Crystalline beta-lactam derivatives and uses thereof

Abstract

Described herein are crystalline forms of a glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL) small molecule inhibitor, Compound I, as well as pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof in the treatment of diseases or conditions that would benefit from treatment with Compound I.

Description

CRYSTALLINE BETA-LACTAM DERIVATIVES AND USES THEREOF

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No.

[0002] PCT / CN2023 / 108653, filed July 21, 2023, which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0003] Glutaminyl-peptide cyclotransferase, also known as glutaminyl cyclase (GC) , catalyzes the conversion of N-terminal L-glutaminyl residues of peptides to pyroglutamyl groups. This enzyme belongs to the family of transferases, specifically the aminoacyltransferases and is present in the pituitary and adrenal glands, where it is important for the generation of the N-terminal pyroglutamyl groups of peptide hormones such as neurotensin and thyrotropin-releasing hormone. Glutaminyl cyclase also catalyzes the conversion of N-terminal L-glutamyl residues to pyroglutamyl residues. This activity may contribute to the formation of several amyloid-related plaque forming peptides, contributing to Alzheimer's disease pathology. Glutaminyl cyclase is also considered to be a diagnostic marker of thyroid tumors.SUMMARY

[0004] In some aspects, disclosed herein is a crystalline form of (3R, 4R) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-cyclopropyl-4- (2, 6-difluoro-4- (1- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) phenyl) azetidin-2-one (Compound I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0005] In some aspects, disclosed herein is a crystalline form of Compound I, having a structure of  or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0006] In any of the foregoing or related aspects, the crystalline form is free base. In some embodiments, the crystalline form is a maleate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form is a methanesulfonate salt of Compound I.

[0007] In some embodiments, the crystalline form is free base Type A of Compound I. In some embodiments, the crystalline form is maleate Type A of Compound I.

[0008] In one aspect, disclosed herein is a crystalline form that is characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 2 or Figure 5 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, and 23.4 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD  pattern with three, six, or nine peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 19.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, and 28.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 13.1 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 19.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.5 ±0.2 °2-Theta, 28.3 ±0.2 °2-Theta, and 29.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in Figure 3; a DSC thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 220.4 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 214.3 ℃; Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in Figure 3; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.6%from the onset of heating up to about 150 ℃; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.4%from the onset of heating up to about 150 ℃; a water uptake of less than about 0.5%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; a water uptake of about 0.3%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; or combinations thereof.

[0009] In one aspect, disclosed herein is a crystalline form that is characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 11 as measured using Cu Kα radiation; an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 12 as measured using Cu Kα radiation; an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 16 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, and 25.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.3 ±0.2 °2-Theta, and 28.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.7 ±0.2 °2-Theta, 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 22.1 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, 24.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.3 ±0.2 °2-Theta, 28.3 ±0.2 °2-Theta, and 30.0 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in Figure 13; a DSC thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 186.4 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 180.4 ℃; a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in Figure 13; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.8%from the onset of heating up to about 170 ℃; a TGA thermogram exhibiting about 0.5%mass loss from the onset of heating up to about 170 ℃; a water uptake of at most about 0.1%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; or combinations thereof.

[0010] In some aspects, disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising the crystalline form of Compound I described herein and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated in the form of a solid form pharmaceutical composition for oral administration to a mammal.

[0011] In some aspects, described herein is a method of modulating glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL) activity in a subject, comprising administering to the subject the crystalline form of Compound I described herein, or the pharmaceutical composition described herein.

[0012] In some aspects, described herein is a method of inhibiting glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL) activity in a subject, comprising administering to the subject the crystalline form of Compound I described herein, or the pharmaceutical composition described herein.

[0013] In some aspects, described herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering the subject the crystalline form of Compound I described herein, or the pharmaceutical composition described herein. In some embodiments, the cancer is leukemia, acute myeloid leukemia (AML) , chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , non-Hodgkin lymphoma (NHL) , Hodgkin lymphoma (HL) , multiple myeloma (MM) , or myelodysplastic syndrome (MDS) . In some embodiments, wherein the cancer is a solid cancer or a metastatic cancer. In some embodiments, the cancer is a skin cancer, ocular cancer, gastrointestinal cancer, thyroid cancer, breast cancer, ovarian cancer, central nervous system cancer, laryngeal cancer, cervical cancer, lymphatic system cancer, genitourinary tract cancer, bone cancer, biliary tract cancer, endometrial cancer, liver cancer, lung cancer, prostate cancer, or colon cancer.

[0014] In some aspects, described herein is a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject the solid state form of Compound I described herein, or the pharmaceutical composition described herein, wherein the disease or condition is a disease that engages innate immune system. In some embodiments, the disease is atherosclerosis, a fibrotic disease, ischemia-reperfusion injury, or an infectious disease caused by pathogens.

[0015] In some aspects, described herein is a method of treating a kidney disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject the crystalline form of Compound I described herein, or the pharmaceutical composition described herein. In some embodiments, the kidney disease is a chronic kidney disease (CKD) . In some embodiments, the kidney disease is diabetic nephropathy or Focal Segmented Glomerulosclerosis (FSGS) .

[0016] In some aspects, described herein is a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject the crystalline form of Compound I described herein, or the pharmaceutical composition described herein, wherein the disease or condition is Kennedy's disease, duodenal cancer with or without Helicobacter pylori infections, Zolliger-Ellison syndrome, gastric cancer with or without Helicobacter pylori infections, pathogenic psychotic conditions, schizophrenia, infertility, neoplasia, inflammatory host responses, cancer, psoriasis, impaired humoral and cell-mediated immune responses, leukocyte adhesion and migration processes in the endothelium, impaired food intake, impaired sleep-wakefulness, impaired homeostatic regulation of energy  metabolism, impaired autonomic function, impaired hormonal balance or impaired regulation of body fluids, multiple sclerosis, the Guillain-Barre syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, mild cognitive impairment, Alzheimer's disease, Familial British Dementia, Familial Danish Dementia, neurodegeneration in Down Syndrome, Huntington's disease, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, pancreatitis and restenosis.

[0017] In some aspects, described herein is use of the crystalline form of Compound I described herein, or the pharmaceutical composition described herein, in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition or disease.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0018] The features of the invention are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features of the present invention will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the invention are utilized, and the accompanying drawings of which:

[0019] Figure 1 shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of the amorphous form of Compound I.

[0020] Figure 2 shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of free base Type A.

[0021] Figure 3 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of free base Type A.

[0022] Figure 4 shows the Dynamic Vapor Sorption (DVS) plot of free base Type A.

[0023] Figure 5 shows X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of free base Type A before and after DVS.

[0024] Figure 6 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of free base Type B.

[0025] Figure 7 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of free base Type B.

[0026] Figure 8 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of free base Type C.

[0027] Figure 9 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of free base Type C.

[0028] Figure 10 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of free base Type C after heating.

[0029] Figure 11 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of maleate salt Type A of Compound I.

[0030] Figure 12 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of maleate salt Type A.

[0031] Figure 13 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of maleate salt Type A.

[0032] Figure 14 shows the 1H NMR of maleate salt Type A.

[0033] Figure 15 shows the Dynamic Vapor Sorption (DVS) plot of maleate salt Type A.

[0034] Figure 16 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPS) overlay of maleate salt Type A pre and post DVS (DVS) .

[0035] Figure 17 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of methanesulfonate salt Type A.

[0036] Figure 18 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of methanesulfonate salt Type A.

[0037] Figure 19 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of methanesulfonate salt Type A.

[0038] Figure 20 shows the 1H NMR methanesulfonate salt Type A.

[0039] Figure 21 shows the Dynamic Vapor Sorption (DVS) plot of methanesulfonate salt Type A.

[0040] Figure 22 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of methanesulfonate salt Type A pre and post DVS.

[0041] Figure 23 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of methanesulfonate salt Type B.

[0042] Figure 24 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of methanesulfonate salt Type B.

[0043] Figure 25 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of free base Type A pre and post stability for 1 week.

[0044] Figure 26 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of free base Type A pre and post stability for 2 weeks.

[0045] Figure 27 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of maleate salt Type A pre and post stability for 1 week.

[0046] Figure 28 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of maleate salt Type A pre and post stability for 2 weeks.

[0047] Figure 29 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of methanesulfonate salt Type A pre and post stability for 1 week.

[0048] Figure 30 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of methanesulfonate salt Type A pre and post stability for 2 weeks.

[0049] Figure 31 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of HCl salt Type A of Compound I.

[0050] Figure 32 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of HCl salt Type A of Compound I.

[0051] Figure 33 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of HCl salt Type B of Compound I.

[0052] Figure 34 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of HCl salt Type B of Compound I.

[0053] Figure 35 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of sulfate salt Type A of Compound I.

[0054] Figure 36 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves for sulfate salt Type A of Compound I.

[0055] Figure 37 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of sulfate salt Type B of Compound I.

[0056] Figure 38 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of sulfate salt Type B of Compound I.

[0057] Figure 39 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of sulfate salt Type C of Compound I.

[0058] Figure 40 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of sulfate salt Type C of Compound I.

[0059] Figure 41 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) of fumarate salt Type A.

[0060] Figure 42 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of fumarate salt Type A of Compound I.

[0061] Figure 43 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) overlay of benzenesulfonate salt Type A of Compound I.

[0062] Figure 44 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of benzenesulfonate salt Type A.

[0063] Figure 45 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of oxalate salt Type A of Compound I.

[0064] Figure 46 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of oxalate salt Type A of Compound I.

[0065] Figure 47 shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of oxalate salt Type B of Compound I.

[0066] Figure 48 shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) curves of oxalate salt Type B of Compound I.DETAILED DESCRIPTION

[0067] While small molecule inhibitors are often initially evaluated for their activity when dissolved in solution, solid state characteristics such as polymorphism are also important. Polymorphic forms of a drug substance can have different physical properties, including melting point, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These properties can have a direct effect on the ability to process or manufacture a drug substance and the drug product. Moreover, differences in these properties can and often lead to different pharmacokinetics profiles for different polymorphic forms of a drug. Therefore, polymorphism is often an important factor under regulatory review of the ‘sameness’ of drug products from various manufacturers.

[0068] Compound I

[0069] In one aspect, provided herein is (3R, 4R) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-cyclopropyl-4- (2, 6-difluoro-4- (1- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) phenyl) azetidin-2-one:

[0070] (Compound I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, Compound I is characterized as having a chemical formula of C23H16F5N5O. In some embodiments, Compound I is crystalline. In some embodiments, crystallinity is determined by methods known in the art. In some embodiments, Compound I is in an amorphous form.

[0071] Compound I and its synthesis is described in US patent application US20230192667A1, which is incorporated by reference in its entirey.

[0072] Solid state form of Compound I

[0073] In one aspect, provided herein is a solid state form of (3R, 4R) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-cyclopropyl-4- (2, 6-difluoro-4- (1- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) phenyl) azetidin-2-one:

[0074] (Compound I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0075] In some embodiments, the solid state form is a crystalline form.

[0076] In some embodiments, the solid state form is a crystalline free base Type A.

[0077] In some embodiments, the solid state form is a crystalline free base Type B.

[0078] In some embodiments, the solid state form is a crystalline free base Type C.

[0079] In some embodiments, the solid state form is an amorphos form.

[0080] Crystalline free base Type A of Compound I

[0081] In some embodiments, disclosed herein is a crystalline form of Compound I free base, wherein the crystalline form is Compound I free base Type A (or crystalline free base Type A, or free base Type A) .In some embodiments, described herein is a composition comprising crystalline free base Type A of Compound I.

[0082] In some embodiments, crystalline free base Type A is formed from amorphous Compound I. In some embodiments, crystalline free base Type A is made according to Example 4.

[0083] In some embodiments, the crystalline free base Type A of Compound I is anhydrous.

[0084] In some embodiments, disclosed herein is a crystalline form of Compound I free base, characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 2 or Figure 5 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, and 23.4 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 19.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, and 28.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 13.1 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 19.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.5 ±0.2 °2-Theta, 28.3 ±0.2 °2-Theta, and 29.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in Figure 3; a DSC thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 220.4 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 214.3 ℃;

[0085] Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in Figure 3; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.6%from the onset of heating up to about 150 ℃; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.4%from the onset of heating up to about 150 ℃; a water uptake of less than about 0.5%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; a water uptake of about 0.3%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; or combinations thereof.

[0086] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 2 as measured using Cu Kα radiation.

[0087] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 5 as measured using Cu Kα radiation.

[0088] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in any one of the curves of Figure 25 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in any one of the curves of Figure 26 as measured using Cu Kα radiation.

[0089] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, and 23.4 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation. In  some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with peaks at 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, and 23.4 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation.

[0090] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 19.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, and 28.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0091] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting n XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 13.1 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 19.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.5 ±0.2 °2-Theta, 28.3 ±0.2 °2-Theta, and 29.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0092] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 3.

[0093] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 220.4 ℃.

[0094] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 214.3 ℃.

[0095] In some embodiments, crystalline free base Type A of Compound I is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 3.

[0096] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.6%from the onset of heating up to about 150 ℃.

[0097] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.4%from the onset of heating up to about 150 ℃.

[0098] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting a water uptake of about 0.3%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) .

[0099] In some embodiments, crystalline free base Type A is characterized as exhibiting a water uptake of less than about 0.4%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) .

[0100] In some embodiments, crystalline free base Type A of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 1 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type A of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table I as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type A of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 1 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type A of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 1 as measured using  Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type A of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 1 as measured using Cu Kαradiation.

