The use of borate derivatives in the treatment of neurodegenerative diseases

Abstract

The present invention relates to the use of borate derivatives in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), which is a neurodegenerative disease. More particularly, it relates to the development and administration of pharmaceutical formulations comprising at least one borate derivative disclosed in the said invention.

Description

[0001] 25418.89 TARİFNAME NÖRODEJENERETİF HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE BORAT TÜREVLERİNİN KULLANIMI Teknik Alan Mevcut buluş, bir nörodejeneretif hastalık olan amyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisinde borat türevlerinin kullanımı ile ilgilidir. Daha özel olarak, söz konusu buluşta bahsedilen en az bir borat türevini içeren farmasötik formülasyonların geliştirilmesi ve uygulanması ile ilgilidir. Önceki Teknik Amyotrofik lateral skleroz (ALS), primer motor korteks, beyin sapı ve omurilikteki motor nöronların dejenerasyonunu yansıtan, progresif kas paralizi ile karakterize, nörodejeneratif bir hastalık olarak tanımlanır. Merkezi sinir sistemi ve iskelet kasları arasındaki kritik bağlantılar aşamalı olarak kaybedilmekte, akabinde felç, solunum yetmezliği ve ölümle sonuçlanmaktadır [1, 2]. ALS vakalarının en az %90'ı bilinen hiçbir ailevi kalıtım yolağı olmayan sporadik tiptendir [3]. Vakaların diğer %10'u ise bir dizi genetik mutasyonun ailesel kalıtımına bağlanabilir. 1993'te süperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki mutasyonların tanımlanması, ALS'de ilk ana moleküler araştırma dalgasını tetiklemiştir [4]. SOD1, süperoksitin detoksifikasyonunu katalize eden, hemen hemen her hücre tipinde eksprese edilen bir proteindir. SOD1'deki 150'den fazla mutasyon sadece ALS ile ilişkilidir. Mutant SOD1'i aşırı eksprese eden transgenik fareler, ALS benzeri bir fenotip sergiler ve ALS araştırmasının temel taşı olarak kabul edilirler. Bor bileşikleri hayatımızda birçok alana girmiştir. Özellikle, temizleme ve beyazlatmada, boya, diş macunları, tekstil ve tekstil boyalarında kullanılmaktadır. Son zamanlarda yapılan in vitro çalışmalar, farklı bor türevlerinin obezite tedavisinde, antibakteriyel / antienflamatuar özellikleriyle yara iyileştirme gibi 25418.89 birçok tedavi modelinde etkili olabileceğini kanıtlamıştır [5, 6, 7, 8]. Bor türevlerinin kanser hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiğini gösteren çalışmalar ise bileşiklerin kanser terapileri için umut vadedici ajanlar olabileceklerini göstermiştir [9, 10, 11, 12]. Bor türevlerinin nörodejeneratif hastalıklarda tedavi edici ve / veya koruyucu etkileri olup olmadığı üzerine çalışmalar ise devam etmektedir. Günümüzde ALS’nin tedavisi için onaylanmış iki ilaç bulunmaktadır. Bunlardan biri, 25 yıldır piyasada bulunan ve hasta ömrünü ortalama bir kaç ay uzatabildiği kanıtlanmış Riluzol

[0013] ve 2017’de klinik olarak onaylanan Edaravon’dur

[0014] . Ancak rutin tedavinin bir parçası haline gelen bu ilaçlar ne yazık ki hastalığın seyrinde ve sağ kalım süresi üzerinde ciddi olumlu bir etki yaratamamıştır. Geçtiğimiz yıllarda, ALS için olası bir tedavi olarak 60'tan fazla molekül araştırılmış ancak bu moleküller içinde umut vadeden ilaç adayları olmasına ragmen, faz çalışmalarına geçildiğinde ne yazık ki ezici çoğunluğu klinik etkinliği göstermede yetersiz kalmıştır

