PARP inhibitors and uses thereof

Abstract

The present disclosure generally relates to new PARP inhibitors and their use in the treatment and prevention of cancer, and to compositions containing said derivatives and processes for their preparation.

Description

PARP INHIBITORS AND USES THEREOFFIELD OF THE DISCLOSUREThe present disclosure generally relates to new PARP inhibitors and their use in the treatment and prevention of cancer, and to compositions containing said derivatives and processes for their preparation.BACKGROUND OF THE DISCLOSUREPoly (ADP-ribose) polymerase (PARP) or poly (ADP-ribose) synthase (PARS) has an essential role in facilitating DNA repair, controlling RNA transcription, mediating cell death, and regulating immune response. These actions make PARP inhibitors targets for a broad spectrum of disorders. PARP inhibitors have demonstrated efficacy in numerous models of disease, particularly in models of ischemia reperfusion injury, inflammatory disease, degenerative diseases, protection from adverse effects of cytotoxic compounds, and the potentiation of cytotoxic cancer therapy. PARP has also been indicated in retroviral infection and thus inhibitors may have use in antiretroviral therapy. PARP inhibitors have been efficacious in preventing ischemia reperfusion injury in models of myocardial infarction, stroke, other neural trauma, organ transplantation, as well as reperfusion of the eye, kidney, gut and skeletal muscle. Inhibitors have been efficacious in inflammatory diseases such as arthritis, gout, inflammatory bowel disease, CNS inflammation such as MS and allergic encephalitis, sepsis, septic shock, hemorrhagic shock, pulmonary fibrosis, and uveitis. PARP inhibitors have also shown benefit in several models of degenerative disease including diabetes (as well as complications) and Parkinson’s disease. PARP inhibitors can ameliorate liver toxicity following acetaminophen overdose, cardiac and kidney toxicities from doxorubicin and platinum based antineoplastic agents, as well as skin damage secondary to sulfur mustards. In various cancer models, PARP inhibitors have been shown to potentiate radiation and chemotherapy by increasing cell death of cancer cells, limiting tumor growth, decreasing metastasis, and prolonging the survival of tumor-bearing animals.PARP1 and PARP2 are the most extensively studied PARPs for their role in DNA damage repair. PARPl is activated by DNA damage breaks and functions to catalyze the addition of poly (ADP-ribose) (PAR) chains to target proteins. This post-translational modification, known as PARylation, mediates the recruitment of additional DNA repair factors to DNA lesions.Following completion of this recruitment role, PARP auto-PARylation triggers the release of bound PARP from DNA to allow access to other DNA repair proteins to complete repair. Thus, the binding of PARP to damaged sites, its catalytic activity, and its eventual release from DNA are all important steps for a cancer cell to respond to DNA damage caused by chemotherapeutic agents and radiation therapy.Inhibition of PARP family enzymes has been exploited as a strategy to selectively kill cancer cells by inactivating complementary DNA repair pathways. A number of pre-clinical and clinical studies have demonstrated that tumor cells bearing deleterious alterations of BRCA1 or BRCA2, key tumor suppressor proteins involved in double-strand DNA break (DSB) repair by homologous recombination (HR) , are selectively sensitive to small molecule inhibitors of the PARP family of DNA repair enzymes. Such tumors have deficient homologous recombination repair (HRR) pathways and are dependent on PARP enzymes function for survival. It is the interaction of PARP and BRCA1 / 2 proteins makes tumor cells with mutations in BRCA1 / 2 sensitive to PARP inhibition, driving efficacy. Normal cells, which have at least one copy of BRCA1 or BRCA2, are largely spared, which limits toxicity. Although PARP inhibitor therapy has predominantly targeted BRCA-mutated cancers, they have been tested clinically in non-BRCA-mutant tumors including those harboring mutations in other genes leading to HR-deficiency (HRD) , such as PALB2.Although clinically approved PARP inhibitors equivalently targeting both PARP1 / 2 are efficacious, inevitable hematological toxicities have yet occurred with significance. It is believed that the second-generation PARP inhibitors acquiring significantly improved selectivity for PARP1 over PARP2 may possess enhanced efficacy and reduced toxicity. Strong inhibition of PARP1 may lead to trapping of PARP1 on DNA, resulting in DNA double strand breaks (DSBs) through collapse of replication forks during the S and G2 phase of cell cycle, which provides an effective mechanism for selectively killing tumor cells having HRD. An unmet medical need therefore exists for more effective and safer PARP inhibitors, especially PARP inhibitors having significant selectivity for PARP1.SUMMARY OF THE DISCLOSUREIn order to solve the above-mentioned problem, the inventors have developed a new type of effective PARP1 inhibitors beginning with screens of large libraries of molecules based on computational chemistry, structural biology and artificial intelligence assistance, and verified that the PARP1 inhibitors of the disclosure may be useful in effectively preventing or treating diseases or disorders associated with PARP.Thus, according to a first aspect of the disclosure, there is provided a compound of formula (I) :or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:X1 represents N or C,X2, X3 and X4 independently represent N or C (R7) ,R1, R2, R5 and R7 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR1 and R2 form a substituted or unsubstituted 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halo C1-6 alkyl, halogen, or cyano, wherein said alkyl, alkenyl, and alkynyl groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, or C (=O) NR8R9, wherein:R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl, halo C3-8 cycloalkyl, or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl groups are optionally substituted with one or more deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups, and n=0-3; orN, R8 and R9 form a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;Ring A represents substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;Ring B represents substituted or unsubstituted 4 to 12 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S; andL represents bond, O or S.According to a second aspect of the disclosure, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to the first aspect and pharmaceutically acceptable excipients.According to a third aspect of the disclosure, there is provided a pharmaceutical combination comprising a compound of formula (I) according to the first aspect and one or more therapeutic agents.According to a fourth aspect of the disclosure, there is provided a compound according to the first aspect for use in the provention or treatment of a cancer.According to a fifth aspect of the disclosure, there is provided a use of a compound according to the first aspect in the preparation of a medicament in the provention or treatment of a cancer.According to a sixth aspect of the disclosure, there is provided a method for the provention or treatment of a cancer, comprising: administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) according to the first aspect of the disclosure to the subject in need thereof.According to a seventh aspect of the disclosure, there is provided a process for preparing a compound of formula (I) according to the first aspect which comprises:(a) Reacting a compound of formula (VIII) ,wherein R1, R2, X1, X2, are defined as the above, Hal1 and Hal2 is halogen such as chloride, bromide or iodide with a compound of formula (IX) ,wherein R13 is hydrogen or methoxy to obtain a compound of formula (II) ,wherein R1, R2, X1, X2, are defined as the above, Hal2 is halogen such as chloride, bromide or iodide,(b) Reacting the compound of formula (II) with a compound formula (X) ,wherein ring A is defined as the above, to obtain a compound of formula (III)Wherein R1, R2, X1, X2, and ring A are defined as the above;(c) Reacting the compound of formular (III) with a selective reductive reagent, such CeCl3.7H2O to obtain a compound of formula (IV)Wherein R1, R2, X1, X2, and ring A are defined as the above;(d) Reacting the compound of formular (IV) with acetic anhydride to obtain a compound of formula (V) ;Wherein R1, R2, X1, X2, and ring A are defined as the above,(e) Reacting a compound of formula (XI) :wherein R3, R4, R5, X3 and X4 are defined as the above, wherein L1 is represents a suitable leaving group, such as chloride or bromide, with a compound of formula (XII) :wherein ring B and linker L are defined as the above, to obtain a compound of formula (VI) ,wherein R3, R4, R5, X3, X4, ring B and linker L are defined as the above;(f) Reacting the compound of formula (V) with the compound of formula (VI) , wherein R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, ring A, ring B and linker L are defined as the above, to obtain a compound of formula (VII)(g) Reacting the compound of formula (VII) , wherein R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, ring A, ring B and linker L are defined as the above, with an acid, such as HCl or trifluoroacetic acid to obtain the compound of formula (I) .Wherein R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, ring A, ring B and linker L are defined as the above.DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSUREAccording to a first aspect of the disclosure, there is provided a compound of formula (I) :or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:X1 represents N or C,X2, X3 and X4 independently represent N or C (R7) ,R1, R2, R5 and R7 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR1 and R2 form a substituted or unsubstituted 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halo C1-6 alkyl, halogen, or cyano, wherein said alkyl, alkenyl, and alkynyl groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, or C (=O) NR8R9, wherein:R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl, halo C3-8 cycloalkyl, or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl groups are optionally substituted with one or more deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups, and n=0-3; orN, R8 and R9 form a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;Ring A represents substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;Ring B represents substituted or unsubstituted 4 to 12 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S; andL represents bond, O or S.In some embodiments, Ring A represents substituted or unsubstituted 5 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from N.In some embodiments, Ring A represents:Whereinis either a single or a double bond;X5 represents N or C (H) ,R6 represents C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; andp is selected from 0, 1, 2, and 3.In some embodiments, Ring B represents substituted or unsubstituted 4 to 8-membered saturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from N.In some embodiments, B represents substituted or unsubstituted 4 to 12 membered saturated or unsaturated spiro ring or fused ring optionally containing one or more heteroatoms selected from N, O or S.In some embodiments, L represents bond or O.In some embodiments, there is provided a compound of formula (Ia) :or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:X1 and X6 independently represent N or C,X2, X3 and X4 independently represent N or C (R7) ,R1, R2, R5 and R7 independently represent C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR1 and R2 form a substituted or unsubstituted 5-membered saturated ring;R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, halogen, or cyano, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents cyano, or C (=O) NR8R9, wherein:R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl, halo C3-8 cycloalkyl, or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl groups are optionally substituted with one or more deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups, and n=0-3; orN, R8 and R9 form a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;is either a single or a double bond;X5 represents N or C (H) ,R6 and R10 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR3 and R10 form a substituted or unsubstituted 6 to 8 membered saturated or unsaturated fused ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O or N; andp is selected from 0, 1, 2, and 3.In some embodiments, there is provided a compound of formula (Ia’) :Wherein X1, X2, X3, X4, X5, X6, R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined above.In some embodiments, there is provided a compound of formula (Ia”) :Wherein X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined above.In some embodiments, there is provided a compound of formula (Ib) :or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:X1 represents N or C,X2, X3 and X4 independently represent N or C (R7) ,R1, R2, R5 and R7 independently represent C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR1 and R2 form a substituted or unsubstituted 5-membered saturated ring;R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, halogen, or cyano, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents cyano, or C (=O) NR8R9, wherein:R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl, halo C3-8 cycloalkyl, or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl groups are optionally substituted with one or more deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups, and n=0-3; orN, R8 and R9 form a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;is either a single or a double bond;X5 represents N or C (H) ,R6 and R11 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; andp is selected from 0, 1, 2, and 3.In some embodiments, there is provided a compound of formula (Ib’) :Wherein X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined above.In some embodiments, there is provided a compound of formula (Ic) :or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:X1 represents N or C,X2, X3 and X4 independently represent N or C (R7) ,R1, R2, R5 and R7 independently represent C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR1 and R2 form a substituted or unsubstituted 5-membered saturated ring;R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, halogen, or cyano, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents cyano, or C (=O) NR8R9, wherein:R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl, halo C3-8 cycloalkyl, or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl groups are optionally substituted with one or more deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups, and n=0-3; orN, R8 and R9 form a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;is either a single or a double bond;X5 represents N or C (H) ,R6 and R12 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; andp is selected from 0, 1, 2, and 3.In some embodiments, there is provided a compound of formula (Ic’) :Wherein X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined above.In some embodiments, X5 represents N or C (H) .In some embodiments, Ring A representsIn some embodiments, Ring A representsIn some embodiments, Ring A representsIn some embodiments, Ring A representsIn some embodiments, Ring A representsIn some embodiments, Ring B representsIn some embodiments, the carbon atom connected to -O-is (R) configuration, (S) configuration or a mixture of (R) configuration and (S) configuration.In some embodiments, R1 represents C1-6 alkyl (such as methyl, ethyl or isopropyl) , halo C1-6 alkyl (such as CF3 or CHF2) , or C3-8 cycloalkyl (such as cyclopropyl) .In some embodiments, R2 represents hydrogen, or C1-6 alkyl (such as methyl) .In some embodiments, R1 and R2 form an unsubstituted 5-membered saturated ring.In some embodiments, R3 represents hydrogen, cyano, halogen (such as F or Cl) , or halo C1-6 alkyl (such as CHF2) .In some embodiments, R4 represents cyano, or C (=O) NR8R9, wherein: R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl (such as methyl, ethyl or isopropyl) , halo C1-6 alkyl (such as C2H4F or C2H3F2) , - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl (such as cyclopropyl, cyclobutyl or -CH2-cycloalkyl) , halo C3-8 cycloalkyl (such as) , or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl (such as oxetane, amyleneoxide or CH2-azetidine) .In some embodiments, R4 represents C (=O) NR8R9, wherein N, R8 and R9 formIn some embodiments, R4 represents C (=O) NHCD3.In some embodiments, R5 represents hydrogen or halogen (such as F) .According to a second aspect of the disclosure, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to the first aspect and pharmaceutically acceptable excipients.According to a third aspect of the disclosure, there is provided a pharmaceutical combination comprising a compound of formula (I) according to the first aspect and one or more therapeutic agents.According to a fourth aspect of the disclosure, there is provided a compound according to the first aspect for use in the provention or treatment of a cancer.According to a fifth aspect of the disclosure, there is provided a use of a compound according to the first aspect in the preparation of a medicament in the provention or treatment of a cancer.In some embodiments, the cancer can be selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, a hematological cancer, gastrointestinal cancer, lung cancer, bladder cancer, brain & CNS cancers, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, esophagus cancer, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, kidney cancer, leukemia, lung cancer, melanoma, myeloma, oral cavity cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, stomach cancer, thyroid cancer, or uterus cancer.In some embodiments, the cancer can be selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, a hematological cancer, gastrointestinal cancer, or lung cancer.In some embodiments, the cancer is a cancer comprising a BRCA1 and / or a BRCA2 mutation in a subject in need thereof.According to a sixth aspect of the disclosure, there is provided a method for the provention or treatment of a cancer, comprising: administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) according to the first aspect of the disclosure to the subject in need thereof.According to a seventh aspect of the disclosure, there is provided a process for preparing a compound according to the first aspect which comprises:(a) Reacting a compound of formula (VIII) ,wherein R1, R2, X1, X2, are defined as the above, Hal1 and Hal2 is halogen such as chloride, bromide or iodide with a compound of formula (IX) ,wherein R13 is hydrogen or methoxy to obtain a compound of formula (II) ,wherein R1, R2, X1, X2, are defined as the above, Hal2 is halogen such as chloride, bromide or iodide,(b) Reacting the compound of formula (II) with a compound formula (X) ,wherein ring A is defined as the above, to obtain a compound of formula (III)Wherein R1, R2, X1, X2, and ring A are defined as the above;(c) Reacting the compound of formular (III) with a selective reductive reagent, such CeCl3.7H2O to obtain a compound of formula (IV)Wherein R1, R2, X1, X2, and ring A are defined as the above;(d) Reacting the compound of formular (IV) with acetic anhydride to obtain a compound of formula (V) ;Wherein R1, R2, X1, X2, and ring A are defined as the above,(e) Reacting a compound of formula (XI) :wherein R3, R4, R5, X3 and X4 are defined as the above, wherein L1 is represents a suitable leaving group, such as chloride or bromide, with a compound of formula (XII) :wherein ring B and linker L are defined as the above, to obtain a compound of formula (VI) ,wherein R3, R4, R5, X3, X4, ring B and linker L are defined as the above;(f) Reacting the compound of formula (V) with the compound of formula (VI) , wherein R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, ring A, ring B and linker L are defined as the above, to obtain a compound of formula (VII)(g) Reacting the compound of formula (VII) , wherein R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, ring A, ring B and linker L are defined as the above, with an acid, such as HCl or trifluoroacetic acid to obtain the compound of formula (I) .Wherein R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, ring A, ring B and linker L are defined as the above.DefinitionsThe term “halo” or “halogen” as used herein refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.The term “cyano” as used herein refers to a group where a carbon atom is triple bonded to a nitrogen atom.The term “nitro” as used herein, either alone or within other terms, generally refers to formula -NO2 group.The term “hydroxy” as used herein, either alone or within other terms, generally refers to formula -OH group. The “hydroxy” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.The term “C1-6 alkyl” as used herein as a group or part of a group refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group containing from 1 to 6 carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.The term “C2-6 alkenyl” as used herein as a group or part of a group refers to a linear or branched unsaturated hydrocarbon group containing from 2 to 6 carbon atoms and at least one double bond. Examples of such groups include ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.The term “C2-6 alkynyl” as used herein as a group or part of a group refers to a linear or branched unsaturated hydrocarbon group containing from 2 to 6 carbon atoms and at least one triple bond. Examples of such groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups.The term “C1-6 alkoxy” as used herein as a group or part of a group refers to a C1-6 alkyl group which contains an oxygen atom wherein C1-6 alkyl is as defined herein. Examples of such groups include methoxy, ethoxy or propoxy.The term “C1-6 alkanol” as used herein as a group or part of a group refers to a C1-6alkyl group which contains an oxygen atom wherein C1-6 alkyl is as defined herein.The term “haloC1-6 alkyl” as used herein as a group or part of a group refers to a C1-6 alkyl group as defined herein wherein one or more than one hydrogen atom is replaced with a halogen. The term “haloC1-6 alkyl” therefore includes monohaloC1-6 alkyl and also polyhaloC1-6 alkyl. There may be one, two, three or more hydrogen atoms replaced with a halogen, so the halo1-6 alkyl may have one, two, three or more halogens. Examples of such groups include fluoroethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl or trifluoroethyl and the like.The term “C3-8 cycloalkyl” as used herein refers to a saturated monocyclic hydrocarbon ring of 3 to 8 carbon atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.The term “amino” as used herein refers to the group -NR’R” , wherein R’ and R” independently represent a hydrogen or C1-6 alkyl group.The term “heterocyclyl” as used herein refers to a monocyclic or bicyclic non-aromatic, partially saturated or fully saturated ring system containing for example 3 to 12 ring members. Each ring may contain up to five heteroatoms typically selected from nitrogen, sulfur and oxygen.Particular examples of “heterocyclyl” include morpholine, piperidine (e.g. piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl and piperidin-4-yl) , piperidinone, pyrrolidine (e.g. pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl and pyrrolidin-3-yl) , pyrrolidone, azetidine, pyran (2H-pyran or 4H-pyran) , dihydrothiophene, dihydropyran, dihydrofuran, dihydrothiazole, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dioxane, tetrahydropyran (e.g. tetrahydropyran-4-yl) , imidazoline, imidazolidinone, oxazoline, thiazoline, pyrazolin-2-yl, pyrazolidine, piperazinone and piperazine.It will be appreciated that the term “heterocyclyl” includes reference to spiro and bridged heterocyclic derivatives. Examples of such spiro and bridged heterocyclic derivatives include: hexahydropyrrolo [2, 3-c] pyrrolidinyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [4.4] nonyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonyl, tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrolidinyl, oxa-azaspiro [3.3] heptyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, octahydro-naphthyridinyl, tetrahydropyrazino-oxazinyl, oxadiazospiro [5.5] undecanyl and oxabicyclo [2.2.1] heptanyl.The term “optionally substituted” as used herein refers to a group which may be substituted or unsubstituted by a substituent as herein defined.The term “effective amount” or “therapeutically effective amount” as used herein refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.As used herein, the terms “treat, ” “treating, ” “treatment, ” and the like refer to reducing or ameliorating a disorder and / or symptoms associated therewith. It will be appreciated that, although not precluded, treating a disorder or condition does not require that the disorder, condition or symptoms associated therewith be completely eliminated.As used herein, the terms “prevent, ” “preventing, ” “prevention, ” “prophylactic treatment” and the like refer to reducing the probability of developing a disorder or condition in a subject, who does not have, but is at risk of or susceptible to developing a disorder or condition.As used herein, a “disease or disorder associated with PARP” or, alternatively, “a PARP-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which PARP, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.In a particularly preferred embodiment, the compounds of formula (I) can be selected from Table 1:Table 1.A reference to a compound of the formula (I) and sub-groups thereof also includes ionic forms, salts, solvates, isomers (including geometric and stereochemical isomers) , tautomers, N-oxides, esters, prodrugs, isotopes and protected forms thereof, for example, as discussed below; preferably, the salts or tautomers or isomers or N-oxides or solvates thereof; and more preferably, the salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof, even more preferably the salts or tautomers or solvates thereof. Hereinafter, compounds and their ionic forms, salts, solvates, isomers (including geometric and stereochemical isomers) , tautomers, N-oxides, esters, prodrugs, isotopes and protected forms thereof as defined in any aspect of the disclosure (except intermediate compounds in chemical processes) are referred to as "compounds of the disclosure" .Isomers / StereoisomersIn some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.Pharmaceutically acceptable saltsIn some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a solvate, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-l, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fiimarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-l, 6-dioate, hydroxybenzoate, g-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylateundeconate and xylenesulfonate.Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fiimaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzene sulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-l -carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4 ’-methylenebis- (3 -hydroxy-2 -ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, solvate, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4alkyl) 4, and the like.Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quatemization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quatemization.SolvatesIn some embodiments, the compounds described herein exist as solvates. The disclosure provides for methods of treating diseases by administering such solvates. The disclosure further provides for methods of treating diseases by administering such solvates as pharmaceutical compositions.Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of the compounds described herein can be conveniently prepared or formed during the processes described herein. By way of example only, hydrates of the compounds described herein can be conveniently prepared from an aqueous / organic solvent mixture, using organic solvents including, but not limited to, dioxane, tetrahydrofuran or methanol. In addition, the compounds provided herein can exist in unsolvated as well as solvated forms. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms for the purposes of the compounds and methods provided herein.TautomersIn some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.EnantiomersWhere chiral centers are present in compounds of formula (I) , the present disclosure includes within its scope all possible enantiomers and diastereoisomers, including mixtures thereof. The different isomeric forms may be separated or resolved one from the other by conventional methods, or any given isomer may be obtained by conventional synthetic methods or by stereospecific or asymmetric syntheses. The disclosure also extends to any tautomeric forms or mixtures thereof.Processes for preparing the compounds of formula (I) of the disclosureAccording to a further aspect of the present disclosure there is provided a process for the preparation of compounds of formula (I) and derivatives thereof. The following schemes are examples of synthetic schemes that may be used to synthesize the compounds of the disclosure.ProdrugsIt will be appreciated by those skilled in the art that certain protected derivatives of compounds of formula (I) , which may be made prior to a final deprotection stage, may not possess pharmacological activity as such, but may, in certain instances, be administered orally or parenterally and thereafter metabolized in the body to form compounds of the disclosure which are pharmacologically active. Such derivatives may therefore be described as “prodrugs” . All such prodrugs of compounds of the disclosure are included within the scope of the disclosure. Examples of pro-drug functionality suitable for the compounds of the present disclosure are described in Drugs of Today, 19, 9, 1983, 499-538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306-316 and in “Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (the disclosures in which documents are incorporated herein by reference) .It will further be appreciated by those skilled in the art, that certain moieties, known to those skilled in the art as “pro-moieties” , for example as described by H. Bundgaard in “Design of Prodrugs ” (the disclosure in which document is incorporated herein by reference) may be placed on appropriate functionalities when such functionalities are present within compounds of the disclosure.Also included within the scope of the compound and various salts of the disclosure are polymorphs thereof.Method of TreatmentThe compounds of the disclosure, subgroups and examples thereof, are PARP inhibitors, and which may be useful in preventing or treating disease states or conditions described herein. In addition the compounds of the disclosure, and subgroups thereof, will be useful in preventing or treating diseases or condition mediated by PARP.Disclosed herein are methods of treatment of a disease in which inhibition of PARP is beneficial, the method comprising administering a compound disclosed herein. Also disclosed herein are methods of treatment of a disease in which inhibition of PARP1 is beneficial, the method comprising administering a compound disclosed herein. In some embodiments, the disease is cancer. In some embodiments, the cancer is breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, a hematological cancer, a gastrointestinal cancer such as gastric cancer and colorectal cancer, or lung cancer. In some embodiments, the cancer is breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, or prostate cancer. In some embodiment, the cancer is leukemia, colon cancer, glioblastoma, lymphoma, melanoma, or cervical cancer.In some embodiments, the cancer comprises a BRCA1 and / or a BRCA2 mutation.In some embodiments, the cancer comprising a BRCA1 and / or a BRCA2 mutation is bladder cancer, brain & CNS cancers, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, esophagus cancer, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, kidney cancer, leukemia, lung cancer, melanoma, myeloma, oral cavity cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, stomach cancer, thyroid cancer, or uterus cancer.In some embodiments, the cancer is a cancer deficient in Flomologous Recombination (FIR) dependent DNA DSB repair activity. The FIR dependent DNA DSB repair pathway repairs double-strand breaks (DSBs) in DNA via homologous mechanisms to reform a continuous DNA helix. The components of the FIR dependent DNA DSB repair pathway include, but are not limited to, ATM (NM_000051 ) , RAD51 (NM_002875) , RAD51 LI (NM_002877) , RAD51 C (NM_002876) , RAD51 L3 (NM_002878) , DMC1 (NM_007068) , XRCC2 (NM_005431 ) , XRCC3 (NM_005432) , RAD52 (NM_002879) , RAD54L (NM_003579) , RAD54B (NM_012415) , BRCA1 (NM_007295) , BRCA2 (NM_000059) , RAD50 (NM_005732) , MRE1 1 A (NM_005590) and NBS 1 (NM_002485) . Other proteins involved in the FIR dependent DNA DSB repair pathway include regulatory factors such as EMSY. In some embodiments, the cancer which is deficient in FIR dependent DNA DSB repair comprises one or more cancer cells which have a reduced or abrogated ability to repair DNA DSBs through that pathway, relative to normal cells i.e. the activity of the FIR dependent DNA DSB repair pathway may be reduced or abolished in the one or more cancer cells.In some embodiments, the activity of one or more components of the FIR dependent DNA DSB repair pathway is abolished in the one or more cancer cells of an individual having a cancer which is deficient in FIR dependent DNA DSB repair.In some embodiments, the cancer cells have a BRCA1 and / or a BRCA2 deficient phenotype i.e. BRCA1 and / or BRCA2 activity is reduced or abolished in the cancer cells. Cancer cells with this phenotype may be deficient in BRCA1 and / or BRCA2, i.e. expression and / or activity of BRCA1 and / or BRCA2 may be reduced or abolished in the cancer cells, for example by means of mutation or polymorphism in the encoding nucleic acid, or by means of amplification, mutation or polymorphism in a gene encoding a regulatory factor, for example the EMSY gene which encodes a BRCA2 regulatory factor. BRCA1 and BRCA2 are known tumor suppressors whose wild-type alleles are frequently lost in tumors of heterozygous carriers. Amplification of the EMSY gene, which encodes a BRCA2 binding factor, is also known to be associated with breast and ovarian cancer. Carriers of mutations in BRCA1 and / or BRCA2 are also at elevated risk of certain cancers, including breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, a hematological cancer, gastrointestinal cancer, and lung cancer.To minimize the risks of off-target effects, it is desirable for drug molecules to possess selectivity for a specific target.Pharmaceutical CompositionsThe compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In one embodiment, the compounds of this disclosure may be administered to animals. The compounds can be administered orally or parenterally, including the intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, rectal and topical routes of administration.In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999) , herein incorporated by reference for such disclosure.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, fdling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.The pharmaceutical compositions described herein are administered to a subject by appropriate administration routes, including, but not limited to, oral, parenteral (e.g., intravenous, subcutaneous, intramuscular) , intranasal, buccal, topical, rectal, or transdermal administration routes. The pharmaceutical formulations described herein include, but are not limited to, aqueous liquid dispersions, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, self-emulsifying dispersions, solid solutions, liposomal dispersions, aerosols, solid oral dosage forms, powders, immediate release formulations, controlled release formulations, fast melt formulations, tablets, capsules, pills, powders, dragees, effervescent formulations, lyophilized formulations, delayed release formulations, extended release formulations, pulsatile release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate and controlled release formulations.Pharmaceutical compositions including compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof are manufactured in a conventional manner, such as, by way of example only, by means of conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, levigating, emulsifying, encapsulating, entrapping, or compression processes.Pharmaceutical compositions for oral use are obtained by mixing one or more solid excipient with one or more of the compounds described herein, optionally grinding the resulting mixture, and processing the mixture of granules, after adding suitable auxiliaries, if desired, to obtain tablets or dragee cores.Suitable excipients include, for example, fillers such as sugars, including lactose, sucrose, mannitol, or sorbitol; cellulose preparations such as, for example, maize starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragacanth, methylcellulose, microcrystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose; or others such as polyvinylpyrrolidone (PVP or povidone) or calcium phosphate. If desired, disintegrating agents are added, such as the cross-linked croscarmellose sodium, polyvinylpyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate. In some embodiments, dyestuffs or pigments are added to the tablets or dragee coatings for identification or to characterize different combinations of active compound doses.Pharmaceutical compositions that are administered orally include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The push-fit capsules contain the active ingredients in admixture with filler such as lactose, binders such as starches, and / or lubricants such as talc or magnesium stearate and, optionally, stabilizers. In soft capsules, the active compounds are dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols. In some embodiments, stabilizers are added.Pharmaceutical compositions for parental use are formulated as infusions or injections. In some embodiments, the pharmaceutical composition suitable for injection or infusion includes sterile aqueous solutions, or dispersions, or sterile powders comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a liquid carrier. In some embodiments, the liquid carrier is a solvent or liquid dispersion medium comprising, for example, water, saline, ethanol, a polyol (for example, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycols, and the like) , vegetable oils, nontoxic glyceryl esters, and any combinations thereof. In some embodiments, the pharmaceutical compositions further comprise a preservative to prevent growth of microorganisms.DosingIn certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for prophylactic and / or therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial.In prophylactic applications, compositions containing the compounds described herein are administered to a patient susceptible to or otherwise at risk of a particular disease, disorder or condition. Such an amount is defined to be a “prophylactically effective amount or dose. ” In this use, the precise amounts also depend on the patient’s state of health, weight, and the like. When used in patients, effective amounts for this use will depend on the severity and course of the disease, disorder or condition, previous therapy, the patient’s health status and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. In one aspect, prophylactic treatments include administering to a mammal, who previously experienced at least one symptom of or risk factor for the disease being treated and is currently in remission, a pharmaceutical composition comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in order to prevent a return of the symptoms of the disease or condition.

[0254] In certain embodiments wherein the patient’s condition does not improve, upon the doctor’s discretion the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition.

[0255] In certain embodiments wherein a patient’s status does improve, the dose of drug being administered is temporarily reduced or temporarily suspended for a certain length of time (i.e., a “drug holiday” ) . In specific embodiments, the length of the drug holiday is between 2 days and 1 year, including by way of example only, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 10 days, 12 days, 15 days, 20 days, 28 days, or more than 28 days. The dose reduction during a drug holiday is, by way of example only, by 10%-100%, including by way of example only 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, and 100%.Once improvement of the patient’s conditions has occurred, a maintenance dose is administered if necessary. Subsequently, in specific embodiments, the dosage or the frequency of administration, or both, is reduced, as a function of the symptoms, to a level at which the improved disease, disorder or condition is retained. In certain embodiments, however, the patient requires intermittent or daily treatment on a long-term basis upon any recurrence of symptoms.The amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.In general, however, doses employed for adult human treatment are typically in the range of 0.01 mg-5000 mg per day. In one aspect, doses employed for adult human treatment are from about 1 mg to about 1000 mg per day. In one embodiment, the desired dose is conveniently presented in a single dose or in divided doses administered simultaneously or at appropriate intervals, for example as two, three, four or more sub-doses per day.In one embodiment, the daily dosages appropriate for the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are from about 0.01 to about 50 mg / kg per body weight. In some embodiments, the daily dosage or the amount of active in the dosage form are lower or higher than the ranges indicated herein, based on a number of variables in regard to an individual treatment regime. In various embodiments, the daily and unit dosages are altered depending on a number of variables including, but not limited to, the activity of the compound used, the disease or condition to be treated, the mode of administration, the requirements of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the practitioner.Toxicity and therapeutic efficacy of such therapeutic regimens are determined by standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, including, but not limited to, the determination of the LD50 and the ED90. The dose ratio between the toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and it is expressed as the ratio between LD50 and ED50. In certain embodiments, the data obtained from cell culture assays and animal studies are used in formulating the therapeutically effective daily dosage range and / or the therapeutically effective unit dosage amount for use in mammals, including humans. In some embodiments, the daily dosage amount of the compounds described herein lies within a range of circulating concentrations that include the ED50 with minimal toxicity. In certain embodiments, the daily dosage range and / or the unit dosage amount varies within this range depending upon the dosage form employed and the route of administration utilized.In any of the aforementioned aspects are further embodiments in which the effective amount of the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is: (a) systemically administered to the mammal; and / or (b) administered orally to the mammal; and / or (c) intravenously administered to the mammal; and / or (d) administered by injection to the mammal; and / or (e) administered topically to the mammal; and / or (f) administered non-systemically or locally to the mammal.In any of the aforementioned aspects are further embodiments comprising single administrations of the effective amount of the compound, including further embodiments in which (i) the compound is administered once a day; or (ii) the compound is administered to the mammal multiple times over the span of one day.In any of the aforementioned aspects are further embodiments comprising multiple administrations of the effective amount of the compound, including further embodiments in which (i) the compound is administered continuously or intermittently: as in a single dose; (ii) the time between multiple administrations is every 6 hours; (iii) the compound is administered to the mammal every 8 hours; (iv) the compound is administered to the subject every 12 hours; (v) the compound is administered to the subject every 24 hours. In further or alternative embodiments, the method comprises a drug holiday, wherein the administration of the compound is temporarily suspended or the dose of the compound being administered is temporarily reduced; at the end of the drug holiday, dosing of the compound is resumed. In one embodiment, the length of the drug holiday varies from 2 days to 1 year.Routes of AdministrationSuitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.In certain embodiments, a compound as described herein is administered in a local rather than systemic manner, for example, via injection of the compound directly into an organ, often in a depot preparation or sustained release formulation. In specific embodiments, long acting formulations are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Furthermore, in other embodiments, the drug is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with organ specific antibody. In such embodiments, the liposomes are targeted to and taken up selectively by the organ. In yet other embodiments, the compound as described herein is provided in the form of a rapid release formulation, in the form of an extended release formulation, or in the form of an intermediate release formulation. In yet other embodiments, the compound described herein is administered topically.Methods of TreatmentThe compounds of the formula (I) and sub-groups as defined herein may be useful in the prophylaxis or treatment of a range of disease states or conditions mediated by PARP. Thus, according to a further aspect of the disclosure there is provided a method of treating a disease state or condition mediated by PARP (e.g. cancer) which comprises administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as described herein. Examples of such disease states and conditions are set out above, and in particular include cancer.The compounds are generally administered to a subject in need of such administration, for example a human or animal patient, particularly a human.The compounds will typically be administered in amounts that are therapeutically or prophylactically useful and which generally are non-toxic. However, in certain situations (for example in the case of life threatening diseases) , the benefits of administering a compound of the formula (I) may outweigh the disadvantages of any toxic effects or side effects, in which case it may be considered desirable to administer compounds in amounts that are associated with a degree of toxicity.The compounds may be administered over a prolonged term to maintain beneficial therapeutic effects or may be administered for a short period only. Alternatively they may be administered in a continuous manner or in a manner that provides intermittent dosing (e.g. a pulsatile manner) .Ultimately, however, the quantity of compound administered and the type of composition used will be commensurate with the nature of the disease or physiological condition being treated and will be at the discretion of the physician.The compounds as defined herein can be administered as the sole therapeutic agent or they can be administered in combination therapy with one of more other compounds (or therapies) for treatment of a particular disease state, for example a neoplastic disease such as a cancer as hereinbefore defined. For the treatment of the above conditions, the compounds of the disclosure may be advantageously employed in combination with one or more other medicinal agents, more particularly, with other anti-cancer agents or adjuvants (supporting agents in the therapy) in cancer therapy.For use in combination therapy with another chemotherapeutic agent, the compound of the formula (I) and one, two, three, four or more other therapeutic agents can be, for example, formulated together in a dosage form containing two, three, four or more therapeutic agents i.e. in a unitary pharmaceutical composition containing all agents. In an alternative embodiment, the individual therapeutic agents may be formulated separately and presented together in the form of a kit, optionally with instructions for their use.In another embodiment is provided a compound of formula (I) in combination with one or more (e.g. 1 or 2) other therapeutic agents (e.g. anticancer agents) for use in therapy, such as in the prophylaxis or treatment of cancer.In one embodiment the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier and optionally one or more therapeutic agent (s) .In another embodiment the disclosure relates to the use of a combination according to the disclosure in the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting the growth of tumor cells.In a further embodiment the disclosure relates to a product containing a compound of formula (I) and one or more anticancer agent, as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of patients suffering from cancer.EXAMPLESThe disclosure will now be illustrated, but not limited, by reference to the specific embodiments described in the following examples.Abbreviations:Ac2O: Acetic anhydrideACN: Acetonitrileaq: aqueousBCl3: Boron trichlorideCD3OD: Deuterated methanolCeCl3 7·H2O: Cerium (III) chloride heptahydrateCs2CO3: Cesium carbonateDAST: Diethylaminosulfur trifluorideDCE: 1, 2-DichloroethaneDCM: DichloromethaneDIPEA: N, N-DiisopropylethylamineDMAP: 4-dimethylamino-pyridineDME: DimethoxyethaneDMF: DimethylformamideDMSO: DimethylsulfoxideEtOAc: Ethyl acetateEtOH: EthanolHATU: O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N, N-tetramethyluroniumhexafluorophosphatehr (s) : hour (s)HPLC: High-performance liquid chromatographyHz: HertzK2CO3: Potassium carbonateLC-MS: Liquid chromatography–mass spectrometryLiOH. H2O: Lithium hydroxide monohydrateMeOH: Methanolmg: mili gramMTBE: Methyl tert-butyl etherN2: NitrogenNaH: Sodium hydrideNaHCO3: Sodium bicarbonateNaIO4: Sodium periodateNa2SO4: Sodium sulphateNMR: Nuclear magnetic resonancePd / C: Palladium on carbonPd2 (dba) 3: Tris (dibenzylideneacetone) dipalladiumPd (dppf) Cl2: [1, 1’-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladiumPd (PPh3) 4 : Tetrakis (triphenylphosphine) palladiumPE: Petroleum etherPMBOH: 4-Methoxybenzyl alcoholPrep-HPLC: preparative HPLCPrep-TLC: preparative thin layer chromatographyppm: parts per millionRuphosPd-G3: Methanesulfonato (2-dicyclohexylphosphino-2’, 6’-di-i-propoxy-1, 1’-biphenyl) (2’-amino-1, 1’-biphenyl-2-yl) palladiumRuphosPd-G2: Chloro (2-dicyclohexylphosphino-2’, 6’-diisopropoxy-1, 1’-biphenyl) [2- (2’-amino-1, 1’-biphenyl) ] palladium (II)RT: Room temperature or ambient temperatureSat: saturatedSTAB: Sodium triacetoxyborohydridet-BuOH: tert-Butyl alcoholTEA: TriethylamineTFA: Trifluoroacetic acidTHF: TetrahydrofuranSTAB: Sodium triacetoxyborohydrideXphos: 2- (Dicyclohexylphosphino) -2’, 4’, 6’-tri-i-propyl-1, 1’-biphenylXphos Pd G2: Chloro (2-dicyclohexylphosphino-2’, 4’, 6’-triisopropyl-1, 1’-biphenyl) [2- (2’-amino-1, 1’-biphenyl) ] palladium (II)ZnCl2: Zinc chlorideExample 1Preparation of compound 1: 6-fluoro-5- (4- (3- (6-hydroxy-5-methylpyrazin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamideStep 1: Preparation of tert-butyl 3- (4- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylateA solution of 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) pyridine-2-carboxamide (200 mg, 0.84 mmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (325 mg, 2.5 mmol) . Then tert-butyl 3-3-oxopyrrolidine-1-carboxylate (233 mg, 1.3 mmol) and STAB (534 mg, 2.5 mmol) were added. The resulting solution was stirred for 4 hrs at 20 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, DCM: MeOH= 20: 1 to 10: 1) to give the title product (234 mg, 68.4%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z [M+H] +408.Step 2: Preparation of 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (pyrrolidin-3-yl) piperazin-1-yl) picolinamideA solution of tert-butyl 3- (4- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (278 mg, 0.7 mmol) in DCM (5 mL) was added 4M HCl / dioxane (5 mL) . The resulting solution was stirred for 2 hrs at 20 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title product (209 mg, crude) as a light-yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + 308.Step 3: Preparation of 5- (4- (1- (6- (benzyloxy) -5-methylpyrazin-2-yl) pyrrolidin-3-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideTo a solution of 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (pyrrolidin-3-yl) piperazin-1-yl) picolinamide (124 mg, 0.40 mmol) in toluene / t-BuOH=3 / 1 (4 mL) , 3- (benzyloxy) -5-chloro-2-methylpyrazine (94.7 mg, 0.40 mmol) , t-BuONa (194 mg, 2.02 mmol) , Pd2 (dba) 3 (73.9 mg, 0.08 mmol) and XPhos (76.9 mg, 0.16 mmol) were added. The resulting solution was stirred for 16 hrs at 65 ℃ under N2. The mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with EtOAc (2 x 10 mL) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-TLC (DCM / MeOH=10 / 1) to give the desired crude product (93 mg, 45.6%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 506.Step 4: Preparation of 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (1- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) pyrrolidin-3-yl) piperazin-1-yl) picolinamideA solution of 5- (4- (1- (6- (benzyloxy) -5-methylpyrazin-2-yl) pyrrolidin-3-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide (93 mg, 0.2 mmol) was added 1M BCl3 in DCM (0.9 mL, 0.9 mmol) . The resulting solution was stirred for 2 hrs at 20 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM (5 mL) and CH3CN (5 mL) till a large amount of solids precipitated. The solids were filtered out and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC [Column: Gemini C18 150 x 21.2 mm, 5 μm ACN--H2O (0.1%TFA) ] to give the title product (8.5 mg, 11.2%yield) as a light-yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + 416. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 -7.90 (m, 1H) , 7.66 -7.57 (m, 1H) , 7.29 -7.26 (m, 1H) , 4.14 -4.04 (m, 1H) , 4.01 -3.94 (m, 1H) , 3.81 -3.75 (m, 1H) , 3.73 -3.67 (m, 1H) , 3.64 -3.44 (m, 9H) , 2.89 (s, 3H) , 2.66 -2.56 (m, 1H) , 2.38 -2.28 (m, 4H) .Example 2 and Example 3Preparation of compounds 2 and 3: 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamide6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopentyl) piperazin-1-yl) picolinamideStep 1: Preparation of 3- (6- (benzyloxy) -5-methylpyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-oneTo a mixture of 4- (benzyloxy) -2-chloro-5-ethylpyrimidine (589 mg, 2.37 mmol) in DME (24 mL) and 2M Na2CO3 (2.4 ml) were added 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (591 mg, 2.8 mmol) and Pd (PPh3) 4 (547 mg, 0.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 5 hrs under N2. The mixture was diluted with water and then extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA = 20: 1 to 1: 1) to give the title product 472 mg (yellow oil, yield: 67.7%yield) , LC-MS: m / z [M+H] + 281.Step 2: Preparation of 5- (4- (3- (6- (benzyloxy) -5-methylpyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideA solution of 3- [6- (benzyloxy) -5-methylpyrazin-2-yl] cyclopent-2-en-1-one [50 mg, 0.18 mmol] , 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) pyridine-2-carboxamide [42.5 mg, 0.18mmol] , STAB [113.4 mg, 0.5 mmol] and DIPEA [23.1 mg, 0.2 mmol] in DCE were added. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. After cooling to room temperature, water (50mL) was added into the mixture, extracted with DCM (10mL*3) , combined the organic phase, and removed the solvents, the residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, DCM: MeOH =100: 1 to 30: 1) to give the title product 35mg (yellow oil, yield: 31.2%yield) , LC-MS: m / z [M+H] + 503.Step 3: Preparation of 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideTo a solution of 5- (4- (3- (6- (benzyloxy) -5-methylpyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide (30 mg, 35.0 mmol) in DCM was added BCl3 (35 mg, 0.3 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hrs. After that, water (50mL) was added dropwise into the mixture, extracted with DCM (10mL *3) , the organic phase was combined and removed the solvent and the residue was purified by prep-HPLC (Column: -Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 um, mobile phase: ACN--H2O (0.1%FA) ) , LC-MS: m / z 413 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 -8.38 (m, 1H) , 7.86-7.84 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.60 -7.55 (m, 1H) , 6.83-6.79 (m, 1H) , 4.02 -3.91 (m, 1H) , 3.16 (s, 3 H) , 3.13-2.89 (m, 4H) , 2.75 (d, J = 4.0Hz, 2H) , 2.67 (s, 2H) , 2.65-2.55 (m, 2H) , 2.33 (s, 1H) , 2.27 (s, 1H) .Step 4: Preparation of 3- (6-hydroxy-5-methylpyrazin-2-yl) cyclopentan-1-oneA solution of 3- (6- (benzyloxy) -5-methylpyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (150 mg, 0.53 mmol) in MeOH (10 mL) was added 10%Pd / C (28.5 mg) . The resulting solution was stirred for 2 hrs at 20 ℃. The solids were filtered and washed with MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure, to give a crude product 26 mg (yellow oil, yield 25.3%yield) which was used in the next step directly without further workup. LC-MS: m / z [M+H] + 193.Step 5: Preparation of 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopentyl) piperazin-1-yl) picolinamideTo a solution of 3- (6-hydroxy-5-methylpyrazin-2-yl) cyclopentan-1-one (26 mg, 0.135 mmol) in DCM (5 mL) were added 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) pyridine-2-carboxamide (38.7 mg, 0.162 mmol) and STAB (86 mg, 0.406 mmol) . The mixture was stirred for 2h at 20℃. The mixture was diluted with DCM (10 mL) and washed with brine (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC [Column: Gemini C18 150 x 21.2 mm, 5um: ACN--H2O (0.1%TFA) ] to give the title product (2 isomers got, 1.0 mg, 2.875 min. in HPLC, yellow oil; 0.6 mg 2.948 min. in HPLC, yellow oil; yield 2.88%yield) . LC-MS: 2.875 min, m / z 415 [M+H] +. 2.948 min., 415 [M+H] +.2.875 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.73 –7.53 (m, 1H) , 7.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.85-3.41 (m, 7H) , 3.17 –2.99 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.59 (m, 1H) , 2.36 –2.14 (m, 6H) , 2.06 (dd, J = 21.4, 10.1 Hz, 1H) , 2.00 –1.72 (m, 3H) .2.984 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.16 -7.13 (m, 1H) , 3.89-3.61 (m, 6H) , 3.27 -3.11 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.43 -2.40 (m, 1H) , 2.33-2.20 (m, 6H) , 1.92-1.82 (m, 2H) .Example 4Preparation of compound 4: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideStep 1: Preparation of 3- (benzyloxy) -5-chloro-2-iodopyrazine The step 1 was carried out according to similar step of the preparation of compound 2 to give the title compound 4.LC-MS: m / z [M+H] + 347.Step 2: Preparation of 3- (benzyloxy) -5-chloro-2-vinylpyrazineTo a solution of 3- (benzyloxy) -5-chloro-2-iodopyrazine (799 mg, 2.31 mmol) and potassium ethenyltrifluoroborate (309 mg, 2.31 mmol) in dioxane (10 mL) were added Na2CO3 (489 mg, 4.6 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (169 mg, 0.231 mmol) . The resulting solution was stirred for 5 hrs at 100 ℃ under N2. The mixture was quenched with water and extracted with EtOAc twice. The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 2: 1) to give the title product 237 mg (yellow oil, yield: 41.7%yield) , LC-MS: m / z [M+H] + 247.Step 3: Preparation of 3- (benzyloxy) -5-chloro-2-ethylpyrazineTo a solution of 3- (benzyloxy) -5-chloro-2-vinylpyrazine (227 mg, 0.920 mmol) in MeOH (10 mL) were added 10%Pd / C (49.0 mg) and ZnCl2 (251 mg, 1.8 mmol) . The resulting solution was stirred for 2 hrs at 20 ℃ under H2. The solids were filtered out and washed with MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 2: 1) to give the title product 184 mg (yellow oil, yield: 80.4 %yield) , LC-MS: m / z [M+H] + 249.Step 4-6: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideThe steps 4-6 were carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title compound 4.LC-MS: m / z [M+H] + 427. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.74 –7.35 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 4.42 (s, 1H) , 3.46 (s, 3H) , 3.25 (d, J = 7.1 Hz, 4H) , 2.94 (s, 5H) , 2.88 –2.81 (m, 2H) , 2.48 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 2.26 (s, 1H) , 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 5Preparation of compound 5: N-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideStep 1-2 : Preparation of N-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamide was carried out according to similar steps of the preparation of compound 3After the reaction, the solvent was removed and the residue was purified by prep-HPLC [Gemini 5 μ C18 150 x 21.2 mm, ACN--H2O (0.1%TFA) from 35%～ 45 %to give the title product (1.8 mg, yellow solid, yield 4.2 %yield) ] . LC-MS: m / z [M+H] + 395. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.60 –7.23 (m, 2H) , 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.40 (m, 7H) , 2.96 –2.84 (m, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 2.59 –2.46 (m, 1H) , 2.33 –2.24 (m, 3H) , 2.30 –2.24 (m, 1H) .Example 6Preparation of compound 6: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideStep 1: Preparation of 2-chloro-5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidineA solution of 4-methoxybenzyl alcohol (4.7 g, 1.2 eq) and t-BuONa (2.7 g, 1.0 eq) in THF (40 mL) was stirred at 70 ℃ for 15 mins and then cooled to 0 ℃. In a separate flask, 2, 4-dichloro-5-ethylpyrimidine (5.0 g, 1.0 eq) was dissolved in DMF (30 mL) and this solution was transferred dropwise (over 10 mins) to the previous mixture at 0 ℃ and then the resulting solution was allowed to warm to 20 ℃. The resulting solution was stirred for 3 hrs at this temperature and diluted with EtOAc. The solution was washed twice with water, once with brine, anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=20: 1 to 5: 1) to give the title product (6.4 g, 81.3%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z [M+H] + 279. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.39 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Step 2: Preparation of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-oneTo a mixture of 2-chloro-5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidine (6.0 g, 1.0 eq) and 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (5.4 g, 1.2 eq) in dioxane / water (80 mL: 8 mL) and K2CO3 (7.4 g, 2.5 eq) was added Pd (dppf) Cl2 (1.75 g, 0.1 eq mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 5 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=20: 1 to 10: 1) to give the title product (4.6 g, 65.8%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 325.Step 3: Preparation of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-olTo a solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (3.8 g, 1.0 eq) in MeOH (80 mL) was added CeCl3 7·H2O (5.7 g, 1.3 eq) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and sodium borohydride (881 mg, 2.0 eq) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water (300 mL) and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=7: 1 to 3: 1) to give the title product (2.6 g, 60.5%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z [M+H] +327.Step 4: Preparation of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetateTo a solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-ol (2.6 g, 1.0 eq) in DCM (30 mL) was added Ac2O (2.4 g, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and triethyl amine (2.3 g, 3.0 eq) and DMAP (97 mg, 0.1 eq) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The residue was diluted with water then extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 3: 1) to give the title product (2.1 g, 74.1%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z [M+H] + 369.Step 5: Preparation of tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateA mixture of tert-butyl piperazine-l-carboxylate (5.4 g, 1.2 eq) , methyl-5-bromo-6-fluoro-pyridine-2-carboxylate (4.5 g, 1.0 eq) , RuphosPd-G3 (994 mg, 0.06 eq) and Cs2CO3 (11.8 g, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane (120 ml) was stirred at 80 ℃ for 16 hrs under N2. The mixture was diluted with water and EtOAc, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The resulting residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 4: 1) to give the title product (3.2g, 55.0 %yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 340.Step 6: Preparation of tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateA mixture of tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (1.4 g, 1.0 eq) in methylamine (1.3 g, 3.0 eq, 27%pure ) in MeOH (18 mL) was stirred at 30 ℃for 24 hrs. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=5: 1 to 3: 1) to give the title product (1.17 g, 91.40 %yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 339.Step 7: Preparation of 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) picolinamide hydrochlorideHCl (4M in dioxane, 20 mL) was added to a solution of tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (1.2 g, 3.0 eq ) in 1, 4-dioxane (10 ml) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 4 hrs at 0 ℃, allowed to warm to room temperature to give a yellow suspension. The suspension was diluted with MTBE, and the solid was filtered off and washed with MTBE. This solid was dried under vacuum to afford 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) picolinamide hydrochloride (880 mg, 88.2%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 2H) , 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H) , 3.47 –3.38 (m, 4H) , 3.25 (s, 4H) , 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H) .Step 8: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideTo a solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (125.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2.0 mL / 1.0 mL) were added 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) picolinamide hydrochloride (125.9 mg, 1.2 eq) , Pd (PPh3) 4 (23.5 mg, 0.1 eq) and DIPEA (87.8 mg, 2.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (140.0 mg, 75.5%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 547.Step 9: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide (140 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (4 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (3 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (90.0 mg, 82.6 %yield, 99.7 %pure) . LC-MS: m / z [M+H] + = 427. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H) , 8.40 (q, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.59 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H) , 3.96 (br, 1H) , 3.19 (t, J = 4.3 Hz, 4H) , 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.71 –2.59 (m, 6H) , 2.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.07 –2.00 (m, 1H) , 1.95 –1.79 (m, 1H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 7 and Example 8Preparation of compounds 7 and 8: Chiral separation of 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideThe racemate was separated by HPLC with the chiral column. Instrument: Waters 2695D -2998. Column: IC, 250*4.6 mm, 5μm. Mobile phase: (A: ACN+0.2%DEA, 70%, B: IPA+0.2%DEA, 30%yield) , isocratic elution. Temperature: 30 ℃, flow rate: 1mL / min, wavelength: 306nm. The retention time: peak 1 (8.368 min) , peak 2 (9.162 min) .Example 9Preparation of compound 9 N- (3, 3-difluorocyclobutyl) -6-fluoro-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamide:Procedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title compound 9To give the title product (31.1 mg, light yellow solid) . LC-MS: m / z [M+H] + 489. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 –7.82 (m, 2H) , 7.70 –7.55 (m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.35 (s, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 3.69 (s, 6H) , 2.97 (s, 3H) , 2.82 (d, J = 32.0 Hz, 2H) , 2.68 (s, 2H) , 2.35 (s, 1H) , 2.09 (s, 3H) .Example 10Preparation of compound 10: 5- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideStep 1: Preparation of 3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-olA solution of 3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (900 mg, 1.0 eq, ) in MeOH (10 mL) was added CeCl37·H2O (1.3 g, 1.3 eq) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and sodium borohydride (198 mg, 2.0 eq) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the crude title product (900 mg, 99.0%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z [M+H] + 348.Step 2: Preparation of 3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetateTo a solution of 3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-ol (900 mg, 1.0 eq) in DCM (10 mL) was added Ac2O (791 mg, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and triethyl amine (783 g, 3.0 eq) and DMAP (31 mg, 0.1 eq) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The residue was diluted with water then extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 3: 1) to give the title product (600 mg, 60.0 %yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z [M+H] + 391.Step 3: Preparation of 5- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideTo a solution of 3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (70 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (1 mL / 0.25 mL) were added 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) picolinamide hydrogen chloride (56 mg, 1.3 eq) , Pd (PPh3) 4 (5 mg, 6%yield) and DIPEA (46 mg, 2.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (56.0 mg, 55.0%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 569.Step 4: Preparation of 5- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) pip erazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide (56 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (1 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (3 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (23.0 mg, 52.0%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + = 449. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H) , 8.40 (q, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.89 (t, J = 54.4 Hz, 1H) , 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.19 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.74 -2.58 (m, 6H) , 2.15 –2.03 (m, 1H) , 1.97 –1.84 (m, 1H) .Example 11Preparation of compound 11: 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (6-oxo-5- (trifluoromethyl) -1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideStep 1 : Preparation of 4- (benzyloxy) -2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidineTo a solution of BnOH (0.25 g, 2.3 mmol) in THF (20 mL) at -15℃ were added 2, 4-dichloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine (1.0 g, 4.6 mmol) and NaH (0.2 g, 5.5 mmol) . The mixture was stirred for 2 hrs at this temperature, then allowed to warm to 20 ℃ and stirred for 16 hrs at 20 ℃. The mixture was diluted with EA and quenched with saturated NaCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc twice. The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to afford the title product (560 mg, colorless oil, crude) which was used in the next step directly without further workup. LC-MS: m / z [M+H] + 289.Step 2 -4 were carried out according to similar steps of the preparation of compound 6 to give the title compound 11After the reaction, the solvent was removed and the residue was purified by prep-HPLC [Gemini 5 μm C18 150 x 21.2 mm, ACN--H2O (0.1%TFA) from 35%～ 45 %to give the title product (1.2 mg, yellow solid, yield 4.2 %yield) ] . LC-MS: m / z [M+H] + 467. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.69 –7.60 (m, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 4.75 –4.68 (m, 1H) , 3.58 (d, J = 62.3 Hz, 7H) , 3.16 –2.83 (m, 6H) , 2.62 –2.56 (m, 1H) , 2.36-2.31 (m, 1H) .Example 12Preparation of compound 12: 6-fluoro-5- (4- (3- (5-isopropyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamideStep 1-Step 4 were carried out according to similar steps of the preparation of compound 11 to give the title product 12.LC-MS: m / z [M+H] + 441. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.55 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.07 (s, 1H) , 3.31 (d, J = 4.9 Hz, 4H) , 3.11 –2.97 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.84 (m, 6H) , 2.26 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H) .Example 13Preparation of compound 13: 5- (4- (3- (5-cyclopropyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideStep 1-Step 5 were carried out according to similar steps of the preparation of compound 11 to give the title product 13LC-MS: m / z [M+H] + 439. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.17 (s, 1H) , 3.37 (s, 4H) , 2.93 (s, 8H) , 2.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 2.39 –2.23 (m, 1H) , 2.17 –2.08 (m, 1H) , 1.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 1.05 –0.92 (m, 2H) , 0.77 (d, J = 4.1 Hz, 2H) .Example 14Preparation of compound 14: N-cyclopropyl-5- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideStep 1’: Preparation of tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate.Methyl 5-bromo-6-fluoropicolinate (200 mg, 0.85mmol) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (191 mg, 1.0 mmol) , Cs2CO3 (333 mg, 1.0 mmol) , Ruphos Pd G3 (35.8 mg, 0.04 mmol) were added together into dioxane (10 mL) , then the mixture was stirred from 100 ℃ for 16 hrs, removed the solvent and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA =30: 1 to 5: 1) to give the title product (200 mg, yellow oil, 69.0%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 340.Step 2’: Preparation of tert-butyl 4- (6- (cyclopropylcarbamoyl) -2-fluoropyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateTo a mixture of tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (200.0 mg, 0.6 mmol) in EtOH (10mL) was added cyclopropanamine (337 mg, 59 mmol) , then the reaction mixture was stirred at room temperature for 36 hrs. The solvent was removed, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA=20: 1 to 1: 1) to give the title product (50 mg, yellow oil, 23.3%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 365.Step 3’: Preparation of N-cyclopropyl-6-fluoro-5- (piperazin-1-yl) picolinamideTo a mixture of tert-butyl 4- (6- (cyclopropylcarbamoyl) -2-fluoropyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (50.0 mg, 0.2 mmol) was added HCl solution in dioxane (3 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The solvent was removed to give the title product (36 mg, yellow oil, crude HCl salt) . LC-MS: m / z [M+H] + 265.Step 1-7 were carried out according to similar steps of the following preparation of compound 2 to give the title product 14 (2.9 mg, yellow solid) .LC-MS: m / z [M+H] + 475. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.69 (t, J = 54.5 Hz, 1H) , 4.67 (s, 1H) , 3.41 (d, J = 25.5 Hz, 8H) , 3.01 –2.79 (m, 2H) , 2.81 –2.67 (m, 1H) , 2.58 –2.42 (m, 1H) , 2.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 0.72 (td, J = 7.1, 5.1 Hz, 2H) , 0.62 –0.50 (m, 2H) .Example 15Preparation of compound 15: 5- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideStep 1: Preparation of 3, 5-dichloro-2- (difluoromethyl) pyrazineUnder an ice and water bath, 3, 5-dichloropyrazine-2-carbaldehyde (1.0 g, 5.6 mmol) was dissolved in DCM (20mL) , then DAST (1.0 g, 6.2 mmol) was added in one portion. After the addition, the mixture was stirred from 0 ℃ to rt for 3 hrs, the solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA =50: 1 to 5: 1) to give the title product (0.8 g, yellow oil, 69.3%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 199.Step 2-Step 3 were carried out according to similar steps of the preparation of compounds 2 & 11.Step 4: 3- (6- (benzyloxy) -5- (difluoromethyl) pyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-ol.To a mixture of 3- (6- (benzyloxy) -5- (difluoromethyl) pyrazin-2-yl) cyclopentane-2-en-1-one (248.0 mg, 0.8 mmol) in MeOH (15mL) was added CeCl3.7H2O (407 mg, 1.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and portions of sodium borohydride (60 mg, 1.6 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 mins. The progress of the reaction was monitored by TLC. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and ethyl acetate (10 ml*3) . The organic phase was separated, combined and washed with brine (15mL*3) , and the solvent was removed. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA=20: 1 to 5: 1) to give the title product (160 mg, yellow oil, 64.3%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 319.Step 5: Preparation of 3- (6- (benzyloxy) -5- (difluoromethyl) pyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate.To a mixture of 3- (6- (benzyloxy) -5- (difluoromethyl) pyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-ol (160.0 mg, 0.5 mmol) in dichloromethane (15 mL) was added acetic anhydride (154 mg, 1.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and triethyl amine (151 mg, 1.5 mmol) and DMAP (61 mg, 0.50 mmol) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 min. The progress of the reaction was monitored by TLC. After the reaction was completed, the solvent was removed in vacuo, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA=20: 1 to 5: 1) to give the title product (116 mg, yellow oil, 64.1%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 361.Step 6: Preparation of 5- (4- (3- (6- (benzyloxy) -5- (difluoromethyl) pyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide.To a mixture of 3- (6- (benzyloxy) -5- (difluoromethyl) pyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (55.0 mg, 0.15 mmol) in dioxane (8 mL) , 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) picolinamide hydrochloride (55 mg, 0.2 mmol, which was first neutralized with NaHCO3 water solution) water (2 mL) , and Pd (PPh3) 4 (1.3 mg, 0.001 mmol) were added, the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hrs. The progress of the reaction was monitored by TLC. After the reaction was completed, the solvent was removed in vacuo, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA=20: 1 to 5: 1) to give the title product (22 mg, yellow oil, 26.8%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 539.Step 7 was carried out according to similar steps of the preparation of compounds 2 & 11 to give the title compound 15.LC-MS: m / z [M+H] + 449. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 10.1, 8.2 Hz, 1H) , 7.00 –6.46 (m, 2H) , 4.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.51 (s, 8H) , 3.13 –2.99 (m, 1H) , 2.95 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H) .Example 16Preparation of compound 16: 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-cyclopenta [d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title product 16 (20.3 mg, light-yellow solid) .LC-MS: m / z [M+H] + 439. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.54 –7.44 (m, 1H) , 7.46 –7.34 (m, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 3.57 (s, 8H) , 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 4H) , 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.65 –2.37 (m, 3H) , 2.07 (dd, J = 15.5, 7.7 Hz, 2H) .Example 17Preparation of compound 17: N- (2, 2-difluoroethyl) -6-fluoro-5- (4- (3- (4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-cyclopenta [d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title compound 17.LC-MS: m / z [M+H] + 489. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 10.1, 8.2 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.96 (m, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 3.72 (m, 3H) , 3.53 (s, 7H) , 3.08 –2.92 (m, 2H) , 2.88 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.57 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) , 2.09 (m, 2H) .Example 18Preparation of compound 18: N, 6-dimethyl-5- (4- (3- (4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-cyclopenta [d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title compound 18.LC-MS: m / z [M+H] + 435. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.66 (s, 2H) , 3.45 (s, 4H) , 3.09 (d, J = 21.5 Hz, 1H) , 3.07 –2.94 (m, 1H) , 2.92 (s, 1H) , 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 2.62 –2.55 (m, 1H) , 2.39 –2.28 (m, 0H) , 2.11 (m, 1H) .Example 19Preparation of compound 19: N- (2, 2-difluoroethyl) -6-methyl-5- (4- (3- (4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-cyclopenta [d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title compound 19.LC-MS: m / z [M+H] + 485. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.66 (s, 2H) , 3.45 (s, 4H) , 3.09 (d, J = 21.5 Hz, 2H) , 3.07 –2.94 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.62 –2.55 (m, 4H) , 2.39 –2.28 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) .Example 20Preparation of compound 20: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) picolinamideStep 1: Preparation of tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateA mixture of tert-butyl piperazine-l-carboxylate (4.17 g, 1.0 eq) , methyl-5-bromo-6-fluoro-pyridine-2-carboxylate (5 g, 1.0 eq) , RuphosPd-G3 (1.07 g, 0.06 eq) and Cs2CO3 (14 g, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane (50 ml) was stirred at 70 ℃ for 16 hrs under N2. The mixture was diluted with water and EtOAc, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The resulting residue was added with PE (50 mL) and stirred at 70 ℃ for 30 min, cooling to RT and filtered to give the title product (7 g, 97.0 %yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 340.Step 2: Preparation of methyl 6-fluoro-5- (piperazin-1-yl) picolinate hydrochlorideTo a mixture of tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (780 mg, 1.0 eq) in DCM (10 mL) was added 4M HCl / dioxane (7 mL) and stirred at 30 ℃ for 5 hrs. This mixture was evaporated to give the title product (580 mg, 98.0%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 240.Step 3: Preparation of methyl 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinateTo a solution of methyl 6-fluoro-5- (piperazin-1-yl) picolinate hydrochloride (450.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (4 mL / 1 mL) were added 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (720.0 mg, 1.2 eq) , Pd (PPh3) 4 (27.0 mg, 0.1 eq) , and DIPEA (423 mg, 2.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (457.0 mg, yield: 51.0 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 548.Step 4: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acidTo a solution of methyl 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinate (457 mg, 1.0 eq) in THF / H2O=3: 1 (8 mL) was added LiOH. H2O (69 mg, 2.0 eq) and stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 4～5 with HCl then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (400 mg, 91.0%yield) as a white solid LC-MS: m / z [M+H] + 534.Step 5: Preparation of (5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropyridin-2-yl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanoneA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (50 mg, 1.0 eq) , 1-methylpiperazine (12 mg, 1.2 eq) , HATU (53 mg, 1.5 eq) , and DIPEA (18 mg, 1.5 eq) in DMF (1 mL) was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (30 mg, 64.0 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 616.Step 6: Preparation of (5- (4- (3- (5-ethyl-4-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropyridin-2-yl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanoneA solution of (5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropyridin-2-yl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (30 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (3 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light yellow product (13.0 mg, 54.0 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 496.Example 21Preparation of compound 21: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) picolinamideStep 1: Preparation of (5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropyridin-2-yl) (morpholino) methanoneA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (40 mg, 1.0 eq) , morpholine (7.8 mg, 1.2 eq) , HATU (42.8 mg, 1.5 eq) , and DIPEA (14.5 mg, 1.5 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (22.6 mg, 48.8 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 603.Step 2: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) picolinamideA solution of (5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropyridin-2-yl) (morpholino) methanone (22.6 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE : EA= 10: 1 (1.5 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a yellow product (11.4 mg, 98.4 %pure, 62.8 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 483. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 10.1, 8.2 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 4.11 (br, 1H) , 3.78 (br, 6H) , 3.71 (br, 2H) , 3.30 (br, 4H) , 2.94 –2.75 (m, 6H) , 2.52 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.34 –2.26 (m, 1H) , 2.11 –2.04 (m, 1H) , 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 22Preparation of compound 22: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) picolinamideStep 1: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) picolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (50 mg, 1.0 eq) , (1-methylazetidin-3-yl) methanamine (11 mg, 1.2 eq) , HATU (53 mg, 1.5 eq) , and DIPEA (18mg, 1.5 eq) in DMF (1 mL) was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (21.0 mg, 37.0 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 616.Step 2: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) picolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) picolinamide (21 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (3 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (8.0 mg, 47.0 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 496. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H) , 8.61 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.59 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 3.96 (br, 1H) , 3.82-3.58 (m, 2H) , 3.45 (in H2O) , 3.18 (br, 4H) , 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.74-2.56 (m, 7H) , 2.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.09-1.98 (m, 1H) , 1.95 –1.80 (m, 1H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)Example 23Preparation of compound 23: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) picolinamideStep 1: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) picolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (50.0 mg, 1.0 eq) , tetrahydro-2H-pyran-4-amine (11.37 mg, 1.2 eq) , HATU (53.9 mg, 1.5 eq) , and DIPEA (18.17 mg, 1.50 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (44.4 mg, 76.7 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 618.Step 2: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) picolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) picolinamide (44.3 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (28.5 mg, 99.6 %pure, 79.9 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 497. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.59 (dd, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 4.10 –3.93 (m, 2H) , 3.91 –3.80 (m, 2H) , 3.42-3.37 (m, 2H) , 3.19 (s, 4H) , 2.71 –2.62 (m, 6H) , 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.08 –2.01 (m, 1H) , 1.93 –1.79 (m, 1H) , 1.72 –1.67 (m, 4H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 24Preparation of compound 24: N- (cyclopropylmethyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideStep 1: Preparation of N- (cyclopropylmethyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (50 mg, 1.0 eq) , cyclopropylmethanamine (8.0 mg, 1.2 eq) , HATU (539 mg, 1.5 eq) , and DIPEA (18.2 mg, 1.5 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at 30 ℃for 12 hrs. The mixture was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM =1: 100 to 5: 100) to give the title product (30.0 mg, 54.6 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 588.Step 2: Preparation of N- (cyclopropylmethyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideA solution of N- (cyclopropylmethyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamide (30.0 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE : EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light yellow product (15.0 mg, 98.2 %pure, 62.3 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 467. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H) , 8.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.60 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 3.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.19 (t, J = 4.3 Hz, 4H) , 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.75-2.55 (m, 6H) , 2.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.12-1.98 (m, 1H) , 1.93 –1.81 (m, 1H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.08 –1.01 (m, 1H) , 0.45 –0.39 (m, 2H) , 0.27 –0.21 (m, 2H) .Example 25Preparation of compound 25: N-ethyl-5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideStep 1: N-ethyl-5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (50 mg, 1.0 eq) , ethylamine hydrochloride (14.1 mg, 1.2 eq) , HATU (53.9 mg, 1.5 eq) , and DIPEA (18.17 mg, 1.50 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (28.4 mg, 53.2 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 561.Step 2: N-ethyl-5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideA solution of N-ethyl-5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamide (28.4 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, adjusted pH to 8～9 with NaHCO3 solution and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a white product (12.3 mg, 99.8 %pure, 51.9 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 441. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H) , 8.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.60 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 3.98 (s, 1H) , 3.29 (m, 2H) , 3.20 (br, 4H) , 2.72 –2.60 (m, 6H) , 2.40 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.10 –2.02 (m, 1H) , 1.93 –1.84 (m, 1H) , 1.14 –1.11 (m, 6H) .Example 26Preparation of compound 26: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (2-fluoroethyl) picolinamideStep 1: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (2-fluoroethyl) picolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (60 mg, 1.0 eq) , 2-fluoroethan-1-amine hydrochloride (18.0 mg, 1.6 eq) , HATU (82.0 mg, 2.0 eq) , and DIPEA (36.4 mg, 2.5 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (42.6 mg, 64.3 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 578.Step 2: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (2-fluoroethyl) picolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (2-fluoroethyl) picolinamide (42.6 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (2.0 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light yellow product (22.76 mg, 99.4 %pure, 66.6 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 459. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H) , 8.58 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.60 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.61 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H) , 3.21 (t, J = 10.2 Hz, 4H) , 2.71 –2.59 (m, 6H) , 2.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.09 –2.00 (m, 1H) , 1.91 –1.82 (m, 1H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 27Preparation of compound 27: N- (2, 2-difluoroethyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideStep 1: Preparation of N- (2, 2-difluoroethyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (50 mg, 1.0 eq) , propan-2-amine (9.0 mg, 1.2 eq) , HATU (53.9 mg, 1.5 eq) and DIPEA (18.2 mg, 1.5 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (28.9 mg, 51.5 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 598.Step 2: Preparation of N- (2, 2-difluoroethyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideA solution of N- (2, 2-difluoroethyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamide (11.5 mg, 1.0 eq) in TFA / DCM =1: 1 (4 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=3: 100 to 5: 100) to give the title product (30 mg, 50.0 %yield ) as a white solid LC-MS: m / z [M+H] + 477. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H) , 8.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.13 (m, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 3.80 –3.55 (m, 2H) , 3.21 (s, 4H) , 2.79 –2.55 (m, 6H) , 2.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.09-1.99 (m, 1H) , 1.94 –1.78 (m, 1H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 28Preparation of compound 28: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-isopropylpicolinamideStep 1: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-isopropylpicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (50 mg, 1.0 eq) , propan-2-amine (6.65 mg, 1.20 eq) , HATU (53.9 mg, 1.5 eq) , and DIPEA (18.2 mg, 1.5 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (35.8 mg, 66.6%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 575.Step 2: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-isopropylpicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-isopropylpicolinamide (35.8 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a white product (17.6 mg, 99.5 %pure, 62.2 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 455. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.59 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 4.22 –4.03 (m, 1H) , 3.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.18 (t, J = 3.18 Hz, 4H) , 2.71 –2.56 (m, 6H) , 2.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.09 –2.01 (m, 1H) , 1.93 –1.82 (m, 1H) , 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 29Preparation of compound 29: N-cyclopropyl-5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideStep 1: Preparation of 5- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acidA mixture of tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (1.0 g, 1.0 eq) , and Lithium hydroxide monohydrate (140.0 mg, 2.0 eq) in THF / water (12 mL: 4 mL) was stirred at 30 ℃ for 2 hrs. This mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. Then the pH of aqueous phase was adjusted to 2～3 with 3 N HCl, then extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and evaporated to give the title product (920 mg, 96.0%pure) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 326.Step 2: Preparation of tert-butyl 4- (6- (cyclopropylcarbamoyl) -2-fluoropyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateA solution of 5- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (250 mg. 1.0 eq) in DMF (3 mL) were added cyclopropanamine (56.4 mg, 1.0 eq) , and DIPEA (148.2 mg, 1.5 eq) . After 30 mins, HATU (441.0 mg, 1.4 eq) was added to this mixture at 30 ℃. This reaction was stirred at 30 ℃ for 4 hrs. The residue was diluted with water, then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=4: 1 to 2: 1) to give the title product (250 mg, 89.0%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 365.Step 3: Preparation of N-cyclopropyl-6-fluoro-5- (piperazin-1-yl) picolinamideHCl (4M in dioxane, 7.0 mL) was added to a solution of tert-butyl 4- (6- (cyclopropylcarbamoyl) -2-fluoropyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (250.0 mg, 1.0 eq ) in 1, 4-dioxane (3.0 mL) at 0 ℃. The reaction was stirred for 4 hrs. This mixture was evaporated, diluted with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (160.0 mg, 88.0%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] +265.Step 4: Preparation of N-cyclopropyl-5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideTo a solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (90.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2 mL / 1 mL) were added N-cyclopropyl-6-fluoro-5- (piperazin-1-yl) picolinamide (68.0 mg, 1.2 eq) , and Pd (PPh3) 4 (17.0 mg, 0.06 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (92.0 mg, 65.7 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 573.Step 5: Preparation of N-cyclopropyl-5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideA solution of N-cyclopropyl-5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamide (140 mg, 1.0 eq) in TFA / DCM=1: 1 (4 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=3: 100 to 5: 100) to give the title product (7.3 mg, 9.2 %yield, 95.8%pure) as a white solid LC-MS: m / z [M+H] + 453. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.75 –7.51 (m, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 4.19 –3.89 (m, 1H) , 3.19 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 2.94 –2.79 (m, 1H) , 2.76 –2.57 (m, 6H) , 2.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.13 –2.02 (m, 1H) , 1.94 –1.82 (m, 1H) , 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.70 –0.68 (m, 4H) .Example 30Preparation of compound 30: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (methyl-d3) picolinamideStep 1: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (methyl-d3) picolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (60 mg, 1.0 eq) , methyl-d3-amine hydrochloride (12.4 mg, 1.6 eq) , HATU (82.23 mg, 2.0 eq) , and DIPEA (37.5 mg, 2.5 eq) in DMF (1.5 mL) was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (37.3 mg, 59.9 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 550.Step 2: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (methyl-d3) picolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (methyl-d3) picolinamide (44.4 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (19.6 mg, 99.3 %pure, 65.9 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 430. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.59 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 3.96 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.18 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.75 –2.52 (m, 6H) , 2.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.08 –2.02 (m, 1H) , 1.93 –1.82 (m, 1H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 31Preparation of compound 31: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N, N-dimethylpicolinamideStep 1: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N, N-dimethylpicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (40 mg, 1.0 eq) , dimethylamine hydrochloride (7.3 mg, 1.2 eq) , HATU (42.8 mg, 1.5 eq) and DIPEA (19.4 mg, 2.0 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (20.0 mg, 47.5 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 576.Step 2: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N, N-dimethylpicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N, N-dimethylpicolinamide (20.0 mg, 1.0 eq) in TFA: DCM=1: 1 (1 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10:1 (1.0 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (6.2 mg, 98.9 %pure, 38.3%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 441. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.78 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 3.86 –3.59 (m, 4H) , 3.27 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 6H) , 3.02 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 2.92-2.73 (m, 2H) , 2.41 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 32Preparation of compound 32: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) picolinamideStep 1: Preparation of N-cyclobutyl-5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (50 mg, 1.0 eq) , cyclobutanamine (10.0 mg, 1.5 eq) , HATU (53.9 mg, 1.5 eq) , and DIPEA (18.17 mg, 1.50 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at 30 ℃for 12 hrs. The mixture was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (32.6 mg, 59.3 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 588.Step 2: Preparation of 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) picolinamideA solution of N-cyclobutyl-5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamide (44.3 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a white product (16.4 mg, 99.9 %pure, 63.2 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 467. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.58 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 4.42 (dd, J = 16.7, 8.3 Hz, 1H) , 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.18 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 2.82 –2.57 (m, 6H) , 2.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.20 –2.14 (m, 4H) , 2.08 –2.00 (m, 1H) , 1.92-1.81 (m, 1H) , 1.69 –1.60 (m, 2H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 33Preparation of compound 33: N- (3, 3-difluorocyclobutyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideStep 1: Preparation of N- (3, 3-difluorocyclobutyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (50 mg, 1.0 eq) , 3, 3-difluorocyclobutan-1-amine (15 mg, 1.5 eq) , HATU (53.9 mg, 1.5 eq) , and DIPEA (18.17 mg, 1.5 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (37.2 mg, 63.8 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 623.Step 2: Preparation of N- (3, 3-difluorocyclobutyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamideA solution of N- (3, 3-difluorocyclobutyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinamide (37 mg, ) in TFA: DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a white product (14.3 mg, 44.8%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 503. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 19.0 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 10.1, 8.2 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.36 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H) , 3.58 (s, 8H) , 3.10 –2.89 (m, 4H) , 2.80 (m, 2H) , 2.61 (m, 1H) , 2.57 –2.47 (m, 2H) , 2.36 (m, 1H) , 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 34Preparation of compound 34: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N- (oxetan-3-yl) picolinamideStep 1: Preparation of 5- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid.A solution of tert-butyl 4- [2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl] piperazine-1-carboxylate (1.1 g, 3.2 mmol) in MeOH / THF / H2O=1 / 2 / 1 (8 mL) was added LiOH·H2O (0.34 g, 8.0 mmol) . The resulting solution was stirred for 16 hrs at 20 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with H2O, neutralized with 1N HCl aq, and then precipitated solids. The solids were filtered out and dissolved with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (950 mg, light yellow solid, yield 90.6%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 326.Step 2: Preparation of tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (oxetan-3-ylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate.Oxetan-3-amine (123.6 mg, 1.69 mmol) , 5- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -6-fluoropicolinic acid (500 mg, 1.54 mmol) , HATU (876.6 mg, 2.3mmol) , DIPEA (298.0 mg, 2.3 mmol) , and DMF (10 mL) were mixed together and the mixture was stirred at rt for 3 hrs. The mixture was added with H2O (50mL) , extracted with EtOAc (10mL*3) , and the organic phase was separated, combined and washed with brine (10mL*3) , and the solvent was removed. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA=50: 1 to 3: 1) to give the title product (432 mg, yellow oil, yield 73.9%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 381.Step 3: Preparation of 6-fluoro-N- (oxetan-3-yl) -5- (piperazin-1-yl) picolinamide.Tert-butyl 4- (2-fluoro-6- (oxetan-3-ylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (200.0 mg, 0.53 mmol) and HCl (4M in dioxane, 5 mL) were mixed together and the mixture was stirred at rt for 1 hr, and the solvent was removed in vacuo to give the title product (140 mg, yellow solid, crude) . LC-MS: m / z [M+H] + 281.Steps 4-5 were carried out according to similar step of the preparation of compounds 2 to give the title product 34.LC-MS: m / z [M+H] + 469. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.51 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.57 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H) , 4.50 –4.26 (m, 2H) , 4.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.86 –3.64 (m, 2H) , 3.31 (s, 4H) , 2.81 (m, 6H) , 2.50 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.23 (m, 1H) , 2.11 –1.99 (m, 1H) , 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 35Preparation of compound 35: 6-cyano-5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamideStep 1: Preparation of tert-butyl 4- (2-cyano-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate.t-BuONa (119.6 mg, 1.24 mmol) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (92.7 mg, 0.50 mmol) , methyl 5-bromo-6-cyanopyridine-2-carboxylate (100 mg, 0.42 mmol) , t-Bu3P (16.8 mg, 0.08 mmol) and Pd (OAc) 2 (9.31 mg, 0.04 mmol) were mixed together in DMF (10 mL) and the mixture was stirred at 80 ℃ under N2 atmosphere for 16h. After cooling to rt, the solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA=20: 1 to 3: 1) to give the title product (71.0 mg, yellow oil, yield 49.7%yield) . LC-MS: m / z [M+H] +347.Step 2: Preparation of tert-butyl 4- (2-cyano-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateTert-butyl 4- (2-cyano-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (710 mg, 2.05 mmol) and methylamine (EtOH Solution) were mixed together, and the mixture was stirred at rt for 3h. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA=20: 1 to 2: 1) to give the title product (510 mg, yellow oil, 72.0%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 346.Step 3: Preparation of 6-cyano-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) picolinamideTert-butyl 4- (2-cyano-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (510 mg, 1.47 mmol) and HCl (4 M in 1, 4-dioxane, 10 mL) were mixed together and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. The solvent was removed in vacuo to give the title product (360 mg, yellow solid, crude) . LC-MS: m / z [M+H] + 246.Steps 4-5 were carried out according to similar step of the preparation of compounds 2 to give the title product 35.LC-MS: m / z [M+H] + 434. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 3.62 (s, 8H) , 3.20 –2.94 (m, 5H) , 2.66 –2.55 (m, 1H) , 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.35 (m, 1H) , 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 36Preparation of compound 36: 6- (difluoromethyl) -5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamideStep 1: Preparation of methyl 6-bromo-5-fluoropicolinateTo a solution of 6-bromo-5-fluoropicolinic acid (1.6 g, 7.3 mmol) in MeOH (40 mL) was added concentrated H2SO4 (5 mL) slowly. The mixture was stirred at 20 ℃ for 3 hrs. The mixture was poured into sat. NaHCO3 aq, extracted with DCM (100 mL x 2) , then the organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title product (1.6 g, white solid, 94.5%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 234.Step 2: Preparation of tert-butyl 4- (2-bromo-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateA mixture of methyl 6-bromo-5-fluoropicolinate (1.62 g, 6.9 mmol) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.9 g, 10.4 mmol) and K2CO3 (1.2 g, 8.5 mmol) in DMF (20 mL) was stirred at 110 ℃ for 5h. The mixture was cooled to rt, diluted with DCM and water, then the layers were separated, the water layer was extracted with DCM twice, and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA=10: 1 to 2: 1) to give the title product (1.8 g, white solid, 65.2%yield) . LC-MS: m / z 400 [M+H] + 400.Step 3: Preparation of tert-butyl 4- (2-bromo-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateA solution of tert-butyl 4- (2-bromo-6-methoxycarbonyl-3-pyridyl) piperazine-1-carboxylate (1.52 g, 3.8 mmol) in methylamine (15 mL, 33%in ethanol) in a sealed vessel was stirred at 20 ℃ for 4 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved into DCM, washed with sat. NH4CI aq, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (1.5 g, white solid, yield 98.9%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 399.Step 4: Preparation of tert-butyl 4- (6- (methylcarbamoyl) -2-vinylpyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateA mixture of tert-butyl 4- (2-bromo-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (1.5 g, 3.76 mmol) , tributyl (vinyl) stannane (1.3 g, 4.1 mmol) and Xphos Pd G2 (0.146 g, 0.188 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) was stirred at 100 ℃ under N2 for 2.5 hrs. The mixture was diluted with DCM, washed with sat. NH4Cl aq, then the organic layers were combined, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA=1: 1 to 1: 4) to give the title product (0.8 g, white solid, 61.4%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 347.Step 5: Preparation of tert-butyl 4- (2-formyl-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateA solution of tert-butyl 4- (6- (methylcarbamoyl) -2-vinylpyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (800 mg, 2.31 mmol) in THF (14 mL) at 20 ℃ was treated with a previously prepared mixture of potassium osmate (VI) dihydrate (42.5 mg, 0.115 mmol) and NaIO4 (1482 mg, 6.93 mmol) in water (10 mL) . The resulting suspension becomes thick and opaque. The mixture was stirred for 20 min at 20℃. The suspension was filtered through a pad of Celite, and the filtrate was washed with EtOAc. The filtrate was further diluted with water and extracted with EA twice. The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 200-300 mesh, PE: EA=1: 1 to 1: 4) to give the title product (0.8 g, yellow oil, 61.4%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 349.Step 6 : Preparation of tert-butyl 4- (2- (difluoromethyl) -6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylateA solution of tert-butyl 4- [2-formyl-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl] piperazine-1-carboxylate (300 mg, 0.86 mmol) in DCM (10 mL) was added DAST (347 mg, 2.1 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was quenched with sat. NaHCO3 solution dropwise and extracted with DCM. The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (214 mg, yellow oil, 67.1%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 371.Steps 7-8 were carried out according to similar steps of the preparation of compounds 2 to give the title compound 36.LC-MS: m / z [M+H] + 459. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.87 -7.78 (m, 2H) , 7.06 (t, J = 54.1 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.18 -4.10 (m, 1H) , 3.15 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 2.98 -2.84 (m, 8H) , 2.76 (dd, J = 15.8, 9.0 Hz, 1H) , 2.48 -4.43 (m, 2H) , 2.32 -2.22 (m, 1H) , 2.12 -2.02 (m, 1H) , 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 37Preparation of compound 37: 6- (difluoromethyl) -N-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title product 37.LC-MS: m / z [M+H] + 445. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.06 (t, J = 54.1 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 3.16 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.03 –2.93 (m, 7H) , 2.88 –2.70 (m, 2H) , 2.35 -2.24 (m, 1H) , 2.13 –2.04 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) .Example 38Preparation of compound 38: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N, 6-dimethylpicolinamideSteps 1-5 were carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title product 38.LC-MS: m / z [M+H] + 423. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.49 (s, 4H) , 3.16 (s, 2H) , 3.05 (s, 1H) , 2.98 (d, J = 9.8 Hz, 4H) , 2.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.38 (s, 1H) , 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 39Preparation of compound 39: N, 6-dimethyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title product 39.LC-MS: m / z [M+H] + 409. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 3.69 (s, 2H) , 3.48 (s, 4H) , 3.15 (s, 2H) , 3.06 (d, J = 18.9 Hz, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.67 –2.57 (m, 4H) , 2.40 –2.32 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) .Example 40Preparation of compound 40: N- (2, 2-difluoroethyl) -6-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title product 40.LC-MS: m / z [M+H] + 459. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.00 (m, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 3.80 (m, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.50 (s, 4H) , 3.25 –2.94 (m, 4H) , 2.66 (d, J = 12.5 Hz, 4H) , 2.36 (s, 1H) , 2.07 (d, J = 13.4 Hz, 3H) .Example 41Preparation of compound 41: 6-chloro-N-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compounds 2 to give the title product 41.LC-MS: m / z 429 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.82 -4.75 (m, 1H) , 3.99 -3.42 (m, 7H) , 3.28 –3.17 (m, 1H) , 3.08 -2.92 (m, 5H) , 2.66 –2.59 (m, 1H) , 2.39 –2.31 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) .Example 42Preparation of compound 42: 6-chloro-N- (2, 2-difluoroethyl) -5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title product 42.LC-MS: m / z [M+H] + 479. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 -8.06 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.21 -5.83 (m, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.00 -3.37 (m, 8H) , 3.31 –2.89 (m, 4H) , 2.68 -2.57 (m, 1H) , 2.42 -2.31 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) .Example 43Preparation of compound 43: 6-cyano-N-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideStep 1: Preparation of methyl 6-cyano-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinateTo a solution of 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (60.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2.0 mL / 1.0 mL) were added methyl 6-cyano-5- (piperazin-1-yl) picolinate hydrochloride hydrogen chloride (48 mg, 1.0 eq) , Pd (PPh3) 4 (20.0 mg, 0.1 eq) and DIPEA (44.0 mg, 2.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (50.0 mg, 54.3%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 542.Step 2: Preparation of 6-cyano-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinic acidTo a solution of methyl 6-cyano-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinate (50 mg, 1.0 eq) in THF / H2O=3: 1 (8 mL) was added LiOH. H2O (7.8 mg, 2.0 eq) and stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 4～5 with HCl then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (40 mg, 82.1%yield) as a white solid LC-MS: m / z [M+H] + = 528.Step 3: Preparation of 6-cyano-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamideA solution of 6-cyano-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinic acid (20 mg, 1.0 eq) , methanamine hydrogen chloride (21 mg, 8.0 eq) , HATU (29 mg, 2.0 eq) and DIPEA (49mg, 10.0 eq) in DMF (1 mL) was stirred at 30 ℃for 16 hrs. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (12.5 mg, 46.4 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 541.Step 4: Preparation of 6-cyano-N-methyl-5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideA solution of 6-cyano-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamide (12.5 mg, 1.0 eq) in TFA: DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was adjusted pH to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (3 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light yellow product (2.2 mg, 23.0%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 420.Example 44Preparation of compound 44: 6-cyano-N- (2, 2-difluoroethyl) -5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideStep 1: Preparation of 6-cyano-N- (2, 2-difluoroethyl) -5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideA solution of 6-cyano-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinic acid (40 mg, 1.0 eq) , 2, 2-difluoroethan-1-amine (21.0 mg, 8.0 eq) , HATU (58.0 mg, 2.0 eq) , and DIPEA (30mg, 3.0 eq) in DMF (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (20 mg, 44.6 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 591.Step 2: Preparation of 6-cyano-N- (2, 2-difluoroethyl) -5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideA solution of 6-cyano-N- (2, 2-difluoroethyl) -5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamide (20 mg, 1.0 eq) in TFA: DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (3 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (10 mg, 62.9 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 470. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.89 –7.72 (m, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 6.14 (m, 1H) , 3.97 (bs, 1H) , 3.76 –3.62 (m, 2H) , 3.40 (d, J = 4.7 Hz, 5H) , 2.76 –2.58 (m, 5H) , 2.04 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.90 –1.77 (m, 1H) .Example 45Preparation of compound 45: 6-chloro-5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamideSteps 1-5 were carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title product 45.LC-MS: m / z [M+H] + 443. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 3.62 (d, J = 92.6 Hz, 6H) , 3.26 –2.87 (m, 7H) , 2.72 –2.57 (m, 1H) , 2.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.36 (s, 1H) , 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 46Preparation of compound 46: 6- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrileStep 1: Preparation of 6- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrileTo a solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (125.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2.0 mL / 1 mL) were added 6- (piperazin-1-yl) nicotinonitrile (95.7 mg, 1.5 eq) , and Pd (PPh3) 4 (23.5 mg, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (140.0 mg, 95.6%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 497.Step 2: 6- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrileA solution of 6- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrile (140 mg, 1.0 eq) in TFA: DCM=1: 1 (4 mL) was stirred at 30 ℃for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (3 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (40.0 mg, 37.0 %yield, 99.3 %pure) . LC-MS: m / z [M+H] + 377. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.63 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.64 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 4H) , 2.94-2.85 (m, 1H) , 2.80 –2.64 (m, 5H) , 2.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.34 –2.18 (m, 1H) , 2.05 –1.88 (m, 1H) , 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 47Preparation of compound 47: 6- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrileStep 1: Preparation of 6- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrileA solution of 3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (200 mg, 1.0 eq) , 6- (piperazin-1-yl) nicotinonitrile (130 mg, 1.2 eq) and TsOH (20 mg, 0, 2 eq) in toluene (5 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hrs. Then NaBH3CN (150 mg, 2.0 eq) was added and stirred at 90 ℃ overnight. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure, and purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 2: 1) to give the title product as a light -yellow product (23 mg, 52.0%yield, 99.7 %pure) . LC-MS: m / z [M+H] + 519.Step 2: Preparation of 6- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrileA solution of 6- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrile (56 mg, 1.0 eq) in TFA: DCM=1: 1 (1 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude product. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (3 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (23 mg, 52%yield, 99.7 %pure) . LC-MS: m / z [M+H] + 399. 1H NMR (400 MHz, CDCl3: CD3OD=4: 1) δ 8.38 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.61 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.72 (t, J = 54.7 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 2.83-2.71 (m, 2H) , 2.69-2.59 (m, 4H) , 2.20-2.12 (m, 1H) , 2.03-1.91 (m, 1H) .Example 48Preparation of compound 48: 4- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrileStep 1: Preparation of 3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-olTo a solution of 3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (150 mg, 1.0 eq) in MeOH (10 mL) were added CeCl3·7H2O (210 mg, 1.3 eq) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and sodium borohydride (33 mg, 2.0 eq) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=7: 1 to 3: 1) to give the title product (90 mg, 59.6%yield) as colorless oil. LC-MS: m / z [M+H] + 349.Step 2: Preparation of 3- (5- (difluoromethyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetateA solution of 3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-ol (80 mg, 1.0 eq) in DCM (5 mL) was added Ac2O (70 mg, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and triethyl amine (70 mg, 3.0 eq) and DMAP (2.8 mg, 0.1 eq) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The residue was diluted with water then extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 3: 1) to give the title product (70 mg, 78.1 %yield) as colorless oil. LC-MS: m / z [M+H] + 390.Step 3: Preparation of 4- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrileTo a solution of 3- (5- (difluoromethyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (60.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2.0 mL / 0.50 mL) were added 3-methyl-4- (piperazin-1-yl) benzonitrile (53.6 mg, 1.2 eq) and Pd (PPh3) 4 (25.64 mg, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (35.3 mg, 29.7 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 532.Step 4: Preparation of 4- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrileA solution of 4- (4- (3- (5- (difluoromethyl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrile (35.3 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (1 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was evaporated, pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (28.5 mg, 98.2%pure, 71.4 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 412. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H) , 7.66 –7.57 (m, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.16 –7.08 (m, 1H) , 6.89 (t, J = 54.4 Hz, 1H) , 4.01 (br, 1H) , 2.97 (br, 4H) , 2.81 –2.59 (m, 6H) , 2.29 (s, 3H) , 2.13 –2.03 (m, 1H) , 1.95 –1.87 (m, 1H) .Example 49Preparation of compound 49: N- (2, 2-difluoroethyl) -6- (difluoromethyl) -5- (4- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title product 49.LC-MS: m / z [M+H] + 495. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 53.9 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.18 -5.89 (m, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 3.89 -3.77 (m, 1H) , 3.77 –3.33 (m, 9H) , 3.10 -2.92 (m, 2H) , 2.67 –2.57 (m, 1H) , 2.42 -2.31 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) .Example 50Preparation of compound 50: 6- (4- (3- (5-cyclopropyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrileStep 1: Preparation of 5-bromo-2-chloro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidine5-bromo-2, 4-dichloropyrimidine (6.0 g, 1.0 eq) was dissolved in THF (40 mL) and in a separate flask, a solution of (4-methoxyphenyl) methanol (4.0 g, 1.1 eq) and NaH (1.6 g, 1.5 eq, 60%in mineral oil) in THF (40 mL) was stirred at 0 ℃ for 30 mins then was transferred dropwise (over 10 minutes) to the previous mixture at 0℃. The resulting solution was stirred for 3 hrs at this temperature and diluted with EtOAc. The solution was washed twice with water, once with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=20: 1 to 5: 1) to give the title product (4.1 g, 47.2%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 329.Step 2: Preparation of 2-chloro-5-cyclopropyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidineTo a mixture of 5-bromo-2-chloro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidine (800 mg, 1.0 eq) and cyclopropylboronic acid (271.0 mg, 1.3 eq) in dioxane (10 mL ) were added K2CO3 (1.0 g, 3.0 eq) , and Pd (dppf) Cl2 (275.8 mg, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=20: 1 to 10: 1) to give the title product (500 mg, 70.9%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 291.Step 3: Preparation of 4- (5-cyclopropyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-oneTo a mixture of 2-chloro-5-cyclopropyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidine (250 mg, 1.0 eq) and 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (232.3 mg, 1.3 eq) in dioxane: water (4 mL: 0.4 mL) were added K2CO3 (296.8 mg, 2.5 eq) and Pd (dppf) Cl2 (69.7 mg, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 4: 1) to give the title product (370.4 mg, 64.0 %yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + 337.Step 4: Preparation of 4- (5-cyclopropyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-olA solution of 4- (5-cyclopropyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (370.43mg, 1.0 eq) in MeOH (7 mL) was added CeCl3·7H2O (533.4 mg, 1.3 eq) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and sodium borohydride (122.2 mg, 3.0 eq) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 3: 1) to give the title product (260 mg, 69.8%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z [M+H] + 339.Step 5: Preparation of 4- (5-cyclopropyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetateTo a solution of 4- (5-cyclopropyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-ol (260 mg, 1.0 eq) in DCM (5 mL) was added Ac2O (235.6 mg, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and triethyl amine (233.5 g, 3.0 eq) and DMAP (109 mg, 0.1 eq) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1hr. The residue was diluted with water, extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (310 mg crude) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 381.Step 6: Preparation of 6- (4- (4- (5-cyclopropyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrileTo a solution of 4- (5-cyclopropyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (70.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (7.0 mL / 1.0 mL) were added 6- (piperazin-1-yl) nicotinonitrile (59.4 mg, 1.2 eq) and Pd (PPh3) 4 (30.3 mg, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 30℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (70 mg, 52.4 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 509.Step 7: Preparation of 6- (4- (3- (5-cyclopropyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrileA solution of 6- (4- (4- (5-cyclopropyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) nicotinonitrile (70 mg, 1.0 eq) in TFA: DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light-yellow product (34.56 mg, 64.6 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 389. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.94 (br, 1H) , 3.67 (br, 4H) , 2.71 –2.52 (m, 6H) , 2.06 –1.97 (m, 1H) , 1.91 –1.75 (m, 2H) , 0.90 –0.82 (m, 2H) , 0.77 –0.72 (m, 2H) .Example 51Preparation of compound 51: 6- ( ( (3S) -1- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) pyrrole-din-3-yl) oxy) nicotinonitrileStep 1: Preparation of tert-butyl (S) -3- ( (5-cyanopyridin-2-yl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylateTo a A solution of tert-butyl (S) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (1.0 g, 1.0 eq) in THF (30 mL) were added t-BuONa (1.2 g, 1.5 eq) and 6-fluoronicotinonitrile. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 2 hrs. The reaction was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, EA: PE=0 to 10: 100) to give the title product (2.1 g, 90.3 %yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 290.Step 2: Preparation of (S) -6- (pyrrolidin-3-yloxy) nicotinonitrile hydrochlorideHCl (4M in dioxane, 10.0 mL) was added to a solution of tert-butyl (S) -3- ( (5-cyanopyridin-2-yl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate (500 mg, 1.0 eq ) in 1, 4-dioxane (5.0 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 4 hrs at 25 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title product (400 mg, crude, 80 %pure) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + 190.Step 3: Preparation of 6- ( ( (3S) -1- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) pyrrolidin-3-yl) oxy) nicotinonitrileTo a solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (60.