[0101] In some embodiments, crystalline free base Type A is anhydrate. In some embodiments, crystalline free base Type A comprises a solvent residue of less than 2wt% (e.g., about 1.5 wt%, about 1 wt%, or about 0.5 wt%) .

[0102] Table 1. XRPD peaks table of free base Type A of Compound I

[0103] Crystalline free base Type B of Compound I

[0104] In some embodiments, disclosed herein is a crystalline form of Compound I free base, wherein the crystalline form is Compound I free base Type B (or crystalline free base Type B, or free base Type B) .In some embodiments, described herein is a composition comprising crystalline free base Type B of Compound I.

[0105] In some embodiments, crystalline free base Type B is formed from amorphous Compound I. In some embodiments, crystalline free base Type B is made by Example 5.

[0106] In some embodiments, crystalline free base Type B of Compound I is anhydrous.

[0107] In some embodiments, disclosed herein is a crystalline form of Compound I free base, characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 6 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 6.6 ±0.2 °2-Theta, 11.4 ±0.2 °2-Theta, 13.7 ±0.2 °2-Theta, 15.2 ±0.2 °2-Theta, 17.5 ±0.2 °2-Theta, and 20.2 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, or all of the peaks selected from 6.6 ±0.2 °2-Theta, 10.1 ±0.2 °2-Theta, 11.4 ±0.2 °2-Theta, 13.7 ±0.2 °2-Theta, 15.2 ±0.2 °2-Theta, 17.5 ±0.2 °2-Theta, 19.8 ±0.2 °2-Theta, 20.2 ±0.2 °2-Theta, and 21.2 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 7; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 82.9 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 176.9 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 217.9 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 7; as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 4.33 %wt from the onset of heating up to about 150 ℃; or combinations thereof.

[0108] In some embodiments, crystalline free base Type B is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 6 as measured using Cu Kα radiation.

[0109] In some embodiments, crystalline free base Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 6.6 ±0.2 °2-Theta, 11.4 ±0.2 °2-Theta, 13.7 ±0.2 °2-Theta, 15.2 ±0.2 °2-Theta, 17.5 ±0.2 °2-Theta, and 20.2 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0110] In some embodiments, crystalline free base Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, or all of the peaks selected from 6.6 ±0.2 °2-Theta, 10.1 ±0.2 °2-Theta, 11.4 ±0.2 °2-Theta, 13.7 ±0.2 °2-Theta, 15.2 ±0.2 °2-Theta, 17.5 ±0.2 °2-Theta, 19.8 ±0.2 °2-Theta, 20.2 ±0.2 °2-Theta, and 21.2 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0111] In some embodiments, crystalline free base Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 7.

[0112] In some embodiments, crystalline free base Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 82.9 ℃.

[0113] In some embodiments, crystalline free base Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 176.9 ℃.

[0114] In some embodiments, crystalline free base Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 217.9 ℃.

[0115] In some embodiments, crystalline free base Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 7.

[0116] In some embodiments, crystalline free base Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 4.33 %wt from the onset of heating up to about 150 ℃. In some embodiments, crystalline free base Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 5 %wt from the onset of heating up to about 150 ℃.

[0117] In some embodiments, crystalline free base Type B of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 2 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type B of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 2 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type B of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 2 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type B of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 2 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type B of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 2 as measured using Cu Kαradiation.

[0118] In some embodiments, crystalline free base Type B is anhydrate. In some embodiments, crystalline free base Type B comprises a solvent residue of less than 3wt% (e.g., about 2 wt%, about 1.5 wt%, about 1 wt%, or about 0.5 wt%) .

[0119] Table 2. XRPD peaks table of free base Type B of Compound I

[0120] Crystalline free base Type C of Compound I

[0121] In some embodiments, disclosed herein is a crystalline form of Compound I free base, wherein the crystalline form is Compound I free base Type C (or crystalline free base Type C, or free base Type C) .In some embodiments, described herein is a composition comprising crystalline free base Type C of Compound I.

[0122] In some embodiments, crystalline free base Type C is formed from amorphous Compound I. In some embodiments, crystalline free base Type C is made by Example 6.

[0123] In some embodiments, crystalline free base Type C is a solvate.

[0124] In some embodiments, disclosed herein is a crystalline form of Compound I free base, characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 8 or Figure 10 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 6.9 ±0.2 °2-Theta, 10.4 ±0.2 °2-Theta, 11.9 ±0.2 °2-Theta, 13.8 ±0.2 °2-Theta, 15.0 ±0.2 °2-Theta, and 19.2 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, or all the peaks selected from 6.9 ±0.2 °2-Theta, 9.1 ±0.2 °2-Theta; 10.4 ±0.2 °2-Theta, 11.9 ±0.2 °2-Theta, 13.8 ±0.2 °2-Theta, 15.0 ±0.2 °2-Theta, 15.9 ±0.2 °2-Theta, 17.3 ±0.2 °2-Theta, and 19.2 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 9; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 99.9 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak at  about 214.7 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 9; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 13.10 %wt from the onset of heating up to about 180 ℃; or combinations thereof.

[0125] In some embodiments, crystalline free base Type C is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 8 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type C is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 10 as measured using Cu Kα radiation.

[0126] In some embodiments, crystalline free base Type C is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 6.9 ±0.2 °2-Theta, 10.4 ±0.2 °2-Theta, 11.9 ±0.2 °2-Theta, 13.8 ±0.2 °2-Theta, 15.0 ±0.2 °2-Theta, and 19.2 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0127] In some embodiments, crystalline free base Type C is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, or all the peaks selected from 6.9 ±0.2 °2-Theta, 9.1 ±0.2 °2-Theta; 10.4 ±0.2 °2-Theta, 11.9 ±0.2 °2-Theta, 13.8 ±0.2 °2-Theta, 15.0 ±0.2 °2-Theta, 15.9 ±0.2 °2-Theta, 17.3 ±0.2 °2-Theta, and 19.2 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0128] In some embodiments, crystalline free base Type C is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 9.

[0129] In some embodiments, crystalline free base Type C is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 99.9 ℃.

[0130] In some embodiments, crystalline free base Type C is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 214.7 ℃.

[0131] In some embodiments, crystalline free base Type C is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 9.

[0132] In some embodiments, crystalline free base Type C is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 13.10 %wt from the onset of heating up to about 180 ℃. In some embodiments, crystalline free base Type C is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 15 %wt from the onset of heating up to about 180 ℃.

[0133] In some embodiments, crystalline free base Type C of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 3 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type C of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 3 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type C of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 3 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type C of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 3 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline free base Type C of Compound I is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 3 as measured using Cu Kαradiation.

[0134] In some embodiments, crystalline free base Type C comprises a solvent residue. In some embodiments, crystalline free base Type C comprises a solvent residue of about 10-20 wt%. In some embodiments, crystalline free base Type C comprises a solvent residue of about 15-16 wt%.

[0135] Table 3. XRPD peaks table of free base Type C of Compound I

[0136] Salts of Compound I

[0137] In one aspect, pharmaceutically acceptable salts of Compound I are prepared, including solvates, hydrates, and unsolvated forms thereof. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salts of Compound I are solid state forms. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salts of Compound I are crystalline forms.

[0138] It should be understood that a reference to a pharmaceutically acceptable salt includes the solvent addition forms. In some embodiments, solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of compounds described herein and crystalline forms thereof are conveniently prepared or formed during the processes described herein. In addition, the compounds and crystalline forms thereof provided herein optionally exist in unsolvated as well as solvated forms.

[0139] “Pharmaceutically acceptable, ” as used herein, refers to a material, such as a carrier or diluent, which does not abrogate the biological activity or properties of the compound, and is relatively nontoxic, i.e., the material is administered to an individual without causing undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the components of the composition in which it is contained.

[0140] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a form of a therapeutically active agent that consists of a cationic form of the therapeutically active agent in combination with a suitable anion, or in alternative embodiments, an anionic form of the therapeutically active agent in combination with a suitable cation. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S. M. Berge, L. D. Bighley, D. C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim / Zürich: Wiley-VCH / VHCA, 2002. Pharmaceutical salts typically are more soluble and more rapidly dissolved in stomach and intestinal juices than non-ionic species and so are useful in solid dosage forms. Furthermore, because their solubility often is a function of pH, selective dissolution in one or another part of the digestive tract is possible and this capability can be manipulated as one aspect of delayed and sustained release behaviors. Also, because the salt-forming molecule can be in equilibrium with a neutral form, passage through biological membranes can be adjusted.

[0141] In some embodiments, pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting Compound I with an acid. In some embodiments, Compound I (i.e. free base form) is basic and is reacted with an organic acid or an inorganic acid. Inorganic acids include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and metaphosphoric acid. Organic acids include, but are not limited to, 1-hydroxy-2-naphthoic acid; 2, 2-dichloroacetic acid; 2-hydroxyethanesulfonic acid; 2-oxoglutaric acid; 4-acetamidobenzoic acid; 4-aminosalicylic acid; acetic acid; adipic acid; ascorbic acid (L) ; aspartic acid (L) ; benzenesulfonic acid; benzoic acid; camphoric acid (+); camphor-10-sulfonic acid (+) ; capric acid (decanoic acid) ; caproic acid (hexanoic acid) ; caprylic acid (octanoic acid) ; carbonic acid; cinnamic acid; citric acid; cyclamic acid; dodecylsulfuric acid; ethane-1, 2-disulfonic acid; ethanesulfonic acid; formic acid; fumaric acid; galactaric acid; gentisic acid; glucoheptonic acid (D) ; gluconic acid (D) ; glucuronic acid (D) ; glutamic acid; glutaric acid; glycerophosphoric acid; glycolic acid; hippuric acid; isobutyric acid; lactic acid (DL) ; lactobionic acid; lauric acid; maleic acid; malic acid (-L) ; malonic acid; mandelic acid (DL) ; methanesulfonic acid; naphthalene-1, 5-disulfonic acid; naphthalene-2-sulfonic acid; nicotinic acid; oleic acid; oxalic acid; palmitic acid; pamoic acid; phosphoric acid; proprionic acid; pyroglutamic acid (-L) ; salicylic acid; sebacic acid; stearic acid; succinic acid; sulfuric acid; tartaric acid (+ L) ; thiocyanic acid; toluenesulfonic acid (p) ; and undecylenic acid.

[0142] In another aspect, cocrystals of Compound I are prepared, including solvates, hydrates, and unsolvated forms thereof. Salts are formed by complete transfer of proton from one compound to another. Salts and cocrystals can be differentiated based by a proton transfer from an acid to base. A complete transfer of proton takes place between acid-base pairs, whereas, no proton transfer occurs during cocrystal formation.

[0143] Solvents are categorized into three classes. Class 1 solvents are toxic and are to be avoided. Class 2 solvents are solvents to be limited in use during the manufacture of the therapeutic agent. Class 3  solvents are solvents with low toxic potential and of lower risk to human health. Data for Class 3 solvents indicate that they are less toxic in acute or short-term studies and negative in genotoxicity studies.

[0144] Class 1 solvents, which are to be avoided, include: benzene; carbon tetrachloride; 1, 2-dichloroethane; 1, 1-dichloroethene; and 1, 1, 1-trichloroethane.

[0145] Examples of Class 2 solvents are: acetonitrile, chlorobenzene, chloroform, cyclohexane, 1, 2-dichloroethene, dichloromethane, 1, 2-dimethoxyethane, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, 1, 4-dioxane, 2-ethoxyethanol, ethyleneglycol, formamide, hexane, methanol, 2-methoxyethanol, methylbutyl ketone, methylcyclohexane, N-methylpyrrolidine, nitromethane, pyridine, sulfolane, tetralin, toluene, 1, 1, 2-trichloroethene and xylene.

[0146] Class 3 solvents, which possess low toxicity, include: acetic acid, acetone, anisole, 1-butanol, 2-butanol, butyl acetate, tert-butylmethyl ether (MTBE) , cumene, dimethyl sulfoxide, ethanol, ethyl acetate, ethyl ether, ethyl formate, formic acid, heptane, isobutyl acetate, isopropyl acetate, methyl acetate, 3-methyl-1-butanol, methylethyl ketone, methylisobutyl ketone, 2-methyl-1-propanol, pentane, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propyl acetate, and tetrahydrofuran.

[0147] Residual solvents in active pharmaceutical ingredients (APIs) , such as Compound I, originate from the preparation of API. In some cases, the solvents are not completely removed by practical manufacturing techniques. Appropriate selection of the solvent for the synthesis of APIs may enhance the yield, or determine characteristics such as crystal form, purity, and solubility. Therefore, the solvent is a critical parameter in the synthetic process.

[0148] In some embodiments, compositions comprising Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprise an organic solvent (s) . In some embodiments, compositions comprising Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, include a residual amount of an organic solvent (s) . In some embodiments, compositions comprising Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprise a residual amount of a Class 3 solvent. In some embodiments, the Class 3 solvent is selected from the group consisting of acetic acid, acetone, anisole, 1-butanol, 2-butanol, butyl acetate, tert-butylmethyl ether, cumene, dimethyl sulfoxide, ethanol, ethyl acetate, ethyl ether, ethyl formate, formic acid, heptane, isobutyl acetate, isopropyl acetate, methyl acetate, 3-methyl-1-butanol, methylethyl ketone, methylisobutyl ketone, 2-methyl-1-propanol, pentane, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propyl acetate, and tetrahydrofuran. In some embodiments, the Class 3 solvent is selected from ethyl acetate, isopropyl acetate, tert-butylmethylether, heptane, isopropanol, and ethanol.

