Prmt5 inhibitors and uses thereof

Abstract

Provides for compounds and compositions for modulating or inhibiting PRMT5.

Description

PRMT5 INHIBITORS AND USES THEREOF

[0001] CROSS-REFERENCE

[0002] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2023 / 098094, filed 02-Jun-2023; International Application No. PCT / CN2023 / 133986, filed 24-Nov-2023; International Application No. PCT / CN2024 / 071562, filed 10-Jan-2024; and International Application No. PCT / CN2024 / 091509, filed 07-May-2024; which are incorporated herein by reference in their entirety.BACKGROUND

[0003] Traditional chemotherapeutic agents exhibit broad-range cytotoxicity, and many of their side effects can be attributed to their harmful effects on healthy cells. On the other hand, targeted therapies select for tumor cells, often leading to improved clinical outcomes. Several targeted therapies have been developed with great clinical success, such as the tyrosine kinase inhibitors that target the BCR-ABL tyrosine kinase uniquely expressed in cancer cells. Protein arginine N-methyl transferase (PRMT5) has been identified as another potential target for selective chemotherapy, but PRMT5 inhibitors have not yet been approved for clinical use.

[0004] Protein arginine N-methyl transferase (PRMT5) catalyzes the sequential electrophilic transfer of two methyl groups from two equivalents of S-adenosyl-L-methionine (SAM) to each terminal nitrogen of the guanidine moiety of arginine residues. This reaction produces symmetric dimethylarginine (sDMA) . Additionally, PRMT5 methylates several histones to regulate gene expression. PRMT5 is a cell-essential enzyme with a complex connection to the loss of p16 / CDKN2A, a genetic feature common to cancer cells. Thus, PRMT5 inhibitors are of interest as selective chemotherapeutics.

[0005] Approximately 15%of all cancer cells lack the p16 / CDKN2A gene along with co-deletion of a proximate gene encoding for methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) . Methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) catalyzes the conversion of methylthioadenosine (MTA) to methionine. Therefore, cells that do not express MTAP experience heightened concentrations of MTA due to reduced processing of MTA to methionine. With its similar structure to SAM, MTA competes with SAM for the active site of PRMT5. Therefore, cancer cells lacking the gene for MTAP experience enhanced PRMT5 inhibition, reduced methylation activity, and increased susceptibility to PRMT5 depletion or loss of activity. This effect renders cancer cells selectively vulnerable to PRMT5 deactivation by exogenous inhibitors.

[0006] PRMT5 is necessary for the survival of normal tissue cells, and studies suggest inhibiting PRMT5 in normal tissues could lead to significant downsides, such as pan-cytopenia, infertility, skeletal muscle loss, and / or cardiac hypertrophy. Therefore, any PRMT5 inhibitor must exhibit very high selectivity for cancer cells. Because MTA is more concentrated in MTAP-deleted tumor cells and less concentrated in healthy cells, MTA-cooperative PRMT5 inhibitors (inhibitors that bind to the MTA-PRMT5 complex) are expected to target cancer cells with high selectivity. As such, there is a need for the development of MTA-cooperative PRMT5 inhibitors.SUMMARY

[0007] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, as described herein.

[0008] Further disclosed herein is a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, as described herein:

[0009] Further disclosed herein is a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, as described herein:

[0010] Further disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a herein disclosed compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0011] Further disclosed herein are methods of treatment and methods of use comprising administering the disclosed compound and composition to a subject.

[0012] INCORPORATION BY REFERENCE

[0013] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTION

[0014] Definitions

[0015] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or  described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0016] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0017] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0018] “oxo” refers to =O.

[0019] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0020] “Cyano” refers to -CN.

[0021] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0022] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two  to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0023] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0024] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0025] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -Oalkyl where alkyl is as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the  alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0026] “Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is C6-C10 aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0027] “Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl,  and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen. As used herein, “cycloalkylene” refers to a bivalent cycloalkyl radical as described herein. In some embodiments, when a cycloalkylene comprises a cycloalkyl fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkylene is bonded at the cycloalkyl and the aryl, or the cycloalkyl and the heteroaryl. In some embodiments, when a cycloalkylene comprises a cycloalkyl fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkylene is bonded only at the cycloalkyl.

[0028] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0029] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0030] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0031] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0032] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl comprising one or two oxygen, nitrogen, or sulfur wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl comprising one oxygen, nitrogen, or sulfur wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, - OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0033] “Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered  heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen. As used herein, “heterocycloalkylene” refers to a bivalent heterocycloalkyl radical as described herein. In some embodiments, when a heterocycloalkylene comprises a heterocycloalkyl fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkylene is bonded at the heterocycloalkyl and the aryl, or the heterocycloalkyl and the heteroaryl. In some embodiments, when a heterocycloalkylene comprises a heterocycloalkyl fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkylene is bonded only at the heterocycloalkyl.

[0034] “Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl,  benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0035] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0036] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0037] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0038] The terms “treat, ” “treating, ” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease  or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0039] As used herein, a “disease or disorder associated with PRMT5” or, alternatively, “aPRMT5-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which PRMT5, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0040] Compounds

[0041] Described herein are compounds of Formula (I) , (Ia) , or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof useful in treatment of a disease associated with PRMT5.

[0042] Described herein are compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:

[0043] wherein:

[0044] Ring A is 4-to 7-membered cycloalkyl or 4-to 7-membered heterocycloalkyl;

[0045] each R4 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted;

[0046] or two R4 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0047] or two R4 on the same atom are taken together to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl; each optionally substituted;

[0048] n is 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

[0049] R5 is -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally and independently substituted;

[0050] W is N or CRW;

[0051] RW is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, - C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0052] U is N or CRU;

[0053] RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0054] T is N or CRT;

[0055] RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0056] X is C and Y is C;

[0057] or X is C and Y is N;

[0058] or X is N and Y is C;

[0059] Z1 is O, S, N, NR1a, CR1b, or C (R1c) 2;

[0060] Z2 is O, S, N, NR2a, CR2b, or C (R2c) 2;

[0061] Z3 is O, S, N, NR3a, CR3b, or C (R3c) 2;

[0062] each R1a, R2a, and R3a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0063] each R1b, R2b, and R3b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0064] each R1c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl,  alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0065] or two R1c taken together to form an oxo;

[0066] each R2c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0067] or two R2c are taken together to form an oxo;

[0068] each R3c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0069] or two R3c are taken together to form an oxo;

[0070] each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0071] each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0072] Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0073] or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0074] L is absent or C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R; and

[0075] each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -O-C1-C4alkylene-OH, -O-C1-C4alkylene-NH2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl;

[0076] or two R on the same atom form an oxo.

[0077] Described herein are compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:

[0078] wherein:

[0079] Ring A is 4-to 7-membered cycloalkyl or 4-to 7-membered heterocycloalkyl;

[0080] each R4 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4a;

[0081] or two R4 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0082] or two R4 on the same atom are taken together to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b;

[0083] each R4a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0084] or two R4a on the same atom are taken together to form an oxo;

[0085] each R4b is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0086] or two R4b on the same atom are taken together to form an oxo;

[0087] n is 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

[0088] R5 is -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2- C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R5a;

[0089] each R5a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0090] or two R5a on the same atom are taken together to form an oxo;

[0091] W is N or CRW;

[0092] RW is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0093] U is N or CRU;

[0094] RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0095] T is N or CRT;

[0096] RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0097] X is C and Y is C;

[0098] or X is C and Y is N;

[0099] or X is N and Y is C;

[0100] Z1 is O, S, N, NR1a, CR1b, or C (R1c) 2;

[0101] Z2 is O, S, N, NR2a, CR2b, or C (R2c) 2;

[0102] Z3 is O, S, N, NR3a, CR3b, or C (R3c) 2;

[0103] each R1a, R2a, and R3a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0104] each R1b, R2b, and R3b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0105] each R1c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0106] or two R1c taken together to form an oxo;

[0107] each R2c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0108] or two R2c are taken together to form an oxo;

[0109] each R3c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0110] or two R3c are taken together to form an oxo;

[0111] each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0112] each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0113] Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0114] or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0115] L is absent or C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R; and

[0116] each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -O-C1-C4alkylene-OH, -O-C1-C4alkylene-NH2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl;

[0117] or two R on the same atom form an oxo.

[0118] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R4 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4a.

[0119] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R4 is independently halogen, -ORa, C1-C6alkyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4a.

[0120] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R4 is independently -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4a.

[0121] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R4 is independently -L-aryl, wherein the aryl is independently optionally substituted with one or more R4a.

[0122] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R4 is independently -L-heteroaryl; wherein the heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4a.

[0123] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R4 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4a.

[0124] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R4 on the same atom are taken together to form an oxo.

[0125] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R4 on the same atom are taken together to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl; each of which is optionally and independently substituted. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a cycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R4b. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a fully saturated cycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R4b. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a partially saturated cycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R4b. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a 4-to 6-membered fully saturated cycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R4b. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a 4-to 6-membered partially saturated cycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R4b. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a heterocycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R4b. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a fully saturated heterocycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R4b. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a partially saturated heterocycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R4b. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R4b. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a 4-to 6-membered partially saturated heterocycloalkyl; which is optionally substituted with one or more R4b.

[0126] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R4 on the same atom are taken together to form a 5-to 6-membered cycloalkyl or a 5-to 6-membered heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b.

[0127] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R4 on the same atom are taken together to form a 5-membered cycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b.

[0128] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R4 on the same atom are taken together to form a 6-membered cycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b.

[0129] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R4 on the same atom are taken together to form a 5-membered heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b.

[0130] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R4 on the same atom are taken together to form a 6-membered heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b.

[0131] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R4 on the same atom are taken together to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b, wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is fused with an aryl or heteroaryl. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a cycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b, wherein the cycloalkyl is fused with an aryl or heteroaryl. In some embodiments, two R4 on the same atom are taken together to form a heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b, wherein the heterocycloalkyl is fused with an aryl or heteroaryl.

[0132] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R4a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted. In some embodiments, each R4a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -SF5, -S (=O) 2Ra, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R4a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -SF5, -S (=O) 2Ra, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L-cycloalkyl, or -L-heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0133] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R4a on the same atom are taken together to form an oxo.

[0134] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R4b is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl,  or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted.

[0135] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R4b is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R4b is independently halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L-cycloalkyl, or -L-heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0136] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R4b on the same atom are taken together to form an oxo.

[0137] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, n is 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3. In some embodiments, n is 4. In some embodiments, n is 5. In some embodiments, n is 6. In some embodiments, n is 0.

[0138] In some embodiments of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, the compound is of Formula (Ia) :

[0139] wherein:

[0140] Ring B is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;

[0141] each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0142] or two R6 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0143] m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

[0144] each R7 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, - NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0145] or two R7 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0146] p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and

[0147] L1 is absent or C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R.

[0148] Described herein are compounds of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:

[0149] wherein:

[0150] Ring B is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;

[0151] each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0152] or two R6 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0153] m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

[0154] each R7 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0155] or two R7 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0156] p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0157] L1 is absent, -NRc-, or C1-C4 alkylene, wherein the C1-C4 alkylene is optionally substituted with one or more R;

[0158] Ring A is 4-to 7-membered cycloalkyl or 4-to 7-membered heterocycloalkyl;

[0159] R5 is -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R5a;

[0160] each R5a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0161] or two R5a on the same atom are taken together to form an oxo;

[0162] W is N or CRW;

[0163] RW is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0164] U is N or CRU;

[0165] RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0166] T is N or CRT;

[0167] RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0168] X is C and Y is C;

[0169] or X is C and Y is N;

[0170] or X is N and Y is C;

[0171] Z1 is O, S, N, NR1a, CR1b, or C (R1c) 2;

[0172] Z2 is O, S, N, NR2a, CR2b, or C (R2c) 2;

[0173] Z3 is O, S, N, NR3a, CR3b, or C (R3c) 2;

[0174] each R1a, R2a, and R3a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0175] each R1b, R2b, and R3b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0176] each R1c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0177] or two R1c taken together to form an oxo;

[0178] each R2c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0179] or two R2c are taken together to form an oxo;

[0180] each R3c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0181] or two R3c are taken together to form an oxo;

[0182] each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0183] each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0184] Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0185] or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0186] L is absent or C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R; and

[0187] each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -O-C1-C4alkylene-OH, -O-C1-C4alkylene-NH2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl;

[0188] or two R on the same atom form an oxo.

[0189] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, L1 is absent.

[0190] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, L1 is C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is -CH2-.

[0191] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, L1 is -NRc-. In some embodiments, L1 is -NH-.

[0192] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0193] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;  wherein each alkyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0194] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, S (=O) 2Ra, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl; wherein each alkyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0195] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, S (=O) 2Ra, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, one or more R6 is halogen. In some embodiments, one or more R6 is -CN. In some embodiments, one or more R6 is -NO2. In some embodiments, one or more R6 is OH. In some embodiments, one or more R6 is S (=O) 2Ra. In some embodiments, one or more R6 is NRcRd. In some embodiments, one or more R6 is optionally substituted C1-C6alkyl. In some embodiments, one or more R6 is optionally substituted C1-C3alkyl. In some embodiments, one or more R6 is optionally substituted C1-C6alkoxyl, which is optionally substituted with one or more halogen. In some embodiments, one or more R6 is optionally substituted C1-C3alkoxyl. In some embodiments, one or more R6 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, one or more R6 is optionally substituted C2-C6alkynyl. In some embodiments, one or more R6 is optionally substituted cycloalkyl. In some embodiments, one or more R6 is optionally substituted 3-to 6-membered cycloalkyl. In some embodiments, one or more R6 is optionally substituted heterocycloalkyl. In some embodiments, one or more R6 is optionally substituted 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, one or more R6 is optionally substituted heteroaryl. In some embodiments, one or more R6 is CN, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, CHF2, CF3, OCH2F, OCF3,  In some embodiments, two R6 on the same atom are taken together to form an oxo.

[0196] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, ring B is a cycloalkyl or heterocycloalkyl. In some embodiments, ring B is a fully saturated cycloalkyl. In some embodiments, ring B is a fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, ring B is a partially saturated cycloalkyl. In some embodiments, ring B is a partially saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, ring B is a partially saturated 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring B is a bridged bicyclic ring. In some embodiments, ring B  is a spiro bicyclic ring. In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments, ring B is a 4-7 membered ring. In some embodiments, ring B is a bicyclic ring. In some embodiments, ring B is a monocyclic ring.

[0197] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, ring B is aryl. In some embodiments, the aryl comprises a phenyl fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl. In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0198] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, ring B is phenyl. In some embodiments,  is

[0199] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0200] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is In some embodiments,  is In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is In some embodiments,  is

[0201] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0202] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, ring B is heteroaryl. In some embodiments, ring B is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, ring B is 5-6, 6-6, or 6-5 fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments,  is

[0203] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, ring B is monocyclic heteroaryl. In some embodiments, ring B is 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, ring B is 5-membered heteroaryl. In some embodiments, ring B is pyrazolyl, pyrrolyl or thiazolyl. In some embodiments, ring B is 6-membered heteroaryl. In some embodiments, ring B is pyridyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl.

[0204] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0205] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0206] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0207] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0208] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, m is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3. In some embodiments, m is 4. In some embodiments, m is 5. In some embodiments, m is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, m is 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, m is 3, 4, or 5. In some embodiments, m is 4 or 5.

[0209] In some embodiments of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, the compound is of Formula (Ib) :

[0210] wherein:

[0211] Ring C is cycloalkyl or heterocycloalkyl;

[0212] each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0213] or two R6 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0214] m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

[0215] each R7 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0216] or two R7 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0217] q is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0218] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R6 is halogen, or -L-heteroaryl; wherein the heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, one or more R6 is halogen. In some embodiments, one or more R6 is -L-heteroaryl; wherein the heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0219] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R6 on the same atom are taken together to form an oxo.

[0220] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring C is 4-to 6-membered cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring C is a bicyclic ring. In some embodiments, ring C is a monocyclic ring.

[0221] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring C is 4-to 6-membered fully saturated cycloalkyl. In some embodiments, Ring C is 4-to 6-membered partially saturated cycloalkyl. In some embodiments, Ring C is a partially saturated ring containing one double bond.

[0222] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0223] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0224] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring C is cycloalkyl comprising a fused aryl or heteroaryl. In some embodiments  is

[0225] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring C is 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments  is In some embodiments,  is

[0226] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring C is heterocycloalkyl comprising a fused aryl or heteroaryl. In some embodiments,  is

[0227] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is In some embodiments,  is

[0228] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, ring A is 4-to 6-membered cycloalkyl. In some embodiments, ring A is 4-to 6-membered fully saturated cycloalkyl. In some embodiments, ring A is 4 membered fully saturated cycloalkyl. In some embodiments, ring A is 5 membered fully saturated cycloalkyl. In some embodiments, ring A is 6-membered fully saturated cycloalkyl. In some embodiments, ring A is 4-to 6-membered partially saturated cycloalkyl. In some embodiments, ring A is 4-to 6-membered partially saturated cycloalkyl containing one double bond. In some embodiments, ring A is 5 membered partially  saturated cycloalkyl. In some embodiments, ring A is 6 membered partially saturated cycloalkyl. In some embodiments, ring A contains one double bond in the ring.

[0229] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is

[0230] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0231] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, ring A is 4-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring A is 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring A contains 1-3 nitrogen, 0-1 oxygen, and 0-1 sulfur in the ring. In some embodiments, ring A contains 1-3 ring nitrogen atoms. In some embodiments, ring A contains 1-2 ring nitrogen atoms. In some embodiments, ring A contains 1 ring nitrogen atom. In some embodiments, ring A is 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, ring A is 4 membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, ring A is 5 membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, ring A is 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, ring A is 4-to 6-membered partially saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, ring A is 4-to 6-membered partially saturated heterocycloalkyl containing one double bond. In some embodiments, ring A is 5 membered partially saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, ring A is 6 membered partially saturated heterocycloalkyl.

[0232] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is

[0233] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0234] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, ring A is 4-to 6-membered partially saturated heterocycloalkyl.

[0235] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0236] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0237] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0238] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0239] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R7 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0240] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R7 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0241] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R7 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R7 is independently halogen, -OH, -ORa, amino, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R7 is independently halogen, -OH, C1-C6alkoxyl, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with one or more halogen. In some embodiments, each R7 is independently halogen, C1-C6alkoxyl, or C1-C6alkyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with one or more halogen.

[0242] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R7 on the same atom are taken together to form an oxo.

[0243] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R5 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R5a. In some embodiments, R5 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R5a. In some embodiments, R5 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R5 is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, R5 is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, R5 is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R5 is C2-C6alkenyl, which is optionally substituted with one or more R5a. In some embodiments, R5 is C2-C6alkynyl, which is optionally substituted with one or more R5a. In some embodiments, R5 is L-cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with one or more R5a. In some embodiments, R5 is -L-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R5a. In some embodiments, R5 is -L-aryl, wherein the aryl is optionally substituted with one or more R5a. In some embodiments, R5 is -L-heteroaryl, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more R5a.

[0244] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R5 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R5a.

[0245] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R5 is methyl.

[0246] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R5 is ethyl.

[0247] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R5 is -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R5a. In some embodiments, R5 is -L- (3-to 6-membered cycloalkyl) , -L- (3 to 6-membered heterocycloalkyl) , -L-phenyl, or -L- (5-to 6-membered heteroaryl) , wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R5a.

[0248] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, L is absent or -CH2-. In some embodiments, L is a absent. In some embodiment, L is -CH2-. In some embodiments, L is C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R.

[0249] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R5 is

[0250] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R5a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, - OC (=O) Ra, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; wherein the alkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0251] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R5a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; wherein the alkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0252] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R5 is CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, CH2CH (CH3) 2, CH2CHF2, CH2CF3,

[0253] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, W is N.

[0254] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, W is CRW.

[0255] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RW is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RW is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RW is C1-C6alkyl. In some embodiments, RW is hydrogen. In some embodiments, RW is halogen.

[0256] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, U is N.

[0257] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, U is CRU.

[0258] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0259] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RU is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RU is C1-C6alkyl. In some embodiments, RU is hydrogen. In some embodiments, RU is halogen. In some embodiments, RU is C1-C6alkyl.

[0260] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, T is N.

[0261] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, T is CRT.

[0262] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RT is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RT is C1-C6alkyl.

[0263] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -NRcRd, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl.

[0264] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RT is hydrogen, halogen, -C1-C3alkyl, C1-C3haloalkyl, or C2-C3alkynyl. In some embodiments, RT is hydrogen. In some embodiments, RT is halogen. In some embodiments, RT is -C1-C3alkyl. In some embodiments, RT is C1-C3haloalkyl. In some embodiments, RT is C2-C3alkynyl.

[0265] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, RT is hydrogen.

[0266] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, X is C and Y is C. In some embodiments, X is C and Y is N. In some embodiments, X is N and Y is C.

[0267] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Z1 is O. In some embodiments, Z1 is S. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Z1 is N. In some embodiments, Z1 is NR1a. In some embodiments, Z1 is CR1b. In some embodiments, Z1 is C (R1c) 2.

