Compounds and methods of treating cancers

Abstract

Provided herein are heterobifunctional compounds of any of Formulae (I) - (XI-2), and pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions, and the uses thereof, which may be useful for the targeted degradation of proteins of interest.

Description

COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING CANCERSCROSS-REFERENCE

[0001] This application claims the benefit of PCT Application No. PCT / CN2023 / 132078, filed November 16, 2023, PCT Application No. PCT / CN2024 / 100679, filed June 21, 2024, each of which application is incorporated herein by reference in its entirety.FIELD OF THE INVENTION

[0002] Provided herein are heterobifunctional compounds and methods useful for the modulation of certain cell cycle proteins via ubiquitination and / or targeted protein degradation. Also provided are pharmaceutically acceptable salts of such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and the uses thereof.BACKGROUND

[0003] The ubiquitin (Ub) proteasome system (UPS) plays a major role in the turnover of intracellular proteins and the maintenance of protein homeostasis, via the selective elimination of abnormally folded or damaged proteins. The development of targeted protein degraders, which exploit the UPS system to selectively degrade disease-associated proteins, has emerged as a promising strategy for drug discovery. (M. Békés et al., PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue, Nature Reviews (2022) , 21: 181-200) .

[0004] As sustained cell proliferation is a hallmark of cancer, dysregulation of pathways controlling cell cycle progression are frequently associated with cancer. Cyclin-dependent kinases (CDKs) are a family of serine / threonine protein kinases that are critical for orchestrating signaling events, such as DNA replication and protein synthesis to ensure faithful cell division and proliferation. The CDK catalytic units are activated by binding to regulatory subunits, known as cyclins, which can be divided into four general classes (G1, G1 / S, S and M cyclins) whose expression levels vary at different points in the cell cycle. Cyclin B / CDK1, cyclin A / CDK2, cyclin E / CDK2, cyclin D / CDK4, cyclin D / CDK6, and likely other cyclin / CDK heterodimers are important regulators of cell cycle progression. CDK4 / 6-cyclin D and CDK2-cyclin E complexes control the G1 / Scell cycle transition. Progressive phosphorylation of retinoblastoma (Rb) by CDK4 / 6-cyclin D and subsequent CDK2-cyclin E releases the E2F family of transcription factors and promotes S-phase entry. (L. Cao et al., Phylogenetic analysis of CDK and cyclin proteins in premetazoan lineages, BMC Evolutionary Biology (2014) , 14 (1) , 10) . Despite intensive efforts over nearly thirty years, only four CDK4 / 6 inhibitors have been approved for human use, including palbociclib, ribociclib and abemaciclib in combination with endocrine therapy for HR+, HER2-advanced or metastatic breast cancer, and trilaciclib to reduce chemotherapy-induced myelosuppression in extensive-stage small cell lung cancer. (M. Zhang et al., CDK inhibitors in cancer therapy, an overview of recent developments, Am J Cancer Res (2021) , 11: 1913-1935; M.J. Mughal et al., CDK inhibitors from past to present: A new wave of cancer therapy, Semin Cancer Biol (2023) , 88: 106-122) . Several CDK2 inhibitors are reportedly in early clinical development (e.g., PF-07104091, INCB123667, BLU-222 and INX-315) , but none have received regulatory approval. (International Publication No. WO 2020 / 157652; International Publication No. WO 2021 / 030537; International Publication No. WO 2021 / 072232; International Publication No. WO 2021 / 236650) .

[0005] Preclinical research efforts directed to cell cycle proteins, including CDK inhibitors and targeted protein degraders, have also been described. (B. Jiang et al., Development of Dual and Selective Degraders of Cyclin-Dependent Kinases 4 and 6, Angew Chem Int Ed Engl (2019) , 58: 6321-6326; B. Zhao &K. Burgess, PROTACs suppression of CDK4 / 6, crucial kinases for cell cycle regulation in cancer, Chem Commun (Camb) . (2019) , 55: 2704-2707; Y. Xiong et al., Bridged Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Enables Degradation of Undruggable Targets, J. Am. Chem. Soc. (2022) , 144: 22622-22632; International Publication No. WO 2020 / 247537; International Publication No. WO 2021 / 239117; International Publication No. WO 2022 / 140472; International Publication No. WO 2022 / 236058; International Publication No. WO 2023 / 061440) .

[0006] Cyclin E (CCNE) amplification or overexpression can induce tumorigenesis through the CDK2 pathway and is associated with poor prognosis in human cancers, including ovarian cancer, breast cancer, gastric cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, and lung cancer. (J. Farley et al., Cyclin E expression is a significant predictor of survival in advanced, suboptimally debulked ovarian epithelial cancers: a Gynecologic Oncology Group study, Cancer Res (2003) , 63: 1235-1241; X. Chen et al., Cyclin E overexpression sensitizes triple-negative breast cancer to WEE1 kinase inhibition, Clin Cancer Res (2018) , 24: 6594-6610) ; M.J. Ahn et al., Expression of cyclin D1 and cyclin E in human gastric carcinoma and its clinicopathologic significance. J Korean Med Sci (1998) , 13: 513-518; Q. Zhou et al., Expression of p27, Cyclin E and cyclin A in hepatocellular carcinoma and its clinical significance, World J Gastroenterol (2003) , 9: 2450-2454; D.A. Skalicky et al., Cyclin E expression and outcome in pancreatic ductal adenocarcinoma, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (2006) , 15: 1941–1947; Y.J. Zhou et al., Overexpression of cyclin E isoforms correlates with poor prognosis in rectal cancer, Eur J Surg Oncol (2011) , 37: 1078-1084; H. Yamanouchi et al., Expression of cyclin E and cyclin D1 in non-small cell lung cancers, Lung Cancer (2001) , 31: 3-8) . As with other kinases, resistance to CDK inhibitors develops over time, potentially leading to disease progression. Amplification or overexpression of cyclin E1 (CCNE1) or cyclin E2 (CCNE2) has also been reported as a mechanism of resistance to CDK4 / 6 inhibitors. (M. Alvarez-Fernandez &M. Malumbres, Mechanisms of Sensitivity and Resistance to CDK4 / 6 Inhibition, Cancer Cell (2020) , 37: 514-529) .

[0007] There remains a need to discover effective treatments for diseases associated with cell cycle dysregulation. The development of targeted protein degraders that can modulate the activity of one or more cell cycle proteins may be useful for the treatment of abnormal cell proliferative disorders, in particular cancer. Targeted protein degraders may offer advantages over small molecule inhibitors, for example by permitting the indirect targeting of proteins lacking an actionable binding site, or by offering enhanced selectivity, decreased potential for resistance, sustained duration of action, reduced dose or dosing frequency, or reduced toxicity. BRIEF SUMMARY

[0008] Provided herein are heterobifunctional compounds of any of Formulae (I) - (XI-2) , including sub-formulae thereof as further described herein, and pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions, and uses thereof.

[0009] In a first aspect, provided is a heterobifunctional compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is N, Y is C, and ring is or X is C, Y is N, and ring is Z is CR2 or N; Q and Q′are independently C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-C10 cycloalkyl or 4-10  membered heterocyclyl; R1 is independently H, D, halo, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR1a, SR1a,  NR1bR1c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R; each R1a, R1b and R1c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C7  cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R; or R1b and R1c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7  membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R1R; R2 is independently H, D, halo, CN, C1-C4 alkyl, OR2a, NR2bR2c or C3-C7 cycloalkyl, wherein each  said C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A, and each said C3-C7 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R2R; each R2a, R2b and R2c is independently H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl, wherein each said C1- C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A; or R2b and R2c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7  membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R2R; each R3 is independently D, halo, CN, C1-C4 alkyl, oxo, OH, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) ,  N (C1-C4 alkyl) 2 or C3-C4 cycloalkyl, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more R3A, andeach said C3-C4 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R3R; or two R3 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C12 cycloalkyl  or a 4-12 membered heterocyclyl, each optionally substituted by one or more R3R; each R4 is independently D, halo, CN, NO2, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR4a, SR4a,  NR4bR4c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R4A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R; each R4a, R4b and R4c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7  membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R4A , and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R; or R4b and R4c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7  membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R4R; each R1A, R2A, R3Aand R4Ais independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4  alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; each R1R, R2R, R3R and R4R is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2,  NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; n is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4; p is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4; L is a bond or a bivalent linker; and CBM is a cereblon ligase binding moiety.

[0010] In another aspect, provided is a heterobifunctional compound of Formula (II-1) or (II-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is N, Y is C, and ring is or X is C, Y is N, and ring is Z is CR2 or N; Q is C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-C10 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl; R1 is independently H, D, halo, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR1a, SR1a,  NR1bR1c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R; each R1a, R1b and R1c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C7  cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R; or R1b and R1c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7  membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R1R; R2 is independently H, D, halo, CN, C1-C4 alkyl, OR2a, NR2bR2c or C3-C7 cycloalkyl, wherein each  said C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A, and each said C3-C7 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R2R; each R2a, R2b and R2c is independently H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl, wherein each said C1- C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A; or R2b and R2c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7  membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R2R; each R3 is independently D, halo, CN, C1-C4 alkyl, oxo (in Formula (II-1) only) , OH, C1-C4 alkoxy,  NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or C3-C4 cycloalkyl, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more R3A, andeach said C3-C4 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R3R; or two R3 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C12 cycloalkyl  or a 4-12 membered heterocyclyl, each optionally substituted by one or more R3R; each R4 is independently D, halo, CN, NO2, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR4a, SR4a,  NR4bR4c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R4A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R; each R4a, R4b and R4c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7  membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R4A , and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R; or R4b and R4c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7  membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R4R; each R1A, R2A, R3Aand R4Ais independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4  alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; each R1R, R2R, R3R and R4R is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2,  NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; n is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4; p is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4; q is an integer selected from 0, 1 or 2 (in Formula (II-1) only) ; r is an integer selected from 0, 1 or 2 (in Formula (II-1) only) ; L is a bond or a bivalent linker; and CBM is a cereblon ligase binding moiety.

[0011] In some embodiments, the compound of Formula (I) or (II-1) has the structure of any of Formulae (III-1) , (IV-1) , (V-1) , (VI-1) , or (VII-1) , or the compound of Formula (I) or (II-2) has the structure of any of Formulae (III-2) , (IV-2) , (V-2) , (VI-2) , or (VII-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0012] In some embodiments, the compound of Formula (I) or (II-1) has the structure of Formula (VIII-1) or (IX-1) , or the compound of Formula (I) or (II-2) has the structure of Formula (VIII-2) or (IX-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0013] In some embodiments, the compound of Formula (VIII-1) has the structure of Formula (X-1) , the compound of Formula (IX-1) has the structure of Formula (XI-1) , the compound of Formula (VIII-2) has the structure of Formula (X-2) , or the compound of Formula (IX-2) has the structure of Formula (XI-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0014] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) : X is N, Y is C, and ring is

[0015] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) : X is C, Y is N, and ring is

[0016] In another aspect, also provided are pharmaceutical compositions or medicaments comprising the heterobifunctional compounds or salts of any of formulae provided herein, alone or in combination with one or more other therapeutic agents, such as additional anticancer agents.

[0017] In a further aspect, also provided are methods for preparing the compounds, salts and compositions described, and methods of using the foregoing, for example in methods to inhibit or degrade one or more cell cycle proteins, or in methods for the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer.

[0018] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference in their entirety for the specific purposes identified herein.

[0019] Additional aspects and advantages of the present disclosure will become readily apparent to those skilled in this art from the following detailed description, wherein only illustrative embodiments of the present disclosure are shown and described. As will be realized, the present disclosure is capable of other and different embodiments, and its several details are capable of modifications in various obvious respects, all without departing from the disclosure. Accordingly, the drawings and description are to be regarded as illustrative in nature, and not as restrictive.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0020] FIG. 1A shows immunoblots of CDK2, CDK1, cyclin E1 and p-Rb proteins expressed by KURAMOCHI cells after treatment with a dose range of heterobifunctional compounds CPD-3, CPD-4, CPD-7, CPD-24, CPD-27, CPD-30, and CPD-39 for 24 hours. FIG. 1B shows immunoblots of CDK2, CDK1, cyclin E1 and p-Rb proteins expressed by KURAMOCHI cells after treatment with a dose range of heterobifunctional compounds CPD-2, CPD-21, CPD-26, CPD-28, CPD-6, CPD-31, and CPD-38 for 24 hours.

[0021] FIG. 2 show graphs of KURAMOCHI and OVCAR3 ovarian cancer cell viability vs. concentrations of heterobifunctional compounds CPD-3, CPD-4, CPD-30, or CPD-39.DETAILED DESCRIPTION

[0022] In the present disclosure, described are heterobifunctional compounds of any of Formulae (I) -(XI-2) described herein incorporate three moieties: (1) a cereblon E3 ligase binding moiety (CBM) , (2) a protein binding moiety (PBM) capable of binding to a CDK2 protein or an associated cyclin E, and (3) a bivalent linker (L) that covalently links the CBM to the PBM.Definitions

[0023] As used herein and in the appended claims, the singular forms “a, ” “and, ” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “an agent” may optionally include a plurality of such agents, and reference to “the cell” may include reference to one or more cells (or to a plurality of cells) , and so forth.

[0024] When ranges are used herein for physical properties, such as molecular weight, or chemical properties, such as chemical formulae, all combinations and sub-combinations of ranges and specific embodiments therein are intended to be included.

[0025] The term “about” when referring to a number or a numerical range means that the number or numerical range has a value falling within an accepted standard of error of the mean when considered by one of ordinary skill in the art, taking into account the context and how the value is measured or determined. Frequently, the term “about” refers to plus or minus 10 percent (± 10%) of the value or range to which it refers.

[0026] The invention described herein may be suitably practiced in the absence of any element (s) not specifically disclosed herein. Thus, for example, in each instance herein any of the terms “comprising” , “consisting essentially of” , and “consisting of” may be replaced with either of the other two terms.

[0027] As used in the specification and appended claims, unless specified to the contrary, the following terms have the meaning indicated below.

[0028] “Amino” refers to an “unsubstituted amino” radical of the form –NH2 or a “substituted amino” radical of the form -NHR′or -N (R′) 2 as described herein and defined by the claims.

[0029] “Azido” or “azide” refers to the -N3 radical.

[0030] “Cyano” refers to the -CN radical.

[0031] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo (Br, Cl, F, I) substituents.

[0032] “Hydrazino” refers to the =N-NH2 radical.

[0033] “Hydroxy” refers to the -OH radical.

[0034] “Imino” refers to the =N-H radical.

[0035] “Nitro” refers to the -NO2 radical.

[0036] “Oxa” refers to the -O-radical.

[0037] “Oximo” refers to the =N-OH radical.

[0038] “Oxo” refers to the =O radical.

[0039] “Thioxo” refers to the =S radical.

[0040] “Alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon I and hydrogen (H) atoms, containing no unsaturation, having the specified number of carbon atoms. In certain embodiments, an alkyl comprises from one to fifteen carbon atoms (e.g., C1-C15 alkyl) . In certain embodiments, an alkyl comprises one to thirteen carbon atoms (e.g., C1-C13 alkyl) . In certain embodiments, an alkyl comprises one to eight carbon atoms (e.g., C1-C8 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to five carbon atoms (e.g., C1-C5 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to four carbon atoms (e.g., C1-C4 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to three carbon atoms (e.g., C1-C3 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to two carbon atoms (e.g., C1-C2 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one carbon atom (e.g., C1 alkyl) . In other embodiments, the alkyl group is selected from methyl (Me) , ethyl (Et) , 1-propyl (n-propyl or n-Pr or nPr) , 1-methylethyl (iso-propyl or i-Pr or iPr) , 1-butyl (n-butyl or n-Bu or nBu) , 1-methylpropyl (sec-butyl or s-Bu or sBu) , 2-methylpropyl (iso-butyl or i-Bu or iBu) , 1, 1-dimethylethyl (tert-butyl or t-Bu or tBu) , or 1-pentyl (n-pentyl) . The alkyl is attached to the rest of the molecule by a single bond.

[0041] Unless stated otherwise, an alkyl group (including an alkenyl or alkynyl group) may be optionally substituted by one or more substituent groups, as further defined by the claims and disclosure herein. The total number of substituent groups may equal the total number of hydrogen atoms on the alkyl moiety, to the extent such substitution makes chemical sense. Substituted alkyl groups typically contain from 1 to 6 optional substituents, sometimes 1 to 5 optional substituents, sometimes 1 to 4 optional substituents, or frequently 1 to 3 optional substituents. Optional substituent groups are independently selected unless otherwise stated.

[0042] “Alkenyl” refers to an alkyl group, as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In certain embodiments, an alkenyl comprises from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 alkenyl) . In certain embodiments, an alkenyl comprises two to thirteen carbon atoms (e.g., C2-C13 alkenyl) . In certain embodiments, an alkenyl comprises two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 alkenyl) . In other embodiments, an alkenyl comprises two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 alkenyl) . In other embodiments, an alkenyl comprises two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 alkenyl) . In other embodiments, an alkenyl comprises two to three carbon atoms (e.g., C2-C3 alkenyl) . Unless stated otherwise, alkenyl groups may be optionally substituted by one or more substituent groups, as further defined by the claims and disclosure herein.

[0043] “Alkynyl” refers to an alkyl group, as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. In certain embodiments, an alkynyl comprises from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 alkynyl) . In certain embodiments, an alkynyl comprises two to thirteen carbon atoms (e.g., C2-C13 alkynyl) . In certain embodiments, an alkynyl comprises two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 alkynyl) . In other embodiments, an alkynyl comprises two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 alkynyl) . In other embodiments, an alkynyl comprises two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 alkynyl) . In other embodiments, an alkynyl comprises two to three carbon atoms (e.g., C2-C3 alkynyl) . Unless stated otherwise, alkynyl groups may be optionally substituted by one or more substituent groups, as further defined by the claims and disclosure herein.

[0044] Exemplary groups suitable as optional substituent groups on an alkyl, alkenyl or alkynyl moiety include, but are not limited to: halo, cyano, nitro, oxo (=O) , thioxo, imino, oximo, tri-methylsilanyl, Ra, -ORa, -SRa, -OC (O) Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa , -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa , -OC (O) -N (Ra) 2 , -N (Ra) C (O) Ra , -OC (O) ORa, -O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tRa, -S (O) tORa, -S (O) tRa and -S (O) tN (Ra) 2 (each where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted or optionally further substituted, as indicated, with groups suitable for the substituent type. For example, alkyl or alkylene moieties (including the “alkyl” portion of cycloalkylalkyl, carbocyclylalkyl or heterocyclylalkyl groups, and the like) may be optionally further substituted with F, oxo, OH, alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino; cycloalkyl or heterocyclyl moieties (including the “cyclic” portion of cycloalkylalkyl, carbocyclylalkyl, heterocyclylalkyl groups) may be optionally further substituted with alkyl, F, oxo, OH, alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino; and aryl or heteroaryl moieties (including the “aromatic” portion of arylalkyl and heteroarylalkyl groups) may be optionally further substituted with halo, OH, alkoxy, CN, amino, alkylamino or dialkylamino.

[0045] “Alkylene” refers to a straight or branched bivalent hydrocarbyl group having the specified number of carbon atoms, which can link two other groups together. Sometimes it refers to a straight chain group - (CH2) t-where t is 1-10, and frequently t is 1-6. Examples include, e.g., methylene, ethylene, propylene, n-butylene, and the like. Typically, an alkylene chain has from one to ten carbon atoms (C1-C10 alkylene) , sometimes one to eight carbon atoms (e.g., C1-C8 alkylene) , one to six carbon atoms (e.g., C1-C6 alkylene) , one to four carbon atoms (e.g., C1-C4 alkylene) , one to three carbon atoms (e.g., C1-C3 alkylene) , one to two carbon atoms (e.g., C1-C2 alkylene) , or one carbon atom (e.g., C1 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises five to eight carbon atoms (e.g., C5-C8 alkylene) , two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 alkylene) , or three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 alkylene) . Where specified, an alkylene can also be substituted by other groups and may include one or more degrees of unsaturation (i.e., an alkenylene or alkynylene chain) or rings. The open valences of an alkylene need not be at opposite ends of the chain. Also included within the scope of the term 'a lkylenes'a re branched alkylene groups, such as -CH (Me) -, -CH2CH (Me) -and -C (Me) 2-, or cyclic groups such as cyclopropan-1, 1-diyl and unsaturated groups such as ethylene (-CH=CH-) or propylene (-CH2-CH=CH-) . Where an alkylene group is described as optionally substituted, the substituents may include those typically present on alkyl groups as described herein and defined by the claims.

[0046] "Alkoxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-alkyl, where alkyl is an alkyl chain as defined above. Similarly, "thioalkoxy" refers to a radical bonded through a sulfur atom of the formula –S-alkyl, where alkyl is an alkyl chain as defined above.

[0047] In some instances, substituted alkyl groups of the indicated number of carbon atoms are specifically named by reference to the substituent group present on the alkyl moiety (e.g., alkoxyalkyl, aminoalkyl, arylalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and the like) . An “alkoxyalkyl” refers to an alkyl group substituted by one or more alkoxy substituents, e.g., methoxymethyl (-CH2OMe) , ethoxymethyl (-CH2OEt) , or 2-ethoxyethyl (-CH2CH2OEt) .

[0048] An “aminoalkyl” refers to an alkyl group substituted by one or more substituted or unsubstituted amino substituents, e.g., aminomethyl (-CH2NH2) , aminoethyl (-CH2CH2NH2) , N, N-dimethylaminoethyl (-CH2CH2N (Me) 2) or N-pyrrolidinylethyl (-CH2CH2-N-pyrrolidinyl) .

[0049] A “haloalkyl” refers to an alkyl group substituted by one or more halogens. Examples of haloalkyl groups include, e.g., fluoromethyl (-CH2F) , difluoromethyl (-CHF2) , trifluoromethyl (-CF3) , trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, and 1, 2-dibromoethyl. "Fluoroalkyl" refers to an alkyl radical specifically substituted by one or more fluoro radicals, e.g., fluoromethyl difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like. In some embodiments, the alkyl part of the fluoroalkyl radical is optionally further substituted as defined above for an alkyl group.

[0050] A “hydroxyalkyl” refers to an alkyl group substituted by one or more hydroxy substituents, e.g., hydroxymethyl (-CH2OH) or 2-hydroxyethyl (-CH2CH2OH) .

[0051] “Heteroalkyl” , “heteroalkenyl” and “heteroalkynyl” refer to substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or alkynyl groups, in which one or more skeletal chain atoms is replaced by a heteroatom selected from O, N, S, P, or Si, or combinations thereof, wherein nitrogen, sulfur and phosphorus heteroatoms may optionally be oxidized, and nitrogen heteroatoms may optionally be substituted or quaternized. Frequently, heteroalkyl groups include the indicated number of chain atoms and one or more heteroatoms selected from -O-, -N (R") -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-, where R"is H or C1-C4 alkyl unless otherwise indicated. If given, a numerical range refers to the chain length in total, including both carbon and chain heteroatoms. For example, a 2-10 membered heteroalkyl has a chain length of 2 to 10 atoms, including both carbon and chain heteroatoms. Such a heteroalkyl chain may be referred to herein as a “C2-C10 heteroalkyl” . Connection to the rest of the molecule may be through either a heteroatom or a carbon in the heteroalkyl, heteroalkenyl or heteroalkynyl chain. Unless stated otherwise as unsubstituted, a heteroalkyl, heteroalkenyl, or heteroalkynyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as those described herein as suitable for alkyl moieties. Bivalent heteroalkyl, heteroalkenyl and heteroalkynyl moieties may be referred to respectively as heteroalkylene, heteroalkenylene or heteroalkynylene moieties of the indicated chain length. It will be understood that the number and location of heteroatoms (i.e., -O-, -N (R") -, -S-, -S (O) -and -S (O) 2-) in a saturated or unsaturated heteroalkyl chain is limited to extent that such compounds are chemically stable (i.e., excluding peroxide moieties, disulfide moieties, and the like) .

[0052] "Aryl" or "aromatic" refers to a radical derived from an aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom. Bivalent aryl moieties may be referred to as arylene moieties. The aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system contains only hydrogen and carbon. Typically aryl groups may contain six to twenty carbon atoms ( “C6-C20” aryl) , six to fourteen carbon atoms ( “C6-C14” aryl) , six to twelve carbon atoms ( “C6-C12” aryl) , or commonly six to ten carbon atoms ( “C6-C10” aryl) as ring members, where at least one of the rings in the ring system is fully unsaturated, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory. The ring system from which aryl groups are derived include, but are not limited to, groups such as benzene, fluorene, indane, indene, tetralin, and naphthalene. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "aryl" or the prefix "ar-" (such as in "arylalkyl" or "aralkyl" ) is meant to include aryl radicals optionally substituted by one or more substituents as defined in the claims and as further described below.