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2.0 mL / 0.5 mL) were added (S) -6- (pyrrolidin-3-yloxy) nicotinonitrile hydrochloride (88.0 mg, 2.4 eq) , Pd (PPh3) 4 (18.39 mg, 0.1 eq) and DIPEA (62.1 mg, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (35.2 mg, 43.5 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 498.Step 4: Preparation of 6- ( ( (3S) -1- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) pyrrole-din-3-yl) oxy) nicotinonitrileA solution of 6- ( ( (3S) -1- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) pyrrolidin-3-yl) oxy) nicotinonitrile (35.2 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (1 mL) was stirred at 30 ℃ for 1hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (1.50 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a yellow product (9.6 mg, 36.1%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 378. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (br, 1H) , 8.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 8.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.08 –6.95 (m, 2H) , 5.53 (br, 1H) , 3.37 –3.68 (m, 2H) , 3.07 –2.52 (m, 5H) , 2.38 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 3H) , 2.19 (s, 1H) , 2.09 –1.77 (m, 2H) , 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .Example 52Preparation of compound 52: 6- ( ( (3R) -1- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) pyrrole-din-3-yl) oxy) nicotinonitrileStep 1: Preparation of tert-butyl (R) -3- ( (5-cyanopyridin-2-yl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylateTo a solution of tert-butyl (R) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (1.0 g, 1.0 eq) in THF (30 mL) were added t-BuONa (1.2 g, 1.5 eq) and 6-fluoronicotinonitrile. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 2 hrs. The reaction was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, EA: PE=0 to 10: 100) to give the title product (1.9 g, 80.2 %yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 290.Step 2: Preparation of (R) -6- (pyrrolidin-3-yloxy) nicotinonitrile hydrochlorideHCl (4M in dioxane, 10.0 mL) was added to a solution of tert-butyl (R) -3- ( (5-cyanopyridin-2-yl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate (500 mg, 1.0 eq ) in 1, 4-dioxane (5.0 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 4 hrs at 25 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title product (500 mg, crude, 70.0 %pure) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + 190.Step 3: Preparation of 6- ( ( (3R) -1- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) pyrrolidin-3-yl) oxy) nicotinonitrileA solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (60.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2.0 mL / 0.50 mL) were added (R) -6- (pyrrolidin-3-yloxy) nicotinonitrile hydrochloride (88.0 mg, 2.4 eq) , Pd (PPh3) 4 (18.4 mg, 0.1 eq) and DIPEA (62.1 mg, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (30.8 mg, 38.0 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 498.Step 4: Preparation of 6- ( ( (3R) -1- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) pyrrolidin-3-yl) oxy) nicotinonitrileA solution of 6- ( ( (3R) -1- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) pyrrolidin-3-yl) oxy) nicotinonitrile (30.8 mg, 1.0 eq) in TFA: DCM=1: 1 (1 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (1.5 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a yellow product (18.5 mg, 67.8 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 378. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H) , 8.81 –8.61 (m, 1H) , 8.27 –8.09 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.05-6.96 (m, 2H) , 5.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 3.80 –3.54 (m, 2H) , 3.03 –2.28 (m, 1H) , 3.84 –2.65 (m, 3H) , 2.62-2.56 (m, 1H) , 2.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.35-2.25 (m, 1H) , 2.14-2.03 (m, 1H) , 1.91 –1.72 (m, 2H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 53Preparation of compound 53: 5- (4- (3- (4, 5-dimethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideProcedure was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to give the title product 53 (5.7 mg, yellow solid) .LC-MS: m / z [M+H] + 475. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.21 –3.34 (m, 8H) , 3.04 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.61 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.33 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) .Example 54Preparation of compound 54: 4- (4- (3- (5-ethyl-4-hydroxypyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -2-fluorobenzonitrileProcedure was carried out according to similar steps of the preparation compound 2 to give the title compound 54.To give the title product (30.3 mg, light yellow solid) . LC-MS: m / z [M+H] + 394. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H) , 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.03 –6.91 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.79 –4.72 (m, 1H) , 3.62 (br, 8H) , 3.08 –2.93 (m, 2H) , 2.68 –2.56 (m, 1H) , 2.52 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.34 (m, 1H) , 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 55Preparation of compound 55: 5- ( (1S, 4S) -5- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideStep 1: Preparation of tert-butyl (1S, 4S) -5- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylateA mixture of tert-butyl (1S, 4S) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (254.1 mg, 1.2 eq) , methyl 5-bromo-6-fluoropicolinate (300 mg, 1.0 eq) , RuphosPd-G3 (67.3 mg, 0.06 eq) and Cs2CO3 (835.4 mg, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 4 hrs under N2. The mixture was diluted with water and EtOAc; the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 4: 1) to give the title product (297.3 mg, 66.1 %yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 351.Step 2: Preparation of tert-butyl (1S, 4S) -5- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) -2, 5 diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylateA mixture of tert-butyl (1S, 4S) -5- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (297.3 mg, 1.0 eq ) , methylamine (980 mg, 10.0 eq, 27%pure in MeOH) in MeOH (3 mL) was stirred at 30 ℃ for 24 hrs. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=5: 1 to 3: 1) to give the title product (260.8 mg, 93.4 %yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 351.Step 3: Preparation of 5- ( (1S, 4S) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide hydrochlorideHCl (4M in dioxane, 5 mL) was added to a solution of tert-butyl (1S, 4S) -5- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) -2, 5 diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (260.8 mg, 1.0 eq ) in 1, 4-dioxane (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 4 hrs at 25 ℃. The mixture was removed under reduced pressure to give the title product (205.6 mg, 96.7%yield) as a yellow solid, LC-MS: m / z [M+H] + 659.Step 4: Preparation of 5- ( (1S, 4S) -5- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideTo a solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (50.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2.00 mL / 0.50 mL) were added 5- ( (1S, 4S) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide hydrochloride (46.0 mg, 1.2 eq) , Pd (PPh3) 4 (16.2 mg, 0.1 eq) and DIPEA (21.1 mg, 1.2 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (28.9 mg, 37.5%) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 559.Step 5: Preparation of 5- ( (1S, 4S) -5- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideA solution of 5- ( (1S, 4S) -5- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide (28.9 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE : EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light yellow product (12.3 mg, 52.9 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 439. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 8.20 (br, 1H) , 7.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.49 (br, 1H) , 3.93 –3.49 (m, 4H) , 3.40 (s, 1H) , 2.95 (s, 1H) , 2.80-2.61 (m, 5H) , 2.35 (m, 2H) , 2.16 –2.03 (m, 1H) , 1.95 –1.75 (m, 1H) , 1.71 –1.56 (m, 1H) , 1.06 (td, J = 7.4, 1.9 Hz, 3H) .Example 56Preparation of compound 56: 5- ( (1R, 4R) -5- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideStep 1: Preparation tert-butyl (1R, 4R) -5- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylateA mixture of tert-butyl (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (254.15 mg, 1.20 eq) , methyl 5-bromo-6-fluoropicolinate (300 mg, 1.0 eq) , RuphosPd-G3 (67.30 mg, 0.06 eq) and Cs2CO3 (835.4 mg, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 5.00 hrs under N2. The mixture was diluted with water and EtOAc; the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The resulting residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 4: 1) to give the title product (300.3 mg, 75.0 %purity, 66.1 %yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + 351.Step 2: tert-butyl (1R, 4R) -5- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) -2, 5 diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylateA mixture of tert-butyl (1R, 4R) -5- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) -2, 5-diaza-bicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (300.3 mg, 75 %purity, 1.0 eq) , methylamine (980 mg, 10.0 eq, 27%pure in MeOH) in MeOH (3 mL) was stirred at 30 ℃ for 24 hrs. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=5: 1 to 3: 1) to give the title product (200.6 mg, 89.6 %yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 351.Step 3: 5- ( (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide hydrochlorideHCl (4M in dioxane, 5.0 mL) was added to a solution of tert-butyl 4- [2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) -3-pyridyl] piperazine-l-carboxylate (200.6 mg, 1.0 eq ) in 1, 4-dioxane (30 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 4 hrs at 25 ℃. The mixture was removed under reduced pressure to give the title product (134.74 mg, 82.5%yield) as a white solid.Step 4: 5- ( (1R, 4R) -5- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideTo a solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (60.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2.00 mL / 0.50 mL) was added 5- ( (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide hydrochloride (56.0 mg, 1.2 eq) , Pd (PPh3) 4 (18.4 mg, 0.1 eq) and DIPEA (31.0 mg, 1.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (20.1 mg, 21.9 %) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 559.Step 5: 5- ( (1R, 4R) -5- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideA solution of 5- ( (1S, 4S) -5- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide (20.1 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (1 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (1.5 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light yellow product (5.4 mg, 33.7 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 439. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br, 1H) , 8.22 (q, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) , 7.33 –7.19 (m, 1H) , 6.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.68 –3.54 (m, 4H) , 2.98 –2.92 (m, 1H) , 2.78-2.62 (m, 5H) , 2.35 (m, 1H) , 2.16 –2.02 (m, 1H) , 1.90 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.81 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 1.70 –1.56 (m, 1H) , 1.08 (m, 3H) .Example 57Prepaation of compound 57: 5- (5- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideStep 1: tert-butyl 5- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylateA mixture of tert-butyl 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (250.0 mg, 1.1 eq) , methyl 5-bromo-6-fluoropicolinate (250 mg, 1.00 eq) , RuphosPd-G3 (53.3 mg, 0.06 eq) and Cs2CO3 (696.2 mg, 2.0 eq) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 12.00 hrs under N2. The mixture was diluted with water and EtOAc; the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=10: 1 to 4: 1) to give the title product (295.4 mg, 76.6 %yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 366.Step 2: tert-butyl 5- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylateA mixture of tert-butyl 5- (2-fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (295.4 mg, 1.0 eq) , methylamine (980 mg, 10.0 eq, 27%pure in MeOH) in MeOH (3 mL) was stirred at 30 ℃ for 24 hrs. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=5: 1 to 3: 1) to give the title product (210.5 mg, 53.2%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 365.Step 3: 5- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide hydrochlorideHCl (4M in dioxane, 5.0 mL) was added to a solution of tert-butyl 5- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) pyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (210.5 mg, 1.0 eq ) in 1, 4-dioxane (3.0 mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 hrs at 25 ℃. The mixture was removed under reduced pressure to give the title product (135.0 mg, 78.4%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + 265.Step 4: 5- (5- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideA solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (60.0 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2.0 mL / 0.5 mL) was added 5- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide hydrochloride (58.0 mg, 1.2 eq) , Pd (PPh3) 4 (18.4 mg, 0.1 eq) and DIEA (31.0 mg, 1.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (39.80 mg, 42.3 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + 573.Step 5: 5- (5- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamideA solution of 5- (5- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -6-fluoro-N-methylpicolinamide (39.8 mg, 1.0 eq) in TFA : DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30℃ for 1.00 hrs. The mixture pH was adjusted to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (1.50 mL) for 0.5 hrs and filtered to give the title product as a light yellow product (16.7 mg, 98.0 %purity, 55.3 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + 453. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H) , 8.24 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.38 –7.27 (m, 1H) , 7.08 (d, J = 26.1 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 18.3 Hz, 2H) , 3.90 –3.65 (m, 2H) , 3.19 –2.91 (m, 3H) , 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.76 –2.65 (m, 1H) , 2.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.35 (m, 2H) , 2.20 –2.09 (m, 1H) , 2.05 –1.87 (m, 2H) , 1.85 –1.64 (m, 3H) , 1.11 (m, 3H) .Examples 58 and 59Preparation of compound 58: N-methyl-5- ( (1- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) azetidin-3-yl) oxy) picolinamideThe synthesis was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to obtain compound 58.LC-MS: m / z [M+H] + 382. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.54 (s, 0.5H) , 7.43 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H) , 6.60 (s, 0.5H) , 5.32 (m, 1H) , 4.81 (s, 4H) , 4.40 (s, 2H) , 3.00-2.97 (m, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.94 –2.84 (m, 1H) , 2.64 –2.54 (m, 1H) , 2.39 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 2H) , 2.31 –2.15 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) .Preparation of compound 59: N-methyl-5- ( (1- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopentyl) azetidin-3-yl) oxy) picolinamideThe synthesis was carried out according to similar steps of the preparation of compound 2 to obtain compound 59.LC-MS: m / z [M+H] + 382. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.54 (s, 0.5H) , 7.43 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H) , 6.60 (s, 0.5H) , 5.32 (m, 1H) , 4.81 (s, 4H) , 4.40 (s, 2H) , 3.00-2.97 (m, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.94 –2.84 (m, 1H) , 2.64 –2.54 (m, 1H) , 2.39 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 2H) , 2.31 –2.15 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) .Example 60Preparation of compound 60: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-methyl-N- (methyl-d3) picolinamideStep 1: 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-methyl-N- (methyl-d3) picolinamideTo a mixture of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-methylpicolinic acid (300 mg, 1.00 eq) and methyl-d3-amine hydrochloride (80 mg, 2.00 eq) in DMF (3 mL) were added HATU (433 mg, 2.00 eq) , and DIEA (221 mg, 3.00 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 2.00 hrs. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (240 mg, 77.7 %) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =546.Step 2: 5- (4- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-methyl-N- (methyl-d3) picolinamideA solution of 5- (4- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -6-methyl-N- (methyl-d3) picolinamide (240 mg, 1.00 eq) in TFA : DCM=1: 1 (4 mL) was stirred at 30 ℃ for 1.00 hrs. The mixture was adjusted pH to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE : EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hrs and filtered to give the title product as a white solid (4.96 mg, 97 %purity, ) . LC-MS: m / z [M+H] + = 426.Example 61Preparation of compound 61: 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideStep 1: 2-fluoro-1'- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideTo a solution of 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-ol (80 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (3.00 mL / 0.5 mL) were added 2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (63.7 mg, 1.2 eq) , DIEA (58.3 mg, 2.0 eq) and Pd (PPh3) 4 (26.1 mg, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, DCM: MeOH) to give the title product (60 mg, 50.2 %) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + = 530.3.Step 2: 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (5-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideA solution of 2-fluoro-1'- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5-methylpyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (60 mg, 1.0 eq) in TFA: DCM=3: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. The residue was purified by reverse column chromatography (C18, H2O: ACN) to give the title product (30 mg, 64.7 %) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + = 410.2.Example 62Preparation of compound 62: 1'- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideStep 1: 1'- (3- (5-ethyl-6- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideTo a solution of 3- (5-ethyl-6- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (45 mg, 122.14 μmol) in dioxane / water (1.00 mL / 0.5mL) were added 2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide hydrochloride (34.48 mg, 146.57 μmol) , Pd (PPh3) 4 (14.11 mg, 12.21 μmol) and DIEA (47.36 mg, 366.42 μmol, 63.8 μL) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (MeOH: DCM=1: 10 to 0: 1) to give the 1'- (3- (5-ethyl-6- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (45 mg, 82.78 μmol, 67.77%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+Na] + = 566.29.Step 2: 1'- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideA solution of 1'- (3- (5-ethyl-6- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (45 mg, 82.78 μmol) in TFA: DCM =1: 3 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The mixture was adjusted pH to 8～9 with NaHCO3 solution then extracted with DCM: MeOH 10: 1, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by reverse column chromatography to give a 1'- (3- (5-ethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (30 mg, 70.84 μmol, 85.58%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] += 424.23.Example 63Preparation of compound 63: 1'- (3- (5-ethyl-4-hydroxypyrimidin-2-yl) cyclopent-3-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideStep 1: 1'- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-3-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideTo a solution of 3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-3-en-1-yl acetate (56 mg, 1.00 eq) in dioxane / water (2.00 mL / 0.50 mL) were added N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (40 mg, 1.2 eq) , DIEA (58 mg, 3.0 eq) and Pd (PPh3) 4 (17 mg, 0.10 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (40 mg, 50 %) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 526.Step 2: 1'- (3- (5-ethyl-4-hydroxypyrimidin-2-yl) cyclopent-3-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideA solution of 1'- (3- (5-ethyl-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrimidin-2-yl) cyclopent-3-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (40 mg, 1.00 eq) in TFA: DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1.00 hrs. The mixture was adjusted pH to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude, which was purified by reverse column chromatography to give the title product as a white solid product (8.5 mg, 100 %purity, 27.5 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + = 406.Example 64Preparation of compound 64: 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (4-oxo-4, 7-dihydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideStep 1: 2-chloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-olA solution of 2, 4-dichloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (2 g, 10.64 mmol, 1.00 eq) in a 2 M aqueous potassium hydroxide solution (60 mL) was heated to 100 ℃ for 14 hrs. At this time, the resulting mixture was poured onto iced water and then acidified to pH 6.5 with AcOH. The resulting residue was triturated with water and concentrated to afford 2-chloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (1.6 g, 9.44 mmol, 88.70%yield) as a brown solid. LC-MS: m / z [M+H] + =170.07, 172, 10.Step 2: tert-butyl 2-chloro-4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateTo a solution of 2-chloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (1.6 g, 9.44 mmol, 1.00 eq) in THF (15 mL) were added Di-tert-butyl dicarbonate (2.06 g, 9.44 mmol, 1.00 eq) , TEA (954.80 mg, 9.44 mmol, 1.32 mL, 1.00 eq) and DMAP (57.64 mg, 471.79 μmol, 0.05 eq) . The reaction mixture was stirred at rt for 2 hrs. The mixture was concentrated under vacuum and purified by column chromatography (PE / EA=20%) to give product tert-butyl 2-chloro-4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (2 g, 7.42 mmol, 78.60%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M-56] + =214.10, 216.12.Step 3: tert-butyl 4-hydroxy-2- (3-oxocyclopent-1-en-1-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2-chloro-4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (2 g, 7.42 mmol, 1.00 eq) , and 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (1.70 g, 8.16 mmol, 1.10 eq) in 1, 4-dioxane (6 mL) and water (1 mL) were added K2CO3 (3.07 g, 22.25 mmol, 3.00 eq) and Pd (dppf) Cl2 (542.86 mg, 741.61 μmol, 0.10 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 hrs under N2. The mixture was concentrated and purified by flash (PE / EA=0-20%) to get tert-butyl 4-hydroxy-2- (3-oxocyclopent-1-en-1-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (1.3 g, 4.12 mmol, 55.59%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + =316.17.Step 4: tert-butyl 4-hydroxy-2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 4-hydroxy-2- (3-oxocyclopent-1-en-1-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (0.5 g, 1.59 mmol, 1.00 eq) in MeOH (10 mL) was added CeCl3 7·H2O (768.03 mg, 2, 06 mmol, 1.30 eq) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and sodium borohydride (119.98 mg, 3.17 mmol, 2.00 eq) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water (300 mL) and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (EA) to give the title product tert-butyl 4-hydroxy-2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (150 mg, 0.47 mmol, 29.81%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =318.23.Step 5: tert-butyl 2- (3-acetoxycyclopent-1-en-1-yl) -4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 4-hydroxy-2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (150 mg, 0.47 mmol, 1.00 eq) in DCM (5 mL) was added Ac2O (144.77 mg, 1.42 mmol, 3.00 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and triethyl amine (143.49 mg, 1.42 mmol, 3.00 eq) and DMAP (5.77 mg, 0.047 mmol, 0.10 eq) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The residue was diluted with water then extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product tert-butyl 2- (3-acetoxycyclopent-1-en-1-yl) -4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (140 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + = 360.23.Step 6: tert-butyl 2- (3- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) -3', 6'-dihydro- [3, 4'-bipyridin] -1' (2'H) -yl) cyclopent-1-en-1-yl) -4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2- (3-acetoxycyclopent-1-en-1-yl) -4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (140 mg, 0.38 mmol, 1.00 eq) in dioxane / water (6.00 mL / 3.00 mL) were added 2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide hydrochloride (105.85 mg, 0.38 mmol, 1.00 eq) , Pd (PPh3) 4 (45.03 mg, 0.038 mmol, 0.10 eq) and DIEA (151.04 mg, 1, 17 mmol, 3.00 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (DCM / MeOH=5%) to give the title product tert-butyl 2- (3- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) -3', 6'-dihydro- [3, 4'-bipyridin] -1' (2'H) -yl) cyclopent-1-en-1-yl) -4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (80 mg, 0.14 mmol, 38.41%) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + = 535.25.Step 7: 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (4-oxo-4, 7-dihydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideA solution of tert-butyl 2- (3- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) -3', 6'-dihydro- [3, 4'-bipyridin] -1' (2'H) -yl) cyclopent-1-en-1-yl) -4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (80 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq) in HCl / EA (4 mL) was stirred at 30 ℃ for 2 hrs. The mixture was adjusted pH to 8～9 with NaHCO3 solution then extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was purified by HPLC