[0268] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Z2 is O. In some embodiments, or stereoisomer thereof, Z2 is S. In some embodiments, Z2 is N. In some embodiments, Z2 is NR2a. In some embodiments, Z2 is CR2b. In some embodiments, Z2 is or C (R2c) 2.

[0269] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Z3 is O. In some embodiments, Z3 is S. In some embodiments, Z3 is N. In some embodiments, Z3 is NR3a. In some embodiments, Z3 is CR3b. In some embodiments, Z3 is C (R3c) 2.

[0270] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0271] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0272] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0273] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0274] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R1a, R2a, and R3a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R1a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R2a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R3a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl.

[0275] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R1a, R2a, and R3a is independently hydrogen or C1-C3alkyl  (e.g., methyl) . In some embodiments, R1a is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R2a is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R3a is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R1a is hydrogen. In some embodiments, R1a is methyl. In some embodiments, R2a is hydrogen. In some embodiments, R2a is methyl. In some embodiments, R3a is hydrogen. In some embodiments, R3a is methyl.

[0276] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R1b, R2b, and R3b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R1b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R2b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R3b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl.

[0277] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R1b, R2b, and R3b is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R1b is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R1b is hydrogen. In some embodiments, R1b is C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R2b is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R2b is hydrogen. In some embodiments, R2b is C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R3b is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R3b is hydrogen. In some embodiments, R3b is C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.

[0278] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R1b, R2b, and R3b is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R1b is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R1b is methyl. In some embodiments, R2b is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R2b is methyl. In some embodiments, R3b is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R3b is methyl.

[0279] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R1c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R1c is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R1c is independently hydrogen.

[0280] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R1c taken together to form an oxo.

[0281] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R2c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, - ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R2c is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.

[0282] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R2c is independently hydrogen.

[0283] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R2c taken together to form an oxo.

[0284] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R3c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R3c is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.

[0285] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R3c is independently hydrogen.

[0286] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, two R3c taken together to form an oxo.

[0287] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is In some embodiments,  is

[0288] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0289] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0290] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is

[0291] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0292] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is In some embodiments,  is

[0293] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,  is In some embodiments,  is

[0294] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently -L-cycloalkyl or -L-heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6haloalkyl.

[0295] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a  compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, -L-cycloalkyl or -L-heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6haloalkyl.

[0296] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, -L-cycloalkyl or -L-heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0297] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently C1-C6haloalkyl.

[0298] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and

[0299] In some embodiments of a compound disclosed herein, L is absent. In some embodiments of a compound disclosed herein, L is C1-C3 alkylene optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, L is C1-C3 alkylene. In some embodiments of a compound disclosed herein, L is -CH2-. In some embodiments of a compound disclosed herein, L is -CH2CH2-. In some embodiments of a compound disclosed herein, L is -CH2CH2CH2-.

[0300] In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, or C1-C3haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl.

[0301] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0302] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1.

[0303] Table 1. Exemplary Compounds

[0304] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 2.

[0305] TABLE 2

[0306] Further Forms of Compounds Disclosed Herein

[0307] Isomers / Stereoisomers

[0308] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0309] Isotopically enriched compounds

[0310] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0311] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0312] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0313] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0314] Pharmaceutically acceptable salts

[0315] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0316] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0317] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate,  ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0318] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo-[2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0319] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0320] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.

[0321] Tautomers

[0322] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.

[0323] Method of Treatment

[0324] Disclosed herein are methods of treating cancer comprising administering to a subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0325] In some embodiments, the method of treating cancer comprises administering to a subject an effective amount of the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0326] Also disclosed herein are methods of inhibiting PRMT5 activity in a subject, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0327] Disclosed herein are methods of modulating protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0328] Disclosed herein are methods of inhibiting protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the subject has cancer.

[0329] Disclosed herein are methods of treating a disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof., wherein the disease or condition is associated with an overexpression of PRMT5. In some embodiments, the disease or condition is cancer.

[0330] Disclosed herein are methods of treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the cancer is selected from pancreatic, colorectal, uterine, bile duct, stomach, bladder, cervical, testicular germ cell and non-small cell lung cancer and multiple myeloma, diffuse large B cell lymphoma, rhabdomyosarcoma, and cutaneous squamous cell carcinoma. In some embodiments, the cancer is mesothelioma. In some embodiments, the cancer is malignant mesothelioma.

[0331] In some embodiments, the compounds disclosed herein, described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are effective in inhibiting cell proliferation of cancer cells, including cancer cells that lack the MTAP gene.

[0332] In some embodiments, the cancer is a cancer in which the MTAP gene is deleted.

[0333] In some embodiments, the cancer is MTAP (methylthioadenosine phosphorylase) -null. In some embodiments, the cancer display accumulation of MTAP substrate, methylthioadenosine (MTA) .

[0334] In some embodiments, the methods target PRMT5 in MTAP null tumors while sparing PRMT5 in normal tissues (MTAP WT) . In some embodiments, the compounds disclosed herein are MTA- cooperative small molecule inhibitors which preferentially target the MTA bound state of PRMT5, enriched in MTAP null tumor cells, while providing an improved therapeutic index over normal cells where MTAP is intact and MTA levels are low.

[0335] In some embodiments, the cancer is mesothelioma, breast cancer, multiple myeloma, leukemia, lymphoma, glioblastoma, lung cancer, liver cancer, colorectal cancer, melanoma cancer, ovarian cancer, renal cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, cervical cancer, esophagus cancer, nasopharynx cancer, laryngocarcinoma, skin cancer, prostate cancer, breast cancer, or gastrointestinal cancer.

[0336] In some embodiments, the cancer is breast cancer. In some embodiments, the cancer is estrogen receptor negative (ER-) or progesterone receptor negative (PR-) .

[0337] In some embodiments, the breast cancer is HER2 negative. In some embodiments, the breast cancer is estrogen receptor negative, progesterone receptor negative, and HER2 negative, also referred to herein as “triple negative breast cancer. ”

[0338] In some embodiments, the breast cancer is a lobular carcinoma in situ (LCIS) , a ductal carcinoma in situ (DCIS) , an invasive ductal carcinoma (IDC) , inflammatory breast cancer, Paget disease of the nipple, phyllodes tumor, angiosarcoma, adenoid cystic carcinoma, low-grade adenosquamous carcinoma, medullary carcinoma, mucinous carcinoma, papillary carcinoma, tubular carcinoma, metaplastic carcinoma, micropapillary breast carcinoma, mixed carcinoma, or another breast cancer, including but not limited to triple negative, HER positive, estrogen receptor positive, progesterone receptor positive, HER and estrogen receptor positive, HER and progesterone receptor positive, estrogen and progesterone receptor positive, and HER and estrogen and progesterone receptor positive.

[0339] In some embodiments, the cancer is pancreatic cancer. In some embodiments, the cancer is NSCLC (non-small cell lung carcinoma. In some embodiments, the NSCLC is squamous NSCLC. In some embodiments, it is adenocarcinoma. In some embodiments, the cancer is glioblastoma (GBM) . In some embodiments, the cancer is mesothelioma. In some embodiments, the cancer is bladder cancer. In some embodiments, the cancer is esophageal cancer. In some embodiments, the cancer is melanoma. In some embodiments, the cancer is DLBCL, HNSCC, or cholangiocarcinoma.

[0340] In some embodiments, the cancer includes, but is not limited to, acoustic neuroma, adenocarcinoma, adrenal gland cancer, anal cancer, angiosarcoma (e.g., lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, hemangio sarcoma) , appendix cancer, benign monoclonal gammopathy, biliary cancer (e.g., cholangiocarcinoma) , bladder cancer, brain cancer (e.g., meningioma; glioma, e.g., astrocytoma, oligodendroglioma; medulloblastoma) , bronchus cancer, carcinoid tumor, cervical cancer (e.g., cervical adenocarcinoma) , choriocarcinoma, chordoma, craniopharyngioma, colorectal cancer (e.g., colon cancer, rectal cancer, colorectal adenocarcinoma) , epithelial carcinoma, ependymoma, endothelio sarcoma (e.g., Kaposi’s sarcoma, multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma) , endometrial cancer (e.g., uterine cancer, uterine sarcoma) , esophageal cancer (e.g., adenocarcinoma of the esophagus, Barrett’s adenocarinoma) , Ewing sarcoma, eye cancer (e.g., intraocular melanoma, retinoblastoma) , familiar hypereosinophilia, gall bladder cancer, gastric cancer (e.g., stomach adenocarcinoma) , gastrointestinal stromal tumor (GIST) , head and neck cancer (e.g., head and neck squamous cell carcinoma, oral cancer  (e.g., oral squamous cell carcinoma (OSCC) , throat cancer (e.g., laryngeal cancer, pharyngeal cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer) , hematopoietic cancers (e.g., leukemia such as acute lymphocytic leukemia (ALL) (e.g., B-cell ALL, T-cell ALL) , acute myelocytic leukemia (AML) (e.g., B-cell AML, T-cell AML) , chronic myelocytic leukemia (CML) (e.g., B-cell CML, T-cell CML) , and chronic lymphocytic leukemia (CLL) (e.g., B-cell CLL, T-cell CLL) , follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , marginal zone B-cell lymphomas (e.g., mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas, nodal marginal zone B-cell lymphoma, splenic marginal zone B-cell lymphoma) , primary mediastinal B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma (e.g., “Waldenstrom’s macroglobulinemia” ) , hairy cell leukemia (HCL) , immunoblastic large cell lymphoma, precursor B -lymphoblastic lymphoma and primary central nervous system (CNS) lymphoma; and T-cell NHL such as precursor T-lymphoblastic lymphoma / leukemia, peripheral T-cell lymphoma (PTCL) (e.g., cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) (e.g., mycosis fungoides, Sezary syndrome) , angioimmunoblastic T-cell lymphoma, extranodal natural killer T-cell lymphoma, enteropathy type T-cell lymphoma, subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma) ; a mixture of one or more leukemia / lymphoma as described above; and multiple myeloma (MM) ) , heavy chain disease (e.g., alpha chain disease, gamma chain disease, mu chain disease) , hemangioblastoma, inflammatory myofibroblastic tumors, immunocytic amyloidosis, kidney cancer (e.g., nephroblastoma a. k. a. Wilms’ tumor, renal cell carcinoma) , liver cancer (e.g., hepatocellular cancer (HCC) , malignant hepatoma) , lung cancer (e.g., bronchogenic carcinoma, small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , adenocarcinoma of the lung) , leiomyosarcoma (LMS) , mastocytosis (e.g., systemic mastocytosis) , myelodysplasia syndrome (MDS) , mesothelioma, myeloproliferative disorder (MPD) (e.g., polycythemia Vera (PV) , essential thrombocytosis (ET) , agnogenic myeloid metaplasia (AMM) a. k. a. myelofibrosis (MF) , chronic idiopathic myelofibrosis, chronic myelocytic leukemia (CML) , chronic neutrophilic leukemia (CNL) , hypereosinophilic syndrome (HES) ) , neuroblastoma, neurofibroma (e.g., neurofibromatosis (NF) type 1 or type 2, schwannomatosis) , neuroendocrine cancer (e.g., gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor (GEP-NET) , carcinoid tumor) , osteosarcoma, ovarian cancer (e.g., cystadenocarcinoma, ovarian embryonal carcinoma, ovarian adenocarcinoma) , papillary adenocarcinoma, penile cancer (e.g., Paget’s disease of the penis and scrotum) , pinealoma, primitive neuroectodermal tumor (PNT) , prostate cancer (e.g., prostate adenocarcinoma) , rectal cancer, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer (e.g., squamous cell carcinoma (SCO) , keratoacanthoma (KA) , melanoma, basal cell carcinoma (BCC) ) , small bowel cancer (e.g., appendix cancer) , soft tissue sarcoma (e.g., malignant fibrous histiocytoma (MFH) , liposarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) , chondrosarcoma, fibrosarcoma, myxosarcoma) , sebaceous gland carcinoma, sweat gland carcinoma, synovioma, testicular cancer (e.g., seminoma, testicular embryonal carcinoma) , thyroid cancer (e.g., papillary carcinoma of the thyroid, papillary thyroid carcinoma (PTC) , medullary thyroid cancer) , urethral cancer, vaginal cancer and vulvar cancer (e.g., Paget’s disease of the vulva) .

[0341] In some embodiments, the compound disclosed is useful for treating any PRMT5-mediated or PRMT5-responsive proliferative cell disorder, for example a cancer that is PRMT5 responsive.

[0342] Dosing

[0343] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician.

[0344] Routes of Administration

[0345] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.

[0346] Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0347] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0348] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0349] EXAMPLES

[0350] The following examples are offered to illustrate, but not to limit the claimed invention. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.

[0351] The following synthetic schemes are provided for purposes of illustration, not limitation. The following examples illustrate the various methods of making compounds described herein. It is understood that one skilled in the art may be able to make these compounds by similar methods or by combining other methods known to one skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a similar manner as described below by using the appropriate starting materials and modifying the synthetic route as needed. In general, starting materials and reagents can be obtained from commercial vendors or synthesized according to sources known to those skilled in the art or prepared as described herein.

[0352] EXAMPLES

[0353] Unless otherwise noted, all materials were obtained from commercial suppliers and were used without further purification.

[0354] The following Abbreviations are used to refer to various reagents and solvents:

[0355] Example A

[0356] Intermediate A01

[0357] To a solution of A01-01 (90.0 g, 452 mmol) in CH3CN (800 mL) was added 2-methyl-1H-imidazole (44.5 g, 542 mmol) and K2CO3 (125 g, 904 mmol) . The reaction was stirred at 85 ℃ for 16 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was diluted with H2O (1.00 L) and extracted with DCM (800 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford A01-02 (87.8 g, 74.4%yield) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) .

[0358] To a solution of A01-02 (50.0 g, 191 mmol) in EtOH (500 mL) and H2O (250 mL) was added Fe (32.0 g, 574 mmol) and CaCl2 (21.2 g, 191 mmol) . The reaction was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was diluted with H2O (500 mL) and extracted with DCM (500 mL x3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford A01-03 (40 g, 90.3%yield) . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.85 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) .

[0359] To a solution of A01-03 (40.0 g, 173 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (400 mL) was added CDI (61.7 g, 380 mmol) . The reaction was stirred at 180 ℃ for 4 h. After cooled to 20 ℃, the reaction mixture was filtered and the solid was washed with THF (100 mL) , dried in vacuo to afford A01-04 (40 g, 89.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 258.1.

[0360] To a solution of A01-04 (40.0 g, 155 mmol) in CH3CN (400 mL) was added BOP (138 g, 311 mmol) and DBU (71.0 g, 467 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 30 minutes before the addition of (2, 4-dimethoxyphenyl) methanamine (39.0 g, 233 mmol) . The resulting mixture was stirred at 50 ℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with H2O (2 L) , extracted with DCM (1 L x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF = 100 / 0 -2 / 3) to afford A01-05 (23.0 g, 36.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 406.9.

[0361] The mixture of A01-05 (23.0 g, 56.6 mmol) in TFA (150 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h and then concentrated. The residue was triturated with a solution (petroleum ether / EtOAc = 1 / 1, 200 ml) at 25 ℃ for 2 hours, filtered and the solid was dried in vacuo to give A01-06 (14.0 g, 96.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 257.3.

[0362] To a solution of A01-06 (14.0 g, 54.6 mmol) in THF (150 mL) and H2O (100 mL) was added LiOH (13.1 g, 546 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was adjusted to pH = 3 with 3 M HCl (100 mL) . Then the mixture was filtrated and the solid was washed with THF (80 mL) , dried in vacuo to afford A01 (13.2 g, 99.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 243.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (brs, 1H) , 9.53 (brs, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.08 (s, 3H) .

[0363] Intermediate A02

[0364] To a solution of A02-01 (15 g, 75.3 mmol) in CH3CN (150 mL) was added methyl aminoacetate hydrochloride (37.9 g, 301 mmol) and DIPEA (58.4 g, 452 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was concentrated under in vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (SiO2, petroleum ether / THF 0～20%) to afford A02-02 (5.3 g, 26.2%yield) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 (brs, 1H) , 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 4.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) .

[0365] To a solution of A02-02 (5.00 g, 18.6 mmol) in EtOH (50 mL) and H2O (10 mL) was added Fe (4.20 g, 74.6 mmol) and CaCl2 (2.10 g, 18.6 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford A02-03 (3.00 g, 78.1%yield) . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 3.78 (s, 3H) .

[0366] To a solution of A02-03 (3.00 g, 14.5 mmol) in THF (30 mL) was added MnO2 (5.10 g, 58.2 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with warm THF (30 ml) . The filtrate was concentrated to afford A02-04 (1.60 g, 53.9%yield) . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (brs, 1H) , 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) .

[0367] To a suspension of NaH (196 mg, 4.90 mmol, 60%purity) in DMF (5 mL) was added A02-04 (500 mg, 2.45 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 0 ℃ for 30 min, then added PMB-Cl (499 mg, 3.18 mmol) and stirred for another 12 hr. The reaction solution was quenched with NH4Cl (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The residue was purified by silica gel chromatography (SiO2, petroleum ether / THF 0～30%) to afford A02-05 (420 mg, 52.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 325.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.09 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) .

[0368] To a solution of A02-05 (400 mg, 1.23 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (123.3 mg, 3.08 mmol) and TosMIC (482 mg, 2.47 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 20 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was quenched with H2O (40 ml) and added HCl (2 M) until pH=3-4, then extracted with EtOAc (20 mL x3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, PE / THF = 0～50%) to afford A02-06 (210 mg, 46.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 350.3.

[0369] To a solution of A02-06 (210 mg, 0.601 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (166 mg, 1.20 mmol) and CH3I (171 mg, 1.20 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The reaction solution was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / THF = 0～33%) to afford A02-07 (200 mg, 91.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 364.3.

[0370] To a solution of A02-07 (270 mg, 0.74 mmol) in TFA (3 mL) was added TfOH (0.300 mL, 0.200 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was concentrated and the crude product was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH =100 / 0 -20 / 1) to afford A02-08 (130 mg, 80.6%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 244.1.

[0371] To a solution of A02-08 (100 mg, 0.410 mmol) in CH3CN (3 mL) was added (2, 4-dimethoxyphenyl) methanamine (103 mg, 0.620 mmol) , BOP (364 mg, 0.820 mmol) and DBU (188 mg, 1.23 mmol) . The reaction was stirred at 50 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 100 / 0 -20 / 1) to afford A02-09 (130 mg, 80.6%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 393.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 5.75 (brs, 1H) , 4.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) .

[0372] The solution of A02-09 (130 mg, 0.330 mmol) in TFA (3 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was concentrated and the residue was triturated with solution (10 mL, PE: EtOAc=1: 1) ,  filtered and the solid was dried in vacuo to give A02-10 (65.0 mg, 81.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 243.2.

[0373] To a solution of A02-10 (55.0 mg, 0.230 mmol) in THF (3 mL) and H2O (1 mL) was added LiOH (47.7 mg, 1.14 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 12 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was adjusted to pH = 3 with 3 M HCl. The mixture was filtrated and the solid was washed with THF (1 mL) , dried in vacuo to afford A02 (36.0 mg, 69.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 229.1.

[0374] Intermediate A03

[0375] To a solution of A03-01 (5.00 g, 18.0 mmol) and 5-bromo-1H-imidazole (3.20 g, 21.7 mmol) in dioxane (80 mL) and H2O (8 mL) was added Cs2CO3 (11.8 g, 36.1 mmol) and Pd (PPh3) 4 (2.1 g, 1.80 mmol) , the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hr under N2 atmosphere. The reaction was filtered and the filtrate was removed under vacuum to give a residue. The residue was diluted with saturated H2O (200 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～20%THF / DCM @100 mL / min) to afford A03-02 (500 mg, 12.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 218.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (brs, 1H) , 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.17 (s, 2H) , 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) .

[0376] To a mixture of A03-02 (500 mg, 2.30 mmol) in THF (10 mL) was added CDI (747 mg, 4.60 mmol) , the mixture was stirred at 70 ℃ for 12 hrs. The reaction was filtered and the filter cake was concentered under reduced pressure to afford A03-03 (200 mg, 35.7%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 243.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (brs, 1H) , 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) .

[0377] To a mixture of A03-03 (370 mg, 1.52 mmol) in POCl3 (4 mL, 43.1 mmol) was added DIPEA (0.76 mL, 4.56 mmol) , the mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under the reduced pressure. The crude was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～6%THF / DCM gradient @50 mL / min) to afford A03-04 (80 mg, 20.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 262.0.

[0378] To a mixture of A03-04 (76.7 mg, 0.459 mmol) in THF (2 mL) was added TEA (95.4 μL, 0.688 mmol) , the mixture was stirred at 60 ℃ for 2hr. The reaction was concentrated to give a residue. The  residue was triturated with DCM (2 mL) at 25 ℃ for 1 h, filtered and the solid was dried in vacuo to give A03-05 (70 mg, 77.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 393.3.

