the heteroaryl is optionally attached to the alkyl radical at the nitrogen atom. The alkylene chain of the heteroarylalkyl radical is optionally substituted as defined above for an alkylene chain. The heteroaryl part of the heteroarylalkyl radical is optionally substituted as defined above for a heteroaryl group."Heteroarylalkoxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-Rc-heteroaryl, where Rc is an alkylene chain as defined above. If the heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, the heteroaryl is optionally attached to the alkyl radical at the nitrogen atom. The alkylene chain of the heteroarylalkoxy radical is optionally substituted as defined above for an alkylene chain. The heteroaryl part of the heteroarylalkoxy radical is optionally substituted as defined above for a heteroaryl group.The compounds disclosed herein, in some embodiments, contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that are defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -. Unless stated otherwise, it is intended that all stereoisomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated by this disclosure. When the compounds described herein contain alkene double bonds, and unless specified otherwise, it is intended that this disclosure includes both E and Z geometric isomers (e.g., cis or trans. ) Likewise, all possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms, and all tautomeric forms are also intended to be included. The term “geometric isomer” refers to E or Z geometric isomers (e.g., cis or trans) of an alkene double bond. The term “positional isomer” refers to structural isomers around a central ring, such as ortho-, meta-, and para-isomers around a benzene ring.In the embodiments of the present disclosure, in the case when a cyclohexyl or cyclobutyl has a set of para-substituted substituents, and the two carbon atoms on the cyclohexyl or cyclobutyl are connected to the set of para-substituted substituents are not chiral centers, the chemical bond notation in formonly means that the two chemical bonds connected to the set of para-substituted substituents are in trans or cis structure relative to the cyclohexyl or cyclobutyl group. Therefore, the compounds represented by exchanging these two chemical bondswith each other, or the compounds represented by switching comboto combo (or vice versa) , also fall within the scope of the present disclosure.A "tautomer" refers to a molecule wherein a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule is possible. The compounds presented herein, in certain embodiments, exist as tautomers. In circumstances where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including physical state, temperature, solvent, and pH. Some examples of tautomeric equilibrium include:The compounds disclosed herein, in some embodiments, are used in different enriched isotopic forms, e.g., enriched in the content of 2H, 3H, 11C, 13C and / or 14C. In one particular embodiment, the compound is deuterated in at least one position. Such deuterated forms can be made by the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997. As described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, deuteration can improve the metabolic stability and or efficacy, thus increasing the duration of action of drugs.Unless otherwise stated, structures depicted herein are intended to include compounds which differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structures except for the replacement of a hydrogen by a deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of the present disclosure.The compounds of the present disclosure optionally contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more atoms that constitute such compounds. For example, the compounds may be labeled with isotopes, such as for example, deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . Isotopic substitution with 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I are all contemplated. In some embodiments, isotopic substitution with 18F is contemplated. All isotopic variations of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present invention.In certain embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms. The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the following synthetic methods.Deuterium substituted compounds are synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co.Deuterium-transfer reagents suitable for use in nucleophilic substitution reactions, such as iodomethane-d3 (CD3I) , are readily available and may be employed to transfer a deuterium-substituted carbon atom under nucleophilic substitution reaction conditions to the reaction substrate. The use of CD3I is illustrated, by way of example only, in the reaction schemes below.Deuterium-transfer reagents, such as lithium aluminum deuteride (LiAlD4) , are employed to transfer deuterium under reducing conditions to the reaction substrate. The use of LiAlD4 is illustrated, by way of example only, in the reaction schemes below.Deuterium gas and palladium catalyst are employed to reduce unsaturated carbon-carbon linkages and to perform a reductive substitution of aryl carbon-halogen bonds as illustrated, by way of example only, in the reaction schemes below.In one embodiment, the compounds disclosed herein contain one deuterium atom. In another embodiment, the compounds disclosed herein contain two deuterium atoms. In another embodiment, the compounds disclosed herein contain three deuterium atoms. In another embodiment, the compounds disclosed herein contain four deuterium atoms. In another embodiment, the compounds disclosed herein contain five deuterium atoms. In another embodiment, the compounds disclosed herein contain six deuterium atoms. In another embodiment, the compounds disclosed herein contain more than six deuterium atoms. In another embodiment, the compound disclosed herein is fully substituted with deuterium atoms and contains no non-exchangeable 1H hydrogen atoms. In one embodiment, the level of deuterium incorporation is determined by synthetic methods in which a deuterated synthetic building block is used as a starting material."Pharmaceutically acceptable salt" includes both acid and base addition salts. A pharmaceutically acceptable salt of any one of the heteroaromatic Bcl-xL inhibitory compounds described herein is intended to encompass any and all pharmaceutically suitable salt forms. Preferred pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein are pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts."Pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to those salts which retain the biological effectiveness and properties of the free bases, which are not biologically or otherwise undesirable, and which are formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, phosphorous acid, and the like. Also included are salts that are formed with organic acids such as aliphatic mono-and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxy alkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and. aromatic sulfonic acids, etc. and include, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Exemplary salts thus include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, trifluoroacetates, propionates, caprylates, isobutyrates, oxalates, malonates, succinate suberates, sebacates, fumarates, maleates, mandelates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, phthalates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, phenylacetates, citrates, lactates, malates, tartrates, methanesulfonates, and the like. Also contemplated are salts of amino acids, such as arginates, gluconates, and galacturonates (see, for example, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts, " Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997) ) . Acid addition salts of basic compounds are, in some embodiments, prepared by contacting the free base forms with a sufficient amount of the desired acid to produce the salt according to methods and techniques with which a skilled artisan is familiar."Pharmaceutically acceptable base addition salt" refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the free acids, which are not biologically or otherwise undesirable. These salts are prepared from addition of an inorganic base or an organic base to the free acid. Pharmaceutically acceptable base addition salts are, in some embodiments, formed with metals or amines, such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, for example, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, N, N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, ethylenedianiline, N-methylglucamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like. See Berge et al., supra."Pharmaceutically acceptable solvate" refers to a composition of matter that is the solvent addition form. In some embodiments, solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and are formed during the process of making with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of compounds described herein are conveniently prepared or formed during the processes described herein. The compounds provided herein optionally exist in either unsolvated as well as solvated forms.The term “subject” or “patient” encompasses mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, any member of the Mammalian class: humans, non-human primates such as chimpanzees, and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice and guinea pigs, and the like. In one aspect, the mammal is a human."Prodrug" refers to a compound that undergoes biotransformation before exhibiting its pharmacological effects. Prodrugs can thus be viewed as drugs containing specialized protective groups used in a transient manner to alter pharmacological properties in the parent molecule.As used herein, “treatment” or “treating, ” or “palliating” or “ameliorating” are used interchangeably. These terms refer to an approach for obtaining beneficial or desired results including but not limited to therapeutic benefit and / or a prophylactic benefit. By “therapeutic benefit” is meant eradication or amelioration of the underlying disorder being treated. Also, a therapeutic benefit is achieved with the eradication or amelioration of one or more of the physiological symptoms associated with the underlying disorder such that an improvement is observed in the patient, notwithstanding that the patient is still afflicted with the underlying disorder. For prophylactic benefit, the compositions are, in some embodiments, administered to a patient at risk of developing a particular disease, or to a patient reporting one or more of the physiological symptoms of a disease, even though a diagnosis of this disease has not been made. Bcl-xLThe BCL-2 (B-cell lymphoma-2) family of proteins serve as key regulators of the mitochondrial pathway of cellular apoptosis, and consists of both anti-apoptotic proteins such as BCL-2, BCL-XL, BCL-W, A1, and MCL-1, and pro-apoptotic proteins such as Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, and Puma. Pro-apoptotic and anti-apoptotic BCL-2 proteins normally function in opposition to each other. Blocking the interactions between them, either by treatment with a small molecule or by RNA interference, leads to mitochondria outer membrane permeabilization (MOMP) and the release of cytochrome c, second mitochondria-derived activator of caspases (SMAC) , and other pro-apoptotic factors. These events then trigger the caspase activation cascade and subsequent cellular apoptosis.BCL-XL belong to the anti-apoptotic BCL-2 protein family and play an important role in promoting tumor initiation, progression, and development of drug resistance by protecting tumor cells from apoptosis. Inhibition of these BCL-2 family proteins with small molecule inhibitors has been extensively investigated as a therapeutic strategy for cancers. Retinal vasculopathies account for the primary causes of loss of sight in the industrialized world and current standards do not fully address these diseases. Senescent cells affect the tissue microenvironment to drive disease progression in senescence-associated models of retinopathy, such as age-related macular degeneration (AMD) and diabetic macular edema (DME) . UNITY provide evidence that as pathological pre-retinal neovascularization forms, cells of the vascular unit rapidly engage pathways leading to p16INK4A activation and upregulation of pro-survival protein BCL-XL, ultimately culminating in cellular senescence. UNITY is developing senolytic medicines (UBX1325) to eliminate senescent cells to restore tissue health. Focused on novel treatment paradigms, elimination of vascular senescent cells by BCL-XL inhibitor or PROTAC should re-establish barrier function and reverse disease progression in DME and AMD patients. BCL-XL inhibitor or PROTAC targets a node upstream of anti-VEGF therapies. Targeting senescence effector / anti-apoptotic protein BCL-XL suppresses pathological angiogenesis, providing a target for elimination of deregulated neovascularization.Additional information may be found in a) J Kale, EJ Osterlund, and DW Andrews. BCL-2 family proteins: changing partners in the dance towards death. Cell Death &Differentiation. 2018; 25: 65-80

[0013] , b) M Stevens and S Oltean. Modulation of the Apoptosis Gene Bcl-x Function Through Alternative Splicing. Front. Genet. 2019 Sept 6; 10 (804)

[0014] and c) LP Billen, CL Kokoski, JF Lovell, B Leber, and DW Andrews. Bcl-XL Inhibits Membrane Permeabilization by Competing with Bax. PLoS Biology. 2008 June 10; 6 (6) : e147

[0015] , each of which is incorporated herein by reference.Selective Protein DegradationThe levels of proteins within a cell are determined by both the rate of protein synthesis and the rate of protein degradation. In eukaryotic cells two pathways exist for selective protein degradation, the ubiquitin-proteasome pathway and the lysosomal proteolysis pathway. In general, selective protein degradation is mediated by the presence of a recruitment motif which promotes binding of degradation proteins, such as proteasomal degradation proteins, or proteins associated with ubiquitin-proteasome pathway. Recruitment motifs include E3 ligase recognition agents and proteasome recognition agents. Conjugation of recruitment motifs with high affinity ligands for Bcl-xL provides compounds capable of selectively directing pathways for protein degradation to the Bcl-xL protein itself. Such an outcome will reduce levels of Bcl-xL activity.Heteroaromatic Bcl-xL degradation compoundsIn one aspect, provided herein is a heteroaromatic Bcl-xL degradation compound having the general formula provided below:wherein the Bcl-xL affinity motif is a molecular construct having high affinity for the Bcl-xL protein independent of the linking motif and / or the recruitment motif, the linking motif is a molecular construct providing a covalent bond to both the Bcl-xL affinity motif and the recruitment motif, and the recruitment motif is a molecular construct having the ability to selectively target and recruit protein degradation. In some embodiments, the heteroaromatic Bcl-xL degradation compound has the structure of Formula (I-A) :wherein Y is S or CH=CH, L is the linking motif and U is the recruitment motif.Recruitment motifRecruitment motifs include E3 ligase recognition agents and proteasome recognition agents. In some embodiments the recruitment motif is derived from, VHL ligand, nutlin, bestatin, HIF-1α –VHL binding peptide, hydroxy proline-HIF-1α-VHL binding peptide, SCFb-TRCP targeting peptide or an inhibitor of apoptosis protein ligand.In some embodiments, the recruitment motif (for example, U in Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) ) is selected from a molecular construct related to a VHL ligand. In some embodiments, the recruitment motif or the VHL ligand has a structure selected from:with the point of bonding to the linking motif as indicated by the wavy bond. In some embodiments, the recruitment motif is selected from:In some embodiments, the recruitment motif isIn some embodiments, the recruitment motif is In some embodiments, the recruitment motif is The terms “VHL ligand” , “VHL binder” , and “VHL E3 ubiquitin ligase binder” are used herein interchangeably to refer to a compound or motif that binds Von Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL) .Linking MotifThe linking motif is a molecular construct providing a covalent bond to both the Bcl-xL affinity motif and the recruitment motif. In some embodiments, the linking motif comprises a cyclic moiety. In some embodiments, the linking motif comprises an acyclic moiety. In some embodiments, the linking motif comprises an unsaturated moiety. In some embodiments, the linking motif comprises between 4 and 50 non-hydrogen atoms in a linear sequence. In some embodiments, the linking motif comprises between 4 and 20 non-hydrogen atoms in a linear sequence. In some embodiments, the linking motif comprises between 4 and 25 non-hydrogen atoms in a linear sequence. In some embodiments, the linking motif comprises between 4 and 30 non-hydrogen atoms in a linear sequence. In some embodiments, the linking motif comprises between 6 and 18 non-hydrogen atoms in a linear sequence. In some embodiments, the linking motif comprises between 5 and 10 non-hydrogen atoms in a linear sequence. In some embodiments, the linking motif comprises 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20 non-hydrogen atoms in a linear sequence. As an example, the following molecular fragment contains 8 non-hydrogen atoms in a linear sequence: In some embodiments, the linking motif, for example L in Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , is selected from a) C2-C15 alkylene, b) C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, provided that two O atoms are not adjacent, or c) -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*;wherein,Ak1 is selected from - (CR3R4) k-;Ak2 is selected from - (CR3R4) m-;Ak3 is selected from - (CR3R4) n-;each of k, m, and n is selected from 0 to 6;each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl; orR3 and R4 together form an oxo group; andZ1 and Z2 are each independently selected from bond, -O-, heterocyclene, and cycloalkylene;wherein at least one of Z1 and Z2 is heterocyclene or cycloalkylene.In some embodiments, the linking motif, for example L in Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , is selected from C2-C15 alkylene. In some embodiments, the linking motif is C4-15 alkylene. In some embodiments, the linking motif is C4-9 alkylene. In some embodiments, the linking motif is C5-8 alkylene.In some embodiments, the linking motif, for example L in Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , is C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, provided that two O atoms are not adjacent. In some embodiments, the linking motif has the structure – (CR3R4) x-O– (CR3R4) y-*, wherein: each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl; or R3 and R4 together form an oxo group; and x is selected from 0 to 10 (e.g., 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; y is selected from 1 to 10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; wherein the point of bonding to the recruitment motif indicated by the asterisk; and wherein the sum of x and y is not more than 14. In some embodiments, the linking motif has the structure – (CH2) x-O– (CH2) y-*, wherein: x is selected from 0 to 10 (e.g., 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; y is selected from 1 to 10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; wherein the point of bonding to the recruitment motif indicated by the asterisk; and wherein the sum of x and y is not more than 14. In some embodiments, x is 0 to 7 and y is 1 to 7. In some embodiments, x is 0 to 6 and y is 1 to 6. In some embodiments, the linking motif is C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, provided that two O atoms are not adjacent having a structure selected fromIn some embodiments, the linking motif, for example L in Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , is C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, provided that two O atoms are not adjacent. In some embodiments, the linking motif has the structure – (CR3R4) j-O– (CR3R4) p-O– (CH2) v-*, wherein: each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl; or R3 and R4 together form an oxo group; j is selected from 0 to 10 (e.g., 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; p is selected from 1 to 10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; v is selected from 1 to 10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; wherein the point of bonding to the recruitment motif indicated by the asterisk; and wherein the sum of j, p, and v is not more than 13. In some embodiments, the linking motif has the structure – (CH2) j-O– (CH2) p-O– (CH2) v-*, wherein: j is selected from 0 to 10 (e.g., 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; p is selected from 1 to 10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; v is selected from 1 to 10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; wherein the point of bonding to the recruitment motif indicated by the asterisk; and wherein the sum of j, p, and v is not more than 13. In some embodiments, j is 0 to 4; p is 1 to 5; and v is 1 to 4. In some embodiments, j is 0 to 2; p is 2 to 4; and v is 1 to 3. In some embodiments, the linking motif is C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, provided that two O atoms are not adjacent having a structure selected fromIn some embodiments, the linking motif, for example L in Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , is represented by the following formula:-Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*wherein,Ak1 is selected from - (CR3R4) k-;Ak2 is selected from - (CR3R4) m-;Ak3 is selected from - (CR3R4) n-;each of k, m, and n is selected from 0 to 6;R3 and R4 are each independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl; or R3 and R4 are taken together to form an oxo group;Z1 and Z2 are each independently selected from bond, -O-, heterocyclene, and cycloalkylene, wherein at least one of Z1 and Z2 is heterocyclene or cycloalkylene; and the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk.In some embodiments of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*selected from a molecular fragment illustrated below:X, X1 and X2 at each instance are independently CH or N;k is 0 to 6;m is 0 to 6;n is 0 to 6; andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk. In some embodiments, k is 0 to 3. In some embodiments, m is 0 to 3. In some embodiments, n is 0 to 2. In some embodiments, k is 0 to 3, m is 0 to 3, and n is 0 to 2. In some embodimens, each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl In some embodiments, each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, and C1-3 alkyl. In some embodiments, each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, fluoro, and -CH3. In some embodiments, R3 and R4 are both hydrogen.In some embodiments of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*selected from a molecular fragment illustrated below:X, X1 and X2 at each instance are independently CH or N;k is 0 to 6;m is 0 to 6;n is 0 to 6; andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk. In some embodiments, m is 0 to 3. In some embodiments, n is 0 to 2. In some embodiments, k is 0 to 3, m is 0 to 3, and n is 0 to 2.In some embodiments of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*selected from a molecular fragment illustrated below:X, X1 and X2 at each instance are independently CH or N;k is 0 to 6;m is 0 to 6;n is 0 to 6; andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk. In some embodiments, m is 0 to 3. In some embodiments, n is 0 to 2. In some embodiments, k is 0 to 3, m is 0 to 3, and n is 0 to 2.In some embodiments of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*selected from a molecular fragment illustrated below:wherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk.In some embodiments of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*selected from a molecular fragment illustrated below:X1, X2, X3, and X4 at each instance are independently CH or N;k is 0 to 6;m is 0 to 6;n is 0 to 6; andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk. In some embodiments, k is 0 or 1. In some embodiments, m is 0 or 1. In some embodiments, n is 0 to 2. In some embodiments, k is 0 or 1, m is 0 or 1, and n is 0 to 2. In some embodiments, each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl. In some embodiments, each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, and C1-3 alkyl. In some embodiments, each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, fluoro, and -CH3. In some embodiments, R3 and R4 are both hydrogen.In some embodiments of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*selected from a molecular fragment illustrated below:X1, X2, X3, and X4 at each instance are independently CH or N;k is 0 to 6;m is 0 to 6;n is 0 to 6; andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk. In some embodiments, k is 0 or 1. In some embodiments, m is 0 or 1. In some embodiments, n is 0 to 2. In some embodiments, k is 0 or 1, m is 0 or 1, and n is 0 to 2.In some embodiments of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , or Formula (I-H) , L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*selected from a molecular fragment illustrated below:wherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk.Bcl-xL Affinity Motif A-1155463 is a potent Bcl-xL binder with a Ki of <0.01 nM in a TR-FRET assay as described in Tao et al., “Discovery of a Potent and Selective BCL-XL Inhibitor with In Vivo Activity” ACS Med. Chem. Lett. 2014. DOI: 10.1021 / ml5001867