[0015] . Günümüzde ALS tedavisinde için kullanılan FDA onaylı ilaçlar ise daha önce de belirtildiği gibi hastalığın progresyonunda kayda değer bir iyileştirme sağlayamamıştır. Dolayısıyla hastalığın seyrini anlamlı ölçüde iyileştirmeyi hedefleyen yeni ilaç adaylarını geliştirmeye yönelik araştırmalar her geçen gün daha da önem kazanmaktadır. Çoğu nörodejeneratif hastalıkta olduğu gibi, ALS hastalığının temelinde yatan sebeplerden bazılarının nöroenflamasyon kaynaklı olduğu tahmin edilmektedir

[0016] . Çalışmamızda sağlık alanında yapılan çalışmalarda antimikrobiyal ve antienflamatuar özellikleri saptanan bor bileşiklerinin ALS hastalığının tedavisinde de etkili bir ajan olabilme ihtimali üzerinde durularak ilgili mevcut buluş geliştirilmiştir. Buradan yola çıkılarak, mevcut buluşta antimikrobiyal, antienflamatuvar ve yara iyileştirici özellikleri önceki çalışmalarda kanıtlanmış olan sodyum pentaborat 25418.89 pentahidrat (NaB; NaB5O8.5H2O) [7, 17] ve günümüzde hala beyazlatıcı ajan olarak kullanılmakta olan sodyum perborat tetrahidrat (SPT; NaBO3.4H2O)

[0018] türevleri kullanılmıştır. Bor, sembolü B ve atom numarası beş olan

[0019] doğal olarak oluşan bir eser element türüdür

[0019] . Doğada elementer bir form olarak bulunmaz, genellikle oksijen ve sodyum ile organobor kompleksleri oluşturur. Ayrıca bor, birçok organizma için gerekli bir besindir. Özellikle organobor kompleksleri canlıların biyolojik aktiviteleri için oldukça önemlidir. Sağlıklı dokularda bor, borik asit veya borat formunda bulunur. Vücuttaki toplam miktarı yaklaşık 3-20 mg olmakla birlikte miktarı dokuların yapısına göre değişir [20-22]. Boratlar kokusuz, beyaz kristallerdir ve suda hemen erirler. En basit boratlar; bor oksit (B2O3) ve borik asittir (H2BO3). Bor temelli bir bileşik olan sodyum pentaborat pentahidrat (NaB; NaB5O8.5H2O), kimyasal ismi sodyum;tetrakis(oksoboraniloksi)boranuid;pentahidrat (IUPAC) olarak adlandırılmaktadır. Bor temelli bir bileşik olan sodyum perborat tetrahidrat (SPT; NaBO3 · 4H2O), kimyasal ismi sodyum;3-oksidodioksaboriran;tetrahidrat (IUPAC) olarak adlandırılmaktadır. Tekniğin bilinen durumunda yer alan patent dokümanlarında (TR2019 / 08285, TR2018 / 03493), bor temelli borat türevlerinin çeşitli hastalıkların tedavisinde tek başına ve / veya kombine kullanımından bahsedilmektedir. Tekniğin bilinen durumdan yer alan EP1790349A1 numaralı patent başvurusunda pentahidrat sodyum pentaborat {NaB5O2 .5H2O} ile viral veya bakteriyal enfeksiyonların tedavisinden bahsedilmektedir. 25418.89 Tekniğin bilinen durumunda yer alan WO2014168592A1 numaralı patent başvurusunda pentahidrat sodyum pentaborat içeren ve Herpes Simpleks virüsü ile ilgili enfeksiyonların tedavisinde kullanılan anti-viral bir jelden bahsedilmektedir. Fortune Bussines Insight dergisinde yayınlanan nörodejeneratif hastalıklarda kullanılan ilaçların 2019-2026 tahmini pazar hacmi büyüklüğü ile ilgili raporda