[0379] The mixture of A03-05 (60 mg, 0.153 mmol) in TFA (1 mL, 0.153 mmol) was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. The reaction was concentrated under vacuo to give a residue. The residue was diluted with THF (1 mL) , then adjust PH>7 with saturated NaHCO3, then filtered. The solid was dried in vacuo to afford A03-06 (30 mg, 81.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 243.0.

[0380] To a mixture of A03-06 (30 mg, 0.124 mmol) in THF (0.5 mL) was added LiOH·H2O (2.89 mL, 2.89 mmol) , the mixture was stirred at 50 ℃ for 5 hrs. The reaction mixture was adjusted pH 4 with 1 M HCl, then filtered. The solid was dried in vacuo to afford A03 (30 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 228.9.

[0381] Intermediate A04

[0382] The title compound was prepared from methyl 2, 5-difluoro-4-nitrobenzoate (A04-01) using the procedure analogous to that described for the synthesis of A01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 261.1. Intermediate A05

[0383] To a solution of A05-01 (15.0 g, 59.0 mmol) in CH3CN (150 mL) was added K2CO3 (24.4 g, 177 mmol) and 2-methyl-1H-imidazole (5.80 g, 70.8 mmol) . The reaction was stirred at 85 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated to remove CH3CN, diluted with H2O (500 mL) and extracted with DCM (300 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (300 mL) dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford A05-02 (18.0 g, 96.5%yield) . LCMS:  MS m / z (ESI) [M+H] + = 315.9; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 2.23 (s, 3H) .

[0384] To a solution of A05-02 (17.0 g, 53.7 mmol) in EtOH (180 mL) and H2O (90 mL) was added CaCl2 (6.00 g, 53.7 mmol) and Fe (9.0 g, 161 mmol) . The reaction was stirred at 75 ℃ for 2 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to remove EtOH. The result mixture was diluted with H2O (300 mL) extracted with DCM (200 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product A05-03 (14.0 g, 90.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 285.8; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 2.11 (s, 3H) .

[0385] To a solution of A05-03 (13.6 g, 47.4 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (150 mL) was added CDI (16.9 g, 104 mmol) . The reaction was stirred at 180 ℃ for 4 h. The reaction was cooled to 30 ℃ and filtered. The filtered cake was washed with THF (100 mL*2) and dried in vacuo to afford A05-04 (14.4 g, 97.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 311.8; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 2.93 (s, 3H) .

[0386] To a solution of A05-04 (12.4 g, 39.7 mmol) in CH3CN (200 mL) was added BOP (35.1 g, 79.3 mmol) and DBU (18.1 g, 119 mmol) and the mixture was stirred at 25℃ for 0.5 h before the addition of (2, 4-dimethoxyphenyl) methanamine (9.90 g, 59.5 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 15.5 h. The reaction mixture was concentrated to remove CH3CN and the residue was dissolved in DCM (300 mL) and filtered. The filtrate was washed with H2O (500 mL) and extracted with DCM (200 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography (330 g Silica Flash Column, Eluent of 0～60%THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford A05-05 (15.7 g, 85.7%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 460.7; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.46 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 5.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) .

[0387] To a solution of A05-05 (2.00 g, 4.33 mmol) in MeOH (30 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (317 mg, 0.433 mmol) and sodium methanolate (4.01 mL, 21.6 mmol) . The mixture was stirred under CO (50 psi) at 80℃ for 16 hours. The reaction solution was filtered. The filtered cake was washed with EtOAc (10 mL *2) , dried in vacuo to afford A05-06 (1.80 g, 47.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 441.1.

[0388] The solution of A05-06 (1.50 g, 3.40 mmol) in TFA (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction was concentrated in vacuum to remove TFA and triturated with EtOAc (10 mL) at 25 ℃ for 20 mins. The mixture was filtered and the solid was dried in vacuo to afford A05-07 (1.30 g, 47.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 291.0.

[0389] To a mixture of A05-07 (900 mg, 3.10 mmol) in THF (8 mL) and H2O (4 mL) was added LiOH (780 mg, 18.6 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction was concentrated to remove THF. The result mixture was adjusted to pH=3-4 with 1M HCl and then filtered. The filtered  cake was washed with THF (10 mL*2) , dried in vacuo to afford A05 (600 mg, 70.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 276.8.

[0390] Intermediate A06

[0391] To a solution of A06-01 (10.0 g, 44.5 mmol) in DCE (200 mL) was added m-CPBA (27.1 g, 134 mmol) . The reaction was stirred at 70 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with DCM (100 mL) and washed with water (50 mL) followed by saturated Na2SO3 aq. (200 mL*3) . Organic phase was dried over MgSO4, filtrated, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (0～6%Ethyl acetate in Petroleum ether) and the compound was dissolved in MTBE (50 mL) and stirred for 10 minutes. Then filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford A06-02 (7.0 g, 61.8%yield) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) .

[0392] A06 was prepared from A06-02 using the procedure analogous to that described for the synthesis of A05. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 277.0.

[0393] Intermediate A07

[0394] To a solution of 5-bromo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile (4.50 g, 24.2 mmol) in dioxane (100 mL) and H2O (20 mL) was added A03-01 (9.40 g, 33.9 mmol) , Xphos (2.30 g, 4.84 mmol) , XPhos Pd G3 (2.00 g, 2.42 mmol) and K3PO4 (15.4 g, 72.6 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated. The residue was triturated with EtOAc / H2O (100 ml / 50 ml) at 25 ℃ for 2 h, filtered and the solid was dried in vacuo to give A07-01 (6.08 g, 71.6%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 257.3.

[0395] To a solution of A07-01 (6.00 g, 23.4 mmol) in THF (60 mL) and H2O (60 mL) was added LiOH (9.80 g, 234 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 16 h. After cooled to room temperature, the  reaction mixture was adjusted to pH = 5 with 3 M HCl. The mixture was filtrated and the solid was washed with THF (10 mL) , dried in vacuo to afford A07 (5.60 g, 97.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 243.0.

[0396] Intermediate A08

[0397] To a solution of A08-01 (500 mg, 4.50 mmol) in DCM (5 mL) was added DIPEA (0.940 mL, 5.45 mmol) and the reaction mixture was cooled to -78 ℃. Then, Tf2O (0.760 mL, 4.50 mmol) was added dropwise at -78 ℃ and the reaction mixture stirred at same temperature for 15 min. After completion, the reaction mixture was quenched with water (5 mL) , extracted with DCM (10 mL *2) , the combined organic layers was washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to afford A08-02 (1.00 g, 91.4%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 -4.80 (m, 4H) .

[0398] To a solution of A08-02 (1.00 g, 2.22 mmol) and A03-01 (492 mg, 1.77 mmol) in dioxane (20 mL) and H2O (2 mL) was added K2CO3 (920 mg, 6.66 mmol) and Pd (PPh3) 4 (256 mg, 0.222 mmol) . The reaction was stirred at 80℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was diluted with EtOAc (20 ml) and water (20 ml) . The mixture was stirred at 25℃ for 30 min, then filtered. The solid was washed with EtOAc (10 mL) , dried in vacuo to afford A08-03 (128 mg, 23.6%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 245.3.

[0399] To a mixture of A08-03 (128 mg, 0.524 mmol) in THF (1 mL) and H2O (1 mL) was added lithium hydroxide (50.1 mg, 2.10 mmol) . The mixture was stirred at 75℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated and the residue was acidified with 1.5 M HCl to pH 6.0. The mixture was filtered and the solid was washed with methanol (5 ml) , dried in vacuo to afford A08 (83 mg, 68.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 231.3.

[0400] Intermediate A09

[0401] The title compound was prepared from methyl 6-chloro-5-nitropicolinate (A09-01) using the procedure analogous to that described for the synthesis of A01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 244.0.

[0402] Intermediate A10

[0403] To a solution of 5-bromo-1H-pyrazole-4-carbonitrile (466 mg, 2.71 mmol) in dioxane (15 mL) and H2O (4 mL) was added A03-01 (500 mg, 1.80 mmol) , XPhos Pd G3 (153 mg, 0.18 mmol) , XPhos (86.0 mg, 0.18 mmol) and K3PO4 (1.15 g, 5.41 mmol) . The reaction was stirred at 110 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated. The residue was triturated with EtOAc / H2O (20 ml: 10 ml) at 25 ℃ for 2 h and filtered. The solid was dried in vacuo to afford A10-01 (130 mg, 29.7%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 243.1.

[0404] To a solution of A10-01 (110 mg, 0.45 mmol) in THF (8 mL) was added H2O (3 mL) and LiOH (191 mg, 4.54 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 12 hr. After cooled to room temperature, the reaction mixture was adjusted to pH = 5 with 3 M HCl. The mixture was filtrated and the solid was washed with THF (10 mL) , dried in vacuo to afford A10 (100 mg, 96.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 229.1.

[0405] Intermediate A11

[0406] To a solution of A11-01 (20 g, 118 mmol) in DMF (200 mL) was added NBS (21.0 g, 118 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. The reaction suspension was diluted with water (3 L) and extracted with EtOAc (200 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by silica column (Petroleum ether / EtOAc = 100 / 0 to 95 / 5) to afford A11-02a (17.0 g, 58.0%yield) and A11-02b (3.0 g, 10.2%yield) .

[0407] A11-02a: LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 248.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.59 (brs, 2H) , 3.88 (s, 3H) .

[0408] A11-02b: LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 247.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 4.60 (brs, 2H) , 3.91 (s, 3H) .

[0409] A11 was prepared from A11-02b using the procedure analogous to that described for the synthesis ofA07. LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 260.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (brs, 1H) , 9.25 (brs, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.48 -4.37 (m, 3H) .

[0410] Intermediate A12

[0411] To a solution of A11-02a (6 g, 24.2 mmol) in dioxane (100 mL) was added (PinB) 2 (9.2 g, 36.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (1.8 g, 2.42 mmol) and KOAc (5.9 g, 60.5 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃for 12 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under in vacuum, then washed with EtOAc  / H2O (80ml  / 20ml) at 25 ℃ for 2 h and filtered. The solid was dried in vacuo to afford A12-01 (4.80 g, 67.2%yield) . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 6.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 1.29 (s, 12H) .

[0412] To a solution of 5-bromo-1-methylpyrazole-4-carbonitrile (3.00 g, 16.1 mmol) in dioxane (100 mL) and H2O (20 mL) was added A12-01 (4.80 g, 16.1 mmol) , Xphos (0.80 g, 1.61 mmol) , XPhos Pd G3 (0.70 g, 0.134 mmol) and K3PO4 (8.60 g, 40.3 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 12 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under in vacuum, then triturated with EtOAc / H2O (60 ml / 20 ml) at 25 ℃ for 2 h, filtered and the solid was dried in vacuo to afford A12-02 (3.50 g, 79.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 275.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 7.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.39 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) .

[0413] To a solution of A12-02 (3.5 g, 12.8 mmol) in THF (30 mL) and H2O (15 mL) was added LiOH (5.40 g, 128 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 12 hr. After cooled to room temperature, the reaction mixture was adjusted to pH = 5 with 3 M HCl. The mixture was filtrated and the solid was washed with THF (10 mL) , dried in vacuo to afford A12 (2.7 g, 81.3%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 261.0.

[0414] Intermediate A13

[0415] The title compound was prepared from 5-bromo-1-fluoro-3-methyl-2-nitrobenzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of A05. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 257.3.

[0416] Intermediate A14

[0417] A solution of A14-01 (9.5 g, 69.8 mmol) and NBS (12.42 g, 69.8 mmol) in Acetonitrile (100 ml) was stirred for 4 h at 65 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated Na2S2O3 (50 mL) and NaHCO3 (50 mL) at room temperature. The mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to afford a residue, which was purified by flash silica gel chromatography eluted with PE / EtOAc (13: 1) to afford A14-02 (5.46 g, 36.4 %yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 215.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.84 (brs, 2H) .

[0418] To a solution of A14-02 (2 g, 9.30 mmol) in DMF (20 ml) was added 1H-pyrazole (0.76 g, 11.2 mmol) and K2CO3 (3.86 g, 27.9 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction solution was diluted with H2O (300 mL) and extracted with EtOAc (50 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography eluted with PE / THF (8: 1) to afford A14-03 (2.02 g, 83%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 263.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.78 -7.73 (m, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 4.95 (brs, 2H) .

[0419] To a solution of A14-03 (2.02 g, 7.68 mmol) , (PinB) 2 (2.93 g, 11.5 mmol) in 1, 4-Dioxane (30 ml) was added PdCl2 (dppf) (562 mg, 0.768 mmol) and potassium acetate (1.51 g, 15.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give the residue, which was purified by flash silica gel chromatography eluted with PE / THF (6: 1) to give compound A14-04 (1.98 g, 83 %yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] += 311.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.45 (brs, 2H) , 1.36 (s, 12H) .

[0420] To a solution of A14-04 (1.98 g, 6.38 mmol) , K2CO3 (1.765 g, 12.77 mmol) , A08-02 (6.21 g, 12.8 mmol) in 1, 4-Dioxane (30 ml) and Water (6.00 ml) was added Pd (Ph3P) 4 (0.738 g, 0.638 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give the residue. The residue was dissolved in EtOAc: H2O =1: 1 (20 mL) and stirred for 1 h. Then the mixture was filtered, the filter cake was concentrated to give A14-05 (570 mg, 32.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 278.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4  Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.23 (brs, 2H) , 6.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.37 (t, J = 3.6 Hz, 2H) , 5.02 (t, J = 3.2 Hz, 2H) .

[0421] To a solution of A14-05 (200 mg, 0.721 mmol) in Water (3 ml) was added sodium hydroxide (288 mg, 7.21 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 2.5 h in M. W. The mixture was adjusted to pH = 6 with 1M HCl. Then the mixture was filtered, and the filtered cake was concentrated to give A14 (110 mg, 51.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 296.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 6.92 (brs, 2H) , 6.50 –6.44 (m, 1H) , 5.39 (t, J = 3.2 Hz, 2H) , 5.03 (t, J = 3.2 Hz, 2H) .

[0422] Intermediate A15

[0423] To a solution of A15-01 (5 g, 30.3 mmol) in THF (25 ml) at 40 ℃ was added PinBH (6.55 ml, 45.4 mmol) under N2 over a period of 10 min while maintaining an internal temperature of less than about 50 ℃. The mixture was stirred at 50 ℃ for 1 hour and then cooled back to 25 ℃. To the cooled solution was added a solution of dtbbpy (812 mg, 3.03 mmol) , bis (pinacolato) diboron (4.61 g, 18.16 mmol) and [Ir (COD) (OMe) 2] (1.00 g, 1.51 mmol) in THF (25 mL) . The reaction was heated to 65℃ for 3 hours. Then the mixture was cooled to 40 ℃ and quenched by addition of i-PrOH (5 ml) . The mixture was used to next step directly as a solution of A15-02 in THF. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 292.1.

[0424] To a solution of A15-02 (8.00 g, 27.5 mmol) in THF (50 mL) and Water (50 ml) was added 4-cyano-2, 5-dihydrofuran-3-yl 4-methylbenzenesulfonate (7.00 g, 28.8 mmol) , Pd (Xantphos) Cl2 (1.00 g, 1.37 mmol) and tripotassium phosphate (17.50 g, 82 mmol) . The mixture was stirred at 65 ℃ for 16 hour under N2 atmosphere. After cooled to 25 ℃, The mixture was diluted with MeCN (25 ml) and the mixture was stirred for 2 hour. The mixture was filtered and the solid was washed with water (20 mL) and MeCN (10 mL) , dried in vacuo to afford A15-03 (1.6 g, 22.6%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] += 258.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 6.83 (s, 2H) , 5.34 (t, J = 3.2 Hz, 2H) , 4.99 (t, J = 3.2 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) .

[0425] To a solution of A15-03 (1.6 g, 6.19 mmol) in THF (8.00 ml) and Water (8.00 ml) was added NaOH (1.6 g, 40.0 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hour. The mixture was adjusted to pH = 5 with HCl (1M) . The mixture was filtered through a Celite pad, and the residue was concentrated to give the A15. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 245.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 6.78 (s, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 2.61 (s, 3H) .

[0426] Intermediate A16

[0427] The title compound was prepared from A16-01 using the procedure analogous to that described for the synthesis of A15.

[0428] Intermediate A17

[0429] To a solution of A17-01 (20.0 g, 108 mmol) in THF (200 mL) and was added NBS (23.0 mg, 129 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. The resulting mixture was quenched by addition H2O (200 mL) at 25 ℃, and extracted with EtOAc (200 mL *3) . The combined organic layers were washed with 10%sodium thiosulfate solution (200 mL) and saturated sodium chloride solution (200 mL) successively, dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～5%THF / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford A17-02 (10.0 g, 35.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 263.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) .

[0430] To a solution of A17-02 (10.0 g, 37.8 mmol) in dioxane (100 mL) was added (PinB) 2 (28.8 g, 113 mmol) , KOAc (11.1 g, 113 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (401 mg, 3.78 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (100 mL) , extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～5%EA / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford A17-03 (8.00 g, 67.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 312.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 6.36 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 1.30 (s, 12H) .

[0431] The solution of A17-03 (6.00 g, 19.3 mmol) in dioxane (60 mL) and H2O (20 ml) was added A08-02 (4.68 g, 19.3 mmol) , K2CO3 (7.97 g, 57.8 mmol) and Pd (PPh3) 4 (2.23 g, 1.93 mmol) , the mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with EtOAc (60 mL) and H2O (60 mL) at 25 ℃, the mixture was filtered and the filter cake concentrated under reduced pressure to give A17-04 (4.00 g, 74.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 279.0; 1H NMR (400  MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.08 (brs, 2H) , 5.35 (t, J = 3.2 Hz, 2H) , 5.00 (t, J = 3.2 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) .

[0432] To a solution of A17-04 (4.00 g, 14.4 mmol) in THF (40 mL) and H2O (20 ml) was added LiOH·H2O (5.74 g, 144 mmol) . The reaction was stirred at 85 ℃ for 4 h. The reaction mixture was filtered to remove black solid. The filtrate was adjusted to pH = 6 with 1M HCl. The mixture was filtered and the filter cake concentrated under reduced pressure to give A17. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 265.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.12 (brs, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 5.01 (s, 2H) .

[0433] Intermediate B01

[0434] To a mixture of B01-01 (900 mg, 4.49 mmol) and 4-fluorobenzene-1-carbonitrile (544 mg, 4.49 mmol) in DMSO (15 mL) was added K2CO3 (1.86 g, 13.5 mmol) , the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with H2O (200 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give B01-02 (1.00 g, 73.8%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.55 –3.40 (m, 2H) , 3.32 –3.20 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.20 –2.01 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) .

[0435] To a mixture of B01-02 (400 mg, 1.33 mmol) in DCM (4 mL) was added 4M HCl / dioxane (4 mL) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated to afford B01 (310 mg, HCl salt) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 202.1;

[0436] Intermediate B02

[0437] The title compound was prepared from B02-01 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (br s, 2H) , 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.07 -3.97 (m, 2H) , 3.28 -3.13 (m, 1H) , 2.96 –2.83 (m, 2H) , 2.53 -2.51 (m, 3H) , 2.11 –2.01 (m, 2H) , 1.63 –1.47 (m, 2H) .

[0438] Intermediate B03

[0439] The title compound was prepared from B03-01 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 202.2.

[0440] Intermediate B04

[0441] The title compound was prepared from B04-01 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 216.0.

[0442] Intermediate B05

[0443] The title compound was prepared from B05-01 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 216.1.

[0444] Intermediate B06

[0445] The title compound was prepared from B01-01 and 2-fluoropyridine using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 178.0; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 -9.42 (m, 2H) , 8.07 -7.97 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.00 -6.86 (m, 1H) , 4.05 -3.92 (m, 2H) , 3.90 -3.78 (m, 2H) , 3.70 -3.58 (m, 1H) , 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.45 -2.36 (m, 2H) .

[0446] Intermediate B07a and B07b

[0447] To a solution of B07-01 (10.0 g, 64.0 mmol) in THF (100 mL) was added potassium bis(trimethylsilyl) azanide (96.0 mL, 96.0 mmol) at -78 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at -78 ℃ for 40 minutes before the addition of 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (34.3 g, 96.0 mmol) in THF (50 mL) . The mixture was warmed to 20 ℃ and was stirred for 16 h. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl (100 mL) and then extracted with EtOAc (150 mL x 3) . The combined organic layers was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, 0～6%EtOAc in petroleum ether) to afford compound B07-02 (3.04 g, 16.5%yield) . 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 –5.62 (m, 1H) , 4.05 -3.95 (m, 4H) , 2.59 -2.51 (m, 2H) , 2.44 -2.39 (m, 2H) , 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H) .