[0149] Salt forms of Compound I described herein can include, but are not limited to: (1) acid addition salts, formed by reacting Compound I with a pharmaceutically acceptable: inorganic acid, such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, and the like; or with an organic acid, such as, for example, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, 2- naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid, butyric acid, phenylacetic acid, phenylbutyric acid, valproic acid, and the like; (2) salts formed when an acidic proton present in Compound I is replaced by a metal ion, e.g., an alkali metal ion (e.g. lithium, sodium, potassium) , an alkaline earth ion (e.g. magnesium, or calcium) , or an aluminum ion. In some cases, compounds described herein may coordinate with an organic base, such as, but not limited to, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, dicyclohexylamine, tris (hydroxymethyl) methylamine. In other cases, compounds described herein may form salts with amino acids such as, but not limited to, arginine, lysine, and the like. Acceptable inorganic bases used to form salts with compounds that include an acidic proton, include, but are not limited to, aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like.

[0150] In some embodiments, the compositions comprising Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the pharmaceutically acceptable salt is in solid state form. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt is in crystallin form. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt is in an amorphous form.

[0151] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I maleate Type A (or maleate salt Type A) .

[0152] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I methanesulfonate Type A (or methanesulfonate salt Type A) .

[0153] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I methanesulfonate Type B (or methanesulfonate salt Type B) .

[0154] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I HCl Type A (or HCl salt Type A) .

[0155] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I HCl Type B (or HCl salt Type B) .

[0156] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I sulfate Type A (or sulfate salt Type A) .

[0157] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I sulfate Type B (or sulfate salt Type B) .

[0158] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I sulfate Type C (or sulfate salt Type C) .

[0159] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I fumarate Type A (or fumarate salt Type A) .

[0160] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I benzenesulfonate Type A (or benzenesulfonate salt Type A) .

[0161] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I oxalate Type A (or oxalate salt Type A) .

[0162] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound I is crystalline Compound I oxalate Type B (or oxalate salt Type B) .

[0163] Crystalline maleate salt Type A of Compound I

[0164] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of a maleate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of a maleate salt of Compound I is Type A of crystalline maleate salt of Compound I (or maleate salt Type A, or crystalline maleate salt Type A, or crystalline maleate salt Type A of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising maleate salt Type A.

[0165] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, maleate salt Type A is formed as described in Example 12.

[0166] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A of Compound I is anhydrous. In some embodiments, crystalline maleate salt Type A of Compound I is not solvated. In some embodiments, crystalline maleate salt Type A of Compound I is an anhydrate of mono-maleate.

[0167] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of a maleate salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 11 as measured using Cu Kα radiation; an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 12 as measured using Cu Kαradiation; an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 16 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, six, or nine peaks) selected from 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, and 25.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.3 ±0.2 °2-Theta, and 28.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.7 ±0.2 °2-Theta, 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 22.1 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, 24.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.3 ±0.2 °2-Theta, 28.3 ±0.2 °2-Theta, and 30.0 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in Figure 13; a DSC thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 186.4 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 180.4 ℃; a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in Figure 13; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.8%from the onset of heating up to about 170 ℃; a TGA thermogram exhibiting about 0.5%mass loss from the onset of heating up to about 170 ℃; a water uptake of at most about 0.1%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; or combinations thereof.

[0168] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 11 as measured using Cu Kα radiation.

[0169] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 12 as measured using Cu Kα radiation.

[0170] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 16 as measured using Cu Kα radiation.

[0171] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in any one of the curves of Figure 27 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in any one of the curves of Figure 28 as measured using Cu Kα radiation.

[0172] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, and 25.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation.

[0173] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.3 ±0.2 °2-Theta, and 28.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0174] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with peaks at 18.2 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, and 25.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0175] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.7 ±0.2 °2-Theta, 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 22.1 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, 24.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.3 ±0.2 °2-Theta, 28.3 ±0.2 °2-Theta, and 30.0 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0176] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A of Compound I is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 13.

[0177] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A of Compound I is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 186.4 ℃.

[0178] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 180.4 ℃.

[0179] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A of Compound I is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 13.

[0180] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.8%from the onset of heating up to about 170 ℃.

[0181] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.5 %wt from the onset of heating up to about 170 ℃.

[0182] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting a water uptake of at most about 0.1%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) .

[0183] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 4 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 4 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 4 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 4 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 4 as measured using Cu Kα radiation.

[0184] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is formed with Compound I free base and maleic acid in about 1: 1 molar ratio.

[0185] Table 4. XRPD peaks table of maleate salt Type A of Compound I

[0186] Crystalline methanesulfonate salt Type A of Compound I

[0187] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of methanesulfonate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of a methanesulfonate salt of Compound I is Type A of crystalline methanesulfonate salt of Compound 1 (or methanesulfonate salt Type A, or crystalline methanesulfonate salt Type A, or crystalline methanesulfonate salt Type A of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising methanesulfonate salt Type A.

[0188] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, methanesulfonate salt Type A is formed as described in Example 14.

[0189] In some embodiments, the crystalline methanesulfonate salt Type A of Compound I is anhydrous. In some embodiments, the crystalline methanesulfonate salt Type A of Compound I is not solvated. In some embodiments, the crystalline methanesulfonate salt Type A of Compound I is an anhydrate of mono-methanesulfonate.

[0190] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of a methanesulfonate salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 18 as measured using Cu Kα radiation; an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 17 as measured using Cu Kα radiation; an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 22 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta,  19.5 ±0.2 °2-Theta, and 22.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 18.6 ±0.2 °2-Theta, 18.8 ±0.2 °2-Theta, 19.5 ±0.2 °2-Theta, and 22.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 18.6 ±0.2 °2-Theta, 18.8 ±0.2 °2-Theta, 19.5 ±0.2 °2-Theta, 21.7 ±0.2 °2-Theta, 22.7 ±0.2 °2-Theta, 24.6 ±0.2 °2-Theta, 27.6 ±0.2 °2-Theta, and 28.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 19; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 228.5 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 225.5 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 19; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.38 %wt from the onset of heating up to about 200 ℃; or combinations thereof.

[0191] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 18 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 17 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 22 as measured using Cu Kα radiation.

[0192] In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in any one of the curves of Figure 29 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline maleate salt Type A is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in any one of the curves of Figure 30 as measured using Cu Kα radiation.

[0193] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 19.5 ±0.2 °2-Theta, and 22.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation.

[0194] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 18.6 ±0.2 °2-Theta, 18.8 ±0.2 °2-Theta, 19.5 ±0.2 °2-Theta, and 22.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0195] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 18.6 ±0.2 °2-Theta, 18.8 ±0.2 °2-Theta, 19.5 ±0.2 °2-Theta, 21.7 ±0.2 °2-Theta, 22.7 ±0.2 °2-Theta, 24.6 ±0.2 °2-Theta, 27.6 ±0.2 °2-Theta, and 28.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0196] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 19.

[0197] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 228.5 ℃. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 225.5 ℃.

[0198] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 19.

[0199] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.38 %wt from the onset of heating up to about 200 ℃.

[0200] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 5 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 5 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 5 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 5 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 5 as measured using Cu Kα radiation.

[0201] In some embodiments, methanesulfonate salt Type A is formed with Compound I free base and methanesulfonate acid at a molar ratio of about 1: 1.

[0202] Table 5. XRPD peaks table of methanesulfonate salt Type A of Compound I

[0203] Crystalline methanesulfonate salt Type B of Compound I

[0204] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of methanesulfonate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of a methanesulfonate salt of Compound I is Type B of crystalline methanesulfonate salt of Compound 1 (or methanesulfonate salt Type B, or crystalline methanesulfonate salt Type B, or crystalline methanesulfonate salt Type B of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising methanesulfonate salt Type B.

[0205] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, methanesulfonate salt Type B is formed as described in Example 15.

[0206] In some embodiments, the crystalline methanesulfonate salt Type B is anhydrous. In some embodiments, the crystalline methanesulfonate salt Type B is not solvated. In some embodiments, the crystalline methanesulfonate salt Type B is an anhydrate of mono-methanesulfonate.

[0207] In some embodiments, provided herien is a crystalline form of a methanesulfonate salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 23 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.2 ±0.2 °2-Theta, 17.7 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.5 ±0.2 °2-Theta, 22.3 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.2 ±0.2 °2-Theta, 17.7 ±0.2 °2-Theta, 18.4 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.5 ±0.2 °2-Theta, 22.3 ±0.2 °2-Theta, 24.0 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.5 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.2 ±0.2 °2-Theta, 17.7 ±0.2 °2-Theta, 18.4 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.5 ±0.2 °2-Theta, 22.3 ±0.2 °2-Theta, 24.0 ±0.2 °2-Theta, 25.0 ±0.2 °2-Theta, 25.9 ±0.2 °2-Theta, and 27.7±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC  thermogram substantially the same as shown in Figure 24; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 226.7 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 223.6 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 24; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.1 %wt from the onset of heating up to about 200 ℃; or combinations thereof.

[0208] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 23 as measured using Cu Kα radiation.

[0209] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.2 ±0.2 °2-Theta, 17.7 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.5 ±0.2 °2-Theta, 22.3 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0210] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.2 ±0.2 °2-Theta, 17.7 ±0.2 °2-Theta, 18.4 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.5 ±0.2 °2-Theta, 22.3 ±0.2 °2-Theta, 24.0 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0211] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.5 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.2 ±0.2 °2-Theta, 17.7 ±0.2 °2-Theta, 18.4 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.5 ±0.2 °2-Theta, 22.3 ±0.2 °2-Theta, 24.0 ±0.2 °2-Theta, 25.0 ±0.2 °2-Theta, 25.9 ±0.2 °2-Theta, and 27.7±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0212] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 24.

[0213] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 226.7 ℃. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 223.6 ℃.

[0214] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 24.

[0215] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.1 %wt from the onset of heating up to about 200 ℃.

[0216] In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 6 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 6 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 6 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting  an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 6 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline methanesulfonate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 6 as measured using Cu Kα radiation.

[0217] In some embodiments, methanesulfonate salt Type B is formed with Compound I free base and methanesulfonate acid at a molar ratio of about 1: 1.

[0218] Table 6. XRPD peaks table of methanesulfonate salt Type B of Compound I

[0219] Crystalline HCl salt Type A of Compound I

[0220] In some embodiments, provided herein is crystalline form of HCl salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of a HCl salt of compound I is Type A of crystalline HCl salt of compound I (or HCl salt Type A, or crystalline HCl salt Type A, or crystalline HCl salt Type A of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising HCl salt Type A.

[0221] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, HCl salt Type A is formed as described in Example 7.

[0222] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A of Compound I is solvated. In some embodiments, crystalline HCl salt Type A of Compound I is hydrated.

[0223] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of HCl salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 31 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 10.3 ±0.2 °2-Theta, 13.9 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.9 ±0.2 °2-Theta, 23.7 ±0.2 °2-Theta, and 26.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, or all of the peaks selected from 10.3 ±0.2 °2-Theta, 13.9 ±0.2 °2-Theta, 15.2 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.9 ±0.2 °2-Theta, 18.6 ±0.2 °2-Theta, 21.1 ±0.2 °2-Theta, 23.7 ±0.2 °2-Theta, 26.3 ±0.2 °2-Theta, and 29.0 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 32; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 61.6 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 113.4 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 186.6 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 32; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 2.5%wt from the onset of heating up to about 150 ℃; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 3.5%wt from about 150 ℃ to about 250 ℃; or combinations thereof.

[0224] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 31 as measured using Cu Kα radiation.

[0225] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 10.3 ±0.2 °2-Theta, 13.9 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.9 ±0.2 °2-Theta, 23.7 ±0.2 °2-Theta, and 26.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation.

[0226] In some embodiments, crystalline HCl Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, or all of the peaks selected from 10.3 ±0.2 °2-Theta, 13.9 ±0.2 °2-Theta, 15.2 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.9 ±0.2 °2-Theta, 18.6 ±0.2 °2-Theta, 21.1 ±0.2 °2-Theta, 23.7 ±0.2 °2-Theta, 26.3 ±0.2 °2-Theta, and 29.0 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0227] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 32.

[0228] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 61.6 ℃.

[0229] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 113.4 ℃.

[0230] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 186.5 ℃.

[0231] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 32.

[0232] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 2.5%wt from the onset of heating up to about 150 ℃.

[0233] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 3.5%wt between about 150 ℃ to about 250 ℃.

[0234] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 7 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 7 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 7 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 7 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 7 as measured using Cu Kα radiation.

[0235] In some embodiments, crystalline HCl salt Type A is formed with HCl and Compound I free base at a molar ratio of about 0.6 (acid / base) .

[0236] Table 7. XRPD peaks table of HCl salt Type A of Compound I

[0237] Crystalline HCl salt Type B of Compound I

[0238] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of HCl salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of a HCl salt of compound I is Type B of crystalline HCl salt of compound I (or HCl salt Type B, or crystalline HCl salt Type B, or crystalline HCl salt Type B of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising HCl salt Type B.

[0239] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, HCl salt Type B is formed as described in Example 8.

[0240] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B of Compound I is solvated. In some embodiments, crystalline HCl salt Type B of Compound I is hydrated.