[0053] "Arylalkyl" or "aralkyl" refers to a radical of the formula -Rc-aryl where Rc is an alkylene chain as defined above, for example, methylene, ethylene, and the like. The alkylene chain part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an alkylene chain. The aryl part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group. The number of carbon atoms in the alkyl and aryl portions of the arylalkyl moiety, respectively, may be indicated together or separately. For example, a benzyl group may be described as C7-arylalkyl or in the alternative as C6-aryl-C1-alkyl.

[0054] "Carbocyclyl" or “cycloalkyl” refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which may be monocyclic, or include fused, spirocyclic or bridged ring systems, having from three to fifteen carbon atoms (e.g., a “C3-C15 cycloalkyl” ) . Such a cycloalkyl ring systems may be referred to in the alternative as a 3-15 membered cycloalkyl. In frequent embodiments, a cycloalkyl ring comprises three to ten carbon atoms (e.g., a “C3-C10 cycloalkyl” ) . In other embodiments, a cycloalkyl may comprise three to eight carbon atoms (e.g., a “C3-C8 cycloalkyl” ) or five to seven carbon atoms (e.g., a “C5-C7 cycloalkyl” ) . The cycloalkyl may be attached to the rest of the molecule by a single bond or an exocyclic double bond. A carbocyclyl may be fully saturated (i.e., containing single C-C bonds only) or partially unsaturated (i.e., containing one or more double bonds or triple bonds) . A fully saturated carbocyclyl radical is also referred to as "cycloalkyl. " Partially unsaturated carbocyclyl rings may also be referred to as cycloalkenyl or cycloalkynyl moieties. Bivalent cycloalkyl moieties may be referred to as cycloalkylene moieties. Unless stated otherwise specifically in the specification, the terms "carbocyclyl" and "cycloalkyl" are meant to include carbocyclyl radicals that are optionally substituted by one or more substituents as defined in the claims and as further described below.

[0055] Examples of monocyclic cycloalkyls include, e.g., cyclopropyl (cPr) , cyclobutyl (cBu) , cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Examples of monocyclic cycloalkenyls include, e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, or cyclooctenyl. Examples of bridged cycloalkyls include, e.g., adamantyl (i.e., tricyclo [3.3.1.1] decanyl) , norbornyl (i.e., bicyclo [2.2.1] heptanyl) , norbornenyl (i.e., bicyclo [2.2.1] hept-2-enyl) , or 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Examples of fused cycloalkyls include, e.g., decalinyl, bicyclo [4.3.0] nonanyl, bicyclo [3.3.0] octanyl. Examples of spirocyclic cycloalkyls include, e.g., spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl or spiro [4.5] decanyl.

[0056] "Carbocyclylalkyl" or "cycloalkylalkyl" refers to a radical of the formula –Rc-carbocyclyl where Rc is an alkylene chain as defined above. The alkylene chain and the carbocyclyl radical are optionally substituted as defined above.

[0057] "Heterocyclyl" or “heterocycloalkyl” refers to a stable 3-to 20-membered non-aromatic ring radical that comprises two to fourteen carbon atoms and from one to six heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur (i.e., N, O and S (O) z, where z is 0, 1 or 2) . Such a ring system may be monocyclic, or include fused, spirocyclic or bridged ring systems. In some embodiments, the heterocyclyl ring system comprises 3-20 ring atoms (including both carbon and heteroatom ring atoms) , referred to herein as a 3-20 membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl ring system comprises 3-14 ring atoms, i.e., is a 3-14 membered heterocyclyl. In some embodiments herein, the heterocyclyl ring system comprises a 5-6 membered heterocyclyl, a 3-8 membered heterocyclyl, a 4-13 membered heterocyclyl, or a 4-10 membered heterocyclyl, wherein each such heterocyclyl typically contains from 1-3 heteroatoms. Bivalent heterocycloalkyl moieties may be referred to as “heterocyclene” moieties. It will be understood that the number and location of heteroatoms in a heterocyclic ring is limited to extent that such compounds are chemically stable. The heteroatoms in the heterocyclyl radical are optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, are optionally quaternized. The heterocyclyl radical is partially or fully saturated. The heterocyclyl may be attached to the rest of the molecule through a C or N atom of the ring (s) . Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "heterocyclyl" is meant to include heterocyclyl radicals that are optionally substituted by one or more substituents as defined in the claims and as further described below.

[0058] Examples of heterocyclyl radicals include, e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 4-piperidonyl, quinuclidinyl, trithianyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. Spirocyclic heterocyclyl radicals include, e.g., 2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 2-azaspiro [4.4] nonan-6-yl, or azaspiro [4.5] decan-2-yl.

[0059] Cycloalkyl and heterocyclyl moieties described herein as optionally substituted may be substituted by one or more substituent groups, which are selected independently unless otherwise indicated. The total number of substituent groups may equal the total number of hydrogen atoms on the cycloalkyl or heterocyclyl moiety, to the extent such substitution makes chemical sense. Optionally substituted cycloalkyl or heterocyclyl groups typically contain from 1 to 5 optional substituents, sometimes 1 to 4 optional substituents, sometimes 1 to 3 optional substituents, or frequently 1 to 2 optional substituents.

[0060] Exemplary groups suitable as optional substituent groups on a cycloalkyl or heterocyclyl moiety include: alkyl, fluoroalkyl, alkenyl, alkynyl, halo, cyano, nitro, oxo (=O) , thioxo, imino , oximo, trimethylsilanyl, Ra, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-OC (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) S (O) tRa, -Rb-S (O) tORa, -Rb-S (O) tRa and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where each t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated, or optionally further substituted as indicated with groups suitable for the substituent type.

[0061] "N-heterocyclyl" or “N-linked heterocyclyl” refers to a heterocyclyl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heterocyclyl radical to the rest of the molecule is through a nitrogen atom in the heterocyclyl radical. An N-linked heterocyclyl radical is optionally substituted as described above for heterocyclyl radicals. Examples of such N-linked heterocyclyl radicals include, but are not limited to, 1-morpholinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, and imidazolidinyl.

[0062] "C-heterocyclyl" or “C-linked heterocyclyl” refers to a heterocyclyl radical as defined above containing at least one heteroatom and where the point of attachment of the heterocyclyl radical to the rest of the molecule is through a carbon atom in the heterocyclyl radical. A C-linked heterocyclyl radical is optionally substituted as described above for heterocyclyl radicals. Examples of such C-linked heterocyclyl radicals include, but are not limited to, 2-morpholinyl, 2-or 3-or 4-piperidinyl, 2-piperazinyl, 2-or 3-pyrrolidinyl, and the like.

[0063] "Heteroaryl" or “heteroaromatic” refers to a radical derived from a monocyclic, fused bicyclic or polycyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring atom, where at least one ring carbon atom has been replaced by N, O, or S, and wherein at least one of the rings in the ring system is fully unsaturated, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory. The inclusion of heteroatoms permits aromaticity in 5-membered rings as well as 6-membered rings. Heteroaryl groups may contain 5 to 20 ring atoms ( "5-20 membered heteroaryl" ) , sometimes 5 to 14 ring atoms ( "5-14 membered heteroaryl" ) , sometimes 5 to 12 ring atoms ( "5-12 membered heteroaryl" ) , and frequently 5 to 10 ring atoms ( "5-10 membered heteroaryl" ) or 5 to 6 ring atoms ( "5-6 membered heteroaryl" ) , in each case including both carbon and hetero-ring atoms. Heteroaryl rings are attached to the base molecule via a ring atom of the heteroaromatic ring, such that aromaticity is maintained. Thus, 6-membered heteroaryl rings may be attached to the base molecule via a ring C atom, while 5-membered heteroaryl rings may be attached to the base molecule via a ring C or N atom. Bivalent heteroaryl moieties may be referred to as heteroarylene moieties. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "heteroaryl" or the prefix "heteroar-" (such as in "heteroaralkyl" ) is meant to include heteroaryl radicals optionally substituted by one or more substituents as defined in the claims and as further described below. By analogy to arylalkyl moieties, the terms "heteroarylalkyl" or "heteroaralkyl" refers to a radical of the formula -Rc-heteroaryl.

[0064] Examples of heteroaryl rings include, but are not limited to, pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, isoxazole, oxazole, isothiazole, thiazole, triazole (including 1, 2, 3-triazole and 1, 3, 4-triazole) , oxadiazole (including 1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2, 4-oxadiazole, 1, 2, 5-oxadiazole, and 1, 3, 4-oxadiazole) , thiadiazole (including 1, 2, 3-thiadiazole, 1, 2, 4-thiadiazole, 1, 2, 5-thiadiazole, and 1, 3, 4-thiadiazole) , tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, benzofuran, benzothiophene, indole, benzimidazole, indazole, benzotriazole, pyrrolopyridine (including pyrrolo [2, 3-b] pyridine, pyrrolo [2, 3-c] pyridine, pyrrolo [3, 2-b] pyridine, pyrrolo [3, 2-c] pyridine) , imidazopyridine (including imidazo [4, 5-b] pyridine, imidazo [4, 5-c] pyridine) , pyrazolopyridine, (including pyrazolo [4, 3-d] pyridine, pyrazolo [4, 3-c] pyridine, pyrazolo [3, 4-c] pyridine, pyrazolo [3, 4-b] pyridine) , isoindole, indazole, purine, indolizine, imidazopyridine (including imidazo [1, 2-a] pyridine, imidazo [1, 5-a] pyridine) , pyrazolo [1, 5-a] pyridine, pyrrolo [1, 2-b] pyridazine, imidazo [1, 2-c] pyrimidine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine (including 1, 6-naphthyridine, 1, 7-naphthyridine, 1, 8-naphthyridine, 1, 5-naphthyridine, 2, 6-naphthyridine, 2, 7-naphthyridine) , pyridopyrimidine (including pyrido [3, 2-d] pyrimidine, pyrido [4, 3-d] pyrimidine, pyrido [3, 4-d] pyrimidine, pyrido [2, 3-d] pyrimidine) , pyridopyrazine (including pyrido [2, 3-b] pyrazine, pyrido [3, 4-b] pyrazine) , pyrimidopyrimidine (including pyrimido [5, 4-d] pyrimidine, pyrimido [4, 5-d] pyrimidine) , pyrazino [2, 3-b] pyrazine, and carbazole. In frequent embodiments, 5-6 membered heteroaryl groups are selected from the group consisting of pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl rings.

[0065] Aryl and heteroaryl moieties described herein as optionally substituted may be substituted by one or more substituent groups, which are selected independently unless otherwise indicated. The total number of substituent groups may equal the total number of hydrogen atoms on the aryl or heteroaryl moiety, to the extent such substitution makes chemical sense and aromaticity is maintained. Optionally substituted aryl or heteroaryl groups typically contain from 1 to 5 optional substituents, sometimes 1 to 4 optional substituents, sometimes 1 to 3 optional substituents, or frequently from 1 to 2 optional substituents.

[0066] Exemplary groups suitable as optional substituent groups on an aryl or heteroaryl moiety include: alkyl, fluoroalkyl alkenyl, alkynyl, halo, cyano, nitro, trimethylsilanyl, Ra, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-OC (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) S (O) tRa, -Rb-S (O) tORa, -Rb-S (O) tRa and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (each where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated, or optionally further substituted as indicated with groups suitable for the substituent type.

[0067] "N-heteroaryl" or "N-linked heteroaryl" refers to a heteroaryl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a N atom in the heteroaryl radical. An N-linked heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals.

[0068] "C-heteroaryl" or "C-linked heteroaryl" refers to a heteroaryl radical as defined above and where the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a carbon atom in the heteroaryl radical. A C-linked heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals.

[0069] "Optional" or "optionally" means that the subsequently described event or circumstance may, but need not necessarily, occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not.

[0070] The terms "optionally substituted" and "substituted or unsubstituted" may be used interchangeably to indicate that the group being described may have no non-hydrogen substituents (i.e., is unsubstituted) , or the group may have one or more non-hydrogen substituents (i.e., is substituted) . If not otherwise specified, the total number of substituents that may be present is equal to the number of H atoms present on the unsubstituted form of the group being described. Where an optional substituent is attached via a double bond, such as an oxo (=O) substituent, the group occupies two available valences, so the total number of other substituents that are included is reduced by two. In the case where optional substituents are selected independently from a list of alternatives, the groups are independently selected and may be the same or different. Throughout the disclosure, it will be understood that the number and nature of optional substituent groups will be limited to the extent that such substitutions make chemical sense to yield chemically stable molecules.

[0071] The compounds disclosed herein, in some embodiments, contain one or more asymmetric centers and may give rise to enantiomers, diastereomers, racemates, or other stereoisomeric forms or mixtures thereof, which in some embodiments are defined in terms of absolute stereochemistry as (R) -or (S) -. When the stereoisomers are enantiomers, the chiral purity may be reported as the enantiomeric excess (e.e. ) , typically as a percentage. When the stereoisomers are diastereomers, chiral purity may be reported as the diastereomeric excess (d. e. ) , typically as a percentage. Unless otherwise indicated, it is intended that all stereoisomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated by this disclosure.

[0072] Bonds of compounds containing asymmetric centers may be depicted using a solid line  a solid wedge or a dotted wedge The use of a solid line to depict a bond to an asymmetric center is meant to indicate that the stereochemistry is undefined, and all possible stereoisomers (e.g., specific isomers, racemic mixtures, etc. ) at the stereocenter, or mixtures thereof, are included. The use of a solid or dotted wedge to depict a bond to an asymmetric center is meant to indicate that the relative or absolute stereochemistry at the asymmetric center (s) is defined. Where defined, the absolute configuration may be indicated Ian (R) -or (S) -designation (e.g., in the chemical name or specified in the chemical structure) . In compounds containing more than one asymmetric center, depictions with both solid lines and wedge lines at different asymmetric centers may be used to indicate the structure is undefined at the stereocenter depicted using the solid line. For example, in the generic structures below, formula (1) represents any mixture of the four possible stereoisomers at the two asymmetric centers, formula (2) represents any mixture of the two cis diastereomers (including, e.g., a racemic mixture) , and formula (3) represents the indicated stereoisomer in substantially pure form:

[0073] The compounds disclosed herein may also include geometric isomers, atropisomers, other conformational isomers and / or tautomeric forms. When the compounds described herein contain alkenyl groups, it is intended that this disclosure includes both E and Z geometric isomers (e.g., cis or trans) of an alkene double bond, unless otherwise indicated. Positional isomers (e.g., structural isomers such as ortho-, meta-, and para-isomers around a benzene ring) may be included if indicated by a variable point of attachment in the structure as drawn.

[0074] A "tautomer" refers to a molecule wherein a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule is possible. The compounds presented herein, in certain embodiments, exist as tautomers. In circumstances where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. The ratio of tautomers depends on several factors, including physical state, temperature, solvent, and pH. Examples of tautomeric equilibrium include:

[0075] Unless otherwise stated, structures depicted herein are intended to include compounds which differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms, which are otherwise identical to those recited in one of the formulae provided, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. For example, included within the scope of the present disclosure are compounds having the present structures except for the replacement of one or more hydrogen atoms by a deuterium (2H) or tritium (3H) , or the replacement of a carbon atom by 13C-or 14C-enriched carbon.

[0076] The compounds of the present disclosure optionally contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more atoms that constitute such compounds. For example, the compounds may be labeled with isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, phosphorus, sulfur, chlorine, bromine, or iodine. Isotopic substitution with 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 18O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 31P, 32P, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I are contemplated. All isotopic variations of the compounds described herein whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. In some embodiments, the compounds herein may include isotopic forms enriched in the content of 2H, 3H, 11C, 13C and / or 14C.

[0077] Certain isotopically labeled compounds described herein, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, may be useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H, and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. Substitution with heavier isotopes, such as deuterium, i.e., 2H, may also afford certain therapeutic advantages such as greater metabolic stability, increased in vivo half-life, increased duration of action, or reduced dosage requirements. In some embodiments, a compound is deuterated in at least one position. In certain embodiments, a compound disclosed herein has some or all the 1H atoms replaced with 2H atoms. Isotopically labeled compounds can generally be prepared by carrying out the procedures disclosed in the Schemes and / or in the Examples below, substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent. Methods for the synthesis for deuterium-containing compounds are known and include, by way of non-limiting example only, the procedures described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997.

[0078] Unless indicated otherwise, all references to compounds herein include references to salts (including pharmaceutically acceptable salts) , solvates (including hydrates) , and complexes thereof, as well as to solvates and complexes of the salts thereof, and isotopically labelled versions of the foregoing.

[0079] As used herein, the term “substantially pure” means the compound or salt has a purity, measured as %area HPLC, of about 95%or more (i.e., contains less than about 5%of other organic components, such as starting materials, intermediates or by-products) . In some embodiments, the compound or salt has a purity, measured as %area HPLC, of about 99%or more (i.e., contains less than about 1%of other such components) . In some embodiments, the compound or salt has a purity, measured as %area HPLC, of about 99.5%or more (i.e., contains less than about 0.5%of other such components) .

[0080] Compounds described herein may exist in the form of salts. The term "salts" refers to inorganic or organic salts of a compound herein. Such salts may be prepared in situ during the isolation and purification of a compound, or by separately treating the compound with a suitable organic or inorganic acid or base and isolating the salt thus formed. Unless otherwise indicated, salts may include pharmaceutically acceptable salts or non-pharmaceutically acceptable salts. Non-pharmaceutically acceptable salts, including salts of chiral acids, may be useful for synthesis, isolation, purification, chiral resolution, and the like.

[0081] "Pharmaceutically acceptable salts" are salts that retain the biological effectiveness and properties of the free base compound that are suitable for administration to a subject. Reference to “a pharmaceutically acceptable salt” of a compound described herein is intended to encompass any pharmaceutically suitable salt, including pharmaceutically acceptable acid addition salts or base addition salts. (see, e.g., S.M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci (1977) , 66: 1-19) .

[0082] "Pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to those salts which retain the biological effectiveness and properties of the free bases, which are not biologically or otherwise undesirable, and which are formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, phosphorous acid, and the like. Also included are salts that are formed with organic acids such as aliphatic mono-and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxy alkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and. aromatic sulfonic acids, etc. and include, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Exemplary salts thus include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, trifluoroacetates, propionates, caprylates, isobutyrates, oxalates, malonates, succinate suberates, sebacates, fumarates, maleates, mandelates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, phthalates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, phenylacetates, citrates, lactates, malates, tartrates, methanesulfonates, and the like. Also contemplated are salts of amino acids, such as arginates, gluconates, and galacturonates.

[0083] "Pharmaceutically acceptable base addition salt" refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the free acids, which are not biologically or otherwise undesirable. These salts are prepared from addition of an inorganic base or an organic base to the free acid. Pharmaceutically acceptable base addition salts are, in some embodiments, formed with metals or amines, such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, for example, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, N, N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, ethylenedianiline, N-methylglucamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like.

[0084] Salts can be prepared according to methods known in the art, for example by mixing a solution of the basic or acidic compound and the desired acid or base, respectively. The resulting salt form may be isolated by precipitation and filtration or may be recovered by evaporation of the solvent. Compounds existing in free base form having a basic functionality may be converted to the acid addition salts by treating with a stoichiometric excess of the appropriate acid. Such acid addition salts may be reconverted to the corresponding free base by treating with a stoichiometric excess of a suitable base, such as potassium carbonate or sodium hydroxide, typically in the presence of aqueous solvent at a temperature between about 0℃ and 100℃. The free base form may be isolated by conventional means, such as extraction into an organic solvent. Acid addition salts may be interchanged by taking advantage of differential solubilities of the salts, volatilities or acidities of the acids, or by treating with an appropriately loaded ion exchange resin. For example, the interchange may be affected by the reaction of a salt with a slight stoichiometric excess of an acid of a lower pK than the acid component of the starting salt. Such interconversions are typically carried out at a temperature between about 0℃ and the boiling point of the solvent being used as the medium for the procedure. Similar exchanges are possible with base addition salts, typically via the intermediacy of the free base form.

[0085] The compounds and salts of any of the formulate provided herein may exist in unsolvated or solvated forms. A “solvate” refers to a molecular complex comprising a compound or salt and one or more solvent molecules. The solvate may include one or more pharmaceutically acceptable solvents, such as water or ethanol. The term “hydrate” is use when said solvent is water. Hydrates may be classified as isolated site, channel, or metal-ion coordinated hydrates. When solvent or water molecules are tightly bound, the complex may have a well-defined stoichiometry independent of humidity. When solvent or water molecules are weakly bound, the solvent or water content may be non-stoichiometric and depend on humidity or drying conditions.

[0086] Also included herein are multi-component complexes (other than salts and solvates) wherein the compound of any of the formulate provided herein and at least one other component are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Examples of such complexes include clathrates (i.e., drug-host inclusion complexes) and co-crystals, which typically are crystalline complexes wherein the constituents are bound together through non-covalent interactions.

[0087] A "prodrug" refers to a masked compound that functions as a drug precursor, which may itself have little or no pharmacological activity, that releases the active drug in vivo following administration via a chemical or physiological process (e.g., due to exposure to physiological pH or through enzymatic action) . See, e.g., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" , Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) ; "Bioreversible Carriers in Drug Design" , Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association) ; "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985) . Compounds or salts of any of Formulae (I) - (XI-2) may be administered in the form of prodrugs.Heterobifunctional Compounds:

[0088] Provided herein are heterobifunctional compounds of any of Formulae (I) - (XI-2) (in each case including subformulae thereof) , or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts.

[0089] In a first aspect, provided is a heterobifunctional compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above.

[0090] In some embodiments, the compound of Formula (I) has the structure of Formula (I-A) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0091] In some embodiments, the compound of Formula (I) has the structure of Formula (I-B) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0092] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , Q′is C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl. In some such embodiments, Q′is phenyl or 5-6 membered heteroaryl. In some embodiments of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , Q′is C6-C10 aryl. In some such embodiments, Q′is phenyl. In some embodiments of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , Q′is 5-10 membered heteroaryl. In some such embodiments, Q′is 5-6 membered heteroaryl.

[0093] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , Q′is C3-C10 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl. In some such embodiments, Q′is C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl. In some embodiments of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , Q′is C3-C10 cycloalkyl. In some such embodiments, Q′is C3-C6 cycloalkyl. In some such embodiments, Q′selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. In some embodiments of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , Q′is 4-10 membered heterocyclyl. In some such embodiments, Q′is 4-6 membered heterocyclyl. In some such embodiments, Q′is selected from the group consisting of piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and azetidinyl.

[0094] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , the moiety: has the structure of formula:  wherein: q is an integer selected from 0, 1 or 2; and r is an integer selected from 0, 1 or 2.

[0095] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , the moiety: has the structure of formula:

[0096] The embodiments described herein for Formula (I) are applicable for compounds of Formula (I-A) or (I-B) , to the extent they are not inconsistent.

[0097] In compounds of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , Z is CR2 or N. In some embodiments, Z is CR2. In other embodiments, Z is N.

[0098] In some embodiments, the compound of Formula (I) has the structure of Formula (II-1) or (II-2) .

[0099] In another aspect, provided is a heterobifunctional compound of Formula (II-1) or (II-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above.

[0100] In some embodiments, the compound has the structure of Formula (II-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (II-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0101] In some embodiments, the compound of Formula (II-1) has the structure of Formula (II-A-1) or (II-B-1) , or the compound of Formula (II-2) has the structure of Formula (II-A-2) or (II-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0102] The embodiments described herein for Formula (II-1) are applicable to Formulae (II-A-1) or (II-B-1) , to the extent they are not inconsistent. The embodiments described herein for Formula (II-2) are applicable to Formulae (II-A-2) or (II-B-2) , to the extent they are not inconsistent. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (II-A-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (II-A-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (II-B-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (II-B-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0103] In compounds of Formula (I) , (II-1) , (II-2) , (II-A-1) , (II-A-2) , (II-B-1) or (II-B-2) , Z is CR2 or N. In some such embodiments, Z is CR2. In other such embodiments, Z is N.