[0448] To a solution of B07-02 (9.00 g, 31.2 mmol) in MeOH (90 mL) was added TEA (6.49 mL, 46.8 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (2.30 g, 3.12 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 18 h under CO atmosphere (50 psi) . The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, 0～2%THF in petroleum ether) to afford compound B07-03 (3.20 g, 48.5%yield) . 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 –6.83 (m, 1H) , 4.01 (s, 4H) , 3.75 (s, 3H) , 2.57 -2.52 (m, 2H) , 2.47 -2.44 (m, 2H) , 1.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H) .

[0449] To a solution of B07-03 (3.50 g, 17.7 mmol) in THF (50 mL) were added LiAlH4 (0.700 g, 17.7 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 0℃ for 1h. The reaction mixture was quenched with H2O (0.7 mL) and was added 15%NaOH (0.7 mL) , dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give crude product B07-04 (2.90 g, 96.5%) . 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.65 -5.57 (m, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.99 (s, 4H) , 2.34 -2.23 (m, 4H) , 1.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H) .

[0450] To a solution of B07-04 (1.50 g, 8.81 mmol) in THF (30 mL) was added 2-bromophenol (1.80 g, 10.6 mmol) and PPh3 (3.50 g, 13.2 mmol) followed by the addition of DIAD (2.70 g, 13.2 mmol) slowly at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 25℃ for 16 h. The residue was quenched with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, 0 ～ 10%EtOAc in petroleum ether) to afford compound B07-05 (1.80 g, 62.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 324.8; 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.32 -7.25 (m, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 6.85 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) , 5.87 -5.75 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.02 (s, 4H) , 2.46 -2.31 (m, 4H) , 1.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H) .

[0451] To a solution of B07-05 (1.60 g, 4.92 mmol) in Toluene (20 mL) was added tri-n-butyltin hydride (1.72 g, 5.91 mmol) and AIBN (100 mg, 0.492 mmol) and the reaction was stirred at 100 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, 0 ～40%EtOAc in petroleum ether) to afford compound B07-06 (900 mg, 74.3%yield) . 1H NMR: (400  MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.16 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) , 6.90 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.01 (s, 4H) , 2.09 -1.98 (m, 2H) , 1.91 -1.81 (m, 4H) , 1.74 -1.65 (m, 2H) .

[0452] To a solution of B07-06 (800 mg, 3.25 mmol) in H2O (10 mL) was added AcOH (8 mL, 139 mmol) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 5 h. The reaction mixture was concentrated and the residue was diluted with aq. NaHCO3 (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give crude product B07-07 (600 mg, 91.3%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 203.0.

[0453] To a solution of B07-07 (270 mg, 1.34 mmol) in MeOH (5 mL) was added methanamine hydrochloride (451 mg, 6.67 mmol) at 25 ℃ for 1 h before the addition of sodium cyanoboranuide (168 mg, 2.67 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, 0 –10%MeOH in DCM) to afford a mixture of compound B07a and B07b, which were used in next step. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 217.9.

[0454] Intermediate B08a and B08b

[0455] To a solution of B08-01 (2 g, 10.7 mmol) in THF (20 mL) was added n-BuLi (2.5 M in hexane, 9.41 mL, 23.5 mmol) slowly at -78℃ and the mixture was stirred at -78℃ for 30 min before the addition of 1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-one (1.70 g, 10.7 mmol) in THF (5 mL) slowly at -78℃ and then the reaction mixture was warmed to 0℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride solution (50 mL) , extracted with ethyl acetate (40 mL *3) , and the combined organic layer was washed with water (20 mL) and brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～18%THF / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford B08-02 (1.82 g, 64.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+Na] + = 287.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 -7.41 (m, 2H) , 7.26 -7.19 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 3.97 (s, 4H) , 2.23 -2.06 (m, 4H) , 1.98 -1.91 (m, 2H) , 1.70 –1.60 (m, 2H) .

[0456] To compound of B08-02 (1.82 g, 6.89 mmol) was dissolved in TFA (23 mL) and the reaction was stirred over night at 30 ℃. The reaction was cooled to -20 ℃ and THF (4.6 mL) was added. The pH was adjusted to ～11 with the careful addition of NaOH (25 wt%, aq. ) . H2O (4.6 mL) was added to induce precipitation. The solution was filtered and rinsed well with H2O. The resulting solid was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～2%THF / Petroleum ether gradient @25 mL / min) to afford B08-03 (0.91 g, 65.3%yield) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 -7.18 (m, 4H) , 5.15 (s, 2H) , 2.97 –2.82 (m, 2H) , 2.39 -2.17 (m, 4H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) .

[0457] To a solution of B08-03 (280 mg, 1.38 mmol) in MeOH (6 mL) were added a solution of 30 wt%methylamine / MeOH (6 mL, 6.92 mmol) , the reaction mixture was stirred for 1 h and NaBH3CN (174 mg, 2.77 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～4%MeOH / DCM gradient @25 mL / min) to afford a mixture of B08a and B08b, which were used in next step. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 218.0;

[0458] Intermediate B09

[0459] To a solution of B09-01 (4.00 g, 30.3 mmol) in toluene (50 mL) was added potassium allyltrifluoroborate (9.00 g, 60.5 mmol) and TsOH (1.00 g, 6.05 mmol) . The reaction was stirred at 40 ℃for 16 hr. The reaction solution was diluted with H2O (40 mL) and extracted with DCM (40 mL x3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B09-02 (5.20 g, 98.7%yield) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 -7.17 (m, 4H) , 6.08 -5.96 (m, 1H) , 5.31 -5.19 (m, 2H) , 3.13 (d, J = 16.4 Hz, 2H) , 2.99 (d, J = 16.4 Hz, 2H) , 2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.42 (s, 1H) .

[0460] To a solution of B09-02 (3.00 g, 17.2 mmol) in DCM (20 mL) was added Br2 (2.80 g, 17.2 mmol) dropwise at -30 ℃ for 20 min. The reaction was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction solution was quenched with NaHSO3 (20 mL) and extracted with DCM (20 mL x3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B09-03 (5.30 g, 92.1%yield) .

[0461] To a solution of B09-03 (5.00 g, 15.0 mmol) in MeOH (30 mL) was added K2CO3 (4.10 g, 29.9 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 4 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under in vacuum to afford B09-04 (3.1 g, 81.8%yield) . 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.22 -7.07 (m, 4H) , 4.68 -4.59 (m, 1H) , 4.24 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H) , 4.02 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H) , 3.26 (dd, J = 43.6, 16.0 Hz, 2H) , 3.07 (dd, J = 28.4, 16.0 Hz, 2H) , 2.73 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H) , 2.47 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H) .

[0462] To a solution of B09-04 (1.50 g, 5.93 mmol) in EtOH (5 mL) was added MeNH2 / THF (10 mL, 59.3 mmol) . The reaction was stirred at 65 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was concentrated under in vacuum and purified by silica gel chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 100 / 0 -20 / 1) to afford B09 (410 mg, 34.0%yield) . 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.24 -7.08 (m, 4H) , 4.03 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H) , 3.70 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H) , 3.49 -3.39 (m, 1H) , 3.23 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 3.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 3.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.32 (dd, J = 7.5, 12.8, 7.6 Hz, 1H) , 1.87 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) .

[0463] Intermediate B10

[0464] The title compound was prepared from B10-01 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B09. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 156.1;

[0465] Intermediate B11

[0466] The title compound was prepared from 4, 4-difluorocyclohexan-1-one (B11-01) using the procedure analogous to that described for the synthesis of B09. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 4.00 -3.76 (m, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.25 -2.16 (m, 1H) , 2.09 -1.66 (m, 8H) , 1.60 -1.48 (m, 1H) .

[0467] Intermediate B12

[0468] To a solution of B01-01 (200 mg, 0.999 mmol) in dioxane (4 mL) were added bromobenzene (0.13 mL, 1.199 mmol) , BINAP (124 mg, 0.200 mmol) , Pd2 (dba) 3 (91.5 mg, 0.100 mmol) and Cs2CO3 (651 mg, 2.00 mmol) . After degassing and purging with N2 for 3 times, the reaction was stirred at 100 ℃for 12 h. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / EtOAc =100 / 0 -10 / 1) to afford compound B12-01 (193 mg, 0.698 mmol, 69.9%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] += 277.4.

[0469] The compound of B12-01 (193 mg, 0.698 mmol) was dissolved in 4 M HCl / 1, 4-dioxane (4.00 mL, 129 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give desired product B12 (140 mg, 0.658 mmol, 94.25%yield, HCl salt) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 177.0; 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (brs, 1H) , 10.12 (brs, 1H) , 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.54 -7.42 (m, 2H) , 7.41 -7.35 (m, 1H) , 4.47 -4.28 (m, 2H) , 4.26 -4.17 (m, 1H) , 4.16 –4.06 (m, 1H) , 3.92 -3.80 (m, 1H) , 2.98 -2.84 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 2.73 -2.59 (m, 1H) .

[0470] Intermediate B13

[0471] To a solution of B01-01 (300 mg, 1.50 mmol) and 3-bromopyridine (355 mg, 2.25 mmol) in THF (6 mL) was added Cs2CO3 (1.46 g, 4.49 mmol) and RuPhos Pd G3 (125 mg, 0.15 mmol) . The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (90 mL) , the organic layer was dried over with MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / THF = 100 / 0 to 2 / 1) to afford compound B13-01 (400 mg, 1.44 mmol, 96.3%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 278.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 4.90 –4.65 (m, 1H) , 3.50 -3.37 (m, 2H) , 3.28 -3.16 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.21 -1.99 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0472] The solution of B13-01 (250 mg, 0.90 mmol) in 4 M HCl / dioxane (7 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound B13 (160 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 178.1.

[0473] Intermediate B14

[0474] The title compound was prepared from tert-butyl (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (B14-01) and 3-iodo-1-methyl-1H-pyrazole using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 179.1.

[0475] Intermediate B15

[0476] The title compound was prepared from tert-butyl (1S, 4S) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (B15-01) and 3-iodo-1-methyl-1H-pyrazole using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 179.1.

[0477] Intermediate B16

[0478] The title compound was prepared from tert-butyl 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (B16-01) and 3-iodo-1-methyl-1H-pyrazole using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13.

[0479] Intermediate B17

[0480] The title compound was prepared from 3-iodo-1-methyl-1H-pyrazole using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13.

[0481] Intermediate B18

[0482] To a solution of B01-01 (500 mg, 2.50 mmol) in i-PrOH (9 mL) was added 5-iodo-1-methylpyrazole (623 mg, 3.00 mmol) , ethylene glycol (884 mg, 2.50 mmol) , K3PO4 (2.12 g, 9.98 mmol) and CuI (95.1 mg, 0.499 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hour under N2 atmosphere. After cooled to room temperature, The mixture was diluted with water (15 ml) and EtOAc (15 ml) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 ml) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, 0 –3%tetrahydrofuran in petroleum ether) to afford CompoundB18-01 (450 mg, 64.3%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 281.3.

[0483] To a solution of B18-01 (450 mg, 1.61 mmol) in dioxane (1 ml) was added HCl / dioxane (4 M, 2 mL, 8.00 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hour. The mixture was concentrated to afford Compound B18 (260 mg, 90%yield) .

[0484] Intermediate B19

[0485] To a solution of B01-01 (616 mg, 3.08 mmol) in THF (25 mL) was added 2-bromo-1-methylimidazole (450 mg, 2.80 mmol) , BrettPhosPdG3 (253 mg, 0.280 mmol) , Brettphos (150 mg, 0.280 mmol) and t-BuONa (806 mg, 8.39 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h under N2 protection. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～40%THF / Petroleum ether gradient @

[0486] 100mL / min) to give B19-01 (350 mg, 87.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 280.9.

[0487] The solution of B19-01 (400 mg, 1.427 mmol) in 4 M HCl / dioxane (5 mL) was stirred at 25 ℃for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give B19 (281 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 181.2.

[0488] Intermediate B20

[0489] The title compound was prepared from 1-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 245.4;

[0490] Intermediate B21

[0491] The title compound was prepared from 2, 4-difluorobenzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 219.9; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (brs, 2H) , 7.68 –7.55 (m, 1H) , 6.60 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 3.95 –3.80 (m, 1H) , 3.70 -3.61 (m, 1H) , 3.59 -3.49 (m, 2H) , 3.43 -3.37 (m, 1H) , 2.60 (s, 3H) , 2.41 -2.30 (m, 1H) , 2.29 -2.19 (m, 1H) .

[0492] Intermediate B22

[0493] The title compound was prepared from 4-fluoro-2-methylbenzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 216.0; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (brs, 2H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 3.95 -3.79 (m, 1H) , 3.67 -3.59 (m, 1H) , 3.55 -3.48 (m, 2H) , 3.36 -3.28 (m, 1H) , 2.59 (t, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.36 -2.29 (m, 1H) , 2.29 -2.18 (m, 1H) .

[0494] Intermediate B23

[0495] The title compound was prepared from 4-chloropyridine hydrochloride using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 178.0;

[0496] Intermediate B24

[0497] The title compound was prepared from 1-fluoro-4- (methylsulfonyl) benzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 255.0;

[0498] Intermediate B25

[0499] The title compound was prepared from 1- (cyclopropylsulfonyl) -4-fluorobenzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 281.1;

[0500] Intermediate B26

[0501] The title compound was prepared from 2, 4-difluoro-1- (methylsulfonyl) benzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 272.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (brs, 2H) , 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.58 (dd, J = 14.4, 2.0 Hz, 1H) , 6.52 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 3.95 –3.84 (m, 1H) , 3.70 -3.62 (m, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 3.55 –3.48 (m, 1H) , 3.43 -3.34 (m, 2H) , 3.17 (s, 3H) , 2.42 –2.31 (m, 1H) , 2.30 -2.18 (m, 1H) .

[0502] Intermediate B27

[0503] The title compound was prepared from 4-bromo-2-methyl-1- (methylsulfonyl) benzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 268.9.

[0504] Intermediate B28

[0505] The title compound was prepared from 1, 2-difluoro-4- (methylsulfonyl) benzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 272.9;

[0506] Intermediate B29

[0507] The title compound was prepared from 1- (cyclobutylsulfonyl) -4-fluorobenzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 295.3;

[0508] Intermediate B30

[0509] To a solution of B30-01 (709 mg, 3.53 mmol) in isopropyl alcohol (5 mL) was added (1S, 2S) -2-aminocyclohexan-1-ol (31.3 mg, 0.272 mmol) , NaHMDS (5.16 mL, 5.16 mmol) and NiI2 (0.01 mL, 0.272 mmol) was degassed with N2 for 5 min, then 3-iodooxetane (500 mg, 2.72 mmol) was added and the mixture was heated at 80 ℃ under microwave irradiation for 30 min. After cooled to room temperature, the mixture was quenched by saturated NH4Cl solution (5 ml) , extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers was washed with brine (5 ml) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, tetrahydrofuran / petroleum ether=0 / 100 to 1 / 99) to afford Compound B30-02 (550 mg, 76.0%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.09 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H) , 4.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.24 -4.14 (m, 1H) .

[0510] To a solution of B30-02 (388 mg, 1.82 mmol) in dioxane (3.5 mL) was added B01-01 (350 mg, 1.75 mmol) , BINAP (218 mg, 0.349 mmol) , Cs2CO3 (1.71 g, 5.24 mmol) and Pd2 (dba) 3 (160 mg, 0.175 mmol) . The mixture was stirred at 120℃ for 2 hour under N2 atmosphere. After cooled to room temperature, The mixture was diluted with water (2 ml) and EtOAc (2 ml) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (5 ml) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column  chromatography (SiO2, petroleum ether / tetrahydrofuran =100 / 0 to 10 / 1) to afford Compound B30-03 (369 mg, 63.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 333.2.

[0511] To a solution of B30-03 (100 mg, 0.301 mmol) in DCM (1 ml) was added TFA (0.5 mL, 6.58 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hour. The mixture was concentrated to afford B30. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 232.8.

[0512] Intermediate B31

[0513] The title compound was prepared from 1-bromo-4-cyclopropylbenzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B12. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 440.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.75 –4.50 (m, 1H) , 3.65 -3.38 (m, 3H) , 3.23 -3.10 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 2.39 -2.24 (m, 2H) , 1.85 -1.72 (m, 1H) , 0.89 -0.77 (m, 2H) , 0.58 -0.45 (m, 2H) .

[0514] Intermediate B32

[0515] The title compound was prepared from 4-bromo-2-methylpyridine using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 192.3.

[0516] Intermediate B33

[0517] The title compound was prepared from 3-bromo-5-methylpyridine using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13.

[0518] Intermediate B34

[0519] To a solution of B01-01 (500 mg, 2.496 mmol) in CH3CN (14 mL) was added 4-chloro-1, 2-diazine hydrochloride (377 mg, 2.50 mmol) and DIPEA (2.07 mL, 12.5 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 18 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Column, Eluent of 50～80%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100mL / min) to afford B34-01 (620 mg, 89.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 279.2.

[0520] The solution of B34-01 (500 mg, 1.796 mmol) in 4 M HCl / dioxane (5 mL) was stirred at 25 ℃for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound B34. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 179.2.

[0521] Intermediate B35

[0522] To a solution of B01-01 (500 mg, 2.50 mmol) in CH3CN (5 mL) was added 3, 6-dichloro-1, 2-diazine (372 mg, 2.50 mmol) and DIPEA (1.65 mL, 9.99 mmol) , the mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 30～50%THF  / Petroleum ether) to afford B35-01 (780 mg, 99.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 313.1.

[0523] To a solution of B35-01 (400 mg, 1.28 mmol) in methanol (10 mL) was added Pd / C (10%, 40.0 mg) under N2 atmosphere, the suspension was degassed and purged with H2 for three times. The mixture was stirred under H2 (15 Psi) at 20 ℃ for 16 h. The reaction was filtered and concentrated under reduced pressure to afford B35-02 (350 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 279.2.

[0524] The solution of B35-02 (300 mg, 1.078 mmol) in 4 M HCl / dioxane (4 mL) was stirred at 20 ℃for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford B35 (230 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 179.1.

[0525] Intermediate B36

[0526] The title compound was prepared from 2-chloropyrimidine using the procedure analogous to that described for the synthesis of B34. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 179.2.

[0527] Intermediate B37

[0528] To a solution of B37-01 (252 mg, 1.23 mmol) in DMSO (5 mL) was added 4-fluorobenzene-1-carbonitrile (149 mg, 1.23 mmol) and K2CO3 (512 mg, 3.70 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction solution was diluted with H2O (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～25%THF / Petroleum ether gradient @100mL / min) to afford B37-02 (140 mg, 37.1%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 306.2.

[0529] To a solution of B37-02 (117 mg, 0.383 mmol) in THF (3 mL) and was added NaH (23.0 mg, 0.575 mmol, 60%purity) at 0 ℃, the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h, CH3I (0.07 mL, 1.15 mmol) was added. The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched by addition H2O (40 mL) , extracted with ethyl acetate (60 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give compound B37-03 (102 mg, 83.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 320.2.

[0530] The solution of B37-03 (70.0 mg, 0.219 mmol) in HCl  / Dioxane (4mol / L, 4 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford B37 (52.0 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 220.1

[0531] Intermediate B38

[0532] The title compound was prepared from tert-butyl ( (3S, 4R) -4-fluoropyrrolidin-3-yl) carbamate using the procedure analogous to that described for the synthesis of B37.

[0533] Intermediate B39

[0534] To a solution of B39-01 (3.9 g, 20.9 mmol) in DMSO (10 mL) was added 4-bromopyridine (2.41 mL, 25.1 mmol) , BINAP (2.6 g, 4.19 mmol) , Pd2 (dba) 3 (1.9 g, 2.09 mmol) and Cs2CO3 (13.6 g, 41.9 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After cooled to room  temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (60 mL) and extracted with EtOAc (60 mL *3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 100 / 0 -10 / 1) to afford B39-02 (4.85 g, 88.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 263.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.19 -4.07 (m, 1H) , 3.54 -3.45 (m, 1H) , 3.38 -3.34 (m, 1H) , 3.29 -3.20 (m, 1H) , 3.07 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H) , 2.23 -2.03 (m, 1H) , 1.95 –1.80 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) .

[0535] To a solution of B39-02 (500 mg, 1.90 mmol) in DMF (8 mL) was added NaH (98.7 mg, 2.47 mmol) and the mixture was stirred at 20 ℃ for 10 minutes before the addition of iodoethane (0.18 mL, 2.28 mmol) . The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h. The reaction mixture was quenched with H2O (30 mL) , extracted with EtOAc (90 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under the reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 100 / 0 -10 / 1) to afford B39-03 (260 mg, 47.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 291.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.47 (br d, J =6.0 Hz, 2H) , 4.74 -4.37 (m, 1H) , 3.46 -3.42 (m, 2H) , 3.30 –3.20 (m, 1H) , 3.19 -3.11 (m, 3H) , 2.18 –2.07 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0536] The compound of B39-03 (260 mg, 0.892 mmol) was dissolved in HCl / dioxane (4.00 mol / L, 8.00 mL) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was filtered and dried in vacuo to afford B39 (161 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 192.3.