[0241] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of a HCl salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 33 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 5.2 ±0.2 °2-Theta, 10.5 ±0.2 °2-Theta, 15.8 ±0.2 °2-Theta, 24.2 ±0.2 °2-Theta, 26.5 ±0.2 °2-Theta, and 29.5 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, or all of the peaks selected from 5.2 ±0.2 °2-Theta, 10.5 ±0.2 °2-Theta, 15.8 ±0.2 °2-Theta, 19.2 ±0.2 °2-Theta, 21.1 ±0.2 °2-Theta, 24.2 ±0.2 °2-Theta, 26.5 ±0.2 °2-Theta, and 29.5 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 34; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 66.3 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 164.5 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 34; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 7.5%wt from the onset of heating up to about 200 ℃; or combinations thereof.

[0242] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 33 as measured using Cu Kα radiation.

[0243] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 5.2 ±0.2 °2-Theta, 10.5 ±0.2 °2-Theta, 15.8 ±0.2 °2-Theta, 24.2 ±0.2 °2-Theta, 26.5 ±0.2 °2-Theta, and 29.5 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0244] In some embodiments, crystalline HCl Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, or all of the peaks selected from 5.2 ±0.2 °2-Theta, 10.5 ±0.2 °2-Theta, 15.8 ±0.2 °2-Theta, 19.2 ±0.2 °2-Theta, 21.1 ±0.2 °2-Theta, 24.2 ±0.2 °2-Theta, 26.5 ±0.2 °2-Theta, and 29.5 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0245] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 34.

[0246] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 66.3 ℃.

[0247] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 164.5 ℃.

[0248] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 34.

[0249] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 7.5%wt from the onset of heating up to about 200 ℃.

[0250] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 8 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 8 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 8 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 8 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 8 as measured using Cu Kα radiation.

[0251] In some embodiments, crystalline HCl salt Type B is formed with HCl and Compound I free base at a molar ratio of about 0.6 (acid / base) .

[0252] Table 8. XRPD peaks table of HCl salt Type B of Compound I

[0253] Crystalline sulfate salt Type A of Compound I

[0254] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of sulfate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of sulfate salt of Compound I is Type A of crystalline sulfate salt of Compound 1 (or sulfate salt Type A, or crystalline sulfate salt Type A, or crystalline sulfate salt Type A of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising sulfate salt Type A.

[0255] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type A is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, sulfate salt Type A is formed as described in Example 9.

[0256] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type A of Compound I is anhydrous. In some embodiments, crystalline sulfate salt Type A of Compound I is not solvated.

[0257] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of a sulfate salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 35 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 14.1 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.3 ±0.2 °2-Theta, 25.8 ±0.2 °2-Theta, 26.7 ±0.2 °2-Theta, and 28.5 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 14.1 ±0.2 °2-Theta, 16.6 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 18.8 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.3 ±0.2 °2-Theta, 25.8 ±0.2 °2-Theta, 26.7 ±0.2 °2-Theta, and 28.5 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.9 ±0.2 °2-Theta, 14.1 ±0.2 °2-Theta, 16.6 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 18.8 ±0.2 °2-Theta, 19.3 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.3 ±0.2 °2-Theta, 25.8 ±0.2 °2-Theta, 26.7 ±0.2 °2-Theta, and 28.5 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 36; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 145.1 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 224.2 ℃; a DSC thermogram with an exothermic peak at about 192.1 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 36; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.4 %wt from the onset of heating up to about 180 ℃; or combinations thereof.

[0258] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 35 as measured using Cu Kα radiation.

[0259] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 14.1 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.3 ±0.2 °2-Theta, 25.8 ±0.2 °2-Theta, 26.7 ±0.2 °2-Theta, and 28.5 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation.

[0260] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 14.1 ±0.2 °2-Theta, 16.6 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 18.8 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.3 ±0.2 °2-Theta, 25.8 ±0.2 °2-Theta, 26.7 ±0.2 °2-Theta, and 28.5 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0261] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.9 ±0.2 °2-Theta, 14.1 ±0.2 °2-Theta, 16.6 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 18.8 ±0.2 °2-Theta, 19.3 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.3 ±0.2 °2-Theta, 25.8 ±0.2 °2-Theta, 26.7 ±0.2 °2-Theta, and 28.5 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0262] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 36.

[0263] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 145.0 ℃.

[0264] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 224.2 ℃.

[0265] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an exothermic peak at about 192.1 ℃.

[0266] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 36.

[0267] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.4 %wt from the onset of heating up to about 180 ℃.

[0268] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 9 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 9 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 9 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 9 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 9 as measured using Cu Kα radiation.

[0269] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type A is formed with sulfuric acid and Compound I free base at a molar ratio of about 0.9 (acid / base) .

[0270] Table 9. XRPD peaks table of Sulfate salt Type A of Compound I

[0271] Crystalline sulfate salt Type B of Compound I

[0272] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of sulfate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of sulfate salt of Compound I is Type B of crystalline sulfate salt of Compound 1 (or sulfate salt Type B, or crystalline sulfate salt Type B, or crystalline sulfate salt Type B of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising sulfate salt Type B.

[0273] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, sulfate salt Type B is formed as described in Example 10.

[0274] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type B of Compound I is anhydrous. In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type B of Compound I is not solvated.

[0275] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of sulfate salt of Compound , characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 37 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 10.5 ±0.2 °2-Theta, 16.0 ±0.2 °2-Theta, 18.6 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 21.3 ±0.2 °2-Theta, and 25.1 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, or all of the peaks selected from 10.5 ±0.2 °2-Theta, 16.0 ±0.2 °2-Theta, 18.6 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 21.3 ±0.2 °2-Theta, 22.1  ±0.2 °2-Theta, 22.6 ±0.2 °2-Theta, and 25.1 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 38; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 226.8 ℃; a DSC thermogram with an exothermic peak at about 181.0 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 38; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.5 %wt from the onset of heating up to about 200 ℃; or combinations thereof.

[0276] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 37 as measured using Cu Kα radiation.

[0277] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 10.5 ±0.2 °2-Theta, 16.0 ±0.2 °2-Theta, 18.6 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 21.3 ±0.2 °2-Theta, and 25.1 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation.

[0278] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, or all of the peaks selected from 10.5 ±0.2 °2-Theta, 16.0 ±0.2 °2-Theta, 18.6 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 21.3 ±0.2 °2-Theta, 22.1 ±0.2 °2-Theta, 22.6 ±0.2 °2-Theta, and 25.1 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0279] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 38.

[0280] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 226.8 ℃.

[0281] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an exothermic peak at about 181.0 ℃.

[0282] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 38.

[0283] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.5 %wt from the onset of heating up to about 200 ℃.

[0284] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 10 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 10 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 10 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 10 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 10 as measured using Cu Kα radiation.

[0285] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type B is formed with sulfuric acid and Compound I free base at a molar ratio of about 1: 1.

[0286] Table 10. XRPD peaks table of sulfate salt Type B of Compound I

[0287] Crystalline sulfate salt Type C of Compound I

[0288] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of sulfate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of sulfate salt of Compound I is Type C of crystalline sulfate salt of Compound 1 (or sulfate salt Type C, or crystalline sulfate salt Type C, or crystalline sulfate salt Type C of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising sulfate salt Type C.

[0289] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, sulfate salt Type C is formed as described in Example 11.

[0290] In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type C of Compound I is solvated. In some embodiments, the crystalline sulfate salt Type C of Compound I is hydrated.

[0291] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of sulfate salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 39 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 4.6 ±0.2 °2-Theta, 9.2 ±0.2 °2-Theta, 15.3 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, and 20.2 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 4.6 ±0.2 °2-Theta, 9.2 ±0.2 °2-Theta, 15.3 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.6 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.2 ±0.2 °2-Theta, and 24.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 4.6 ±0.2 °2-Theta, 9.2 ±0.2 °2-Theta, 11.2 ±0.2 °2-Theta, 15.3 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.6 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.2 ±0.2 °2-Theta, 22.0 ±0.2 °2-Theta, 24.3 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 40; a DSC thermogram with an  endothermic peak at about 100.5 ℃; a DSC thermogram with an exothermic peak at about 223.0 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 40; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 4.3 %wt from the onset of heating up to about 60 ℃ to about 150 ℃; or combinations thereof.

[0292] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 39 as measured using Cu Kα radiation.

[0293] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 4.6 ±0.2 °2-Theta, 9.2 ±0.2 °2-Theta, 15.3 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, and 20.2 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0294] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 4.6 ±0.2 °2-Theta, 9.2 ±0.2 °2-Theta, 15.3 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.6 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.2 ±0.2 °2-Theta, and 24.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0295] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 4.6 ±0.2 °2-Theta, 9.2 ±0.2 °2-Theta, 11.2 ±0.2 °2-Theta, 15.3 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 17.6 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.2 ±0.2 °2-Theta, 22.0 ±0.2 °2-Theta, 24.3 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0296] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 40.

[0297] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 100.5 ℃.

[0298] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an exothermic peak at about 223.0 ℃.

[0299] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 40.

[0300] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 4.3 %wt from the onset of heating up to about 60 ℃ to about 150 ℃.

[0301] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 11 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 11 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 11 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 11 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline  sulfate salt Type C is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 11 as measured using Cu Kα radiation.

[0302] In some embodiments, crystalline sulfate salt Type C is formed with sulfuric acid and Compound I free base at a molar ratio of about 1: 1.

[0303] Table 11. XRPD peaks table of sulfate salt Type C of Compound I

[0304] Crystalline fumarate salt Type A of Compound I

[0305] In some embodiments, provided herein is crystalline form of fumarate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of a fumarate salt of Compound I is Type A of crystalline fumarate salt of Compound 1 (or fumarate salt Type A, or crystalline fumarate salt Type A, or crystalline fumarate salt Type A of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising fumarate salt Type A.

[0306] In some embodiments, crystalline fumarate salt Type A is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, fumarate salt Type A is formed as described in Example 13.

[0307] In some embodiments, crystalline fumarate salt Type A of Compound I is solvated. In some embodiments, crystalline fumarate salt Type A of Compound I is hydrated.

[0308] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of fumarate salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 41 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 11.3 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 24.2 ±0.2 °2-Theta, and 27.4 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, or all of the peaks selected from 11.3 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 24.2 ±0.2 °2-Theta, 27.4 ±0.2 °2-Theta, and 30.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 42; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 75.0 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 145.0 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 42; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 1.3 %wt from the onset of heating up to about 100 ℃; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 9.6 %wt from about 100 ℃ to about 250 ℃; or combinations thereof.

[0309] In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 41 as measured using Cu Kα radiation.

[0310] In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 11.3 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 24.2 ±0.2 °2-Theta, and 27.4 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0311] In some embodiments, the crystalline fumarate Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, or all of the peaks selected from 11.3 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.9 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 24.2 ±0.2 °2-Theta, 27.4 ±0.2 °2-Theta, and 30.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0312] In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 42.

[0313] In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 75.0 ℃.

[0314] In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 145.0 ℃.

[0315] In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 42.

[0316] In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 1.3 %wt from the onset of heating up to about 100 ℃.

[0317] In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 9.6 %wt from about 100 ℃ to about 250 ℃.

[0318] In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 12 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting an  XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 12 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 12 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, the crystalline fumarate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 12 as measured using Cu Kα radiation.

[0319] In some embodiments, fumarate salt Type A is formed with fumaric acid and Compound I free base at a molar ratio of about 0.5 (acid / base) .

[0320] Table 12. XRPD peaks table of fumarate salt Type A of Compound I

[0321] Crystalline benzenesulfonate salt Type A of Compound I

[0322] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of benzenesulfonate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of a benzenesulfonate salt of Compound I is Type A of crystalline benzenesulfonate salt of Compound 1 (or benzenesulfonate salt Type A, or crystalline benzenesulfonate salt Type A, or crystalline benzenesulfonate salt Type A of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising benzenesulfonate salt Type A.

[0323] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, benzenesulfonate salt Type A is formed as described in Example 16.

[0324] In some embodiments, the crystalline benzenesulfonate salt Type A is solvated. In some embodiments, the crystalline benzenesulfonate salt Type A is hydrated.

[0325] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of benzenesulfonate salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 43 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 13.8 ±0.2 °2-Theta, 15.0 ±0.2 °2-Theta, 19.8 ±0.2 °2-Theta, 22.8 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 13.8 ±0.2 °2-Theta, 15.0 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 19.8 ±0.2 °2-Theta, 22.8 ±0.2 °2-Theta, 24.9 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 11.5 ±0.2 °2-Theta, 13.8 ±0.2 °2-Theta, 15.0 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 19.8 ±0.2 °2- Theta, 22.8 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.9 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 44; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 132.2 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 217.4 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 44; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 7.9 %wt from the onset of heating up to about 100 ℃; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 3.1 %wt from about 100 ℃ to about 150 ℃; or combinations thereof.

[0326] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 43 as measured using Cu Kα radiation.

[0327] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 13.8 ±0.2 °2-Theta, 15.0 ±0.2 °2-Theta, 19.8 ±0.2 °2-Theta, 22.8 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation.

[0328] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 13.8 ±0.2 °2-Theta, 15.0 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 19.8 ±0.2 °2-Theta, 22.8 ±0.2 °2-Theta, 24.9 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0329] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 11.5 ±0.2 °2-Theta, 13.8 ±0.2 °2-Theta, 15.0 ±0.2 °2-Theta, 16.4 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 19.8 ±0.2 °2-Theta, 22.8 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.9 ±0.2 °2-Theta, and 25.9 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0330] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 44.

[0331] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 132.2 ℃.

[0332] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 217.4 ℃.

[0333] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 44.