[0023] , nörodejenetarif hastalıkların ilaç pazarı coğrafi olarak beş ana bölgede kategorize edilmiştir. Bu bölgeler Kuzey Amerika, Asya-Pasifik, Latin Amerika Ortadoğu & Afrika ve ülkemizin de yer aldığı Avrupa olarak sıralanabilir. En büyük pazar hacmine sahip, Kuzey Amerika bölgesinde yer alan ABD’nin 2026 yılında 62,786.2 milyon dolar pazar hacmine sahip olacağı tahmin edilmektedir. Buluşun Kısa Açıklaması Bu buluşun amacı bor temelli borat türevlerinin amyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisinde kullanımı ile ilgilidir. Daha özelde bu buluş, sodyum perborat tetrahidrat ve sodyum pentaborat pentahidrat bileşiklerinin ALS hastalığının tedavisinde kullanılması ile ilgilidir. Bu buluşun bir diğer amacı, söz konusu buluşta yukarıda bahsedilen en az bir borat türevini içeren farmasötik formülasyonun gerçekleştirilmesi ve hazırlanması ile ilgilidir. Bu buluşun başka bir amacı, terapötik olarak etkili miktarda ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir borat türevini ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardımcı madde içeren farmasötik formülasyonların geliştirilmesi ve ilaç olarak amyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisinde kullanılması ile ilgilidir. Şekillerin Kısa Açıklaması 25418.89 Bu buluşun amacına ulaşmak için gerçekleştirilen “Amyotrofik Lateral Skleroz Tedavisinde Borat Türevlerinin Kullanımı”, ekli şekillerde gösterilmiş olup; bu şekillerden: Şekil 1. Borat uygulamaları öncesi (t=0) ve sonrası fare gruplarının motor performanslarının grafik gösterimidir. Veriler, her fare için üç test denemesinin en uzun kalma süresini temsil etmektedir (grup başına n=8) ± SEM (**P≤0.01). Şekil 2. NaB, SPT ve sadece su verilmiş transgenik ve yabani tip deney gruplarının (grup başına n=3) omurilik materyallerinde yapılan mikrodizi analizi sonucu, transgenik kontrol grubuna göre diğer grupların gen ekspresyonlarının ısı haritası şeklinde ifadesinin gösterimidir. (Gruplar arasındaki istatistiksel farklılıklar Volcano çizim analizi kullanılarak karşılaştırılmış (iki yönlü ANOVA; P değerleri ≤0,05) ve kat değişimi ±2 ve daha fazlası istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir). Şekil 3. Yolak analizi (PANTHER Gene Ontology (GO) Classification and Pathway System) sonucu SPT ve NaB türevlerinin etkili olduğu tespit edilen bazı yolakların ve bu yolaklarda yer alan gen sayılarının gösterimidir (Total gen sayısı: 2677, total hit sayısı: 443). Buluşun Ayrıntılı Açıklaması Buluş konusu bor temelli borat türevlerinin, Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), Parkinson, Huntington ve Alzheimer’den en az biri olan nörodejeneretif hastalıkların tedavisinde ilaç olarak kullanımı ile ilgilidir. Burada kullanıldığı şekliyle “farmasötik olarak kabul edilebilir" ifadesi, bir hayvana veya insana uygulandığında herhangi bir ters alerjik etki veya diğer istenmeyen reaksiyon üretmeyen molekül veya bileşimleri anlamına gelmektedir. Burada kullanıldığı şekliyle "yardımcı madde" ifadesi, farmasötik formülasyon çalışmalarında kullanılabilen, farmasötik olarak kabul edilebilir koruyucu, dolgu 25418.89 maddesi, lubrikant, pH ayarlayıcı ajan, parçalayıcı, yüzey aktif madde, çözücü, vizkozite ajanı, emülgatör, dağıtıcı gibi herhangi bir yardımcı maddedir. Burada kullanıldığı şekliyle "tedavi" ifadesi, terimin uygulandığı durumun veya bu durumun bir veya daha fazla semptomunun ortaya çıkmasının veya ilerlemesinin önlenmesi veya azaltılması veya tamamen ortadan kaldırılması anlamına gelmektedir. Burada kullanıldığı şekliyle "terapötik olarak etkili miktar" ifadesi, ilacın bu tür bir tedaviye ihtiyacı olan hastaya verildiği, spesifik farmakolojik yanıtı sağlayan ilaç dozu anlamına gelmektedir. Söz konusu buluşta bahsedilen tedavide kullanılan bor temelli borat türevleri sodyum pentaborat pentahidrat (NaB; NaB5O8.5H2O) ve sodyum perborat tetrahidrat (SPT; NaBO3· 4H2O) bileşiklerinden herhangi biri veya karışımıdır. Bu buluşun farmasötik formülasyonları tekniğin mevcut durumunda bilinen standart teknikler veya üretim yöntemleri kullanılarak hazırlanabilmektedir. Bu buluşun farmastötik formülasyonu, amyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisinde kullanılabilecek şekilde formüle edilmiştir. Buluşa göre sodyum pentaborat pentahidrat (NaB) ve sodyum perborat tetrahidrat (SPT) bileşikleri oral, sistemik, parenteral, nazal veya enteral yoldan uygulanabilir. Buluşun tercih edilen uygulamasında bileşik veya bileşikler uygun bir formülasyon ve dozaj formu ile oral veya enteral yoldan uygulanabilir. Daha özelinde bileşikler, enteral yoldan uygulama sırasında en az bir yardımcı madde ile birlikte farmasötik formülasyon olarak tercihen solüsyon olarak kullanılmaktadır. Burada tercihe edilen yardımcı madde çözücü olup, çözücü en temelde sudur. 25418.89 Buluşun konusu bileşiklerin yitilikleri (bir uygulamada alınacak terapötik olarak etkili miktarları; doz miktarı) uygulama yöntemine özgü bir farmasötik form için istenen terapötik tepkinin elde edilmesinde etkili olması sağlanacak şekilde ayarlanmaktadır. Buna göre, istenen terapötik etkiye, uygulama yoluna, istenen tedavi süresine ve diğer kriterler bağlı olarak dozajlar ve yardımcı maddeler ayarlanabilir. Herhangi bir hasta (insan veya fare) için spesifik doz seviyesi, vücut ağırlığı, genel sağlık, cinsiyet, diyet, uygulama süresi ve yolu, bağırsak emilimi ve atılım özellikleri, diğer ilaçlarla kombinasyon ve ciddiyeti dahil olmak üzere çeşitli kriterlere bağlı olarak tedavi özelinde ayarlanabilir. Buluşun tercih edilen uygulamasında, ALS hastalığının tedavisinde kullanım için bahsi geçen bileşik veya bileşiklerin tekli veya bölünmüş dozlar halinde uygulanan toplam günlük dozu, SPT için günlük 0.001 ila 200 mg / kg, NaB için ise günlük 0.001 ila 1000 mg / kg vücut ağırlığı miktarlarında olabilmektedir. Yapılan in vivo çalışmalarda, ALS hastalığını modellemede en sık tercih edilen hayvan modellerinden biri olan SOD1 G93A transgenik fare modeli kullanılmıştır. Yapılan çalışmada (n=8); SPT ve NaB hayvanlara gavaj yoluyla gün aşırı uygulanmıştır. Deney boyunca SPT ve NaB uygulanan bu transgenik hayvanların, transgenik kontrol (su) grubuyla motor fonksiyonlarının karşılaştırılması sonucunda; SPT’nin SOD1 G93A modelinde kontrol grubuna göre % 88.4 oranında rotarod testi performansını arttırdığı gözlemlenmiştir (P≤0,01). NaB uygulanan grupta ise kontrol grubuna göre rotarod performansında % 62,45 artış olmuştur. Su verilen grupta ise bulguların zamana bağlı olarak şiddetlendiği ve rotarod performansının düştüğü görülmüştür. (Şekil 1) Söz konusu buluşa ait yapılan çalışmalarda bileşiklerin, SOD1 G93A transgenik fare modeli için özel olarak geliştirilen nöroskorlama sistemine