[0537] Intermediate B40

[0538] The title compound was prepared from 1-iodo-3- (trifluoromethyl) benzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13.

[0539] Intermediate B41

[0540] To a solution of B41-01 (1.00 g, 4.80 mmol) in dioxane (8 mL) and water (2 mL) were added 1, 4-dibromobenzene (1.25 g, 5.29 mmol) , K2CO3 (2.00 g, 14.4 mmol) and Pd (PPh3) 4 (0.550 g, 0.480 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hour under N2 atmosphere. After cooled to room temperature, the mixture was diluted with water (5 ml) and EtOAc (5 ml) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (5 ml) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column  chromatography (SiO2, ethyl acetate / petroleum ether=0 / 100 to 36 / 64) to afford B41-02 (1.0 g, 87.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 237.0.

[0541] To a solution of B41-02 (500 mg, 2.11 mmol) in THF (10 mL) was added B01-01 (465 mg, 2.32 mmol) , t-BuONa (608 mg, 6.33 mmol) and RuPhos Pd G3 (177 mg, 0.211 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hour under N2 atmosphere. After cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (2 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH=100 / 0 to 95 / 5) to afford B41-03 (45 mg, 6.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 357.2.

[0542] To a solution of B41-03 (45 mg, 0.126 mmol) in dioxane (1 ml) was added HCl / dioxane (4 M, 0.5 mL, 2.00 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 1 hour. The mixture was concentrated to afford B41 (35 mg, 94.7%yield) .

[0543] Intermediate B42

[0544] The title compound was prepared from 3-bromo-2-methylbenzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B12. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 216.1.

[0545] Intermediate B43

[0546] To a solution of B43-01 (5.00 g, 42.3 mmol) in dioxane (50 mL) was added a solution of NBS (7.50 g, 42.3 mmol) in dioxane (50 mL) slowly at room temperature over 30 min. The mixture was stirred at room temperature for another 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISEluent of 0～22%Ethyl acetate / Petroleum ether) to afford B43-02 (2.54 g, 30.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+Na] + = 196.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H) , 7.08 -7.04 (m, 1H) , 7.04 -7.01 (m, 1H) , 5.87 (s, 2H) .

[0547] To a mixture of B43-02 (4.00 g, 20.3 mmol) , cyclopropylboranediol (3.50 g, 40.6 mmol) in toluene (40 mL) and H2O (20 mL) was added K3PO4 (12.9 g, 60.9 mmol) and cataCXium A Pd G3 (73.9 mg, 0.101 mmol) . Then the mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISEluent of 0～10%EA / Petroleum ether) to afford B43-03 (3.12 g, 97.1%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 158.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 -7.06 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.23 (brs, 2H) , 1.81 -1.66 (m, 1H) , 1.21 -1.08 (m, 2H) , 0.85 -0.74 (m, 2H) .

[0548] A mixture of B43-03 (3.12 g, 19.7 mmol) in 2M H2SO4 (48 mL) was warmed to dissolve solids and then cooled in an ice bath. To the mixture was added a solution of sodium nitrite (1.40 g, 20.7 mmol) in H2O (10 mL) slowly, and the mixture was stirred for 30 min in the ice bath, followed by addition of a solution of NaI (3.50 g, 23.7 mmol) in H2O (10 mL) slowly for 30 min at 0 ℃ and the mixture was stirred at 20 ℃ for 30 min. The reaction mixture was diluted with H2O (60 mL) and extracted with EtOAc (60 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～2%EA / Petroleum ether) to afford B43-04 (3.00 g, 56.5%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J =8.0, 7.6 Hz, 1H) , 2.01 –1.89 (m, 1H) , 1.37 -1.26 (m, 2H) , 0.94 -0.84 (m, 2H) .

[0549] To a solution of B43-04 (1.00 g, 3.72 mmol) and B01-01 (0.700 g, 3.72 mmol) in dioxane (5 mL) was added Pd2 (dba) 3 (0.300 g, 0.372 mmol) , BINAP (0.500 g, 0.743 mmol) and Cs2CO3 (3.60 g, 11.2 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～10%EA / Petroleum ether) to afford B43-05 (1.2 g, 92.3%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 342.2.

[0550] The compound of B43-05 (1.20 g, 3.51 mmol) was dissolved in HCl / dioxane (4 M, 12 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford B43 (1.00 g, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 242.2.

[0551] Intermediate B44

[0552] To a solution of B44-01 (7.90 g, 60.3 mmol) in toluene (100 mL) were added potassium allyltrifluoroborate (17.8 g, 121 mmol) and 4-methylbenzenesulfonic acid (2.10 g, 12.1 mmol) , the reaction was stirred at 20 ℃ for 16 h. The reaction solution was diluted with H2O (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product B44-02 (7.50 g, 71.9%yield) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 5.86 -5.68 (m, 1H) , 5.24 -5.11 (m, 2H) , 4.86 –4.77 (m, 1H) , 2.60 -2.38 (m, 2H) , 2.23 (brs, 1H) .

[0553] To a solution of B44-02 (3.00 g, 17.3 mmol) in acetone (15 mL) and water (4.5 mL) was added Potassiumosmate (VI) dihydrate (0.60 g, 1.73 mmol) and NMO (2.20 g, 19.1 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The mixture was quenched with saturated aqueous Na2S2O3 (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 40～50%THF / Petroleum ether) to give B44-03 (0.90 g, 26.9%yield) . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.85 -7.74 (m, 2H) , 7.60 –7.42 (m, 2H) , 5.50 –5.35 (m, 1H) , 4.90 -4.74 (m, 1H) , 4.67 -4.43 (m, 2H) , 3.34 -3.17 (m, 3H) , 1.76 -1.56 (m, 2H) .

[0554] To a solution of B44-03 (900 mg, 4.66 mmol) in DCM (54 mL) was added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (977 mg, 5.12 mmol) , TEA (0.71 mL, 5.12 mmol) and di-n-butyltin oxide (116 mg, 0.466 mmol) . The mixture was stirred at 45 ℃ for 16 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 30～40%THF / Petroleum ether) to afford B44-04 (850 mg, 96.4%yield) .

[0555] To a solution of B44-04 (1.00 g, 5.285 mmol) in DCM (10 mL) was added TEA (2.20 mL, 15.9 mmol) and methane sulfonic anhydride (1.47 g, 8.457 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B44-05 (1.00 g, 70.8%yield) .

[0556] The mixture of B44-05 (1.00 g, 3.741 mmol) was dissolved in methylamine / ethanol solution (10.55 g, 30%purity) and the mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. The resulting mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 10～30%methanol  / DCM @40 mL / min) followed by prep-HPLC (basic condition, column: C18-1 150*30mm*5um; mobile phase: [water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 14%-54%, 9 min) to afford B44 (56.0 mg, 7.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 203.1.

[0557] Intermediate B45

[0558] To a solution of B45-01 (2.00 mg, 8.80 mmol) in MeOH (40 mL) was slowly added NaBH4 (1.00 g, 26.4 mmol) under N2 atmosphere at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with H2O (40 mL) and concentrated under reduced pressure to remove MeOH. The result solution was extracted with EtOAc (30 mL*3) and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B45-02 (2.00 mg, 99.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H-t-Bu] + = 174.0; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.33 -4.25 (m, 1H) , 3.97 -3.82 (m, 3H) , 3.82 -3.72 (m, 2H) , 3.60 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H) , 2.13 -2.02 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) .

[0559] The solution of B45-02 (2.00 g, 8.72 mmol) in 5%TFA / HFIP (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude product B45-03 (2.10 g, crude) .

[0560] To a solution of B45-03 (1.00 g, 7.74 mmol) in DMSO (30 mL) was added iodobenzene (2.37 g, 11.6 mmol) , CuI (295 mg, 1.55 mmol) , L-proline (356 mg, 3.10 mmol) and Cs2CO3 (6.30 g, 19.4 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with H2O (200 mL) and extracted with EtOAc (150 mL*3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography (20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～68%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford B45-04 (400 mg, 25.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =206.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.21 -7.02 (m, 2H) , 6.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 7.6, 2H) , 4.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 4.34 (brs, 1H) , 3.97 -3.86 (m, 2H) , 3.83 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.65 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H) , 2.17 (d, J = 3.6 Hz, 2H) .

[0561] To a solution of B45-04 (350 mg, 1.70 mmol) in DCM (7 mL) was added TEA (0.47 mL, 3.41 mmol) followed by the addition dropwise of methanesulfonic anhydride (475 mg, 2.73 mmol) in DCM (3 mL) . The result mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction was diluted with H2O (10 mL) , concentrated under reduced pressure to remove DCM, and extracted with EtOAc (8 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product B45-05 (460 mg, 95.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 284.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 -7.17 (m, 2H) , 6.82 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.41 -5.32 (m, 1H) , 4.22 -4.17 (m, 1H) , 4.16 -4.12 (m, 1H) , 4.09 -4.04 (m,  1H) , 4.04 -3.98 (m, 2H) , 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.10 (s, 3H) , 2.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.46 (dd, J =14.4, 5.6 Hz, 1H) .

[0562] To a solution of B45-05 (500 mg, 1.76 mmol) in EtOH (9 mL) was added CH3NH2 (30%in EtOH) (549 mg, 17.6 mmol) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Silica Flash Column, Eluent of 0～6%MeOH (NH3)  / DCM gradient @30 mL / min) to afford B45 (300 mg, 77.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 219.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.25 -7.18 (m, 2H) , 6.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.10 -3.95 (m, 4H) , 3.94 -3.83 (m, 2H) , 3.64 -3.53 (m, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.55 -2.47 (m, 1H) , 2.42 -2.31 (m, 1H) .

[0563] Intermediate B46

[0564] To a mixture of B46-01 (3.00 g, 24.3 mmol) in DMSO (60 mL) was added 4-fluorobenzene-1-carbonitrile (5.90 g, 48.5 mmol) and potassium carbonate (11.7 g, 85.0 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100℃ for 2.5 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL *3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / EtOAc =100 / 0 -4 / 1) to afford B46-02 (985 mg, 21.6%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 188.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.47 –4.37 (m, 1H) , 3.48 -3.35 (m, 3H) , 3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.11 -1.98 (m, 1H) , 1.96 -1.84 (m, 1H) .

[0565] To a solution of B46-02 (780 mg, 4.15 mmol) in DCM (20 mL) were added TEA (1.15 mL, 8.29 mmol) and methanesulfonic anhydride (1.16 g, 6.63 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0℃ for 1 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and dried in vacuo to afford B46-03 (1.00 g, 90.6%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 266.9.

[0566] To a solution of B46-03 (350 mg, 0.413 mmol) in THF (7 mL) were added cyclopropanamine (800 mg, 14.0 mmol) and K2CO3 (545 g, 3.94 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 12 hr. After cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (50 ml *3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 100 / 0 -10 / 1) to afford B46 (96 mg, 32.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 227.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.51 -3.41 (m, 2H) , 3.41 -3.35 (m, 1H) , 3.31 -3.23 (m, 1H) , 3.15 -3.05 (m, 1H) , 2.49 –2.36 (m, 1H) , 2.17 –2.03 (m, 2H) , 1.95 –1.82 (m, 1H) , 0.46 -0.34 (m, 2H) , 0.28 -0.13 (m, 2H) .

[0567] Intermediate B47

[0568] To a solution of B39-01 (1.7 g, 9.13 mmol) in DMSO (35 mL) were added 4-fluorobenzene-1-carbonitrile (2.2 g, 18.3 mmol) , potassium carbonate (4.40 g, 31.9 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 2 hr. After cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (40 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 27～35%, PE / EA @80 mL / min) to give B47-01 (1.91 g, 72.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 287.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.20 -4.09 (m, 1H) , 3.56 -3.47 (m, 1H) , 3.46 –3.38 (m, 1H) , 3.34 –3.24 (m, 1H) , 2.21 –2.09 (m, 1H) , 1.95 –1.84 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) .

[0569] To a solution of B47-01 (500 mg, 1.74 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (90.5 mg, 2.26 mmol) slowly at 0 ℃ and the mixture was stirred at ℃ for 10 minutes before the addition of (bromomethyl) cyclopropane (0.33 mL, 3.48 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL *3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA =5 / 1) to afford B47-02 (415 mg, 69.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 341.9.

[0570] The compound of B47-02 (415 mg, 1.22 mmol) was dissolved in HCl / dioxane (4 mol / L, 8 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated to afford B47 (285 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 241.9.

[0571] Intermediate B48

[0572] To a solution of B48-01 (152 mg, 0.684 mmol) in THF (20 mL) and was added 4-iodobenzene-1-carbonitrile (157 mg, 0.684 mmol) , Cs2CO3 (669 mg, 2.05 mmol) and RuPhos Pd G3 (55.2 mg, 0.066 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 20～40%THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford B48-02 (201 mg, 90.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M-t-Bu+H] + = 268.1.

[0573] To a solution of B48-02 (200 mg, 0.619 mmol) in THF (4 mL) was added NaH (37.1 mg, 0.928 mmol) at 0 ℃, the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. CH3I (0.12 mL, 1.86 mmol) was added, the  mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give B48-03 (200 mg, 95.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M-t-Bu+H] + = 282.1.

[0574] The solution of B48-03 (200 mg, 0.593 mmol) in HCl / Dioxane (4 M, 8 mL) was stirred at 25 ℃for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give B48 (150 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 238.2.

[0575] Intermediate B49

[0576] To a solution of B49-01 (580 mg, 2.90 mmol) and 4-iodobenzene-1-carbonitrile (553 mg, 2.41 mmol) in dioxane (6 mL) was added CuI (46.0 mg, 0.241 mmol) , K3PO4 (1.03 g, 4.83 mmol) and N1, N1, N2, N2-tetramethylethane-1, 2-diamine (21.3 mg, 0.241 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃for 18 hr under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water (25 mL) and extracted with EtOAc (25 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by silica column (Petroleum ether / EtOAc = 10 / 1 to 3 / 1) to afford B49-02 (720 mg, 99.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 302.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.85 (brs, 1H) , 4.51 –4.36 (m, 1H) , 4.21 -4.15 (m, 1H) , 3.77 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H) , 3.02 (dd, J = 17.6, 8.0 Hz, 1H) , 2.55 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1H) , 1.46 (s, 9H) .

[0577] To a solution of B49-02 (300 mg, 0.996 mmol) in DMF (3 mL) was added dropwise NaH (51.8 mg, 1.29 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min before the addition of CH3I (184 mg, 1.29 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr. The mixture was quenched by NH4Cl (20 mL) , then extracted with EtOAc (20 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by silica column (Petroleum ether / EtOAc = 10 / 1 to 3 / 1) to afford B49-03 (230 mg, 73.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 316.1.

[0578] The solution of B49-03 (230 mg, 0.729 mmol) in 4M HCl / dioxane (4 mL) was stirred at 25 ℃for 18 hr. The solution was concentrated to afford B49 (120 mg, 76.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 216.1.

[0579] Intermediate B50

[0580] The title compound was prepared from 4-fluoro-3-methylbenzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (br s, 2H) , 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.07 -3.97 (m, 2H) , 3.28 -3.13 (m, 1H) , 2.96 –2.83 (m, 2H) , 2.53 -2.51 (m, 3H) , 2.11 –2.01 (m, 2H) , 1.63 –1.47 (m, 2H) .

[0581] Intermediate B51

[0582] To a solution of B01-01 (500 mg, 2.50 mmol) in DMF (10 mL) was added 3-bromo-4-fluorobenzene-1-carbonitrile (749 mg, 3.74 mmol) and K2CO3 (1.04 g, 7.49 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2.5 hr. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *3) . The organic phase was separated, washed with brine (10 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～7%EA / Petroleum ether gradient @25 mL / min) to afford B51-01 (1.00 g, 98.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M-t-Bu+H] + = 324.2.

[0583] To a solution of B51-01 (100 mg, 0.263 mmol) , cyclopropylboranediol (45.2 mg, 0.526 mmol) in toluene (6 mL) was added H2O (3 mL) , K3PO4 (168 mg, 0.789 mmol) and cataCXium A Pd G3 (19.2 mg, 26.0 μmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～6%EtOAc / Petroleum ether gradient @18 mL / min) to afford B51-02 (90 mg, 90.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 342.2

[0584] The compound of B51-02 (90.0 mg, 0.264 mmol) was dissolved in HCl / dioxane (4 M, 5mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude product B51 (80 mg, 98.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 242.2.

[0585] Intermediate B52

[0586] The title compound was prepared from 3, 4-difluorobenzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 219.9;

[0587] Intermediate B53

[0588] The title compound was prepared from iodobenzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B12. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 176.9.

[0589] Intermediate B54

[0590] To a solution of B51-01 (600 mg, 1.58 mmol) in H2O (2 mL) and dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (115 mg, 0.158 mmol) , Cs2CO3 (1.03 g, 3.16 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (prop-1-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (398 mg, 2.37 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 12 h under N2 atmosphere. After cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) , the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / EtOAc = 8 / 1) to afford B54-01 (258 mg, 47.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 341.9.

[0591] To a solution of B54-01 (50 mg, 0.146 mmol) in EtOAc (1 mL) was added 10%Pd / C (5 mg, 0.0470 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 12 h under H2 atmosphere (15 psi) . The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to afford B54-02 (35.0 mg, 69.6%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 344.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.75 -4.60 (m, 1H) , 3.33 –3.20 (m, 4H) , 3.02 -2.91 (m, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.17 -2.05 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.15 (d, J = 5.6 Hz, 6H) .

[0592] The solution of B54-02 (35.0 mg, 0.102 mmol) dissolved in HCl / dioxane (4 M, 2 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated to afford B54 (23 mg, 92.7%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 243.9.

[0593] Intermediate B55

[0594] To a solution of B51-01 (400 mg, 1.05 mmol) in TEA (10 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (81.8 mg, 0.105 mmol) and CuI (20.0 mg, 0.105 mmol) , ethynyl [tri (prop-2-yl) ] silane (192 mg, 1.052 mmol) , the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h under N2 protection. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 20～40%THF / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to afford B55-01 (400 mg, 78.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 482.3;

[0595] The mixture of B55-01 (370 mg, 0.768 mmol) in HCl / Dioxane (4 M, 10 mL) was stirred at 20 ℃for 1 h. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford B55 (320 mg, 99.7%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 382.3.

[0596] Intermediate B56

[0597] To a solution of 4-fluoro-3-formylbenzonitrile (500 mg, 3.35 mmol) in DMSO (10 mL) was added B01-01 (672 mg, 3.35 mmol) and K2CO3 (1.39 g, 10.1 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃for 16 h. The reaction solution was diluted with H2O (50 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) , the combined organic layers was washed with brine (50 mL *3) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 40～50%THF / Petroleum ether gradient @100mL / min) to afford B56-01 (1.06 g, 96.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =330.2.

[0598] The solution of B56-01 (500 mg, 1.52 mmol) in DCM (10 mL) was added DAST (2.45 mg, 15.2 mmol) slowly and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched by addition H2O (10 mL) , extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 30%THF / Petroleum ether gradient @100mL / min) to afford B56-02 (521 mg, 97.6%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] +=352.2.

[0599] The mixture of B56-02 (750 mg, 2.13 mmol) in HCl / Dioxane (4 M, 18 mL) was stirred at 25 ℃for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give B56 (500 mg, 81.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 252.1.

[0600] Intermediate B57

[0601] To a solution of B49-02 (200 mg, 0.664 mmol) in DMF (4 mL) was added NaH (159 mg, 3.98 mmol) slowly at 0℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min before the addition of MeI (565 mg, 3.98 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was quenched by NH4Cl (10 mL) , then extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (5 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica column (petroleum ether / EtOAc = 100 / 0 to 1 / 1) to afford B57-01 (200 mg, 87.7%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 344.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.91 -4.38 (m, 1H) , 4.29 -4.08 (m, 1H) , 3.82 -3.61 (m, 1H) , 2.86 -2.52 (m, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 1.31 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) .

[0602] The solution of B57-01 (200 mg, 0.634 mmol) in HCl / dioxane (3 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduce to afford B57 (92.0 mg, 64.9%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 244.1.

[0603] Intermediate B58

[0604] To a solution of B58-01 (210 mg, 1.04 mmol) in DCM (4 mL) was added TEA (0.29 mL, 2.08 mmol) followed by benzyl chloromethanoate (0.19 mL, 1.35 mmol) at 0 ℃. The reaction solution was warmed to 25 ℃ and stirred for 16 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～37%THF / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford B58-02 (340 mg, 97.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H-Boc] + = 237.1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 -7.28 (m, 5H) , 5.19 –5.07 (m, 2H) , 5.07 -4.96 (m, 1H) , 4.39 –4.27 (m, 1H) , 4.25 -4.09 (m, 1H) , 3.92 -3.78 (m, 1H) , 3.66 -3.48 (m, 2H) , 3.31 -3.11 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) .