[0104] In some embodiments, the compound of Formula (I) or (II-1) has the structure of Formula (III-1) , or the compound of Formula (I) or (II-2) has the structure of Formula (III-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0105] In some embodiments, the compound has the structure of Formula (III-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (III-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0106] In some embodiments, the compound of Formula (III-1) has the structure of Formula (III-A-1) or (III-B-1) , or the compound of Formula (III-2) has the structure of Formula (III-A-2) or (III-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0107] The embodiments described herein for Formula (III-1) are applicable to compounds of Formula (III-A-1) or (III-B-1) , to the extent they are not inconsistent. The embodiments described herein for Formula (III-2) are applicable to compounds of Formulae (III-A-2) or (III-B-2) , to the extent they are not inconsistent. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (III-A-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (III-A-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (III-B-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (III-B-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0108] In some embodiments, the compound of Formula (I) or (II-1) has the structure of Formula (IV-1) , or the compound of Formula (I) or (II-2) has the structure of Formula (IV-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0109] In some embodiments, the compound of Formula (IV-1) has the structure of Formula (IV-A-1) or (IV-B-1) , or the compound of Formula (IV-2) has the structure of Formula (IV-A-2) or (IV-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0110] The embodiments described herein for Formula (IV-1) are applicable to compounds of Formula (IV-A-1) or (IV-B-1) , to the extent they are not inconsistent. The embodiments described herein for Formula (IV-2) are applicable to compounds of Formula (IV-A-2) or (IV-B-2) , to the extent they are not inconsistent. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (IV-A-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (IV-A-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (IV-B-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (IV-B-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0111] In compounds of any of Formulae (II-1) , (II-A-1) , (II-B-1) , (III-1) , (III-A-1) , (III-B-1) , (IV-1) , (IV-A-1) or (IV-B-1) , q is an integer selected from 0, 1 or 2. In some embodiments, q is an integer selected from 0 or 1. In some embodiments, q is the integer 1. In some embodiments, q is the integer 0.

[0112] In compounds of any of Formulae (II-1) , (II-A-1) , (II-B-1) , (III-1) , (III-A-1) , (III-B-1) , (IV-1) , (IV-A-1) or (IV-B-1) , r is an integer selected from 0, 1 or 2. In some embodiments, r is an integer selected from 0 or 1. In some embodiments, r is the integer 1. In some embodiments, r is the integer 0.

[0113] In some embodiments of any of Formulae (II-1) , (II-A-1) , (II-B-1) , (III-1) , (III-A-1) , (III-B-1) , (IV-1) , (IV-A-1) or (IV-B-1) , q is an integer selected from 0 or 1 and r is an integer selected from 0 or 1. In some such embodiments, q is the integer 1 and r is the integer 1. In some such embodiments, q is the integer 1 and r is the integer 0. In some such embodiments, q is the integer 0 and r is the integer 1. In some such embodiments, q is the integer 0 and r is the integer 0.

[0114] In some embodiments of any of Formulae (II-1) , (II-A-1) , (II-B-1) , (III-1) , (III-A-1) , (III-B-1) , (IV-1) , (IV-A-1) or (IV-B-1) , the moiety: has the structure of formula (1) , (2) or (3) :

[0115] In some embodiments of any of Formulae (II-2) , (II-A-2) , (II-B-2) , (III-2) , (III-A-2) , (III-B-2) , (IV-2) , (IV-A-2) or (IV-B-2) , the moiety: has the structure of formula (4) :

[0116] In some embodiments, the compound of Formula (II-1) has the structure of Formula (V-1) , (V-A-1) or (V-B-1) , or the compound of Formula (II-2) has the structure of Formula (V-2) , (V-A-2) or (V-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0117] The embodiments described herein for Formula (V-1) are applicable for compounds of Formula (V-A-1) or (V-B-1) , to the extent they are not inconsistent. The embodiments described herein for Formula (V-2) are applicable for compounds of Formula (V-A-2) or (V-B-2) , to the extent they are not inconsistent.

[0118] In compounds of Formula (V-1) , (V-2) , (V-A-1) , (V-A-2) , (V-B-1) or (V-B-2) , Z is CR2 or N. In some such embodiments, Z is CR2. In other such embodiments, Z is N. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (V-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (V-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (V-A-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (V-A-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (V-B-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (V-B-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0119] In some embodiments, the compound of Formula (II-1) has the structure of Formula (VI-1) , (VI-A-1) or (VI-B-1) , or the compound of Formula (II-2) has the structure of Formula (VI-2) , (VI-A-2) or (VI-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0120] In some embodiments, the compound has the structure of Formula (VI-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (VI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (VI-A-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (VI-A-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (VI-B-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound has the structure of Formula (VI-B-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0121] In some embodiments, the compound of Formula (VI-A-1) has the structure of Formula (VI-a2) or (VI-a3) , or the compound of Formula (VI-B-1) has the structure of Formula (VI-b2) or (VI-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0122] The embodiments described herein as applicable for Formulae (VI-1) are applicable for compounds of any of Formulae (VI-A-1) , (V1-B-1) , (VI-a2) , (VI-a3) , (VI-b2) or (VI-b3) , to the extent they are not inconsistent. The embodiments described herein as applicable for Formula (VI-2) are applicable for compounds of any of Formulae (VI-A-2) or (V1-B-2) , to the extent they are not inconsistent.

[0123] In some embodiments, the compound of Formula (II-1) has the structure of Formula (VII-1) , (VII-A-1) or (VII-B-1) , or the compound of Formula (II-2) has the structure of Formula (VII-2) , (VII-A-2) or (VII-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0124] In some embodiments, the compound of Formula (VII-A-1) has the structure of Formula (VII-a2) or (VII-a3) , or the compound of Formula (VII-B-1) has the structure of (VII-b2) or (VII-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0125] The embodiments described herein as applicable for Formula (VII-1) are applicable for any of Formulae (VII-A-1) , (VI1-B-1) , (VII-a2) , (VII-a3) , (VII-b2) or (VII-b3) , to the extent they are not inconsistent. The embodiments described herein as applicable for Formula (VII-2) are applicable for any of Formulae (VII-A-2) or (VI1-B-2) , to the extent they are not inconsistent.

[0126] In some embodiments, the compound of Formula (VI-1) has the structure of Formula (VIII-1) , (VIII-A-1) or (VIII-B-1) , or the compound of Formula (VI-2) has the structure of Formula (VIII-2) , (VIII-A-2) or (VIII-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0127] In some embodiments, the compound of Formula (VIII-A-1) has the structure of Formula (VIII-a2) or (VIII-a3) , or the compound of Formula (VIII-B-1) has the structure of Formula (VIII-b2) or (VIII-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0128] The embodiments described herein as applicable for Formula (VIII-1) are applicable for any of Formulae (VIII-A-1) , (VII1-B-1) , (VIII-a2) , (VIII-a3) , (VIII-b2) or (VIII-b3) , to the extent they are not inconsistent. The embodiments described herein as applicable for Formula (VIII-2) are applicable for any of Formulae (VIII-A-2) or (VII1-B-2) , to the extent they are not inconsistent.

[0129] In some embodiments, the compound of Formula (VII-1) has the structure of Formula (IX-1) , (IX-A-1) or (IX-B-1) , or the compound of Formula (VII-2) has the structure of Formula (IX-2) , (IX-A-2) or (IX-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0130] In some embodiments, the compound of Formula (IX-A-1) has the structure of Formula (IX-a2) or (IX-a3) , or the compound of Formula (IX-B-1) has the structure of Formula (IX-b2) or (IX-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0131] The embodiments described herein as applicable for Formula (IX-1) are applicable for any of Formulae (IX-A-1) , (IX-B-1) , (IX-a2) , (IX-a3) , (IX-b2) or (IX-b3) , to the extent they are not inconsistent. The embodiments described herein as applicable for Formula (IX-2) are applicable for any of Formulae (IX-A-2) or (IX-B-2) , to the extent they are not inconsistent.

[0132] In some embodiments, the compound of Formula (VIII-1) has the structure of Formula (X-1) , (X-A-1) or (X-B-1) , or the compound of Formula (VIII-2) has the structure of Formula (X-2) , (X-A-2) or (X-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0133] In some embodiments, the compound of Formula (X-A-1) has the structure of Formula (X-a2) or (X-a3) , or the compound of Formula (X-B-1) has the structure of Formula (X-b2) or (X-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0134] The embodiments described herein as applicable for Formula (X-1) are applicable for any of Formulae (X-A-1) , (X-B-1) , (X-a2) , (X-a3) , (X-b2) or (X-b3) , to the extent they are not inconsistent. The embodiments described herein as applicable for Formula (X-2) are applicable for any of Formulae (X-A-2) or (X-B-2) , to the extent they are not inconsistent.

[0135] In some embodiments, the compound of Formula (IX-1) has the structure of Formula (XI-1) , (XI-A-1) or (XI-B-1) , or the compound of Formula (IX-2) has the structure of Formula (XI-2) , (XI-A-2) or (XI-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0136] In some embodiments, the compound of Formula (XI-A-1) has the structure of Formula (XI-a2) or (XI-a3) , or the compound of Formula (XI-B-1) has the structure of Formula (XI-b2) or (XI-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0137] The embodiments described herein as applicable for Formula (XI-1) are applicable for any of Formulae (XI-A-1) , (XI-B-1) , (XI-a2) , (XI-a3) , (XI-b2) or (XI-b3) , to the extent they are not inconsistent. The embodiments described herein as applicable for Formula (XI-2) are applicable for any of Formulae (XI-A-2) or (XI-B-2) , to the extent they are not inconsistent.

[0138] In some embodiments of any of Formulae (V-1) , (V-A-1) , (V-B-1) , (VI-1) , (VI-A-1) , (VI-B-1) , (VII-1) , (VII-A-1) , (VII-B-1) , (VIII-1) , (VIII-A-1) , (VIII-B-1) , (IX-1) , (IX-A-1) , (IX-B-1) , (X-1) (X-A-1) , (X-B-1) , (XI-1) , (XI-A-1) or (XI-B-1) , the moiety of formula (1) : has the structure of formula (2) or (3) :

[0139] The embodiments described herein as applicable for compounds of any of Formulae (I) to (XI-2) are applicable for the relevant sub-formulae described herein, in each case to the extent they are not inconsistent with the embodiment described.

[0140] In compounds of any of Formulae (I) - (IX-2) , R1 is independently H, D, halo, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR1a, SR1a, NR1bR1c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R .

[0141] In some embodiments of any of Formulae (I) - (IX-2) , R1 is independently H, C1-C6 alkyl, OR1a, SR1a, NR1bR1c, 4-7 membered heterocyclyl, or phenyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted by one or more R1A, and each said 4-7 membered heterocyclyl or phenyl is optionally substituted by one or more R1R. In some such embodiments, R1 is NR1bR1c. In some such embodiments, R1 is NR1bR1c and R1b and R1c are independently selected from H or C1-C6 alkyl, or R1b and R1c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl. In some such embodiments, R1 is NR1bR1c , and R1b and R1c are independently selected from H, Me or iPr, or R1b and R1c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form an N-linked azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl ring. In some such embodiments, R1 is NHMe, NHiPr, NMe2, or N-linked azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl. In other embodiments, R1 is independently H or OR1a. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or C3-C7 cycloalkyl. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is C1-C6 alkyl. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is C1-C6 haloalkyl. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is C3-C7 cycloalkyl. In some embodiments, R1 is OEt, OiPr, OcBu, or OCH2CF3. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is Et, iPr, cBu, or CH2CF3. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is Et. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is iPr. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is cBu. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is CH2CF3.

[0142] In compounds any of Formulae (I) - (XI-2) , each R1a, R1b and R1c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R; or R1b and R1c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R1R.

[0143] In some embodiments, each R1a, R1b and R1c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, or 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R1A , and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, or phenyl is optionally substituted by one or more R1R. In some such embodiments, each R1a, R1b and R1c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl or C3-C7 cycloalkyl. In some embodiments, R1b and R1c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R1R. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or C3-C7 cycloalkyl. In some embodiments, R1 is OR1a and R1a is Et, iPr, cBu, or CH2CF3.

[0144] In compounds of any of Formulae (I) - (IX-2) , each R1A is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; and each R1R is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2.

[0145] In compounds of any of Formulae (I) , (II-1) , (II-2) , (IV-1) , (IV-2) , (V-1) , (V-2) , (VII-1) , (VII-2) , (IX-1) or (IX-2) , R2 is independently H, D, halo, CN, C1-C4 alkyl, OR2a, NR2bR2c or C3-C7 cycloalkyl, wherein each said C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A, and each said C3-C7 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R2R. In some embodiments, R2 is H or halo. In some such embodiments, R2 is H or F. In some embodiments, R2 is H.

[0146] In compounds of any of Formulae (I) , (II-1) , (II-2) , (IV-1) , (IV-2) , (V-1) , (V-2) , (VII-1) , (VII-2) , (IX-1) or (IX-2) , each R2a, R2b and R2c is independently H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; or R2b and R2c are takentogether with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R2R.

[0147] In some embodiments, R2 is independently H, halo, C1-C4 alkyl, OR2a or NR2bR2c. In some such embodiments, each R2a, R2b and R2c is independently H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; or R2b and R2c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R2R.

[0148] In compounds of any of Formulae (I) , (II-1) , (II-2) , (IV-1) , (IV-2) , (V-1) , (V-2) , (VII-1) , (VII-2) , (IX-1) or (IX-2) , each R2A is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2. In compounds of any of Formulae (I) , (II) , (IV) , (V) , (VII) or (IX) , each R2R is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2.

[0149] In compounds of any of Formulae (I) , (II-1) , (II-2) , (III-1) , (III-2) , (IV-1) , or (IV-2) , n is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments, n is the integer 0, 1 or 2. In some embodiments, n is the integer 0 or 1. In some embodiments, n is the integer 1 or 2. In some embodiments, n is the integer 0. In some embodiments, n is the integer 1. In some embodiments, n is the integer 2.

[0150] In compounds of any of Formulae (II-1) , (III-1) , or (IV-1) , n is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments, n is the integer 0, 1 or 2. In some embodiments, n is the integer 0 or 1. In some embodiments, n is the integer 0. In some embodiments, n is the integer 1.

[0151] In compounds of any of Formulae (II-2) , (III-2) , or (IV-2) , n is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments, n is the integer 0, 1 or 2. In some embodiments, n is the integer 1 or 2. In some embodiments, n is the integer 1. In some embodiments, n is the integer 2.

[0152] In compounds of any of Formulae (V-2) , (VI-2) , (VII-2) , (VIII-2) , (IX-2) , (X-2) or (XI-2) , n is an integer selected from 1, 2, 3 or 4, and n-1 is an integer selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments, n is the integer 1 or 2, and n-1 is the integer 0 or 1. In some embodiments, n is the integer 1, and n-1 is the integer 0. In some embodiments, n is the integer 2, and n-1 is the integer 1.

[0153] In compounds of any of Formulae (I) - (XI-2) , each R3 is independently D, halo, CN, C1-C4 alkyl, oxo, OH, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, and C3-C4 cycloalkyl, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more R3A, andeach said C3-C4 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R3R; or two R3 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C12 cycloalkyl or a 4-12 membered heterocyclyl, each optionally substituted by one or more R3R. In some embodiments, each R3 is independently halo, C1-C4 alkyl or OH. In some such embodiments, each R3 is independently F, CH3 or OH. In some embodiments, n is the integer 1 and R3 is halo, C1-C4 alkyl or OH. In some embodiments, n is the integer 1 and R3 is F, CH3 or OH. In some embodiments, n is the integer 1 and R3 is CH3. In some embodiments, n is the integer 2 and each R3 is independently halo, C1-C4 alkyl or OH In some embodiments, n is the integer 2 and each R3 is independently F, CH3 or OH .

[0154] In compounds of any of Formulae (I) - (XI-2) , each R3A is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2. In some embodiments, when R3 is C1-C4 alkyl optionally substituted by one or more R3A, and eachR3A is halo.

[0155] In compounds of any of Formulae (I) - (XI-2) , each R3R is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2.

[0156] In compounds of any of Formulae (I) - (IX-2) , p is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments, p is an integer selected from 0, 1 or 2. In some such embodiments, p is an integer selected from 1 or 2. In some such embodiments, p is an integer selected from 0 or 1. In some such embodiments, p is the integer 0. In some such embodiments, p is the integer 1. In some such embodiments, p is the integer 2.

[0157] In compounds of any of Formulae (I) - (IX-2) , each R4 is independently D, halo, CN, NO2, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR4a, SR4a, NR4bR4c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R4A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R. In some embodiments of any of Formulae (I) - (IX-2) , each R4 is independently selected from halo, CN, C1-C6 alkyl, OR4a, NR4bR4c or C3-C7 cycloalkyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted by one or more R4A, and each said C3-C7 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R4R. In some embodiments, each R4 is independently selected from halo, C1-C6 alkyl or NR4bR4c. In some such embodiments, each R4 is independently selected from halo, C1-C3 alkyl or NH2. In some embodiments, each R4 is independently selected from CH3 or NH2. In some such embodiments, each R4 is independently selected from C1-C3 alkyl. In some embodiments, each R4 is CH3.

[0158] In compounds of any of Formulae (I) - (IX) , each R4a, R4b and R4c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R4A , and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R; or R4b and R4c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R4R. In some such embodiments, each R4a, R4b and R4c is independently selected from H or C1-C6 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted by one or more R4A; and each R4A is halo. In some such embodiments, p is an integer selected from 0 or 1.

[0159] In compounds of Formulae (I) - (IX) , each R4A is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; and each R4R is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2.

[0160] In compounds of any of Formulae (I) - (XI-2) , X is N, Y is C, and ring is or X is C, Y is N, and ring is

[0161] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , X is N, Y is C, and ring is

[0162] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , X is C, Y is N, and ring is

[0163] In compounds of any of Formulae (I) , (II-1) , (II-2) , (V-1) or (V-2) , Z is CR2 or N. In some embodiments of any of Formulae (I) , (II-1) , (II-2) , (V-1) or (V-2) , Z is CR2. In some embodiments of any of Formulae (I) , (II-1) , (II-2) , (V-1) or (V-2) , Z is CH or CF. In some embodiments of any of Formulae (I) , (II-1) , (II-2) , (V-1) or (V-2) , Z is CH. In some embodiments of any of Formulae (I) , (II-1) , (II-2) , (V-1) or (V-2) , Z is N.

[0164] In compounds of any of Formulae (I) - (VII-2) , Q is C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-C10 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl. In some embodiments, Q is 5-10 membered heteroaryl. In some such embodiments, Q is 5-6 membered heteroaryl. In some such embodiments, Q is pyrazolyl or imidazolyl. In some such embodiments, Q is pyrazolyl, more preferably 1H-pyrazol-4-yl.

[0165] Representative examples of heterobifunctional compounds of Formulae (I) - (XI-2) are shown in Table 1.

[0166] Table 1. Representative heterobifunctional compounds. Cereblon E3 ligase Binding Moieties:

[0167] Disclosed herein are compounds of any of Formulae (I) - (XI-2) , comprising a cereblon E3 ligase binding moiety (CBM) . Such compounds may be useful for various aspects disclosed herein.

[0168] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , CBM is a cereblon binding moiety of Formula (Z) : wherein: Z"is a bond, -C (O) -, -CRzaRzb-, -NRzc-, -O-, -C (O) -NRzc-, -NRzc-C (O) -, -C (O) -CRzaRzb-NRzc-, -C (O) - CRzaRzb-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclyl, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more Rzd; Rza, Rzb and Rzc are independently H, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl,  wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or Rza and Rzb are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl  or a 4-6 membered heterocyclyl; and Rzd is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo,  OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two Rzd are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6  membered heterocyclyl; Ar is C6-C14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, wherein each C6-C14 aryl or 5-14 membered heteroaryl is  optionally substituted by one or more Rz1; Lz is a bond, -NH-, or -C (O) NH-; Xz is N or CRz3; each Rz1 is independently H, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORze,  NRzfRzg, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two adjacent Rz1 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; Rze, Rzf and Rzg are independently H, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRzf and Rzg are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl;Rz2 is H or C1-C3 alkyl; andRz3 is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl.

[0169] In some embodiments of Formula (Z) , Ar is a moiety selected from: wherein V1, W1, X1 and Y1 are defined as for Formulae (A) , (B) , (C) or (D) ; U2, V2, W2, X2, Y2, T1, T2,  are defined as for Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I) , (J) , (K) , (M) , (N) , (O) or (P) ; U3, V3, W3 and X3 are defined as for Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) ; U4, V4, W4, X4 and Y4 are defined as for Formulae (AA) , (AB) or (AC) ; and s and t are defined as for Formulae (M) , (N) , (O) , (P) , (W) , (X) , (Y) , (AA) , (AB) or (AC) .

[0170] In some embodiments of Formula (Z) , Lz is a bond. In some embodiments of Formula (Z) , Lz is -NH-. In some embodiments of Formula (Z) , Lz is -C (O) NH-.

[0171] In some embodiments of Formula (Z) , Xz is N. In some embodiments of Formula (Z) , Xz is CRz3. In some embodiments of Formula (Z) , Xz is CRz3; and Rz3 is H, D, or F (i.e., Xz is CH, CD or CF) . In some embodiments of Formula (Z) , Xz is CRz3; and Rz3 is H (i.e., Xz is CH) .

[0172] In some embodiments of Formula (Z) , Z"is a bond, -C (O) -, -CRzaRzb-, -NRzc-, -O-, -C (O) -NRzc-, -NRzc-C (O) -, -C (O) -CRzaRzb-NRzc-, -C (O) -CRzaRzb-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclyl. In some embodiments of Formula (Z) , Z"is a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclyl.

[0173] In some embodiments of Formula (Z) , Z"is a bond, C3-C12 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclyl. In some embodiments of Formula (Z) , Z"is a bond. In some embodiments of Formula (Z) , Z"is C3-C12 cycloalkyl. In some embodiments of Formula (Z) , Z"is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl or spiro [5.5] undecanyl. In some embodiments of Formula (Z) , Z"is 4-12 membered heterocyclyl. In some embodiments of Formula (Z) , Z"is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, dioxanyl, azaspiro [2.3] -hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, or oxa-azaspiro [4.5] decanyl.

[0174] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , CBM is a moiety selected from the group consisting of: (i) Formulae (A) , (B) , (C) and (D) : wherein: V1, W1 and X1 are independently CRC6 or N; Y1 is C (O) or CRC7aRC7b; RC5a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl; RC5b is H or C1-C3 alkyl; each RC6 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl,  ORC6a, NRC6bRC6c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two adjacent RC6 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a  partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; RC6a, RC6b and RC6c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; or RC6b and RC6c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6  membered heterocyclyl; RC7a and RC7b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; or RC7a and RC7b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6  cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; Z1 is a bond, -C (O) -, -CRC8aRC8b-, -NRC8c-, -O-, -C (O) -NRC8c-, -NRC8c-C (O) -, -C (O) CRC8aRC8b- NRC8c-, -C (O) -CRC8aRC8b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC8d; RC8a, RC8b and RC8c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered  heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or RC8a and RC8b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6  cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; and RC8d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl,  halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two RC8d are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl  or a 4-6 membered heterocyclyl; (ii) Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) : wherein: U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10 and N; Y2 is CRC11aRC11b, NRC11c or O; Y3 is CRC11d or N; T1 is NRC11e or O; T2 is CRC11f or N; RC9a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl; Rc9b is H or C1-C3 alkyl; each RC10 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl,  ORC10a, NRC10bRC10c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two adjacent RC10 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form  a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; RC10a, RC10b and RC10c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl;  or RC10b and RC10c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally  form a 4-6 membered heterocyclyl; RC11a, RC11b, RC11d and RC11f are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6  cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; or RC11a and RC11b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3- C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; RC11c and RC11e are independently H, D, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein each C1-C4  alkyl or C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; Z2 is a bond, -C (O) -, -CRC12aRC12b-, -NRC12c-, -O-, -C (O) -NRC12c-, -NRC12c-C (O) -, -C (O) - CRC12aRC12b-NRC12c-, -C (O) -CRC12aRC12b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC12d; RC12a, RC12b and RC12c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered  heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or RC12a and RC12b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3- C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; Rc12d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered  heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two RC12d are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl; Z4 is selected from a bond, C (O) , CRC21aRC21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10  alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c; RC21a and RC21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered  heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or RC21a and RC21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally  form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; (iii) Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) : wherein: U3, V3, W3 and X3 are independently CRc14 and N; Rc13a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl; Rc13b is H or C1-C3 alkyl; each Rc14 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl,  ORc15a, NRc15bRc15c or CN, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two adjacent Rc14 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form  a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; Rc15a, Rc15b and Rc15c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl;  or Rc15b and Rc15c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally  form a 4-6 membered heterocyclyl; Z3 is a bond, -C (O) -, -CRc16aRc16b-, -NRc16c-, -O-, -C (O) -NRc16c-, -NRc16c-C (O) -, -C (O) - CRc16aRc16b-NRc16c-, -C (O) -CRc16aRc16b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc16d; Rc16a, Rc16b and Rc16c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered  heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or Rc16a and Rc16b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally  form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; Rc16d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered  heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two Rc16d are taken together with the atom (s) to which they are attached to optionally form a C3- C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl; Z4 is selected from a bond, C (O) , CRc21aRc21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10  alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c; Rc21a and Rc21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered  heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or Rc21a and Rc21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally  form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; or (iv) Formulae (AA) , (AB) and (AC) : wherein: U4, V4, W4 and X4 are independently CRc18 and N; Rc17a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl; Rc17b is H or C1-C3 alkyl; each Rc18 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl,  ORc19a, NRc19bRc19c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two adjacent Rc18 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form  a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; Rc19a, Rc19b and Rc19c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl;  or Rc19b and Rc19c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally  form a 4-6 membered heterocyclyl; Y4 is C (O) or CRc20aRc20b; Rc20a and Rc20b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; or Rc20a and Rc20b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally  form a C3-C6 cycloalkyl; Z4 is selected from a bond, C (O) , CRc21aRc21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10  alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c; Rc21a and Rc21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered  heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or Rc21a and Rc21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally  form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; Rc21c is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered  heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or two Rc21c are taken together with the atom (s) to which they are attached to optionally form a C3- C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl; s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3.