[0016] which is incorporated herein by reference.Heteroaromatic Bcl-xL degradation compoundsIn some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-A) :wherein,o is 0, 1, 2 or 3;Y is S or CH=CH;each R1 is independently selected from halogen, nitro, cyano, -OR2, -N (R2) 2, -SR2, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (R2) 2, -NR2S (O) 2R2, -NR2S (O) 2N (R2) 2, -C (O) R2, -C (O) OR2, -OC (O) R2, -OC (O) OR2, -OC (O) N (R2) 2, -NR2C (O) R2, -NR2C (O) OR2, -NR2C (O) N (R2) 2, -C (O) N (R2) 2, -P (O) (OR2) 2, -P (O) (R2) 2, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 haloalkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted C2-6 alkyl wherein 1 to 2 -CH2-units are replaced with N, O, or S provided that two adjacent-CH2-units are not both replaced, optionally substituted C3-12 carbocyclyl, and optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl;each R2 is each independently hydrogen or optionally substituted C1-6 alkyl; ortwo R2 together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted 3-6 membered heterocyclyl ring;V is a bond, -C≡C-, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted C3-7 cycloalkyl, or an optionally substituted heterocyclyl; oris taken together to form a fused bicyclic aryl ring or a fused bicyclic heteroaryl ring, each of which is substituted with o instances of R1;L is selected from a) C2-C15 alkylene, b) C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, provided that two O atoms are not adjacent, and c) -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*;wherein,Ak1 is selected from - (CR3R4) k-;Ak2 is selected from - (CR3R4) m-;Ak3 is selected from - (CR3R4) n-;each of k, m, and n is 0 to 6;each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl; orR3 and R4 together form an oxo group;Z1 and Z2 are each independently selected from bond, -O-, heterocyclene, and cycloalkylene; wherein at least one of Z1 and Z2 is heterocyclene or cycloalkylene; andU is a VHL ligand.In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-A) :wherein,o is 0, 1, 2 or 3;Y is S or CH=CH;each R1 is independently selected from halogen, nitro, cyano, -OR2, -N (R2) 2, -SR2, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (R2) 2, -NR2S (O) 2R2, -NR2S (O) 2N (R2) 2, -C (O) R2, -C (O) OR2, -OC (O) R2, -OC (O) OR2, -OC (O) N (R2) 2, -NR2C (O) R2, -NR2C (O) OR2, -NR2C (O) N (R2) 2, -C (O) N (R2) 2, -P (O) (OR2) 2, -P (O) (R2) 2, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 haloalkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted C2-6 alkyl wherein 1 to 2 -CH2-units are replaced with N, O, or S provided that two adjacent-CH2-units are not both replaced, optionally substituted C3-12 carbocyclyl, and optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl, wherein the alkyl, alkoxy, carbocyclyl, and heterocyclyl are independently optionally substituted with one or more Re;each R2 is independently hydrogen or optionally substituted C1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more Re; ortwo R2 together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted 3-6 membered heterocyclyl ring, wherein the heterocyclyl ring is optionally substituted with one or more Re;each Re is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; ortwo Re attached to the same atom are taken together to form an oxo.V is a bond. -C≡C-, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, optionally substituted C3-7 cycloalkyl, or optionally substituted heterocyclyl, wherein the heteroaryl, aryl, cycloalkyl, or heterocyclyl are optionally substituted with one or more RV; oris taken together to form a fused bicyclic aryl ring or a fused bicyclic heteroaryl ring, each of which is substituted with o instances of R1; andeach RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; ortwo RV attached to the same atom of a cycloalkyl or heterocyclyl are taken together to form an oxo;L is selected from a) C2-C15 alkylene, b) C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, provided that two O atoms are not adjacent, and c) -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*;wherein,Ak1 is selected from - (CR3R4) k-;Ak2 is selected from - (CR3R4) m-;Ak3 is selected from - (CR3R4) n-;each of k, m, and n is selected from 0 to 6;each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl; orR3 and R4 together form an oxo group;Z1 and Z2 are each independently selected from bond, -O-, heterocyclene, and cycloalkylene; wherein at least one of Z1 and Z2 is heterocyclene or cycloalkylene; andU is a VHL ligand.In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-A) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments, Y is S. In some other embodiments, Y is CH=CH.In some embodiments, each R1 is independently selected from optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 haloalkyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, halogen, -N (R2) 2, -OR2, and cyano, wherein the alkyl, haloalkyl, and alkoxy are each independently optionally substituted. In some embodiments, each R1 is independently selected from optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 haloalkyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, -N (R2) 2, -OR2, and cyano, wherein the alkyl, haloalkyl, and alkoxy are each independently optionally substituted. In some embodiments, the alkyl, haloalkyl, and alkoxy are each independently optionally substituted with one or more Re. In some embodiments, each R1 is independently selected from halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently selected from -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, and -CF3. In some embodiments, each R1 is independently selected from -Cl, -CH3, and -CF3. In some embodiments, each Re is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; or two Re attached to the same atom are taken together to form an oxo.In some embodiments, V is a bond. In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-B) :wherein Y is S or CH=CH. In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is CH=CH.In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-B) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments, V is an optionally substituted heteroaryl. In some embodiments, V is an optionally substituted N-containing heteroaryl. In some embodiments, V is an optionally substituted N-containing 5-or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, V is an optionally substituted N-containing 6-membered heteroaryl selected from pyridinyl, pyrimidnyl, and pyridazinyl. In some embodiments, V is an optionally substituted N-containing 5-membered heteroaryl selected from pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, and oxadiazolyl. In some embodiments, V is a an optionally substituted N-containing heteroaryl selected from pyrazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridinyl, and pyrimidinyl. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more RV, and each RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl. In some embodiments, each RV is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl. In some embodiments, each RV is independently hydrogen, -Cl, -F, or -CF3. In some embodiments, V iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L. In some embodiments, V isIn some embodiments, V isIn some embodiments, V is In some embodiments, V iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L. In some embodiments, V iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L.In some embodiments, V is an optionally substituted aryl. In some embodiments, V is an optionally substituted phenyl or naphthyl. In some embodiments, V is an optionally substituted phenyl. In some embodiments, V is an optionally substituted naphthyl. In some embodiments, V is phenyl optionally substituted with one or more RV, and each RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl. In some embodiments, each RV is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl. In some embodiments, each RV is independently hydrogen, -Cl, -F, or -CF3. In some embodiments, V iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L. In some embodiments, V isIn some embodiments, V iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L. In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-C) :wherein Y is S or CH=CH. In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is CH=CH. In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-C1) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-C2) :wherein Y is S or CH=CH. In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is CH=CH. In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-C2) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments, V is an optionally substituted cycloalkyl. In some embodiments, V is an optionally substituted C3-7 cycloalkyl. In some embodiments, V is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, V is optionally substituted with one or more RV, and each RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; or two RV attached to the same atom are taken together to form an oxo. In some embodiments, each RV is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl. In some embodiments, each RV is independently hydrogen, -Cl, -F, or -CF3. In some embodiments, V iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L. In some embodiments, V is In some embodiments, V isIn some embodiments, V iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L. In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-D1) :wherein Y is S or CH=CH. In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is CH=CH. In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-D1) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-D2) :wherein Y is S or CH=CH. In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is CH=CH. In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-D2) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments, V is an optionally substituted heterocyclyl. In some embodiments, V is an optionally substituted N-containing heterocyclyl. In some embodiments, V is pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, or morpholino, each of which is optionally substituted. In some embodiments, V is optionally substituted with one or more RV, and each RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; or two RV attached to the same atom are taken together to form an oxo. In some embodiments, each RV is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl. In some embodiments, each RV is independently hydrogen, -Cl, -F, or -CF3. In some embodiments, V iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L. In some embodiments, V isIn some embodiments, V iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L. In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-E1a) or Formula (I-E1b) :wherein Y is S or CH=CH. In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is CH=CH. In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-E1a) or Formula (I-E1b) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-E2a) or Formula (I-E2b) :wherein Y is S or CH=CH. In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is CH=CH. In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-E1a) or Formula (I-E1b) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments, V is -C≡C-. In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-F) :wherein Y is S or CH=CH. In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is CH=CH. In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-F) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments, is taken together to form a fused bicyclic aryl ring or a fused bicyclic heteroaryl ring each of which is substituted with o instances of R1. In some embodiments, is taken together to form a fused bicyclic aryl ring substituted with o instances of R1. In some embodiments, the fused bicyclic aryl ring is a naphthyl substituted with o instances of R1. In some embodiments, iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L. In some embodiments, isIn some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-G) :wherein Y is S or CH=CH. In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is CH=CH. In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-G) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments, is taken together to form a fused bicyclic heteroaryl ring substituted with o instances of R1. In some embodiments, the fused bicyclic heteroaryl ring is an N-containing bicyclic heteroaryl ring substituted with o instances of R1. In some embodiments, the fused bicyclic heteroaryl ring is a quinolinyl, an isoquinolinyl, a cinnolinyl, a quinazolinyl, a quinoxalinyl, or an indolyl, each of which is substituted with o instances of R1. In some embodiments, the fused bicyclic heteroaryl ring is a quinolinyl or an isoquinolinyl, each of which is substituted with o instances of R1. In some embodiments, wherein the asterisk indicates the point of attachment to L. In some embodiments, isIn some embodiments, isIn some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-H) :wherein Y is S or CH=CH. In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is CH=CH. In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I-H) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.In some embodiments of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , L is C2-C15 alkylene. In some embodiments, L is C2-C15 alkylene. In some embodiments, L is C3-15 alkylene. In some embodiments, L is C4-15 alkylene. In some embodiments, L is C5-15 alkylene. In some embodiments, L is C6-15 alkylene. In some embodiments, L is C7-15 alkylene. In some embodiments, L is C8-15 alkylene. In some embodiments, L is C9-15 alkylene. In some embodiments, L is C10-15 alkylene. In some embodiments, L is C11-15 alkylene. In some embodiments, L is C12-15 alkylene. In some embodiments, L is C13-15 alkylene. In some embodiments, L is C14-15 alkylene. In some embodiments, L is C2-14 alkylene. In some embodiments, L is C2-13 alkylene. In some embodiments, L is C2-13 alkylene. In some embodiments, L is C2-12 alkylene. In some embodiments, L is C2-11 alkylene. In some embodiments, L is C2-10 alkylene. In some embodiments, L is C2-9 alkylene. In some embodiments, L is C2-8 alkylene. In some embodiments, L is C2-7 alkylene. In some embodiments, L is C2-8 alkylene. In some embodiments, L is C2-7 alkylene. In some embodiments, L is C2-6 alkylene. In some embodiments, L is C2-5 alkylene. In some embodiments, L is C2-4 alkylene. In some embodiments, L is C2-3 alkylene. In some embodiments, L is C3-8 alkylene. In some embodiments, L is C4-9 alkylene. In some embodiments, L is C5-10 alkylene. In some embodiments, L is C6-11 alkylene. In some embodiments, L is C7-12 alkylene. In some embodiments, L is C8-13 alkylene. In some embodiments, L is C9-14 alkylene. In some embodiments, L is C5-8 alkylene. In some embodiments, L is C2-4 alkylene. In some embodiments, L is C2 alkylene. In some embodiments, L is C3 alkylene. In some embodiments, L is C4 alkylene. In some embodiments, L is C5 alkylene. In some embodiments, L is C6 alkylene. In some embodiments, L is C7 alkylene. In some embodiments, L is C8 alkylene. In some embodiments, L is C9 alkylene. In some embodiments, L is C10 alkylene. In some embodiments, L is C11 alkylene. In some embodiments, L is C12 alkylene. In some embodiments, L is C13 alkylene. In some embodiments, L is C14 alkylene. In some embodiments, L is C15 alkylene. In some embodiments, each carbon atom of the alkylene is independently optionally substituted with R3 and R4 (e.g., (CR3R4) 2-15) , and each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl, or R3 and R4 together on the same carbon atom form an oxo group. In some embodiments, the alkylene is unsubstituted.In some embodiments of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , L is C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, provided that two O atoms are not adjacent. In some embodiments, L is C3-8 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O. In some embodiments, L is C4-9 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O. In some embodiments, L is C5-8 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O. In some embodiments, each carbon atom of the alkylene is independently optionally substituted with R3 and R4 (e.g., (CR3R4) 2-15) , and each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl, or R3 and R4 together on the same carbon atom form an oxo group. In some embodiments, the alkylene is unsubstituted. In some embodiments, L is C2-15 alkylene wherein one -CH2-unit is replaced with O. In some embodiments, L is C2-15 alkylene wherein one -CH2-unit is replaced with O having the structure – (CR3R4) x-O– (CR3R4) y-*wherein: x is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; wherein the point of bonding to the recruitment motif indicated by the asterisk; and wherein the sum of x and y is not more than 14. In some embodiments, L is C2-15 alkylene wherein one -CH2-unit is replaced with O having the structure – (CH2) x-O– (CH2) y-*wherein: x is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; wherein the point of bonding to the recruitment motif indicated by the asterisk; and wherein the sum of x and y is not more than 14. In some embodiments, x is 0 to 9 and y is 1 to 10. In some embodiments, x is 0 to 8 and y is 1 to 10. In some embodiments, x is 0 to 7 and y is 1 to 10. In some embodiments, x is 0 to 6 and y is 1 to 10. In some embodiments, x is 0 to 10 and y is 1 to 9. In some embodiments, x is 0 to 10 and y is 1 to 8. In some embodiments, x is 0 to 10 and y is 1 to 7. In some embodiments, x is 0 to 10 and y is 1 to 6. In some embodiments, x is 0 to 7 and y is 1 to 7. In some embodiments, x is 0 to 6 and y is 1 to 7. In some embodiments, x is 0 to 7 and y is 1 to 6. In some embodiments, x is 0 to 6 and y is 1 to 6. In some embodiments, L has a structure selected fromIn some embodiments, L is C4-15 alkylene wherein two -CH2-units are replaced with O. In some embodiments, L is C4-15 alkylene wherein two -CH2-units are replaced with O having the structure – (CR3R4) j-O– (CR3R4) p-O– (CR3R4) v-*wherein: j is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; p is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; v is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; wherein the point of bonding to the recruitment motif indicated by the asterisk; and wherein the sum of p, j, and v is not more than 13. In some embodiments, L is C4-15 alkylene wherein two -CH2-units are replaced with O having the structure – (CH2) j-O– (CH2) p-O– (CH2) v-*wherein: j is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; p is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; v is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; wherein the point of bonding to the recruitment motif indicated by the asterisk; and wherein the sum of p, j, and v is not more than 13. In some embodiments, j is 0 to 10, p is 1 to 10, and v is 1 to 10. In some embodiments, j is 0 to 10, p is 1 to 5, and v is 1 to 10. In some embodiments, j is 0 to 10, p is 1 to 10, and v is 1 to 4. In some embodiments, j is 0 to 4, p is 1 to 10, and v is 1 to 10. In some embodiments, j is 0 to 4, p is 1 to 5, and v is 1 to 10. In some embodiments, j is 0 to 4, p is 1 to 10, and v is 1 to 4. In some embodiments, j is 0 to 10, p is 1 to 5, and v is 1 to 4. In some embodiments, j is 0 to 4, p is 1 to 5, and v is 1 to 4. In some embodiments, j is 0 to 4, p is 2 to 4, and v is 1 to 4. In some embodiments, j is 0 to 4, p is 1 to 5, and v is 1 to 3. In some embodiments, j is 0 to 4, p is 2 to 4, and v is 1 to 3. In some embodiments, j is 0 to 2, p is 1 to 5, and v is 1 to 4. In some embodiments, j is 0 to 2, p is 2 to 4, and v is 1 to 4. In some embodiments, j is 0 to 2, p is 1 to 5, and v is 1 to 3. In some embodiments, j is 0 to 2, p is 2 to 4, and v is 1 to 3. In some embodiments, L has a structure selected fromIn some embodiments of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , L has the structure -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*;wherein,Ak1 is selected from - (CR3R4) k-;Ak2 is selected from - (CR3R4) m-;Ak3 is selected from - (CR3R4) n-;each of k, m, and n is 0 to 6;each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl; or R3 and R4 together form an oxo group;Z1 and Z2 are each independently selected from bond, -O-, heterocyclene, and cycloalkylene; wherein at least one of Z1 and Z2 is heterocyclene or cycloalkylene; andwherein the point of bonding to U is indicated by the asterisk.In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*has a structure selected from:wherein X, X1, and X2 are each independently CH or N and wherein each k is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, each m is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, and each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, R3 and R4 are independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl. In some embodiments, R3 and R4 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl. In some embodiments, R3 and R4 are independently selected from hydrogen, halogen, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl. In some embodiments, R3 and R4 are independently selected from hydrogen, fluoro, and methyl. In some embodiments, R3 and R4 are both hydrogen. In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*has a structure selected from: wherein X, X1, and X2 are each independently CH or N and wherein each k is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, each m is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, and each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*has a structure selected from:wherein X, X1, and X2 are each independently CH or N and wherein each k is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, each m is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, and each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*has a structure selected from: wherein X, X1, and X2 are each independently CH or N and wherein each k is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, each m is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, and each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, k is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, m is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, n is 0, 1, or 2. In some embodiments, k is 0, 1, 2, or 3, m is 0, 1, 2, or 3, and n is 0, 1, or 2. In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*has a structure selected from:and wherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk. In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is selected fromIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is, In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*has a structure selected from:X1, X2, X3, and X4 at each instance are independently CH or N; k is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and wherein the point of bonding to U is indicated by the asterisk. In some embodiments, k is 0, 1, 2, or 3; m is 0, 1, 2, or 3; and n is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, R3 and R4 are independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl. In some embodiments, R3 and R4 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl. In some embodiments, R3 and R4 are independently selected from hydrogen, halogen, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl. In some embodiments, R3 and R4 are independently selected from hydrogen, fluoro, and methyl. In some embodiments, R3 and R4 are both hydrogen. In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*has a structure selected from: X1, X2, X3, and X4 at each instance are independently CH or N; k is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and wherein the point of bonding to U is indicated by the asterisk. In some embodiments, k is 0, 1, 2, or 3; m is 0, 1, 2, or 3; and n is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, k is 0 or 1. In some embodiments, m is 0 or 1. In some embodiments, n is 0, 1, or 2. In some embodiments, k is 0 or 1, m is 0 or 1, and n is 0 to 2. In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*has a structure selected from: wherein the point of bonding to U is indicated by the asterisk. In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is andIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*isIn some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is, In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is, In some embodiments, -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*is, In some embodiments, the compounds as described herein have a structure provided in Table 1, Table 2, Table 3, Table 4, Table 5, Table 6, or Table 7. In some embodiments, the compounds as described herein have a structure provided in Table 1.Table 1In some embodiments, compounds as described herein has a structure provided in Table 2.Table 2In some embodiments, compounds as described herein has a structure provided in Table 3.Table 3In some embodiments, compounds as described herein has a structure provided in Table 4.Table 4In some embodiments, compounds as described herein has a structure provided in Table 5.Table 5In some embodiments, compounds as described herein has a structure provided in Table 6.Table 6In some embodiments, compounds as described herein has a structure provided in Table 7.Table 7Preparation of CompoundsThe compounds used in the reactions described herein are made according to organic synthesis techniques known to those skilled in this art, starting from commercially available chemicals and / or from compounds described in the chemical literature. "Commercially available chemicals" are obtained from standard commercial sources including Acros Organics (Pittsburgh, PA) , Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, including Sigma Chemical and Fluka) , Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK) , Avocado Research (Lancashire, U.K. ) , BDH Inc. (Toronto, Canada) , Bionet (Cornwall, U.K. ) , Chemservice Inc. (West Chester, PA) , Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY) , Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY) , Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA) , Fisons Chemicals (Leicestershire, UK) , Frontier Scientific (Logan, UT) , ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA) , Key Organics (Cornwall, U.K. ) , Lancaster Synthesis (Windham, NH) , Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K. ) , Parish Chemical Co. (Orem, UT) , Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN) , Polyorganix (Houston, TX) , Pierce Chemical Co. (Rockford, IL) , Riedel de Haen AG (Hanover, Germany) , Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ) , TCI America (Portland, OR) , Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) , and Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA) .Suitable reference books and treatise that detail the synthesis of reactants useful in the preparation of compounds described herein, or provide references to articles that describe the preparation, include for example, "Synthetic Organic Chemistry" , John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations, " 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions" , 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry" , 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" , 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Additional suitable reference books and treatise that detail the synthesis of reactants useful in the preparation of compounds described herein, or provide references to articles that describe the preparation, include for example, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials" , Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T.W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes.Specific and analogous reactants are optionally identified through the indices of known chemicals prepared by the Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, which are available in most public and university libraries, as well as through on-line databases (contact the American Chemical Society, Washington, D. C. for more details) . Chemicals that are known but not commercially available in catalogs are optionally prepared by custom chemical synthesis houses, where many of the standard chemical supply houses (e.g., those listed above) provide custom synthesis services. A reference useful for the preparation and selection of pharmaceutical salts of the compounds described herein is P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts" , Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.Pharmaceutical CompositionsIn certain embodiments, the heteroaromatic Bcl-xL degradation compound described herein is administered as a pure chemical. In other embodiments, the heteroaromatic Bcl-xL degradation compound described herein is combined with a pharmaceutically suitable or acceptable carrier (also referred to herein as a pharmaceutically suitable (or acceptable) excipient, physiologically suitable (or acceptable) excipient, or physiologically suitable (or acceptable) carrier) selected on the basis of a chosen route of administration and standard pharmaceutical practice as described, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) ) .Provided herein is a pharmaceutical composition comprising at least one heteroaromatic Bcl-xL degradation compound as described herein, or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers. The carrier (s) (or excipient (s) ) is acceptable or suitable if the carrier is compatible with the other ingredients of the composition and not deleterious to the recipient (i.e., the subject or the patient) of the composition.One embodiment provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.One embodiment provides a method of preparing a pharmaceutical composition comprising mixing a compound of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.In certain embodiments, the heteroaromatic Bcl-xL degradation compound as described by Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is substantially pure, in that it contains less than about 5%, or less than about 1%, or less than about 0.1%, of other organic small molecules, such as unreacted intermediates or synthesis by-products that are created, for example, in one or more of the steps of a synthesis method.Suitable oral dosage forms include, for example, tablets, pills, sachets, or capsules of hard or soft gelatin, methylcellulose or of another suitable material easily dissolved in the digestive tract. In some embodiments, suitable nontoxic solid carriers are used which include, for example, pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talcum, cellulose, glucose, sucrose, magnesium carbonate, and the like. (See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) ) .In some embodiments, the heteroaromatic Bcl-xL degradation compound as described by Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is formulated for administration by injection. In some instances, the injection