[0334] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 7.9 %wt from the onset of heating up to about 100 ℃.

[0335] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 3.1 %wt between about 100 ℃ and about 150 ℃.

[0336] In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 13 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting  an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 13 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 13 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 13 as measured using Cu Kαradiation. In some embodiments, crystalline benzenesulfonate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 13 as measured using Cu Kα radiation.

[0337] In some embodiments, benzenesulfonate salt Type A is formed with benzenesulfonic acid and Compound I free base at a molar ratio of about 1: 1.

[0338] Table 13. XRPD peaks table of benzenesulfonate salt Type A of Compound I

[0339] Crystalline oxalate salt Type A of Compound I

[0340] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of oxalate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of an oxalate salt of Compound I is Type A of crystalline oxalate salt of Compound I (or oxalate salt Type A, or crystalline oxalate salt Type A, or crystalline oxalate salt Type A of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising oxalate salt Type A.

[0341] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, oxalate salt Type A is formed as described in Example 17.

[0342] In some embodiments, the crystalline oxalate salt Type A is solvated. In some embodiments, the crystalline oxalate salt Type A is hydrated.

[0343] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of oxalate salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 45 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 17.6 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 22.2 ±0.2 °2-Theta, and 25.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 10.4 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 17.6 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 22.2 ±0.2 °2-Theta, 24.0 ±0.2 °2-Theta, 25.8 ±0.2 °2-Theta, and 27.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.4 ±0.2 °2-Theta, 12.9 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 17.6 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 21.4 ±0.2 °2-Theta, 22.2 ±0.2 °2-Theta, 24.0 ±0.2 °2-Theta, 25.8 ±0.2 °2-Theta, and 27.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 46; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 97.2 ℃; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 219.3 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 46; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 3.1 %wt from the onset of heating up to about 150 ℃; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 16.3 %wt heating from about 150 ℃ up to about 260 ℃; or combinations thereof.

[0344] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 45 as measured using Cu Kα radiation.

[0345] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 17.6 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 22.2 ±0.2 °2-Theta, and 25.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation.

[0346] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 10.4 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 17.6 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 22.2 ±0.2 °2-Theta, 24.0 ±0.2 °2-Theta, 25.8 ±0.2 °2-Theta, and 27.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0347] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from10.4 ±0.2 °2-Theta, 12.9 ±0.2 °2-Theta, 14.2 ±0.2 °2-Theta, 17.1 ±0.2 °2-Theta, 17.6 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 21.4 ±0.2 °2-Theta, 22.2 ±0.2 °2-Theta, 24.0 ±0.2 °2-Theta, 25.8 ±0.2 °2-Theta, and 27.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0348] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 46.

[0349] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 97.1 ℃.

[0350] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 219.3 ℃.

[0351] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 46.

[0352] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 3.1 %wt from the onset of heating up to about 150 ℃.

[0353] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 16.3 %wt heating from about 150 ℃ up to about 260 ℃.

[0354] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 14 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 14 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 14 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 14 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline oxalate salt Type A is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 14 as measured using Cu Kα radiation.

[0355] In some embodiments, oxalate salt Type A is formed with oxalic acid and Compound I free base at a molar ratio of about 1.1 (acid / base) .

[0356] Table 14. XRPD peaks table of oxalate salt Type A of Compound I

[0357] Crystalline oxalate salt Type B of Compound I

[0358] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of oxalate salt of Compound I. In some embodiments, the crystalline form of an oxalate salt of Compound I is Type B of crystalline oxalate salt of Compound I (or oxalate salt Type B, or crystalline oxalate salt Type B, or crystalline oxalate salt Type B of Compound I) . In some embodiments, provided herein is a composition comprising oxalate salt Type B.

[0359] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is formed from free base Type A of Compound I. In some embodiments, oxalate salt Type B is formed as described in Example 18.

[0360] In some embodiments, the crystalline oxalate salt Type B of Compound I is solvated.

[0361] In some embodiments, provided herein is a crystalline form of oxalate salt of Compound I, characterized as having at least one of the following: an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 47 as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 10.1 ±0.2 °2-Theta, 18.5 ±0.2 °2-Theta, 19.3 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.0 ±0.2 °2-Theta, and 27.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 10.1 ±0.2 °2-Theta, 18.0 ±0.2 °2-Theta, 18.5 ±0.2 °2-Theta, 19.3 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.0 ±0.2 °2-Theta, 23.9  ±0.2 °2-Theta, 24.6 ±0.2 °2-Theta, and 27.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.1 ±0.2 °2-Theta, 11.5 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.0 ±0.2 °2-Theta, 18.5 ±0.2 °2-Theta, 19.3 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.0 ±0.2 °2-Theta, 23.9 ±0.2 °2-Theta, 24.6 ±0.2 °2-Theta, and 27.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation; a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 48; a DSC thermogram with an endothermic peak at about 109.4 ℃; a DSC thermogram with an exothermic peak at about 205.0 ℃; a DSC thermogram with an exothermic peak at about 222.5 ℃; a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 48; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 6.7 %wt from the onset of heating up to about 150 ℃; a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 15.0 %wt heating from about 150 ℃ up to about 250 ℃; or combinations thereof.

[0362] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 47 as measured using Cu Kα radiation.

[0363] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 10.1 ±0.2 °2-Theta, 18.5 ±0.2 °2-Theta, 19.3 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.0 ±0.2 °2-Theta, and 27.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation.

[0364] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 10.1 ±0.2 °2-Theta, 18.0 ±0.2 °2-Theta, 18.5 ±0.2 °2-Theta, 19.3 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.0 ±0.2 °2-Theta, 23.9 ±0.2 °2-Theta, 24.6 ±0.2 °2-Theta, and 27.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0365] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.1 ±0.2 °2-Theta, 11.5 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.0 ±0.2 °2-Theta, 18.5 ±0.2 °2-Theta, 19.3 ±0.2 °2-Theta, 20.4 ±0.2 °2-Theta, 21.6 ±0.2 °2-Theta, 23.0 ±0.2 °2-Theta, 23.9 ±0.2 °2-Theta, 24.6 ±0.2 °2-Theta, and 27.8 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.

[0366] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram substantially the same as shown in Figure 48.

[0367] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak at about 109.4 ℃.

[0368] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an exothermic peak at about 222.5 ℃.

[0369] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram substantially the same as shown in Figure 48.

[0370] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 6.7 %wt from the onset of heating up to about 150 ℃.

[0371] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 15.0 %wt heating from about 150 ℃ up to about 250 ℃.

[0372] In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with one or more peaks listed in the following Table 15 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks listed in the following Table 15 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with six or more peaks listed in the following Table 15 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with nine or more peaks listed in the following Table 15 as measured using Cu Kα radiation. In some embodiments, crystalline oxalate salt Type B is characterized as exhibiting an XRPD pattern with all peaks listed in the following Table 15 as measured using Cu Kα radiation.

[0373] In some embodiments, oxalate salt Type A is formed with oxalic acid and Compound I free base at a molar ratio of about 1: 1.

[0374] Table 15. XRPD peaks table of oxalate salt Type B of Compound I

[0375] Method of Treatment

[0376] Disclosed herein is a method of treating or preventing disease or a condition in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a crystalline form of Compound I or a salt thereof described herein or a pharmaceutical composition described herein.

[0377] The crystalline forms of Compound I or a salt thereof described herein can be used in the preparation of medicaments for the prevention or treatment of diseases or conditions. In addition, a method for treating any of the diseases or conditions described herein in a subject in need of such treatment, involves administration of pharmaceutical compositions described herein in therapeutically effective amounts to said subject.

[0378] The amount of a given agent that will correspond to such an amount will vary depending upon factors such as the particular compound, disease or condition and its severity, the identity (e.g., weight) of the subject or host in need of treatment, but can nevertheless be determined in a manner recognized in the field according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated. In general, however, doses employed for adult human treatment will typically be in the range of about 0.02 -about 5000 mg per day, in some embodiments, about 1 –about 1500 mg per day.

[0379] In one aspect, the disclosure provides a method of modulating glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL) activity in a subject, comprising administering to the subject a crystalline form of Compound I or a salt thereof described herein, or a pharmaceutical composition described herein.

[0380] In one aspect, the disclosure provides a method of inhibiting glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL) activity in a subject, comprising administering to the subject a crystalline form of Compound I or a salt thereof described herein, or a pharmaceutical composition described herein.

[0381] In one aspect, the disclosure provides a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a crystalline form described herein, or a pharmaceutical composition described herein.

[0382] In one aspect, the disclosure provides a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a crystalline form described herein, or a pharmaceutical composition of described herein. In some embodiments, the disease or condition is associated with an aberrant glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL) activity. In some embodiments, the disease or condition that is associated with an aberrant QPCTL activity is cancer.

[0383] In some embodiments, the cancer is leukemia, acute myeloid leukemia (AML) , chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , non-Hodgkin lymphoma (NHL) , Hodgkin lymphoma (HL) , multiple myeloma (MM) , or myelodysplastic syndrome (MDS) .

[0384] In some embodiments, the cancer is leukemia. In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) . In some embodiments, the cancer is chronic myeloid leukemia. In some embodiments, the cancer is acute lymphoblastic leukemia (ALL) . In some embodiments, the cancer is non-Hodgkin lymphoma (NHL) . In some embodiments, the cancer is Hodgkin lymphoma (HL) . In some embodiments, the cancer is multiple myeloma (MM) . In some embodiments, the cancer is or myelodysplastic syndrome (MDS) .

[0385] In some embodiments, the cancer is a solid cancer or a metastatic cancer. In some embodiments, the cancer is a solid cancer. In some embodiments, the cancer is a metastatic cancer.

[0386] In some embodiments, the cancer is a skin cancer, ocular cancer, gastrointestinal cancer, thyroid cancer, breast cancer, ovarian cancer, central nervous system cancer, laryngeal cancer, cervical cancer, lymphatic system cancer, genitourinary tract cancer, bone cancer, biliary tract cancer, endometrial cancer, liver cancer, lung cancer, prostate cancer, or colon cancer.

[0387] In certain embodiments, the disclosure provides a method of treating or preventing a disease, state or condition in a patient in need thereof comprising administering to the patient an effective amount of a solid state from of Compound I or a salt thereof disclosed herein. The disease, state or condition may be selected from the group consisting of colorectal cancer, gastric cancer, breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, multiple myeloma, chronic myelogenous leukemia, cancer metastasis, fibrosis and psychiatric disorders.

[0388] In one aspect, described herein is a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a crystalline form of Compound I or a salt thereof described herein, or a pharmaceutical composition described herein to the subject, wherein the disease or condition is a disease that engages innate immune system. In some embodiments, the disease is atherosclerosis, a fibrotic disease, ischemia-reperfusion injury, or an infectious disease caused by pathogens. In some embodiments, the disease is a fibrotic disease selected from liver fibrosis, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, and scleroderma.

[0389] In one aspect, described herein is a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a crystalline form of Compound I or a salt thereof described herein, or a pharmaceutical composition described herein to the subject, wherein the disease or condition is a chronic kidney disease (CKD) . In some embodiments, the chronic kidney disease is diabetic nephropathy. Diabetic nephropathy, a complication of diabetes and a leading cause of CKD, is typically characterized by damage to the capillaries supplying the kidney glomeruli, which leads to declining filtering efficiency in the kidney and progressive loss in renal function that can lead to end-stage renal disease, with patients requiring dialysis or a kidney transplant. In some embodiments, the diabetic nephropathy is caused by diabetes type or diabetes type 2. In some embodiments, the chronic kidney disease is Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) . FSGS  is a chronic, progressive form of kidney disease characterized by scarring (sclerosis) of the glomeruli. The scarring may happen due to an infection, a drug such as anabolic steroids, or a systemic disease such as diabetes, HIV infection, sickle cell disease or lupus.

[0390] In one aspect, described herein is a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering a crystalline form of Compound I or a salt thereof described herein, or a pharmaceutical composition described herein, wherein the disease or condition is Kennedy's disease, duodenal cancer with or without Helicobacter pylori infections, colorectal cancer, Zolliger-Ellison syndrome, gastric cancer with or without Helicobacter pylori infections, pathogenic psychotic conditions, schizophrenia, infertility, neoplasia, inflammatory host responses, cancer, malign metastasis, melanoma, psoriasis, impaired humoral and cell-mediated immune responses, leukocyte adhesion and migration processes in the endothelium, impaired food intake, impaired sleep-wakefulness, impaired homeostatic regulation of energy metabolism, impaired autonomic function, impaired hormonal balance or impaired regulation of body fluids, multiple sclerosis, the Guillain-Barre syndrome, chronic inflammatory demyelinizing polyradiculoneuropathy, mild cognitive impairment, Alzheimer's disease, Familial British Dementia, Familial Danish Dementia, neurodegeneration in Down Syndrome, Huntington's disease, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, pancreatitis and restenosis. In some embodiments, the disease or condition is a chronic kidney disease (CKD) . In some embodiments, the disease or condition is an immuno-oncology disease. In some embodiments, the disease or condition is a tumor. In some embodiments, the disease or condition is a kidney disease. In some embodiments, the disease or condition is FSGS. In some embodiments, the FSGS is a primary FSGS. In some embodiments, the FSGS is a secondary FSGS. In some embodiments, the FSGS is a genetic FSGS. In some embodiments, the underlying cause of FSGS cannot be determined. In some embodiments, the disease or condition is a diabetic nephropathy. In some embodiments, the disease or condition is a stage 1 diabetic nephropathy. In some embodiments, the disease or condition is a stage 2 diabetic nephropathy. In some embodiments, the disease or condition is a stage 4 diabetic nephropathy. In some embodiments, the disease or condition is a stage 4 diabetic nephropathy. In some embodiments, the subject has diabetes. In some embodiments, the subject has type I diabetes. In some embodiments, the subject has type II diabetes.