[0175] In some embodiments of Formula (III) or (IV) , or sub-formulae thereof, CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (A) , (B) , (C) or (D) :

[0176] In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (A) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (B) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (C) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (D) .

[0177] In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , V1, W1 and X1 are independently CRC6, and each RC6 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, or C2-C4 haloalkoxy. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , V1, W1 and X1 are independently CRC6, and each RC6 is independently H or halo. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , V1, W1 and X1 are independently CRC6, and each RC6 is independently H or F. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , V1, W1 and X1 are independently CR6, and each RC6 is H (i.e., V1, W1 and X1 are each CH) .

[0178] In compounds of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Y1 is C (O) or CRC7aRC7b. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Y1 is C (O) or CH2. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Y1 is C (O) . In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Y1 is CRC7aRC7b. In some such embodiments, RC7a and RC7b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. Preferably, when Y1 is CRC7aRC7b, each ofRC7a and RC7b is H (i.e., Y1 is CH2) .

[0179] In compounds of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , RC5a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , RC5a is H.

[0180] In compounds of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , RC5b is H or C1-C3 alkyl. In some embodiments of any of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , RC5b is H.

[0181] In some embodiments, the CBM moiety of Formula (A) , (B) , (C) or (D) , has the structure of Formula (A") , (B") , (C") or (D") , respectively: wherein RC6, Y1 and Z1 are defined as for Formulae (A) , (B) , (C) or (D) .

[0182] In some embodiments of Formula (III) or (IV) , or sub-formulae thereof, CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (A") , (B") , (C") or (D") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (A") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (B") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (C") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (D") .

[0183] The embodiments of Y1 and Z1 described herein for CBM moieties of Formula (A) , (B) , (C) or (D) are applicable to CBM moieties of Formula (A") , (B") , (C") or (D") , to the extent they are not inconsistent.

[0184] In compounds of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is a bond, -C (O) -, -CRC8aRC8b-, -NRC8c-, -O-, -C (O) NRC8c-, -NRC8cC (O) -, -C (O) CRC8aRC8bNRC8c-, -C (O) CRC8aRC8bO-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC8d; where RC8a, RC8b , RC8c and RC8d are as further defined herein.

[0185] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene and 4-12 membered heterocyclene, optionally substituted as described.

[0186] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C6 alkylene, C2 alkynylene, C3-C6 cycloalkylene and 4-6 membered heterocyclene, optionally substituted as described.

[0187] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is a bond.

[0188] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -C (O) -.

[0189] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -CRC8aRC8b-. In some such embodiments, R8a and R8b are H, such that Z1 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0190] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -NRC8c-. In some such embodiments, R8c is H, such that Z1 is -NH-.

[0191] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -O-.

[0192] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -C (O) -CH2-NH-.

[0193] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is -C (O) -CH2-O-.

[0194] In some embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0195] In other embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) . In some such embodiments, Z1 is C2 alkynylene.

[0196] In other embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z1 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z1 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety.

[0197] In still other embodiments of Formulae (A) , (B) , (C) or (D) , Z1 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z1 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z1 a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] -heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments, Z1 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl.

[0198] In some embodiments, CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (A) , (B) , (C) or (D) selected from the group consisting of:

[0199] In some embodiments of Formula (III) or (IV) , or sub-formulae thereof, CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) :

[0200] In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (E) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (F) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (G) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (H) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (I′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (J) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (K) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (ZA) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (ZB) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (ZC) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (M) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (N) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (O) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (P) .

[0201] In some embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10, and each RC10 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy or C2-C4 haloalkoxy. In some embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10, and each RC10 is independently H or halo. In some such embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10, and each RC10 is independently H or F. In further embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10, and each RC10 is H (i.e., U2, V2, W2 and X2 are each CH) . In some embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10, and at least one RC10 is F (i.e., at least one of U2, V2, W2 and X2 is CF) .

[0202] In some embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is CRC11aRC11b, NRC11c or O. In some embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is CRC11aRC11b. In some such embodiments, RC11a and RC11b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl. In some such embodiments, RC11a and RC11b are independently H, D or C1-C4 alkyl. In some such embodiments, RC11a and RC11b are independently H. In some embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is CH2, NH, NCH3 or O. In some embodiments of Formula (E) , (F) or (H) , Y2 is CH2. In some embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is NRC11c. In some such embodiments, RC11c is independently H, D, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl. In some such embodiments, RC11c is independently H or methyl. In some such embodiments, RC11c is independently methyl. In some frequent embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is NCH3. In some embodiments of Formula (E) , (F) , (H) , (M) or (N) , Y2 is O.

[0203] In some embodiments of Formula (G) , Y3 is CRC11d or N. In some embodiments of Formula (G) , Y3 is CRC11d. In some such embodiments, RC11d is independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. In some such embodiments, RC11d is independently H or C1-C4 alkyl. In some such embodiments, RC11d is independently H or methyl. In some such embodiments, RC11d is H. In some embodiments of Formula (G) , Y3 is N.

[0204] In some embodiments of Formulae (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T1 is NRC11e or O. In some embodiments of Formula (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T1 is NRC11e. In some such embodiments, RC11e is independently H, D, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl. In some such embodiments, RC11e is independently H or methyl. In some such embodiments, RC11e is independently methyl. In some embodiments of Formula (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T1 is NCH3. In some embodiments of Formula (E) , (F) or (H) , T1 is O.

[0205] In some embodiments of Formulae (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T2 is CRC11f or N. In some embodiments of Formula (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T2 is CRC11f. In some such embodiments, RC11f is independently H, D, C1-C4 alkyl, or C1-C4 haloalkyl. In some such embodiments, RC11f is independently H or methyl. In some such embodiments, RC11f is independently H. In some embodiments of Formula (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T2 is CH. In some embodiments of Formula (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (O) or (P) , T2 is N.

[0206] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) or (N) , RC9a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) or (N) , RC9a is H.

[0207] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , RC9b is H or C1-C3 alkyl. In some embodiments of any of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) or (P) , RC9b is H.

[0208] In some embodiments of Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of any Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; with the proviso that the sum of s and t is an integer selected from 2, 3 or 4. In some such embodiments, the sum of s and t is an integer selected from 2 or 3. In some such embodiments, the sum of s and t is 2. In some such embodiments, the sum of s and t is 3. In some such embodiments, s is 1; and t is 1. In some such embodiments, s is 1; and t is 2. In some such embodiments, s is 2; and t is 1.

[0209] In some embodiments, the CBM moieties of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) has the structure of Formulae (E") , (F") , (G") , (H") , (I") , (J") , (K") , (ZA") , (ZB") , (ZC") , (M") , (N") , (O") and (P") , respectively: wherein RC10, Y2, Y3, Z2, T1 and T2 are defined as for Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) ,  (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) ; and Z4 is defined as for Formulae (M) , (N) , (O) and (P) .

[0210] In some embodiments of Formula (III) or (IV) , or sub-formulae thereof, CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (E") , (F") , (G") , (H") , (I") , (J") , (K") , (M") , (N") , (O") or (P") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (E” ) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (F") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (G") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (H") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (I") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (J") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (K") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (M") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (N") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (O") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (P") .

[0211] The embodiments RC10, Y2, Y3, Z2, Z4, T1 and T2 described herein for CBM moieties of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) are applicable to CBM moieties of Formula (E") , (F") , (G") , (H") , (I") , (J") , (K") , (M") , (N") , (O") and (P") to the extent they are not inconsistent.

[0212] In some embodiments of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is a bond, -C (O) -, -CRC12aRC12b-, -NRC12c-, -O-, -C (O) -NRC12c-, -NRC12c-C (O) -, -C (O) -CRC12aRC12b-NRC12c-, -C (O) -CRC12aRC12b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC12d; where RC12a, RC12b, RC12c and RC12d are as further defined herein. In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene and 4-12 membered heterocyclene, optionally substituted as described.

[0213] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C6 alkylene, C2 alkynylene, C3-C6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted as described.

[0214] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is a bond.

[0215] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -C (O) -.

[0216] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -CRC12aRC12b-. In some such embodiments, RC12a and RC12b are H, such that Z2 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0217] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -NRC12c-. In some such embodiments, RC12c is H, such that Z2 is -NH-.

[0218] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -O-.

[0219] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -C (O) -CH2-NH-.

[0220] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is -C (O) -CH2-O-.

[0221] In some embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0222] In other embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) . In some such embodiments, Z2 is C2 alkynylene.

[0223] In other embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z2 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl. In some such embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z2 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.

[0224] In still other embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z2 is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] non-anyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabi-cyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] -octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments of Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) , Z2 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z2 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl.

[0225] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is selected from a bond, C (O) , CRC21aRC21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC21c; where RC21a, RC21b and RC21c are as further defined herein.

[0226] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is a bond.

[0227] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is C (O) .

[0228] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is CRC21aRC21b. In some such embodiments, RC21a and RC21b are H, such that Z4 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0229] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0230] In some embodiments of Formula (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) .

[0231] In other embodiments of Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety. In some such embodiments of Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.

[0232] In still other embodiments of Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments of Formulae (M) , (N) , (O) or (P) , Z4 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 is azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl.

[0233] In some embodiments, CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of any of Formula (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , or (ZC) is selected from the group consisting of:

[0234] In some embodiments of Formula (III) or (IV) , or sub-formulae thereof, CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) :

[0235] In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (Q) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (R) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (S) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (T) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (ZD) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (ZE) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (U) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (V) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (W) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (X) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (Y) .

[0236] In some embodiments of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , U3, V3, W3 and X3 are independently CRC14, and each RC14 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl C1-C4 alkoxy or C2-C4 haloalkoxy. In some embodiments of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , U3, V3, W3 and X3 are independently CRC14, and each RC14 is independently H or halo. In some such embodiments of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , U3, V3, W3 and X3 are independently CRC14, and each RC14 is independently H or F. In further embodiments of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , U3, V3, W3 and X3 are independently CRC14, and each RC14 is H (i.e., U3, V3, W3 and X3 are each CH) . In some embodiments of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) , U3, V3, W3 and X3 are independently CRC14, and at least one RC14 is F (i.e., at least one of U3, V3, W3 and X3 is CF) .

[0237] In compounds of Formulae (Q) , (R) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) or (Y) , RC13a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q) , (R) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) or (Y) , RC13a is H or C1-C3 alkyl. In some embodiments of any of (Q) , (R) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) or (Y) , RC13a is H.

[0238] In compounds of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) , or (Y) , RC13b is H or C1-C3 alkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) , or (Y) , RC13b is H or methyl. In some embodiments of any of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) , or (Y) , RC13b is H.

[0239] In compounds of Formulae (W) , (X) or (Y) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of any Formulae (W) , (X) or (Y) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; with the proviso that the sum of s and t is an integer selected from 2, 3 or 4. In some such embodiments, the sum of s and t is an integer selected from 2 or 3. In some such embodiments, the sum of s and t is the integer 2. In some such embodiments, the sum of s and t is 3. In some such embodiments, s is the integer 1; and t is the integer 1. In some such embodiments, s is the integer 1; and t is the integer 2. In some such embodiments, s is the integer 2; and t is the integer 1.

[0240] In some embodiments, the CBM moieties of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) , has the structure of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , respectively: wherein RC13a and RC13b are defined as for Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) ; Z3 is defined as for Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) and (V) ; Z4, s and t are defined as for Formulae (W) , (X) and (Y) ; each RC14a, RC14b, RC14c, and RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6  membered heterocyclyl, ORC15a, NRC15bRC15c or CN, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or RC14a and RC14b in Formulae (R′) , (S′) , (ZD′) , and (U′) , RC14b and RC14c in Formulae (Q′) , (T′) ,  (ZE′) , and (V′) , or RC14c and RC14d in Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) , are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; and RC15a, RC15b and RC15c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl;  or RC15b and RC15c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a  4-6 membered heterocyclyl.

[0241] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (Q′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (R′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (S′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (T′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (ZD′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (ZE′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (U′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (V′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (W′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (X′) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (Y′) .

[0242] The embodiments RC13a and RC13b described herein for CBM moieties of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) are applicable to CBM moieties of Formula (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) to the extent they are not inconsistent. The embodiments Z3 described herein for CBM moieties of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) and (V) are applicable to CBM moieties of Formula (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) and (V′) to the extent they are not inconsistent. The embodiments Z4, s and t described herein for CBM moieties of Formula (W) , (X) and (Y) are applicable to CBM moieties of Formula (W′) , (X′) and (Y′) to the extent they are not inconsistent.

[0243] In compounds of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) , each RC14a, RC14b, RC14c or RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC15a, NRC15bRC15c or CN, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; and RC15a, RC15b and RC15c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl.

[0244] In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b, RC14c or RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or ORC15a, where RC15a is H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b, RC14c or RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or ORC15a, where RC15a is H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or ORC15a, where RC15a is H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is ORC15a, where RC15a is C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is OCH3, OCHF2, OCF3. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is OCH3. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b, RC14c and RC14d is H. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is halo. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14a, RC14b and RC14c is H and RC14d is F or Cl. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14b and RC14c is H and RC14a and RC14d are independently H or halo. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14b and RC14c is H and RC14a and RC14d are halo. In some embodiments of any of Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) , each RC14b and RC14c is H and RC14a and RC14d are independently F or Cl. In some such embodiments, each RC14b and RC14c is H and RC14a and RC14d are F.

[0245] In some embodiments, the CBM moieties of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) has the structure of Formulae (Q") , (R") , (S") , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , (V") , (W") , (X") and (Y") , respectively: wherein RC14a and RC14d is defined as for Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) ,  (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) ; Z3 is defined as for Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) or (V′) ; and Z4 is defined as for Formulae (W′) , (X′) or (Y′) .

[0246] In some embodiments of Formula (III) or (IV) , CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (Q") , (R") , (S") , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , (V") , (W") , (X") or (Y") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (Q") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (R") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (S") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (T") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (ZD") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (ZE") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (U") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (V") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (W") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (X") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (Y") .

[0247] The embodiments RC14d described herein for CBM moieties of Formula (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) are applicable to CBM moieties of Formula (Q") , (R") , (S") , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , (V") , (W") , (X") or (Y") to the extent they are not inconsistent. The embodiments Z3 described herein for CBM moieties of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) or (V′) , are applicable to CBM moieties of Formula (Q") , (R") , (S") , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , or (V") to the extent they are not inconsistent. The embodiments Z4 described herein for CBM moieties of Formula (W) , (X) , (Y) , (W′) , (X′) or (Y′) are applicable to CBM moieties of Formula (W") , (X") or (Y") to the extent they are not inconsistent.

[0248] In compounds of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is a bond, -C (O) -, -CRC16aRC16b-, -NRC16c-, -O-, -C (O) -NRC16c-, -NRC16c-C (O) -, -C (O) -CRC16aRC16b-NRC16c-, -C (O) -CRC16aRC16b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C6 cycloalkylene or 4-6 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C6 cycloalkylene or 4-6 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC16d; where RC16a, RC16b, RC16c and RC16d are as further defined herein.

[0249] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene and 4-12 membered heterocyclene, optionally substituted as described.

[0250] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is selected from the group consisting of a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C6 alkylene, C2 alkynylene, C3-C6 cycloalkylene and 4-6 membered heterocyclene, optionally substituted as described.

[0251] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is a bond.

[0252] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is -C (O) -.

[0253] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is -CRC16aRC16b-. In some such embodiments, RC16a and RC16b are H, such that Z3 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0254] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is -NRC16c-. In some such embodiments, RC16c is H, such that Z3 is -NH-.

[0255] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is -O-.

[0256] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is -C (O) -CH2-NH-.

[0257] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (U) or (V) , Z3 is -C (O) -CH2-O-.

[0258] In some embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (U) or (V) , Z3 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0259] In other embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) . In some such embodiments, Z2 is C2 alkynylene.

[0260] In other embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z3 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety. In some such embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE)

[0261] (U) or (V) , Z3 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z3 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.

[0262] In still other embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z3 is a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] -nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments of Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) or (V) , Z3 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z3 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl.

[0263] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is selected from a bond, C (O) , CRC21aRC21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC21c; where RC21a, RC21b and RC21c are as further defined herein.

[0264] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is a bond.

[0265] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is C (O) .

[0266] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is CRC21aRC21b. In some such embodiments, RC21a and RC21b are H, such that Z4 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0267] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0268] In some embodiments of Formula (W) , (X) or (Y) , Z4 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) .

[0269] In other embodiments of Formulae (W) , (X) or (Y) , Z4 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety. In some such embodiments of Formulae (W) , (X) or (Y) , Z4 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.

[0270] In still other embodiments of Formulae (W) , (X) or (Y) , Z4 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. In some such embodiments of Formulae (W) , (X) or (Y) , Z4 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 is azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl.

[0271] In some embodiments, the CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) or (Y) selected from the group consisting of:

[0272] In some embodiments of Formula (III) or (IV) , CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formulae (AA) , (AB) or (AC) :

[0273] In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (AA) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (AB) . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (AC) .

[0274] In some embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , U4, V4, W4 and X4 are independently CRC18, and each RC18 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl C1-C4 alkoxy or C2-C4 haloalkoxy. In some embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , U4, V4, W4 and X4 are independently CRC10, and each RC10 is independently H or halo. In some such embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , U4, V4, W4 and X4 are independently CRC10, and each RC10 is independently H or F. In further embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , U4, V4, W4 and X4 are independently CRC10, and each RC10 is H (i.e., U4, V4, W4 and X4 are each CH) . In some embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , U4, V4, W4 and X4 are independently CRC10, and at least one RC10 is F (i.e., at least one of U4, V4, W4 and X4 is CF) .

[0275] In compounds of Formulae (AA) , (AB) or (AC) , Y4 is C (O) or CRC20aRC20b. In some embodiments of any of Formulae (AA) , (AB) or (AC) , Y4 is C (O) or CH2. In some embodiments of any of Formulae (AA) , (AB) or (AC) , Y4 is C (O) . In some embodiments of any of Formulae (AA) , (AB) or (AC) , Y4 is CRC20aRC20b. In some such embodiments, RC20a and RC20b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl. Preferably, when Y4 is CRC20aRC20b, each ofRC20a and RC20b is H (i.e., Y4 is CH2) .

[0276] In some embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , RC17a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl. In some embodiments, RC17a is H.

[0277] In some embodiments of Formula (AA) , (AB) or (AC) , RC17b is H or C1-C3 alkyl. In some embodiments, RC17b is H.

[0278] In compounds of Formulae (AA) , (AB) or (AC) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of any Formulae (AA) , (AB) or (AC) , s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and t is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; with the proviso that the sum of s and t is an integer selected from 2, 3 or 4. In some such embodiments, the sum of s and t is an integer selected from 2 or 3. In some such embodiments, the sum of s and t is the integer 2. In some such embodiments, the sum of s and t is 3. In some such embodiments, s is the integer 1; and t is the integer 1. In some such embodiments, s is the integer 1; and t is the integer 2. In some such embodiments, s is the integer 2; and t is the integer 1.

[0279] In some embodiments, the CBM moieties of Formula (AA) , (AB) or (AC) has the structure of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , respectively: wherein: RC17a, RC17b, Y4 and Z4 are defined as for Formulae (AA) , (AB) or (AC) ; each RC18a, RC18b, RC18c, and RC18d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6  membered heterocyclyl, ORC19a, NRC19bRC19c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; or RC18a and RC18b in Formula (AB") , or RC18c and RC18d in Formula (AC") are taken together with  the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; and RC19a, RC19b and RC19c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl;  or RC19b and RC19c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a  4-6 membered heterocyclyl.

[0280] In some embodiments of Formula (III) or (IV) , CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (AA") , (AB") or (AC") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (AA") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (AB") . In some embodiments, CBM is a moiety of Formula (AC") .

[0281] The embodiments RC17a, RC17b, Y4 and Z4 described herein for CBM moieties of Formula ( (AA) , (AB) or (AC) are applicable to CBM moieties of Formula ( (AA") , (AB") or (AC") to the extent they are not inconsistent.

[0282] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , each RC18a, RC18b, RC18c and RC18d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC19a, NRC19bRC19c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN. In such embodiments, RC19a, RC19b and RC19c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl. In some embodiments, each RC18a, RC18b, RC18c or RC18d is independently H or halo. In some embodiments, each RC18a, RC18b, RC18c or RC18d is H. In some embodiments, at least one of RC18a, RC18b, RC18c or RC18d is halo. In some embodiments, at least one of RC18a, RC18b, RC18c or RC18d is F or Cl. In some embodiments, at least one of RC18a, RC18b, RC18c or RC18d is F.

[0283] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is selected from a bond, C (O) , CRC21aRC21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC21c; where RC21a, RC21b and RC21c are as further defined herein.

[0284] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is a bond.

[0285] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C (O) .

[0286] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is CRC21aRC21b. In some such embodiments, RC21a and RC21b are H, such that Z4 is -CH2- (i.e., methylene) .

[0287] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C2-C10 alkylene (e.g., ethylene, propylene, or butylene) .

[0288] In some embodiments of Formula (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C2-C10 alkenylene or C2-C10 alkynylene (e.g., ethenylene or ethynylene) .

[0289] In other embodiments of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C3-C12 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is a bivalent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.3] hexanyl, spiro [2.4] heptanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [3.4] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, or octahydropentalenyl moiety. In some such embodiments of Formulae ( (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is C3-C6 cycloalkylene. In some such embodiments, Z4 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.

[0290] In still other embodiments of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is 4-12 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 a bivalent azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azaspiro [2.3] hexanyl, azaspiro [2.4] heptanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] -octanyl, azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, azaspiro [5.5] undecanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.5] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [5.5] undecanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, oxa-azaspiro [5.5] -undecanyl, 2-oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.5] decanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] -heptanyl, 3-aza-bicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] -heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, or octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl moiety. . In some such embodiments of Formulae (AA") , (AB") or (AC") , Z4 is 4-6 membered heterocyclene. In some such embodiments, Z4 is azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl.

[0291] In some embodiments, CBM is a CRBN E3 ligase binding moiety of Formula (AA") , (AB") or (AC") selected from the group consisting of:

[0292] In some embodiments, Z1, Z2, or Z3 is selected from: where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0293] In some embodiments, Z4 is selected from: where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0294] In some embodiments, Z1, Z2, Z3, or Z4 is selected from: where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0295] In some embodiments, Z1, Z2, Z3, or Z4 is selected from: where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0296] In some embodiments, Z1, Z2, or Z3 is selected from: where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0297] In some embodiments, Z4 is selected from: where the dashed line indicates the point of attachment to the linker.

[0298] In some embodiments, Z1, Z2, Z3, or Z4 is selected from:

[0299] In some embodiments, Z1, Z2, Z3, or Z4 is selected from: Linkers:

[0300] Described herein are compounds of any of Formulae (I) - (XI-2) , comprising a bivalent linker moiety, L. In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , the linker L is covalently attached to a protein binding moiety (PBM) that binds to CDK4, CDK6 or CDK2.