formulation is an aqueous formulation. In some instances, the injection formulation is a non-aqueous formulation. In some instances, the injection formulation is an oil-based formulation, such as sesame oil, or the like.The dose of the composition comprising at least one heteroaromatic Bcl-xL degradation compound as described herein differs depending upon the subject or patient's (e.g., human) condition. In some embodiments, such factors include general health status, age, and other factors.Pharmaceutical compositions are administered in a manner appropriate to the disease to be treated (or prevented) . An appropriate dose and a suitable duration and frequency of administration will be determined by such factors as the condition of the patient, the type and severity of the patient's disease, the particular form of the active ingredient, and the method of administration. In general, an appropriate dose and treatment regimen provides the composition (s) in an amount sufficient to provide therapeutic and / or prophylactic benefit (e.g., an improved clinical outcome, such as more frequent complete or partial remissions, or longer disease-free and / or overall survival, or a lessening of symptom severity. Optimal doses are generally determined using experimental models and / or clinical trials. The optimal dose depends upon the body mass, weight, or blood volume of the patient.Methods of TreatmentOne embodiment provides a compound of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in a method of treatment of the human or animal body.One embodiment provides a compound of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in a method of treatment of cancer or neoplastic disease.One embodiment provides a use of a compound of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer or neoplastic disease.In some embodiments, described herein is a method of treating cancer in a patient in need thereof comprising administering to the patient a compound of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, described herein is a method of treating cancer in a patient in need thereof comprising administering to the patient a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I-A) , Formula (I-B) , Formula (I-C1) , Formula (I-C2) , Formula (I-D1) , Formula (I-D2) , Formula (I-E1a) , Formula (I-E1b) , Formula (I-E2a) , Formula (I-E2b) , Formula (I-F) , Formula (I-G) , Formula (I-H) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.Provided herein is the method wherein the pharmaceutical composition is administered orally. Provided herein is the method wherein the pharmaceutical composition is administered by injection.Other embodiments and uses will be apparent to one skilled in the art in light of the present disclosures. The following examples are provided merely as illustrative of various embodiments and shall not be construed to limit the invention in any way.EXAMPLESI. Chemical SynthesisIn some embodiments, the compounds disclosed herein are synthesized according to the following examples. As used below, and throughout the description of the invention, the following abbreviations, unless otherwise indicated, shall be understood to have the following meanings:℃       degrees CelsiusδH      chemical shift in parts per million downfield from tetramethylsilaneDCM        dichloromethane (CH2Cl2)DMF        dimethylformamideDMSO       dimethylsulfoxideEA         ethyl acetateESI        electrospray ionizationEt         ethylg          gram (s)h          hour (s)HPLC       high performance liquid chromatographyHz         hertzJ          coupling constant (in NMR spectrometry)LCMS       liquid chromatography mass spectrometryμ         microm          multiplet (spectral) ; meter (s) ; milliM          molarM+         parent molecular ionMe         methylMHz        megahertzmin        minute (s)mol        mole (s) ; molecular (as in mol wt)mL         milliliterMS         mass spectrometrynm         nanometer (s)NMR        nuclear magnetic resonancepH         potential of hydrogen; a measure of the acidity or basicity of an aqueous solutionPE         petroleum etherRT         room temperatures          singlet (spectral)t          triplet (spectral)T          temperatureTFA        trifluoroacetic acidTHF        tetrahydrofuranDIEA       diisopropylethyl amineHATU       O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N, N-tetramethyluronium hexafluorophosphateExample 1: Compound 1Step A: methyl 9-oxononanoateTo a solution of 9-hydroxy pelargonic acid (2.00 g, 11.478 mmol) in MeOH (20 mL) was added AcCl (1 mL, 14.013 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The resulting mixture was combined, then added DCM (40 mL) , molecular sieves (4A) (3 g) , PCC (3.5 g, 16.237 mmol) , the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3*100 mL) . The organic layers were combined, watched with brine (4*100 mL) . The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-20%ethyl acetate / petroleum ether) to afford the methyl 9-oxononanoate.Step B: methyl dec-9-ynoateTo a solution of methyl 9-oxononanoate (1.1 g, 5.91 mmol) in MeOH (20 mL) was added K2CO3 (1.63 g, 11.82 mmol) , dimethyl 1-diazo-2-oxopropylphosphonate (1.70 g, 8.859 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ overnight. The reaction was concentrated, then quenched with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 *50 mL) . The organic layers were combined and concentrated. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-20%ethyl acetate / petroleum ether) to afford the methyl dec-9-ynoate.Step C: 9-decynoic acidTo a solution of methyl dec-9-ynoate (800 mg, 4.39 mmol) in MeOH (5 mL) and H2O (5 mL) was added KOH (1231.31 mg, 21.94 mmol) . The resulting mixture was stirred at 45 ℃ 1.5 h. After cooling down rt. The pH value of the resulting mixture was adjusted to 5 using 2M HCl solution. Then extracted with EA (3*15 mL) , washed with brine (4 *15 mL) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the 9-decynoic acid.Step D: 10- {4- [3- (2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -4- (ethoxycarbonyl) -1, 3-thiazol-5-yl) propoxy] phenyl} dec-9-ynoic acidTo a solution of ethyl 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] -1, 3-thiazole-4-carboxylate (170.00 mg, 0.235 mmol) in DMF (3 mL) was added 9-decynoic acid (118.41 mg, 0.705 mmol) , DIEA (151.60 mg, 1.175 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (82.33 mg, 0.12 mmol, ) and CuI (13.40 mg, 0.070 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ under nitrogen for 1 h. The reaction was purified by reverse phase column to afford the 10- {4- [3- (2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -4- (ethoxycarbonyl) -1, 3-thiazol-5-yl) propoxy] phenyl} dec-9-ynoic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 765.5 [M+H] +.Step E: ethyl 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- {3- [4- (9- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} non-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl} -1, 3-thiazole-4-carboxylateTo a solution of 10- {4- [3- (2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -4- (ethoxycarbonyl) -1, 3-thiazol-5-yl) propoxy] phenyl} dec-9-ynoic acid (170.00 mg, 0.222 mmol) in DMF (5 mL) was added DIEA (143.61 mg, 1.110 mmol) , HATU (101.40 mg, 0.266 mmol) , (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl] -4-hydroxy-N- { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} pyrrolidine-2-carboxamide (114.82 mg, 0.266 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with H2O (10 mL) , then extracted with EA (3*10 mL) , washed with brine (4*10 mL) . The organic layers were combined and concentrated. The residue obtained was purified by TLC (1 / 14 MeOH / DCM) to afford the ethyl 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- {3- [4- (9- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} non-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl} -1, 3-thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 1177.4 [M+H] +.Step F: 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- {3- [4- (9- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} non-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl} -1, 3-thiazole-4-carboxylic acidTo a solution of ethyl 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- {3- [4- (9- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} non-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl} -1, 3-thiazole-4-carboxylate (160.00 mg, 0.136 mmol) in MeOH (4 mL) was added 2M NaOH (5 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 3 h. After cooling down to rt. The reaction was quenched with H2O (5 mL) . The pH value of the aqueous phase was adjusted to 5 with HCl solution (2 M) and filtered. Then purified by Prep-HPLC with the following conditions: Column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water with 10 mmol / L NH4HCO3+0.1%NH3. H2O, Mobile Phase B: CH3CN (37 %to 50%in 13 min, 50 %to 100 %in 0.1 min, 100 %to 100 %in 2 min, 100%to 37%in 0.1 min, 37 %to 37%in 1 min; Detector, UV 254 nm to afford the 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- {3- [4- (9- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} non-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl} -1, 3-thiazole-4-carboxylic acid. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H) , 8.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.81 -8.08 (m, 2H) , 7.65 -7.80 (m, 2H) , 7.12 -7.50 (m, 11H) , 6.65 -6.95 (m, 2H) , 4.80 -4.92 (m, 1H) , 4.51 -4.60 (m, 1H) , 4.40 -4.50 (m, 2H) , 4.30 -4.39 (m, 1H) , 4.19 -4.29 (m, 1H) , 3.90 -4.00 (m, 1H) , 3.61 -3.88 (m, 5H) , 3.11 -3.21 (m, 2H) , 3.00 -3.10 (m, 3H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.21 -2.40 (m, 4 H) , 1.89 -2.18 (m, 5H) , 1.45 -1.52 (m, 3H) , 1.21 -1.40 (m, 7H) , 0.93 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1149.4 [M+H] +.Example 2: Compound 2Step A: 3- (prop-2-yn-1-yloxy) propan-1-olTo a solution of 1, 3-propandiol (3 g, 39.42 mmol) in DMF (90 mL) was added NaH (1.14 g, 60%w / w) at 0℃. The mixture was stirred at rt for 0.5 h. Then propargyl bromide (3.75 g, 31.54 mmol) was added. The mixture was stirred at rt for 3 h. After completion, the reaction was quenched with water (100 mL) . The mixture was extracted with EA (3 x 200 mL) and the organic layer was dried over Na2SO4 and filtered. The organic layers were concentrated. The crude product was purified with silica gel column (0-50%PE: EtOAc) . The organic layers were concentrated under reduced pressure to afford 3- (prop-2-yn-1-yloxy) propan-1-ol. LCMS: MS (ESI) M / Z: 115 [M+H] +.Step B: tert-butyl 2- (3- (prop-2-yn-1-yloxy) propoxy) acetateTo a solution of 3- (prop-2-yn-1-yloxy) propan-1-ol (2.09 g, 18.31 mmol) in DCM (30 mL) was added tert-butyl 2-bromoacetate (5.36 g, 27.46 mmol) , 35%NaOH (aq. 30 mL) and Bu4NCl (5.07 g, 18.310 mmol) . The mixture was stirred overnight at rt. After completion, the reaction was quenched with water (50 mL) . The mixture was extracted with DCM (3x100 mL) and the organic layer was dried over Na2SO4 and filtered. The organic layers were concentrated. The crude product was purified with silica gel column (0-50%PE: EtOAc) . The organic layers were concentrated under reduced pressure to afford tert-butyl 2- [3- (prop-2-yn-1-yloxy) propoxy] acetate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 229 [M+H] +.Step C: 2- (3- (prop-2-yn-1-yloxy) propoxy) acetic acidTo a solution of tert-butyl 2- [3- (prop-2-yn-1-yloxy) propoxy] acetate (2 g, 8.761 mmol) in THF (10 mL) , MeOH (10 mL) and H2O (10 mL) was added LiOH (2.10 g, 87.610 mmol) . The mixture was stirred at 30℃ for 3 h. After completion, the reaction was quenched with water (30 mL) . The pH value of the solution was adjusted to 4～5 with HCl. The mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) and the organic layer was dried over Na2SO4 and filtered. The organic layers were concentrated under reduced pressure to afford [3- (prop-2-yn-1-yloxy) propoxy] acetic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 173 [M+H] +.Step D: 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- [3- (4- {3- [3- ( { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} methoxy) propoxy] prop-1-yn-1-yl} phenoxy) propyl] -1, 3-thiazole-4-carboxylic acidThe compound 2 was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H) , 8.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.69 -7.76 (m, 2H) , 7.26 -7.40 (m, 12H) , 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.44 -4.19 (m, 5H) , 4.03 -3.86 (m, 4H) , 3.50 -3.71 (m, 5H) , 3.22 -3.11 (m, 2H) , 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.32 -2.60 (m, 5H) , 1.70 -2.16 (m, 6H) , 0.94 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1153.4 [M+H] +.Example 3: Compound 3Step A: ethyl (E) -4- (2- (benzyloxy) ethoxy) but-2-enoateTo a solution of DMSO (1.6 g) in DCM (20 mL) was added (COCl) 2 (1.95 g) , the mixture was stirred at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. After 30 min, the solution of 2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethan-1-ol (2 g, 1.00 equiv) in DCM was added, after 1h, the TEA (5.0 g, 5 equiv) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. Then methyl 2- (triphenyl-lambda5-phosphanylidene) acetate (4.20 g, 1.2 equiv) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was concentrated. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-50%ethyl acetate / petroleum ether) to afford ethyl (E) -4- (2- (benzyloxy) ethoxy) but-2-enoate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 265.1 [M+H] +.Step B: ethyl 4- (2-hydroxyethoxy) butanoateTo a solution of ethyl (E) -4- (2- (benzyloxy) ethoxy) but-2-enoate (1.9 g) in MeOH (20 mL) was added Pd / C (1.9 g, 10%w / w) . The mixture was stirred at 50 ℃ under hydrogen atmosphere for 16 h. The reaction was filtered and concentrated. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-30%ethyl acetate / petroleum ether) to afford ethyl 4- (2-hydroxyethoxy) butanoate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 177.1 [M+H] +.Step C: ethyl 4- (2-oxoethoxy) butanoateTo a solution of DMSO (0.89 g) in DCM (15 mL) was added (COCl) 2 (1.08 g, 8.512 mmol) , the mixture was stirred at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. After 30 min, the solution of ethyl 4- (2-hydroxyethoxy) butanoate (1 g) in DCM was added, after 1h, TEA (2.88 g) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ 1 h. The reaction was concentrated. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-50%ethyl acetate / petroleum ether) to afford ethyl 4- (2-oxoethoxy) butanoate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 175.1 [M+H] +.Step D: ethyl 4- (prop-2-yn-1-yloxy) butanoateTo a solution of ethyl 4- (2-oxoethoxy) butanoate (600 mg) in MeOH (10 mL) was added K2CO3 (950 mg) , dimethyl 1-diazo-2-oxopropylphosphonate (990 mg) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ overnight. The reaction was concentrated, then quenched with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 *20 mL) . The organic layers were combined and concentrated. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-30%ethyl acetate / petroleum ether) to afford the ethyl 4- (prop-2-yn-1-yloxy) butanoate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 171.1 [M+H] +.Step E: 4- (prop-2-yn-1-yloxy) butanoic acidTo a solution of methyl 4- (but-3-yn-1-yloxy) butanoate (220 mg) in THF (3 mL) , MeOH (3 mL) was added LiOH. H2O (271.20 mg) and H2O (3 mL) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The pH value of the resulting mixture was adjusted to 6 used 2 N HCl solution. The resulting mixture was extracted with EA (3*10 mL) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the 4- (prop-2-yn-1-yloxy) butanoic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 141.1 [M-H] -.Step F: 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- (3- {4- [3- (3- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} propoxy) prop-1-yn-1-yl] phenoxy} propyl) -1, 3-thiazole-4-carboxylic acidThe compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H) , 8.57 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.72 -7.51 (m, 2H) , 7.28 -7.49 (m, 10H) , 6.93 -6.84 (m, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.49 -4.39 (m, 2H) , 4.33 (d, J = 16.4 Hz, 3H) , 4.22 -4.30 (m, 1H) , 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.75 -3.61 (m, 4H) , 3.31 -3.54 (m, 3H) , 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.34 -2.15 (m, 2H) , 2.09 -1.96 (m, 3H) , 1.90 -1.95 (m, 1H) , 1.75 -1.85 (m, 2H) , 0.93 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1123.4 [M+H] +.Example 4: Compound 4Step A: tert-butyl 2- (4- (benzyloxy) butoxy) acetateTo a stirred mixture of 4- (benzyloxy) butan-1-ol (2 g, 11.10 mmol) and tert-butyl 2-bromoacetate (3.25 g, 16.64 mmol) in DCM (10 mL) were added 35%NaOH (aq. 10 mL) and tetrabutylammonium chloride (3.08 g, 11.096 mmol) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for overnight at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford tert-butyl 2- [4- (benzyloxy) butoxy] acetate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 295.2 [M+H] +.Step B: tert-butyl 2- (4-hydroxybutoxy) acetateTo a stirred solution of tert-butyl 2- [4- (benzyloxy) butoxy] acetate (1.74 g, 5.91 mmol) in MeOH (20 mL) were added Pd / C (1 g, 9.40 mmol, 10%w / w) in portions at 50 ℃ under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for overnight at 50 ℃ under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3x20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford tert-butyl 2- (4-hydroxybutoxy) acetate. The crude product was used in the next step directly without further purification. LC / MS: MS (ESI) M / Z 227.0 [M+Na] +.Step C: tert-butyl 2- (4- (prop-2-yn-1-yloxy) butoxy) acetateTo a stirred mixture of tert-butyl 2- (4-hydroxybutoxy) acetate (1.0178 g, 4.983 mmol) and propargyl bromide (0.89 g, 7.481 mmol) in DCM (10.18 mL) were added 35%aqueous NaOH (10 mL) and tetrabutylammonium chloride (1.38 g, 4.966 mmol) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for overnight at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl 2- [4- (prop-2-yn-1-yloxy) butoxy] acetate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 242.2 [M+H] +.Step D: 2- (4- (prop-2-yn-1-yloxy) butoxy) acetic acidA solution of tert-butyl 2- [ (6-hydroxyhex-3-yn-1-yl) oxy] acetate (669 mg, 2.931 mmol) in MeOH (3 mL) , THF (3 mL) and H2O (3 mL) was added LiOH. H2O (1229.76 mg, 29.310 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The mixture was acidified to pH 5 with 2M HCl. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford [ (6-hydroxyhex-3-yn-1-yl) oxy] acetic acid. The crude product was used in the next step directly without further purification. LC / MS: MS (ESI) M / Z 185.0 [M+H] +.Step E: 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- [3- (4- {3- [4- ( { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} methoxy) butoxy] prop-1-yn-1-yl} phenoxy) propyl] -1, 3-thiazole-4-carboxylic acidThe compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H) , 8.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.69 -7.76 (m, 2H) , 7.27 -7.48 (m, 11H) , 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.22 -4.49 (m, 6H) , 3.90 -4.04 (m, 4H) , 3.57 -3.75 (m, 4H) , 3.50 (d, J = 5.5 Hz, 5H) , 3.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.00 -3.05 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.86 -2.11 (m, 4H) , 1.59 -1.65 (m, 4H) , 0.94 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1167.4 [M+H] +.Example 5: Compound 5Step A: tert-butyl 2- (hept-6-yn-1-yloxy) acetateTo a solution of hept-6-yn-1-ol (2.0 g, 17.83 mmol) in DCM (20 mL) was added tert-butyl 2-bromoacetate (5.22 g, 26.74 mmol) , 35%NaOH (aq. 20 mL) and tetrabutylammonium chloride (4.96 g, 17.830 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ overnight. The reaction was quenched with H2O (50 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3*50 mL) . The organic layers were combined concentrated. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (0-30%ethyl acetate / petroleum ether) to afford the tert-butyl 2- (hept-6-yn-1-yloxy) acetate.Step B: (hept-6-yn-1-yloxy) acetic acidTo a solution of tert-butyl 2- (hept-6-yn-1-yloxy) acetate (1.4 g, 6.186 mmol) in THF (8 mL) was added LiOH. H2O (2.60 g, 61.958 mmol) , H2O (8 mL) , MeOH (8 mL) . The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 1h. The reaction was concentrated to remove MeOH, then the pH value of the resulting mixture was adjusted to 7 with 2N HCl solution. Then extracted with EtOAc (3*50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the (hept-6-yn-1-yloxy) acetic acid.Step C: 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- (3- {4- [7- ( { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} methoxy) hept-1-yn-1-yl] phenoxy} propyl) -1, 3-thiazole-4-carboxylic acidThe compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H) , 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.66 -7.78 (m, 2H) , 7.20 -7.50 (m, 12H) , 6.80 -6.90 (m, 2H) , 4.84 -4.88 (m, 2H) , 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.41 -4.49 (m, 1H) , 4.34 -4.38 (m, 2H) , 4.21 -4.30 (m, 1H) , 3.85 -3.99 (m, 4H) , 3.60 -3.75 (m, 4H) , 3.48 -3.55 (m, 3H) , 3.14 -3.18 (m, 2H) , 3.00 -3.04 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.35 -2.40 (m, 2H) , 1.89 -2.10 (m, 4H) , 1.51 -1.61 (m, 3H) , 1.46 -1.50 (m, 3H) , 1.24 (s, 1H) , 0.93 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1151.5 [M+H] +Example 6: Compound 6Step A: ethyl (E) -4- (2- (benzyloxy) ethoxy) but-2-enoateTo a solution of DMSO (1.59 g) in DCM (20 mL) was added (COCl) 2 (1.94 g, 15.29 mmol) N2 atmosphere. The mixture was stirred at -78℃ for 30 min. 2- [2- (benzyloxy) ethoxy] ethanol (2 g, 10.19 mmol) was added to the mixture. The mixture was stirred at -78℃ for 1 h. TEA (5.16 g, 50.96 mmol) was added to the mixture, the mixture was stirred at rt for 1 h. tert-butyl 2- (triphenyl-lambda5-phosphanylidene) acetate (4.60 g, 12.229 mmol) was added to the mixture, the mixture was stirred at rt for 2 h. After completion, the reaction was quenched with water (50 mL) . The mixture was extracted with EA (3x50 mL) and the organic layer was dried over Na2SO4 and filtered. The organic layers were concentrated. The crude product was purified with silica gel column (0-50%PE : EtOAc) . The organic layers were concentrated under reduced pressure to afford tert-butyl (2E) -4- [2- (benzyloxy) ethoxy] but-2-enoate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 265 [M+H] +.Step B: ethyl 4- (2-hydroxyethoxy) butanoateThe solution of ethyl (2E) -4- [2- (benzyloxy) ethoxy] but-2-enoate (2.7 g, 10.22 mmol) and Pd / C (1.5 g, 10%w / w) in MeOH (30 mL) was stirred for overnight at 50 ℃ under a H2 (g) (10 atm) atmosphere. The mixture was filtered through a celite pad. The organic layers were concentrated. The organic layers were concentrated under reduced pressure to afford ethyl 4- (2-hydroxyethoxy) butanoate as white oil. LC / MS: MS (ESI) M / Z 177 [M+H] +.Step C: ethyl 4- (2- (prop-2-yn-1-yloxy) ethoxy) butanoateTo a solution of ethyl 4- (2-hydroxyethoxy) butanoate (1.5 g, 8.51 mmol) in DCM (22.5 mL) was added propargyl bromide (1.52 g, 12.77 mmol) , 35%NaOH (aq. 22.5 mL) and Bu4NCl (2.36 g, 8.51 mmol) . The mixture was stirred overnight at rt. After completion, the reaction was quenched with water (50 mL) . The mixture was extracted with DCM (3x100 mL) and the organic layer was dried over Na2SO4 and filtered. The organic layers were concentrated. The crude product was purified with silica gel column (0-50%PE: EtOAc) . The organic layers were concentrated under reduced pressure to afford ethyl 4- [2- (prop-2-yn-1-yloxy) ethoxy] butanoate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 215 [M+H] +.Step D: 4- (2- (prop-2-yn-1-yloxy) ethoxy) butanoic acidTo a solution of ethyl 4- [2- (prop-2-yn-1-yloxy) ethoxy] butanoate (1.18 g, 5.51 mmol) in MeOH (6 mL) and H2O (6 mL) was added KOH (3.09 g, 55.07 mmol) . The mixture was stirred at rt for 3 h. After completion, the reaction was quenched with water (20 mL) . The pH value of the solution was adjusted to 4～5 with HCl. The mixture was extracted with EA (3x30 mL) and the organic layer was dried over Na2SO4 and filtered. The organic layers were concentrated under reduced pressure to afford 4- [2- (prop-2-yn-1-yloxy) ethoxy] butanoic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 187 [M+H] +.Step E: 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- [3- (4- {3- [2- (3- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} propoxy) ethoxy] prop-1-yn-1-yl} phenoxy) propyl] -1, 3-thiazole-4-carboxylic acidThe compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H) , 8.58 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.52 -7.29 (m, 10H) , 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 4.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.31 -4.60 (m, 5H) , 4.22 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.69 -3.79 (m, 2H) , 3.64 -3.69 (m, 2H) , 3.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.52 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 2H) , 3.32 -3.43 (m, 3H) , 3.17 (s, 2H) , 3.04 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.13 -2.40 (m, 2H) , 1.83 -2.11 (m, 4H) , 1.72 (s, 2H) , 0.94 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1167.4 [M+H] +.Example 7: Compound 7Step A: ethyl 6- (prop-2-yn-1-yloxy) hexanoateTo a solution of ethyl 6-hydroxyhexanoate (1.0 g, 6.84 mmol) in DMF (5 mL) was added NaH (0.3 g, 60%purity) at 0 ℃, 3-bromoprop-1-yne (0.82 g, 6.893 mmol) was added an hour later. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 h. The reaction was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (3 x 20 mL) , washed with brine (3 x 20 mL) , the organic layers were combined and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA / PE to afford the ethyl 6- (prop-2-yn-1-yloxy) hexanoate.Step B: 6- (prop-2-yn-1-yloxy) hexanoic acidTo a solution of ethyl 6- (prop-2-yn-1-yloxy) hexanoate (660 mg, 3.58 mmol) in MeOH (4 mL) and H2O (4 mL) was added KOH (660 mg, 11.76 mmol) . The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 1 h. The reaction was added 2 M HCl to pH～6 and extracted with EA (3 x 20 mL) , washed with brine (3 x 20 mL) , the organic layers were combined and concentrated under vacuum to afford the 6- (prop-2-yn-1-yloxy) hexanoic acid. LCMS: MS (ESI) M / Z: 155.1 [M-H] -.Step C: 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- [3- (4- {3- [ (5- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} pentyl) oxy] prop-1-yn-1-yl} phenoxy) propyl] -1, 3-thiazole-4-carboxylic acid.The compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H) , 8.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.81 -7.91 (m, 1H) , 7.72 -7.80 (m, 1H) , 7.62 -7.71 (m, 1H) , 7.22 -7.58 (m, 11H) , 6.82 -6.98 (m, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.49 -4.60 (m, 1H) , 4.39 -4.48 (m, 2H) , 4.18 -4.38 (m, 4H) , 3.92 -4.01 (m, 2H) , 3.61 -3.71 (m, 4H) , 3.40 -3.51 (m, 3H) , 3.12 -3.21 (m, 2H) , 3.00 -3.10 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.20 -2.31 (m, 1H) , 2.09 -2.19 (m, 1H) , 1.95 -2.08 (m, 3H) , 1.88 -1.94 (m, 1H) , 1.45 -1.61 (m, 4H) , 1.18 -1.38 (m, 2H) , 0.93 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1151.4 [M+H] +.Example 8: Compound 8Step A: methyl 5- (but-3-yn-1-yloxy) pentanoateTo a solution of but-3-yn-1-ol (2.0 g, 28.57 mmol) in DCM (20 mL) was added methyl 5-bromopentanoate (8.31 g, 42.86 mmol) , 35%NaOH (aq. 40 mL) and tetrabutylammonium chloride (7.91 g, 28.57 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ overnight. The reaction was quenched with H2O (50 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3*50 mL) . The organic layers were combined concentrated. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (0-30%ethyl acetate / petroleum ether) to afford the methyl 5- (but-3-yn-1-yloxy) pentanoate.Step B: 5- (but-3-yn-1-yloxy) pentanoic acidTo a solution of methyl 5- (but-3-yn-1-yloxy) pentanoate (1.5 g, 8.16 mmol) in THF (8 mL) was added LiOH. H2O (3.26 g, 81.57 mmol) , H2O (8 mL) , MeOH (8 mL) . The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 1h. The reaction was concentrated to remove MeOH, then the pH value of the resulting mixture was adjusted to 7 used 2N HCl solution. Then extracted with EtOAc (3*50 mL) , dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the 5- (but-3-yn-1-yloxy) pentanoic acid.Step C: 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- (3- {4- [4- (4- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} butoxy) but-1-yn-1-yl] phenoxy} propyl) -1, 3-thiazole-4-carboxylic acidThe compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H) , 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.91 -7.84 (m, 1H) , 7.70 -7.80 (m, 1H) , 7.60 -7.69 (m, 1H) , 7.20 -7.45 (m, 11H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.88 -4.84 (m, 2H) , 4.58 -4.52 (m, 1H) , 4.49 -4.39 (m, 2H) , 4.38 -4.33 (m, 1H) , 4.27 -4.17 (m, 1H) , 4.01 -3.93 (m, 2H) , 3.65 -3.72 (m, 4H) , 3.50 -3.52 (m, 2H) , 3.40 -3.42 (m, 2H) , 3.20 -3.12 (m, 2H) , 3.04 -3.00 (m, 2H) , 2.65 -2.57 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.21 -2.30 (m, 1H) , 2.18 -2.10 (m, 1H) , 2.07 (s, 1H) , 1.82 -2.05 (m, 4H) , 1.20 -1.75 (m, 5H) , 0.91 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1151.4 [M+H] +.Example 9: Compound 9Step A: tert-butyl 2- (hex-5-yn-1-yloxy) acetateTo a solution of hex-5-yn-1-ol (1.0 g, 10.19 mmol) in DCM (10 mL) was added NaOH (10M) (aq. 10 mL) , tert-butyl 2-bromoacetate (2.38 g, 12.23 mmol) and TBAC (2.8 g, 10.20 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction was extracted with DCM (3 x 30 mL) , washed with brine (3 x 40 mL) , the organic layers were combined and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA / PE to afford the tert-butyl 2- (hex-5-yn-1-yloxy) acetate.Step B: 2- (hex-5-yn-1-yloxy) acetic acidTo a solution of tert-butyl 2- (hex-5-yn-1-yloxy) acetate (1.8 g, 8.48 mmol) in THF (5 mL) , MeOH (5 mL) and H2O (5 mL) was added LiOH. H2O (3.56 g, 84.79 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. pH value was adjusted to 6 using 2 M HCl, extracted with EA (3 x 40 mL) , washed with brine (3 x 50 mL) , the organic layers were combined and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA / PE to afford the (hex-5-yn-1-yloxy) acetic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 155.1 [M-H] -.Step C: 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- (3- {4- [6- ( { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} methoxy) hex-1-yn-1-yl] phenoxy} propyl) -1, 3-thiazole-4-carboxylic acid.The compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1 H) , 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.91 -8.05 (m, 1 H) , 7.61 -7.81 (m, 2 H) , 7.20 -7.52 (m, 12 H) , 6.75 -6.95 (m, 2 H) , 4.85 (s, 2 H) , 4.51 -4.67 (m, 1 H) , 4.31 -4.50 (m, 3 H) , 4.21 -4.30 (m, 1 H) , 3.89 -4.00 (m, 4 H) , 3.60 -3.75 (m, 4 H) , 3.50 -3.55 (m, 2 H) , 3.10 -3.20 (m, 2 H) , 3.00 -3.09 (m, 2 H) , 2.41 -2.45 (m, 6 H) , 1.89 -2.11 (m, 4 H) , 1.58 -1.71 (m, 4 H) , 0.94 (s, 9 H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1137.4 [M+H] +.Example 10: Compound 10Step A: methyl 10-oxodecanoateTo a solution of 10-hydroxydecanoic acid (2 g, 10.62 mmol) in MeOH (20 mL) was added AcCl (1.3 mL, 18.22 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The resulting mixture was combined, then added DCM (40 mL) , molecular sieves (4A) (3 g) , PCC (3.5 g, 16.24 mmol) , the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3*100 mL) . The organic layers were combined, watched with brine (4*100 mL) . The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-20%ethyl acetate / petroleum ether) to afford the methyl 10-oxodecanoate.Step B: methyl undec-10-ynoateTo a solution of methyl 10-oxodecanoate (1.37 g, 6.84 mmol) in MeOH (15 mL) was added K2CO3 (1.89 g, 13.68 mmol) , dimethyl 1-diazo-2-oxopropylphosphonate (1.97 g, 10.26 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ overnight. The reaction was concentrated, then quenched with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3*50 mL) . The organic layers were combined and concentrated. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-20%ethyl acetate / petroleum ether) to afford the methyl undec-10-ynoate.Step C: 10-undecynoic acidTo a solution of methyl undec-10-ynoate (1.0 g, 5.10 mmol) in MeOH (5 mL) and H2O (5 mL) was added KOH (1.43 g, 25.48 mmol) . The resulting mixture was stirred at 45 ℃ 1.5 h. After cooling down to rt. The pH value of the resulting mixture was adjusted to 5 used 2M HCl solution. Then extracted with EA (3*15 mL) , washed with brine (4*15mL) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the 10-undecynoic acid.Step D: 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- {3- [4- (10- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( { [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} dec-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl} -1, 3-thiazole-4-carboxylic acid.The compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H) , 8.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.81 -8.01 (m, 2H) , 7.62 -7.70 (m, 2H) , 7.00 -7.60 (m, 10H) , 6.65 -6.92 (m, 2H) , 4.82 -4.91 (m, 1H) , 4.51 -4.61 (m, 1H) , 4.40 -4.50 (m, 2H) , 4.30 -4.39 (m, 1H) , 4.19 -4.29 (m, 1H) , 3.90 -4.09 (m, 2H) , 3.60 -3.89 (m, 5H) , 3.11 -3.21 (m, 2H) , 3.00 -3.10 (m, 2H) , 2.44 -2.50 (m, 4H) , 2.20 -2.40 (m, 3H) , 1.79 -2.15 (m, 5H) , 1.42 -1.61 (m, 4H) , 1.32 -1.41 (m, 2H) , 1.20 -1.30 (m, 6H) , 0.93 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1163.6 [M+H] +.Example 11: Compound 11Step A: tert-butyl 2- (2- (benzyloxy) ethoxy) acetateTo a stirred mixture of tert-butyl 2-bromoacetate (3.84 g, 19.71 mmol) and benzyl glycol (2.00 g, 13.14 mmol) in DCM (20.00 mL) and 35%NaOH (aq. 20 mL) were added tetrabutylammonium chloride (3.65 g, 13.14 mmol) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford tert-butyl 2- [2- (benzyloxy) ethoxy] acetate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 289.0 [M+Na] +.Step B: tert-butyl 2- (2-hydroxyethoxy) acetateTo a stirred solution of tert-butyl 2- [2- (benzyloxy) ethoxy] acetate (2.67 g) in MeOH (20 mL) were added Pd / C (1 g, 10%w / w) in portions at room temperature under hydrogen atmosphere and stirred overnight. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (4x20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl 2- (2-hydroxyethoxy) acetate) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 177.2 [M+H] +.Step C: tert-butyl 2- (2-iodoethoxy) acetateTo a stirred mixture of tert-butyl 2- (2-hydroxyethoxy) acetate (1.1345 g, 6.44 mmol) and PPh3 (1.86 g, 7.082 mmol) in DCM (10 mL) were added imidazole (0.53 g, 7.726 mmol) and I2 (1.80 g, 7.092 mmol) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction was quenched with sat. sodium hyposulfite (aq. ) at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford tert-butyl 2- (2-iodoethoxy) acetate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 309.0 [M+Na] +.Step D: tert-butyl 2- (2- (but-3-yn-1-yloxy) ethoxy) acetateTo a stirred mixture of tert-butyl 2- (2-iodoethoxy) acetate (1.38 g, 4.81 mmol) and 3-butyn-1-ol (0.281 g, 4.01 mmol) in 35%NaOH (aq. 10 mL) and DCM (10 mL) were added tetrabutylammonium chloride (1.11 g, 3.99 mmol) in portions at room temperature and stirred at rt overnight. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl 2- [ (6-hydroxyhex-3-yn-1-yl) oxy] acetate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 246.2 [M+H2O] +.Step E: 2- (2- (but-3-yn-1-yloxy) ethoxy) acetic acidA solution of tert-butyl 2- (2- (but-3-yn-1-yloxy) ethoxy) acetate (450 mg, 1.97 mmol) in MeOH (3 mL) , THF (3 mL) and H2O (3 mL) was added LiOH. H2O (809 mg, 19.73 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The mixture was acidified to pH 5 with 2M HCl. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 20mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 2- (2- (but-3-yn-1-yloxy) ethoxy) acetic acid. The crude product was used in the next step directly without further purification. LC / MS: MS (ESI) M / Z 171.2 [M-H] -.Step F: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (4- (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethoxy) but-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acid.The compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.63 -7.81 (m, 2H) , 7.13 -7.52 (m, 12H) , 6.84 (s, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 4.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.30 -4.54 (m, 3H) , 4.17 -4.31 (s, 1H) , 3.90 -4.10 (m, 3H) , 3.52 -3.79 (m, 8H) , 3.16 (s, 2H) , 3.03 (s, 2H) , 2.62 -2.71 (m, 2H) , 2.37 -2.46 (m, 5H) , 1.78 -2.16 (m, 6H) , 0.95 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1153.4 [M+H] +.Example 12: Compound 12Step A: methyl 8-hydroxyoctanoateTo a solution of 8-hydroxy caprylic acid (1.0 g, 6.24 mmol) in MeOH (20 mL) was added AcCl (449.09 mg, 1.54 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 1 h. Subsequently, the resulting mixture was concentrated to afford the methyl 8-hydroxyoctanoate.Step B: methyl 8-oxooctanoateTo a solution of methyl 8-hydroxyoctanoate (600 mg, 3.44 mmol) in DCM (20 mL) was added PCC (1.75 g, 8.13 mmol) , 4A MS (1.5 g) . The resulting mixture was stirred at rt for 1 h. Subsequently, the reaction was filtered and extracted with DCM (3 x 50 mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-20%ethyl acetate / petroleum ether) to afford the methyl 8-oxooctanoate.Step C: methyl non-8-ynoateTo a solution of methyl 8-oxooctanoate (770 mg, 4.47 mmol) in MeOH (15 mL) was added K2CO3 (1.1 g, 7.96 mmol) , dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (1.0 g, 5.19 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 16 h. Subsequently, the reaction was filtered and concentrated. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-20%ethyl acetate / petroleum ether) to afford methyl non-8-ynoate.Step D: non-8-ynoic acidTo a solution of methyl non-8-ynoate (469 mg, 2.79 mmol) in MeOH (5 mL) and H2O (5 mL) was added KOH (469 mg, 8.36 mmol) . The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 1 h. After cooling down to rt, the reaction was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was added 2 N HCl to pH ～ 6 and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford the 8-nonynoic acid.LC / MS: MS (ESI) M / Z 153.2 [M-H] -.Step E: 9- (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (ethoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) non-8-ynoic acidTo a solution of ethyl 2- [8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] -1, 3-thiazole-4-carboxylate (50 mg, 0.069 mmol) in DMF (2mL) was added 8-nonynoic acid (30 mg, 0.20 mmol) , DIPEA (0.05 mL, 0.39 mmol) , CuI (4 mg, 0.02 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (15 mg, 0.021 mmol) . The resulting mixture was maintained under nitrogen and stirred at rt for 16 h. Subsequently, the reaction was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was purified by reverse phase column (0-90%) to afford the 9- [4- [3- (2- [8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4- (ethoxycarbonyl) -1, 3-thiazol-5-yl) propoxy] phenyl] non-8-ynoic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 751.3 [M+H] +.Step F: ethyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (9- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -9-oxonon-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of 9- [4- [3- (2- [8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4- (ethoxycarbonyl) -1, 3-thiazol-5-yl) propoxy] phenyl] non-8-ynoic acid (100 mg, 0.13 mmol) in DMF (5 mL) was added (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl] -4-hydroxy-N- [ [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (65 mg, 0.15 mmol) and HATU (62 mg, 0.16 mmol) , DIEA (0.07 mL) . The resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction was quenched with water (10 mL) , extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3 x 50 mL) and concentrated. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (0-10%MeOH / DCM) to afford the crude of ethyl 2- [8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- (8- [ [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( [ [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl] carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl] oct-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl] -1, 3-thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 1163.4 [M+H] +.Step G: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (9- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -9-oxonon-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acidTo a solution of ethyl 2- [8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- (8- [ [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( [ [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl] carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl] oct-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl] -1, 3-thiazole-4-carboxylate (100 mg, 0.086 mmol) in MeOH (4 mL) was added 2 M NaOH (aq. 2 mL) . The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 3 h. Then the reaction was cooled down to r. t, the resulting mixture was adjusted pH to 5 with 2 N HCl. The mixture was filtered and dried under vacuum. The residue obtained was purified by Prep-HPLC with the following conditions (1#waters2767-5) : Column, Xselect CSH OBD column 30*150mm 5 um, n; Mobile phase, Phase A: water with 10 mmol / L NH4HCO3 + 0.1%NH3. H2O, Phase B: CH3CN (40%CH3CN up to 70%in 10 min, then 70%to 100%in 1 min, hold 100%in 1 min, down to 40%in 1 min, hold 40%in 1 min) ; Detector, UV220&254nm to afford the 2- [8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- (8- [ [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( [ [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] methyl] carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl] oct-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl] -1, 3-thiazole-4-carboxylic acid. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (s, 1H) , 8.50 -8.65 (m, 1H) , 7.88 -8.00 (brs, 1H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.60 -7.75 (m, 2H) , 7.10 -7.50 (m, 11H) , 6.65 -6.92 (m, 2H) , 4.87 (brs, 2H) , 4.52 -4.64 (m, 1H) , 4.30 -4.50 (m, 3H) , 4.15 -4.28 (m, 1H) , 3.60 -4.02 (m, 8H) , 2.98 -3.24 (m, 5H) , 2.45 (s, 3H) , 2.20 -2.40 (m, 2H) , 1.85 -2.17 (m, 4H) , 1.20 -1.70 (m, 8H) , 0.95 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1135.6 [M+H] +.Example 13: Compound 13Step A: 3-azaspiro [5.5] undecan-9-oneTo a solution of tert-butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (1.0 g, 3.74 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 2 mL) . The resulting mixture was stirred at 25℃ for 2hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude. The crude product was applied to the next step without further purification.Step B: benzyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylateTo a solution of 3-azaspiro [5.5] undecan-9-one (630 mg, 3.09 mmol, HCl salt) and CbzCl (791.38 mg, 4.64 mmol) in DCM (10 mL) was added TEA (938.84 mg, 9.28 mmol) and . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was treated with water (100 mL) and extracted with EA (3*50 mL) . The organic layer combined was washed with brine (3*200mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to give a crude. The crude was purified by chromatography on silica gel column eluting PE: EA=10: 1～2: 1 to give benzyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 302.3 [M+H] +.Step C: benzyl 9- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethylidene) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2-diethoxyphosphorylacetate (987.62 mg, 3.92 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (156.61 mg, 3.92 mmol, 60%purity) at 0℃. After 0.5h, benzyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (590 mg, 1.96 mmol) was added to mixture and stirred at 25 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was quenched with water (100mL) and extracted with EA (3*30mL) . The organic layer combined was washed with brine (100mL*3) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to give a crude. The crude was purified by chromatography on silica gel column eluting PE: EA=50: 1～15: 1 to give benzyl 9- (2-tert-butoxy-2-oxo-ethylidene) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 422.3 [M+Na] +.Step D: tert-butyl 2- (3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetateTo a solution of benzyl 9- (2-tert-butoxy-2-oxo-ethylidene) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (530 mg, 1.33 mmol) in MeOH (20 mL) was added Pd / C (128.89 mg, 10%w / w) . The resulting mixture was degassed under vacuum and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 at 25 ℃ for 6 hrs. The reaction mixture was filtered through Celite pad and the filter cake was washed with MeOH (3*20mL) . The filtrate combined was concentrated to dryness in vacuo to give tert-butyl 2- (3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetate. The crude product was applied to the next step without further purification. LC / MS: MS (ESI) M / Z 268.4 [M+H] +.Step E: tert-butyl 2- (3- (prop-2-yn-1-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetateTo a suspension of tert-butyl 2- (3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetate (480 mg, 1.80 mmol) in MeOH (10 mL) was added K2CO3 (297.70 mg, 2.15 mmol) at 0℃. After 0.1h, 3-bromoprop-1-yne (256.24 mg, 2.15 mmol, 185.68 μL) was added and stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was warmed to rt and treated with water and extracted with DCM. The organic phase was washed with brine and concentrated to give a crude. The residue was purified by column chromatography PE: EA=15: 1～2: 1 to afford tert-butyl 2- (3-prop-2-ynyl-3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetate. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28 (t, J = 2.3 Hz, 2H) , 2.51-2.46 (m, 4H) , 2.24-2.21 (m, 2H) , 2.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.70-1.62 (m, 2H) , 1.57-1.49 (m, 4H) , 1.44-1.39 (m, 11H) , 1.16-1.09 (m, 4H) .Step F: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (9- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2- (3-prop-2-ynyl-3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetate (128.96 mg, 422.18 μmol) and methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] thiazole-4-carboxylate (150 mg, 211.09 μmol) in DMF (10 mL) was added CuI (20.10 mg, 105.54 μmol) , Pd (PPh3) 4 (121.96 mg, 105.54 μmol) and DIEA (109.13 mg, 844.35 μmol) . The tube was degassed and backfilled with N2 for 5 times. The resulting mixture was stirred at 60℃ for 4 hrs under N2. The reaction mixture was cooled to RT, quenched with water (100mL) and extracted with EA (3*30mL) . The organic layer combined was washed with brine (3*100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue obtained was purified by chromatography on silica gel column eluting DCM: MeOH=50: 1～5: 1 to give methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [9- (2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 445.4 [M+2H] + / 2.Step G: 2- (3- (3- (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) prop-2-yn-1-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetic acidA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [9- (2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (135 mg, 152.00 μmol) in FA (5 mL) was stirred at 40 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give 2- (3- (3- (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) prop-2-yn-1-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 417.1 [M+2H] + / 2.Step H: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (9- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a mixture of 2- [3- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl] acetic acid (140 mg, 168.26 μmol) and (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (144.89 mg, 336.52 μmol) in DMF (5 mL) was added HATU (319.89 mg, 841.31 μmol) and DIEA (217.46 mg, 1.68 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA (3*25mL) . The organic layer combined was washed with saturated NH4Cl solution, brine, dried over Na2SO4 and concentrated to dryness. The residue obtained was purified by Prep-TLC (MeOH / DCM=1: 10) to afford methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [9- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate as off-white solid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 622.9 [M+2H] + / 2.Step I: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (9- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acidTo a solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [9- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (75 mg, 60.26 μmol) in MeOH (5 mL) and THF (5 mL) was added LiOH (7.20 mg, 301.30 μmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The pH value of the reaction mixture was adjusted to pH=3 with 0.1M HCl solution and extracted with DCM (3*25mL) . The organic layer combined was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue obtained was purified by Prep-HPLC (10 mmol / L NH4HCO3-ACN, 66%-86%; YMC-Actus Triart C18, 150*20mm, 5um; flow: 20 mL / min) . The eluent was concentrated in vacuo and freeze-dried to give 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [9- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 616.4 [M+2H] + / 2. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.32-7.26 (m, 11H) , 7.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.88 (t, J = 17.5 Hz, 2H) , 4.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.59-4.51 (m, 3H) , 4.27 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 4.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.27 (s, 2H) , 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.48 (s, 4H) , 2.06 (d, J = 6.3 Hz, 4H) , 1.54 (m, 9H) , 1.26 (s, 2H) , 1.05-0.93 (m, 14H) .Example 14: Compound 14Step A: methyl 1- (4- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) cyclohexyl) azetidine-3-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2- (4-oxocyclohexyl) acetate (8.25 g, 38.86 mmol) and methyl azetidine-3-carboxylate (4.07 g, 35.33 mmol) in DCE (200 mL) was added NaBH (OAc) 3 (22.47 g, 105.99 mmol) and AcOH (2.12 g, 35.33 mmol) slowly at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 6 h. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (120 mL) , extracted with DCM (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL*2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 10～50%EtOAc) to afford methyl 1- [4- (2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl) cyclohexyl] azetidine-3-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 312.3 [M+H] +.Step B: tert-butyl 2- (4- (3-formylazetidin-1-yl) cyclohexyl) acetateTo a solution of methyl 1- [4- (2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl) cyclohexyl] azetidine-3-carboxylate (2.30 g, 7.39 mmol) in dry DCM (100 mL) was added DIBAL-H in toluene (18.5 mL, 18.5 mmol) dropwise at -78 ℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min. The reaction mixture was quenched by addition of sodium sulfate decahydrate (～6 g) and stirred at -78 ℃ for 30 min. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and the filter cake was washed with DCM (3*80 mL) . The filtrate combined was concentrated to give tert-butyl 2- (4- (3-formylazetidin-1-yl) cyclohexyl) acetate, which was used for the next step without further purification. LC / MS: MS (ESI) M / Z 282.4 [M+H] +.Step C: tert-butyl 2- (4- (3-ethynylazetidin-1-yl) cyclohexyl) acetateTo a solution of dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (1.30 g, 6.83 mmol) in MeOH (60 mL) was added K2CO3 (943 mg, 6.83 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. Tert-butyl 2- [4- (3-formylazetidin-1-yl) cyclohexyl] acetate (1.61 g, 5.69 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 11.5 h. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (100 mL) , extracted with DCM (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL*2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluant: Petroleum Ether with 0～20%EtOAc) to afford tert-butyl 2- [4- (3-ethynylazetidin-1-yl) cyclohexyl] acetate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 278.3 [M+H] +.Step D: 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [1- [4- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] cyclohexyl] azetidin-3-yl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acid.The compound was prepared following the similar procedure as described in Example 13. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.44 -7.28 (m, 10 H) , 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.99 -4.90 (m, 4 H) , 4.63 -4.30 (m, 7H) , 4.19 -4.15 (m, 2 H) , 3.98 -3.95 (m, 2 H) , 3.89 -3.76 (m, 5 H) , 3.35 -3.31 (m, 2 H) , 3.25 -3.21 (m, 2 H) , 3.06 -3.03 (m, 2H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.28 -2.03 (m, 6 H) , 1.78 –1.27 (m, 6H) , 1.01 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1202.6 [M+H] +.Example 15: Compound 15Step A: tert-butyl 1- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) azetidin-3-yl) piperidine-4-carboxylateTo a suspension of benzyl 3-oxo azetidine-1-carboxylate (5.02 g, 24.39 mmol) and tert-butyl piperidine-4-carboxylate (5.40 g, 24.37 mmol) in THF (100 mL) was added AcOH (731.6 mg, 12.18 mmol) . The resulting mixture was stirred at R. T for 5 min. Then NaBH (OAc) 3 (15.49 g, 73.10 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h. The mixture was added H2O (80 mL) , extracted with EtOAc (3*80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 10～50%EtOAc) to give tert-butyl 1- (1-benzyloxycarbonylazetidin-3-yl) piperidine-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 375.3 [M+H] +.Step B: tert-butyl 1- (azetidin-3-yl) piperidine-4-carboxylateTo a solution of tert-butyl 1- (1-benzyloxycarbonylazetidin-3-yl) piperidine-4-carboxylate (4.80 g, 12.82 mmol) in MeOH (100 mL) was added Pd / C (1.21 g, 50%purity) and AcOH (2.31 g, 38.45 mmol) . The resulting mixture was degassed under vacuum and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 at rt for 1 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad and the filter cake was washed with MeOH (3*30 mL) . The filtrate combined was concentrated to give tert-butyl 1- (azetidin-3-yl) piperidine-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 241.3 [M+H] +.Step C: tert-butyl 1- (1- (prop-2-yn-1-yl) azetidin-3-yl) piperidine-4-carboxylateTo a suspension of tert-butyl 1- (azetidin-3-yl) piperidine-4-carboxylate (2.5 g, 8.32 mmol, AcOH salt) and K2CO3 (3.45 g, 24.97 mmol) in CH3CN (100 mL) was added a solution of 3-bromoprop-1-yne (990 mg, 8.32 mmol) in CH3CN (5 mL) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The solid was removed by filtration and washed with EtOAc (2*10 mL) . The filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: DCM with 0～5%MeOH) to afford tert-butyl 1- (1-prop-2-ynylazetidin-3-yl) piperidine-4-carboxylate. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.44-3.48 (m, 2 H) , 3.26 (d, J =2.4Hz, 2 H) , 3.02-3.06 (m, 2 H) , 2.89-2.95 (m, 1 H) , 2.67-2.70 (m, 2 H) , 2.22 (t, J =2.4 Hz, 1 H) , 2.07-2.19 (m, 2 H) , 1.81-1.86 (m, 4 H) , 1.63-1.73 (m, 2 H) , 1.41 (s, 9 H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 279.3 [M+H] +.Step D: 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [3- [4- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] -1-piperidyl] azetidin-1-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acid.The compound was prepared following the similar procedure as described in Example 13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H) , 8.57 (t, J =6.0 Hz, 1H) , 8.02 (d, J =7.6 Hz,1H) , 7.78 (d, J =8.4 Hz, 2H) , 7.67 (d, J =7.6 Hz, 1H) , 7.32-7.49 (m, 11H) , 6.89 (d, J =8.8 Hz, 2H) , 4.83 (s, 1H) , 4.52 (d, J =9.2 Hz, 1H) , 4.40-4.45 (m, 2H) , 4.34 (m, 1H) , 4.18-4.24 (m, 1H) , 3.98 (t, J =6.4 Hz, 2H) , 3.71 (t, J =6.0 Hz, 2H) , 3.60-3.68 (m, 2H) , 3.33 (t, J =6.4 Hz, 5H) , 3.16 (t, J =7.6 Hz, 2H) , 2.98-3.03 (m, 4H) , 2.79-2.86 (m, 1H) , 2.69-2.73 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.31-2.39 (m, 1H) , 1.96-2.01 (m, 3H) , 1.86-1.92 (m, 1H) , 1.65-1.75 (m, 3H) , 1.45-1.54 (m, 3H) , 0.92 (s, 9H) . LC / MS: 1023.70 [M+H] +.Example 16: Compound 16Step A: tert-butyl 7- (methoxymethylene) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylateTo a solution of methoxymethyl (triphenyl) phosphonium (4.30 g, 12.54 mmol) in THF (60 mL) was added t-BuOK (2.11 g, 18.80 mmol) at 0℃. After 0.5 h, the mixture was added tert-butyl 7-oxo-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (1.5 g, 6.27 mmol) and stirred at 70 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was treated with water (100 mL) and extracted with EA (3 *50 mL) . The organic layer combined was washed with brine (3 *200 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to give a crude. The crude was purified by chromatography on silica gel column eluting PE: EA=20: 1～8: 1 to give tert-butyl 7- (methoxymethylene) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.76 (s, 1H) , 3.59 (s, 4H) , 3.51 (s, 3H) , 2.14 (s, 2H) , 1.92-1.89 (m, 2H) , 1.64-1.61 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) .Step B: tert-butyl 7-formyl-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylateTo a solution of tert-butyl 7- (methoxymethylene) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (1.47 g, 5.50 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA: H2O=1: 10 (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 4 hrs. The reaction mixture was treated with water (100 mL) and extracted with DCM (3*50 mL) . The organic layer combined was washed with brine (3*200 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to give the title compound as a crude product, which was used in next step without further purification. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H) , 3.57 (d, J = 2.5 Hz, 4H) , 2.23-2.18 (m, 1H) , 1.89-1.84 (m, 4H) , 1.55-1.48 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) .Step C: tert-butyl 7-ethynyl-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylateTo a solution of tert-butyl 7-formyl-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (1.2 g, 4.74 mmol) and 1-diazo-1-dimethoxyphosphoryl-propan-2-one (1.36 g, 7.11 mmol) in MeOH (20 mL) was added K2CO3 (981.97 mg, 7.11 mmol) . The resulting mixture was allowed to stir at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was quenched with water (80 mL) and extracted with EA (3*30 mL) . The organic layer combined was washed with brine (3*100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to give a crude. The crude was purified by chromatography on silica gel column eluting PE: EA=50: 1～10: 1 to give tert-butyl 7-ethynyl-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.56 (d, J = 16.2 Hz, 4H) , 2.36 (s, 1H) , 2.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 1.89-1.83 (m, 2H) , 1.74 (s, 2H) , 1.53-1.46 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) .Step D: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (2- (tert-butoxycarbonyl) -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of tert-butyl 7-ethynyl-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (210.54 mg, 844.35 μmol) and methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] thiazole-4-carboxylate (300 mg, 422.18 μmol) in DMF (5 mL) was added CuI (40.20 mg, 211.09 μmol. ) , Pd (PPh3) 4 (243.93 mg, 211.09 μmol) and DIEA (218.25 mg, 1.69 mmol) at room temperature. The resulting mixture was degassed under vacuum and purged with N2 for 3 times. The resulting mixture was allowed to stir at 60℃ for 4 hrs under N2. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with EA (3*30 mL) . The organic layer combined was washed with brine (3*100mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to give a crude. The crude was purified by chromatography on silica gel column eluting DCM: MeOH=100: 1～20: 1 and Prep-TLC to give methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- (2-tert-butoxycarbonyl-2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 833.4 [M+H] +.Step E: methyl 5- (3- (4- (2-azaspiro [3.5] nonan-7-ylethynyl) phenoxy) propyl) -2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- (2-tert-butoxycarbonyl-2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (460 mg, 552.86 μmol) was added FA (5 mL) . The resulting mixture was allowed to stir at room temperature for 18 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give methyl 5- [3- [4- [2- (2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethynyl] phenoxy] propyl] -2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] thiazole-4-carboxylate, which was used in next step without further purification. LC / MS: MS (ESI) M / Z 366.8 [M+2H] + / 2.Step F: 2- (7- ( (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) ethynyl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) acetic acidTo a solution of 2- (7- ( (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) ethynyl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) acetic acid and oxaldehydic acid (788.98 mg, 10.66 mmol) in DMF (5 mL) and DCE (5 mL) was added AcOH (95.99 mg, 1.60 mmol) and NaBH (OAc) 3 (173.74 mg, 819.76 μmol) . The resulting mixture was allowed to stir at room temperature for 2hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude. The crude reaction mixture was filtered and purified by Prep-HPLC (10 mmol / L NH4HCO3-ACN, 66%-86%; YMC-Actus Triart C18, 150*20mm, 5um; flow: 20mL / min) . The eluent was concentrated in vacuo and freeze-dried to give 2- [7- [2- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] ethynyl] -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl] acetic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 395.4 [M+2H] + / 2.Step G: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of 2- [7- [2- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] ethynyl] -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl] acetic acid (25 mg, 31.65 μmol) and (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (16.35 mg, 37.98 μmol) in DMF (1 mL) was added EDCI (30.33 mg, 158.24 μmol) , , HOBT (21.45 mg, 158.88 μmol) and DIEA (40.90 mg, 316.47 μmol) . The resulting mixture was allowed to stir at room temperature for 18 hrs. The reaction mixture was quenched with water (50mL) and extracted with EA (3*20mL) . The organic layer combined was washed with brine (3*100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The reaction mixture was purified by Prep-TLC to give methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [2- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 417.1 [M+2H] + / 2.Step H: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acidTo a solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [2- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (16 mg, 13.31 μmol) in MeOH (1 mL) and THF (1 mL) was added LiOH (3.19 mg, 133.06 μmol) . The resulting mixture was allowed to stir at room temperature for 4 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The pH value of the reaction mixture was adjusted to pH=4-5 with 0.1M HCl solution. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with H2O (3*1 mL) to give 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [2- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acid . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1189.7 [M+H] +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.46-7.30 (m, 9H) , 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.14 (s, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.43-4.33 (m, 3H) , 4.19 (dd, J = 15.8, 5.1 Hz, 1H) , 3.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.69-3.63 (m, 3H) , 3.54 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.04-1.87 (m, 6H) , 1.68-1.41 (m, 6H) , 1.19 (s, 6H) , 1.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 0.91 (s, 9H)Example 17: Compound 17Step A: tert-butyl 2- (methoxymethylene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylateTo a solution of (methoxymethyl) (methyl) diphenylphosphonium chloride (4.30 g, 1.25 mol) in THF (50 mL) was added t-BuOK (1.5 g, 1.34 mmol) . The reaction was stirred at 15 ℃for 0.5 h under N2. Then tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (2.0 g, 835.7 mmol) was added. The resulting solution was stirred at 70 ℃ for another 2 h under N2. The mixture was cooled to R. T. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (40 mL) , extracted with EtOAc (3*50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 10～30%EtOAc) to afford tert-butyl 2- (methoxymethylene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate.Step B: tert-butyl 2-formyl-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2- (methoxymethylene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (2.01 g, 7.49 mmol) in MeCN (30 mL) and H2O (7.5 mL) was added TFA (0.3 mL) . The mixture was stirred at R. T for 2 h. The pH value of the resulting mixture was adjusted to 9 by using saturated Na2CO3. The mixture was extracted with EtOAc (3*30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford tert-butyl 2-formyl-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (1.99 g, crude) , which was used for next step without purification.Step C: tert-butyl 2-ethynyl-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylateTo a solution of dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (1.82 g, 9.47 mmol) in MeOH (20 mL) was added K2CO3 (1.31 g, 9.47 mmol) . The resulting solution was stirred at R. T for 0.5 h. Then tert-butyl 2-formyl-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (2.01 g, 7.89 mmol) was added. The mixture was stirred at R. T for another 1.5 h. The mixture was added H2O (60 mL) and extracted with EtOAc (3 *60 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluant: Petroleum Ether with 0～20%EtOAc) to afford tert-butyl 2-ethynyl-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate.Step D: 2-ethynyl-7-azaspiro [3.5] nonaneTo a solution of tert-butyl 2-ethynyl-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (400 mg, 1.61 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude 2-ethynyl-7-azaspiro [3.5] nonane (410 mg, TFA salt) as a yellow oil which was used for next step without purification.Step E: tert-butyl 3- (2-ethynyl-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) propanoateTo a solution of crude 2-ethynyl-7-azaspiro [3.5] nonane (400 mg, TFA salt) and tert-butyl 3-bromopropanoate (476 mg, 2.28 mmol) in MeCN (10 mL) was added TEA (615 mg, 6.08 mmol, 847.70 μL) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 10～40%EtOAc) to afford tert-butyl 3- (2-ethynyl-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) propanoate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 278.3 [M+H] +.Step F: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (7- (3- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -3-oxopropyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acid.The compound was prepared following the similar procedure as described in Example 13. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H) , 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.38-7.23 (m, 8H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.80 (s, 1H) , 4.50-4.43 (m, 4H) , 4.34-4.23 (m, 1H) , 3.90-3.85 (m, 3H) , 3.73-3.66 (m, 3H) , 3.40-3.27 (m, 4H) , 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.89-2.83 (m, 2H) , 2.76-2.67 (m, 1H) , 2.37-1.70 (m, 14H) , 1.29-1.13 (m, 4H) , 0.977 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1202.6 [M+H] +.Example 18: Compound 18Step A: tert-butyl 3- (methoxymethylene) cyclobutanecarboxylateTo a solution of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (15.11 g, 44.06 mmol) in THF (150 mL) was added potassium tert-butoxypotassium (5.27 g, 47.00 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 30 mins at 0 ℃ under N2, and then stirred for 60 mins at rt under N2. The mixture was cooled to 0 ℃ and tert-butyl 3-oxocyclobutanecarboxylate (5 g, 29.38 mmol) was added as a solution in THF (3mL) . The result mixture was stirred at rt for 3 hours, then for another three hours at 70℃. The mixture was diluted with EtOAc (50 mL) and washed with saturate aq. NH4Cl (50mL) . The organic layer was separated and dried over Na2SO4, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography, (EtOAc / heptane, 0 to 80%) to give tert-butyl 3- (methoxymethylene) cyclobutanecarboxylate. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80-5.78 (m, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 3.08-3.00 (m, 1H) , 2.92-2.75 (m, 4H) , 1.46-1.42 (s, 9H) .Step B: tert-butyl 3-formylcyclobutanecarboxylateTo a solution of tert-butyl 3- (methoxymethylene) cyclobutanecarboxylate (1.5 g, 7.57 mmol) in DCM (60 mL) was added H2O: TFA=25: 1 (15 mL) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 16 hr. The resulting mixture was extracted with DCM (3*20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE / EtOAc=20 / 1 to give tert-butyl 3-formylcyclobutanecarboxylate. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (d, 1H) , 3.10-2.98 (m, 2H) , 2.49-2.36 (m, 4H) , 1.44 (m, 9H)Step C: tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylateTo a solution of 1-diazo-1-dimethoxyphosphoryl-propan-2-one (11.71 g, 60.95 mmol) in MeOH (100 mL) was added K2CO3 (12.96 g, 93.78 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 1h and a solution of tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (10 g, 46.89 mmol) in THF (20 mL) was added. The reaction solution was stirred at rt 16 hr. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The mixture was added H2O (200 mL) , extracted with EA (3*100 mL) . The combined organic layer was washed with water (3*10 mL) , brine (3*20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel: 300-400 mesh, PE / EtOAc 0～10 / 1) to give tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 154.2 [M+H-t-Bu] +.Step D: 4-ethynylpiperidine hydrochlorideTo a solution of tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate (2.5 g, 11.95 mmol) in dioxane-HCl (4M, 20 mL) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 3hr. The reaction mixture was concentrated to give 4-ethynylpiperidine hydrochloride (1.70 g, crude) and used for the next step without further purification.Step E: tert-butyl 3- [ (4-ethynyl-1-piperidyl) methyl] cyclobutanecarboxylateTo a solution of 4-ethynylpiperidine hydrochloride (513.80 mg) and tert-butyl 3-formylcyclobutanecarboxylate (500 mg, 2.71 mmol, 0.76 equiv) in DCE: MeOH=1: 1 (4 mL) was stirred at rt for 1hr. Then sodium triacetoxyborohydride (1.16 g, 5.43 mmol) was added, the mixture was stirred at rt for 16 hr. Brine (80 mL) was added, extracted with EA (3*50mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography eluted with (DCM / MeOH= 20 / 1) to give tert-butyl 3- [ (4-ethynyl-1-piperidyl) methyl] cyclobutanecarboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 278.3 [M+H] +.Step F: 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [1- [ [3- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclobutyl] methyl] -4-piperidyl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acidThe compound was prepared following the similar procedure as described in Example 13.LC / MS: MS (ESI) M / Z 1203.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.38-7.16 (m, 13H) , 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.57-4.42 (m, 4H) , 3.88 (m, 2H) , 3.72 (m, 3H) , 3.55-3.60 (m, 1H) , 3.11-2.96 (m, 7H) , 2.38-2.30 (m, 4H) , 2.16-2.09 (m, 1H) , 2.02-1.97 (m, 6H) , 1.92-1.84 (m, 3H) , 1.36 (s, 1H) , 1.30-1.20 (m, 9H) , 1.18-1.14 (m, 1H) , 0.94-0.91 (m, 9H) .Example 19: Compound 19Step A: benzyl 4-vinylpiperidine-1-carboxylateTo a solution of methyltriphenylphosphonium bromide (21.67 g, 60.66 mmol) in THF (100 mL) was cooled to 0℃ and added slowly t-BuOK (7.25 g, 64.70 mmol) , then stirred for 1h at 25 ℃. benzyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (10.0 g, 40.44 mmol) was added and the mixture was stirred for 2 hr at 25 ℃. The mixture was quenched with NH4Cl (aq) and diluted with EA, the mixture was extracted with EA (3*200 ml) and combined with the organic layer and washed with brine, concentrated on vacuum and the crude was purified by silica gel column chromatography using PE: EA=5: 1 to afford benzyl 4-vinylpiperidine-1-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 246.2 [M+H] +.Step B: benzyl 4- (2, 2-dichloro-3-oxocyclobutyl) piperidine-1-carboxylateTo a solution of benzyl 4-vinylpiperidine-1-carboxylate (4.5 g, 18.34 mmol) in dioxane (50 mL) was added POCl3 (3.09 g, 20.18 mmol) and Zn-Cu couple (9.47 g, 73.37 mmol) and the mixture was cooled to 0℃. 2, 2, 2-trichloroacetyl chloride (13.34 g, 73.37 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred for 16 hr at 25 ℃. The mixture was quenched with NaHCO3 (aq) in ice water, then was extracted with EA (3*100 ml) , combined with organic layer and washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated on vacuum to afford benzyl 4- (2, 2-dichloro-3-oxocyclobutyl) piperidine-1-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 356.2 [M+H] +.Step C: benzyl 4- (3-oxocyclobutyl) piperidine-1-carboxylateTo a solution of benzyl 4- (2, 2-dichloro-3-oxocyclobutyl) piperidine-1-carboxylate (7.5 g, 21.05 mmol) in methanol (100 mL) and water (10 mL) was added Zn (4.10 g, 63.15 mmol) , NH4Cl (4.50 g, 84.20 mmol) , then the mixture was stirred for 16 hr at 25 ℃. The mixture was filtered and the filter was concentrated on vacuum, the crude was purified by silica gel column chromatography using PE: EA=4: 1 to give benzyl 4- (3-oxocyclobutyl) piperidine-1-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 288.3 [M+H] +.Step D: tert-butyl 4- (3-oxocyclobutyl) piperidine-1-carboxylateTo a solution of benzyl 4- (3-oxocyclobutyl) piperidine-1-carboxylate (4.7 g, 16.36 mmol) in methanol (150 mL) was added Pd / C (500 mg, 10%w / w) , Di-tert-butyl dicarbonate (3.75 g, 17.17 mmol, 1.05 equiv) and TEA (4.14 g, 40.89 mmol) , the mixture was stirred for 16 hr at 25 ℃ under H2. The mixture was filtered and the filter was concentrated on vacuum and the crude was purified by silica gel column chromatography using PE: EA = 8: 1 to afford tert-butyl 4- (3-oxocyclobutyl) piperidine-1-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 239.2 [M+H-t-Bu+MeCN] +.Step E: tert-butyl 4- (3- (methoxymethylene) cyclobutyl) piperidine-1-carboxylateTo a solution of (methoxymethyl) triphenylphosphonium bromide (4.59 g, 11.84 mmol) in THF (20 mL) was cooled to 0℃ and was added t-BuONa (1.16 g, 12.63 mmol) , then stirred for 1 h at rt. tert-butyl 4- (3-oxocyclobutyl) piperidine-1-carboxylate (2.0 g, 7.89 mmol) was added at 0℃, the mixture was stirred for 16 hr at 25℃. The mixture was quenched with NH4Cl (aq) and extracted with EA (3*50 mL) . The organic layer was combined, then was washed with brine and concentrated on vacuum, the crude was purified by silica gel column chromatography using PE: EA=5: 1 to afford tert-butyl 4- (3- (methoxymethylene) cyclobutyl) piperidine-1-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 226.3 [M+H] +.Step F: tert-butyl 4- (3-formylcyclobutyl) piperidine-1-carboxylateTo a solution of tert-butyl 4- (3- (methoxymethylene) cyclobutyl) piperidine-1-carboxylate (1.6 g, 5.69 mmol) in ACN (15 mL) was added TFA (10%in water, 5 mL) , the mixture was stirred for 16 hr at 25 ℃. The mixture was added NaHCO3 (aq) and extracted with EA (3*20 mL) , combined the organic layer, concentrated on vacuum to afford tert-butyl 4- (3-formylcyclobutyl) piperidine-1-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 253.3 [M+H-56+41] +.Step G: tert-butyl 4- (3-ethynylcyclobutyl) piperidine-1-carboxylateTo a solution of dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (2.30 g, 11.97 mmol) in methanol (20 mL) was added K2CO3 (2.48 g, 17.95 mmol) and stirred for 30 mins at rt, tert-butyl 4- (3-formylcyclobutyl) piperidine-1-carboxylate (1.6 g, 5.98 mmol) was added and the mixture was stirred for 5 hr at 25 ℃. the mixture was concentrated on vacuum and the mixture was purified by silica gel column chromatography using PE: EA=5: 1 to afford tert-butyl 4- (3-ethynylcyclobutyl) piperidine-1-carboxylate.Step H: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] thiazole-4-carboxylate (300 mg, 422.18 μmol) and tert-butyl 4- (3-ethynylcyclobutyl) piperidine-1-carboxylate (166.79 mg, 633.26 μmol) in DMF (5 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (59.19 mg, 84.44 μmol) , CuI (32.16 mg, 168.87 μmol) and DIEA (164.65 mg, 1.27 mmol) , then the mixture was stirred for 16 hr at 25 ℃. The mixture was diluted with NH4Cl (aq. ) , the water was extracted with EA (3*20ml) , combined the organic layer and washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated on vacuum, the crude was purified by Prep-TLC using DCM: MeOH=20: 1 to afford methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 846.4 [M+H] +.Step I: methyl2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateThe solution of methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate (160 mg, 189.11 μmol) in FA (3 mL) was stirred for 0.5 hr at 30℃ and the mixture was concentrated on vacuum to afford methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 746.4 [M+H] +.Step J: 2- (4- (3- ( (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) ethynyl) cyclobutyl) piperidin-1-yl) acetic acidTo a solution of methyl2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate (140 mg, 187.68 μmol) and glyoxylic acid monohydrate (34.55 mg, 375.36 μmol) in methanol (5 mL) was added AcOH (33.78 mg, 563.04 μmol) . Then the mixture was stirred for 30min at room temperature and added NaBH3CN (29.56 mg, 469.20 μmol) stirred for 16 hr at 25 ℃. The mixture was filtered and the filter cake was concentrated on vacuum to afford 2- (4- (3- ( (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) ethynyl) cyclobutyl) piperidin-1-yl) acetic acid. LCMS: MS (ESI) M / Z: 804.4 [M+H] +.Step K: methyl2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (1- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of 2- (4- (3- ( (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) ethynyl) cyclobutyl) piperidin-1-yl) acetic acid (90 mg, 111.94 μmol, 1.0 equiv. ) and (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (48.20 mg, 111.94 μmol) in DMF (2 mL) was added DIEA (43.66 mg, 335.83 μmol) and HATU (51.05 mg, 134.33 μmol) , then was stirred for 1 hr at 25 ℃. The mixture was diluted with EA and water and the water layer was extracted with EA (3*30 mL) , the organic layer was washed with brine and dried over Na2SO4 and concentrated on vacuum. The crude was purified by Prep-TLC using MeOH: DCM=1: 10 to afford methyl2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (1- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 1216.7 [M+H] +.Step L: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (1- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acidTo a solution of methyl2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (1- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate (72 mg, 59.18 μmol) in dioxane (2 mL) was added aq. NaOH (2 M, 591.85 μL) , the mixture was stirred for 2 hr at 25 ℃. The crude reaction mixture was filtered and subjected to reverse phase preparative HPLC (Prep-C18, 5 μM XBridge column, 19 × 150 mm, Waters; gradient elution of 50%MeCN in water to 55%MeCN in water over a 7 min period, where both solvents contain 0.1%TFA) to afford 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (1- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) piperidin-4-yl) cyclobutyl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acid. LCMS: MS (ESI) M / Z: 1202.7 [M+H] +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72-13.09 (m, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.80-8.61 (m, 2H) , 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.50-7.34 (m, 8H) , 7.26 (q, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.88-6.83 (m, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 4.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.49-4.37 (m, 3H) , 4.26-4.19 (m, 1H) , 4.05-3.96 (m, 4H) , 3.73-3.60 (m, 4H) , 3.51-3.43 (m, 2H) , 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 3.07-2.95 (m, 5H) , 2.45 (s, 3H) , 2.40-2.33 (m, 1H) , 2.13-1.88 (m, 6H) , 1.77-1.74 (m, 4H) , 1.53-1.23 (m, 3H) , 0.95 (s, 9H) .Example 20: Compound 20Step A: tert-butyl 4- (2-oxoethyl) piperidine-1-carboxylateTo a solution of tert-butyl 4- (2-hydroxyethyl) piperidine-1-carboxylate (3.0 g, 13.08 mmol) in dry DCM (30 mL) was added DMP (6.10 g, 14.39 mmol) slowly under nitrogen atmosphere at 25 ℃, and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 8 h. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and the pH value of the solution was adjusted to 5-6 with NaHCO3 (aqu) . Then it was extracted with ethyl acetate (3*50 mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc=3: 1 to give tert-butyl 4- (2-oxoethyl) piperidine-1-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 172.1 [M+H-Boc] +.Step B: tert-butyl 4-prop-2-ynylpiperidine-1-carboxylateTo a solution of dimethyl (1-Diazo-2-oxopropyl) phosphonate (1.81 g, 9.40 mmol) in dry MeOH (20 mL) was added K2CO3 (2.16 g, 15.66 mmol) slowly under nitrogen atmosphere at 25 ℃, and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min. Then a solution of tert-butyl4- (2-oxoethyl) piperidine-1-carboxylate (1.78 g, 7.83 mmol) in dry MeOH (20 mL) was added and the mixture stirred for an additional 8 hr. The reaction mixture was concentrated to dryness and was diluted with H2O (200 mL) . Then it was extracted with ethyl acetate (3*200 mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc=3: 1 to give tert-butyl 4-prop-2-ynylpiperidine-1-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 168.1 [M+H-Boc] +.Step C: 4-prop-2-ynylpiperidineA solution of tert-butyl 4-prop-2-ynylpiperidine-1-carboxylate (1.484 g, 3.06 mmol) in dioxane (1 mL) was added HCl-dioxane (4 M, 1 mL) at 25℃, the resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 hr in N2. The reaction mixture was concentrated to dryness to give product 4-prop-2-ynylpiperidine (1.047 g, crude) and used for the next step without further purification. LC / MS: MS (ESI) M / Z 168.1 [M+H-Boc] +.Step D: tert-butyl 3- (4-prop-2-ynyl-1-piperidyl) cyclobutanecarboxylateTo a solution of tert-butyl 3-oxocyclobutanecarboxylate (755.32 mg, 4.44 mmol) in dry DCE (10 mL) was added 4-prop-2-ynylpiperidine (497 mg, 4.03 mmol) under nitrogen atmosphere at 50 ℃, and the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 30 min. Then a solution of sodium triacetoxyhydroborate (1.71 g, 8.07 mmol) in dry was added and the mixture stirred at 50 ℃ for an additional 8 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) and the pH value of the solution was adjusted to 7-8 with aqueous NaHCO3. Then it was extracted with DCM (3*10 mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc=3: 1 to give tert-butyl 3- (4-prop-2-ynyl-1-piperidyl) cyclobutanecarboxylate.Step E: methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [1- (3-tert-butoxycarbonylcyclobutyl) -4-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylateA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] thiazole-4-carboxylate (200 mg, 281.45 μmol) and tert-butyl 3- (4-prop-2-ynyl-1-piperidyl) cyclobutanecarboxylate (195.19 mg, 703.63 μmol) in THF (4 mL) was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (32.52 mg, 28.15 μmol) and CuI (10.72 mg, 56.29 μmol) at 25 ℃, the resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hr in N2. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc=1: 2 to give methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [1- (3-tert-butoxycarbonylcyclobutyl) -4-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 430.8 [M / 2+H] +.Step F: 3- [4- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynyl] -1-piperidyl] cyclobutanecarboxylic acidA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [1- (3-tert-butoxycarbonylcyclobutyl) -4-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (110 mg, 127.89 μmol) in HCOOH (9 mL) at 25 ℃, the resulting mixture was stirred at rt for 7 hr in N2. The reaction mixture was concentrated to dryness to give product 3- [4- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynyl] -1-piperidyl] cyclobutanecarboxylic acid (88.00 mg, crude) and used for the next step without further purification. LC / MS: MS (ESI) M / Z 403.1 [M / 2+H] +Step G: methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [1- [3- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclobutyl] -4-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylateA solution of (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (47.13 mg, 109.45 μmol) and 3- [4- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynyl] -1-piperidyl] cyclobutanecarboxylic acid (88 mg, 109.45 μmol) in DMF (4 mL) was added DIEA (42.44 mg, 328.36 μmol) and HATU (61.94 mg, 164.18 μmol) at 25 ℃, the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr under N2 atmosphere. The crude reaction mixture was filtered and subjected to reverse phase preparative HPLC (Prep-C18, 5 μM XBridge column, 19 × 150 mm, Waters; gradient elution of 61.5%MeCN in water to 81.5%MeCN in water over a 10 min period, where both solvents contain 0.05%NH3H2O) to provide methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [1- [3- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclobutyl] -4-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 609.1 [M / 2+H] +Step H: 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5 - [3- [4- [3- [1- [3- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclobutyl] -4-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acidTo a solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [1- [3- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclobutyl] -4-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (20 mg, 16.44 μmol) in dioxane (2 mL) was added LiOH·H2O (1.38 mg, 32.88 μmol) in H2O (0.4 mL) at 25 ℃, the resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 hr in N2. The reaction mixture was diluted with H2O (1 mL) and the pH value of the solution was adjusted to 5-6 with aqueous HCl (1M) . The reaction mixture was filtered and dried under vacuum to afford 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [1- [3- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclobutyl] -4-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 1203.6 [M+H] +1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H) , 7.44-7.27 (m, 8H) , 7.21-7.17 (m, 2H) , 6.79-6.74 (m, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 4.61 (s, 1H) , 4.55-4.46 (m, 2H) , 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.76 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 3H) , 3.