[0605] To a solution of B58-02 (310 mg, 0.922 mmol) and CH3I (392 mg, 2.76 mmol) in DMF (6 mL) was added NaH (147 mg, 3.69 mmol) . The reaction solution was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. solution (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL*3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography (12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%THF / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford B58-03 (260 mg, 77.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M-Boc+H] + = 265.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 -7.29 (m,  5H) , 5.23 -5.08 (m, 2H) , 4.78 -4.39 (m, 1H) , 4.03 –3.87 (m, 1H) , 3.72 -3.54 (m, 3H) , 3.53 -3.47 (m, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) .

[0606] To a solution of B58-03 (230 mg, 0.631 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (336 mg, 0.316 mmol) . The suspension was stirred under H2 (50 psi) at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give B58-04 (140 mg, 96.3%yield) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.84 -4.34 (m, 1H) , 4.00 -3.76 (m, 1H) , 3.35 -3.28 (m, 3H) , 3.13 -3.02 (m, 2H) , 2.97 -2.93 (m, 1H) , 2.93 -2.84 (m, 3H) , 2.79 -2.54 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) .

[0607] To a solution of B58-04 (120 mg, 0.521 mmol) in THF (2.5 mL) was added 4-iodobenzene-1-carbonitrile (143 mg, 0.625 mmol) , Cs2CO3 (509 mg, 1.56 mmol) and RuPhos Pd G3 (7.30 mg, 9.00 μmol) under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 80 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The reaction solution was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (8 mL*3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 g Silica Flash Column, Eluent of 0～12%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @18 mL / min) to afford B58-05 (140 mg, 81.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 331.9; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.00 -4.57 (m, 1H) , 4.19 –4.05 (m, 1H) , 3.63 -3.50 (m, 3H) , 3.45 –3.38 (m, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) .

[0608] The compound of B58-05 (120 mg, 0.362 mmol) was dissolved in HCl / dioxane (4M, 1.2 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give B58 (110 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =231.9.

[0609] Intermediate B59

[0610] To a solution of B59-01 (170 mg, 0.840 mmol) in THF (4 mL) and was added 4-iodobenzene-1-carbonitrile (231 mg, 1.01 mmol) , Cs2CO3 (821 mg, 2.521 mmol) and RuPhos Pd G3 (12.4 mg, 15.0 μmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～45 %THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford B59-02 (90.0 mg, 35.3%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 304.4.

[0611] To a solution of B59-02 (40.0 mg, 0.132 mmol) in DMF (1 mL) was added NaH (26.4 mg, 0.659 mmol) and CH3I (93.5 mg, 0.659 mmol) . The reaction solution was stirred at 25 ℃ for 16 h. The resulting mixture was poured into ice water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL *3) . The combined organic layer was washed with saturated aqueous NaCl (10 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B59-03 (40.0 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 332.2.

[0612] The solution of B59-03 (40.0 mg, 0.121 mmol) in HCl / Dioxane (4 M, 2 mL) was stirred at 20 ℃for 1 h. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford B59 (32.0 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 232.2.

[0613] Intermediate B60

[0614] The solution of B47-01 (3.00 g, 10.4 mmol) in HCl / Dioxane (4 M, 30 mL) was stirred at 20 ℃for 1h. The reaction was filtered, the filter cake was dried in high vacuum to give B60-01 (1.4 g, 60.0%yield) .

[0615] To a solution of B60-01 (200 mg, 0.894 mmol) in methanol (4 mL) was added TEA (0.37 mL, 2.68 mmol) , oxetane-3-carbaldehyde (100 mg, 1.16 mmol) and sodium cyanoboranuide (168 mg, 2.68 mmol) , the mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 20～40%THF / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to afford B60 (159 mg, 69.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 258.2.

[0616] Intermediate B61

[0617] To a solution of B60-01 (500 mg, 2.24 mmol) in DMF (6 mL) was added 3- (bromomethyl) -1, 1-difluorocyclobutane (496 mg, 2.68 mmol) , potassium iodide (371 mg, 2.24 mmol) and DIPEA (1.85 mL, 11.2 mmol) . The mixture was stirred at 85℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～40%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford B61 (600 mg, 92.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 292.2.

[0618] Intermediate B62

[0619] The title compound was prepared from 4- (bromomethyl) tetrahydro-2H-pyran using the procedure analogous to that described for the synthesis of B61. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 286.1.

[0620] Intermediate B63

[0621] The title compound was prepared from 4, 4-difluorocyclohexane-1-carbaldehyde using the procedure analogous to that described for the synthesis of B60. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 320.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.51 –3.42 (m, 1H) , 3.42 -3.20 (m, 3H) , 3.11 –3.00 (m, 1H) , 2.49 –2.39 (m, 2H) , 2.15 -1.90 (m, 4H) , 1.88 -1.66 (m, 4H) , 1.57 –1.40 (m, 1H) , 1.22 -1.07 (m, 2H) .

[0622] Intermediate B64

[0623] The title compound was prepared from 3, 3-difluorocyclobutan-1-amine using the procedure analogous to that described for the synthesis of B46. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 277.9.

[0624] Intermediate B65

[0625] The title compound was prepared from tetrahydro-2H-pyran-4-amine using the procedure analogous to that described for the synthesis of B46. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 272.1.

[0626] Intermediate B66

[0627] The title compound was prepared from 4, 4-difluorocyclohexan-1-one using the procedure analogous to that described for the synthesis of B60. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 306.1.

[0628] Intermediate B67

[0629] The title compound was prepared from bicyclo [1.1.1] pentan-1-amine hydrochloride using the procedure analogous to that described for the synthesis of B46. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 254.1.

[0630] Intermediate B68

[0631] The title compound was prepared from (iodomethyl) cyclohexane using the procedure analogous to that described for the synthesis of B61. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 284.2.

[0632] Intermediate B69

[0633] To a solution of B69-01 (800 mg, 7.14 mmol) in THF (16 mL) was added LiAlH4 (3.43 mL, 8.56 mmol) slowly at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hours. The combined mixture was quenched with water (0.33 mL) , 15%NaOH (0.99 mL) and water (0.33 mL) slowly at 0 ℃. The mixture was dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give B69-02 (6.52 mmol, 91.4%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.54 (s, 2H) , 2.55 (s, 1H) , 1.75 (s, 6H) .

[0634] To a solution of B69-02 (640 mg, 6.52 mmol) in DCM (10 mL) was added TEA (3.62 mL, 26.1 mmol) and methanesulfonic anhydride (3.63 g, 20.9 mmol) slowly at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 1 h. Then the reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated, the residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF = 100 / 0 -11 / 1) to afford B69-03 (888 mg, 77.2%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (s, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 2.57 (s, 1H) , 1.84 (s, 6H) .

[0635] B69 was prepared from B69-03 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B47. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 -9.06 (m, 2H) , 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.98 –3.86 (m, 1H) , 3.72 -3.49 (m, 4H) , 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.51 (s, 1H) , 2.42 -2.27 (m, 2H) , 1.86 (s, 6H) .

[0636] Intermediate B70

[0637] To a solution of B47-01 (1.00 g, 3.48 mmol) in DMF (10.0 mL) was added NaH (0.800 g, 20.9 mmol) slowly at 0 ℃ under N2 atmosphere. After the reaction stirred 15 minutes, 2, 2-dimethyloxirane (2.50 g, 34.8mmol) was added slowly at 0 ℃. Then the reaction was warmed up to room temperature and stirred for 12 h. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF = 2 / 1) to afford B70-01 (300 mg, 30.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 285.9.

[0638] To a solution of B70-01 (300 mg, 1.05 mmol) in EtOH (2.0 mL) was added 4M NaOH (1.31 mL, 5.26 mmol) and the reaction was stirred at 65 ℃ for 12 h. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers was washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF = 2 / 1) to afford B70 (70.0 mg, 25.7%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 259.9.

[0639] Intermediate B71

[0640] To a solution of B46-02 (1.00 g, 5.31 mmol) in DMSO (10 mL) and was added TEA (5.89 mL, 42.5 mmol) and pyridine sulfur trioxide (4.23 g, 26.6 mmol) . The mixture was stirred at 20℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched by addition H2O (50 mL) . Then extracted with EtOAc (50 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～40%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100mL / min) to afford B71-01 (300 mg, 30.3%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 187.1.

[0641] To a solution of B71-01 (240 mg, 1.29 mmol) in MeOH (5 mL) was added (aminocyclopropyl) methanol hydrochloride (239 mg, 1.93 mmol) , TEA (0.27 mL, 1.93 mmol) and NaBH3CN (243 mg, 3.87 mmol) . The mixture was stirred at 20℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100mL / min) to afford B71 (300 mg, 90.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M-56+H] + = 258.2.

[0642] Intermediate B72

[0643] The title compound was prepared from 3, 4-difluorobenzonitrile and 2, 2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate using the procedure analogous to that described for the synthesis of B47. LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 270.0.

[0644] Intermediate B73

[0645] The title compound was prepared from 1-fluoro-2-iodobenzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 195.2.

[0646] Intermediate B74

[0647] The title compound was prepared from 2-bromo-1, 3-difluorobenzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B19. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 213.4.

[0648] Intermediate B75

[0649] The title compound was prepared from (bromomethyl) cyclopropane using the procedure analogous to that described for the synthesis of B47. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 260.3.

[0650] Intermediate B76

[0651] To a solution of B76-01 (2.00 g, 19.2 mmol) in THF (20 mL) was added LiAlH4 (2.5 mol / L in THF, 8.45 mL, 21.1 mmol) at 0 ℃, the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The reaction was quenched by added Na2SO4.10H2O (5.00 g) at 0 ℃, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B76-02 (1.00 g, 57.8%yield) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.82 (d, J = 22.0 Hz, 2H) , 2.17 (s, 1H) , 1.15 -1.01 (m, 2H) , 0.74 -0.63 (m, 2H) .

[0652] To a solution of B76-02 (955 mg, 10.599 mmol) in DCM (20 mL) was added TEA (4.41 mL, 31.8 mmol) followed by methane sulfonic anhydride (2.77 g, 15.9 mmol) slowly, the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The resulting mixture was quenched with H2O (50 mL) and extracted with DCM (50 mL *3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B76-03 (1.70 g, 95.4%yield) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 (d, J = 22.0 Hz, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 1.27 -1.16 (m, 2H) , 0.89 -0.81 (m, 2H) .

[0653] To a solution of B76-04 (800 mg, 3.31 mmol) in DMF (20 mL) was added DIPEA (2.74 mL, 16.5 mmol) and KI (589 mg, 3.31 mmol) followed by B76-03 (668 mg, 3.97 mmol) , the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction was diluted with H2O (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 20～40%THF / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to afford B76 (500 mg, 54.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 278.2.

[0654] Intermediate B77

[0655] To a solution of B39-01 (1.00 g, 5.37 mmol) and 2-fluoro-1-iodobenzene (1.20 g, 5.37 mmol) in THF (10.0 mL) was added Cs2CO3 (5.20 g, 16.1 mmol) and RuPhos Pd G3 (45.2 mg, 0.054 mmol) . The reaction was stirred at 80℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF = 100 / 0 -3 / 1) to afford B77-01 (300 mg, 19.9%yield yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 281.1.

[0656] To a solution of B77-01 (200 mg, 0.714 mmol) in DMF (2.00 mL) was added NaH (114 mg, 2.85 mmol) slowly at 0 ℃. After 15 minutes, B77-02a (125 mg, 0.714 mmol) was added at 0 ℃. Then the reaction was allowed to warm up to room temperature and stirred for 2 h. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF = 100 / 0 -4 / 1) to afford B77-02 (120 mg, 46.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 360.0.

[0657] To a solution of B77-02 (120 mg, 0.334 mmol) in dioxane (0.5 mL) was added HCl / dioxane (4M, 1.0 mL) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated to afford B77 (100 mg, crude) .

[0658] Intermediate B78

[0659] To a solution of B39-01 (300 mg, 1.61 mmol) in DMF (5 mL) was added 3-chloro-4-fluorobenzene-1-carbonitrile (251 mg, 1.61 mmol) and K2CO3 (668 mg, 4.83 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 16 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to remove DMF. The residue was purified by column chromatography (SiO2, MeOH / DCM= 3 / 100) to afford B78-01 (410 mg, 79.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 322.0.

[0660] The solution of B78-01 (410 mg, 1.27 mmol) in HCl / dioxane (4 M, 5 mL) was stirred at 25 ℃for 1h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give B78-02 (320 mg, 97.3%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + = 222.0.

[0661] To a solution of B78-02 (320 mg, 1.24 mmol) in DMF (5 mL) was added (bromomethyl) cyclopropane (209 mg, 1.55 mmol) , K2CO3 (1.07 g, 7.75 mmol) and potassium iodide (257 mg, 1.55 mmol) . The reaction was stirred at 90 ℃ for 18 h. The residue was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH =100 / 0 -100 / 3) to afford B78 (240 mg, 70.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] + =276.1.

[0662] Intermediate B79

[0663] To a solution of B79-01 (3.50 g, 11.5 mmol) and 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (2.00 g, 9.61 mmol) in DMSO (20.0 mL) was added Cs2CO3 (9.40 g, 28.8 mmol) , KOAc (0.900 g, 9.61 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (0.700 g, 0.961 mmol) . The reaction was stirred at 80℃ for 1 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF = 3 / 1) to afford B79-02 (2.20 g, 89.7%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 254.8.

[0664] B79 was prepared from B79-02 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B47. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =314.9.

[0665] Intermediate B80

[0666] The title compound was prepared from 2, 4-difluoro-1-iodobenzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B77. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 253.2.

[0667] Intermediate B81

[0668] The title compound was prepared from (bromomethyl) cyclopropane using the procedure analogous to that described for the synthesis of B77. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 235.2.

[0669] Intermediate B82

[0670] The title compound was prepared from 2-bromo-1, 3-difluorobenzene using the procedure analogous to that described for the synthesis of B77. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 253.1;

[0671] Intermediate B83

[0672] The mixture of B76-04 (780 mg, 3.23 mmol) and 1-bromobut-2-yne (429 mg, 3.23 mmol) in DMF (10 mL) was added DIPEA (2.67 mL, 16.1 mmol) and KI (574 mg, 3.23 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction was diluted with H2O (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 20～50%THF / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to afford B83 (410 mg, 49.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 258.2.

[0673] Intermediate B84

[0674] The title compound was prepared from (bromomethyl) cyclobutane using the procedure analogous to that described for the synthesis of B47. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 274.1.

[0675] Intermediate B85

[0676] The title compound was prepared from B76-04 and 1-iodo-2-methylpropane using the procedure analogous to that described for the synthesis of B83. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 262.2.

[0677] Intermediate B86

[0678] The title compound was prepared from pyrimidine-2-carbaldehyde using the procedure analogous to that described for the synthesis of B60. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 273.2.

[0679] Intermediate B87

[0680] The title compound was prepared from 2, 3, 5-trifluoropyridine using the procedure analogous to that described for the synthesis of B47. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 254.3.

[0681] Intermediate B88

[0682] The title compound was prepared from 2, 3-difluoropyridine using the procedure analogous to that described for the synthesis of B47. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 236.1.

[0683] Intermediate B89

[0684] The title compound was prepared from 3-chloro-2-fluoropyridine using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 –9.38 (m, 2H) , 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 3.97 -3.66 (m, 5H) , 2.58 (s, 3H) , 2.35 -2.24 (m, 1H) , 2.23 -2.12 (m, 1H) .

[0685] Intermediate B90

[0686] To a solution of B58-01 (316 mg, 1.56 mmol) in DMF (5 mL) was added 2, 3-difluoropyridine (180 mg, 1.56 mmol) and DIPEA (0.78 mL, 4.69 mmol) , the mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B90-01 (80.0 mg, 79.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 298.1.

[0687] To a solution of B90-01 (400 mg, 1.35 mmol) in DMF (4 mL) was added imidazole (229 mg, 3.36 mmol) and TBSCl (243 mg, 1.62 mmol) , the mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 20%THF / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to afford B90-02 (410 mg, 74.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 412.2.

[0688] To a solution of B90-02 (400 mg, 0.972 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (58.3 mg, 1.46 mmol) at 0 ℃, the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min before CH3I (414 mg, 2.92 mmol) was added. The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The resulting mixture was poured into saturated NH4Cl aqueous solution (20 mL) , and extracted with ethyl acetate (30 mL *3) , the combined organic layers was washed with brine (20 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 20%THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford B90-03 (260 mg, 62.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 426.3.

[0689] To a solution of B90-03 (240 mg, 0.564 mmol) in MeOH (2 mL) was added HCl / Dioxane (4mol / L, 5 mL) and the mixture was stirred at 20 ℃ for 3 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford B90 (200 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 326.2.

[0690] Intermediate B91

[0691] To a solution of 2, 3-difluoropyridine (142 mg, 1.23 mmol) and B59-01 (250 mg, 1.23 mmol) in DMF (4 mL) was added DIPEA (0.20 mL, 1.23 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (2 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF=100 / 0 to 1 / 1) to afford B91-01 (340 mg, 92.5%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 297.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (dt, J =4.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.29 (ddd, J = 13.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H) , 6.59 (ddd, J = 8.0, 4.8, 3.2 Hz, 1H) , 4.23 -4.18 (m, 1H) , 4.02 -3.91 (m, 2H) , 3.91 -3.83 (m, 1H) , 3.58 -3.48 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .

[0692] To a solution of B91-01 (277 mg, 0.932 mmol) in DMF (3 mL) was added TBSCl (168 mg, 1.12 mmol) and imidazole (159 mg, 2.33 mmol) , the mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (2 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / EtOAc = 100 / 1 to 90 / 10) to afford B91-02 (380 mg, 99.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 412.2.

[0693] To a solution of B91-02 (372 mg, 0.904 mmol) in DMF (4 mL) and was added NaH (54.2 mg, 1.36 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min before the addition of CH3I (384 mg, 2.71 mmol) slowly. The mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (3 mL) , extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers was washed with brine (5 mL *3) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF = 100 / 1 to 10 / 1) to afford B91 -03 (320 mg, 83.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 426.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H) , 6.62 -6.52 (m, 1H) , 4.55 -4.39 (m, 2H) , 3.99 -3.90 (m, 1H) , 3.90 -3.80 (m, 1H) , 3.73 -3.61 (m, 1H) , 3.49 -3.39 (m, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 0.89 (s, 9H) , 0.09 (s, 6H) .

[0694] To a solution of B91-03 (281 mg, 0.660 mmol) MeOH (2 mL) was added HCl / dioxane (4M, 4 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h. The reaction mixture was concentrated to afford B91 (130 mg, 93.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 212.0.

[0695] Intermediate B92

[0696] To a solution of B92-01 (2 g, 13.6 mmol) in acetone (40 mL) was added K2CO3 (3.7 g, 27.1 mmol) and CH3I (5.8 g, 40.7 mmol) at 0 ℃ and then the mixture was warmed to 40 ℃ stirred for 12 hr. The reaction solution was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B92-02 (1.80 g, 82.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 162.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) .

[0697] To a solution of B92-02 (500 mg, 3.09 mmol) in dioxane (10 mL) was added B01-01 (744 mg, 3.71 mmol) , RuPhos Pd G3 (129 mg, 0.15 mmol) and Cs2CO3 (2.02 g, 6.19 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 12 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (SiO2, petroleum ether / EtOAc = 100 / 0 –4 / 1) to afford B92-03 (900 mg, 89.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 326.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H) , 5.00 -4.62 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 -3.59 (m, 2H) , 3.55 -3.45 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.18 -1.94 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) .

[0698] The solution of B92-03 (300 mg, 0.922 mmol) in HCl / dioxane (4 M, 8 mL) was stirred at 25 ℃for 1 hr. The reaction mixture was concentrated to afford crude product B92 (200 mg, 96.3%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 226.2.

[0699] Intermediate B93

[0700] The title compound was prepared from 5-bromo-1-methylpyridin-2 (1H) -one using the procedure analogous to that described for the synthesis of B12.

[0701] Intermediate B94

[0702] The title compound was prepared from 4-bromo-1-methylpyridin-2 (1H) -one using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 -9.40 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.37 -6.31 (m, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 3.92 -3.84 (m, 1H) , 3.74 -3.67 (m, 1H) , 3.65 -3.58 (m, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 3.46 -3.39 (m, 1H) , 2.61 -2.57 (m, 3H) , 2.37 -2.27 (m, 2H) .

[0703] Intermediate B95

[0704] The title compound was prepared from 6-bromo-1-methylpyridin-2 (1H) -one using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 207.9.

[0705] Intermediate B96

[0706] The title compound was prepared from 3-bromo-1-methylpyridin-2 (1H) -one using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 207.9.

[0707] Intermediate B97

[0708] To a mixture of B97-01 (1.50 g, 4.64 mmol) and 4-bromo-2-methylbenzene-1-carbonitrile (0.910 g, 4.64 mmol) in dioxane (15 mL) and H2O (3 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (340 mg, 0.464 mmol) and K2CO3 (1.92 g, 13.9 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction was filtered and the filtrate was concentrated to give a residue. The residue was diluted with H20 (20 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～5%EtOAc / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to give desired product B97-02 (1.0 g, 68.98%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M-t-Bu+H] +=257.0.