[0024] göre; SPT ve NaB verilen grupta, deney sonunda hala 1. evre (NS1) olan hayvanların; arka ayak 25418.89 çekilmesi, tremor, ataksi gibi evrenin klasik semptomlarını daha hafif gösterdiği, bu semptomların kontrol grubuna göre oldukça zayıf seyrettiği gözlemlenmiştir. (Tablo 3) Motor fonksiyon ölçümlerinin yanı sıra, türevlerin merkezi sinir sisteminde gen bazında herhangi bir değişim yaratıp yaratmadığını araştırmak adına n=3 olacak şekilde yabani tip ve transgenik kontrol (su), NaB ve SPT grubu hayvanlardan beyin ve omurilik materyalleri toplanmış ve bu materyallerden RNA izole edilerek mikrodizi analizi yapılmıştır. Analiz sonucunda grupların gen ekspresyon profilleri incelenip heatmap (sıcaklık haritası) olarak ifade edildiğinde, transgenik kontrol (su) gruplarında beyin ve omurilik dokularında bir çok metabolik yolakta etkili olan genlerin ekspresyonlarının yabani tip kontrol grubuna göre değiştiği, ancak ilgi çekici bir biçimde SPT ve NaB uygulanan transgenik hayvan gruplarında, türevlerin bu yolaklarda etkili olarak gen ekspresyonunu istatiksel açıdan anlamlı oranda tersine çevirerek yabani tip hayvanlardaki gen ekspresyon seviyesine yaklaştırdığı görülmüştür (Şekil 2). Ayrıca yapılan yolak analizi (PANTHER Gene Ontology (GO) Classification and Pathway System) sonucunda türevlerin, bir çok metabolik yolak ile ilişkilendirilen genlerin ekspresyonunda etkili olduğu, özellikle transgenik kontrol grubu hayvanlarda Parkinson, Huntington ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklara dair yolaklarda yer alan genlerin ekspresyonlarında olumlu yönde değişimlere sebep olduğu görülmüştür (Şekil 3). Yaklaşık 21 gün gibi oldukça kısa süren bu uygulama sonucunda elde edilen olumlu bulgular, daha uzun süreli borat uygulamalarının çok daha etkili değişimlere sebep olabileceğini işaret etmekte ve ilerde yapılabilecek klinik çalışmalar için bir başlangıç niteliği taşımaktadır. Aşağıdaki örnekler buluş konusunu daha iyi anlatmak için olup buluş konusu, bu örneklerle sınırlı değildir. ÖRNEKLER 25418.89 Örnek 1 Kullanılan deney hayvanları ile ilgili bilgiler Mevcut buluşa ulaşmak için yapılan deneysel çalışmalarda bileşiklerin uygulandığı fare modelleri aşağıdaki gibidir: Tablo 1. Deney Havyanları Türü Soyu Cinsiyeti Yaşı Sayısı Fare C57BL / 6 (yabani tip) Dişi 75-80 24 günlük Fare C57BL / 6 (SOD1 Dişi 75-80 24 G93A, transgenik) günlük Örnek 2 Deney Grupları Mevcut buluşa ulaşmak için yapılan deneysel çalışmalarda deney hayvanları gruplara ayrılmış olup, uygulanacak bileşik veya kontrol (su) grubuna göre aşağıdaki şekilde modellenmiştir: Tablo 2. Deney Grupları Gruplar (n=8) Hayvanın türü Uygulanacak madde Grup I SOD1 G93A, transgenik Kontrol (su) Grup II SOD1 G93A transgenik Sodyum perborat tetrahidrat (SPT) Grup VI Yabani tip Sodyum pentaborat pentahidrat (NaB) 25418.89 Örnek 3 Madde uygulanması Fare başına 200 mg / kg olacak şekilde SPT veya NaB türevlerinin farelerin günlük içme suyu içinde yüksek hızda vortekslenerek çözünmeleri sağlanmıştır. Bu şekilde içme suları içinde hazırlanan borat çözeltileri gavaj yoluyla iki günde bir ve 3 hafta boyunca farelere uygulanmıştır. Kontrol grubuna sadece aynı miktarda gavaj yoluyla içme suyu verilmiştir. b) Nöroskorlama: Hastalığın erken ve geç semptomlarının görülme evrelerinin deney süresince gözlemlenebilmesi için, yabani tip ve transgenik hayvanlar Hatzipetros ve arkadaşlarının çalışmasında