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.02 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.89-2.77 (m, 2H) , 2.72-2.64 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.31-2.15 (m, 5H) , 2.12-1.98 (m, 6H) , 1.86-1.78 (m, 4H) , 1.41-1.35 (m, 1H) , 1.31-1.24 (m, 5H) , 0.98 (d, J = 9.3 Hz, 9H) .Example 21: Compound 21Step A: 3-azaspiro [5.5] undecan-9-one hydrochlorideTo a solution of tert-butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (2.0 g, 7.48 mmol) in DCM (60.0 mL) was added HCl (4 M in dioxane, 18.70 mL) at 25 ℃. The mixture was stirred for 2 h at 25 ℃. TLC showed that the reaction was completed. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to afford the title 3-azaspiro [5.5] undecan-9-one (1.50 g, crude, HCl) and directly used in next reaction without further purification. LCMS: MS (ESI) M / Z: 168.2 [M+H] +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 2H) , 3.03 (d, J = 1.6Hz, 4H) , 2.25 (t, J = 6.8Hz, 4H) , 1.74-1.69 (m, 8H) .Step B: benzyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylateTo a solution of 3-azaspiro [5.5] undecan-9-one hydrochloride (1.4 g, 6.87 mmol) and NaHCO3 (1.73 g, 20.62 mmol) in THF (30 mL) was added CbzCl (1.41 g, 8.25 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 16 h at 25℃. The reaction solution was filtered and washed with EA (30 mL) . The combined organic layer was concentrated and purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc=2: 1 to afford benzyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 302.2 [M+H] +. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31 (m, 5H) , 5.14 (s, 2H) , 3.53-3.50 (m, 4H) , 2.36-2.32 (m, 4H) , 1.78-1.75 (m, 4H) , 1.57 (s, 4H) .Step C: benzyl 9- (methoxymethylene) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylateTo a solution of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (1.71 g, 4.98 mmol) in THF (20.0 mL) was added KHMDS in THF (1.00 M, 6.64 mL) at -30 ℃ under N2. The mixture was stirred for 0.5 h at -30℃. After 0.5 h, to a solution of benzyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (1.00 g, 3.32 mmol) in THF (5.0 mL) was above the mixture (10 mL) at -30 ℃ under N2. The mixture was stirred at -30 ℃ for 0.5 h and stirred at 25 ℃ for 2 h. After cooled to 0 ℃, the reaction mixture was quenched with 5.0 mL of saturated aqueous NH4Cl. The resulting solution was extracted with EA (2*10 mL) . The combined organic layers were washed with water (10 ml) and brine (10 mL) , dried over Na2SO4, then filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc=3: 1 to afford the title benzyl 9- (methoxymethylene) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 330.3 [M+H] +. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (m, 5H) , 5.77 (s, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 3.46 (t, J = 2.0Hz, 4H) , 2.18 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 1.95 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 1.44-1.39 (m, 8H) .Step D: benzyl 9-formyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylateTo a solution of benzyl 9- (methoxymethylene) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (900.0 mg, 2.73 mmol) in THF (10.0 mL) at 25℃ was added 1M aq. HCl (1.0 M, 5.46 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The mixture was diluted with sodium bicarbonate solution (30 mL) and extracted with ethyl acetate (3*20 mL) . The combined organic layers was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness to afford the benzyl 9-formyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 316.3 [M+H] +.Step E: 3- ( (benzyloxy) carbonyl) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acidTo a solution of benzyl 9-formyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (900 mg, 2.85 mmol) and KMnO4 (901.70 mg, 5.71 mmol) in acetone (20 mL) was added NaOH (114.14 mg, 2.85 mmol) and H2O (20 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h. The mixture was acidified to pH ～2 with HCl (2M) and extracted with ethyl acetate (3*30 mL) . The combined organic layers was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness to afford the title crude 3-benzyloxycarbonyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid.LCMS: MS (ESI) M / Z: 332.3 [M+H] +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 7.35-7.26 (m, 5H) , 5.02 (s, 2H) , 3.29 (s, 4H) , 2.06 (d, J = 12.8Hz, 1H) , 1.61-1.21 (m, 10H) , 1.09 (d, J = 6.4Hz, 2H) .Step F: 3-benzyl 9-tert-butyl 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylateTo a solution of 3-benzyloxycarbonyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (900.0 mg, 2.72 mmol) and DMAP (66.36 mg, 543.14 μmol) in THF (20.00 mL) was added (Boc) 2O (710.43 mg, 3.26 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. After cooled to 0 ℃, the reaction mixture was quenched with 5.0 mL of saturated aqueous NH4Cl. The resulting solution was extracted with EA (2*10 mL) . The combined organic layers were washed with water (10 ml) and brine (10 mL) , dried over Na2SO4, then filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography eluted with PE:EtOAc=3: 1 to afford the title 3-benzyl 9-tert-butyl 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 388.3 [M+H] +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.31 (m, 5H) , 5.05 (s, 2H) , 3.37-3.32 (m, 4H) , 2.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 1.63-1.61 (m, 4H) , 1.42-1.40 (m, 13H) , 1.27-1.24 (m, 2H) , 1.22-1.12 (m, 2H) .Step G: 3-benzyl 9-tert-butyl 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylateTo a stirred solution of 3-benzyl 9-tert-butyl 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (530 mg, 1.37 mmol) in MeOH (20 mL) was added Pd / C (166.11 mg, 10%w / w) at 25 ℃. The reaction was stirred at room temperature for 16 hrs under H2. After completion, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purification by flash silica gel chromatography eluted with DCM: MeOH=0-5%to afford the title tert-butyl 3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 254.3 [M+H] +.Step H: tert-butyl 3- (prop-2-yn-1-yl) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylateTo a solution of tert-butyl 3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (100.0 mg, 394.67 μmol) in ACN (2.0 mL) was added DIEA (56.00 mg, 434.13 μmol) at 0 ℃. After stirred at 0 ℃for 10 min, 3-bromoprop-1-yne (46.95 mg, 394.67 μmol) was added dropwise to above mixture at 0 ℃ for 20 min. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. After completion, the reaction mixture was quenched by the addition of the solution of NH4Cl (2.0 mL) and extracted with DCM (2*5.0 mL) . The organic layers were combined, dried and concentrated under vacuum at 25 ℃ to afford the title tert-butyl 3-prop-2-ynyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 292.3 [M+H] +.Step I: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (9- (tert-butoxycarbonyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] thiazole-4-carboxylate (243.84 mg, 343.14 μmol) in anhydrous DMF (2.00 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (24.33 mg, 34.31 μmol) , CuI (13.07 mg, 68.63 μmol) , TEA (104.17 mg, 1.03 mmol) and tert-butyl 3-prop-2-ynyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (100.0 mg, 343.14 μmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs under N2. After completion, the reaction mixture was poured by addition H2O (50.0 mL) , and filtered. The combined organic solid were washed with water (5.0 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep_HPLC to afford the title product methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- (9-tert-butoxycarbonyl-3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 874.7 [M+H] +.Step J: 3- (3- (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) prop-2-yn-1-yl) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acidThe solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- (9-tert-butoxycarbonyl-3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (40 mg, 45.76 μmol) in FA (0.5 mL) under N2 was stirred at 30 ℃ for 2 hrs. After completion, the reaction mixture was concentrated under vacuum at 25 ℃ to afford the 3- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynyl] -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid. LCMS: MS (ESI) M / Z: 818.5 [M+H] +Step K: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (9- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateThe solution of 3- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynyl] -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (38.00 mg, 46.45 μmol) , HATU (22.95 mg, 60.39 μmol) , DIEA (17.98 mg, 139.36 μmol) and (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (22.00 mg, 51.10 μmol) in anhydrous DMF (4.0 mL) was stirred at room temperature for 16 hrs. After completion, the mixture was poured into water (20.0 mL) , and extracted with EA (3*5.0 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The crude product was purified by Prep_HPLC to afford the product methyl 2- [8- (5, 6-dihydro-1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [9- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 1230.7 [M+H] +Step L: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (9- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) - 3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acidTo a solution of methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (9- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate (39.93 mg, 32.45 μmol) in dioxane: H2O (v: v = 1: 1, 4.0 mL) was added NaOH (1.0 mL, 2 M) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with H2O (3 mL) and the pH value of the solution was adjusted to 6 with aqueous HCl (1M) and extracted with DCM. The organic layers were combined, dried and concentrated under vacuum at 25 ℃. The crude was purified by Prep-HPLC and lyophilization to afford the title 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [9- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl] prop-1-ynyl] phenoxy ] propyl] thiazole-4-carboxylic acid. LCMS: MS (ESI) M / Z: 1216.7 [M+H] +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 -7.38 (m, 10H) , 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 4.51 (s, 1H) , 4.40-4.29 (m, 6H) , 3.71-3.62 (m, 4H) , 3.52 (s, 4H) , 3.16-3.02 (m, 5H) , 2.43 (s, 3H) , 2.33 (s, 1H) , 2.01-1.99 (m, 6H) , 1.52-1.31 (m, 7H) , 1.22 (s, 3H) , 7.25 (dd, J = 14.6, 8.8 Hz, 2H) , 0.91 (d, J = 8.8 Hz, 9H) .Example 22: Compound 22Step A: tert-butyl 2- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylateTo a solution of ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (14.01 g, 62.7 mmol) in DMF (150 mL) was added NaH (2.50 g, 62.7 mmol, 60%purity) in portions at 0 ℃. The mixture was stirred for 20 min at the same temperature. Then tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (10.0 g, 41.8 mmol) in THF (30 mL) was added dropwise under N2. The reaction mixture was stirred at R.T for 2 h. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (600 mL) , extracted with EtOAc (3 *200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 0～40%EtOAc) to afford tert-butyl 2- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 295.3 [M-t-Bu+MeCN+H] +.Step B: tert-butyl 2- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (9.02 g, 29.3 mmol) in MeOH (90 mL) was added Pd / C (2.0 g, 50%purity) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 three times. The resulting mixture was stirred at R.T for 1 h under H2. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and the filter cake was washed with MeOH (3*100 mL) . The filtrate combined was concentrated to afford tert-butyl 2- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate.Step C: tert-butyl 2- (2- (methoxy (methyl) amino) -2-oxoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (2.01 g, 6.41 mmol) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.25 g, 12.8 mmol) in THF (35 mL) was added i-PrMgCl (2 M, 16 mL, 32.0 mmol) in portions at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at R.T for 2 h. under N2. The reaction mixture was quenched by addition of NH4Cl (60 mL) , extracted with EtOAc (3*80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford tert-butyl 2- (2- (methoxy (methyl) amino) -2-oxoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate.Step D: tert-butyl 2- (2-oxoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2- (2- (methoxy (methyl) amino) -2-oxoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (1.71 g, 5.24 mmol) in DCM (20 mL) was added DABAI-H in toluene (1 M, 6.2 mL, 6.20 mmol) in portions at 0 ℃, the reaction mixture was stirred at R.T for 1 h under N2. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (0.3 mL) , 15%NaOH in H2O (0.3 mL) , and H2O (1 mL) and stirred at for 10 min. The mixture was extracted with EtOAc (3*60 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 10～60%EtOAc) to afford tert-butyl 2- (2-oxoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate.Step E: tert-butyl 2- (prop-2-yn-1-yl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylateTo a solution of Bestmann-Ohira reagent (1.0 g, 5.41 mmol) in MeOH (20 mL) was added K2CO3 (1.24 g, 9.02 mmol) . The reaction mixture was stirred for 20 min at R.T. tert-butyl 2- (2-oxoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (1.21 g, 4.51 mmol) in MeOH (2 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 1 h at R.T. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (60 mL) , extracted with DCM (3*80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 0～30%EtOAc) to afford tert-butyl 2- (prop-2-yn-1-yl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate.Step F: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (7- (tert-butoxycarbonyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] thiazole-4-carboxylate (160 mg, 225.16 μmol) and tert-butyl 2-prop-2-ynyl-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (89 mg, 337.74 μmol) in DMF (4 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (15 mg, 21.10 μmol) , DIEA (116 mg, 900.64 μmol, 4.0 equiv. ) and CuI (22 mg, 112.58 μmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 5 h under N2. The mixture was added H2O (30 mL) , extracted with EtOAc (3*40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 10～60%EtOAc) to afford methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- (7-tert-butoxycarbonyl-7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 846.3 [M+H] +.Step G: methyl 5- (3- (4- (3- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) -2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- (7-tert-butoxycarbonyl-7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (140 mg, 165.47 μmol) in DCM (5 mL) was added FA (72 mg, 827.36 μmol) . The resulting mixture was stirred for 16 h at R.T. The solution was concentrated in vacuum to give methyl 5- [3- [4- [3- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] -2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]thiazole-4-carboxylate, which was used to next step directly without purification.Step H: 2- (2- (3- (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) prop-2-yn-1-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) acetic acidTo a solution of methyl 5- [3- [4- [3- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] -2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] thiazole-4-carboxylate (140 mg, 176.77 μmol, FA salt) and oxaldehydic acid (26 mg, 353.55 μmol) in DCE (5 mL) was added NaBH3CN (375 mg, 1.77 mmol) and AcOH (32 mg, 530.32 μmol) . The resulting mixture was stirred for 16 h at R.T. The solid was removed and the solution was concentrated. The residue was purification reverse phase preparative HPLC (YMC-Actus Triart C18, 150*20mm, 5um; 0.05%NH3H2O-10 mmol / L NH4HCO3-ACN, 48-68%flow: 20 mL / min) to give 2- [2- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynyl] -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl] acetic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 804.4 [M+H] +.Step I: methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [2- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylateTo a solution of 2- [2- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynyl] -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl] acetic acid (80 mg, 99.50 μmol) and (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (56 mg, 119.41 μmol) in DMF (3 mL) was added HATU (56 mg, 149.26 μmol) and DIEA (39 mg, 298.51 μmol) . The resulting mixture was stirred for 2 h at R.T. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (3*30 mL) . The organic layer combined was washed with brine (2*10 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (DCM / MeOH=10: 1) to give methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [7- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 608.9 [M / 2+H] +.Step J: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (7- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acidTo a solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [7- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (70 mg, 57.54 μmol) in MeOH (1 mL) , THF (1 mL) and H2O (1 mL) was added LiOH. H2O (12 mg, 287.70 μmol) . The resulting mixture was stirred for 4 h at R.T. The pH value of the resulting mixture was adjusted to 5 by using 0.5 M HCl and extracted with DCM (3*25 mL) . The organic layer combined was washed with brine (2*10 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (YMC-Actus Triart C18, 150*20mm, 5um; 0.05%NH3H2O -10 mmol / L NH4HCO3-ACN, 56%-76%; flow: 20 mL / min) . The eluent was concentrated in under reduced pressure and freeze-dried to give 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (7- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acid. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.50 -7.35 (m, 9H) , 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.19 (s, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 4.58 -4.54 (m, 1H) , 4.47 -4.38 (m, 3H) , 4.27 -4.22 (m, 1H) , 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.74 -3.69 (m, 3H) , 3.52 -3.48 (m, 1H) , 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.48 -2.45 (m, 5H) , 2.09 -1.48 (m, 10H) , 1.31 -1.18 (m, 9H) , 0.94 (s, 9H) ; LC / MS: MS (ESI) M / Z 1202.7 [M+H] +.Example 23: Compound 23Step A: 7-azaspiro [3.5] nonan-2-one hydrochlorideTo a solution of tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (5.01 g, 20.89 mmol) in DCM (20 mL) was added was added HCl / dioxane (10.5 mL, 417.87 mmol, 4.0 M) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at R.T for 2 h. The solution was concentrated in vacuum to give crude 7-azaspiro [3.5] nonan-2-one hydrochloride (3.01 g, crude, HCl salt) , which was used to next step directly without purification.Step B: benzyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylateTo a solution of 7-azaspiro [3.5] nonan-2-one hydrochloride (1.02 g, 5.71 mmol) in THF (7 mL) and saturated NaHCO3 (5 mL) was added Cbz-Cl (1.74 g, 10.25 mmol) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was then stirred at 25 ℃ for 3 h. H2O (20 mL) was added and the mixture was extracted with EA (3*40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*20 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 5～30%EtOAc) to afford benzyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 274.3 [M+H] +.Step C: benzyl 2- (2-tert-butoxy-2-oxo-ethylidene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylateTo a solution of benzyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (700 mg, 2.56 mmol) and tert-butyl 2-diethoxyphosphorylacetate (969 mg, 3.84 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (93 mg, 3.84 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at R.T for 2 h. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (3*40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3*20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 10～30%EtOAc) to afford benzyl 2- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethylidene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 394.4 [M+Na] +.Step D: tert-butyl 2- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) acetateTo a solution of benzyl 2- (2-tert-butoxy-2-oxo-ethylidene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (500 mg, 1.35 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (500 mg, 50%purity) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The resulting mixture was stirred at R.T for 2 h. under H2 balloon. The suspension was filtered through Celite and filter cake was washed with MeOH (3*20 mL) . The combined filtrates were concentrated to give tert-butyl 2- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) acetate.Step E: tert-butyl 2- (7- (prop-2-yn-1-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) acetateTo a solution of tert-butyl 2- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) acetate (250 mg, 1.04 mmol) and 3-bromoprop-1-yne (149 mg, 1.25 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (173 mg, 1.25 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at R.T for 0.5 h. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (3*40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 10～50%EtOAc) to afford tert-butyl 2- (7-prop-2-ynyl-7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) acetate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 278.2 [M+H-Boc] +.Step F: 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [2- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acid.The compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.70 -7.67 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.37 -7.23 (m, 10H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.82 -4.77 (m, 3H) , 4.54 -4.52 (m, 1H) , 4.46 -4.39 (m, 3H) , 4.26 -4.23 (m, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 3.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.79 -3.67 (m, 3H) , 3.52 -3.45 (m, 2H) , 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.99 -2.90 (m, 4H) , 2.58 -2.54 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.31 -2.27 (m, 2H) , 2.14 -1.88 (m, 7H) , 1.70 -1.52 (m, 5H) , 0.92 (s, 9H) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 1224.6 [M+Na] +.Example 24: Compound 24Step A: tert-butyl 3-ethynylazetidine-1-carboxylateTo a solution of tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate (5.0 g, 26.99 mmol) in MeOH (125 mL) was added 1-diazo-1-dimethoxyphosphoryl-propan-2-one (7.8 g, 40.49 mmol) and K2CO3 (5.6g, 40.49 mmol) . The resulting mixture was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was then poured into H2O (100 mL) and extracted with EA (3*80 mL) , washed with brine (2*50 mL) . The organic layers were combined and concentrated. The residue obtained was purified by TLC (1 / 10PE / EA) to afford tert-butyl 3-ethynylazetidine-1-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 181.1 [M+H] +.Step B: 3-ethynylazetidineThe solution of tert-butyl 3-ethynylazetidine-1-carboxylate (3.7g, 20.44 mmol) in FA (30 mL) was stirred at RT for 3 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to afford 3-ethynylazetidine (1.5 g, 90.90%) . LC / MS: MS (ESI) M / Z 81.1 [M+H] +.Step C: tert-butyl 3- (methoxymethylene) cyclobutanecarboxylateTo a solution of methoxymethyl (triphenyl) -phosphane (9.5g, 30.85 mmol) in THF (60 mL) was added t-BuOK (3.7 g, 32.90 mmol) at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃for 0.5 h. Then a solution of tert-butyl 3-oxocyclobutanecarboxylate (3.5 g, 20.56 mmol) in dry THF (10 mL) was added under nitrogen atmosphere at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 3 h. After cooled to RT, the reaction mixture was quenched with (50 mL) of saturated aqueous NH4Cl. The resulting mixture was extracted with EA (3*50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2*35 mL) . The residue obtained was purified by TLC (1: 20PE / EA) to afford tert-butyl 3- (methoxymethylene) cyclobutanecarboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 198.1 [M+H] +.Step D: tert-butyl 3-formylcyclobutanecarboxylateTo a solution of tert-butyl 3- (methoxymethylene) cyclobutanecarboxylate (2.2 g, 11.10 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA: H2O=1: 20 (25 mL) at RT. The resulting mixture was stirred at RT for 2 h. The resulting mixture was extracted with DCM (3*50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2*35 mL) . The residue obtained was purified by TLC (1: 30PE / EA) to afford tert-butyl 3-formylcyclobutanecarboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 184.1 [M+H] +Step E: tert-butyl 3- ( (3-ethynylazetidin-1-yl) methyl) cyclobutanecarboxylateTo a solution of tert-butyl 3-formylcyclobutanecarboxylate (1.1g, 6.61 mmol) in DCM / MeOH=1 / 1 (20 mL) was added NaBH3CN (1.55 g, 24.66 mmol) , 3-ethynylazetidine (500 mg, 6.16 mmol) and AcOH (0.1 mL) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃for 16 h. The reaction was quenched with H2O (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3*30 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (4*15 mL) . The residue obtained was purified by TLC (1: 50 DCM / MeOH) to afford tert-butyl 3- ( (3-ethynylazetidin-1-yl) methyl) cyclobutanecarboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 249.2 [M+H] +Step F: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- ( (3- (tert-butoxycarbonyl) cyclobutyl) methyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of tert-butyl 3- ( (3-ethynylazetidin-1-yl) methyl) cyclobutanecarboxylate (200 mg, 0.80 mmol) in DMF (6 mL) was added methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] thiazole-4-carboxylate (570 mg, 0.80 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (56mg, 0.08 mmol, 0.1 equiv. ) , CuI (31mg, 0.16 mmol) and DIEA (517mg, 4.00mmol) . The resulting mixture was stirred at 60℃ for 4 h. The reaction was quenched with H2O (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (3*20 mL) . The residue obtained was purified by TLC (1: 50 DCM / MeOH) to afford methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- ( (3- (tert-butoxycarbonyl) cyclobutyl) methyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 847.3 [M+H] +.Step G: 3- ( (3- ( (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) ethynyl) azetidin-1-yl) methyl) cyclobutanecarboxylic acidThe solution of methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- ( (3- (tert-butoxycarbonyl) cyclobutyl) methyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate (200mg, 0.24 mmol) in FA (10 mL) was stirred at RT for 10 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to afford3- ( (3- ( (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) ethynyl) azetidin-1-yl) methyl) cyclobutanecarboxylic acid. LC / MS: MS (ESI) M / Z 791.8 [M+H] +.Step H: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- ( (3- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) cyclobutyl) methyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of 3- ( (3- ( (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) ethynyl) azetidin-1-yl) methyl) cyclobutanecarboxylic acid (0.18g, 0.22 mmol) in DMF (3 mL) was added (2S, 4R) -1- ( (S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide (0.11g, 0.23 mmol) , HATU (0.19 g, 0.44 mmol) and DIEA (0.17 g, 1.10 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was quenched with H2O (5 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (3*15 mL) . The residue obtained was purified by TLC (1: 10 DCM / MeOH) to afford methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- ( (3- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) cyclobutyl) methyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 1187.4 [M+H] +.Step I: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- ( (3- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) cyclobutyl) methyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acidTo a solution of 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- ( (3- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) cyclobutyl) methyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate (0.27 g, 0.23 mmol) in THF (3 mL) and MeOH (3 mL) was added LiOH. H2O (98.9 mg, 2.30 mmol) and H2O (3 mL) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃for 4 h. The reaction was quenched with H2O (5 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3*15 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (4*15 mL) . The residue obtained was purified by Prep-HPLC with the following conditions: Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water with 10 mmol / L NH4HCO3+0.1%NH3. H2O, Mobile Phase B: CH3CN (15 %to 45%in 11 min, 45 %to 100 %in 0.1 min, 100 %to 100 %in 2 min, 100%to 30 %in 0.1 min, 30 %to 30 %in 1 min; Detector, UV 254 nm to afford2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- ( (3- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) cyclobutyl) methyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acid. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.45-7.37 (m, 7H) , 7.34-7.25 (m, 3H) , 6.83-6.77 (m, 2H) , 5.00-4.88 (m, 3H) , 4.64-4.09 (m, 9H) , 3.99-3.76 (m, 7H) , 3.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 3.18-3.05 (m, 3H) , 2.52-2.43 (m, 4H) , 2.40-2.17 (m, 3H) , 2.13-1.94 (m, 5H) , 0.99 (s, 9H) .Example 25: Compound 25Step A: tert-butyl 3- ( (3- (methoxycarbonyl) azetidin-1-yl) methyl) azetidine-1-carboxylateTo a solution tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate (6.11 g, 32.98 mmol) , methyl azetidine-3-carboxylate (5.01 g, 32.98 mmol) in THF (100 mL) was added NaBH (OAc) 3 (17.48 g, 82.46 mmol) and HOAc (5 mL) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (40 mL) , extracted with EtOAc (3*80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 10～40%EtOAc) to give tert-butyl 3- [ (3-methoxycarbonylazetidin-1-yl) methyl] azetidine-1-carboxylate.Step B: tert-butyl 3- ( (3- (methoxycarbonyl) azetidin-1-yl) methyl) azetidine-1-carboxylateTo a solution tert-butyl 3- [ (3-methoxycarbonylazetidin-1-yl) methyl] azetidine-1-carboxylate (2.00 g, 7.03 mmol) in DCM (40 mL) was added DIBAL-H (1 M, 14.07 mL) at -78 ℃ under N2. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched by addition of Sodium sulfate decahydrate (～8 g) and stirred at -78 ℃ for 30 min. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and the filter cake was washed with DCM (3*80 mL) . The filtrate combined was concentrated to afford tert-butyl 3- [ (3-formylazetidin-1-yl) methyl] azetidine-1-carboxylate.Step C: tert-butyl 3- ( (3-ethynylazetidin-1-yl) methyl) azetidine-1-carboxylateTo a solution (1-diazo-2-oxo-propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (1.18 g, 6.13 mmol) in MeOH (8 mL) was added K2CO3 (848 mg, 6.13 mmol) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 0.5 h. Then tert-butyl 3- [ (3-formylazetidin-1-yl) methyl] azetidine-1-carboxylate (1.31 g, 5.12 mmol) was added. The mixture was stirred at 30 ℃ for 15.5 h. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (60 mL) , extracted with EtOAc (2*80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 0～50%EtOAc) to afford tert-butyl 3- [ (3-ethynylazetidin-1-yl) methyl] azetidine-1-carboxylate.Step D: 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [1- [ [1- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] azetidin-3-yl] methyl] azetidin-3-yl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acid.The compound was prepared following the similar procedure as described in Example 1. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.47-7.24 (m, 10H) , 6.84-6.77 (m, 2H) , 4.86-4.86 (1H) , 4.59-4.48 (m, 3H) , 4.39-4.24 (m, 5H) , 4.12-3.94 (m, 7H) , 3.86-3.75 (m, 4H) , 3.62-3.47 (m, 2H) , 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.16-3.11 (m, 1H) , 3.08-2.93 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.38-1.97 (m, 4H) , 1.44-1.18 (m, 4H) , 1.02 (s, 9H) . LC / MS: 1189.60 [M+H] +.Example 26: Compound 26Step A: tert-butyl 2- (3- (benzyloxy) cyclobutylidene) acetateTo a solution of tert-butyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (5.00 g, 34.05 mmol) in THF (60 mL) was added NaH (1.36 g, 34.05 mmol, 60%purity, ) in portions at 0 ℃. The mixture was stirred for 20 min at the same temperature. Then 3- (benzyloxy) cyclobutanone (5.01 g, 28.38 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at R.T for 2 h. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (40 mL) , extracted with EtOAc (3*60 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 0～20%EtOAc) to afford tert-butyl 2- (3- (benzyloxy) cyclobutylidene) acetate.Step B: tert-butyl 2- (3-hydroxycyclobutyl) acetateTo a solution of tert-butyl 2- (3-benzyloxycyclobutylidene) acetate (5.0 g, 18.22 mmol) in MeOH (70 mL) was added Pd / C (500 mg, 50%purity) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred at R.T for 16 h. under H2 balloon. The suspension was filtered through Celite and filter cake was washed with MeOH (3*40 mL) . The combined filtrates were concentrated to give tert-butyl 2- (3-hydroxycyclobutyl) acetate.Step C: tert-butyl 2- (3-oxocyclobutyl) acetateTo a solution of tert-butyl 2- (3-hydroxycyclobutyl) acetate (3.02 g, 16.14 mmol) in DCM (40 mL) was added DMP (8.22 g, 19.36 mmol) . The reaction mixture was stirred for 2 h at R.T. The mixture was added aq. Na2S2O4 (40 mL) , NaHCO3 (50 mL) , extracted with DCM (2*50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 0～30%EtOAc) to afford tert-butyl 2- (3-oxocyclobutyl) acetate.Step D: tert-butyl 2- (3- (3-ethynylazetidin-1-yl) cyclobutyl) acetateTo a solution of tert-butyl 2- (3-oxocyclobutyl) acetate (150 mg, 814.19 μmol) and 3-ethynylazetidine (125 mg, 977.03 μmol) in DCM (5 mL) and methanol (5 mL) was added AcOH (147 mg, 2.44 mmol) and NaBH3CN (101 mg, 1.63 mmol) . The resulting mixture was stirred at R.T for 3 h. The mixture was added aq. NaHCO3 (20 mL) , extracted with EtOAc (2*40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2*20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (sical gel, eluant: Petroleum Ether with 10～70%EtOAc) to afford tert-butyl 2- (3- (3-ethynylazetidin-1-yl) cyclobutyl) acetate.Step E: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- (3- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) cyclobutyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4-iodophenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate (160 mg, 225.16 μmol) and tert-butyl 2- [3- (3-ethynylazetidin-1-yl) cyclobutyl] acetate (141 mg, 562.90 μmol) in DMF (5 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (92 mg, 112.58 μmol) and CuI (21 mg, 112.58 μmol) and DIEA (116 mg, 900.64 μmol) . The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h under N2. The mixture was added H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (3*40 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3*20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [1- [3- (2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl) cyclobutyl] azetidin-3-yl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 832.3 [M+H] +Step F: 2- (3- (3- ( (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) ethynyl) azetidin-1-yl) cyclobutyl) acetic acidA solution of methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- (3- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) cyclobutyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylate (150 mg, 180.28 μmol) in FA (3 mL) was stirred at R.T for 16 h. The solution was concentrated in vacuum to give 2- [3- [3- [2- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] ethynyl] azetidin-1-yl] cyclobutyl] acetic acid (120 mg, crude, FA salt) , which was used to next step directly without purification. LC / MS: MS (ESI) M / Z 388.8 [M / 2+H] +Step G: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (1- (3- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) cyclobutyl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateTo a solution of (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (85 mg, 182.49 μmol, HCl salt) and 2- [3- [3- [2- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] ethynyl] azetidin-1-yl] cyclobutyl] acetic acid (100 mg, 121.66 μmol) in DMF (2 mL) was added DIEA (63 mg, 486.64 μmol) and HATU (60 mg, 158.16 μmol) . The resulting mixture was stirred at R.T for 2 h. The mixture was added H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (3*40 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3*20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [1- [3- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] cyclobutyl] azetidin-3-yl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 595.0 [M / 2+H] +Example 27: Compound 27Step A: ethyl 1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carboxylateA solution of ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate (800 g, 4.70 mol) , TosOH (81 g, 0.47 mol) and ethylene glycol (350.08 g, 5.64 mol) in toluene (5500 mL) was refluxed at 110 ℃ for 16 hr and water was removed by Dean-Stark trap. The mixture was cooled to rt, washed with saturated NaHCO3 aqueous, the organic layers was dried over Na2SO4 and concentrated under vacuo. The crude oil was purified by chromatography column using PE / EA=30 / 1 to obtain ethyl 1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 215.2 [M+H] +.Step B: diethyl 1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8, 8-dicarboxylateTo a solution of HTMP (257.44 g, 1.82 mol) in dry THF (1500 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 729.03 mL) dropwise slowly under nitrogen atmosphere at -78 ℃, and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min. Then a solution of ethyl 1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (355 g, 1.66 mol) in dry THF (1000 mL) was added dropwise slowly under nitrogen atmosphere at -78℃ during 1.5 h, then a solution of ethyl carbonochloridate (269.72 g, 2.49 mol) in dry THF (500 mL) was added dropwise slowly under nitrogen atmosphere at -78 ℃ and the mixture stirred for a further 1 hr. The mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous, extracted with EA (3×1000 mL) , the organic layers was dried over Na2SO4 and concentrated, the crude oil was purified by chromatography column using PE / EA=50 / 1 to obtain diethyl 1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8, 8-dicarboxylate.Step C: 1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8, 8-diyldimethanolTo a solution of LiAlH4 (99.42 g, 2.62 mol) in dry THF (1500 mL) was added a solution of diethyl 1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8, 8-dicarboxylate (250 g, 873.15 mmol) in dry THF (500 mL) slowly under nitrogen atmosphere at 0℃ for 2 hrs, and the reaction mixture was stirred at 0-10 ℃ for an additional 5 hr . The mixture was quenched with H2O (100 mL) , 15%NaOH aqueous (100 mL) and H2O (300 mL) at 0-10℃, then Na2SO4 was added and stirred at 10℃ for 15 min, the solid was filtered, the filtrate was concentrated [8- (hydroxymethyl) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl] methanol.Step D: 2- [ (2, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -8, 11-dioxa-2-azadispiro [3.2.47.24] tridecaneTo a suspension of [8- (hydroxymethyl) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl] methanol (60 g, 296.67 mmol) and DIEA (115.03 g, 890.00 mmol) in dry CH3CN (1000 mL) was added Tf2O (167.40 g, 593.33 mmol, 2.0 equiv. ) dropwise at -40 ～ -30 ℃. The reaction mixture was stirred at -40 ～ -30 ℃ for 1 hr. To the resulting brown solution was added DIEA (115.03 g, 890.00 mmol) in one portion and (3, 4-dimethoxyphenyl) methanamine (49.60 g, 296.67 mmol) dropwise in 5 min at -40 ～ -30 ℃. The flask containing the reaction mixture was transferred to an oil bath, and stirred at 75～80 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (600 mL) and extracted with EA (2*600 mL) . The organic layer combined was washed with brine (2*600 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by column chromatography (Silica gel, MeOH / DCM=0～10%) to give 2- [ (3, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -8, 11-dioxa-2-azadispiro [3.2.47.24] tridecane. LC / MS: MS (ESI) M / Z 334.3 [M+H] +.Step E: tert-butyl 8, 11-dioxa-2-azadispiro [3.2.47.24] tridecane-2-carboxylateTo a solution of 2- [ (2, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -8, 11-dioxa-2-azadispiro [3.2.47.24] tridecane (3 g, 9.00 mmol) and tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate (3.93 g, 18.00 mmol) in MeOH (60 mL) was added TEA (2.73 g, 26.99 mmol) , Pd / C (600.00 mg, 10%w / w) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 at 60℃ for 16hr. The suspension was filtered through Celite and filter cake was washed with MeOH. The combined filtrates were concentrated, the crude oil was purified by chromatography column using PE / EA=4 / 1 to give tert-butyl 8, 11-dioxa-2-azadispiro [3.2.47.24] tridecane-2-carboxylate.Step F: tert-butyl 7-oxo-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylateA solution of tert-butyl 8, 11-dioxa-2-azadispiro [3.2.47.24] tridecane-2-carboxylate (2.54 g, 8.96 mmol) in acetone (50 mL) and H2O (5 mL) was added TsOH. H2O (341.01 mg, 1.79 mmol) , the resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 16 hr. The mixture was cooled to rt, concentrated under vacuo, the crude oil was purified by chromatography column using PE / EA=4 / 1 to obtain tert-butyl 7-oxo-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate.Step G: tert-butyl 7- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylateTo a solution of ethyl 2-diethoxyphosphorylacetate (3.23 g, 14.42 mmol) in dry THF (50 mL) was added NaH (768.88 mg, 19.22 mmol, 60%purity) in portions under nitrogen atmosphere at 0℃, and the reaction mixture was stirred at 0℃ for 30 min. Then a solution of tert-butyl 7-oxo-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (2.3 g, 9.61 mmol, 1.0 equiv. ) in dry THF (50 mL) was added and the mixture stirred for a further 3 hr at 0℃-10℃. Saturated NH4Cl aqueous was added to quench the solution, and extracted with EA (2*100 mL) . The organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated to obtain tert-butyl 7- (2-ethoxy-2-oxo-ethylidene) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (3.20 g, crude) .Step H: tert-butyl 7- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylateTo a solution of tert-butyl 7- (2-ethoxy-2-oxo-ethylidene) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (3 g, 9.70 mmol) in MeOH (150 mL) was added Pd / C (600.00 mg, 10%w / w) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 at 20 ℃ for 3 hr. The suspension was filtered through Celite and filter cake was washed with MeOH (3*20 mL) . The combined filtrates were concentrated, the crude oil was purified by chromatography column using PE / EA=4 / 1 to obtain tert-butyl 7- (2-ethoxy-2-oxo-ethyl) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate. LC / MS: MS (ESI) M / Z 256.2 [M+H-t-Bu] +.Step I: tert-butyl 7- (2-oxoethyl) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylateTo a solution of tert-butyl 7- (2-ethoxy-2-oxo-ethyl) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (1 g, 3.21 mmol) in dry DCM (10 mL) was added DIBAL-H (1 M, 4.82 mL) dropwise during 30 min under nitrogen atmosphere at -78 ℃, and the mixture stirred for an additional 30 min. The mixture was quenched with saturated NaHCO3 aqueous, extracted with DCM (3*50 mL) , the organic layers was dried, concentrated to obtain tert-butyl 7- (2-oxoethyl) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate.Step J: tert-butyl7- (prop-2-yn-1-yl) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylateTo a solution of 1-diazo-1-dimethoxyphosphoryl-propan-2-one (862.24 mg, 4.49 mmol) in dry MeOH (20 mL) was added K2CO3 (930.46 mg, 6.73 mmol) at room temperature, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. Then a solution of tert-butyl 7- (2-oxoethyl) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (1.2 g, 4.49 mmol) in dry MeOH (20 mL) was added and the mixture stirred for a further 16 hr. The reaction mixture was concentrated, purified by chromatography column using PE / EA=4 / 1 to obtain tert-butyl 7-prop-2-ynyl-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate.Step K: 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [2- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acidThe compound was prepared following the similar procedure as described in Example 22. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (brs, 1H) , 10.57 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.66-8.54 (m, 1H) , 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.47-7.29 (m, 8H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.51 (d, J = 8.4 Hz, 4H) , 4.42-4.28 (m, 4H) , 4.26-3.98 (m, 4H) , 3.96-3.84 (m, 6H) , 3.18 (s, 2H) , 3.05 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.26-1.82 (m, 8H) , 1.76-1.58 (m, 2H) , 1.45-1.17 (m, 5H) , 0.95 (s, 9H) . LCMS: MS (ESI) M / Z: 1202.7 [M+H] +.Example 28: Compound 28Step A: tert-butyl 3- (2- ( ( (3S, 7aR) -3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -7-chloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylateTo a solution of 10- {4- [3- (2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -4- (methoxycarbonyl) -1, 3-thiazol-5-yl) propoxy] phenyl} dec-9-ynoic acid (300 mg, 0.400 mmol) in DMF (5 mL) was added (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl] -4-hydroxy-N- [ (1S) -1- [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] ethyl] pyrrolidine-2-carboxamide (266.42 mg, 0.600 mmol) , HATU (227.86 mg, 0.600 mmol and DIEA (154.90 mg, 1.200 mmol) . The mixture was stirred at r. t. for 1 h. The reaction was quenched with water (5 mL) . The mixture was extracted with EA (3 x 20 mL) and the resulting mixture was washed with 3 x 20 mL of water, The organic layer was dried over Na2SO4 and filtered. The organic layers were concentrated. The crude product was purified with silica gel column. The organic layers were concentrated under reduced pressure to afford methyl 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- {3- [4- (9- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- { [ (1S) -1- [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} non-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl} -1, 3-thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 1177 [M+H] +.Step B: tert-butyl 3- (2- ( ( (3S, 7aR) -3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylateTo a solution of methyl 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- {3- [4- (9- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- { [ (1S) -1- [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} non-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl} -1, 3-thiazole-4-carboxylate (300 mg, 0.255 mmol) in MeOH (2 mL) and THF (4 mL) was added aqueous NaOH (2N, 2 mL) . The mixture was stirred at 50℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to removed MeOH. The pH value of the solution was adjusted to 4～5 with 2 M HCl. The mixture was extracted with EA (10 mL x 2) . The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*250 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 51%B to 71%B in 7 min, 71%B; Wave Length: 254 nm; RT1 (min) : 4.95; Number Of Runs: 0. After lyophilization, it was afforded 2- {8- [ (1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -5- {3- [4- (9- { [ (2S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- { [ (1S) -1- [4- (4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} pyrrolidin-1-yl] -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl] carbamoyl} non-1-yn-1-yl) phenoxy] propyl} -1, 3-thiazole-4-carboxylic acid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.73 -7.85 (m, 2H) , 7.63 -7.72 (m, 1H) , 7.18 -7.52 (m, 10H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.75 -5.00 (m, 4H) , 4.48 -4.56 (m, 1H) , 4.36 -4.48 (m, 1H) , 4.23 -4.33 (m, 1H) , 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.66 -3.79 (m, 2H) , 3.55 -3.66 (m, 2H) , 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.18 -2.32 (m, 1H) , 2.07 -2.17 (m, 1H) , 1.93 -2.06 (m, 3H) , 1.72 -1.86 (m, 1H) , 1.43 -1.59 (m, 4H) , 1.32 -1.43 (m, 5H) , 1.19 -1.32 (m, 4H) , 0.93 (s, 9H) . LCMS: MS (ESI) M / Z: 1163.45 [M+H] +.Example 29: Compound 29Step A: tert-butyl 4- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) cyclohex-3-enecarboxylateTo a solution of tert-butyl 4-oxocyclohexanecarboxylate (6.23 g, 31.42 mmol) in THF (65.43 mL) was added LiHMDS in THF (1 M, 34.57 mL) at -78℃, the mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr, 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- (trifluoromethylsulfonyl) methanesulfonamide (12.35 g, 34.57 mmol) was added and the mixture was stirred at 28 ℃ for 16 hr. The resulting solution was extracted with EA (10 mL *3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc = 1: 0 to give tert-butyl 4- (trifluoromethylsulfonyloxy) cyclohex-3-ene-1-carboxylate. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80-5.75 (m, 1H) , 2.57-2.31 (m, 5H) , 2.14-2.04 (m, 1H) , 1.95-1.82 (m, 1H) , 1.46-1.42 (m, 9H) .Step B: benzyl 4- (4- (tert-butoxycarbonyl) cyclohex-1-en-1-yl) -5, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylateA solution of tert-butyl 4- (trifluoromethylsulfonyloxy) cyclohex-3-ene-1-carboxylate (4 g, 12.11 mmol) in water (10 mL) and dioxane (80 mL) was added benzyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate (2.91 g, 8.48 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride dichloromethane complex (1.00 g, 1.21 mmol) and potassium acetate (3.57 g, 36.33 mmol) , the resulting mixture was stirred at90 ℃ for 16 hr in N2. The resulting solution was extracted with EA (10 mL *3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated to give the crude product. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc =20: 1 to give benzyl 4- (4-tert-butoxycarbonylcyclohexen-1-yl) -3, 6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 420.1 [M+Na] +Step C: tert-butyl 4- (piperidin-4-yl) cyclohexanecarboxylateTo a solution of benzyl 4- (4-tert-butoxycarbonylcyclohexen-1-yl) -3, 6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate (3.23 g, 8.13 mmol) in MeOH (120 mL) was added Pd / C (2.16 g, 10%purity) , the resulting mixture was stirred at 70 ℃ for16 hr under H2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated to dryness and the crude product was used in next step without further purification.Step D: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (4- (4- (tert-butoxycarbonyl) cyclohexyl) piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- (3-chloroprop-1-ynyl) phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (24.58 mg) and tert-butyl 4- (4-piperidyl) cyclohexanecarboxylate (20 mg, 74.79 μmol) in DMF (0.2 mL) was added cesium carbonate (73.11 mg, 224.38 μmol) , the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the crude product was purified by HPLC (mobile phase: 0.05%NH3H2O-10 mmol / l NH4HCO3-ACN; Chromatographic column: YMC-Actus Triart C18, 150*20mm, 5um; Current Speed (ml / min) : 20; Gradient (%) : 46.2-66.2; Running time (min) : 14; Peak time (min) : 8.7) to give methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [4- (4-tert-butoxycarbonylcyclohexyl) -1-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 888.6 [M+H] +Step E: 4- (1- (3- (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) prop-2-yn-1-yl) piperidin-4-yl) cyclohexanecarboxylic acidA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [4- (4-tert-butoxycarbonylcyclohexyl) -1-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (177 mg, 199.29 μmol) in FA (3 mL) was stirred at 25 ℃ for16 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 4- [1- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynyl] -4-piperidyl] cyclohexanecarboxylic acid, which was used in next step without further purification. LCMS: MS (ESI) M / Z: 832.50 [M+H] +Step F: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (4- (4- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) cyclohexyl) piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateThe solution of 4- [1- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynyl] -4-piperidyl] cyclohexanecarboxylic acid (165.82 mg) , HATU (90.93 mg, 239.15 μmol) , DIEA (77.27 mg, 597.88 μmol) and (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (85.81 mg, 199.29 μmol) in anhydrous DMF (2 mL) was stirred at 25℃ for 16 hr. The crude reaction mixture was filtered and purified by HPLC (mobile phase: 0.1%TFA-ACN; Chromatographic column: Prep Fluoro-Phenyl, 150*19mm, 5um; Current Speed (ml / min) : 20; Gradient (%) : 72.5-85.5; Running time (min) : 15; Peak time (min: 7.5) to give methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [4- [4- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclohexyl] -1-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 1244.89 [M+H] +Step G: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- (3- (4- (4- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) cyclohexyl) piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acidA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [4- [4- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclohexyl] -1-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (19 mg, 15.27 μmol) in dioxane: H2O (240.00 μL) was added NaOH (6.11 mg, 152.66 μmol) , the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by HPLC (mobile phase: 0.1%TFA-ACN; Chromatographic column: X select CSH Prep Fluoro-Phenyl, 150*19mm, 5um; Current Speed (ml / min) : 20; Gradient (%) : 55.2-75.2; Running time (min) : 11; Peak time (min) : 8.2) to give 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [4- [4- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclohexyl] -1-piperidyl] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acid. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.46-7.39 (m, 10H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.97 (t, J = 15.3 Hz, 4H) , 4.65-4.46 (m, 5H) , 4.36-4.29 (m, 1H) , 4.25-4.20 (m, 2H) , 4.04-3.97 (m, 2H) , 3.88-3.78 (m, 4H) , 3.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.13-3.02 (m, 4H) , 2.47 (d, J = 3.0 Hz, 3H) , 2.29-2.02 (m, 7H) , 1.93-1.78 (m, 2H) , 1.66-1.26 (m, 10H) , 1.01 (d, J = 9.3 Hz, 9H) . LCMS: MS (ESI) M / Z: 1230.70 [M+H] +Example 30: Compound 30Step A: Tert-butyl 9- (methoxymethylene) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylateTo a solution of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (1.67 g, 4.86 mmol) in THF (20 mL) was added t-BuOK (608.56 mg, 5.42 mmol) at 25 ℃ and stirred for 30 mins. A solution of tert-butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (1 g, 3.74 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The mixture reaction was filtered and the filtrate was diluted with EtOAc (80 mL) . The organic layer was washed with H2O (15 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (80 mL *2) . The combined organic layers was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 9- (methoxymethylene) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate, which was used in next step without further purification.Step B: tert-butyl 9-formyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylateTo a solution of tert-butyl 9- (methoxymethylene) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (1.1 g) in THF (15 mL) was added aqueous solution of HCl (1 M, 11.17 mL) and the mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. The mixture was diluted with aq. sodium bicarbonate solution (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL *3) . The combined organic layers was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness to give the title compound, which was used in next step without further purification.Step C: tert-butyl 9-ethynyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylateTo a solution of 1-diazo-1-dimethoxyphosphoryl-propan-2-one (1.00 g) in methanol (15 mL) was added potassium carbonate (1.44 g, 10.45 mmol) at room temperature stirred for 30 min. A solution of tert-butyl 9-formyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (735 mg, 2.61 mmol) in methanol (15 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hr. The reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with EtOAc (15 mL) . The organic layer was washed with H2O (30 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (15 mL *2) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc = 10: 1 to give tert-butyl 9-ethynyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40-3.33 (m, 4H) , 2.