[0709] To a mixture of B97-02 (500 mg, 1.60 mmol) in MeCN (5 mL) was added NaH (115 mg, 4.80 mmol) at 0 ℃ and stirred at 0 ℃ for 1h. Then MeI (341 mg, 2.40 mmol) was added and the mixture was stirred at 25℃ for 12 h. The reaction mixture quenched with H20 (10 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (SiO2, Eluent of 0～6%EtOAc / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to give desired product B97-03 (500 mg, 95.7%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M-t-Bu+H] += 271.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.0, 1, 2 Hz, 1H) , 6.34 –6.26 (m, 1H) , 4.20 –3.94 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.62 -2.52 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.38 -2.15 (m, 2H) , 1.89 -1.70 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) .

[0710] The mixture of B97-03 (450 mg, 1.379 mmol) in HCl / dioxane (4M, 5 mL) was stirred at 25 ℃for 1h. Then the solvent was removed under reduced pressure to afford B97 (390 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] +=227.1.

[0711] Intermediate B98

[0712] The title compound was prepared from 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole using the procedure analogous to that described for the synthesis of B97. LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] +=192.1.

[0713] Intermediate B99

[0714] The title compound was prepared from 4-bromobenzonitrile and Ethyl iodide using the procedure analogous to that described for the synthesis of B97.

[0715] Intermediate B100

[0716] To a mixture of B97-01 (1 g, 3.10 mmol) in THF (20 mL) was added 60%NaH (0.370 g, 15.5 mmol) slowly at 0 ℃ and stirred at 0 ℃ for 10 minutes, then MeI (0.880 g, 6.19 mmol) was added, the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～7%EtOAc / Petroleum ether gradient @60 mL / min) to give desired product B100-01 (580 mg, 55.6%yield) . 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.47 –6.35 (m, 1H) , 4.21 -3.76 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.29 -2.00 (m, 4H) , 1.62 -1.52 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.20 (s, 12H) .

[0717] To a mixture of B100-01 (580 mg, 1.72 mmol) and 2-bromo-1, 3-thiazole-4-carbonitrile (325 mg, 1.72 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) was added K2CO3 (713 mg, 5.16 mmol) and Pd (PPh3) 4 (199 mg, 0.172 mmol) , the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～10%EtOAc / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to give desired product B100-02 (210 mg, 38.2%) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+1] += 220.1; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H) , 6.83 -6.67 (m, 1H) , 4.17 –3.95 (m, 1H) , 2.71 (s, 3H) , 2.62 -2.51 (m, 2H) , 2.44 -2.20 (m, 2H) , 1.90 –1.90 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) .

[0718] The compound of B100-02 (210 mg, 0.657 mmol) was dissolved in 4M HCl / dioxane (2 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated to afford B100 (140 mg, 97.1%, HCl salt) .

[0719] Intermediate B101

[0720] To a solution of bromobenzene (3.36 mL, 31.8 mmol) in DMSO (50 mL) was added B101-01 (3.10 g, 38.2 mmol) , Na2CO3 (10.1 g, 95.5 mmol) , XPHOS (1.50 g, 3.19 mmol) , t-Bu3PBF4 (1.80 g, 6.37 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (1.20 g, 1.59 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) , extracted with ethyl acetate (200 mL *3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a residue. The  residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～40%THF / Petroleum ether gradient @100mL / min) to afford B101-02 (1.50 g, 29.8%yield) .

[0721] To a solution of B101-02 (1.30 g, 8.22 mmol) in ethanol (20 mL) was added trichloro cerium (III) (2.03 g, 8.217 mmol) and NaBH4 (373 mg, 9.86 mmol) at 0 ℃, the mixture was stirred at 20 ℃ for 3 h. The resulting mixture was quenched by added 1mol / L HCl (3 mL) at 0 ℃, then diluted with H2O (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B101-03 (1.30 g, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 161.2.

[0722] To a solution of B101-03 (1.20 g, 7.49 mmol) in DCM (20 mL) was added TEA (3.12 mL, 22.5 mmol) followed by the addition of methanesulfonic anhydride (1.96 g, 11.2 mmol) slowly. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (20 mL *3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B101-04 (1.70 g, crude) .

[0723] The solution of B101-04 (1.60 g, 6.71 mmol) in Methylamine (15.0 g, 145 mmol, 30%in ethanol) was stirred at 20 ℃ for 16 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 60～80%THF / PE @20 mL / min) to afford B101 (300 mg, 33.3%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 174.2.

[0724] Intermediate B102

[0725] To a solution of PPh3 (23.5 g, 89.7 mmol) in DCM (200 mL) was added Br2 (4.62 mL, 84.1 mmol) at 0° C, the reaction mixture was stirred at same temperature for 15 min. TEA (13.6 mL, 98.0 mmol) and B102-01 (8.00 g, 81.5 mmol) in DCM (100 mL) were added. The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The reaction was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISEluent of 30%THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford B102-02 (1.50 g, 11.4%yield) was obtained. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.58 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.02 -2.94 (m, 2H) , 2.50 -2.46 (m, 2H) .

[0726] To a solution of B102-02 (2.00 g, 12.4 mmol) in dioxane (20 mL) were added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (3.80 g, 14.9 mmol) , KOAc (2.40 g, 24.8 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (0.90 g, 1.24 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction was filtered and concentrated in under reduced pressure to afford B102-03 (2.56 g, crude) .

[0727] To a solution of 2-bromo-3-fluoropyridine (2.15 g, 12.3 mmol) in dioxane (40 mL) and H2O (10 mL) were added K3PO4 (5.22 g, 24.6 mmol) , B102-03 (2.56 g, 12.3 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (899 mg, 1.23 mmol) , and the reaction was stirred at 80 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The resulting mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 20%THF / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to afford B102-04 (3.00 g, 96.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 178.1.

[0728] To a solution of B102-04 (3.00 g, 16.9 mmol) in ethanol (50 mL) was added trichloro cerium (III) (4.17 g, 16.9 mmol) , then NaBH4 (768 mg, 20.3 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 3 h. The reaction was poured into ice saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) , and extracted with ethyl acetate (200 mL *3) . The combined organic layer were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 30%THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford B102-05 (1.50 g, 49.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 180.1.

[0729] To a solution of B102-05 (1.00 g, 5.58 mmol) in THF (20 mL) was added DPPA (1.84 g, 6.70 mmol) and DBU (1.02 mg, 6.70 mmol) , the mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The resulting mixture was diluted with saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 30%THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford B102-06 (1.08 g, 94.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 205.1.

[0730] To a solution of B102-06 (1.00 mg, 4.90 mmol) in THF (20 mL) and H2O (2 mL) was added PPh3 (1.41 mg, 5.39 mmol) , the mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h under N2 atmosphere, the mixture was cooled to 20 ℃, (Boc) 2O (2.25 mL, 9.79 mmol) and TEA (2.04 mL, 14.7 mmol) was added, the mixture was stirred at 50 ℃ for 0.5 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 20%THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford B102-07 (700 mg, 51.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =279.2.

[0731] To a solution of B102-07 (700 mg, 2.52 mmol) in DMF (14 mL) and was added NaH (201 mg, 5.03 mmol) at 0 ℃, the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. CH3I (1.07 mg, 7.55 mmol) was added. The mixture was stirred at 30 ℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into saturated NH4Cl aqueous solution (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL *3) . The combined organic layers was washed with brine (10 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B102-08 (700 mg, 95.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 293.1.

[0732] The mixture of B102-08 (700 mg, 2.39 mmol) in HCl / Dioxane (4mol / L, 10 mL) was stirred at 20 ℃ for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford B102 (540 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 193.1.

[0733] Intermediate B103

[0734] To a solution of B103-01 (5.00 g, 44.603 mmol) in DCM (150 mL) was added DIPEA (8.87 mL, 53.524 mmol) , and then trifluoromethanesulfonic anhydride (13.8 g, 49.063 mmol) was added dropwise at -70 ℃, the mixture was stirred at -70 ℃ for 2 h. The resulting mixture was quenched with H2O (200 mL) and extracted with DCM (200 mL *3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISEluent of 0 ～ 10%THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford B103-02 (5.40 g, 49.6%yield) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.96 –2.83 (m, 2H) , 2.70 -2.58 (m, 2H) , 1.77 (t, J =2.0 Hz, 3H) .

[0735] B103 was prepared from B103-02 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B102. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 207.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.65 –9.15 (m, 2H) , 8.58 -8.48 (m, 1H) , 7.93 –7.82 (m, 1H) , 7.58 –7.48 (m, 1H) , 4.39 –4.27 (m, 1H) , 2.95 –2.83 (m, 1H) , 2.82 –2.72 (m, 1H) , 2.50 -2.46 (m, 3H) , 2.38 –2.25 (m, 1H) , 2.09 –1.98 (m, 1H) , 1.84 (s, 3H) .

[0736] Intermediate B104

[0737] To a solution of B101-01 (2.00 g, 24.4 mmol) in DCM (60 mL) was added 2-methylpropan-2-yl aminomethanoate (2.90 g, 24.4 mmol) and Bismuth nitrate (11.5 g, 29.2 mmol) , and the reaction was stirred at 25℃ for 5 hr. The reaction suspension was filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by silica column (Petroleum ether / EtOAc = 10 / 1 to 3 / 1) to afford B104-01 (700 mg, 14.4%) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.63 (brs, 1H) , 4.22 (brs, 1H) , 2.68 –2.55 (m, 1H) , 2.43 -2.29 (m, 2H) , 2.27 -2.17 (m, 1H) , 2.16 –2.06 (m, 1H) , 1.88 -1.79 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) .

[0738] To a mixture of B104-01 (700 mg, 3.51 mmol) in THF (7 mL) was added 2- (methoxymethyl) oxiran-1-ium (7.02 mL, 7.03 mmol) at -78℃, and stirred for 30 mins, then N- [dioxo (trifluoromethyl) -λ6-sulfanyl] -1, 1, 1-trifluoro-N-phenylmethanesulfonamide (2.13 g, 5.97 mmol) was added slowly. The reaction was stirred at 0℃ for 10 mins under N2 atmosphere. The reaction suspension was quenched by water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by silica column (Petroleum ether / EtOAc = 10 / 1 to 3 / 1) to afford a mixture of B104-02a &B104-02b (1.00 g, 85.9%yield) .

[0739] To a solution of B104-02a &B104-02b (1.00 g, 3.02 mmol) in dioxane (10 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (920 mg, 3.62 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (221 mg, 0.302 mmol) and KOAc (592.2 mg, 6.04 mmol) . Then the reaction suspension was stirred at 80 ℃ under N2 atmosphere for 14 h. The reaction suspension was concentrated  under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by silica column (Petroleum ether / EtOAc = 10 / 1 to 1 / 1) to afford a mixture of B104-03 &B102-07 (730 mg, 78.2%yield) .

[0740] To a solution of B104-03a &B104-03b (738 mg, 2.39 mmol) in dioxane (6 mL) and H2O (1 mL) was added 2-bromo-3-fluoropyridine (350 mg, 1.99 mmol) , K3PO4 (844.4 mg, 3.98 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (146 mg, 0.199 mmol) , then the reaction suspension was stirred at 90℃ for 2 h. The reaction suspension was diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (4 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (2 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by silica column (Petroleum ether / EtOAc = 10 / 1 to 1 / 1) to afford a mixture of B104-04 &B102-07 (370 mg, 66.9%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 279.2.

[0741] To a solution of B104-04 &B102-07 (370 mg, 1.33 mmol) in DMF (3 mL) was added NaH (160 mg, 3.99 mmol) and the reaction was stirred at 0 ℃ for 30 min and CH3I (566 mg, 3.99 mmol) was added in the mixture and stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction suspension was quenched by water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (2 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford a mixture of B104-05 &B102-08 (350 mg, 90.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 293.2.

[0742] The solution of B104-05 &B102-08 (350 mg, 1.20 mmol) in HCl / dioxane (4M, 2.5 mL) was stirred at 25℃ for 1 h. The reaction suspension was concentrated under reduced pressure to afford crude mixture of B104 &B102 (273 mg, crude) , which was used directly in next step. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 193.3.

[0743] Intermediate B105

[0744] To a mixture of B01-01 (567 mg, 2.83 mmol) and 6-bromo-3-methylbenzo [d] isoxazole (500 mg, 2.36 mmol) in dioxane (10 mL) was added Cs2CO3 (2.30 g, 7.07 mmol) and Pd-PEPPSI-IheptCl (229 mg, 0.236 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 18 h under N2 atmosphere. The resulting mixture was filtrated and concentrated under reduce pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～24%THF / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to afford B105-01 (400 mg, 51.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 332.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.87 -4.66 (m, 1H) , 3.52 –3.42 (m, 2H) , 3.32 -3.23 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.21 -2.06 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) .

[0745] The mixture of B105-01 (100 mg, 0.302 mmol) in 4M HCl / dioxane (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure to afford B105. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 232.1.

[0746] Intermediate B106

[0747] The title compound was prepared from B01-01 and 4-fluoro-2-methoxybenzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 232.2; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (brs, 2H) , 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 6.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.93 -3.83 (m, 1H) , 3.70 -3.63 (m, 1H) , 3.62 -3.50 (m, 2H) , 3.44 -3.32 (m, 1H) , 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.41 -2.30 (m, 1H) , 2.29 -2.18 (m, 1H) .

[0748] Intermediate B107

[0749] The title compound was prepared from B107-01 and 5-fluoropicolinonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 217.1.

[0750] Intermediate B108

[0751] The title compound was prepared from B107-01 and 6-fluoronicotinonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 217.2.

[0752] Intermediate B109

[0753] The title compound was prepared from B01-01 and 4-bromo-2- (fluoromethoxy) benzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] += 250.1.

[0754] Intermediate B110

[0755] The title compound was prepared from B01-01 and 5-bromo-2-methylisoindoline-1, 3-dione using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] +=260.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 4.09 -3.98 (m, 1H) , 3.87 –3.78 (m, 1H) , 3.74 -3.64 (m, 2H) , 3.61 -3.52 (m, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 2.64 –2.51 (m, 1H) , 2.38 -2.26 (m, 1H) .

[0756] Intermediate B111

[0757] To a solution of B111-01 (1.14 g, 8.43 mmol) in DMF (20 ml) was added NBS (1.5 g, 8.43 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2.5 h. The mixture was diluted with water (30 mL) and the solid was filtered and concentrated in vacuo to afford B111-02 (1.6 g, 89%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 213.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.10 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 5.07 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 3.54 (brs, 2H) .

[0758] To a solution of B111-02 (1.5 g, 7.01 mmol) in DMF (2 ml) was added Zn (CN) 2 (1.23 g, 10.5 mmol) and Pd (Ph3P) 4 (0.81 g, 0.70 mmol) . The resulting mixture was stirred at 120 ℃ for 4 hour under N2 atmosphere. After cooled to room temperature, the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (50 ml *3) . The organic layer was combined and washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified with column chromatograph on silica gel eluted with (petroleum ether / THF = 20 / 1 -2 / 1) to afford B111-03 (800 mg, 71.3%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.20 (s, 2H) , 5.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 4.87 (d, J = 2.0 Hz, 2H) .

[0759] To a solution of B111-03 (770 mg, 4.81 mmol) in Water (4 ml) was added concentrated HCl (2.20 ml, 26.4 mmol) at 0 ℃ followed by the addition of sodium nitrite (348 mg, 5.05 mmol) in Water (2 ml) dropwise at 0 ℃. The mixture stirred at 0 ℃ for 15 min before the addition of potassium iodide (838 mg, 5.05 mmol) in water (2 ml) slowly. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with water (10 mL) , extracted with EtOAc (20 ml x 3) . The organic layer was combined and  washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford B111-04 (1200 mg, 92 %yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.97 (s, 2H) .

[0760] B111was prepared from B01-01 and B114-04 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 244.1.

[0761] Intermediate B112.

[0762] To a solution of B01-01 (5.00 g, 25.0 mmol) in DCM (200 mL) was added (4-bromophenyl) boronic acid (7.52 g, 37.4 mmol) , TEA (17.4 ml, 125 mmol) , Cu (OAc) 2 (6.80 g, 37.4 mmol) and 4A molecular sieve (1.00 g, 25.0 mmol) , the reaction solution was stirred under O2 atmosphere at 25 ℃ for 12h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISEluent of 0～3%THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to afford B112-01 (5.26 g, 59.3 %yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =355.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.05 -4.77 (m, 1H) , 3.49 -3.37 (m, 2H) , 3.30 -3.15 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.26 -2.17 (m, 1H) , 2.16 -2.05 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) .

[0763] To a solution of B112-01 (300 mg, 0.844 mmol) and 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) isoxazole (181 mg, 0.929 mmol) in dioxane (2 ml) and H2O (0.4 ml) were added K2CO3 (350 mg, 2.53 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (61.8 mg, 0.084 mmol) . the reaction was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100℃ for 1 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF 10 / 1) to afford compound B112-02 (200 mg, 69.0 %yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 344.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.87 –4.64 (m, 1H) , 3.49 -3.36 (m, 2H) , 3.28 -3.17 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.18 -2.03 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0764] To a solution of B112-02 (200 mg, 0.582 mmol) in dioxane (1 ml) were added HCl / dioxane (5 ml) and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under the reduced pressure, dried in vacuo to afford compound B112 (150 mg, 92.0 %yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 244.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H) , 9.17 (brs, 2H) , 9.05 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.92 -3.84 (m, 1H) , 3.58 –3.52 (m, 1H) , 3.52 -3.41 (m, 2H) , 3.32 –3.22 (m, 1H) , 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 3H) , 2.40 -2.32 (m, 1H) , 2.25 -2.13 (m, 1H) .

[0765] Intermediate B113

[0766] The title compound was prepared from B01-01 and 3- (4-bromophenyl) isoxazole using the procedure analogous to that described for the synthesis of B13. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 244.1.

[0767] Intermediate B114

[0768] The title compound was prepared from B107-01 and 4-fluoro-2-methoxybenzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 246.1.

[0769] Intermediate B115

[0770] The title compound was prepared from B01-01 and 2- (difluoromethyl) -4-fluorobenzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =252.0.

[0771] Intermediate B116

[0772] The title compound was prepared from B01-01 and 5-fluoro-4-methylpicolinonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 217.2.

[0773] Intermediate B117

[0774] The title compound was prepared from B107-01 and 4-fluoro-3-methylbenzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 230.2.

[0775] Intermediate B118

[0776] To a solution of B01-01 (500 mg, 2.50 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was added Cs2CO3 (2.44 g, 7.49 mmol) , 2- (4-bromophenyl) -5-methyl-1, 3, 4-oxadiazole (657 mg, 2.75 mmol) and Ruphos Pd G3 (209 mg, 0.25 mmol) ) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hour under N2 atmosphere. The mixture was filtered and extracted with EtOAc (20 mL *3) and water (5 mL) . The organic layer was combined, washed with brine and dried by anhydrous Na2O4. The crude product was purified by column chromatograph on silica gel eluted with (petroleum ether / THF 20: 1 -3: 1) to give B118-01 (880mg, 98 %yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 359.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.95 –4.85 (m, 1H) , 3.63 -3.46 (m, 2H) , 3.40 -3.33 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.26 -2.15 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) .

[0777] To a solution of B118-01 (200 mg, 0.56 mmol) in HCl / dioxane (2M, 2 mL, 4.00 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hour. The mixture was concentrated to afford B118 (164 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 259.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (brs, 2H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.94 –3.83 (m, 1H) , 3.72 -3.62 (m, 1H) , 3.60 –3.51 (m, 2H) , 3.43 -3.32 (m, 1H) , 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.43 -2.21 (m, 2H) .

[0778] Intermediate B119

[0779] The title compound was prepared from B107-01 and 5-fluoro-4-methylpicolinonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =231.2.

[0780] Intermediate B120

[0781] The title compound was prepared from B01-01 and 2-chloro-4-fluorobenzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 236.1.

[0782] Intermediate B121

[0783] The title compound was prepared from B01-01 and 5-fluoro-6-methylpicolinonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] +=217.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 –9.55 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.84 -3.69 (m, 2H) , 3.68 -3.63 (m, 2H) , 3.43 -3.35 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.57 (t, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.35 -2.17 (m, 2H) .

[0784] Intermediate B122

[0785] The title compound was prepared from B107-01 and 5-fluoro-6-methylpicolinonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] +=231.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (brs, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.90 –3.79 (m, 1H) , 3.75 -3.64 (m, 3H) , 3.46 -3.35 (m, 1H) , 3.08 -2.94 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.36 –2.19 (m, 2H) , 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0786] Intermediate B123

[0787] The title compound was prepared from 2, 3-difluoropyridine and B123-01 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B47. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 222.2.

[0788] Intermediate B124

[0789] To a solution of B124-01 (2 g, 9.13 mmol) in EtOAc (20 ml) was added T4P (16.45 g, 22.83 mmol) , DIPEA (4.78 ml, 27.4 mmol) , acetohydrazide (0.744 g, 10.05 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF=100 / 0 -30 / 1) to afford B124-02 (700 mg, 29.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 256.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.89 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 2.60 (s, 3H) .