[0391] Routes of Administration

[0392] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.

[0393] Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0394] The crystalline forms described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0395] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a crystalline form described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0396] The compositions and methods of the present disclosure can be utilized to treat an individual in need thereof. In certain embodiments, the individual is a mammal such as a human, or a non-human mammal. When administered to an animal, such as a human, the composition or the pharmaceutical agent, is preferably administered as a pharmaceutical composition comprising, for example, a pharmaceutical agent and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0397] Pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutical agent can be formulated in a manner appropriate for the delivery method by using techniques routinely practiced in the art. The composition can be in the form of a solid or in other forms.

[0398] Definitions

[0399] Unless otherwise stated, the following terms used in this application have the definitions given below. The use of the term “including” as well as other forms, such as “include” , “includes, ” and “included, ” is not limiting. The section headings used herein are for organizational purposes only and are not to be construed as limiting the subject matter described.

[0400] The term “acceptable” with respect to a formulation, composition or ingredient, as used herein, means having no persistent detrimental effect on the general health of the subject being treated.

[0401] The terms “administer, ” “administering, ” “administration, ” and the like, as used herein, refer to the methods that may be used to enable delivery of compounds or compositions to the desired site of biological action. These methods include, but are not limited to oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular or infusion) , topical and rectal administration. Those of skill in the art are familiar with administration techniques that can be employed with the compounds and methods described herein. In some embodiments, the compounds and compositions described herein are administered orally.

[0402] The terms “effective amount” or “therapeutically effective amount, ” as used herein, refer to a sufficient amount of an agent or a compound being administered, which will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disease or condition being treated. The result includes reduction and / or alleviation of the signs, symptoms, or causes of a disease, or any other desired alteration of a biological system. For example, an “effective amount” for therapeutic uses is the amount of the composition comprising a Compound Is disclosed herein required to provide a clinically significant decrease in disease symptoms. An appropriate “effective” amount in any individual case is optionally determined using techniques, such as a dose escalation study.

[0403] The terms “enhance” or “enhancing, ” as used herein, means to increase or prolong either in potency or duration a desired effect. Thus, in regard to enhancing the effect of therapeutic agents, the term “enhancing” refers to the ability to increase or prolong, either in potency or duration, the effect of other therapeutic agents on a system. An “enhancing-effective amount, ” as used herein, refers to an amount adequate to enhance the effect of another therapeutic agent in a desired system.

[0404] The term “subject” or “patient” encompasses mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, any member of the Mammalian class: humans, non-human primates such as chimpanzees, and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice and guinea pigs, and the like. In one aspect, the mammal is a human.

[0405] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition either prophylactically and / or therapeutically.

[0406] The term “about” means within a statistically meaningful range of a value, such as a stated concentration range, time frame, molecular weight, particle size, temperature or pH. Such a range can be within an order of magnitude, typically within 10%, more typically within 5%, and even more typically within 3%of the indicated value or range. Sometimes, such a range can be within the experimental error typical of standard methods used for the measurement and / or determination of a given value or range. The allowable variation encompassed by the term “about” will depend upon the particular system under study, and can be readily appreciated by one of ordinary skill in the art. Whenever a range is recited within this application, every whole number integer within the range is also contemplated as an embodiment of the invention.

[0407] If multiple diffraction patterns are available, then assessments of particle statistics (PS) and / or preferred orientation (PO) are possible. Consistency of relative intensity among XRPD patterns from multiple diffractometers indicates good orientation statistics. Alternatively, the observed XRPD pattern may be compared with a calculated XRPD pattern based upon a single crystal structure, if available. Two-dimensional scattering patterns using area detectors can also be used to evaluate PS / PO. If the  effects of both PS and PO are determined to be negligible, then the XRPD pattern is representative of the powder average intensity for the sample and prominent peaks may be identified as “Representative Peaks. ” In general, the more data collected to determine Representative Peaks, the more confident one can be of the classification of those peaks.

[0408] “Characteristic peaks, ” to the extent they exist, are a subset of representative peaks and are used to differentiate one crystalline polymorph from another crystalline polymorph (polymorphs being crystalline forms having the same chemical composition) . Characteristic peaks are determined by evaluating which representative peaks, if any, are present in one crystalline polymorph of a Compound Igainst all other known crystalline polymorphs of that compound to within ±0.2 °2Θ. Not all crystalline polymorphs of a compound necessarily have at least one characteristic peak.

[0409] The term “preferred orientation” as used herein refers to an extreme case of non-random distribution of the crystallites of a solid state form. In XRPD, the ideal sample is homogenous and the crystallites are randomly distributed in the bulk solid. In a truly random sample, each possible reflection from a given set of planes will have an equal number of crystallites contributing to it. However, when the solid state form is in a preferred orientation this is not the case. Accordingly, comparing the intensity between a randomly oriented diffraction pattern and a preferred oriented diffraction pattern can look entirely different. Quantitative analysis depending on intensity ratios are greatly distorted by preferred orientation. Careful sample preparation is important for decreasing the incidence of a preferred orientation.

[0410] The term “substantially the same, ” as used herein to reference a figure is intended to mean that the figure is considered representative of the type and kind of characteristic data that is obtained by a skilled artisan in view of deviations acceptable in the art. Such deviations may be caused by factors related to sample size, sample preparation, particular instrument used, operation conditions, and other experimental condition variations known in the art. For example, one skilled in the art can appreciate that the endotherm onset and peak temperatures as measured by differential scanning calorimetry (DSC) may vary significantly from experiment to experiment. For example, one skilled in the art can readily identify whether two X-ray diffraction patterns or two DSC thermograms are substantially the same. In some embodiments, when characteristic peaks of two X-ray diffraction patterns do not vary more than ± 0.2° 2-θ, it is deemed that the X-ray diffraction patterns are substantially the same.

[0411] As used herein, salts of Compound I include compounds where the corresponding acid is in an ionized, non-ionized, associated, or unassociated form. In some embodiments, the corresponding acid is in an ionized and / or associated forms. In some embodiments, the corresponding acid is in a nonionized and / or unassociated forms. Salts of Compound I also include mono-acid, di-acid, etc. forms of the salts.

[0412] EXAMPLES

[0413] The following examples are provided for illustrative purposes only and not to limit the scope of the claims provided herein.

[0414] Example A. Analytical methods

[0415] The following analytical methods and parameters are used for characterizing the solid state forms of Compound I described herein.

[0416] Thermal Gravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC)

[0417] TGA data was collected using a Discovery TGA 5500 from TA Instruments. DSC was performed using a Discovery DSC 2500 from TA Instruments.

[0418] X-ray Powder Diffraction (XRPD)

[0419] X-ray powder diffraction data were collected under ambient conditions on a Bruker D2 PHASER diffractometer with a low power X-ray generator of 300W. Powder patterns were collected on a zero background sample holder with a 0.15 step with a total step of 1837, two theta at 0.02° per step at 30 kV and 10 mA. The X-ray tube of Cu (Kα) was employed, with the Kα2 / Kα1 intensity ratio of 0.50

[0420] High Performance Liquid Chromatography (HPLC)

[0421] Waters H-Class was utilized.

[0422] IC Analysis

[0423] The data of chlorion, oxalate and sulfate content were collected with ion chromatography system of DIONEX ICS-6000+ DP (Chromeleon 7.2 system) .

[0424] Dynamic Vapor Sorption (DVS)

[0425] DVS was measured via a SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic. The relative humidity at 25 ℃ were calibrated against deliquescence point of LiCl, Mg (NO3) 2 and KCl.

[0426] Example 1. Preparation of Compound I

[0427] Scheme 1.

[0428] General procedure for preparation of (racemic) -4- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) -3-cyclopropyl-1- (1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) azetidin-2-one (Compound 1-3)

[0429] To a solution of N-isopropylpropan-2-amine (1.25 g, 12.33 mmol, 1.74 mL, 1.15 eq) in THF (20 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 4.50 mL, 1.05 eq) at -70 ℃ under Ar. The mixture was stirred at -70 ℃ for 1 hour. Compound 1-2 (1.37 g, 10.72 mmol, 1 eq) in THF (2 mL) was added to the mixture at -70 ℃ under Ar and the mixture was stirred at -70 ℃ for 1 hour. Compound 1-1 (5 g, 10.72 mmol, 1 eq) in THF (10 mL) was added to the mixture at -70 ℃ under Ar and the mixture was stirred at -70 --20 ℃for 2 hours. The mixture was adjusted to pH = 7-8 with 2N HCl. H2O (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL*3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～80%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @50 mL / min) . Compound 1-3 (3.7 g, 6.57 mmol, 61.28%yield) was obtained as a brown oil.

[0430] LCMS: Retention time: 0.98 min, (M+H) = 548.1&550.1, 5-95AB_220&254_Agilent

[0431] 1.2 General procedure for preparation of (racemic) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -4- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) -3-cyclopropylazetidin-2-one (Compound 1-4)

[0432] TFA (10 mL) was added to a mixture of Compound 1-3 (3.7 g, 6.75 mmol, 1 eq) in DCM (20 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure. The crude was diluted with methanol (10 mL) and then ammonia 7 M in methanol (2 mL) was added. The resultant solution was stirred at room-temperature for 2 min. The resultant solution was concentrated, quenched by addition NaHCO3 (50 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) . Compound 1-4 (2.3 g, 4.82 mmol, 71.46%yield) was obtained as a brown solid.

[0433] LCMS: Retention time: 0.73 min, (M+H) = 418.1&420.1, 5-95AB_220&254_Agilent

[0434] 1.3 General procedure for preparation of (3R, 4R) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -4- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) -3-cyclopropylazetidin-2-one (Compound 1-5)

[0435] Compound 1-4 (40 g, 95.64 mmol) was purified by SFC (column: Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*50mm, 10um) ; mobile phase: [0.1%NH3·H2O EtOH] ; B%: 55%-55%, min) . Compound 1-5 (11.5 g, 27.50 mmol, 28.75%yield) was obtained as a brown solid.

[0436] LCMS: Retention time: 0.81 min, (M+H) = 418.0&420.0, 5-95AB_220&254_Agilent

[0437] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (br s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.75 -7.10 (m, 5H) , 5.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.41 -3.37 (m, 1H) , 0.70 -0.59 (m, 1H) , 0.54 -0.45 (m, 1H) , 0.39 (qd, J = 4.8, 9.4 Hz, 1H) , 0.24 -0.15 (m, 1H) , 0.06 (qd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H) .

[0438] 1.4 General procedure for preparation of (3R, 4R) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-cyclopropyl-4- (2, 6-difluoro-4- (1- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) phenyl) azetidin-2-one (Compound I)

[0439] Compound 1-5 (3.50 g, 8.37 mmol, 1 eq) , Compound 1-6 (2.30 g, 8.79 mmol, 1.05 eq) , Pd-118 (1.09 g, 1.67 mmol, 0.2 eq) , Na2CO3 (2.22 g, 20.92 mmol, 2.5 eq) and 1, 4-dioxane (30 mL) , H2O (6 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 95 ℃ for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by addition H2O (60 mL) and extracted with EA (30 mL*3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reversed phase Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 250*50mm*10um; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -MeCN] ; B%: 30%-70%, 20 min) to provide Compound I (3.1 g, 6.55 mmol, 78.25%yield) .

[0440] LCMS: Retention time: 0.758 min, (M+H) = 474.1, 5-95AB_220&254_Agilent

[0441] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 -12.25 (m, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.22 -8.10 (m, 1H) , 7.83 -7.07 (m, 5H) , 5.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.43 -3.39 (m, 1H) , 0.76 -0.64 (m, 1H) , 0.56 -0.47 (m, 1H) , 0.45 -0.37 (m, 1H) , 0.24 -0.14 (m, 1H) , 0.11 -0.02 (m, 1H) .

[0442] Example 2. Preparation of Form Amorphous of Compound I

[0443] Compound I (700.8 mg) was dissovled in 30 mL dichloromethane (DCM) and filtered by 0.45 μm PTFE membrane. The clear solution was concentrated to dryness via rotary evaporation. Take sample of the white solid for XRPD. The XRPD pattern of the obtained solid is shown in Figure 1.

[0444] Example 3. Alternative preparation of Form Amorphous of Compound I

[0445] About 20 mg of Compound I was weighed to 3-mL vials, dissolved with acetonitrile / isopropanol / the solvent mixture of methanol and methyl tert-butyl ether (3v: 1v)  / the solvent mixture of acetone and water (9v: 1v) and filtrated to another vial using 0.45 μm PTFE membrane. The clear solution was subjected to evaporation at room temperature (RT) in vials sealed by   (poke 1 small hole) . The XRPD pattern of solid was same as that in Figure 1 and confirmed to be Form Amorphous of Compound I.

[0446] Example 4. Preparation of free base Type A of Compound I

[0447] About 20 mg of freebase amorphous was suspended in 0.5 mL of corresponding solvent (in Table 17) in an HPLC vial. After the suspension was stirred magnetically (～750 rpm) at different temperature for 2～7 days, the remaining solids were isolated by centrifugation for XRPD, DSC, TGA, and DVS. Results are summarized in Table 16. The XRPD pattern of the obtained solid is shown in Figure 2 and the TGA / DSC curves are shown in Figure 3. The compound was shown to be free base Type A. DVS results are shown in Figure 4. The XRPD overlay before and after DVS is shown in Figure 5.