[0301] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker of Formula (L) : wherein: m is an integer selected from 1 to 10; each Lx is independently selected from the group consisting of a bond, C1-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene,  C2-C10 alkynylene, C2-C10 heteroalkylene, C3-C10 heteroalkenylene, C3-C10 heteroalkynylene, -C (O) -, -N (R22) -, -O-, -C (=N (R22) ) -, -C (S) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, and RLr, provided two -O-and / or -S-are not contiguous, wherein each C1-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C2-C10 heteroalkylene, C3-C10 heteroalkenylene or C3-C10 heteroalkynylene is optionally substituted with one or more R23; each R22 is independently H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclyl, wherein each  said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more R22a, and each said C3-C6 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more R22b; each R22a is independently H, D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered  heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; each R22b is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or  N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; each R23 is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, 3-7  membered heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; or two R23 together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3- 12 memberedheterocyclyl; each RLr is independently selected from the group consisting of C3-C12 cycloalkylene, 3-12 membered  heterocyclene, C6-C10 arylene, and 5-10 membered heteroarylene, wherein each saidC3-C12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more R24a, and each said C6-C10 arylene or 5-10 membered heteroarylene is optionally substituted by one or more R24b; each R24a is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered  heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl, is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; or two R24a together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3- 12 membered heterocyclyl; and each R24b is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4  alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; or two R24b together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3- 12 membered heterocyclyl.

[0302] In some embodiments, m is an integer selected from 1 to 10, and Formula (L) may be represented as Formula (L-1) : wherein each L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9and L10 is independently defined as for Lx.

[0303] In some embodiments, m is an integer selected from 1 to 5, and Formula (L) may be represented as Formula (L-2) : wherein each L1, L2, L3, L4 and L5 is independently defined as for Lx.

[0304] In some embodiments, m is an integer selected from 1 to 4, and Formula (L) may be represented as Formula (L-3) : wherein each L1, L2, L3 and L4 is independently defined as for Lx.

[0305] In some embodiments, m is an integer selected from 1 to 3, and Formula (L) may be represented as Formula (L-4) : wherein each L1, L2 and L3 is independently defined as for Lx.

[0306] In some embodiments, m is an integer selected from 1 to 2, and Formula (L) may be represented as Formula (L-5) : wherein each L1 and L2 is independently defined as for Lx.

[0307] In some embodiments, m is the integer 1, and Formula (L) may be represented as Formula (L-6) : wherein L1 is independently defined as for Lx.

[0308] Similar representations may be used for other integer ranges of m in Formula (L) .

[0309] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker of Formula (L) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker of Formula (L-1) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker of Formula (L-2) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker of Formula (L-3) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker of Formula (L-4) . In some embodiments of any of Formulae (I) -(XI-2) , L is a bivalent linker of Formula (L-5) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker of Formula (L-6) .

[0310] Table 2A. Representative linkers of Formula (L-3) , wherein L1, L2, L3 and L4 are selected from:

[0311] Table 2B. Representative linkers of Formula (L-3) , wherein L1, L2, L3 and L4 are selected from:

[0312] Table 2C. Representative linkers of Formula (L-2) , wherein L1, L2, L3, L4 and L5 are selected from:

[0313] In some embodiments L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) , wherein at least one Lx is RLr, wherein RLr may be monocyclic, fused, bridged or spirocyclic C3-C12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocyclene, or monocyclic or fused C6-C12 arylene or 5-13 membered heteroarylene, each optionally substituted as described. In some such embodiments, RLr is C3-C12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocyclene, each optionally substituted by one or more R24a. In some such embodiments, RLr is C6-C10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, each optionally substituted by one or more R24b.

[0314] Table 2D. Representative linkers of Formula (L-4) , wherein each L1, L2 and L3 are selected from:

[0315] Examples of ring moieties RLr suitable for inclusion in linkers any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) , include the moieties of formula (L-a) , formula (L-b) , formula (L-c) , formula (L-d) and formula (L-e) , and embodiments thereof described herein.

[0316] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) comprising one or more rings selected from the group consisting of formula (L-a) , formula (L-b) , formula (L-c) , formula (L-d) and formula (L-e) : wherein: XR’a nd YR’a re independently selected from N or CRRb; AR1, BR1, CR1 and DR1, at each occurrence, are independently selected from a bond, O, CO, SO, SO2,  C (O) NRRb, S (O) 2NRRb, NRRb or CRRbRRc; AR2, BR2, CR2, DR2, and ER2, at each occurrence, are independently selected from N or CRRb; AR3, at each occurrence, is independently selected from N or C, and BR3, CR3, DR3, and ER3, at each  occurrence, are independently selected from N, O, S, NRRb or CRRb; RRb and RRc, at each occurrence, are independently selected from H, halo, hydroxyl, amino, cyano, nitro,  C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C1-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkoxyalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 hydroxyalkyl, C1-C8 alkylamino, (C1-C8 alkyl) 2amino, C1-C8 alkylaminoC1-C8 alkyl, (C1-C8 alkyl) 2aminoC1-C8 alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 3-12 membered cycloalkoxy, 3-12 membered carbocyclylamino, 4-12 membered heterocyclyl, C6-C12 aryl or 5-13 membered heteroaryl; or two RRb, two RRc, or one RRb and one RRc together with the atom (s) to which they are attached optionally  form a C3-C12 carbocyclyl or 3-12 membered heterocyclyl; and each of mR1, nR1, oR1 and pR1 is independently an integer selected from 1 to 5.

[0317] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) comprising one or more RLr moieties selected from the group consisting of formula (L-a) , formula (L-b) , formula (L-c) , formula (L-d) and formula (L-e) . In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) comprising one or more RLr moieties selected from the group consisting of:

[0318] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) p1-C (=O) - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-C (=O) -NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH-C (=O) - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-C (=O) - (CH2) p2-, - (CH2) p1-C (=O) -NH- (CH2) p2-, -(CH2) p1-NH-C (=O) - (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, -(CH2) p1-NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-O- (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2-, - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-and - (CH2) p2-;wherein p1 is an integer selected from 0 to 9; p2 is an integer selected from 0 to 15; and p3 is an integer selected from 0 to 9.

[0319] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) -(CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) -(CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH-(CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, -(CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, and - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) -(CH2) 0-4-.

[0320] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3C (=O) - (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3C (=O) (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3C (=O) NH (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH-(CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3NHC (=O) (CH2) 0-3 (C3-C12 cycloalkyl) (CH2) 0-4-and - (CH2) 0-3NHC (=O) (CH2) 0-3 (3-12 membered heterocyclyl) (CH2) 0-4-.

[0321] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 1-9-, -C (=O) - (CH2) 1-8-, - (CH2) 1-2-C (=O) -NH- (CH2) 2-9-, - (CH2) 1-2-C (=O) -NH-(CH2) 1-3- (OCH2CH2) 1-7- ,- (CH2) 0-1-C (=O) - (CH2) 1-3- (OCH2CH2) 1-7-, -C (=O) - (CH2) 0-3- (alkenylene) -(CH2) 0-3-, -C (=O) - (CH2) 0-3- (alkynylene) - (CH2) 0-3-, -C (=O) - (CH2) 0-3- (3-8 membered carbocyclyl) - (CH2) 0-3-, -C (=O) - (CH2) 0-3- (3-8 membered heterocarbocyclyl) - (CH2) 0-3-, (CH2) 0-3- (alkenylene) - (CH2) 0-3-, - (CH2) 0-3- (alkynylene) - (CH2) 0-3-, - (CH2) 0-3- (3-8 membered carbocyclyl) - (CH2) 0-3-and - (CH2) 0-3- (3-8 membered heterocarbocyclyl) - (CH2) 0-3-.

[0322] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: -C (O) -C1-C10 alkylene, -C (O) -C2-C10 heteroalkylene, -C (O) -C1-C10 alkylene-C1-C10 alkylene, -C (O) -C1-C10 alkylene-C2-C10 heteroalkylene, -C (O) -C2-C10 heteroalkylene-C1-C10 alkylene and -C (O) -C2-C10 heteroalkylene-C2-C10 heteroalkylene.

[0323] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) p1-SO2- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-SO2-NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH-SO2- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-SO2- (CH2) p2-, - (CH2) p1-SO2-NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-NH-SO2- (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-O- (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2-, - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-and - (CH2) p2-; wherein p1 is an integer selected from 0 to 9; p2 is an integer selected from 0 to 15; and p3 is an integer selected from 0 to 9.

[0324] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2- (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2- (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2- (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2NH- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2NH- (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2NH- (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2NH- (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHSO2- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHSO2- (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHSO2- (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-and - (CH2) 0-3-NHSO2- (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-.

[0325] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2- (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2NH- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-SO2NH- (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHSO2- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-and - (CH2) 0-3-NHSO2- (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-.

[0326] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 1-9-, -SO2 (CH2) 1-8-, - (CH2) 1-2SO2NH (CH2) 2-9-, - (CH2) 1-2SO2NH (CH2) 1-3- (OCH2CH2) 1-7-, - (CH2) 0-1SO2 (CH2) 1-3 (OCH2CH2) 1-7-, -SO2 (CH2) 0-3 (alkenylene) (CH2) 0-3-, -SO2- (CH2) 0-3 (alkynylene) (CH2) 0-3-, -SO2 (CH2) 0-3 (3-8 membered carbocyclyl) (CH2) 0-3-, -SO2 (CH2) 0-3 (3-8 membered heterocarbocyclyl) (CH2) 0-3-, - (CH2) 0-3 (alkenylene) (CH2) 0-3-, - (CH2) 0-3 (alkynylene) - (CH2) 0-3-, - (CH2) 0-3 (3-8 membered carbocyclyl) (CH2) 0-3-and - (CH2) 0-3 (3-8 membered heterocarbocyclyl) - (CH2) 0-3-.

[0327] In some embodiments of any of Formulae (I) - (XI-2) , L is a bivalent linker selected from the group consisting of: -SO2-C1-C10 alkylene, -SO2-C2-C10 heteroalkylene, -SO2-C1-C10 alkylene-C1-C10 alkylene, -SO2-C1-C10 alkylene-C2-C10 heteroalkylene, -SO2-C2-C10 heteroalkylene-C1-C10 alkylene, and -SO2-C2-C10 heteroalkylene-C2-C10 heteroalkylene.Selected Embodiments:

[0328] In certain preferred embodiments, the compounds of Formulae (I) - (XI-2) described herein have any combination of one, two, three, four, five, or more than five of the following preferred features, which may be independently selected, provided the selected features are applicable and are not incompatible with each other: q is the integer 1 and r is the integer 1; R1 is OR1a; R1a is C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or C3-C7 cycloalkyl; R1a is C1-C6 alkyl; R1a is C1-C6 haloalkyl; R1a is C3-C7 cycloalkyl; R1a is Et, iPr, cBu, or CH2CF3; R1a is iPr; R1a is Et; R1 is OEt, OiPr, OcBu, or OCH2CF3; R1 is OiPr; R1 is OEt; each R4 is independently selected from halo, C1-C6 alkyl or NR4bR4c; each R4 is independently selected from halo, C1-C3 alkyl or NH2; each R4 is independently selected from CH3 or NH2; each R4 is independently selected from C1-C3 alkyl; each R4 is CH3; p is an integer selected from 0 or 1; p is the integer 0 (and R4 is null) ; p is the integer 1; R2 is H or halo; R2 is H or F; R2 is H; n is an integer selected from 0, 1 or 2; n is an integer selected from 0 or 1; n is the integer 1; n is the integer 2; R3 is independently halo, C1-C4 alkyl or OH; each R3 is independently F, CH3 or OH; each R3 is independently F or CH3; R3 is CH3; Z is CR2 or N; Z is CR2; Z is N; Q is C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-C10 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl; Q is 5-10 membered heteroaryl; Q is 5-6 membered heteroaryl; Q is pyrazolyl; Q is 1H-pyrazol-4-yl; CBM is a moiety selected from the group consisting of Formulae (A") , (B") , (C") and (D") ; each R6 is independently H or F; each R6 is H; Y1 is C (O) or CH2; Z1 is a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-,  C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclyl; Z1 is a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C6 alkylene, C2  alkynylene, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; CBM is a moiety selected from the group consisting of Formulae (E") , (F") , (G") and (H") ; each R10 is independently H or F; each R10 is H; Z2 is a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C6 alkylene, C2  alkynylene, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; Y2 is CH2, NH, NCH3 or O; Y2 is NCH3; Y3 is CH or N; Y3 is N; CBM is a moiety selected from the group consisting of Formulae (Q” ) , (R” ) , (S” ) and (T” ) ; CBM is a moiety selected from the group consisting of Formulae (U” ) and (V” ) ; R14d is H, halo, C1-C4 alkyl or OR15a, where R15a is H or C1-C4 alkyl; R14d is H, halo, CH3 or OCH3; Z3 is a bond, -C (O) -, -CH2-, -NH-, -O-, -C (O) -CH2-NH-, -C (O) -CH2-O-, C2-C6 alkylene, C2  alkynylene, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; L is a bivalent linker of Formula (L) ; m is an integer selected from 1 to 5; m is an integer selected from 1 to 4; L is a bivalent linker of Formula (L-2) ; L is a bivalent linker of Formula (L-3) ; L is a bivalent linker of Formula (L-4) ; L is a bivalent linker of any of Formulae (L) , (L-1) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , (L-5) or (L-6) , wherein at  least one Lx is RLr; L is a bivalent linker selected from the linkers in Tables 2A, 2B, 2C or 2D.Certain Enumerated Embodiments:

[0329] E1. A heterobifunctional compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above.

[0330] E2. The heterobifunctional compound of embodiment E1, having the structure of Formula (II-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above.

[0331] E3. The compound of embodiment E1 or E2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is N, Y is C, and ring is

[0332] E4. The compound of embodiment E1 or E2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is C, Y is N, and ring is

[0333] E5. The compound of any one of embodiments E2-E4, having the structure of Formula (II-A-1) or (II-B-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0334] E6. The compound of any one of embodiments E1-E5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is N.

[0335] E7. The compound of any one of embodiments E1-E5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is CR2.

[0336] E8. The compound of any one of embodiments E2-E6, having the structure of Formula (III-1) , (III-A-1) or (III-B-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0337] E9. The compound of any one of embodiments E2-E5 or E7, having the structure of Formula (IV-1) , (IV-A-1) or (IV-B-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0338] E10. The compound of any one of embodiments E2-E9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein q is the integer 1 and r is the integer 1.

[0339] E11. The compound of any one of embodiments E2-E10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the moiety: has the structure of Formula (1) , (2) or (3) :

[0340] E12. The compound of any one of embodiments E1-E5, having the structure of Formula (V-1) , (V-A-1) or (V-B-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0341] E13. The compound of any one of embodiments E1-E6, E8 or E10-E12, having the structure of Formula (VI-1) , (VI-A-1) or (VI-B-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0342] E14. The compound of embodiment E13, having the structure of Formula (VI-a2) , (VI-a3) , (VI-b2) or (VI-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0343] E15. The compound of embodiment E13, having the structure of Formula (VIII-1) , (VIII-A-1) or (VIII-B-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0344] E16. The compound of embodiment E15, having the structure of Formula (VIII-a2) , (VIII-a3) , (VIII-b2) or (VIII-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0345] E17. The compound of any one of embodiments E1-E5, E7 or E9-E12, having the structure of Formula (VII-1) , (VII-A-1) or (VII-B-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0346] E18. The compound of embodiment E17, having the structure of Formula (VII-a2) , (VII-a3) , (VII-b2) or (VII-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0347] E19. The compound of embodiment E17, having the structure of Formula (IX-1) , (IX-A-1) or (IX-B-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0348] E20. The compound of embodiment E19, having the structure of Formula (IX-a2) , (IX-a3) , (IX-b2) or (IX-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0349] E21. The compound of embodiment E13 or E15, having the structure of Formula (X-1) , (X-A-1) or (X-B-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0350] E22. The compound of embodiment E21, having the structure of Formula (X-a2) , (X-a3) , (X-b2) or (X-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0351] E23. The compound of embodiment E17 or E19, having the structure of Formula (XI-1) , (XI-A-1) or (XI-B-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0352] E24 The compound of embodiment E23, having the structure of Formula (XI-a2) , (XI-a3) , (XI-b2) or (XI-b3) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0353] E25. The compound of any one of embodiments E1-E14, E17 or E18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is 5-10 membered heteroaryl.

[0354] E26. The compound of embodiment E25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is 5-6 membered heteroaryl.

[0355] E27. The compound of embodiment E25 or E26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is pyrazolyl.

[0356] E28. The compound of any one of embodiments E25 to E27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is 1H-pyrazol-4-yl.

[0357] E29. The heterobifunctional compound of embodiment E1, having the structure of Formula (II-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above.

[0358] E30. The compound of embodiment E29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is N, Y is C, and ring is

[0359] E31. The compound of embodiment E29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is C, Y is N, and ring is

[0360] E32. The compound of any one of embodiments E29-E31, having the structure of Formula (II-A-2) or (II-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0361] E33. The compound of any one of embodiments E29-E32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is N.

[0362] E34. The compound of any one of embodiments E29-E32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is CR2.

[0363] E35. The compound of any one of embodiments E29-E33, having the structure of Formula (III-2) , (III-A-2) or (III-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0364] E36. The compound of any one of embodiments E29-E32 or 3E4, having the structure of Formula (IV-2) , (IV-A-2) or (IV-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0365] E37. The compound or salt of any one of embodiments E29-E36, wherein the moiety: has the structure of formula (4) :

[0366] E38. The compound of any one of embodiments E29-E32, having the structure of Formula (V-2) , (V-A-2) or (V-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0367] E39. The compound of any one of embodiments E35, E37 or E38, having the structure of Formula (VI-2) , (VI-A-2) or (VI-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0368] E40. The compound of any one of embodiments E36-E38, having the structure of Formula (VII-2) , (VII-A-2) or (VII-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0369] E41. The compound of any one of embodiments E35 or E37-E39, having the structure of Formula (VIII-2) , (VIII-A-2) or (VIII-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0370] E42. The compound of any one of embodiments E36-E38 or E40, having the structure of Formula (IX-2) , (IX-A-2) or (IX-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0371] E43. The compound of embodiment E41, having the structure of Formula (X-2) , (X-A-2) or (X-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0372] E44. The compound of embodiment E42, having the structure of Formula (XI-2) , (XI-A-2) or (XI-B-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0373] E45. The compound of any one of embodiments E1-E42, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is independently H, D, C1-C6 alkyl, OR1a, SR1a, NR1bR1c, 4-7 membered heterocyclyl, or phenyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted by one or more R1A, and each said 4-7 membered heterocyclyl or phenyl is optionally substituted by one or more R1R.

[0374] E46. The compound of embodiment E45, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is independently H or OR1a.

[0375] E47. The compound of embodiment E45 or E46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R1a, R1b and R1c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or C3-C7 cycloalkyl.

[0376] E48. The compound of any one of embodiments E45-E47, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is OR1a and R1a is Et, iPr, cBu, or CH2CF3.

[0377] E49. The compound of any one of embodiments E1-E48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R3 is independently halo, C1-C4 alkyl or OH; and n is an integer selected from 0, 1 or 2.

[0378] E50. The compound of embodiment E49, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R3 is independently F, CH3 or OH.

[0379] E51. The compound of any one of embodiments E1-E50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: each R4 is independently selected from halo, CN, C1-C6 alkyl, OR4a, NR4bR4c or C3-C7 cycloalkyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted by one or more R4A, and each said C3-C7 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R4R; each R4a, R4b and R4c is independently selected from H or C1-C6 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted by one or more R4A; R4A is halo; and p is an integer selected from 0, 1 or 2.

[0380] E52. The compound of embodiment E51, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is the integer 1 and R4 is independently selected from CH3 or NH2, or p is the integer 0 and R4 is null.

[0381] E53. The compound of any one of embodiments E1-E5, E7, E9-E12, E17-E20, E23, E24-E32, E34, E36-E38, E40, E42, or E44-E52, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is H or halo.

[0382] E54. The compound of embodiment E53, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is H or F.

[0383] E55. The compound of any one of embodiments E1-E54, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker of Formula (L) :

[0384] E56. The compound of embodiment E55, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker of Formula (L-2) , (L-3) , (L-4) , or (L-5) , each as described above: wherein each L1, L2, L3, L4 and L5 is independently defined as for Lx.

[0385] E57. The compound of embodiment E56, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker of Formula (L-3) selected from the group in Table 2A or Table 2B, a bivalent linker of Formula (L-2) selected from the group in Table 2C, or a bivalent linker of Formula (L-4) selected from the group in Table 2D.

[0386] E58. The compound of any one of embodiments E55-E57, wherein L is a bivalent linker of Formula (L) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , or (L-5) , comprising one or more RLr moieties selected from the group consisting of formula (L-a) , formula (L-b) , formula (L-c) , formula (L-d) and formula (L-e) , each as described above.

[0387] E59. The compound of any one of embodiments E55-E58, wherein L is a bivalent linker of Formula (L) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , or (L-5) , comprising one or more one or more RLr moieties selected from the group consisting of:

[0388] E60. The compound of any one of embodiments E1-E56, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker selected from the group consisting of: -C (O) -C1-C10 alkylene, -C (O) -C2-C10 heteroalkylene, -C (O) -C1-C10 alkylene-C1-C10 alkylene, -C (O) -C1- C10 alkylene-C2-C10 heteroalkylene, -C (O) -C2-C10 heteroalkylene-C1-C10 alkylene, and -C (O) -C2-C10 heteroalkylene-C2-C10 heteroalkylene.

[0389] E61. The compound of any one of embodiments E1-E56, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) p1-C (=O) - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-C (=O) -NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH-C (=O) - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-C (=O) - (CH2) p2-, - (CH2) p1-C (=O) -NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-NH-C (=O) - (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-O- (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2-, - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-and - (CH2) p2-; wherein p1 is an integer selected from 0 to 9; p2 is an integer selected from 0 to 15; and p3 is an integer selected from 0 to 9.

[0390] E62. The compound of any one of embodiments E1-E56, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, and - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-.

[0391] E63. The compound of any one of embodiments E1 to E62, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein CBM is a moiety selected from the group consisting of: (i) Formulae (A) , (B) , (C) and (D) ; (ii) Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) ; (iii) Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) ; or (iv) Formulae (AA) , (AB) and (AC) ; each as further described above, including embodiments thereof.

[0392] E64. The compound of any one of embodiments E1 to E63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein CBM is a moiety selected from the group consisting of: (i) Formulae (A") , (B") , (C") and (D") ; (ii) Formulae (E") , (F") , (G") , (H") , (I") , (J") , (K") , (ZA") , (ZB") , (ZC") , (M") , (N") , (O") and (P") ; (iii) Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) ; (iv) Formulae (Q") , (R") , (S") , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , (V") , (W") , (X") and (Y") ; or (v) Formulae (AA") , (AB") and (AC") ; each as further described above, including embodiments thereof.

[0393] E65. A pharmaceutical composition comprising a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.Therapeutic Methods and Uses:

[0394] Also provided herein are therapeutic methods and uses comprising administering a compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising such a compound or salt, alone or in combination with one or more other therapeutic agents or palliative agents.

[0395] In one aspect, provided herein is a method for the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer, in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method further comprises administering an additional therapeutic agent (e.g., an anticancer therapeutic agent) to the subject.

[0396] In another aspect, provided is a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer, in a subject. In a further aspect, provided is the use of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer, in a subject.

[0397] In a further aspect, provided is the heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament, e.g., a medicament for the treatment of abnormal cell growth, such as cancer.

[0398] In a further aspect, provided is the use of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) -(XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a medicament, e.g., a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer.

[0399] In yet another aspect, provided is the use of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament, e.g., a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer.

[0400] In frequent embodiments of each of the methods and uses herein, the a disease or disorder associated with abnormal cell growth is cancer.Certain Enumerated Embodiment:

[0401] Enumerated embodiments E65 to E101 relate to methods of treatment, compounds for use, uses, and combinations comprising a heterobifunctional compound of Formula (I) - (XI-2) , or a sub-formula thereof.

[0402] E66. A method for the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of embodiment E65.

[0403] E67. The method of embodiment E66, wherein the abnormal cell growth is cancer.

[0404] E68. A method for the treatment of cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of embodiment E65.

[0405] E69. A method for the treatment of cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of embodiment E65, in combination with a therapeutically effective amount of at least one additional therapeutic agent.

[0406] E70. The method of embodiment E69, wherein the additional therapeutic agent is an anticancer agent selected from a chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy, radiotherapy, or photodynamic therapy (PDT) , or any combination thereof.