[0790] To a solution of B01-01 (500 mg, 2.50 mmol) in dioxane (10 ml) was added B124-02 (642 mg, 2.50 mmol) , Cs2CO3 (1.63 g, 4.99 mmol) , Ruphos Pd G3 (209 mg, 0.250 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (5mL) and extracted with EtOAc (5 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / THF=100 / 0 -20 / 1) to afford B124-03 (940 mg, 100 %yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 377.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 -7.69 (m, 1H) , 6.59 -6.50 (m, 2H) , 4.86 –4.67 (m, 1H) , 3.53 -3.45 (m, 2H) , 3.37 -3.23 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0791] The solution of B124-03 (990 mg, 2.63 mmol) in 2M HCl / dioxane (20 ml) was stirred at 25 for 3 h. The reaction concentrated under reduced pressure to afford B124 (820 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =277.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (brs, 2H) , 7.82 -7.72 (m, 1H) , 6.61 -6.53 (m, 2H) , 3.95 -3.83 (m, 1H) , 3.71 -3.62 (m, 1H) , 3.60 -3.50 (m, 2H) , 3.44 -3.34 (m, 1H) , 2.60 (br t, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 2.40 -2.31 (m, 1H) , 2.30 -2.22 (m, 1H) .

[0792] Intermediate B125

[0793] The title compound was prepared from B01-01 and 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzonitrile using the procedure analogous to that described for the synthesis of B01. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] += 270.1.

[0794] Intermediate B126

[0795] The title compound was prepared from B123-01 and 2- (4-bromophenyl) -5-methyl-1, 3, 4-oxadiazole using the procedure analogous to that described for the synthesis of B118. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 285.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.38 -8.91 (m, 2H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 3.89 -3.81 (m, 1H) , 3.80 -3.70 (m, 2H) , 3.52 -3.45 (m, 1H) , 3.12 -3.00 (m, 1H) , 2.60 –2.54 (m, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 1.43 -1.35 (m, 1H) , 0.93 -0.79 (m, 2H) , 0.77 -0.68 (m, 1H) .

[0796] Intermediate B127

[0797] The title compound was prepared from B127-01 and B01-01 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B124. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 273.1.

[0798] Intermediate B128

[0799] The title compound was prepared from B112-01 and (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) boronic acid using the procedure analogous to that described for the synthesis of B112. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] += 257.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 –9.55 (m, 2H) , 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.93 –3.86 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.68 -3.60 (m, 1H) , 3.56 -3.50 (m, 2H) , 3.41 -3.29 (m, 1H) , 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.43 -2.23 (m, 2H) .

[0800] Intermediate B129

[0801] To a solution of B01-01 (5 g, 25.0 mmol) in DCM (50 ml) was added (4-bromo-3-fluorophenyl) boronic acid (13.7 g, 62.4 mmol) , Cu (OAc) 2 (9.07 g, 49.9 mmol) , TEA (10.4 ml, 74.9 mmol) and 4A molecular sieve (5.00 g, 25.0 mmol) , the reaction solution was stirred under O2 atmosphere at 25 ℃ for 12hrs. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISEluent of 0～7%THF / Petroleum ether gradient @80 mL / min) to afford B129-01 (3.90 g, 10.5 mmol, 41.9 %yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 373.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H) , 6.22 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H) , 5.03 -4.82 (m, 1H) , 3.47 -3.37 (m, 2H) , 3.30 -3.14 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.26 -2.08 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) .

[0802] To a solution of B129-01 (3.85 g, 10.3 mmol) in Dioxane (40 ml) and Water (8 ml) was added (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) boronic acid (1.49 g, 11.9 mmol) , PdCl2 (dppf) (0.755 g, 1.03 mmol) and K2CO3 (4.28 g, 30.9 mmol) , the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～28%THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to give B129-02 (610 mg, 15.8%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 375.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.40 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 5.07 –4.85 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.55 -3.45 (m, 2H) , 3.37 -3.22 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.30 -2.08 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) .

[0803] The compound of B129-02 (240 mg, 0.641 mmol) was dissolved in HCl / Dioxane (7 mL, 2M) , the reaction solution was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product B129 (225 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =275.2.

[0804] Intermediate B130

[0805] To a solution of B112-01 (1 g, 2.81 mmol) and (Bpin) 2 (0.858 g, 3.38 mmol) in Dioxane (10 ml) was added potassium acetate (0.829 g, 8.44 mmol) and PdCl2 (dppf) (0.206 g, 0.281 mmol) . The reaction solution was stirred at 80 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by silica-gel chromatography eluted with PE / THF (50: 1) to afford B130-01 (1.0 g, 88%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 402.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71  (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.08 -4.81 (m, 1H) , 3.55 -3.47 (m, 2H) , 3.36 -3.23 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.26 -2.18 (m, 1H) , 2.17 -2.07 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) , 1.36 (s, 12H) .

[0806] To a solution of B130-01 (1.0 g, 2.49 mmol) and 5-bromo-1-methyl-1H-1, 2, 4-triazole (0.483 g, 2.98 mmol) in dioxane (10 ml) and water (2 ml) was added Cs2CO3 (2.429 g, 7.46 mmol) and PdCl2 (dppf) (0.182 g, 0.249 mmol) . The reaction solution was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by silica-gel chromatography eluted with PE / THF (1: 1) to afford B130-02 (0.5 g, 56.3%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 358.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.86 –4.71 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.52 -3.42 (m, 2H) , 3.33 -3.23 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.20 -2.08 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) .

[0807] The mixture of B130-02 (0.5 g, 1.399 mmol) in HCl / Dioxane (2 M, 10 mL) was stirred at 25 ℃for 3 h. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford B130 (0.3 g, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 258.1.

[0808] IntermediateB131

[0809] To a solution of B131-01 (3 g, 10.60 mmol) and 1H-1, 2, 3-triazole (0.732 g, 10.60 mmol) in DMSO (30 ml) was added 2-Picolinic acid (0.261 g, 2.121 mmol) , K3PO4 (4.50 g, 21.21 mmol) and CuI (0.404 g, 2.121 mmol) . The mixture was stirred at 140 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was quenched by addition H2O (60 mL) at 25 ℃, and then extracted with EA (40 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL *3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～52%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @60 mL / min) to give B131-02 (1 g, 42.1%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 223.9.

[0810] To a solution of B131-02 (500 mg, 2.232 mmol) and B01-01 (670 mg, 3.35 mmol) in Dioxane (2 ml) was added Cs2CO3 (1454 mg, 4.46 mmol) and Ruphos Pd G3 (187 mg, 0.223 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hr under N2. The reaction mixture was quenched by addition H2O (15 mL) at 25 ℃, and then extracted with EA (5 mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～38%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford B131-03 (400 mg, 52.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 344.2.

[0811] The solution of B131-03 (400 mg, 1.165 mmol) in HCl / Dioxane (0.4 ml) was stirred at 25 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford B131 (400 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 244.0.

[0812] Intermediate B132

[0813] To a solution of B132-01 (500 mg, 2.76 mmol) in t-BuOH (4 mL) was added Cu2SO4.5H2O (68.8 mg, 0.276 mmol) , sodium ascorbate (547 mg, 2.76 mmol) and TMS-N3 (350 mg, 3.04 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 24 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with aq NaHCO3 (10 mL) , extracted with ethyl acetate (10 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～20%THF / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford B132-02 (500 mg, 58.3%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =309.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 0.11 (s, 9H) .

[0814] To a solution of B132-02 (500 mg, 1.61 mmol) in THF (3 mL) was added 1M TBAF (1.93 ml, 1.93 mmol) in THF dropwise at 0° C. The reaction mixture was stirred at 0° C for 1 h. The resulting mixture was poured into water and then the THF was evaporated. The aqueous layer was then extracted with ethyl acetate (10 mL *3) and the combined organic extracts washed with brine (10 mL) , dried over Mg2SO4, filtered and evaporated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 50～100%THF / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford B132-03 (240 mg, 62.6%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 238.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.10 (s, 3H) .

[0815] To a solution of B132-03 (240 mg, 1.01 mmol) in dioxane (6 mL) was added B01-01 (231 mg, 1.16 mmol) , Cs2CO3 (684 mg, 2.10 mmol) and Ruphos Pd G3 (88.0 mg, 0.105 mmol) , the mixture was stirred at 80℃ for 3 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with ethyl acetate (10 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～28.9%EA / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford B132-04 (150 mg, 42.0%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 358.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.90 –4.70 (m, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.50 -3.37 (m, 2H) , 3.30 -3.18 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.18 -1.96 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) .

[0816] To a solution of B132-04 (140 mg, 0.392 mmol) in DCM (1 ml) was added TFA (1 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The reaction was concentrated directly to give B132 (120.0 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 258.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (brs, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 3.96 -3.83 (m, 1H) , 3.62 -3.54 (m,  1H) , 3.54 -3.41 (m, 2H) , 3.39 –3.25 (m, 1H) , 2.66 (t, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.42 –2.30 (m, 1H) , 2.20 -2.08 (m, 1H) .

[0817] Intermediate B133

[0818] To a solution of B123-01 (1 g, 4.71 mmol) in DCM (20 ml) was added TEA (1.970 ml, 14.13 mmol) followed by the addition of Cbz-Cl (0.740 ml, 5.18 mmol) slowly at 0 ℃. After the reaction was stirred at 25 ℃ for 12 h, the reaction mixture was quenched by addition NH4Cl. aq (40 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous NaSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, THF / PE=1 / 3) to afford B133-01 (1.1 g, 67.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+Na] + = 369.1.

[0819] To a solution of B133-01 in DMF (10 mL) was added NaH (0.190 g, 4.76 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr before MeI (0.238 ml, 3.81 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (40 mL *3) . The organic phase was washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 3～5%THF / Petroleum ether gradient @60 mL / min) to afford B133-02 (1.1 g, 96%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 361.1

[0820] To a mixture of B133-02 (1 g, 2.77 mmol) in MeOH (20 ml) was added 10%Pd / C (0.590 g, 0.555 mmol) , the mixture was degassed and purged with H2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr under H2 atmosphere (45 psi) . The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give B133-03 (0.6 g, 96%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 -4.12 (m, 1H) , 3.22 -3.11 (m, 1H) , 2.93 -2.79 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 0.65 -0.52 (m, 3H) , 0.43 -0.26 (m, 1H) .

[0821] To a solution of B133-03 (200 mg, 0.884 mmol) and B124-02 (273 mg, 1.06 mmol) in dioxane (2 ml) was added Cs2CO3 (864 mg, 2.65 mmol) and Ruphos Pd G3 (37.0 mg, 0.044 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2. After cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. After filtration, the filtrate was purified by column chromatography (SiO2, PE / THF=100 / 0 to 5 / 1) to afford desired product B133-04 (283 mg, 80%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 403.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.58 - 6.48 (m, 2H) , 4.52 -4.26 (m, 1H) , 3.81 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.62 -3.53 (m, 1H) , 3.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H) , 0.86 -0.59 (m, 4H) .

[0822] The solution of B133-04 (110 mg, 0.273 mmol) in HCl / dioxane (3 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford B133 (80 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 303.2.

[0823] Intermediate B134

[0824] To a solution of B134-01 (5 g, 23.25 mmol) in EtOH (50 ml) was added triethoxymethane (7.75 ml, 23.25 mmol) , H2SO4 (0.02 ml, 23.25 mmol) . The mixture was stirred at 83 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to 0-5℃ and product was crystallized. The solid was filtered and washed with cooled EtOH (5 mL) , dried in vacuo to afford B134-02 (3.2 g, 61.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =225.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H) .

[0825] To a solution of B01-01 (500 mg, 2.496 mmol) in dioxane (10 ml) was added B134-02 (562 mg, 2.496 mmol) , Cs2CO3 (1627 mg, 4.99 mmol) , Ruphos Pd G3 (209 mg, 0.250 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (5mL) and extracted with EtOAc (5 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / THF=100 / 0 -20 / 1) to afford B134-03 (470 mg, 54.7%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 345.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.86 –4.65 (m, 1H) , 3.58 -3.42 (m, 2H) , 3.31 -3.16 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.19 -2.07 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0826] The solution of B134-03 (470 mg, 1.365 mmol) in 2M HCl / dioxane (10 ml) was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction concentrated under reduced pressure to afford B134 (383 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =245.0.

[0827] Intermediate B135

[0828] To a solution of B135-01 (1000 mg, 4.29 mmol) in Ethanol (2 ml) was added triethoxymethane (1272 mg, 8.58 mmol) and H2SO4 (4.57 μl, 0.086 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. After filtration, the filtrate was purified by column chromatography (SiO2, PE / THF=100 / 0 to 20 / 3) to  afford desired product B135-02 (630 mg, 60.4%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 242.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H) , 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.91 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) .

[0829] To a solution of B01-01 (198 mg, 0.988 mmol) and B135-02 (200 mg, 0.823 mmol) in dioxane (2 ml) was added Cs2CO3 (804 mg, 2.469 mmol) and Ruphos Pd G3 (34.5 mg, 0.041 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2. After cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. After filtration, the filtrate was purified by column chromatography (SiO2, PE / THF=100 / 0 to 3 / 1) to afford B135-03 (300 mg, 80%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 363.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H) , 7.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.60 -6.50 (m, 2H) , 4.83 –4.69 (m, 1H) , 3.56 -3.44 (m, 2H) , 3.34 -3.24 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.19 -2.07 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0830] To a solution of B135-03 (130 mg, 0.359 mmol) in HCl / dioxane (3 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford B135 (94 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 263.1.

[0831] Intermediate B136

[0832] The title compound was prepared from B136-01 and B01-01 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B118. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 263.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H) , 7.76 -7.64 (m, 2H) , 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.95 -4.78 (m, 1H) , 3.77 -3.59 (m, 2H) , 3.57 -3.41 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.25 -2.08 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) .

[0833] Intermediate B137

[0834] The title compound was prepared from B136-01 and B01-01 using the procedure analogous to that described for the synthesis of B118. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 277.1.

[0835] Intermediate B138

[0836] B138-01 (500 mg, 2.500 mmol) and 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethylethan-1-amine (2 ml, 2.500 mmol) were heated together at 125 ℃ for 2 h. After completion, the reaction solution was concentrated to give crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～20%THF / PE gradient @30 mL / min) to afford intermediate compound (650 mg) .

[0837] NH2OH HCl (200 mg, 2.90 mmol) in 1N NaOH solution (2 mL) was added, followed by Dioxane (2 ml) and AcOH (2 ml) . The reaction mixture was stirred at rt for 30 min then heated at 90 ℃ for 3 h. The reaction was allowed to cool to rt and saturated aqueous Na2CO3 solution (10 mL) was added followed by DCM (10 mL) . The organic phase was separated from the mixture, then saturated brine (10 mL) was added. The combined organic phases were dried over Na2SO4 and evaporated to give crude product. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, step gradient 10-50%EtOAc in hexanes) to give the title compound B138-02 (400 mg, 90%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 239.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 2.49 (s, 3H) .

[0838] To a solution of B01-01 (293 mg, 1.464 mmol) in Dioxane (5 ml) was added B138-02 (350 mg, 1.464 mmol) and Ruphos Pd G3 (122 mg, 0.146 mmol) and Cs2CO3 (1431 mg, 4.39 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was concentrated under in vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PET / THF =100 / 0 -5 / 1) to afford B138-03 (300 mg, 57.2%yield) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 359.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.08 -4.84 (m, 1H) , 3.61 -3.50 (m, 2H) , 3.43 -3.26 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.30 -2.11 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) .

[0839] The mixture of B138-03 (300 mg, 0.837 mmol) in HCl / Dioxane (2 M, 5 mL) was stirred at 20 ℃for 3 h. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford B138 (200 mg, crude) . LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 259.2.

[0840] Example B

[0841] CM (Amide Coupling Methods) A:

[0842] To a mixture of Intermediate A (1.2 eq. ) and Intermediate B (1 eq. ) in DMF was added HATU (1.5 eq. ) and DIPEA (5 eq. ) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was purified to afford the corresponding amide coupling product.

[0843] Example B-A1

[0844] To a mixture of A01 (30.0 mg, 0.124 mmol) and B01 (35.2 mg, 0.149 mmol) in DMF (1 mL) was added HATU (70.6 mg, 0.186 mmol) and DIPEA (0.10 mL, 0.619 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was purified by pre-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 20%-40%, 11min) to afford Ex06. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + = 426.3; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.50 -7.40 (m, 2H) , 7.35 (s, 2H) , 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.20 -4.61 (m, 1H) , 3.61 -3.47 (m, 4H) , 2.97 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 2.36 -2.20 (m, 2H) .

[0845] Example B-A2

[0846] To a solution of A07 (101 mg, 0.417 mmol) in DMF (2 mL) was added DIPEA (0.3 mL, 1.74 mmol) and HATU (199 mg, 0.522 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 15 min before the addition of B01 (70.0 mg, 0.348 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 12 h. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (NH3H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 22%-52%, 10min) to afford Ex84. LCMS: MS m / z (ESI) [M+H] + =426.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d...

Claims

1.A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof: wherein:Ring A is 4-to 7-membered cycloalkyl or 4-to 7-membered heterocycloalkyl;each R4 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4a;or two R4 on the same atom are taken together to form an oxo;or two R4 on the same atom are taken together to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R4b;each R4a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R4a on the same atom are taken together to form an oxo;each R4b is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R4b on the same atom are taken together to form an oxo;n is 1, 2, 3, 4, 5, or 6;R5 is -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R5a;each R5a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R5a on the same atom are taken together to form an oxo;W is N or CRW;RW is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;U is N or CRU;RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;T is N or CRT;RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;X is C and Y is C;or X is C and Y is N;or X is N and Y is C;Z1 is O, S, N, NR1a, CR1b, or C (R1c) 2;Z2 is O, S, N, NR2a, CR2b, or C (R2c) 2;Z3 is O, S, N, NR3a, CR3b, or C (R3c) 2;each R1a, R2a, and R3a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each R1b, R2b, and R3b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each R1c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R1c taken together to form an oxo;each R2c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R2c are taken together to form an oxo;each R3c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R3c are taken together to form an oxo;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;L is absent or C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -O-C1-C4alkylene-OH, -O-C1-C4alkylene-NH2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl;or two R on the same atom form an oxo.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound of Formula (I) is of Formula (Ia) : wherein:Ring B is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R6 on the same atom are taken together to form an oxo;m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;each R7 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R7 on the same atom are taken together to form an oxo;p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; andL is absent or C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R.3.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.4.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring is 5.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is 6.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is 7.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is 8.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound of Formula (I) is of Formula (Ib) : wherein:Ring C is cycloalkyl or heterocycloalkyl;each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R6 on the same atom are taken together to form an oxo;m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;each R7 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R7 on the same atom are taken together to form an oxo;q is 0, 1, 2, 3, or 4.9.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring A is 4-to 6-membered cycloalkyl.10.The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring A is 4-to 6-membered fully saturated cycloalkyl.11.The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring A is 4-to 6-membered partially saturated cycloalkyl.12.The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Ring A is 13.The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is 14.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring A is 4-to 6-membered heterocycloalkyl.15.The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring A is 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl.16.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Ring A is 17.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is 18.The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring A is 4-to 6-membered partially saturated heterocycloalkyl.19.The compound of any one of claims 2-18, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein each R7 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl.20.The compound of any one of claims 2-18, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, two R7 on the same atom are taken together to form an oxo.21.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R5 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L-cycloalkyl, -L-heterocycloalkyl, -L-aryl, or -L-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R5a.22.The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L is a bond or -CH2-.23.The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R5 is CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, CH2CH (CH3) 2, CH2CHF2, CH2CF3,  24.The compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein each R5a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; wherein the alkyl is independently optionally substituted with one or more R.25.The compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein W is CRW.26.The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein RW is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R.27.The compound of any one of claims 1-26, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein U is CRU.28.The compound of claim 27, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R.29.The compound of any one of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein T is CRT.30.The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein RT is hydrogen, halogen, -C1-C3alkyl, C1-C3haloalkyl, or C2-C3alkynyl.31.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is 32.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is 33.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is 34.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is 35.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound is selected from Table 1 and Table 2.36.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-35, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.37.A method of treating a disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof a compound of any one of claims 1-35, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition of claim 36, wherein the disease or condition is associated with an overexpression of PRMT5.38.The method of claim 37, wherein the disease or condition is cancer.39.A method of treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof a compound of any one of claims 1-35, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition of claim 37.40.The method of any one of claims 38, or 39, wherein the cancer is selected from pancreatic, colorectal, uterine, bile duct, stomach, bladder, cervical, testicular germ cell and non-small cell lung cancer and multiple myeloma, diffuse large B cell lymphoma, rhabdomyosarcoma, and cutaneous squamous cell carcinoma.

Images