[0024] belirttiği şekilde bir nöroskorlamaya tabi tutulmuştur. Bu şekilde hayvanlara yapılan uygulamanın ALS semptomlarının ortaya çıkma süresinde, seyrinde ve şiddetinde herhangi bir farklılık yaratıp yaratmadığının gözlenmesi amaçlanmıştır. Bunun için hastalığın seyir tablosu aşağıda belirtildiği şekilde bir skorlama sistemi ile derecelendirilmiştir: 1. Neuro Score 0 (NS 0, Pre-septomatik): Fare kuyruğundan tutulup asıldığında arka ayaklarını normal bir şekilde lateral orta çizgiden yana doğru tamamen açabilir ve bu pozisyonda en az iki saniye ya da daha fazla kalabilir. Fare izin verildiğinde normal bir biçimde yürüyebilir. 25418.89 2. NS 1 (İlk septomlar): Fare kuyruğundan asılıp tutulduğunda arka ayakları lateral orta çizgiden tamamen açılamaz, kısmen geriye doğru kapanır ya da arka ayaklarının titrediği (tremor) gözlemlenir. Safhanın sonlarına doğru yürüyüşünde bozukluklar ve yavaşlama başlamıştır (ataksi). İlk semptomlar genellikle 90. günden itibaren ortaya çıkar. 3. NS 2 (Kısmi felç, paresis): Fare kuyruğundan tutulup asıldığında arka ayakları kısmi olarak ya da tamamen kapanır veya fazla açılamaz, eklem hareketleri hala devam eder. Farenin yürümesine izin verildiğinde arka ayaklarını ileriye doğru hareket için kullanabilir, ancak 90 cm’lik bir yürüyüş boyunca parmaklarının en az iki kere arkaya doğru kıvrıldığı ya da ayaklarını sürüyerek hareket edebildiği gözlemlenir. Fare sağına ya da soluna yatırıldığında 10 saniye içinde kendini doğrultabilir. 4. NS 3 (Paralizi): Fare kuyruğundan tutulup asıldığında arka ayaklarının belirgin bir şekilde paralize olduğu ya da minimal düzeyde eklem hareketlerinin varlığı görülür. Yürümesine izin verildiğinde öne doğru hareket edebildiği ancak arka ayaklarını kullanamadığı gözlemlenir. Farenin sağına ya da soluna yatırıldığında 10 saniye içinde kendini doğrultabildiği görülür. 5. NS 4 (İnsani sonlanım noktası): Fare kuyruğundan tutulup asıldığında arka ayaklarının tamamen paralize olduğu görülür. Yürümesine izin verildiğinde herhangi bir hareket gözlenmez, farenin sağına ya da soluna yatırıldığında 10 saniye içinde kendini doğrultamadığı, doğrulma refleksinin kaybolduğu görülür. Bu skorlama sistemi dahilinde hayvanlarda görülen semptomları görülme sırasına göre fazlara bölersek doğumdan itibaren 50-80 gün arası presemptomatik olarak değerlendirilebilir.90. günden itibaren ilk semptomlar görülmeye başladığı için bu günü erken semptomatik safhanın ve aynı zamanda nöroskor 1’in başlangıcı olarak sayabiliriz. Değişebilmekle beraber bu dönem 20-38 gün sürebilmekte ve nöroskor 2 safhasını da kapsamaktadır. Ortalama 120. günden itibaren süreç geç 25418.89 semptomatik olarak adlandırılır. Dişilerde biraz daha uzun sürebilmekle beraber bu periyot da ortalama 5-10 gün sürmekte ve nöroskor 3 ve 4 safhaları da bu geç semptomatik periyot içinde gözlenmektedir