to get the product 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (4-oxo-4, 7-dihydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (8 mg, 0.015 mmol, 10%yield, 98.0 %purity) . LC-MS: m / z [M+H] + = 435.61.Example 65Preparation of compound 65: 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (7-methyl-4-oxo-4, 7-dihydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideStep 1: 2, 4-dichloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidineA solution of 2, 4-dichloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (6 g, 31.91 mmol) in DMF (30 mL) was stirred at 0 ℃ for 15 mins then NaH (1.91 g, 47.87 mmol, 60%purity) was added the solution. After 30 min, CH3I (4.98 g, 35.10 mmol) was added the mixture. Then the resulting solution was allowed to warm to 25 ℃. The resulting solution was stirred for 2 hrs at this temperature and diluted with EtOAc. The solution was washed twice with water, once with brine, anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA 80%) to give the title 2, 4-dichloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (5 g, 24.75 mmol, 77.55%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =202.06.Step 2: 2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-olA solution of 2, 4-dichloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (940 mg, 4.65 mmol) in a 2M aqueous potassium hydroxide solution (28 mL) was heated to 100 ℃ for 15 hrs. At this time, the resulting mixture was poured onto iced water and then acidified to pH 6.5 with AcOH. The acidic solution was extracted with ethyl acetate. The combined organics were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to afford 2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (590 mg, 3.21 mmol, 69.1%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =184.13.Step 3: 3- (4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-oneA solution of 2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (590 mg, 3.21 mmol) , 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (735.49 mg, 3.53 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (235.14 mg, 321.36 μmol) and K2CO3 (1.33 g, 9.64 mmol) in water (4 mL) and dioxane (20 mL) was stirred at 90 ℃ under N2 for 15 hrs. The reaction mixture was concentrated with and purified by column chromatography on silica gel (DCM: MeOH 1: 0 to10: 1) to yield 3- (4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (100 mg, 436.24 μmol, 13.57%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + =230.14.Step 4: 2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-olTo a solution of 3- (4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (40 mg, 153.55 μmol) in MeOH (1 mL) was added CeCl3·7H2O (74.37 mg, 199.62 μmol) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and NaBH4 (11.62 mg, 307.11 μmol) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The mixture was purified by reverse column chromatography to give a 2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (15 mg, 64.86 μmol, 42.2%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + =232.19.Step 5: 3- (4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetateTo a solution of 2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (15 mg, 58.38 μmol) in DCM (2 mL) was added Ac2O (17.88 mg, 175.14 μmol) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and TEA (17.72 mg, 175.14 μmol, 24.43 μL) and DMAP (713.19 μg, 5.84 μmol) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1hr. The residue was diluted with water then extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the 3- (4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (15 mg, 54.89 μmol, 94.0%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 274.21.Step 6: 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (7-methyl-4-oxo-4, 7-dihydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideTo a solution of 3- (4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (15 mg, 54.89 μmol) in dioxane / water (1.00 mL / 0.5mL) were added 2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide hydrochloride (12.91 mg, 54.89 μmol) , Pd (PPh3) 4 (6.34 mg, 5.49 μmol) and DIEA (21.28 mg, 164.66 μmol, 28.68 μL) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The mixture was purified by reverse column chromatography to give a 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (7-methyl-4-oxo-4, 7-dihydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (10 mg, 22.30 μmol, 40.6%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+Na] + = 471.21.Example 66Preparation of compound 66: 2-fluoro-1'- (3- (5-fluoro-4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideStep 1: 2, 4-dichloro-5-fluoro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidineA solution of 2, 4-dichloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (5 g, 26.59 mmol, 1.00 eq) and 1- (Chloromethyl) -4-fluoro-1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane-1, 4-diium ditetrafluoroborate (14.12 g, 39.89 mmol, 1.5 eq) in AcOH (7 mL) and ACN (70 mL) was heated at 60 ℃ for 16 hrs. The mixture was cooled and neutralized by a saturated solution of NaHCO3 concentrate and purified via column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate: 3 / 1) to obtain product 2, 4-dichloro-5-fluoro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (2.7 g, 13.11 mmol, 49.28%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + =206.04, 208.02.Step 2: 2, 4-dichloro-5-fluoro-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidineTo a solution of 2, 4-dichloro-5-fluoro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (2.7 g, 13.11 mmol, 1.00 eq) in DMF (20 mL) was added NaH (582 mg, 14.57 mmol, 2.00 eq) at 0℃. The mixture was stirred at this temperature for 1 h, and then chlorotrimethylsilane (3.28 g, 19.66 mmol, 1.50 eq) was added dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 1 h. The reaction was slowly poured into ice water and then extracted with EtOAc (3*80mL) . The combined organic phase was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2, 4-dichloro-5-fluoro-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (3.4 g, 10.11 mmol, 77.1%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z [M-56] + =336.10, 338.10.Step 3: 2-chloro-5-fluoro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidineA solution of 2, 4-dichloro-5-fluoro-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (100 mg, 297.39 μmol, 1.00 eq) in THF (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 15 mins then the NaH (35.68 mg, 892.16 μmol, 60%purity, 3.00 eq) was added to the solution. After 30 min, 4-methoxybenzyl alcohol (49.31 mg, 356.86 μmol, 1.20 eq) was added to the mixture. Then the resulting solution was allowed to warm to 25 ℃ and stirred for 1 hr at this temperature, then diluted with EtOAc. The solution was washed twice with water, once with brine, anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (PE / EA=30%) to give the title product 2-chloro-5-fluoro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (70 mg, 208.17 μmol, 70.0%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z [M-56] + =438.17.Step 4: 2-chloro-5-fluoro-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-olTo a solution of 2-chloro-5-fluoro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (100 mg, 0.23 mmol, 1.00 eq) in DCM (5 mL) was added TFA (2 mL) and stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated to get the product 2-chloro-5-fluoro-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol without purification. LC-MS: m / z [M+H] + =318.11.Step 5: 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-oneTo a solution of 2-chloro-5-fluoro-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (50.41 mg, 242.28 μmol, 1.00 eq) , and 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (70 mg, 220.25 μmol, 1.00 eq) in 1, 4-dioxane (3 mL) and water (1 mL) were added K2CO3 (91.18 mg, 660.75 μmol, 3.00 eq) and Pd (dppf) Cl2 (16.12 mg, 22.03 μmol, 0.10 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 3 hrs under N2. The mixture was concentrated and purified by flash (PE / EA=0-20%) to get 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (30 mg, 94.39 μmol, 42.9%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + =364.21.Step 6: 5-fluoro-2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-olTo a solution of 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (30 mg, 82.54 μmol, 1.00 eq) in MeOH (3 mL) was added CeCl3 7·H2O (39.98 mg, 107.30 μmol, 1.30 eq) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and sodium borohydride (6.25 mg, 165.08 μmol, 2.00 eq) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC to give the title product 5-fluoro-2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (13 mg, 35.77 μmol, 43.33%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =366.18.Step 7: 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetateTo a solution of 5-fluoro-2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (13 mg, 0.47035 mmol, 1.00 eq) in DCM (3 mL) was added Ac2O (10.89 mg, 0.11 mmol, 3.00 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and triethyl amine (10.80 mg, 0.11 mmol, 3.00 eq) and DMAP (0.4 mg, 0.004 mmol, 0.10 eq) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The residue was diluted with water then extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (13 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + = 408.18.Step 8: 2-fluoro-1'- (3- (5-fluoro-4-hydroxy-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideTo a solution of 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (8.67mg, 0.03 mmol, 1.00 eq) in dioxane / water (2.00 mL / 1.00 mL) were added 2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide hydrochloride (13 mg, 0.03 mmol, 1.00 eq) , Pd (PPh3) 4 (3.69 mg, 0.003 mmol, 0.10 eq) and DIEA (12.37 mg, 0.09 mmol, 3.00 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (DCM / MeOH=5%) to give the title product 2-fluoro-1'- (3- (5-fluoro-4-hydroxy-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (10 mg, 0.017 mmol, 53.79%) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + = 583.30Step 9: 2-fluoro-1'- (3- (5-fluoro-4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideTo a solution of 2-fluoro-1'- (3- (5-fluoro-4-hydroxy-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (10 mg, 0.017 mmol, 1.00 eq) in DCM (4 mL) was added TFA (2 mL) and stirred at 30 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and dissolved in MeOH (5 ml) and water (1 ml) , then added K2CO3 until the pH of the reaction mixture was about 12. The reaction mixture was then stirred at rt for 2 hrs. The mixture was added water and extracted with EtOAc (3 x 20 ml) , dried with MgSO4, filtered and concentrated, purified by HPLC to get the product 2-fluoro-1'- (3- (5-fluoro-4-hydroxy-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (6 mg, 13.26 μmol, 77.27%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + = 453.21.Example 67Preparation of compound 67: 2-fluoro-1'- (3- (5-fluoro-7-methyl-4-oxo-4, 7-dihydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideStep 1: 2, 4-dichloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidineA solution of 2, 4-dichloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (6 g, 31.91 mmol) in DMF (30 mL) was stirred at 0 ℃ for 15 mins then NaH (1.91 g, 47.87 mmol, 60%purity) was added the solution. After 30 min, CH3I (4.98 g, 35.10 mmol) was added the mixture. Then the resulting solution was allowed to warm to 25 ℃. The resulting solution was stirred for 2 hrs at this temperature and diluted with EtOAc. The solution was washed twice with water, once with brine, anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA 80%) to give the title 2, 4-dichloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (5 g, 24.75 mmol, 77.5%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =202.06.Step 2: 2, 4-dichloro-5-fluoro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidineA solution of 2, 4-dichloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (3.2 g, 15.84 mmol) and Select fluor (8.42 g, 23.76 mmol) in AcOH (7.5 mL) and ACN (75 mL) was heated at 60 ℃ for 15 hrs. The mixture was cooled and neutralized by saturated solution of NaHCO3 concentrated and purified via column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate: 4 / 1) to obtain product 2, 4-dichloro-5-fluoro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (1.6 g, 7.27 mmol, 45.91%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =220.05.Step 3: 2-chloro-5-fluoro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-oleA solution of 2, 4-dichloro-5-fluoro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (800 mg, 3.20 mmol) in a 2M aqueous potassium hydroxide solution (18 mL) was heated to 100 ℃ for 15 hr. At this time, the resulting mixture was poured onto iced water and then acidified to pH 6.5 with AcOH. The mixture reaction was filtered to get 2-chloro-5-fluoro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (600 mg, 2.98 mmol, 93.0%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =202.10.Step 4: 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-oneA solution of 2-chloro-5-fluoro-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (600 mg, 2.98 mmol) , 3‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) cyclopent‐2‐en‐1‐one (619.27 mg, 2.98 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (217.78 mg, 297.64 μmol) and K2CO3 (2.06 g, 14.88 mmol) in water (2 mL) and dioxane (10 mL) was stirred at 90 ℃ under N2 for 15 hrs. The reaction mixture was concentrated with and purified by column chromatography on silica gel (DCM: MeOH 1: 0-10: 1) to yield 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (27 mg, 109.21 μmol, 3.7%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + =248.16.Step 5: 5-fluoro-2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-olTo a solution of 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (27 mg, 80.82 μmol) in MeOH (2 mL) was added CeCl3·7H2O (39.1 mg, 105.06 μmol) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and NaBH4 (6.12 mg, 161.63 μmol) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The mixture was purified by reverse column chromatography to give a 5-fluoro-2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (15 mg, 60.18 μmol, 74.5%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] +=250.17Step 6: 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetateTo a solution of 5-fluoro-2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ol (20 mg, 56.17 μmol) in DCM (2 mL) was added AC2O (17.20 mg, 168.51 μmol) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and TEA (17.05 mg, 168.51 μmol, 23.50 μL) and DMAP (686.22 μg, 5.62 μmol) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1hr. The residue was diluted with water then extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (15 mg, 51.50 μmol, 91.7%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 292.20.Step 7: 2-fluoro-1'- (3- (5-fluoro-7-methyl-4-oxo-4, 7-dihydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideTo a solution of 3- (5-fluoro-4-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (16 mg, 54.93 μmol) in dioxane / water (1.00 mL / 0.5mL) were added 2-fluoro-N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide hydrochloride (12.92 mg, 54.93 μmol) , Pd (PPh3) 4 (6.35 mg, 5.49 μmol) and DIEA (21.3 mg, 164.79 μmol, 28.70 μL) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1.0 hr under N2 atmosphere. The mixture was purified by reverse column chromatography to give a 2-fluoro-1'- (3- (5-fluoro-7-methyl-4-oxo-4, 7-dihydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -N-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (2.5 mg, 5.36 μmol, 9.8%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] += 467.42.Example 68Preparation of compound 68: 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideStep 1: 1, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-2, 4 (3H) -dioneTo a mixture of 1, 7-dihydro-2H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-2, 4 (3H) -dione (10 g , 1.00 eq) in TFA (67 mL) cooled to 0 ℃ was added Et3SiH (18.4 g, 2.4 eq) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16.00 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was pulped with ethyl acetate, filtered to give the title product (9.8 g, 96.7%) . LC-MS: m / z [M+H] + =154.Step 2: 2, 4-dichloro-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine1, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-2, 4 (3H) -dione (9.8 g , 1.00 eq) was added into POCl3 (100 mL) . The mixture was stirred at 115 ℃ for 4.0 hrs, and concentrated under reduced pressure. DCM (20 mL) was added into the residue, then the solution was added dropwise to the cool sat. NaHCO3 a. q. The organic phase was separated, dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=30: 1 to 3: 1) to give the title product (1.8 g, 14.8%) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =190.Step 3: tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateTo a mixture of 2, 4-dichloro-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (1.8 g , 1.00 eq) in DCM (20 mL) were added Boc2O (6.2 g , 3.0 eq) , DMAP (116 mg , 0.1 eq) , and TEA (2.9 g , 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 35 ℃ for 3.00 hrs. The solution was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic solution was washed with water, and brine, dried with anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=30: 1 to 1: 1) to give the title product (1.5 g, 54.6%) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =290.Step 4: tert-butyl 2-chloro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateA solution of PMBOH (828.54 mg, 6.00 mmol) and t-BuONa (576.31 mg, 6.00 mmol) in THF (14 mL) was stirred at 70 ℃ for 15 mins and then cooled to 0 ℃. In a separate flask, tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (1.45 g, 5.0 mmol) was dissolved in DMF (10 mL) and this solution was transferred dropwise (over 10 mins) to the previous mixture at 0 ℃ and then the resulting solution was allowed to warm for 3 hr. The resulting solution was stirred for 3 hr. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (PE: EA) to give the tert-butyl 2-chloro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (110 mg, 280.72 μmol, 5.6%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + =392.19.Step 5: tert-butyl 4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2- (3-oxocyclopent-1-en-1-yl) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateA solution of tert-butyl 2-chloro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (110 mg, 280.72 μmol) , 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (58.41 mg, 280.72 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (23.9 mg, 28.07 μmol) and K2CO3 (116.40 mg, 842.16 μmol) in water (0.5 mL) and dioxane (2 mL) was stirred at 90 ℃ under N2 for 15 hrs. The reaction mixture was concentrated with and purified by column chromatography on silica gel (DCM: MeOH 1: 0-10: 1) to yield tert-butyl 4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2- (3-oxocyclopent-1-en-1-yl) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (70 mg, 160.0 μmol, 57.0%yield) . LC-MS: m / z [M+H] + =438.24.Step 6: tert-butyl 2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2- (3-oxocyclopent-1-en-1-yl) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (70 mg, 160.00 μmol) in MeOH (4 mL) was added CeCl3·7H2O (77.50 mg, 208.01 μmol) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and NaBH4 (12.11 mg, 320.01 μmol) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the tert-butyl 2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (70 mg, 159.27 μmol, 99.5%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + =440.25.Step 7: tert-butyl 2- (3-acetoxycyclopent-1-en-1-yl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2- (3-hydroxycyclopent-1-en-1-yl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (70 mg, 159.27 μmol) in DCM (2 mL) was added Ac2O (48.78 mg, 477.81 μmol) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and TEA (48.35 mg, 477.81 μmol, 66.64 μL) and DMAP (1.95 mg, 15.93 μmol) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1hr. The residue was diluted with water then extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the tert-butyl 2- (3-acetoxycyclopent-1-en-1-yl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (70 mg, 145.37 μmol, 91.3%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 482.29.Step 8: tert-butyl 2- (3- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) -3', 6'-dihydro- [3, 4'-bipyridin] -1' (2'H) -yl) cyclopent-1-en-1-yl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylateTo a solution of tert-butyl 2- (3-acetoxycyclopent-1-en-1-yl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (76 mg, 157.83 μmol) in dioxane / water (1.00 mL / 0.5mL) were added 2-fluoro-N-methy l-1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide hydrochloride (37.13 mg, 157.83 μmol) , Pd (PPh3) 4 (18.24 mg, 15.78 μmol) and DIEA (61.19 mg, 473.48 μmol, 82.47 μL) . The reaction mixture was stirred at 30℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (MeOH: DCM=0: 1 to 1: 10) to give the tert-butyl 2- (3- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) -3', 6'-dihydro- [3, 4'-bipyridin] -1' (2'H) -yl) cyclopent-1-en-1-yl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (40 mg, 60.91 μmol, 38.6%yield) as a brown oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 657.32.Step 9: 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamideA solution of tert-butyl 2- (3- (2-fluoro-6- (methylcarbamoyl) -3', 6'-dihydro- [3, 4'-bipyridin] -1' (2'H) -yl) cyclopent-1-en-1-yl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-7-carboxylate (40 mg, 60.91 μmol) in TFA : DCM=1: 2 (1.5 mL) was stirred at 30 ℃ for 1 hr . The mixture was adjusted pH to 8～9 with NaHCO3 and by C18 to give a 2-fluoro-N-methyl-1'- (3- (4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridine] -6-carboxamide (3 mg, 6.87 μmol, 11.3%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + = 437.23.Example 69Preparation of compound 69: 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydrofuro [3, 2-c] pyridin-6-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideStep 1: 3, 5-dihydrofuro [3, 2-c] pyridin-4 (2H) -oneTo a mixture of furo [3, 2-c] pyridin-4 (5H) -one (5 g, 1.0 eq) in MeOH: AcOH (50 mL: 50 mL) was added 5%Pd / C (1 g, 10%wt. ) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 4.00 hrs, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (2.5g, 50%) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =138.Step 2: 4-chloro-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridine3, 5-dihydrofuro [3, 2-c] pyridin-4 (2H) -one (2 g , 1.00 eq) was added into POCl3 (30 mL) . The mixture was stirred at 115 ℃ for 4.0 hrs, and concentrated under reduced pressure. A DCM (20 mL) was added to the residue, and the solution was added dropwise to the cool sat. NaHCO3 aq. The organic phase was separated, dried with anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=30: 1 to 3: 1) to give the title product (1g, 44.2%) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =156.Step 3: 4-chloro-5- (l1-oxidaneyl) -2, 3-dihydro-5l4-furo [3, 2-c] pyridineTo a mixture of 4-chloro-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridine (1 g, 1.0 eq) in DCM (30 mL) was added m-CPBA (2.61 g, 2.00 eq, 85%purity) . The reaction mixture was stirred at 35 ℃ for 12.00 hrs, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title product (700mg, 63.6%) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + =172.Step 4: 4, 6-dichloro-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridine4-chloro-5- (l1-oxidaneyl) -2, 3-dihydro-5l4-furo [3, 2-c] pyridine (680 mg, 1.0 eq) was added into POCl3 (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 115 ℃ for 4.0 hrs, and concentrated under reduced pressure. DCM (20 mL) was added to the residue and cool sat. NaHCO3 aq solution was added dropwise. The organic phase was separated and then washed with sat. NaHCO3 aq, dried with anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=30: 1 to 3: 1) to give the title product (400 mg, 52.9%) as an oil. LC-MS: m / z [M+H] + =192.Step 5: 6-chloro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridine4, 6-dichloro-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridine (378 mg, 1.00 eq) and (4-methoxyphenyl) methanol (331.2 mg, 1.2 eq) were dissolved in THF (10 mL) , and the solution was cooled to 0 ℃. Then KHMDS (1M / L, 2.4mL) was added at 0 ℃ for 2 hrs. The solution was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic solution was washed with water, and brine, dried with anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=30: 1 to 1: 1) to give the title product (290 mg, 50.0%) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =292.Step 6: 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridin-6-yl) cyclopent-2-en-1-oneTo a mixture of 6-chloro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridine (146 mg, 1.0 eq) and 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (104 mg, 1.0 eq) in dioxane: water (5 mL: 0.5 mL) were added K2CO3 (138 mg, 2.0 eq) , and Pd (dtbpf) Cl2 (32 mg, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 2.0 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, PE: EA=20: 1 to 2: 1) to give the title product (169 mg, 99.9 %) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =338.Step 7: 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridin-6-yl) cyclopent-2-en-1-olTo a solution of 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridin-6-yl) cyclopent-2-en-1-one (169 mg, 1.00 eq) in MeOH (10 mL) was added CeCl3 7·H2O (224 mg, 1.20 eq) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, and sodium borohydride (37 mg, 2.0 eq) was added portionwisely. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with MTBE, then the organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (130 mg, 76.5 %) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + =340.Step 8: 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridin-6-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetateTo a solution of 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridin-6-yl) cyclopent-2-en-1-ol (68 mg, 1.00 eq) in DCM (5 mL) was added Ac2O (40 mg, 2.00 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃, then triethylamine (80 mg, 4.00 eq) and DMAP (12 mg, 0.50 eq) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.00 hr. The residue was diluted with water, extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (70 mg, 91.9 %) as an oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 382.6.Step 9: 6-fluoro-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridin-6-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamideTo a solution of 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridin-6-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (38.00 mg, 1.00 eq) in dioxane / water (7.00 mL / 1.00 mL) were added 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) picolinamide hydrochloride (27.5 mg, 1.0 eq) , DIEA (26 mg, 2.0 eq) and Pd (PPh3) 4 (12 mg, 0.10 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 2.0 hrs under N2 atmosphere. The residue was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, MeOH: DCM=1: 100 to 5: 100) to give the title product (28 mg, 50 %) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 560.26.Step 10: 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydrofuro [3, 2-c] pyridin-6-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideA solution of 6-fluoro-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] pyridin-6-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamide (28 mg, 1.0 eq) in TFA: DCM=1: 1 (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 1.0 hr. The mixture was adjusted pH to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow crude. This crude product was triturated with PE: EA= 10: 1 (2 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a light yellow solid (7.0 mg, 100 %purity, 31.8 %yield) . LC-MS: m / z [M+H] + = 440.04. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 4.60 (t, J = 9.1 Hz, 2H) , 3.86 (s, 1H) , 3.16 (s, 4H) , 2.91 (t, J = 9.1 Hz, 2H) , 2.76 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.70 –2.52 (m, 6H) , 2.09 –1.96 (m, 1H) , 1.93 –1.78 (m, 1H) .Example 70Preparation of compound 70: 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (5-oxo-5, 6-dihydroimidazo [1, 2-c] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideStep 1: 7-chloro-5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) imidazo [1, 2-c] pyrimidine5, 7-dichloroimidazo [1, 2-c] pyrimidine (250 mg, 1.00 eq) was dissolved in THF (4.00 mL) . In a separate flask, a solution of (4-methoxyphenyl) methanol (192.90 mg, 1.05 eq) and NaH (80.64 mg, 1.5 eq, 60%in mineral oil) in THF (4.00 mL) was stirred at 0 ℃ for 30 minutes then was transferred dropwise (over 5 minutes) to the previous mixture at 0 ℃. The resulting solution was stirred for 3 hrs at this temperature and diluted with EtOAc. The solution was washed twice with water, once with brine, anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA=10: 1 to 3: 1) to give the title product (115 mg, 29.56%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + =290.32.Step 2: 3- (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) imidazo [1, 2-c] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-1-oneTo a mixture of 7-chloro-5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) imidazo [1, 2-c] pyrimidine (115 mg, 1.0 eq) and 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (99.3 mg, 1.20 eq) in dioxane: water (4 mL: 0.4 mL) were added K2CO3 (137.3 mg, 2.5 eq) , and Pd (dtbpf) Cl2 (25.9 mg, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 6 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (MeOH: DCM=0 to 10 %) to give the title product (115 mg, 87.1 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + =336.18.Step 3: 3- (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) imidazo [1, 2-c] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-1-olTo a solution of 3- (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) imidazo [1, 2-c] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-1-one (115 mg, 1.00 eq) in MeOH (4 mL) was added CeCl3 7·H2O (166.20 mg, 1.30 eq) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1.00 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and sodium borohydride (25.42 mg, 2.0 eq) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hrs. The reaction mixture was diluted with water and extracted with MTBE, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (88 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + =338.32Step 4: 3- (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) imidazo [1, 2-c] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetateTo a solution of 3- (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) imidazo [1, 2-c] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-1-ol (88 mg, 1.0 eq) in DCM (4 mL) was added Ac2O (79.90 mg, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and triethyl amine (79.1 mg, 3.0 eq) and DMAP (3.18 mg, 0.1 eq) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.0 hr. The residue was diluted with water, extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (89.5 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 380.42.Step 5: 6-fluoro-5- (4- (3- (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) imidazo [1, 2-c] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamideTo a solution of 3- (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) imidazo [1, 2-c] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (89.5 mg, 1.0 eq) in dioxane / water (2 mL / 0.5 mL) were added 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) picolinamide hydrochloride (77.8 mg, 1.2 eq) , DIEA (60.86 mg, 2 eq) and Pd (PPh3) 4 (27.7 mg, 0.10 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12.0 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water, extracted with EA, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-TLC (MeOH / DCM=1: 15) to give the title product (35.6 mg, 28.0 %yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 558.24.Step 6: 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (5-oxo-5, 6-dihydroimidazo [1, 2-c] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideA solution of 6-fluoro-5- (4- (3- (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) imidazo [1, 2-c] pyrimidin-7-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamide (28 mg, 1.0 eq) in TFA (2 mL) was stirred at 75 ℃ for 8.0 hrs. The mixture was adjusted pH to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was triturated with PE: EA= 5: 1 (1.50 mL) for 0.5 hr and filtered to give the title product as a white solid (16 mg, 72.85 %yield, 99.0 %purity) . LC-MS: m / z [M+H] + = 438.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.60 (dd, J = 9.7, 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 3.94 (s, 1H) , 3.20 (s, 4H) , 2.80 (d, J = 4.1 Hz, 3H) , 2.74 –2.66 (m, 6H) , 2.15 –2.04 (m, 1H) , 1.97 –1.87 (m, 1H) .Example 71Preparation of compound 71: 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (4-oxo-4, 5-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-6-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideStep 1: 2-chloro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine2, 4-dichloropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (1 g, 1.0 eq) was dissolved in THF (10.00 mL) . In a separate flask, a solution of (4-methoxyphenyl) methanol (771.6 mg, 1.05 eq) and NaH (322.4 mg, 1.50 eq, 60%in mineral oil) in THF (20.00 mL) was stirred at 0 ℃ for 30 minutes then was transferred dropwise (over 5 minutes) to the previous mixture at 0℃. The resulting solution was stirred for 3.0 hrs at this temperature and diluted with EtOAc. The solution was washed twice with water, once with brine, anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA=20: 1 to 10: 1) to give the title product (1.16 mg, 74.8%yield) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + =290.32. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.46 –7.44 (m, 1H) , 7.44 –7.41 (m, 1H) , 6.96 –6.93 (m, 1H) , 6.93 –6.90 (m, 1H) , 6.83 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H) , 5.53 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) .Step 2: 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-oneTo a mixture of 2-chloro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (320 mg, 1.0 eq) and 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (275.66 mg, 1.20 eq) in dioxane: water (7 mL: 0.7 mL) were added K2CO3 (381.0 mg, 2.50 eq) , and Pd (dtbpf) Cl2 (72.0 mg, 0.10 eq) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 5 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA=10: 1 to 3: 1) to give the title product (275 mg, 74.3 %yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z [M+H] + =336.27.Step 3: 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-6-yl) cyclopent-2-en-1-olTo a solution of 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (275 mg, 1.00 eq) in MeOH (9 mL) was added CeCl3 7·H2O (397.45 mg, 1.30 eq) and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1.00 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and sodium borohydride (121.44 mg, 4.0 eq) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hrs. The reaction mixture was diluted with water and extracted with MTBE, the organic phase dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title product (180 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + =338.31.Step 4: 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetateTo a solution of 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-6-yl) cyclopent-2-en-1-ol (180 mg, 1.0 eq) in DCM (6 mL) was added Ac2O (164.49 mg, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0-5 ℃ and triethyl amine (161.6 mg, 3.0 eq) and DMAP (6.52 mg, 0.10 eq) were added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.0 hr. The residue was diluted with water, extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title product (140 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 380.34.Step 5: 6-fluoro-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) cyclopent -2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamideTo a solution of 3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl acetate (140 mg, 1.00 eq) in dioxane / water (2 mL / 0.40 mL) were added 6-fluoro-N-methyl-5- (piperazin-1-yl) picolinamide hydrochloride (121.3 mg, 1.2 eq) , DIEA (95.19 mg, 2 eq) and Pd (PPh3) 4 (42.64 mg, 0.10 eq) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12.0 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water, extracted with EtOAc, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (MeOH / DCM=0 to 4 %) to give the title product (103 mg, 50 %yield, 50 %purity) as a yellow oil. LC-MS: m / z [M+H] + = 558.25.Step 6: 6-fluoro-N-methyl-5- (4- (3- (4-oxo-3, 4-dihydropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) picolinamideA solution of 6-fluoro-5- (4- (3- (4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-6-yl) cyclopent-2-en-1-yl) piperazin-1-yl) -N-methylpicolinamide (103 mg, 1.0 eq) in TFA: DCM=1: 1 (1 mL) was stirred at 30 ℃ for 1.0 hr. The mixture was adjusted pH to 8～9 with NaHCO3 solution, extracted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by pre-HPLC (ACN / water= 0 to 40 %) to give the title product (8.7 mg, 21.6 %yield, 99.2 %purity) as a white solid. LC-MS: m / z [M+H] + = 438.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H) , 8.41 (q, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.69 –7.57 (m, 1H) , 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H) , 6.58 (dd, J = 4.2, 2.7 Hz, 1H) , 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.19 (t, J = 4.3 Hz, 4H) , 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.74 –2.59 (m, 6H) , 2.12 –2.04 (m, 1H) , 1.94 –1.82 (m, 1H) .BIOLOGICAL DATAPARP1 and PARP2 chemiluminescent assayMaterials & MethodsThe solution of recombinant poly (ADP-ribose) polymerase 1 and 2 (PARP1 and PARP2) (2 nM enzyme / well) and the compounds to be tested were mixed, respectively. The solutions were added to a 384-well plate coated with histone mixture, incubated at room temperature for 2h, then 25 μL 0.2 μg / mL streptavidin-HRP was added to each well. The plates were incubated for 30 minutes at room temperature. Finally, the plates were treated with streptavidin-HRP followed by addition of the ELISA ECL substrate to produce chemiluminescence that can be measured using a chemiluminescence reader. Inhibition of the tested compound to PARP1 / 2 enzyme activity was calculated according to the following formula:The results were analyzed using the GraphPad Prism. The induction rate-concentration curve was generated by “log (agonist) vs. response -Variable slope” model, and the nonlinear regression analysis was performed to obtain IC50. The results are showed as Mean±SEM.PAPR1 / 2 selectivity is the ratio of IC50 of PARP2 to IC50 of PARP1.Some compounds of Examples 1 to 59 were tested in the above mentioned PARP1 and PARP2 chemiluminescent assay and the results are shown in the following Table 2 and Table 3.Table 2: The relationship of the Potency and the CategoryTable 3: The IC50 (nM) of some compounds of Examples 1 to 59.It can be seen from the above Table 3 that all the compounds of Examples 1 to 59 according to the present disclosure have an excellent ability of inhibiting the activity of PARP1 and PARP2 in vitro, especially have selectivity for PARP1.

Claims

1.A compound of formula (I) : or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:X1 represents N or C,X2, X3 and X4 independently represent N or C (R7) ,R1, R2, R5 and R7 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR1 and R2 form a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halo C1-6 alkyl, halogen, or cyano, wherein said alkyl, alkenyl, and alkynyl groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, or C (=O) NR8R9, wherein:R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl, halo C3-8 cycloalkyl, or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl groups are optionally substituted with one or more deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups, and n=0-3; orN, R8 and R9 form a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;Ring A represents substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;Ring B represents substituted or unsubstituted 4 to 12 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S; andL represents bond, O or S.2.The compound according to claim 1, wherein Ring A represents substituted or unsubstituted 5 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from N.3.The compound according to claim 1, wherein Ring A represents: Whereinis either a single or a double bond;X5 represents N or C (H) ,R6 represents C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; andp is selected from 0, 1, 2, and 3.4.The compound according to claim 1, wherein Ring B represents 4 to 8-membered saturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from N.5.The compound according to claim 1, wherein Ring B represents 4 to 12 membered saturated or unsaturated spiro ring or fused ring optionally containing one or more heteroatoms selected from N, O or S.6.The compound according to claim 1, wherein L represents bond or O.7.The compound according to claim 1, which is a compound of formula (Ia) : or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:X1 and X6 independently represent N or C,X2, X3 and X4 independently represent N or C (R7) ,R1, R2, R5 and R7 independently represent C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR1 and R2 form a substituted or unsubstituted 5-membered saturated ring;R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, halogen, or cyano, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents cyano, or C (=O) NR8R9, wherein:R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl, halo C3-8 cycloalkyl, or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl groups are optionally substituted with one or more deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups, and n=0-3; orN, R8 and R9 form a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;is either a single or a double bond;X5 represents N or C (H) ,R6 and R10 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR3 and R10 form a substituted or unsubstituted 6 to 8 membered saturated or unsaturated fused ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O or N; andp is selected from 0, 1, 2, and 3.8.The compound according to claim 7, which is a compound of formula (Ia’) : Wherein X1, X2, X3, X4, X5, X6, R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined in claim 1, 3 or 6.9.The compound according to claim 7, which is a compound of formula (Ia”) : Wherein X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined in claim 1 or 3.10.The compound according to claim 1, which is a compound of formula (Ib) : or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:X1 represents N or C,X2, X3 and X4 independently represent N or C (R7) ,R1, R2, R5 and R7 independently represent C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR1 and R2 form a substituted or unsubstituted 5-membered saturated ring;R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, halogen, or cyano, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents cyano, or C (=O) NR8R9, wherein:R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl, halo C3-8 cycloalkyl, or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl groups are optionally substituted with one or more deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups, and n=0-3; orN, R8 and R9 form a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;is either a single or a double bond;X5 represents N or C (H) ,R6 and R11 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; and p is selected from 0, 1, 2, and 3.11.The compound according to claim 10, which is a compound of formula (Ib’) : Wherein X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined in claim 1 or 3.12.The compound according to claim 1, which is a compound of formula (Ic) : or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:X1 represents N or C,X2, X3 and X4 independently represent N or C (R7) ,R1, R2, R5 and R7 independently represent C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; orR1 and R2 form a substituted or unsubstituted 5-membered saturated ring;R3 represents hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, halogen, or cyano, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents cyano, or C (=O) NR8R9, wherein:R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl, halo C3-8 cycloalkyl, or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl groups are optionally substituted with one or more deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups, and n=0-3; orN, R8 and R9 form a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;is either a single or a double bond;X5 represents N or C (H) ,R6 and R12 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, or halo C3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; and p is selected from 0, 1, 2, and 3.13.The compound according to claim 12, which is a compound of formula (Ic’) : Wherein X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined in claim 1 or 3.14.The compound according to any one of claims 3 and 7-13, wherein:X5 represents N or C (H) .15.The compound according to claim 3, wherein Ring A represents 16.The compound according to claim 3, wherein Ring A represents 17.The compound according to claim 3, wherein Ring A represents 18.The compound according to claim 3, wherein Ring A represents 19.The compound according to claim 3, wherein Ring A represents 20.The compound according to claim 1, wherein Ring B represents 21.The compound according to claim 12 or 13, wherein the carbon atom connected to -O-is (R) configuration, (S) configuration or a mixture of (R) configuration and (S) configuration.22.The compound according to any one of claims 1 and 7-13, wherein:R1 represents C1-6 alkyl (such as methyl, ethyl or isopropyl) , halo C1-6 alkyl (such as CF3 or CHF2) , or C3-8 cycloalkyl (such as cyclopropyl) .23.The compound according to any one of claims 1 and 7-13, wherein:R2 represents hydrogen, or C1-6 alkyl (such as methyl) .24.The compound according to any one of claims 1 and 7-13, wherein R1 and R2 form an unsubstituted 5-membered saturated ring.25.The compound according to any one of claims 1 and 7-13, wherein:R3 represents hydrogen, cyano, halogen (such as F or Cl) , or halo C1-6 alkyl (such as CHF2) .26.The compound according to any one of claims 1 and 7-13, wherein:R4 represents cyano, or C (=O) NR8R9, wherein:R8 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl (such as methyl, ethyl or isopropyl) , halo C1-6 alkyl (such as C2H4F or C2H3F2) , - (CH2) n-C3-8 cycloalkyl (such as cyclopropyl, cyclobutyl or -CH2-cycloalkyl) , halo C3-8 cycloalkyl (such as) , or - (CH2) n-C3-8 heterocyclyl (such as oxetane, amyleneoxide or CH2-azetidine) .27.The compound according to any one of claims 1 and 7-13, wherein:R4 represents C (=O) NR8R9, wherein N, R8 and R9 form28.The compound according to any one of claims 1 and 7-13, wherein R4 represents C (=O) NHCD3.29.The compound according to any one of claims 1 and 7-13, wherein:R5 represents hydrogen or halogen (such as F) .30.A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to any of claims 1 to 29 and pharmaceutically acceptable excipients.31.A pharmaceutical combination comprising a compound of formula (I) according to any of claims 1 to 29 and one or more therapeutic agents.32.A compound according to any of claims 1 to 29 for use in the prevention or treatment of a cancer.33.The compound according to claim 32, wherein the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, a hematological cancer, gastrointestinal cancer, lung cancer, bladder cancer, brain &CNS cancers, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, esophagus cancer, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, kidney cancer, leukemia, lung cancer, melanoma, myeloma, oral cavity cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, stomach cancer, thyroid cancer, or uterus cancer.34.A method for the prevention or treatment of a cancer, comprising:administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) according to any of claims 1 to 29 to the subject in need thereof.35.The method according to claim 34, wherein the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, a hematological cancer,  gastrointestinal cancer, lung cancer, bladder cancer, brain &CNS cancers, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, esophagus cancer, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, kidney cancer, leukemia, lung cancer, melanoma, myeloma, oral cavity cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, stomach cancer, thyroid cancer, or uterus cancer.36.Use of a compound according to any of claims 1 to 29 in the preparation of a medicament in the prevention or treatment of cancer.37.The use according to claim 36, wherein the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, a hematological cancer, gastrointestinal cancer, lung cancer, bladder cancer, brain &CNS cancers, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, esophagus cancer, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, kidney cancer, leukemia, lung cancer, melanoma, myeloma, oral cavity cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, stomach cancer, thyroid cancer, or uterus cancer.38.A process for preparing a compound according to claim 1 which comprises:(a) Reacting a compound of formula (VIII) ,wherein R1, R2, X1, X2, are defined in claim 1, Hal1 and Hal2 is halogen such as chloride, bromide or iodide with a compound of formula (IX) ,wherein R13 is hydrogen or methoxy to obtain a compound of formula (II) ,wherein R1, R2, X1, X2, are defined in claim 1, Hal2 is halogen such as chloride, bromide or iodide,(b) Reacting the compound of formula (II) with a compound formula (X) ,wherein ring A is defined as the above, to obtain a compound of formula (III)Wherein R1, R2, X1, X2, and ring A are defined in claim 1;(c) Reacting the compound of formular (III) with a selective reductive reagent, such CeCl3.7H2O to obtain a compound of formula (IV)Wherein R1, R2, X1, X2, and ring A are defined in claim 1;(d) Reacting the compound of formular (IV) with acetic anhydride to obtain a compound of formula (V) ;Wherein R1, R2, X1, X2, and ring A are defined in claim 1,(e) Reacting a compound of formula (XI) :wherein R3, R4, R5, X3 and X4 are defined in claim 1, wherein L1 is represents a suitable leaving group, such as chloride or bromide, with a compound of formula (XII) :wherein ring B and linker L are defined in claim 1, to obtain a compound of formula (VI) ,wherein R3, R4, R5, X3, X4, ring B and linker L are defined in claim 1;(f) Reacting the compound of formula (V) with the compound of formula (VI) , wherein R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, ring A, ring B and linker L are defined in claim 1, to obtain a compound of formula (VII)(g) Reacting the compound of formula (VII) with an acid, such as HCl or trifluoroacetic acid to obtain the compound of formula (I) , wherein R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, ring A, ring B and linker L are defined in claim 1.Wherein R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, ring A, ring B and linker L are defined as the above.

Images