[0407] E71. A compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use: a. in therapy; b. in the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth; c. in the treatment of cancer; d. as a medicament; e. in the manufacture of a medicament; or f. in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.

[0408] E72. Use of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: a. in therapy; b. in the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth; c. in the treatment of cancer; d. as a medicament; e. in the manufacture of a medicament; or f. in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.

[0409] E73. A combination comprising a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one additional therapeutic agent.

[0410] E74. The combination of embodiment E73, for use in a method for the treatment of cancer.

[0411] E75. The combination of embodiment E73 or E74, wherein the additional therapeutic agent is an anticancer agent selected from chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy, radiotherapy, or photodynamic therapy (PDT) , or any combination thereof.

[0412] E76. The combination of any one of embodiments E73 to E75, wherein the combination is a non-fixed combination.

[0413] E77. The combination of any one of embodiments E73 to E75, wherein the combination is a fixed combination.

[0414] E78. A pharmaceutical composition comprising the fixed combination of embodiment E77, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0415] E79. The compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cancer.

[0416] E80. Use of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.

[0417] E81. The method, compound, use, or combination of any one of embodiments E67 to E72, or E74 to E80, wherein the cancer is selected from: breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, uterine cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, prostate cancer, lung cancer, bone cancer, central nervous system (CNS) cancer, oral cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, thyroid cancer, melanoma, and hematopoietic or lymphoid cancer.

[0418] E82. The method, compound, use, or combination of embodiment E81, wherein the cancer is characterized by amplification or overexpression of CDK2 or CCNE.

[0419] E83. The method, compound, use, or combination of embodiment E82, wherein the cancer is characterized by amplification or overexpression of CCNE1 or CCNE2.

[0420] E84. The method, compound, use, or combination of embodiment E83, wherein the cancer is CCNE1 amplified ovarian cancer, gastric cancer, esophageal cancer (including GEJ adenocarcinoma) , uterine carcinosarcoma, fallopian tube cancer, peritoneal cancer, endometrial cancer, TNBC, SCLC, or NSCLC.

[0421] E85. The method, compound, use, or combination of embodiment E84, wherein the cancer is CCNE1 amplified ovarian cancer.

[0422] E86. The method, compound, use, or combination of embodiment E84, wherein the cancer is CCNE1 amplified cancer gastric cancer or GEJ adenocarcinoma.

[0423] E87. The method, compound, use, or combination of embodiment E84, wherein the cancer is CCNE1 amplified breast cancer, in particular CCNE1 amplified TNBC.

[0424] E88. The method, compound, use, or combination of embodiment E81, wherein the cancer is CCNE2 amplified breast cancer, liver cancer, prostate cancer, ovarian cancer, or bladder cancer.

[0425] E89. The method, compound, use, or combination of any one of embodiments E67 to E72, or E74 to E88, wherein the cancer is advanced or metastatic cancer.

[0426] E90. The method, compound, use, or combination of any one of embodiments E67 to E72, or E74 to E89, wherein the cancer is resistant or refractory.

[0427] E91. The method, compound, use, or combination ofembodiment E90, wherein the cancer is platinum resistant ovarian cancer.

[0428] E92. The method, compound, use, or combination of embodiment E90 or E91, wherein the cancer is CCNE1 amplified platinum resistant ovarian cancer.

[0429] E93. The method, compound, use, or combination ofembodiment E90, wherein the cancer is CDK4 / 6 inhibitor resistant breast cancer.

[0430] E94. The method, compound, use, or combination ofembodimentE93, the breast cancer is post-CDK 4 / 6 inhibitor treated hormone receptor positive (HR+) breast cancer.

[0431] E95. The method, compound, use, or combination of embodiment E93 or E94, wherein the compound or salt of any one of embodiments E1 to E64 is co-administered with a CDK4 / 6 inhibitor and / or endocrine therapy.

[0432] E96. A method of degrading CDK2 in a cell, system, or subject, comprising administering to the cell, system, or subject an effective amount of a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0433] E97. A method of identifying a compound capable of degrading CDK2, comprising the steps of: (1) providing a test system for monitoring degradation of CDK2; and (2) determining whether a test  compound degrades CDK2 in the test system.

[0434] E98. The method of embodiment E97, wherein the test system comprises a cancer cell.

[0435] E99. The method of embodiment E97 or E98, wherein the test compound is a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0436] E100. A heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method to degrade one or more proteins selected from CDK2 or CCNE.

[0437] E101. A method of degrading a protein selected from CDK2 or CCNE, comprising contacting the protein with a heterobifunctional compound of any one of embodiments E1 to E64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the contacting comprises contacting a cell comprising the protein with the heterobifunctional compound and results in degradation of the target protein.

[0438] In some embodiments, provided herein is a method to (a) degrade, (b) inhibit, or (c) modulate CDK2 or CCNE (e.g., CCNE1 and / or CCNE2) in a cell, system, or subject, said method comprising administering an effective amount of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0439] The desired selectivity for a target protein over one or more off-target proteins may be determined using standard assays, such as enzyme activity assays, binding assays, cell based assays, or kinetic assays. For example, a compound having an IC50 for a target protein of 10 nM and an IC50 of an off-target protein of 100 nM demonstrates ten-fold selectivity for the target protein over the off-target protein. In some embodiments, the compounds described herein selectively degrade CDK2 over one or more other CDKs, and in particular selectively degrade CDK2 over CDK1. In some embodiments, the compounds described herein selectively degrade CDK2 over CDK4 and / or CDK6. In some such embodiments, the compounds described herein selectively degrade CDK2 over CDK1, CDK4 and CDK6. In other embodiments, the compounds described herein degrade CDK2 and CDK4. In other embodiments, the compounds described herein degrade CDK2 and CDK4 selectively over CDK1. In some embodiments, compounds demonstrating selectivity degrade the target protein with at least ten-fold, preferably at least twenty-fold, and more preferably at least thirty-fold selectivity for CDK2 over one or more off target proteins. Such selective compounds may have an improved therapeutic window by avoiding off-target mediated toxicity, e.g., toxicity to normal cells.

[0440] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the disease or disorder is cancer. Cancer includes solid tumors or cancers of the blood, bone marrow, or lymphatic system (sometimes referred to as “liquid tumors” ) . “Solid tumors” refer to abnormal masses of cells that grow in an organ system and generally do not contain cysts or liquid areas. Solid tumors may be noncancerous (benign) or cancerous (malignant) and may include a single mass or multiple masses. Cancerous solid tumors are typically named for the type of cells that form them, and include, but are not limited to, sarcomas and carcinomas. “Liquid tumors” may circulate throughout the body via the bloodstream. Cancers of the blood include, but are not limited to, leukemia, lymphoma, or myeloma. Cancer may include a primary cancer that originates at a specific site in the body, a metastatic cancer that has spread from the place in which it started to other parts of the body, a recurrence from the original primary cancer after remission, or a second primary cancer in a person with a prior history of cancer of a different type.

[0441] In some embodiments, the cancer is selected from gastrointestinal cancer, gynecologic cancer, biliary tract cancer, hepatobiliary tract cancer, breast cancer, thyroid cancer, adrenal gland cancer, genitourinary tract cancer, central nervous system cancer, skin cancer, lung cancer, head and neck cancer, hematologic or lymphoid cancer, or sarcoma.

[0442] In some embodiments, the cancer is selected from breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, peritoneal cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, prostate cancer, lung cancer (e.g., SCLC or NSCLC) , bone cancer, central nervous system (CNS) cancer, oral cancer, esophageal cancer (including, e.g., GEJ adenocarcinoma) , head and neck cancer, colorectal cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, thyroid cancer, melanoma, and hematopoietic or lymphoid cancer.

[0443] In some embodiments, the cancer is gastrointestinal (GI) cancer. In particular embodiments, the cancer is colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, liver cancer (e.g., hepatocellular carcinoma (HCC) ) , esophageal cancer (e.g., squamous cell carcinoma (SCC) or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma) , small intestinal cancer, or anal cancer.

[0444] In some embodiments, the cancer is gynecologic cancer. In particular embodiments, the cancer is endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, peritoneal cancer, vaginal cancer, or vulvar cancer.

[0445] In some embodiments, the cancer is biliary tract cancer. In particular embodiments, the cancer is gallbladder cancer, ampullary cancer, or bile duct cancer (e.g., extra-hepatic cholangiocarcinoma or intra-hepatic cholangiocarcinoma) .

[0446] In some embodiments, the cancer is hepatobiliary tract cancer. In particular embodiments, the cancer is liver cancer or gallbladder cancer.

[0447] In some embodiments, the cancer is breast cancer. In particular embodiments, the cancer is triple negative breast cancer (TNBC) .

[0448] In some embodiments, the cancer is thyroid cancer. In particular embodiments, the cancer is thyroid epithelial cancer.

[0449] In some embodiments, the cancer is adrenal gland cancer. In particular embodiments, the cancer is adrenocortical cancer or neuroblastoma.

[0450] In some embodiments, the cancer is genitourinary tract cancer. In particular embodiments, the cancer is kidney cancer (e.g., RCC) , bladder cancer (e.g., urothelial bladder cancer (BC) ) , upper tract urothelial carcinoma (UTUC) , prostate cancer, urethral cancer, testicular cancer, or penile cancer.

[0451] In some embodiments, the cancer is central nervous system (CNS) cancer. In particular embodiments, the cancer is brain cancer or spinal cord cancer (e.g., glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme (GBM) , or meningioma) .

[0452] In some embodiments, the cancer is skin cancer. In particular embodiments, the cancer is melanoma, squamous cell carcinoma, or basal cell carcinoma (BCC) .

[0453] In some embodiments, the cancer is lung cancer. In particular embodiments, the cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer (SCLC) , squamous cell carcinoma or adenocarcinoma (e.g., lung squamous cell carcinoma (LUSC) or lung adenocarcinoma (LUAD) ) .

[0454] In some embodiments, the cancer is head and neck cancer. In particular embodiments, the cancer is squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) , oral cavity cancer, laryngeal cancer, or throat cancer.

[0455] In some embodiments, the cancer is hematologic or lymphoid cancer. In particular embodiments, the cancer is leukemia (e.g., ALL, AML or CLL) , lymphoma (e.g., B-cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, mantle cell lymphoma (MCL) ) , or multiple myeloma.

[0456] In some embodiments, the cancer is sarcoma. In particular embodiments, the cancer is bone cancer (e.g., osteosarcoma or Ewing sarcoma) , or soft-tissue sarcoma (e.g., pediatric rhabdoid sarcoma or CIC-rearranged sarcoma) .

[0457] In some embodiments of each of the methods and uses herein, the cancer is breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is hormone receptor positive (HR+) . In some embodiments, the breast cancer is hormone receptor negative (HR-) . In some embodiments, the breast cancer is human epidermal growth factor 2 (HER2) -positive. In some embodiments, the breast cancer is human epidermal growth factor 2 (HER2) -negative. In some embodiments, the breast cancer is hormone receptor positive (HR+) , human epidermal growth factor 2 (HER2) -negative breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is triple negative breast cancer (TNBC) . In some embodiments, the breast cancer is inflammatory breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is advanced or metastatic breast cancer.

[0458] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, or peritoneal cancer. In some embodiments, the cancer is ovarian cancer. In some such embodiments, the ovarian cancer is high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) . In some embodiments, the cancer is endometrial cancer. In some embodiments, the cancer is cervical cancer. In some embodiments, the cancer is uterine cancer. In some such embodiments, the uterine cancer is uterine carcinosarcoma. In some embodiments, the cancer is fallopian tube cancer. In some embodiments, the cancer is peritoneal cancer.

[0459] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is bladder cancer. In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is biliary tract cancer. In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is prostate cancer.

[0460] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is lung cancer. In some embodiments, the lung cancer is NSCLC, SCLC, squamous cell carcinoma or adenocarcinoma. In some such embodiments, the lung cancer is NSCLC. In some embodiments, the lung cancer is lung adenocarcinoma (LUAD) . In some embodiments, the lung cancer is lung squamous cell carcinoma (LUSC) .

[0461] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is bone cancer. In some embodiments, the bone cancer is primary bone cancer. In some embodiments, the bone cancer is bone metastasis. In some embodiments, the bone cancer is sarcoma. In some such embodiments, the sarcoma is osteosarcoma or Ewing sarcoma. In some embodiments, the methods and uses herein may reduce or ameliorate bone cancer pain (BCP) .

[0462] In some embodiments, the cancer is soft tissue sarcoma. In some such embodiments, the cancer is pediatric rhabdoid sarcoma or CIC-rearranged sarcoma.

[0463] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is a nervous system cancer. In some embodiments, the cancer is central nervous system (CNS) cancer. In particular embodiments, the cancer is brain cancer or spinal cord cancer (e.g., glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme (GBM) , or meningioma) . In some embodiments the glioma is astrocytoma, oligodendroglioma, or glioblastoma. In some embodiments, the cancer is a sympathetic nervous system cancer. In some such embodiments, the nervous system cancer is neuroblastoma.

[0464] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is oral cancer, esophageal cancer, or head and neck cancer. In some embodiments, the cancer is oral cancer. In some embodiments, the cancer is esophageal cancer. In some such embodiments, the esophageal cancer is GEJ adenocarcinoma. In some embodiments, the cancer is head and neck cancer. In some such embodiments, the head and neck cancer is HNSSC. In some such embodiments, the HNSSC is HPV-negative HNSCC. In some such embodiments, the HNSSC is HPV-positive HNSCC.

[0465] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is melanoma.

[0466] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the cancer is hematologic or lymphoid cancer. In some embodiments, the hematologic or lymphoid cancer is lymphoma, myeloma, or leukemia. In some such embodiments, the cancer is leukemia (e.g., ALL, AML or CLL) . In some such embodiments, the cancer is lymphoma (e.g., B-cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, mantle cell lymphoma (MCL) ) . In some such embodiments, the cancer is multiple myeloma.

[0467] In some embodiments, the cancer is characterized by primary or acquired resistance to treatment with one or more standard of care agents for a particular cancer. In some embodiments, the cancer is advanced or metastatic cancer. In some embodiments, the cancer is relapsed or refractory cancer.

[0468] In some embodiments, the cancer is characterized by overexpression or amplification of CDK2 or CCNE. In some embodiments, the cancer is CDK2 amplified cancer. In some embodiments, the cancer is CCNE amplified cancer. In some such embodiments, the cancer is CCNE1 amplified cancer. In other such embodiments, the cancer is CCNE2 amplified cancer.

[0469] In some embodiments of each of the methods and uses described herein, a compound or composition as described herein may be administered as a single agent or in combination with one or more additional therapeutic agents, e.g., an additional therapeutic agent that is a standard of care agent for the disease or disorder being treated, such as an anti-cancer therapeutic agent appropriate for a particular cancer.

[0470] In another aspect, provided herein is a method of inhibiting or degrading CDK2 in a cell, system, or subject, comprising administering to the cell, system, or subject an effective amount of a compound or salt of any of the formulae herein. In another aspect, provided herein is a method of inhibiting or degrading CDK2 in a sample by contacting the sample with a compound or salt of any of the formulae herein, or pharmaceutical composition comprising such compound or salt, thereby inhibiting CDK2. In some embodiments, the sample is a biological sample. In some embodiments, the biological sample comprises a tissue, a cell, or a biological fluid. In some such embodiments, the biological sample is a cell. In some embodiments, the cell is a eukaryotic cell. In some embodiments, the cell is a mammalian cell. In some embodiments, the cell is a human cell. In some embodiments, the cell is a cancer cell. In some embodiments, the cell is a cancer cell collected from a subject, e.g., via biopsy. In some embodiments, the contacting is in vitro. In some embodiments, the contacting is in vivo. In some embodiments, CDK2 is inhibited. In some embodiments, CDK2 is degraded.

[0471] In another aspect, provided herein is a method of identifying a compound capable of inhibiting or degrading CDK2, comprising the steps of: (1) providing a test system for monitoring inhibition or degradation of CDK2; and (2) determining whether a test compound inhibits or degraders CDK2 in the test system. In some embodiments, the test system comprises a cancer cell. In some embodiments, the test compound is a compound or salt of any of the formulae described herein.

[0472] In one embodiment, provided herein is a method to degrade one or more proteins selected from CDK2 or CCNE (i.e., CCNE1 and / or CCNE2) . In another embodiments, provided herein is a method to modulate one or more proteins selected from CDK2 or CCNE (i.e., CCNE1 and / or CCNE2) , for example by reducing the activity of the protein, or by reducing the expression level of the protein or reducing the expression level of its corresponding gene. In another embodiment, provided herein is a method to inhibit one or more proteins selected from CDK2 or CCNE (i.e., CCNE1 and / or CCNE2) . In one embodiment, provided herein is a method to (a) degrade, (b) inhibit, or (c) modulate one or more proteins selected from CDK2 or CCNE, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0473] In some embodiments, provided herein is a heterobifunctional compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, thereof, for use in a method to degrade, inhibit, or modulate CDK2 and / or CCNE (e.g., CCNE1 and / or CCNE2) .

[0474] In some embodiments, the compounds, compositions, methods and uses described herein selectively degrade CDK2. In some embodiments, the compounds, compositions, methods and uses described herein selectively degrade CCNE. In some embodiments of the compounds, compositions, methods and uses described herein selectively degrade CDK2 and CCNE. In some embodiments of each of the foregoing, selectively is determined relative to degradation of CDK1.

[0475] In some embodiments wherein the protein is degraded, inhibited, or modulated, respectively, the amount of the protein (s) is decreased in the subject after administration of a compound described herein relative to a baseline measurement. The amount of the protein (s) may be measured in a test sample (e.g., a tissue sample or fluid sample) obtained from a subject following administration, and the amount may be determined relative to a baseline measurement for the protein (s) in a first sample obtained from the subject prior to administration of said compound. The amount of the protein (s) may also be measured relative to an average baseline measurement in a test population. Some embodiments include measuring a decrease in the amount of one or more protein (s) following the administration.

[0476] In some embodiments, the method further comprises comparing the amount of the protein (s) in a first sample obtained from a subject prior to administration of a compound described herein, and the amount of the protein (s) in a test sample (i.e., a second or later sample) obtained from the subject (at a relevant timepoint) after administration of said compound. Where the protein is degraded by the compound of interest, the amount of the protein (s) in the test sample is expected to be decreased relative to a baseline measurement from the first sample. The extent of the decrease may be greater than: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%at relevant timepoints. Each such sample may be a tissue sample or a fluid sample.

[0477] The measurement of the amount of a protein in a first (baseline) sample and / or a test (treatment) sample may be obtained directly in the subject. The measurement may include a concentration. The measurement may be normalized, for example to a sample weight, to a sample volume, to a total sample protein measurement, or to a housekeeping protein measurement. Measurement of the protein in the test sample obtained at defined timepoint (s) after administration of the compound described herein, during administration of the compound described herein to a subject.

[0478] Measurements of test and baseline levels of POIs may include any method known in the art. For example, such measurements may be obtained using an assay such as an immunoassay, a bioluminescence assay, a colorimetric assay, a lateral flow assay, a fluorescence assay, a proteomics assay, or a cell-based assay. An immunoassay may include an immunoblot such as a Western blot or a dot blot, an enzyme-linked immunosorbent assay, or immunostaining. A bioluminescence assay may include a HiBiT assay, a NanoBRET assay, or similar. A proteomics assay may include mass spectrometry. Such measurements may be obtained using flow cytometry. Such measurements may also be obtained using chromatography, for example high performance liquid chromatography.

[0479] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the disease or disorder is cancer. Cancer includes solid tumors or cancers of the blood, bone marrow, or lymphatic system (sometimes referred to as “liquid tumors” ) . “Solid tumors” refer to abnormal masses of cells that grow in an organ system and generally do not contain cysts or liquid areas. Solid tumors may be noncancerous (benign) or cancerous (malignant) and may include a single mass or multiple masses. Cancerous solid tumors are typically named for the type of cells that form them, and include, but are not limited to, sarcomas and carcinomas. “Liquid tumors” may circulate throughout the body via the bloodstream. Cancers of the blood include, but are not limited to, leukemia, lymphoma, or myeloma.

[0480] Cancer may include a primary cancer that originates at a specific site in the body, a metastatic cancer that has spread from the place in which it started to other parts of the body, a recurrence from the original primary cancer after remission, or a second primary cancer in a person with a prior history of cancer of a different type.

[0481] In some such embodiments, the cancer is selected from breast cancer (e.g., TNBC) , ovarian cancer (e.g., HGSOC) , endometrial cancer, cervical cancer, uterine cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, prostate cancer, lung cancer (e.g., NSCLC, SCLC, squamous cell carcinoma or adenocarcinoma) , bone cancer, central nervous system (CNS) cancer (e.g., glioblastoma) , oral cancer, esophageal cancer, head and neck cancer (e.g., HNSSC) , colorectal cancer, kidney cancer (e.g., RCC) , liver cancer (e.g., HCC) , pancreatic cancer, gastric cancer, thyroid cancer, melanoma, and hematopoietic or lymphoid cancer (e.g., B-cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, mantle cell lymphoma (MCL) or multiple myeloma) . In some such embodiments, the cancer is characterized by amplification or overexpression of CCNE, such as CCNE1 and / or CCNE2.

[0482] In some embodiments of each of the methods and uses described herein, a compound or composition as described herein may be administered as a single agent or in combination with one or more additional therapeutic agents, e.g., an additional therapeutic agent that is a standard of care agent for the disease or disorder being treated, such as an anti-cancer therapeutic agent appropriate for a particular cancer.

[0483] In some embodiments, the compound or composition is administered in combination with a standard of care agent for the particular cancer. In some embodiments, the compound or composition is administered in combination with a chemotherapeutic agent (e.g., docetaxel, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, capecitabine, gemcitabine, vinorelbine, and the like) .

[0484] In some embodiments, the cancer is characterized by primary or acquired resistance to treatment with one or more standard of care agents for a particular cancer. In some embodiments, the cancer is advanced or metastatic cancer.

[0485] In some embodiments, the methods and uses herein relate to treatment of (1) tumors or tumor cells having increased expression of CDK2 or CCNE; (2) tumors or tumor cells that proliferate by aberrant CDK2 or CCNE activation; (3) tumors or tumor cells characterized by amplification or overexpression of CCNE1 and / or CCNE2; (4) tumors or tumor cells characterized by amplification or overexpression of CDK2; or (5) tumors or tumor cells that are resistant to, or have progressed on, treatment with an endocrine therapeutic agent and / or a CDK4 / 6 inhibitor.

[0486] In some embodiments, of any of the methods and uses herein, the heterobifunctional compound of any of the formulae herein is administered as first line therapy. In other embodiments, the heterobifunctional compound of any of the formulae herein is administered as second (or later) line therapy. In some embodiments, the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, one or more standard of care agent (s) for the disease or disorder, such as an anti-cancer therapeutic agent appropriate for a particular cancer. In some embodiments, the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, one or more chemotherapy agents. In some embodiments, the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, one or more targeted anti-cancer therapeutic agents.

[0487] In some embodiments, the cancer is breast cancer, and the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, an endocrine therapeutic agent and / or a CDK4 / 6 inhibitor. In some such embodiments, the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, an endocrine therapeutic agent (e.g., an aromatase inhibitor, a SERM or a SERD) . In some such embodiments, the heterobifunctional compound is administered as second (or later) line therapy following treatment with, or progression on, a CDK4 / 6 inhibitor.

[0488] In another aspect, provided herein is a method of degrading a target protein or POI in a sample by contacting the sample with a compound or salt of any of the formulae herein, or pharmaceutical composition comprising such compound or salt, thereby degrading the target protein or POI. In some embodiments, the sample is a biological sample. In some embodiments, the biological sample comprises a tissue, a cell, or a biological fluid. In some such embodiments, the biological sample is a cell. In some embodiments, the cell is a eukaryotic cell. In some embodiments, the cell is a mammalian cell. In some embodiments, the cell is a human cell. In some embodiments, the cell is a cancer cell. In some embodiments, the cell is a cancer cell collected from a subject, e.g., via biopsy. In some embodiments, the contacting is in vitro. In some embodiments, the contacting is in vivo. In some embodiments, upon being contacted with the compound or composition, the target protein or POI is ubiquitinated to form a ubiquitinated protein. In some embodiments, upon administration or contact, the ubiquitinated protein is degraded. In some embodiments, the degradation of the target protein or POI is selective for the target protein or POI. In some embodiments, the target protein or POI comprises proteasomal degradation. In some embodiments, the target protein or POI is degraded by the proteasome.