[0024] Tablo 3. Borat türevlerinin uygulanması öncesi ve sonrasında, deney ve kontrol gruplarında, NS1 safhasının fenotipik özeliklerinin detaylı karşılaştırılması (y.t.: yabani tip, tg.: transgenik, s: semptom, s1: arka ayak çekilmesi, s2: tremor, s3: ataksi) 90.gün (hastal110. gün 80. gün (t=0)ıkbaşlangıcı-NS1) (deney sonlanımı) s1 s2 s3 s1 s2 s3 s1 s2 s3 y.t. - - - - - - - - - tg. - - çok az orta orta orta yoğun yoğun yoğun su tg. - - çok az çok az çok az çok az az az az SPT tg. çok az az az az orta orta orta NaB Kullanılan istatistiksel yöntem ve veriler: Yöntem : ANOVA ve t-test α : 0,05 (Tip 1 Hata) σ : 0,11 (Karşılaştırılacak gruplar arasındaki standart sapma) δ : 0,8 (Popülasyondaki farklılık) m : 1 (kontrolün diğer gruplara göre oranı) n: 8 25418.89 REFERANSLAR [1]. Munsat, T. L., Andres, P. L., Finison, L., Conlon, T., & Thibodeau, L. (1988). The natural history of motoneuron loss in amyotrophic lateral [4]. Rosen, D. R., Siddique, T., Patterson, D., Figlewicz, D. A., Sapp, P., Hentati, A., ... & Brown, R. H. (1993). Mutations in Cu / Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 362(6415), 59-62. [5]. Argin, S., Gülerim, M., & Şahin, F. (2019). Development of antimicrobial gelatin films with boron derivatives. Turkish Journal of Biology, 43(1), 47-57. [6]. Benderdour, M., Van Bui, T., Hess, K., Dicko, A., Belleville, F., & Dousset, B. (2000). Effects of boron derivatives on extracellular matrix formation. Journal of trace elements in medicine and biology, 14(3), 168-173. [7]. Demirci, S., Kaya, M. S., Doğan, A., Kalay, Ş., Altın, N. Ö., Yarat, A., & Şahin, F. (2015). Antibacterial and cytotoxic properties of boron- containing dental composite. Turkish Journal of Biology, 39(3), 417- 426. 25418.89 [8]. Doğan, A., Demirci, S., Apdik, H., Bayrak, O. F., Gulluoglu, S., Tuysuz, E. C., & Şahin, F. (2017). A new hope for obesity management: Boron inhibits adipogenesis in progenitor cells through the Wnt / β- catenin pathway. Metabolism, 69, 130-142. [9]. Das, B. C., Thapa, P., Karki, R., Schinke, C., Das, S., Kambhampati, S., & Evans, T. (2013). Boron chemicals in diagnosis and therapeutics. Future medicinal chemistry, 5(6), 653-676.