[0448] Table 16. Slurry experiment.

[0449] Example 5. Preparation of free base Type B of Compound I

[0450] About 20 mg of freebase amorphous was suspended in 0.5 mL of nitromethane in an HPLC vial. After the suspension was stirred magnetically (～750 rpm) at 50 ℃ for 2～7 days, the remaining solids were isolated by centrifugation for XRPD, DSC, TGA, and 1H-NMR analysis.

[0451] The XRPD pattern of the obtained solid is shown in Figure 6. DSC and TGA results are shown in Figure 7.

[0452] Example 6. Preparation of free base Type C of Compound I

[0453] About 20 mg of freebase amorphous was suspended in 0.5 mL of the solvent mixture of 1, 4-Dioxane and n-Heptane (1v: 1v) in an HPLC vial. After the suspension was stirred magnetically (～750 rpm) at 5 ℃ for 2～7 days, the remaining solids were isolated by centrifugation for XRPD, DSC, TGA, and 1H-NMR analysis.

[0454] The XRPD pattern of the obtained solid is shown in Figure 8. DSC and TGA results are shown in Figure 9.

[0455] Example 7. Preparation of HCl salt Type A of Compound I

[0456] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL IPAc was charged into the vial. HCl was added to the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at Room temperature (RT, ～25 ℃) for 2.5 days, wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃ for 4 hours before analysis. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, IC, and 1H-NMR test.

[0457] The XRPD pattern of the obtained solid is shown in Figure 31. DSC and TGA results are shown in Figure 32. The stoichiometry of HCl salt Type A was determined to be 0.6 (acid / base) by IC.

[0458] Example 8. Preparation of HCl salt Type B of Compound I

[0459] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL 2-MeTHF was charged into the vial. HCl was added to the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at Room temperature (RT, ～25 ℃) for 2.5 days, followed by stirring at 5 ℃ and keeping at -20 ℃ overnight, wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃ for 4 hours before analysis. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, IC, and 1H-NMR test.

[0460] The XRPD pattern of the obtained solid is shown in Figure 33. DSC and TGA results are shown in Figure 34. The stoichiometry of HCl salt Type B was determined to be 0.6 (acid / base) by IC.

[0461] Example 9. Preparation of Sulfate Type A of Compound I

[0462] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL 2-MeTHF was charged into the vial. H2SO4 was added to the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at Room temperature (RT, ～25 ℃) for 2.5 days, wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃for 4 hours before analysis. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, IC, and 1H-NMR test.

[0463] The XRPD pattern of the obtained solid is shown in Figure 35. The stoichiometry of Sulfate Type A of Compound I were determined to be 0.9 (acid / base) by IC. DSC and TGA results are shown in Figure 36.

[0464] Example 10. Preparation of Sulfate Type B of Compound I

[0465] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL IPAc was charged into the vial. H2SO4 was added to the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at room temperature (RT, ～25 ℃) for 2.5 days, wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃ for 4 hours before analysis. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, IC, and 1H-NMR test.

[0466] The XRPD pattern of the obtained solid is shown in Figure 37. The stoichiometry of Sulfate Type B of Compound I were determined to be 1.0 (acid / base) by IC. DSC and TGA results are shown in Figure 38.

[0467] Example 11. Preparation of Sulfate Type C of Compound I

[0468] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL IPA / H2O (9: 1, v / v) was charged into the vial. H2SO4 was added to the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at room temperature (RT, ～25 ℃) for 2 days, the solution was stirred at 5 ℃ for 1 day and -20 ℃ overnight. Then water was charged at 40 ℃ until precipitation appeared. Wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃ for 1 day. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, IC, and 1H-NMR test.

[0469] The XRPD pattern of Sulfate Type C of Compound I is shown in Figure 39. The stoichiometry of Sulfate Type C of Compound I were determined to be 1.0 (acid / base) by IC. DSC and TGA results are shown in Figure 40.

[0470] Example 12. Preparation of Maleate Type A of Compound I

[0471] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL IPA / H2O (9: 1, v / v) was charged into the vial. Maleic acid was added into the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at room temperature (RT, ～25 ℃) for 2.5 days, precipitation appeared. Wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃ for 4 hours. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, 1H-NMR, and DVS test.

[0472] The XRPD pattern of Maleate Type A of Compound I is shown in Figure 11. DSC and TGA results are shown in Figure 13. The 1H-NMR spectra of Maleate Type A of Compound I is shown in Figure 14, indicating that the stoichiometry of Maleate Type A of Compound I was 1.0 (acid / base) . DVS of Maleate Type A of Compound (I) are shown in Figure 15.

[0473] Example 13. Preparation of Fumarate Type A of Compound I

[0474] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL 2-MeTHF was charged into the vial. Fumaric acid was added to the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at room temperature (RT, ～25 ℃) for 2 days, the solution was stirred at 5 ℃ for 1 day and -20 ℃ overnight. Then n-hexane was charged at 40 ℃ until precipitation appeared. Wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃ for 1 day. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, and 1H-NMR test.

[0475] The XRPD pattern of Fumarate Type A of Compound I is shown in Figure 41. DSC and TGA results are shown in Figure 42. The stoichiometry of Fumarate Type A of Compound I was 0.5 (acid / base) .

[0476] Example 14. Preparation of Methanesulfonate Type A of Compound I

[0477] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL acetone / n-heptane (1: 2, v / v) was charged into the vial. Methanesulfonic acid was added into the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at room temperature (RT, ～25 ℃) for 2.5 days, precipitation appeared. Wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃ for 4 hours. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, 1H-NMR, and DVS test.

[0478] The XRPD pattern of Methanesulfonate Type A of Compound I is shown in Figure 18. DSC and TGA results are shown in Figure 19. The 1H-NMR result of Methanesulfonate Type A of Compound I is shown in Figure 20, indicating that the stoichiometry of Methanesulfonate Type A of Compound I was 1.0 (acid / base) . DVS of Methanesulfonate Type A of Compound I are shown in Figure 21.

[0479] Example 15. Preparation of Methanesulfonate Type B of Compound I

[0480] Set 10 mg of Methanesulfonate Type A of Compound I under 40 ℃ / 75%RH after two weeks. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, and 1H-NMR test.

[0481] The XRPD pattern of Methanesulfonate Type B of Compound I is shown in Figure 23. DSC and TGA results are shown in Figure 24. The stoichiometry of Methanesulfonate Type B of Compound I was 1.0 (acid / base) .

[0482] Example 16. Preparation of Benzenesulfonate Type A of Compound I

[0483] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL 2-MeTHF was charged into the vial. Benzenesulfonic acid was added into the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at room temperature (RT, ～25 ℃) for 2.5 days, precipitation appeared. Wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃ for 4 hours. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, and 1H-NMR test.

[0484] The XRPD pattern of Benzenesulfonate Type A of Compound I is shown in Figure 43. DSC and TGA results are shown in Figure 44. The stoichiometry of Benzenesulfonate Type A of Compound I was 1.0 (acid / base) .

[0485] Example 17. Preparation of Oxalate Type A of Compound I

[0486] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL IPA / H2O (9: 1, v / v) was charged into the vial. Oxalic acid was added into the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at room temperature (RT, ～25 ℃) for 2.5 days, precipitation appeared. Wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃ for 4 hours. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, IC, and 1H-NMR test.

[0487] The XRPD pattern of Oxalate Type A of Compound I is shown in Figure 45. DSC and TGA results are shown in Figure 46. The IC result indicates that the stoichiometry of Oxalate Type A of Compound I was 1.1 (acid / base) .

[0488] Example 18. Preparation of HCl Oxalate Type B of Compound I

[0489] Approximate 20 mg of free base Type A of Compound I was charged into a 2 mL HPLC vial. 0.5 mL IPAc was charged into the vial. Oxalic acid was added into the vial, with a molar charge ratio of 1: 1 (acid / base) . After stirring magnetically at room temperature (RT, ～25 ℃) for 2.5 days, precipitation appeared. Wet solids were isolated by centrifuging at 10000 rpm for 3 mins. The obtained solids were vacuum dried at 40 ℃ for 4 hours. Take sample of the solid for XRPD, DSC, TGA, IC, and 1H-NMR test.

[0490] The XRPD pattern of Oxalate Type B of Compound I is shown in Figure 47. DSC and TGA results are shown in Figure 48. The IC result indicates that the stoichiometry of Oxalate Type B of Compound I was 1.0 (acid / base) .

[0491] Example 19. Evaluation of Salt

[0492] Some crystalline forms of Compound I or salts thereof were further evaluated on hygroscopicity, kinetic solubility and solid-state stability, using starting free base as control. The results indicated, 1) maleate Type A showed non-hygroscopicity while free base Type A and methanesulfonate Type A showed slightly hygroscopicity. No form change was observed in all cases after DVS evaluation. 2) two salt samples showed increased solubility than free base in water / FaSSIF / FeSSIF; free base showed high solubility in SGF at 37 ℃ within 24 hrs while methanesulfonate was fully dissolved within 1 hr. No form change was observed for free base Type A and maleate Type A in all medias. In contrast, methanesulfonate Type A was converted to amorphous (peak) in water / FaSSIF / FeSSIF within 4 hrs / 1 hr / 4 hrs. 3) Free base Type A and maleate Type A exhibited good physicochemical stability under 25 ℃ / 60%RH, 40 ℃ / 75%RH, and 60 ℃ for two weeks. In comparison, methanesulfonate Type A was converted to methanesulfonate Type B under 40 ℃ / 75%RH within 2 weeks.

[0493] Hygroscopicity

[0494] To understand the hygroscopicity of these two salts and starting freebase, DVS was employed to measure the mass change as a function of relative humidity at 25 ℃. All anhydrates, freebase Type A, maleate Type A and methanesulfonate Type A, were pre-dried at 0%RH to remove the adsorbed moisture or solvent. The results indicated, 1) free base Type A showed a water uptake of about 0.3%at 25 ℃ / 80%RH, indicating that free base Type A was non-hygroscopic (Figure 4) . XRPD result showed no form change after DVS evaluation (Figure 5) . 2) Maleate Type A showed a water uptake of 0.1%at 25 ℃ / 80%RH, indicating that maleate Type A was non-hygroscopic (Figure 15) . XRPD result showed no form change after DVS evaluation (Figure 16) . 3) Methanesulfonate Type A showed a water uptake of 0.4%at 25 ℃ / 80%RH, indicating that methanesulfonate Type A was slightly hygroscopic (Figure 21) . However, a significant weight gain was observed at high humidity (>80%RH) . XRPD result showed no form change but slight caking of the sample was observed after DVS (Figure 22) .

[0495] Kinetic Solubility

[0496] Kinetic solubility measurement was conducted in water and three bio-medias (SGF, FaSSIF and FeSSIF) at 37 ℃ to understand the dissolution and disproportionation risk of two salts of Compound I, using starting freebase as a control. Specifically, ～30.30 mg free base Type A, ～37.36 mg maleate Type A, and ～36.09 mg methanesulfonate Type A were added to a 4 mL glass vial. Added 3 mL  corresponding media to each vial. After shaking at 100 rpm at 37 ℃ for 1 / 4 / 24 hr (s) , ～1.0 mL of each suspension / solution was centrifuged for 1 min. The solids were analyzed by XRPD for crystal form, and the filtrates of supernatants were analyzed by HPLC for solubility and by pH meter for pH value.

[0497] The results are summarized in Table 17. As compared to free base, maleate and methanesulfonate showed increased solubility in water (0.0033 / 3.8703 mg / mL vs. <LOQ) , FaSSIF (0.0129 / 0.0790 vs. 0.0032 mg / mL) and FeSSIF (0.1657 / 0.4033 vs. 0.0727 mg / mL) . Free base and methanesulfonate showed higher solubility than maleate (4.9376 / >9.5331 vs. 0.1180 mg / mL) in SGF at 37 ℃ within 24 hrs. Furthermore, freebase Type A and maleate Type A showed no form change in all medias, methanesulfonate Type A was fully dissolved in SGF and converted to amorphous (+ peak) in water / FaSSIF / FeSSIF within 4 hrs / 1 hr / 4 hrs.

[0498] Table 17. Kinetic solubility results of salts of Compound Iand starting free base at 37 ℃.

[0499] FC: Form change

[0500] Solid-state Stability

[0501] Solid-state stability was evaluated for certain cystalline forms under 25 ℃ / 60%RH, 40 ℃ / 75%RH and 60 ℃, open conditions. After storage under desired conditions for two weeks, samples were tested by XRPD to check the form stability and by HPLC to detect the chemical stability.

[0502] As the results summarized in Table 18, free base and maleate showed no significant purity change and no form change after storage under all conditions for two weeks (Figures 25-28) , indicating good physicochemical stability. Methanesulfonate Type A was converted to methanesulfonate Type B under 40 ℃ / 75%RH after two weeks while it showed no form change and no significant purity change under other conditions for two weeks (Figures 29-30) .