[0489] Some embodiments of any of the methods and uses herein include a step of measuring the amount of cyclin E or CDK2 in the cell. In some embodiments, the interaction between cyclin E and CDK2 comprises binding or dimerization. In some embodiments, the CCNE is CCNE1 or CCNE2. In some embodiments, the CCNE is CCNE1. In some embodiments, the CCNE is CCNE2.

[0490] In another aspect, provided herein is a method of identifying a compound capable of degrading one or more proteins selected from CDK2 or CCNE, comprising the steps of: (1) providing a test system for monitoring degradation of the protein; and (2) determining whether a given test compound leads to degradation of the protein in said test system. In some embodiments, the test system comprises a cell. In some embodiments, the test system comprises a cancer cell. In some embodiments, the cell is in a subject. In some embodiments, the cancer cell is in a subject. In some embodiments, the test compound is a compound or salt of any of formulae (I) - (XI-2) provided herein.

[0491] The term "abnormal cell growth" refers to cell growth that is independent of normal regulatory mechanisms (e.g., loss of contact inhibition) . Abnormal cell growth may be benign (not cancerous) , or malignant (cancerous) .

[0492] The term "additional anticancer therapeutic agents" refers to one or more therapeutic agent, other than a compound described herein, that can be used in the treatment of cancer. In some embodiments, such additional anticancer therapeutic agents may include one or more: mitotic inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, anti-angiogenesis agents, topoisomerase I and II inhibitors, plant alkaloids, hormone or endocrine therapy agents (such as aromatase inhibitors, SERMs or SERDs) , growth factor inhibitors, radiation therapy, signal transduction inhibitors (such as tyrosine or serine / threonine kinase inhibitors) , cell cycle inhibitors (such as CDK inhibitors) , biological response modifiers (such as immunotherapy agents or immune checkpoint inhibitors) , enzyme inhibitors, antisense oligonucleotides or derivatives, cytotoxic agents, and the like.

[0493] The terms “ameliorate” or "ameliorating" mean a lessening or improvement of one or more symptoms of a disease or disorder upon treatment with a compound of composition as described herein, as compared to not administering the compound of composition.

[0494] The terms "cancer" or “cancerous” refer to any malignant and / or invasive growth or tumor caused by abnormal cell growth, typically including the rapid, uncontrolled or invasive growth of aberrant cells.

[0495] The terms "effective amount" or "therapeutically effective amount" refer to the amount of a compound or pharmaceutical composition as described herein, alone or in combination with one or more other agents, that is sufficient to achieve a desired or beneficial biological result, e.g., the amount sufficient to affect the biochemical, histological, or behavioral symptoms of a disease or disorder, its complications, or pathological phenotypes. In some embodiments, the therapeutically effective amount is the amount of a compound or composition that, when administered to a subject, achieves a therapeutic effect relevant for the disease or disorder. In some embodiments, when the disease or disorder is cancer, the therapeutically effective amount is the amount that: (1) treats or prevents the disease or disorder; (2) ameliorates or eliminates one or more symptoms of the disease or disorder; or (3) prevents or delays the onset, progression, or recurrence of one or more symptoms of the disease or disorder. In other embodiments, the effective amount is the amount of a compound, salt, or composition that, when administered to a cell, a tissue, a system, or a non-cellular biological material or medium, is effective to at least partially inhibit or degrade a POI, inhibit or reduce the activity of a POI, or reduce the expression level of a POI or its corresponding gene.

[0496] The terms "prevent" , "preventing" or "prevention" refer to the prophylactic treatment of a disease or disorder, or to delaying the onset, progression or recurrence of the disease or disorder.

[0497] As used herein, the terms "subject" or “patient” refer to a human or non-human animal subject. Examples of subjects include humans and other mammals, such as dogs, cats, cattle, mice, rats, monkeys, or other non-human primates. In some preferred embodiments, the subject is a human. Subjects may include, e.g., human or veterinary patients, or human or veterinary subjects participating in clinical trials.

[0498] The terms "treat" or "treating" as used herein means to administer a compound, salt, or composition, as described herein, to a subject having a disease or disorder, such as cancer, to achieve at least one positive therapeutic effect. Such therapeutic effects may include reversing, relieving, alleviating, or slowing the progression of, or any damage associated with any symptoms of the disease or disorder. The term "treatment" , as used herein, unless otherwise indicated, refers to the act of treating as "treating" as defined above.

[0499] For the treatment of cancer, a therapeutic (or "anti-cancer” ) effect may include a decrease in the number of cancer cells; a decrease in tumor size or volume; a decrease in the rate of cancer cell infiltration into peripheral organs; a decrease in the rate or number of metastases; a decrease in rate of tumor growth. In some embodiments of any of the methods or uses herein wherein the disease or disorder is cancer, the method or use results in one or more of the following effects: (1) inhibiting cancer cell proliferation; (2) inhibiting cancer cell invasiveness; (3) inducing apoptosis of cancer cells; (4) inhibiting cancer cell metastasis; or (5) inhibiting angiogenesis.

[0500] Additional beneficial effects in treating cancer may include: decreasing or ameliorating at least one symptom of the cancer; increasing the quality of life of the subject having cancer; decreasing the dose, or enhancing the effectiveness, of another agent used to treat the cancer; inducing remission of the cancer; delaying the progression or recurrence of the cancer; curing the cancer; overcoming one or more resistance mechanisms of the cancer; and / or prolonging survival of the subject having cancer.

[0501] Positive therapeutic effects in cancer can be measured in several ways, including by measuring a reduction in tumor growth or tumor volume. In some embodiments, treatment results in reduction in tumor growth and / or tumor volume by at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, or at least about 80%, relative to untreated subjects. The effect may also be determined in animal model systems predictive of efficacy in human tumors. Alternatively, the effect may be evaluated by measuring responses using in vitro, ex vivo, or in vivo assays known to the skilled practitioner. For example, in some embodiments the tumor growth inhibition T / C ratio may be used to quantify treatment effects in tumor xenograft experiments. (J. Wu, Statistical Inference for Tumor Growth Inhibition T / C Ratio, J. Biopharm. Stat. 2010, 20: 954-964. )

[0502] In clinical studies, efficacy can be determined by analyzing data obtained from well-designed clinical trials using appropriate biostatistical methods known in the art (e.g., T-test, ANOVA, Chi-squared test, Fisher’s exact test, Kaplan-Meier curves, log-rank test, Cox proportional hazards model, linear or logistic regression, Mann-Whitney U test, sign test, Wilcoxon signed-rank test, or Kruskal-Wallis test) . Biostatistical methods may be applied to unadjusted or adjusted findings, and analyze continuous, binary, or time-to-event outcomes. The effect of treatment may be defined by reference to partial response (PR) , complete response (CR) , overall response (OR) , progression free survival (PFS) , disease free survival (DFS) and overall survival (OS) . Evaluation of PR, CR, PFS, DFS, OR or OS may be assessed using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 response criteria. Pharmaceutical Compositions, Medicaments, and Kits:

[0503] A "pharmaceutical composition” refers to an admixture of one or more compounds, or a salt, solvate, or prodrug thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Such compositions are sometimes referred to in the alternative as medicaments.

[0504] In one aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises two or more pharmaceutically acceptable excipients.

[0505] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one additional therapeutic agent. In some embodiments, the additional therapeutic agent is an additional anti-cancer agent. In some embodiments, the compound or salt of any of Formulae (I) - (XI-2) is co-formulated with an additional therapeutic agent, such as an additional anti-cancer agent (i.e., a fixed dose combination) . In some embodiments, the compound or salt of any of Formulae (I) - (XI-2) is packaged with an additional therapeutic agent, such as an additional anti-cancer agent.

[0506] In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional therapeutic agent. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional therapeutic agent (e.g., a fixed dose combination) . In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional anti-cancer agent.

[0507] The term "combination" refers to either a fixed dose combination or a combined administration where a compound or salt as described herein and one or more additional therapeutic agents may be administered independently, at the same time, or separately within time intervals, especially where the time intervals allow the combination partners to show a cooperative effect, e.g., a synergistic effect.

[0508] As used herein, the term "combination therapy" refers to the administration of a compound as described herein together with an at least one additional therapeutic agent (e.g., an additional anti-cancer agent) . The two agents may be administered sequentially or simultaneously, in any order. In some embodiments, the compound described herein is administered prior to the additional therapeutic agent. In other embodiments, the compound described herein is administered after the additional therapeutic agent. In other embodiments, the compound described herein and the additional therapeutic agent are administered simultaneously . When administering a combination therapy, the two or more agents can be administered with independent frequencies, dosing regimens and / or routes of administration.

[0509] In some embodiments of any of the methods and uses herein, the compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in the form of a pharmaceutical composition.

[0510] In some embodiments provided herein is the use of a compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament. In some such embodiments, the medicament if for use in the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer.

[0511] In some embodiments provided herein is a compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the manufacture of a medicament.

[0512] In some embodiments provided herein is a compound of any of Formulae (I) - (XI-2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth, such as cancer.

[0513] The term "pharmaceutically acceptable" means the compound, salt, or pharmaceutical composition is suitable for administration to a subject.

[0514] The term "pharmaceutically acceptable excipients" refers to substances other than the active pharmaceutical ingredient ( “API” ) included in a pharmaceutical formulation or medicament, which are compatible with the other ingredients of the composition, are not deleterious to the subject, and do not abrogate the biological activity and properties of the API. Excipients, such as fillers or diluents, may bulk-up the formulation, allowing convenient and accurate dispensation of a drug substance when producing a dosage form. Excipients may also facilitate drug absorption, solubility, or other pharmacokinetic properties, or enhance stability of the drug product. In the manufacturing process, excipients may improve handling of the API (e.g., by facilitating powder flowability or non-stick properties) . The choice of excipient (s) also depends on factors such as the intended route of administration, the effect of the excipient on solubility and stability, the nature of the dosage form, and standard pharmaceutical practice. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) ) .

[0515] The pharmaceutical composition maybe in a dosage form suitable for oral administration (e.g., a tablet or capsule) , for parenteral injection (e.g., a sterile solution, suspension, or emulsion) , for topical administration (e.g., an ointment or cream) , or for rectal administration (e.g., a suppository) . Formulations suitable for oral administration include solid dosage forms, such as tablets, capsules (containing particulates, liquids, or powders) , lozenges (including liquid-filled) , chews, etc. Liquid formulations for oral administration include suspensions, solutions, syrups, or elixirs. Such formulations may also be used as fillers in soft or hard capsules, typically including a carrier (e.g., water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose, or a suitable oil) , an emulsifying agent, and / or a suspending agent. Liquid formulations may also be prepared by the reconstitution of a solid formulation by addition of appropriate solvent or carrier.

[0516] The concentration of various excipients in a pharmaceutical formulation may be expressed as a ratio or percentage of the excipient to the drug product, by weight or volume. For solid dosage forms, concentrations are frequently described as the weight percent (wt%) of the total weight, or as the ratio of weight in weight (denoted as w / w) . The concentration of a solid ingredient in a liquid vehicle may be expressed as the ratio of weight in volume (denoted as w / v) . Alternatively, the concentration of a liquid ingredient in a solid vehicle may be expressed as the ratio of volume in weight (denoted as v / w) . If both ingredients are liquids, the ratio may be expressed as the ratio of volume in volume (denoted as v / v) .

[0517] The pharmaceutical composition maybe in a dosage form suitable for oral administration (e.g., a tablet or capsule) , for parenteral injection (e.g., a sterile solution, suspension, or emulsion) , for topical administration (e.g., an ointment or cream) , or for rectal administration (e.g., a suppository) . Formulations suitable for oral administration include solid dosage forms, such as tablets, capsules (containing particulates, liquids, or powders) , lozenges (including liquid-filled) , chews, etc. Liquid formulations for oral administration include suspensions, solutions, syrups, or elixirs. Such formulations may also be used as fillers in soft or hard capsules, typically including a carrier (e.g., water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose, or a suitable oil) , an emulsifying agent, and / or a suspending agent. Liquid formulations may also be prepared by the reconstitution of a solid formulation by addition of appropriate solvent or carrier. The concentration of various excipients in a pharmaceutical formulation may be expressed as a ratio or percentage of the excipient to the drug product, by weight or volume. For solid dosage forms, concentrations are frequently described as the weight percent (wt%) of the total weight, or as the ratio of weight in weight (denoted as w / w) . The concentration of a solid ingredient in a liquid vehicle may be expressed as the ratio of weight in volume (denoted as w / v) . Alternatively, the concentration of a liquid ingredient in a solid vehicle may be expressed as the ratio of volume in weight (denoted as v / w) . If both ingredients are liquids, the ratio may be expressed as the ratio of volume in volume (denoted as v / v) .

[0518] Frequently used excipients in solid dosage forms include diluents, binders, glidants, disintegrants, lubricants, or antioxidants. Such dosage forms may also include release modifiers (e.g., pH modifiers) , colorants, sweeteners, flavorants, preservatives, suspending agents, emulsifiers, or coating agents (e.g., film coating agents) .

[0519] For tablet dosage forms, depending on dose, the API may make up from 1 wt%to 80 wt%of the dosage form, more typically from 5 wt%to 60 wt%of the dosage form. In addition to the API, tablets generally contain a disintegrant. Examples of disintegrants include sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, pregelatinized starch and sodium alginate. Generally, the disintegrant will comprise from 1 wt%to 25 wt%, more typically from 5 wt%to 20 wt%of the dosage form.

[0520] Binders or binding agents may be used to impart cohesive qualities to a tablet formulation. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinylpyrrolidone (e.g., povidone k-30) , pregelatinized starch, carboxymethyl cellulose, sodium cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose.

[0521] Tablets may also contain diluents, such as lactose (monohydrate, spray-dried monohydrate, anhydrous and the like) , mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch, pregelatinized starch, sugar, calcium carbonate, calcium phosphate, dibasic calcium phosphate dihydrate, or tribasic calcium sulfate cellulose.

[0522] Tablets may also optionally include surface active agents (e.g., wetting, dispersion, or emulsion agents) , such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and glidants such as silicon dioxide, magnesium silicate, calcium silicate and talc. When present, surface active agents are typically present in amounts from 0.2 wt%to 5 wt%of the tablet, and glidants are typically present in amounts from 0.2 wt%to 1 wt%of the tablet.

[0523] Tablets may also contain lubricants, such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and mixtures of magnesium stearate with sodium lauryl sulphate. Lubricants generally are present in amounts from 0.25 wt%to 10 wt%, more typically from 0.5 wt%to 3 wt%of the tablet.

[0524] Other conventional ingredients include antioxidants (e.g., butyl hydroxyl toluene, butyl hydroxyl anisole, ascorbic acid, etc. ) , colorants, flavoring agents, preservatives (e.g., benzyl alcohol, sodium benzoate, paraben esters, chlorocresol, etc. ) , taste-masking agents, and coating agents (e.g., carboxymethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate (CAP) , ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) , hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, methacrylic acid copolymer, methyl cellulose, PEG, polyvinyl acetate, Shellac, titanium dioxide, wax, Carnauba wax, microcrystalline zein, etc.

[0525] Exemplary tablets contain up to about 80 wt%API, from about 10 wt%to about 90 wt%binder, from about 0 wt%to about 85 wt%diluent, from about 2 wt%to about 10 wt%disintegrant, and from about 0.25 wt%to about 10 wt%lubricant.

[0526] Exemplary tablets contain up to about 80 wt%API, from about 10 wt%to about 90 wt%binder, from about 0 wt%to about 85 wt%diluent, from about 2 wt%to about 10 wt%disintegrant, and from about 0.25 wt%to about 10 wt%lubricant.

[0527] Tablet blends may be compressed directly or by roller to form tablets. Tablet blends or portions of blends may alternatively be wet-, dry-, or melt-granulated, melt congealed, or extruded before tableting. The final formulation may include one or more layers and may be coated (e.g., film coated) , uncoated, or encapsulated.

[0528] The formulation of tablets is discussed in detail in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1" , by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X) , the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0529] Solid compositions may also be employed in soft and hard filled gelatin capsules. Non-limiting examples of excipients include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. Capsules (made, for example, from gelatin or HPMC) , blisters and cartridges may be formulated to contain a powder mix of the compound described herein, a suitable powder base such as lactose (e.g., anhydrous lactose or lactose monohydrate) or starch and a performance modifier such as I-leucine, mannitol, or magnesium stearate. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose, and trehalose.

[0530] For oral aqueous suspensions or solutions, the API may be combined with various sweetening or flavoring agents, colorants, emulsifying agents or suspending agents, together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin, or combinations thereof. Frequently used excipients in oral liquid dosage formulations include solvents (e.g., water, alcohol, acetic acid, etc. ) , co-solvents (e.g., ethanol, sorbitol, glycerin, propylene glycol, etc. ) , buffers (e.g., phosphate, acetate or citric acid phosphate buffers) , antimicrobial preservatives (e.g., benzyl alcohol, sodium benzoate, paraben esters, etc. ) , antioxidants (e.g., ascorbic acid, sodium bisulphate, thiourea, BHT, tocopherols, etc. ) , wetting agents (e.g., sodium lauryl sulphate, Tween 80, Spans, lecithins, etc. ) , emulsifying agents (e.g., sodium lauryl sulphate, PEG esters, sorbitan esters, etc. ) , or sweeteners (e.g., sucrose, sorbitol, saccharin, aspartame, sucralose, etc. ) .

[0531] Exemplary parenteral administration forms include solutions or suspensions of active compounds in sterile aqueous solutions, for example, aqueous propylene glycol or dextrose solutions. Such dosage forms may be buffered, if desired. Parenteral formulations are typically aqueous solutions which may contain excipients such as salts, carbohydrates, and buffering agents (preferably to a pH of from 3 to 9) . For some applications, parenteral formulations may be formulated as a sterile non-aqueous solution or as a dried form to be reconstituted and used in conjunction with a suitable vehicle such as sterile, pyrogen-free water.

[0532] The preparation of parenteral formulations under sterile conditions, for example, by lyophilization, may readily be accomplished using standard pharmaceutical techniques known to those skilled in the art. The solubility of compounds or salts as used in the preparation of parenteral solutions may be increased by appropriate formulation techniques, such as the incorporation of solubility-enhancing agents.

[0533] Also provided herein are kits comprising two or more pharmaceutical compositions suitable for coadministration of the compositions. Typically, the kit includes two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound or salt of any of the formulae disclosed herein, and means for separately retaining said compositions, such as a container, divided bottle, or divided foil packet. An example of such a kit is the familiar blister pack used for the packaging of tablets, capsules, and the like. Kits are particularly suitable for administering different dosage forms, for example, oral and parenteral, for administering the separate compositions at different dosage intervals, or for titrating the separate compositions against one another. To assist compliance, kits typically include written directions for use and may be provided with a memory aid. Dosage Forms and Dosing Regimens:

[0534] The compounds described herein may be administered by any method which delivers the compound systemically and / or locally to the intended site of action. Exemplary methods of administration include oral, parenteral (e.g., intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, intravascular, or intramedullary injection or infusion) , intraduodenal, rectal, buccal, intranasal, topical, transdermal, etc.

[0535] The dose and dosing regimen for a compound or composition as described herein, including the frequency of administration, the total dose, the dose administered per administration, the time interval between administrations, and the duration or treatment, may vary according to factors such as the disease state, age, and weight of the patient, and the ability of the therapy to elicit a response in the subject.

[0536] An effective dosage is typically in the range of about 0.001 to about 100 mg per kg body weight per day, preferably about 0.01 to about 35 mg / kg / day, in single or divided doses. For a 70 kg human, this would amount to about 0.07 to about 7000 mg / day, typically about 0.7 to about 2500 mg / day. In some instances, dosage levels below the lower limit of the range above may be sufficient, while in other cases still larger doses may be used without causing harmful side effects, with larger doses typically divided into several smaller doses for administration throughout the day.

[0537] A "dosing regimen" or "dosing schedule" refers to the dose and timing of administration of the compounds or compositions described herein comprising one or more treatment cycles, wherein each cycle can include administration of one or more agents described herein at different times or in different amounts, alone or in combination with another therapeutic agent. Dosing regimens may be adjusted to provide the desired prophylactic or therapeutic response. An effective dose can be administered in one or more administrations. The total dose may be administered as a single dose or divided into several doses and administered over time. In some embodiments, a compound or composition is administered once per day (QD) , twice per day (BID) , or three times per day (TID) . In some embodiments, the compound or composition is administered on a continuous dosing regimen comprising daily administration, during one or more treatment cycles. In some embodiments, the compound or composition is administered on an intermittent dosing regimen comprising administration on one or more consecutive days followed by one or more consecutive days of rest on which the compound is not administered, during one or more treatment cycles. In certain embodiments, the compound or composition is administered orally. The dose may be reduced or increased proportionally as appropriate for the circumstances.

[0538] For convenience, the compounds described herein can be formulated and administered in unit dosage forms. “Unit dosage forms” refer to physically discrete units suited as unitary dosages for the subjects to be treated. Each unit dosage form contains a predetermined quantity of the API, wherein the dose is calculated to produce the desired therapeutic effect. For oral administration, the unit dosage form may be a tablet or capsule.

[0539] The pharmaceutical compositions described herein may be administered in an immediate release dosage or a modified release dosage. An immediate-release (IR) dosage includes an oral dosage form that is formulated to release the API immediately after administration. An extended-release (ER) dosage includes an oral dosage form that is formulated to release the API over a prolonged period after administration. ER dosages include sustained-release (SR) or controlled-release (CR) dosage forms. SR means the API is released over a sustained period, but not at a constant rate. CR means the API is released over a sustained period at a nearly constant rate.

[0540] Methods of defining an appropriate dose include determining the Maximum Tolerated Dose (MTD) , Maximum Feasible Dose (MFD) , limiting dose (1000 mg / kg) , exposure saturation, or the dose providing a 50-fold margin of exposure. The MTD is the highest dose that does not cause unacceptable side effects or overt toxicity in a specific period of time, and can be determined by acute toxicity studies, short duration dose escalation studies and dose ranging studies. An appropriate dosage may also be determined by a measurable parameter, such as a reduction in tumor growth, e.g., by at least about 20%, at least about 40%, at least about 60%, or at least about 80%relative to untreated subjects. The effect may be evaluated in an animal model system predictive of efficacy in human tumors. Alternatively, the effect may be evaluated by measuring responses in vitro, ex vivo, or in vivo assays or models known to the skilled practitioner.

[0541] The dose and dosing regimen may be adjusted over time according to the individual need and the professional judgement of the person administering or supervising the administration of the compositions. Dosage ranges set forth herein are exemplary only and are not intended to limit the scope or practice of the claimed composition and use. For example, doses may be adjusted based on the pharmacokinetic or pharmacodynamic parameters, which may include clinical effects such as toxic effects and / or laboratory values. Thus, the present disclosure encompasses intra-patient dose-escalation as determined by the skilled artisan. Characterization of Exemplary Heterobifunctional Compounds

[0542] The heterobifunctional compounds were designed and synthesized by incorporating three moieties: CRBN ligands, linkers, and CDK binders. Specific exemplary heterobifunctional compounds were characterized in T47D breast cancer cells. Cells were treated with heterobifunctional compounds disclosed herein at indicated concentrations for 24 hours. Cells were collected, lysed and subject to immunoblotting using an antibody specific to CDK2, CDK1, CCNE1, CDK4, CCND1 or phosphorylated Rb proteins. β-actin was used as the loading control. DMSO treatment was used as the negative control. As illustrated in Tables 4A-B, following a 24-hour treatment of various heterobifunctional compounds, CDK2, CCNE1, CDK4 or CCND1 protein levels in T47D cells were significantly decreased, while CDK1 proteins were not affected. Heterobifunctional compounds also significantly inhibited downstream Rb phosphorylation in a concentration-dependent manner.

[0543] HiBiT detection system quantitatively measures total amounts of HiBiT-tagged proteins using a luminescent based method. T47D or HEK293T cells stably or endogenously expressing HiBiT tagged target proteins were treated with heterobifunctional compounds at indicated concentrations, then lysed with Nano-Glo HiBiT Lytic detection reagents. As illustrated in Tables 5A-B, following a 24-hour treatment of various heterobifunctional compounds, endogenously expressed CDK2 and ectopically expressed CCNE1 protein levels in HEK293T cells were significantly decreased, while endogenous CDK1 proteins were not dramatically affected. As illustrated in Table 6, following a 6-hour treatment of various heterobifunctional compounds, ectopically expressed CDK2 or CCNE1 protein levels in HEK293T cells were significantly decreased, while overexpressed CDK1 proteins were not dramatically affected.