[0010] . Pike, A. C., Brzozowski, A. M., Hubbard, R. E., Bonn, T., Thorsell, A. G., Engström, O., & Carlquist, M. (1999). Structure of the ligand‐ binding domain of oestrogen receptor beta in the presence of a partial agonist and a full antagonist. The EMBO journal, 18(17), 4608-4618.

[0011] . I Scorei, R., & Popa, R. (2010). Boron-containing compounds as preventive and chemotherapeutic agents for cancer. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents), 10(4), 346-351.

[0012] . Wang, Y., Zhao, Y., & Chen, X. (2008). Experimental study on the estrogen-like effect of boric Acid. Biological trace element research, 121(2), 160-170.

[0013] . Fávero, F. M., Voos, M. C., Castro, I. D., Caromano, F. A., & Oliveira, A. S. B. (2017). Epidemiological and clinical factors impact on the benefit of riluzole in the survival rates of patients with ALS. Arquivos de neuro-psiquiatria, 75(8), 515-522. 25418.89

[0014] . Cruz, M. P. (2018). Edaravone (Radicava): a novel neuroprotective agent for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Pharmacy and Therapeutics, 43(1), 25.

[0015] . Petrov, D., Mansfield, C., Moussy, A., & Hermine, O. (2017). ALS clinical trials review: 20 years of failure. Are we any closer to registering a new treatment?. Frontiers in aging neuroscience, 9, 68.

[0016] . Philips, T., & Robberecht, W. (2011). Neuroinflammation in amyotrophic lateral sclerosis: role of glial activation in motor neuron disease. The Lancet Neurology, 10(3), 253-263.

[0017] . Doğan, A., Demirci, S., Çağlayan, A. B., Kılıç, E., Günal, M. Y., Uslu, Ü., & Şahin, F. (2014). Sodium pentaborate pentahydrate and pluronic containing hydrogel increases cutaneous wound healing in vitro and in vivo. Biological trace element research, 162(1), 72-79.