[0503] Table 18. Solid-state stability results of salts of Compound I

[0504] Conclusions

[0505] Using free base Type A as starting material, salt / co-crystal screening experiments were carried out under 52 conditions and a total of 12 crystalline salts were obtained from the screening. Based on the characterization results, anhydrates maleate Type A and methanesulfonate Type A were selected for further evaluation. The results indicated, 1) Both salts showed non-hygroscopicity and slight hygroscopicity, respectively, with no form change observed after DVS evaluation, indicating the good form stability. 2) Two salt samples showed increased solubility than freebase in water / FaSSIF / FeSSIF; freebase showed higher solubility than maleate in SGF at 37 ℃ within 24 hrs while methanesulfonate was fully dissolved within 1 hr. No form change was observed for freebase and maleate Type A in all medias. In contrast, methanesulfonate Type A was converted to amorphous (+ peak) in water / FaSSIF / FeSSIF within 4 hrs / 1 hr / 4 hrs. 3) Free base and maleate showed no form change and no significant purity change after storage under all conditions for two weeks. Methanesulfonate Type A was converted to methanesulfonate Type B under 40 ℃ / 75%RH within two weeks while it showed no form change and no significant purity change under other conditions for two weeks.

[0506] Example 20. pKa Analysis of Compound I maleate salt

[0507] The pKa value of Compound I maleate was obtained by spectroscopic titration method and potentiometric titration method during pH 2.0-12.0 was pKa 4.72 at room temperature (about 25℃) . The results are shown in Table 19.

[0508] Table 19. pKa analysis

[0509] *pKa (salt 1) obtained by potentiometric titration method should be taken as reference because the effective pH range of potentiometric titration method is pH 3.0-11.0

[0510] Example 21. X-ray Single Crystal Diffraction

[0511] Instrutment conditions:

[0512] Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy-S

[0513] HyPix-6000HE area detector

[0514] Oxford Cryostream 800

[0515] d = 35 mm

[0516] 50 kV / 1 mA

[0517] The defraction experiment collected 62170 reflections, including 4346 unique reflections (Rint = 0.1140) . Data was collected for 2θ = 6.112 to 133.198°, with index ranges -34 ≤ h ≤ 34, -18 ≤ k ≤ 17, -6 ≤ l ≤ 6. The crystal structure was solved by SHELXT (Sheldrick, G. M. 2015. ActaCryst. A71, 3-8) and structure refinement was based on SHELXL (against F2 ) (Sheldrick, G. M. 2015. ActaCryst. C71, 3-8) . After refinement, R1 = 0.0450, wR2 = 0.1129, and Largest diff. peak / hole values as 0.39 / -0.24 e

[0518] Preparation of single crystal: Compound I maleate sample was dissovled in 900 μL methyl tert-butyl ether / methanol (4: 5) at room temperature, and the resultant solution was placed in a 4 mL bottle and evaporated slowly at room temperature. Colorless flaky crystals were obtained the next day. The data is shown below in Tables 20-22.

[0519] Table 20. Summary of X-ray Crystallographic Data.

[0520] Table 21. Atomic coordinates (x 10^4) and equivalent isotropic displacement parameters (A^2 x 10^3) .

[0521] Table 22. Bond lengths [A]

[0522] Table 23. Bond angles [deg] .

[0523] Table 24. Hydrogen Bonds

[0524] 11-X,-Y,-1+Z

[0525] Table 25. Torsion angles [deg] .

[0526] Table 26. Atomic Occupancy

[0527] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. A person of skill would understand that although the above diffractometer and / or diffractometer parameters were used in the examples, other types of diffractometers or parameters can also be used. Furthermore, other wavelengths can be used and converted to the Cu Kα. In some embodiments, Synchrotron Radiation X-Ray Powder Diffraction (SR-XRPD) can be used to characterize the crystalline forms. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

1.A crystalline form of compound I, having the structure of  (Compound I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.The crystalline form of claim 1, wherein the crystalline form is a free base.3.The crystalline form of claim 2, wherein the crystalline form is Free base Type A, Free base Type B, or Free base Type C of Compound I.4.The crystalline form of claim 3, wherein the crystalline form is Free base Type A of Compound I.5.The crystalline form of claim 1, wherein the crystalline form is a benzenesulfonate salt, fumarate salt, HCl salt, maleate salt, methanesulfonate salt, oxalate salt, or sulfate salt of Compound I.6.The crystalline form of claim 5, wherein the crystalline form is a benzenesulfonate salt Type A of Compound I, fumarate salt Type A of Compound I, HCl salt Type A of Compound I, HCl salt Type B of Compound I, maleate salt Type A of Compound I, methanesulfonate salt Type A of Compound I, methanesulfonate salt Type B of Compound I, oxalate salt Type A of Compound I, oxalate salt Type B of Compound I, sulfate salt Type A of Compound I, sulfate salt Type B of Compound I, or sulfate salt Type C of Compound I.7.The crystalline form of claim 6, wherein the crystalline form is maleate salt Type A of Compound I.8.The crystalline form of claim 7, wherein the maleate salt Type A of Compound I is formed with maleic acid and Compound I free base in an about 1: 1 molar ratio.9.A crystalline form of (3R, 4R) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-cyclopropyl-4- (2, 6-difluoro-4- (1-(trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) phenyl) azetidin-2-one (Compound I) , wherein the crystalline form is characterized as having at least one of the following:(a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 2 or Figure 5 as measured using Cu Kα radiation;(b) an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, and 23.4 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation;(c) an XRPD pattern with three, six or nine peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 19.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, and 28.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation;(d) an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 13.1 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 19.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.5 ±0.2 °2-Theta, 28.3 ±0.2 °2-Theta, and 29.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation;(e) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in Figure 3;(f) a DSC thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 220.4 ℃;(g) a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 214.3 ℃;(h) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in Figure 3;(i) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.6%from the onset of heating up to about 150 ℃;(j) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.4%from the onset of heating up to about 150 ℃;(k) a water uptake of less than about 0.5%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ;(l) a water uptake of about 0.3%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; or(m) combinations thereof.10.The crystalline form of claim 9, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 2 as measured using Cu Kα radiation.11.The crystalline form of claim 9 or 10, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, and 23.4 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.12.The crystalline form of claim 9 or 10, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 19.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, and 28.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.13.The crystalline form of claim 9 or 10, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 6.2 ±0.2 °2-Theta, 9.6 ±0.2 °2-Theta, 12.4 ±0.2 °2-Theta, 13.1 ±0.2 °2-Theta, 15.1 ±0.2 °2-Theta, 18.5±0.2 °2-Theta, 19.5±0.2 °2-Theta, 20.9 ±0.2 °2-Theta, 23.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2- Theta, 25.5 ±0.2 °2-Theta, 28.3 ±0.2 °2-Theta, and 29.7 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kαradiation.14.The crystalline form of any one of claims 9-13, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in Figure 3.15.The crystalline form of any one of claims 9-14, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at 220.4.16.The crystalline form of any one of claims 9-15, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 214.3 ℃.17.The crystalline form of any one of claims 9-16, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in Figure 3.18.The crystalline form of any one of claims 9-17, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.6%from the onset of heating up to about 150 ℃.19.The crystalline form of any one of claims 9-17, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.4%from the onset of heating up to about 150 ℃.20.The crystalline form of any one of claims 9-19, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a water uptake of about 0.3%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) .21.The crystalline form of any one of claims 9-20, wherein the crystalline form is anhydrous.22.A crystalline form of a maleate salt of (3R, 4R) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-cyclopropyl-4- (2, 6-difluoro-4- (1- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) phenyl) azetidin-2-one (Compound I) , wherein the crystalline form is characterized as having at least one of the following:(a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 11 as measured using Cu Kα radiation;(b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 12 as measured using Cu Kα radiation;(c) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 16 as measured using Cu Kα radiation;(d) an XRPD pattern with three or more peaks (e.g., three, four, five, or six peaks) selected from 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, and 25.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation;(e) an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.3 ±0.2 °2-Theta, and 28.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation;(f) an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.7 ±0.2 °2-Theta, 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 22.1 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, 24.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.3 ±0.2 °2-Theta, 28.3 ±0.2 °2-Theta, and 30.0 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation;(g) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in Figure 13;(h) a DSC thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 186.4 ℃;(i) a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 180.4 ℃;(j) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in Figure 13;(k) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.8%from the onset of heating up to about 170 ℃;(l) a TGA thermogram exhibiting about 0.5%mass loss from the onset of heating up to about 170 ℃;(m) a water uptake of at most about 0.1%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ;(n) or combinations thereof.23.The crystalline form of claim 22, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 11 as measured using Cu Kα radiation.24.The crystalline form of claim 22, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 12 as measured using Cu Kα radiation.25.The crystalline form of claim 22, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 16 as measured using Cu Kα radiation.26.The crystalline form of any one of claims 22-25, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three or more peaks at 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, and 25.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.27.The crystalline form of any one of claims 22-25, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting an XRPD pattern with three, six, or nine peaks selected from 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta,  24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.3 ±0.2 °2-Theta, and 28.3 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.28.The crystalline form of any one of claims 22-25, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting an XRPD pattern with at least three, at least six, at least nine, or all of the peaks selected from 10.7 ±0.2 °2-Theta, 12.1 ±0.2 °2-Theta, 13.0 ±0.2 °2-Theta, 16.8 ±0.2 °2-Theta, 18.2 ±0.2 °2-Theta, 19.1 ±0.2 °2-Theta, 22.1 ±0.2 °2-Theta, 23.1 ±0.2 °2-Theta, 24.4 ±0.2 °2-Theta, 24.8 ±0.2 °2-Theta, 25.3 ±0.2 °2-Theta, 28.3 ±0.2 °2-Theta, and 30.0 ±0.2 °2-Theta as measured using Cu Kα radiation.29.The crystalline form of any one of claims 22-28, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in Figure 13.30.The crystalline form of any one of claims 22-29, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 186.4 ℃.31.The crystalline form of any one of claims 22-30, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a DSC thermogram with an endothermic peak having an onset temperature at about 180.4 ℃.32.The crystalline form of any one of claims 22-31, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in Figure 13.33.The crystalline form of any one of claims 22-32, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.8%from the onset of heating up to about 170 ℃.34.The crystalline form of any one of claims 22-33, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a TGA thermogram exhibiting about 0.5%mass loss from the onset of heating up to about 170 ℃.35.The crystalline form of any one of claims 22-34, wherein the crystalline form is characterized as exhibiting a water uptake of at most about 0.1%wt between 0%and 80%Relative Humidity (RH) as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) .36.A solid state form of Compound I, having a structure of ,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound I is in an amorphous form.37.A pharmaceutical composition comprising the solid state form of Compound I of any one of claims 1-36 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.38.The pharmaceutical composition of claim 37, wherein the pharmaceutical composition is formulated in the form of a solid form pharmaceutical composition for oral administration to a mammal.39.A method of modulating glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL) activity in a subject, comprising administering to the subject the solid state form of Compound I of any one of claims 1-36, or the pharmaceutical composition of claim 37 or 38.40.A method of inhibiting glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein (QPCTL) activity in a subject, comprising administering to the subject the solid state form of Compound I of any one of claims 1-36, or the pharmaceutical composition of claim 37 or 38.41.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering the subject the solid state form of Compound I of any one of claims 1-36, or the pharmaceutical composition of claim 37 or 38.42.The method of claim 41, wherein the cancer is leukemia, acute myeloid leukemia (AML) , chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , non-Hodgkin lymphoma (NHL) , Hodgkin lymphoma (HL) , multiple myeloma (MM) , or myelodysplastic syndrome (MDS) .43.The method of claim 42, wherein the cancer is AML.44.The method of claim 42, wherein the cancer is a solid cancer or a metastatic cancer.45.The method of claim 41, wherein the cancer is a skin cancer, ocular cancer, gastrointestinal cancer, thyroid cancer, breast cancer, ovarian cancer, central nervous system cancer, laryngeal cancer, cervical cancer, lymphatic system cancer, genitourinary tract cancer, bone cancer, biliary tract cancer, endometrial cancer, liver cancer, lung cancer, prostate cancer, or colon cancer.46.A method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject the solid state form of Compound I of any one of claims 1-36, or the pharmaceutical composition of claim 37 or 38, wherein the disease or condition is a disease that engages innate immune system.47.The method of claim 46, wherein the disease is atherosclerosis, a fibrotic disease, ischemia-reperfusion injury, or an infectious disease caused by pathogens.48.A method of treating a kidney disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject the solid state form of Compound I of any one of claims 1-36, or the pharmaceutical composition of claim 37 or 38.49.The method of claim 48, wherein the kidney disease is a chronic kidney disease (CKD) .50.The method of claim 48 or 49, wherein the kidney disease is diabetic nephropathy or Focal Segmented Glomerulosclerosis (FSGS) .51.A method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject the solid state form of Compound I of any one of claims 1-36, or the  pharmaceutical composition of claim 37 or 38, wherein the disease or condition is Kennedy's disease, duodenal cancer with or without Helicobacter pylori infections, Zolliger-Ellison syndrome, gastric cancer with or without Helicobacter pylori infections, pathogenic psychotic conditions, schizophrenia, infertility, neoplasia, inflammatory host responses, cancer, psoriasis, impaired humoral and cell-mediated immune responses, leukocyte adhesion and migration processes in the endothelium, impaired food intake, impaired sleep-wakefulness, impaired homeostatic regulation of energy metabolism, impaired autonomic function, impaired hormonal balance or impaired regulation of body fluids, multiple sclerosis, the Guillain-Barre syndrome, chronic inflammatory demyelinizing polyradiculoneuropathy, mild cognitive impairment, Alzheimer's disease, Familial British Dementia, Familial Danish Dementia, neurodegeneration in Down Syndrome, Huntington's disease, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, pancreatitis and restenosis.

Images