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 1.78-1.39 (m, 18H) , 1.38-1.14 (m, 5H)Step D: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (tert-butoxycarbonyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] thiazole-4-carboxylate (300 mg, 422.18 μmol) and tert-butyl 9-ethynyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (175.67 mg, 633.26 μmol) in THF (10 mL) was added CuI (16.08 mg, 84.44 μmol) , TEA (213.60 mg, 2.11 mmol, 293.41 μL) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (148.16 mg, 211.09 μmol) , the resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 3 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purification by prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 25: 1 ) to give methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- (3-tert-butoxycarbonyl-3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) m / z: 860.60 [M+H] +Step E: methyl 5- (3- (4- (3-azaspiro [5.5] undecan-9-ylethynyl) phenoxy) propyl) -2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) thiazole-4-carboxylateA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- (3-tert-butoxycarbonyl-3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (400 mg, 465.07 μmol) in FA (2 mL) was stirred at 28 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness to give the title compound, which was used in next step without further purification. LCMS MS [ESI] m / z: 760.4 [M+H] +Step F: 2- (9- ( (4- (3- (2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4- (methoxycarbonyl) thiazol-5-yl) propoxy) phenyl) ethynyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) acetic acidTo a solution of methyl 5- [3- [4- [2- (3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) ethynyl] phenoxy] propyl] -2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] thiazole-4-carboxylate (353 mg) , glyoxylic acid monohydrate (85.51 mg, 928.98 μmol) and acetic acid (139.46 mg, 2.32 mmol) in DMF (3 mL) was added sodium cyanoborohydride (87.57 mg, 1.39 mmol) and the mixture was stirred at rt for 5 min. The mixture was diluted with EtOAc (30 mL) . The organic layer was washed H2O (30 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL *2) . The combined organic layers were washed with brined (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was filtered and purified by HPLC (mobile phase: 0.1%TFA-ACN; Chromatographic column: YMC-Actus Triart C18, 150 *20 mm, 5um; Current Speed (ml / min) : 20; Gradient (%) : 43.5-63.5; Running time (min) : 12; Peak time (min) : 9.5) to provide 2- [9- [2- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] ethynyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl] acetic acid. LCMS: MS (ESI) M / Z: 818.4 [M+H] +Step G: methyl 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylateA solution of 2- [9- [2- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] ethynyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl] acetic acid (55 mg, 67.24 μmol) , HATU (30.68 mg, 80.68 μmol) , DIEA (43.45 mg, 336.18 μmol) and (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (43.42 mg, 100.85 μmol) in anhydrous DMF (0.1 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The crude reaction mixture was filtered and purified by HPLC to provide methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [3- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 1230.7 [M+H] +Step H: 2- (8- (benzo [d] thiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -5- (3- (4- ( (3- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) ethynyl) phenoxy) propyl) thiazole-4-carboxylic acidA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [3- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (30 mg, 24.38 μmol) in dioxane (2 mL) and H2O (2 mL) was added NaOH (1.95 mg, 48.76 μmol) at 25 ℃, the resulting mixture was stirred at 28 ℃ for 5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with H2O (3 mL) and the pH value of the solution was adjusted to 5 -6 with aqueous HCl (1M) , filtered, and the solid dried over air to give 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [2- [3- [2- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] methylcarbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -2-oxo-ethyl] -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl] ethynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acid. LCMS: MS (ESI) m / z: 1216.6 [M+H] +. 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.93 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.47-7.39 (m, 7H) , 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.95 (s, 3H) , 4.63 (s, 1H) , 4.56-4.51 (m, 3H) , 4.34 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 4.03-3.78 (m, 8H) , 3.69-3.65 (m, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 3.27-3.07 (m, 5H) , 2.59 (s, 1H) , 2.45 (d, J = 5.5 Hz, 3H) , 2.23-2.07 (m, 4H) , 1.94 (s, 2H) , 1.84-1.60 (m, 8H) , 1.33 (d, J = 41.8 Hz, 4H) , 1.04 (d, J = 12.9 Hz, 9H)Example 31: Compound 31 (Compound 31-A and 31-B)Step A. tert-butyl 4-hydroxycyclohexanecarboxylateA solution of 4-hydroxycyclohexanecarboxylic acid (2.0 g, 13.87 mmol) and 1, 1-ditert-butoxy-N, N-dimethyl-methanamine (5.64 g, 27.75 mmol) in toluene (20 mL) was stirred at 80℃ for 12 hr. the reaction mixture was quenched with water and extracted with EA, the organic layer was concentrated, and the crude product was purified by pre-TLC to afford tert-butyl 4-hydroxycyclohexanecarboxylate.Step B. tert-butyl 4-prop-2-ynoxycyclohexanecarboxylateTo a solution of NaH (181.75 mg, 4.54 mmol, 60%purity) in THF (7 mL) was added tert-butyl 4-hydroxycyclohexanecarboxylate (0.7 g, 3.50 mmol) and the mixture was stirred at 0-20℃ for 30 min. To the above solution was added 3-bromoprop-1-yne (540.53 mg, 4.54 mmol) at 0-20℃ and the mixture was stirred at 0-20℃ for 2 hr. the reaction mixture was quenched with water and extracted with MTBE, the organic layer was concentrated, the crude product was purified by pre-TLC to afford tert-butyl 4-prop-2-ynoxycyclohexanecarboxylate.Step C. methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- (4-tert-butoxycarbonylcyclohexoxy) prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylateTo a solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- (4-iodophenoxy) propyl] thiazole-4-carboxylate (0.488 g, 686.74 μmol) and tert-butyl 4-prop-2-ynoxycyclohexanecarboxylate (0.18 g, 755.41 μmol) in DMF (5mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (96.28 mg, 137.35 μmol) and CuI (52.32 mg, 274.70 μmol) and DIEA (265.77 mg, 2.06 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 5 hr. the reaction mixture was quenched with water and extracted with EA, the organic layer was concentrated, the crude product was purified by pre-TLC to afford methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- (4-tert-butoxycarbonylcyclohexoxy) prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) m / z: 821 [M+H] +.Step D. 4- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynoxy] cyclohexanecarboxylic acidA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- (4-tert-butoxycarbonylcyclohexoxy) prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (150 mg, 182.70 μmol) in HCOOH (2 mL) was stirred at 40℃ for 2 hr. the reaction mixture concentrated to afford 4- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynoxy] cyclohexanecarboxylic acid. LCMS: MS (ESI) m / z: 765 [M+H] +.Step F. 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [3-fluoro-4- [9- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [ (1R) -1- [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] amino] -9-oxo-non-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acidTo a solution of 4- [3- [4- [3- [2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -4-methoxycarbonyl-thiazol-5-yl] propoxy] phenyl] prop-2-ynoxy] cyclohexanecarboxylic acid (150 mg) and (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3, 3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N- [ (1S) -1- [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] ethyl] pyrrolidine-2-carboxamide (130.78 mg, 294.15 μmol) in DMF (2 mL) was added HATU (111.78 mg, 294.15 μmol) and DIEA (75.89 mg, 588.31 μmol) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. the mixture was quenched with water and extracted with EA, the organic layer was concentrated, the crude product was purified by silica gel chromatography to afford methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [4- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [ (1S) -1- [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclohexoxy] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate. LCMS: MS (ESI) M / Z: 1191 [M+H] +.Step G: 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [4- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [ (1S) -1- [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclohexoxy] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylic acidA solution of methyl 2- [8- (1, 3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl] -5- [3- [4- [3- [4- [ [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [ [ (1S) -1- [4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl] pyrrolidine-1-carbonyl] -2, 2-dimethyl-propyl] carbamoyl] cyclohexoxy] prop-1-ynyl] phenoxy] propyl] thiazole-4-carboxylate (80 mg, 67.14 umol) and NaOH (26.86 mg, 671.40 μmol) in MeOH (1 mL) and water (1 mL) was stirred at 20-30 ℃ for 3 hr. the mixture was quenched with HCl (2N) and purified by pre-HPLC to give (Compound 31, Isomer 1) and (Compound 31, Isomer 2) .Compound 31, Isomer 1:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H) , 7.91-7.86 (m, 3H) , 7.61-7.32 (m, 10H) , 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.10-4.97 (m, 3H) , 4.72 (t, J ...

Claims

1.A compound, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, having the structure of Formula (I-A) : wherein,o is 0, 1, 2 or 3;Y is S or CH=CH;each R1 is independently selected from halogen, nitro, cyano, -OR2, -N (R2) 2, -SR2, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (R2) 2, -NR2S (O) 2R2, -NR2S (O) 2N (R2) 2, -C (O) R2, -C (O) OR2, -OC (O) R2, -OC (O) OR2, -OC (O) N (R2) 2, -NR2C (O) R2, -NR2C (O) OR2, -NR2C (O) N (R2) 2, -C (O) N (R2) 2, -P (O) (OR2) 2, -P (O) (R2) 2, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 haloalkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted C2-6 alkyl wherein 1 to 2 -CH2-units are replaced with N, O, or S provided that two adjacent-CH2-units are not both replaced, optionally substituted C3-12 carbocyclyl, and optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl;each R2 is each independently hydrogen or optionally substituted C1-6 alkyl; ortwo R2 together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted 3-6 membered heterocyclyl ring;V is a bond, -C≡C-, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted C3-7 cycloalkyl, or an optionally substituted heterocyclyl; oris taken together to form a fused bicyclic aryl ring or a fused bicyclic heteroaryl ring, each of which is substituted with o instances of R1;L is selected from a) C2-C15 alkylene, b) C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, provided that two O atoms are not adjacent, and c) -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*;wherein,Ak1 is selected from - (CR3R4) k-;Ak2 is selected from - (CR3R4) m-;Ak3 is selected from - (CR3R4) n-;each of k, m, and n is 0 to 6;each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl; orR3 and R4 together form an oxo group;Z1 and Z2 are each independently selected from bond, -O-, heterocyclene, and cycloalkylene; wherein at least one of Z1 and Z2 is heterocyclene or cycloalkylene;wherein the point of bonding to U is indicated by the asterisk andU is a recruitment motif selected from a VHL ligand.2.The compound of claim 1, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:Y is S.3.The compound of claim 1, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:Y is CH=CH.4.The compound of any one of claims 1-3, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:each R1 is independently selected from halogen, nitro, cyano, -OR2, -N (R2) 2, -SR2, -S (O) R2, -S (O) 2R2, -S (O) 2N (R2) 2, -NR2S (O) 2R2, -NR2S (O) 2N (R2) 2, -C (O) R2, -C (O) OR2, -OC (O) R2, -OC (O) OR2, -OC (O) N (R2) 2, -NR2C (O) R2, -NR2C (O) OR2, -NR2C (O) N (R2) 2, -C (O) N (R2) 2, -P (O) (OR2) 2, -P (O) (R2) 2, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 haloalkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted C2-6 alkyl wherein 1 to 2 -CH2-units are replaced with N, O, or S provided that two adjacent-CH2-units are not both replaced, optionally substituted C3-12 carbocyclyl, and optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, carbocyclyl, and heterocyclyl are independently optionally substituted with one or more Re;each R2 is independently hydrogen or optionally substituted C1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more Re; ortwo R2 together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted 3-6 membered heterocyclyl ring, wherein the heterocyclyl ring is optionally substituted with one or more Re;each Re is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; ortwo Re attached to the same atom are taken together to form an oxo.V is a bond.-C≡C-, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, optionally substituted C3-7 cycloalkyl, or optionally substituted heterocyclyl, wherein the heteroaryl, aryl, cycloalkyl, or heterocyclyl are optionally substituted with one or more RV; oris taken together to form a fused bicyclic aryl ring or a fused bicyclic heteroaryl ring, each of which is substituted with o instances of R1; andeach RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; ortwo RV attached to the same atom of a cycloalkyl or heterocyclyl are taken together to form an oxo.5.The compound of any one of claims 1-4, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:each R1 is independently selected from optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 haloalkyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, halogen, -N (R2) 2, -OR2, and cyano, wherein the alkyl, haloalkyl, and alkoxy are each independently optionally substituted with one or more Re; andeach Re is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; ortwo Re attached to the same atom are taken together to form an oxo.6.The compound of any one of claims 1-5, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:each R1 is independently selected from halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.7.The compound of any one of claims 1-6, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:each R1 is independently selected from -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, and -CF3.8.The compound of any one of claims 1-6, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:each R1 is independently selected from -Cl, -CH3, -CH2CH3, and -CF3.9.The compound of any one of claims 1-8, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:o is 0 or 1.10.The compound of any one of claims 1-9, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is C4-15 alkylene.11.The compound of any one of claims 1-10, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is C4-9 alkylene.12.The compound of any one of claims 1-11, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is C5-8 alkylene.13.The compound of any one of claims 1-9, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, having the structure – (CH2) x-O– (CH2) y-*, wherein:x is 0 to 10;y is 1 to 10;wherein the point of bonding to the recruitment motif indicated by the asterisk; andwherein the sum of x and y is not more than 14.14.The compound of claim 13, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:x is 0 to 7; andy is 1 to 7.15.The compound of claim 13 or claim 14, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:x is 0 to 6; andy is 1 to 6.16.The compound of any one of claims 1-9, or 11-15, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is C2-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, having a structure selected from:17.The compound of any one of claims 1-9, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is C4-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, having the structure – (CH2) j-O– (CH2) p-O– (CH2) v-*, wherein:j is 0 to 10;p is 1 to 10;v is 1 to 10;wherein the point of bonding to the recruitment motif indicated by the asterisk; andwherein the sum of j, p, and v is not more than 13.18.The compound of claim 17, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:j is 0 to 4;p is 1 to 5; andv is 1 to 4.19.The compound of claim 17 or claim 18, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:j is 0 to 2;p is 2 to 4; andv is 1 to 3.20.The compound of any one of claims 1-9, or 15-19, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is C4-15 alkylene wherein one or more -CH2-units are replaced with O, having a structure selected from:21.The compound of any one of claims 1-9, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*, having a structure selected from:X, X1 and X2 at each instance are independently CH or N;k is 0 to 6;m is 0 to 6;n is 0 to 6; andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk.22.The compound of claim 21, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl.23.The compound of any one of claims 1-9, 21 or 22, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*, having a structure selected from:X, X1 and X2 at each instance are independently CH or N;k is 0 to 6;m is 0 to 6;n is 0 to 6; andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk.24.The compound of any one of claims 1-9, or 21-23, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*, having a structure selected from:X, X1, and X2 at each instance are independently CH or N;k is 0 to 6;m is 0 to 6;n is 0 to 6; andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk.25.The compound of any one of claims 21-24, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:k is 0 to 3;m is 0 to 3; andn is 0 to 2.26.The compound of any one of claims 1-9, or 21-25, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*, having a structure selected from:andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk.27.The compound of any one of claims 1-9, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*, having a structure selected from:X1, X2, X3, and X4 at each instance are independently CH or N;k is 0 to 6;m is 0 to 6;n is 0 to 6; andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk.28.The compound of claim 27, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-3 alkyl, and C3 cycloalkyl.29.The compound of any one of claims 1-9, 27, or 28, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*, having a structure selected from:X1, X2, X3, and X4 at each instance are independently CH or N;k is 0 to 6;m is 0 to 6;n is 0 to 6; andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk.30.The compound of any one of claims 27-29, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:k is 0 or 1;m is 0 or 1; andn is 0 to 2.31.The compound of any one of claims 1-9, or 27-30, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:L is -Ak1-Z1-Ak2-Z2-Ak3-*, having a structure selected from:andwherein the point of bonding to the VHL ligand is indicated by the asterisk.32.The compound of any one of claims 1-31, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:V is a bond.33.The compound of any one of claims 1-31, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:V is an optionally substituted heteroaryl.34.The compound of claim 33, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the heteroaryl is pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl, each of which is optionally substituted with one or more RV; andeach RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl.35.The compound of claim 33 or claim 34, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the heteroaryl iseach RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; andwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.36.The compound of any one of claims 33-35, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the heteroaryl isandwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.37.The compound of any one of claims 1-31, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:V is an optionally substituted aryl.38.The compound of claim 37, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the aryl is phenyl optionally substituted with one or more RV; andeach RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl.39.The compound of claim 37 or claim 38, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the aryl iseach RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; andwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.40.The compound of any one of claims 37-39, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the aryl isandwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.41.The compound of any one of claims 1-31, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:V is an optionally substituted C3-7 cycloalkyl.42.The compound of claim 41, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the C3-7 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl, each of which is optionally substituted with one or more RV; andeach RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; or two RV attached to the same atom are taken together to form an oxo.43.The compound of claim 41 or claim 42, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the C3-7 cycloalkyl iseach RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; or two RV attached to the same atom are taken together to form an oxo; andwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.44.The compound of any one of claims 41-43, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the C3-7 cycloalkyl isandwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.45.The compound of any one of claims 1-31, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:V is an optionally substituted heterocyclyl.46.The compound of claim 45, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the heterocyclyl is pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, or morpholino, each of which is optionally substituted with one, or more RV; andeach RV is independently selected from hydrogen halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; ortwo RV attached to the same atom are taken together to form an oxo.47.The compound of claim 45 or claim 46, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the heterocyclyl iseach RV is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 heteroalkyl; ortwo RV attached to the same atom are taken together to form an oxo; andwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.48.The compound of any one of claims 45-47, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the heterocyclyl isandwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.49.The compound of any one of claims 1-31, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:V is -C≡C-.50.The compound of any one of claims 1-31, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:is taken together to form a fused bicyclic aryl ring or a fused bicyclic heteroaryl ring, each of which is substituted with o instances of R1.51.The compound of claim 50, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:is taken together to form a fused bicyclic aryl ring substituted with o instances of R1.52.The compound of claim 51, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the fused bicyclic aryl ring is a naphthyl substituted with o instances of R1.53.The compound of claim 51 or claim 52, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the fused bicyclic aryl ring isandwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.54.The compound of any one of claims 51-53, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the fused bicyclic aryl ring iswherein the asterisk indicates the point of attachment to L.55.The compound of claim 50, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:is taken together to form a fused bicyclic heteroaryl ring substituted with o instances of R1.56.The compound of claim 55, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the fused bicyclic heteroaryl ring is a quinolinyl, an isoquinolinyl, a cinnolinyl, a quinazolinyl, a quinoxalinyl, or an indolyl, each of which is substituted with o instances of R1.57.The compound of claim 55 or claim 56, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the fused bicyclic heteroaryl ring isandwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.58.The compound of any one of claims 55-57, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:the fused bicyclic heteroaryl ring isandwherein the asterisk indicates the point of attachment to L.59.The compound of any one of claims 1-58, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:U is selected from60.The compound of any one of claims 1-59, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:U is selected from61.The compound of any one of claims 1-60, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:U is selected from62.The compound of any one of claims 1-61, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:U is63.The compound of any one of claims 1-61 or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:U is64.The compound of claim 1 or claim 4, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein the compound has a structure listed in Table 1, Table 2, Table 3, Table 4, Table 5, Table 6, or Table 7.65.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-64, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.66.The compound of any one of claims 1-64, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 65, for use in a method of treatment of the human or animal body.67.The compound of any one of claims 1-64, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 65, for use in a method of treatment of cancer or neoplastic disease.68.Use of the compound of any one of claims 1-64, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer or neoplastic disease.69.A method of treating cancer in a patient in need thereof comprising administering to the patient the compound of any one of claims 1-64, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 65.70.A method of treating a disease caused by senescent cells, in a patient in need thereof comprising administering to the patient the compound of any one of claims 1-64, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 65.71.The method of claim 70, wherein the disease caused by senescent cells is an ocular disease.72.The method of claim 71, wherein the ocular disease is age related macular degeneration (AMD) or diabetic macular edema (DME) .73.The compound of any one of claims 1-64, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 65, for use in a method of treatment of a disease caused by senescent cells.74.The compound of claim 73, wherein the disease caused by senescent cells is an ocular disease.75.The compound of claim 74, wherein the ocular disease is age related macular degeneration (AMD) or diabetic macular edema (DME) .76.Use of the compound of any one of claims 1-64, or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by senescent cells.77.The use of claim 76, wherein the disease caused by senescent cells is an ocular disease.78.The use of claim 77, wherein the ocular disease is age related macular degeneration (AMD) or diabetic macular edema (DME) .

Images