[0018] . Weiger, R., Kuhn, A., & Löst, C. (1993). Effect of various types of sodium perborate on the pH of bleaching agents. Journal of endodontics, 19(5), 239-241.

[0019] . World Health Organization, Agency IAE, Nations & F and AO of the U. Trace elements in human nutrition and health World Health Organization. World Health Organization. Geneva, Switzerland; 1996.

[0020] . Nielsen FH. Boron in human and animal nutrition. Plant Soil. 1997;193(1):199–208.

[0021] . Penland J. The importance of boron nutrition for brain and psychological function. Biol Trace Elem Res. 1998;66(1–3):299–317. 25418.89

[0022] . Sutherland B, Strong P, King J. Determining human dietary requirements for boron. Biol Trace Elem Res. 1998;66(1–3):193–204.

[0023] . Fortune Bussines Insights (2019). Neurodegenerative Diseases Drugs Market Size, Share and Industry Analysis By Drug Class (Immunomodulator, Interferons, Decarboxylase Inhibitors, Dopamine Agonists, Others), By Disease Indication (Multiple Sclerosis, Parkinson’s Disease, Alzheimer’s Disease, Spinal Muscular Atrophy (SMA), Others), By Route of Administration (Oral, Injection, Transdermal, Others), By End User and Regional Forecast 2019–2026. (No. FBI100661) https: / / www.fortunebusinessinsights.com / industry- reports / neurodegenerative-diseases-drugs-market-100661

[0024] . Hatzipetros, Theo, et al. “A Quick Phenotypic Neurological Scoring System for Evaluating Disease Progression in the SOD1-G93A Mouse Model of ALS.” Journal of Visualized Experiments, no. 104, 2015.

[0025] . Oliván, S., CAlvO, A. C., RAndO, A., MuñOz, M. J., Zaragoza, P., & Osta, R. (2014). Comparative study of behavioural tests in the SOD1G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Experimental animals, 14-0077.

[0002] 25418.89 İSTEMLER 1. Nörodejeneretif hastalıkların tedavisinde ilaç olarak borat türevlerinin kullanılmasıdır. 2. İstem 1’e göre bir kullanım olup; özelliği, amyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisinde ilaç olarak borat türevlerinin kullanılmasıdır. 3. İstem 2’ye göre bir kullanım olup; özelliği, borat türevlerinin sodyum pentaborat pentahidrat (NaB; NaB5O8.5H2O) ve sodyum perborat tetrahidrat (SPT; NaBO3 · 4H2O) bileşiklerinden herhangi biri veya karışımı olmasıdır. 4. İstem 3’e göre bir kullanım olup; özelliği, en az bir yardımcı madde içermesidir. 5. İstem 4’e göre bir kullanım olup; özelliği, farmasötik olarak kabul edilebilir koruyucu, dolgu maddesi, lubrikant, pH ayarlayıcı ajan, parçalayıcı, yüzey aktif madde, çözücü, vizkozite ajanı, emülgatör, dağıtıcı grubundan seçilmiş bir ya da daha fazla yardımcı madde içermesidir. 6. İstem 4 veya 5’e göre bir kullanım olup; özelliği, yardımcı maddenin çözücü olmasıdır. 7. Yukarıdaki istemlerden herhangi birine göre bir kullanım olup; özelliği, oral, sistemik, parenteral, nazal ve enteral yoldan herhangi biri ile uygulanmasıdır. 8. Yukarıdaki istemlerden herhangi birine göre bir kullanım olup; özelliği, borat türevlerinin uygulanan günlük dozunun SPT için günlük 0.001 ila 200 mg / kg ve NaB için ise günlük 0.001 ila 1000 mg / kg vücut ağırlığı miktarlarında olmasıdır.

Claims

25418.89 ÖZET NÖRODEJENERETİF HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE BORAT TÜREVLERİNİN KULLANIMI Mevcut buluş, bir nörodejeneretif hastalık olan amyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisinde borat türevlerinin kullanımı ile ilgilidir. Daha özel olarak, söz konusu buluşta bahsedilen en az bir borat türevini içeren farmasötik formülasyonların geliştirilmesi ve uygulanması ile ilgilidir.

Images