[0544] Heterobifunctional compounds, exemplified by CPD-19, CPD-26, CPD-40, and CPD-41, were found to be particularly effective in reducing CDK2 and cyclin E1 protein levels in a concentration-dependent manner in KURAMOCHI cells (FIG. 1A-1B) . CDK2-cyclin E pathway plays an important role in controlling the G1 / Stransition and targeting CDK2 pathway has been demonstrated to compromise cancer cell proliferation and survival. KURAMOCHI (CCNE1-amplified ovarian cancer) , OVCAR3 (CCNE1-amplified ovarian cancer) , NCI-H82 (CCNE1-high expressed SCLC) , or HCC1569 (CCNE1-amplified breast cancer) cells were seeded in 384-well plates and treated with exemplary heterobifunctional compounds following a 11-point serial dilution for 5 days. Heterobifunctional compounds showed potent anti-proliferation activities against two ovarian cancer cell lines with cyclin E1 (CCNE1) amplification (FIG. 2, Table 7) , one small-cell lung cancer line with cyclin E1 high expression, and one HER2+ breast cancer line with CCNE1 amplification (Table 7) .Preparation of Compounds:

[0545] Compounds described herein are prepared according to the exemplary procedures and general synthetic routes provided herein, and modifications thereof using general methods known to those of skill in the art.

[0546] The compounds described herein may be made from commercially available reagents and chemical starting materials obtained from commercial sources and / or compounds described in the chemical literature. Alternatively, specific and analogous reactants can be identified and prepared through publicly available indices of known chemicals and reactions, such as the Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, or other on-line databases. Chemicals that are known but not commercially available may optionally be prepared by custom chemical synthesis.

[0547] Suitable reference books and treatise that detail the synthesis of reactants useful in the preparation of compounds described herein, or provide references to articles that describe the preparation, include for example, “Synthetic Organic Chemistry” , John Wiley &Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations, ” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions” , 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry” , 2nd Ed., John Wiley &Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure” , 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. A reference for the preparation and selection of pharmaceutical salts of the compound described herein is P. H.Stahl &C.G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts” , Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

[0548] While preferred embodiments have been shown and described herein, variations, changes, and substitutions will now occur to those skilled in the art without departing from the invention. Various alternatives to the embodiments described herein may be employed in practicing the invention. EXAMPLES

[0549] The following examples are set forth to illustrate more clearly the principle and practice of instances disclosed herein to those skilled in the art and are not to be construed as limiting the scope of any claimed instances. Unless otherwise stated, all parts and percentages are on a weight basis.General chemistry methods:

[0550] All chemicals and reagents were purchased from commercial suppliers and used without further purification. LCMS spectra for all compounds were acquired using a Waters LC-MS AcQuity H UPLC class system. The Waters LC-MS AcQuity H UPLC class system comprising a pump (Quaternary Solvent Manager) with degasser, an autosampler (FTN) , a column oven (40 ℃, unless otherwise indicated) , a photo-diode array PDA detector. Chromatography was performed on an AcQuity UPLC BEH C18 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm) with water containing 0.1%formic acid as solvent A and acetonitrile containing 0.1%formic acid as solvent B at a flow rate of 0.6 mL / min. Flow from the column was split to a MS spectrometer. The MS detector was configured with an electrospray ionization source. Nitrogen was used as the nebulizer gas. Data acquisition was performed with a MassLynx data system. Nuclear Magnetic Resonance spectra were recorded on a Bruker Avance Ⅲ400 spectrometer. Chemical shifts are expressed in parts per million (ppm) and reported as δ value (chemical shift δ) . Coupling constants are reported in units of hertz (J value, Hz;Integration and splitting patterns: where s = singlet, d = double, t = triplet, q = quartet, brs = broad singlet, m = multiple) . The purification of intermediates or final products were performed on Agilent Prep 1260 series with UV detector set to 254 nm or 220 nm. Samples were injected onto a Phenomenex Luna C18 column (5 μm, 30 x 75 mm, ) at room temperature. The flow rate was 40 mL / min. A linear gradient was used with either 10%or 50%MeOH in H2O containing 0.1 %TFA as solvent A and 100%of MeOH as solvent B. Alternatively, the products were purified on NextGen 300 system with UV detector set to 254 nm, 220 nm or 280 nm. The flow rate was 40 mL / min. A linear gradient was used with H2O containing 0.05 %TFA as solvent A and 100%of MeOH containing 0.05 %TFA as solvent B. All compounds showed 95%purity using the LCMS methods described above. Synthetic Methods:

[0551] Compounds described herein may be prepared according to the exemplary procedures provided herein and modifications thereof known to those of skill in the art.

[0552] The following abbreviations are used throughout the Examples: "Ac" means acetyl, "AcO" or "OAc" means acetoxy, "aq. " means aqueous, "Bn" means benzyl, "BOC" , "Boc" or "boc" means N-tert-butoxycarbonyl, "BOP" means (benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexa-fluorophosphate) , “Bu” means butyl, “nBu” or “n-Bu” means normal-butyl, “tBu” or “t-Bu” means tert-butyl, "c-Bu" or "cBu" means cyclobutyl, “Cbz” means benzyloxycarbonyl, “CDI” means carbonyldiimidazole, “DCE” (CH2ClCH2Cl) means 1, 2-dichloroethane, "DCM" (CH2Cl2) means methylene chloride / dichloromethane, "DEA" means diethylamine, "DIEA" or "DIPEA" means diisopropylethylamine, "DMA" means N, N-dimethylacetamide, "DMAP" means 4-dimethylaminopyridine, "DMF" means N, N-dimethyl formamide, "DMSO" means dimethylsulfoxide, "dppa" means [azido (phenoxy) phosphoryl] -oxybenzene, "dppf" means 1, 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, "Et" means ethyl, "EtOAc" means ethyl acetate, "EtOH" means ethanol, "HATU" means 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate, "HOAc" or "AcOH" means acetic acid, "HOAt" means 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, "i-Pr" or "iPr" means isopropyl, "IPA" means isopropyl alcohol, "Me" means methyl, "MeOH" means methanol, "MS" means mass spectrometry, "NMI" means 1-methylimidazole, "NMP" means N-methyl-2-pyrrolidone, "Ph" means phenyl, "PMB" means p-methoxybenzyl, "sat. " means saturated, "TBS" means tert-butyl (dimethyl) silyl, "TFCH" means N, N, N′, N′-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate, "TEA" means triethyl amine, "TFA" means trifluoroacetic acid, "THF" means tetrahydrofuran, "TLC" means thin layer chromatography, "TsCl" means p-toluenesulfonyl chloride, "rt" means room temperature, "h" means hours, "min" means minutes.

[0553] The following are non-limiting examples of CDK binding moieties.

[0554] Example 1. 5-Isopropoxy-N- ( (3R, 4S) -3-methylpiperidin-4-yl) -6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine (WH-1)

[0555] Step 1. Synthesis of 5-bromo-6-isopropoxypyrazin-2-amine

[0556] A solution of propan-2-ol (29 g, 480 mmol) in 1, 4-dioxane (2000 mL) was cooled to 0 ℃. NaH (60%in mineral oil, 19 g, 480 mmol) was added. After stirring at rt for 8 h, 5-bromo-6-chloropyrazin-2-amine (50 g, 240 mmol) was added. The mixture was stirred at 120 ℃ for 2 h, before it was cooled to rt, diluted with water, and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated, and purified by silica gel chromatography (petroleum ether: EtOAc = 1: 1) to provide the title compound (30 g, yield: 54%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 232.0 [M+H] +.

[0557] Step 2. Synthesis of 5- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6-isopropoxypyrazin-2-amine

[0558] To a solution of 5-bromo-6-isopropoxypyrazin-2-amine (45 g, 194.8 mmol) , 1- (1-ethoxyethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (59 g, 214.3 mmol) and K2CO3 (66 g, 584.4 mmol) in 1, 4-dioxane (370 mL) and H2O (70 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (15.1 g, 19.5 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under Ar, before it was cooled to rt, diluted with water, and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated, and purified by silica gel chromatography (petroleum ether: EtOAc = 3: 1) to provide the title compound (38 g, yield: 67%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 292.2 [M+H] +.

[0559] Step 3. Synthesis of 6- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-isopropoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine

[0560] To a solution of 5- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6-isopropoxypyrazin-2-amine (31 g, 106.5 mmol) in ACN (500 mL) was added O-ethyl carbonisothiocyanatidate (21 g, 159.8 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h, before it was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH / EtOH (150 mL / 150 mL) . NH2OH-HCl (22 g, 319.5 mmol) and DIEA (55 g, 319.5 mmol) were added. The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under Ar, before it was cooled to rt, and concentrated. The residue was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: EtOAc = 1: 1) to provide the title compound (15 g, yield: 42%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 332.2 [M+H] +.

[0561] Step 4. Synthesis of tert-butyl 4- ( (6- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-isopropoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate

[0562] To a solution of 6- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-isopropoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine (11 g, 32.9 mmol) and tert-butyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate (8.4 g, 39.4 mmol) in DMF (120 mL) was added TMSCl (14.27 g, 131.4 mmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h, before NaBH4 (1.88 g, 49.4 mmol) was added. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h, before it was diluted with water, and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM: MeOH = 60: 1) to provide the title compound (crude, 16 g) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 529.3 [M+H] +.

[0563] Step 5. Synthesis of 5-isopropoxy-N- (3-methylpiperidin-4-yl) -6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine

[0564] To a solution of tert-butyl 4- ( (6- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-isopropoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate (16 g, 30.3 mmol) in DCM (200 mL) was added TFA (30 mL) . The mixture was stirred at rt for 2 h, before it was concentrated to provide the title compound (crude, 12 g) as a green oil. MS (ESI) m / z = 357.2 [M+H] +.

[0565] Step 6. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5-isopropoxy-6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate

[0566] To a solution of 5-isopropoxy-N- (3-methylpiperidin-4-yl) -6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine (10.8 g, 30.3 mmol) and TEA (6.1 g, 60.6 mmol) in DCM (150 mL) was added (Boc) 2O (6.6 g, 30.3 mmol) . The mixture was stirred at rt for 2 h, before it was diluted with DCM, and extracted with water. The organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase chromatography (0.1%NH4HCO3 in H2O / ACN) to provide the title compound (6.2 g, yield: 40%over 3 steps) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 457.2 [M+H] +.

[0567] Step 7. Synthesis of tert-butyl (3R, 4S) -4- ( (5-isopropoxy-6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate

[0568] Tert-butyl 4- ( (5-isopropoxy-6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate (6.2 g, 13.6 mmol) was separated by chiral prep-SFC to provide the title compound (2.9 g, 100%ee) and its isomer (2.5 g, 90.89%ee) . MS (ESI) m / z = 457.2 [M+H] +.

[0569] Step 8. Synthesis of 5-isopropoxy-N- ( (3R, 4S) -3-methylpiperidin-4-yl) -6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine

[0570] To a solution of tert-butyl (3R, 4S) -4- ( (5-isopropoxy-6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate (2.8 g, 6.14 mmol) in DCM (30 mL) was added TFA (5 mL) . The mixture was stirred at rt for 6 h, before it was concentrated. The residue was slurried in 2-methoxy-2-methylpropane to provide the crude (TFA salt, 920 mg) as a pale yellow solid, which was freeze-dried to provide the title compound (TFA salt, 3.2 g, yield: 96%) as a gray solid. MS (ESI) m / z =457.2 [M+H] +.

[0571] Example 2. 5-Isopropoxy-N- (piperidin-4-yl) -6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine (WH-2)

[0572] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( (6- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-isopropoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate

[0573] To a solution of 2-bromo-6- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-isopropoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazine (1 g, 2.54 mmol) and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (1.0 g, 5.08 mmol) in dioxane (15 mL) was added Brettphos G3 Pd (460 mg, 0.51 mmol) and t-BuONa (488 mg, 5.08 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ under Ar2 for 2 h. LCMS showed the reaction was completed. After cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse phase chromatography (0.1%TFA in H2O / ACN) to afford the title compound (560 mg, yield: 42.9%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 515.2 [M+H] +.

[0574] Step 2. Synthesis of 5-isopropoxy-N- (piperidin-4-yl) -6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine

[0575] To a solution of tert-butyl 4- ( (6- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-isopropoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate (580 mg, 1.13 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (600 mg, 5.26 mmol) and stirred at rt for 2 h. Add additional DCM (3 mL) and TFA (3 mL) , and stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated and purified by reverse phase chromatography (0.1%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (90 mg, yield: 23%) as a gray solid. MS (ESI) m / z = 343.2 [M+H] +.

[0576] Example 3. 5-Isopropoxy-6- (1H-pyrazol-4-yl) -N- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine (WH-3)

[0577] WH-3 was synthesized following the procedure for preparing WH-2 (103 mg, yield: 35%over 2 steps) as a gray solid. MS (ESI) m / z = 383.1 [M+H] +.

[0578] Example 4. Tert-butyl 3- ( (5-isopropoxy-6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) pyrrolidine-1-carboxylate (WH-4)

[0579] Step 1. Synthesis of 6-bromo-5-isopropoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine

[0580] To a solution of 5-bromo-6-isopropoxypyrazin-2-amine (70 g, 303 mmol) in ACN (1000 mL) was added O-ethyl carbonisothiocyanatidate (60 g, 454 mmol) and after stirring at 90 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH / EtOH (600 mL / 600 mL) , and then NH2OH-HCl (64 g, 908 mmol) and DIEA (115 g, 908 mmol) were added. The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under Ar, before it was cooled to rt, and concentrated. The residue was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column (petroleum ether: EtOAc = 1: 1) to afford the title compound (50 g, yield: 60%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 272.0 [M+H] +.

[0581] Step 2. Synthesis of 5-isopropoxy-6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine

[0582] To a solution of 6-bromo-5-isopropoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine (10 g, 36.9 mmol) , K2CO3 (15.3 g, 111 mmol) and 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (7.87 g, 40.6 mmol) in dioxane / H2O (v / v = 4 / 1, 50 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (2.68 g, 3.69 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under argon, before it was diluted with EtOAc, and extracted with water, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc : petroleum ether = 10: 1) to provide the title compound (4.436 g, yield: 47%) as a brown solid. MS (ESI) m / z = 260.2 [M+H] +.

[0583] Step 3. Synthesis of tert-butyl 3- ( (5-isopropoxy-6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) pyrrolidine-1-carboxylate

[0584] To a solution of 5-isopropoxy-6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine (100 mg, 385.70 μmol) and tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate (107.16 mg, 578.55 μmol) in DMF (2 mL) were added TFA (43.97 mg, 385.70 μmol) and NaBH (OAc) 3 (80.51 mg, 379.75 μmol) . The mixture was stirred at rt for 16 h, before it was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM: MeOH = 1: 0 to 20: 1) to provide the title compound (78 mg, yield: 47%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 429.2 [M+H] +.

[0585] Example 5. Tert-butyl 3- ( (5-isopropoxy-6- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -4-methylpyrrolidine-1-carboxylate (WH-5)

[0586] WH-5 was synthesized following the procedure for preparing WH-4 (35 mg, yield: 21%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 443.3 [M+H] +.

[0587] Example 6. Tert-butyl 7- ( (8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -2-azaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (WH-6)

[0588] Step 1. Synthesis of 8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine

[0589] To a mixture of solution of 7-chloro-8-cyclobutoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine (7.92 mg, 33.05 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (7.69 mg, 39.7 mmol) and K2CO3 (13.7 g, 99.1 mmol) in dioxane / H2O (v / v = 4 / 1, 75 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (2.4 g, 3.3 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 24 h under argon, before it was diluted with EtOAc. The organic phase was washed with water and brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc : petroleum ether = 1: 2) to afford the title compound (2.96 g, yield: 33%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 272.1 [M+H] +.

[0590] Step 2. Synthesis of tert-butyl 7- ( (8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -2-azaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate

[0591] To a mixture of 8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine (50 mg, 184.31 μmol) in DMF (1 mL) and TFA (0.1 mL) were added tert-butyl 8-oxo-2-azaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (52.93 mg, 221.18 μmol) and sodium triacetoxyborohydride (117.19 mg, 552.94 μmol) . The mixture was stirred at rt for 14 h, before it was concentrated. The residue was purified by reverse phase chromatography (0.1 %TFA in water and acetonitrile) to provide the title compound (45 mg, yield: 49%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 495.5 [M+H] +.

[0592] Example 7-1. Tert-butyl (3R, 4S) -4- ( (8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate (WH-7)

[0593] Step 1. Synthesis of 4-amino-6-chloropyrimidin-5-ol

[0594] To a mixture of 4-amino-6-chloropyrimidin-5-ol (4.5 g, 28.3 mmol) in DCM (100 mL) was added BBr3 (1 M in DCM, 84.9 mL, 84.9 mmol) . The mixture was stirred at rt for 16 h, and then quenched with MeOH. The mixture was diluted with tert-butyl methyl ether and filtered to provide the title compound (4 g, yield: 98%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 146.3 [M+H] +.

[0595] Step 2. Synthesis of 6-chloro-5-cyclobutoxypyrimidin-4-amine

[0596] To a solution of 4-amino-6-chloropyrimidin-5-ol (4 g, 27.5 mmol) in DMF (30 mL) was added K2CO3 (7.6 g, 55.1 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h, before it was diluted with water, and extracted with EtOAc. The combined organic phase was washed with water and brine, dried over Na2SO4, and concentrated to provide the title compound (2.8 g, yield: 52%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 200.4 [M+H] +.

[0597] Step 3. Synthesis of 7-chloro-8-cyclobutoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine

[0598] To a mixture of 6-chloro-5-cyclobutoxypyrimidin-4-amine (2.8 g, 14.0 mmol) in ACN (40 mL) was added O-ethyl carbonisothiocyanatidate (2.7 g, 21.1 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h, before it was concentrated. To the residue were added hydroxylamine hydrochloride (2.7 g, 42.2 mmol) and DIEA (5.4 g, 42.2 mmol) in EtOH / MeOH (1 / 1, 40mL) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h, before it was concentrated. The residue was diluted with tert-butyl methyl ether and filtered to afford the title compound (1.5 g, yield: 45%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 240.0 [M+H] +.

[0599] Step 4. Synthesis of tert-butyl 4- ( (7-chloro-8-cyclobutoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate

[0600] To a solution of 7-chloro-8-cyclobutoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine (3.0 g, 12.5 mmol) and tert-butyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate (5.3 g, 25.1 mmol) in DMF (30 mL) was added TMSCl (4.1 g, 37.6 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h. NaBH4 (1.4 g, 37.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at rt for another 1 h, before it was quenched with water, and extracted with EtOAc. The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by reverse phase chromatography (0.1%TFA in H2O and ACN) to afford the title compound (3.6 g, yield: 66%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 437.3 [M+H] +.

[0601] Step 5. Synthesis of tert-butyl 4- ( (8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate

[0602] To a mixture of tert-butyl 4- ( (7-chloro-8-cyclobutoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate (3.6 g, 8.25 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O (50 mL) were added 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (1.92 g, 9.9 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (598 mg, 0.82 mmol) and K2CO3 (3.4 g, 24.7 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ under Ar for 16 h, before it was diluted with water, and extracted with EtOAc. The combined organic phase was washed with water and brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: EtOAc = 1: 2) to afford the title compound (2.5 g, yield: 66%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 469.3 [M+H] +.

[0603] Step 6. Synthesis of tert-butyl (3R, 4S) -4- ( (8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate

[0604] The racemic tert-butyl 4- ( (8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylpiperidine-1-carboxylate (2.5 g, 5.3 mmol) was purified by chiral separation to afford the title compound (P1, 677 mg, 100%ee) and its enantiomer (P2, 820 mg, 100%ee) .

[0605] Example 7-2. Tert-butyl 2- ( (8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (WH-8)

[0606] Step 1. Synthesis of 8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine

[0607] To a solution of 7-chloro-8-cyclobutoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine (7.0 g, 29.2 mmol) , 1- (1-ethoxyethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (11.7 g, 43.9 mmol) and K2CO3 (12 g, 87.8 mmol) in dioxane / H2O (v / v = 4 / 1, 150 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (4.3 g, 5.8 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 24 h under argon, before it was diluted with EtOAc, and washed with water and brine. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc : petroleum ether = 1: 3) to afford the title compound (5.6 g, yield: 56%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 344.1 [M+H] +.

[0608] Step 2. Synthesis of tert-butyl 2- ( (8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0609] To a solution of 8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine (155 mg, 451.39 μmol) , tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (151.23 mg, 631.95 μmol) in DMF (5 mL) and TFA (0.5 mL) was added NaBH (OAc) 3 (574.17 mg, 2.71 mmol) . The mixture was stirred at rt for 12 h, before it was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL) . The organic layer was washed with water (10 mL) and brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was then purified by reverse phase chromatography (0.05%TFA in water: ACN = 40: 60) to provide the title compound (150 mg, yield: 67%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 495.5 [M+H] +.

[0610] Example 8. 4- ( (8-Cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylbenzoic acid (WH-9)

[0611] Step 1. Synthesis of methyl 4- ( (8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylbenzoate

[0612] To a mixture of 8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine (85 mg, 247.54 μmol) , methyl 4-bromo-3-methyl-benzoate (113.41 mg, 495.07 μmol) and t-BuONa (71.36 mg, 742.61 μmol) in dioxane (4 mL) were added XPhos Pd G1 (45.73 mg, 61.88 μmol) and XPhos (59.04 mg, 123.77 μmol) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h, before it was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) to provide the title compound (101 mg, yield: 83%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 492.2 [M+H] +.

[0613] Step 2. Synthesis of 4- ( (8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylbenzoic acid

[0614] To a solution of methyl 4- ( (8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylbenzoate (101 mg, 205.48 μmol) in methanol (1.00 mL) and THF (2 mL) was added LiOH (aq., 2 M, 5.32 mL) . The mixture was stirred at rt for 12 h. HCl (aq., 1 M) was added to adjust pH to ～3. The mixture was extracted with DCM (10 mL*2) . The combined organic layer was washed with brine and concentrated to provide the title compound (98 mg, yield: 100%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 478.2 [M+H] +.

[0615] Step 3. Synthesis of 4- ( (8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylbenzoic acid

[0616] A solution of 4- ( (8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylbenzoic acid (98 mg, 205.23 μmol) in TFA (1 mL) and DCM (3 mL) was stirred at rt for 0.5 h, before it was concentrated to provide the title compound (83 mg, yield: 100%) as a yellowish oil. MS (ESI) m / z = 406.2 [M+H] +.

[0617] Example 9. 4- ( (8-Cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylbenzoic acid (WH-10)

[0618] Step 1. Synthesis of 8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -N- (2-methyl-4-nitrophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine

[0619] To a solution of 8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine (200 mg, 582.44 μmol) in DMF was added sodium hydride (60%in mineral oil, 26.78 mg, 1.16 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 1 h at this temperature, and 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene (90.35 mg, 582.44 μmol) was added. The mixture was allowed to warm to 100 ℃ and stirred for 1 h. before it was quenched with water and extracted with EtOAc. The organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) to provide the title compound (183.44 mg, yield: 66%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z =479.3 [M+H] +.

[0620] Step 2. Synthesis of N1- (8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) -2-methylbenzene-1, 4-diamine

[0621] To a solution of 8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -N- (2-methyl-4-nitrophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-amine (183 mg, 382.44 μmol) in EtOH (8 mL) and water (4 mL) were added NH4Cl (103.26 mg, 1.91 mmol) and iron (106.79 mg, 1.91 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 h. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with EtOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) to provide the title compound (138.97 mg, yield: 81%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 449.3 [M+H] +.

[0622] Step 3. Synthesis of N1- (8-cyclobutoxy-7- (1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) -2-methylbenzene-1, 4-diamine

[0623] To a stirred solution of N1- (8-cyclobutoxy-7- (1- (1-ethoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl) -2-methylbenzene-1, 4-diamine (135 mg, 300.99 μmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1.03 g, 9.03 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h, before it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (0.05%NH4HCO3 in water: MeOH = 1: 0 to 0: 1) to provide the title compound (74.28 mg, yield: 66%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 377.3 [M+H] +.

[0624] Example 10. 4- (4- (2- (2, 6-Dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) butanoic acid (H-001)

[0625] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) butanoate

[0626] To the solution of 3- (1-oxo-5-piperazin-1-yl-isoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione (700 mg, 1.61 mmol, HCl) in dioxane (20 mL) was added TEA (654.30 mg, 6.47 mmol) and tert-butyl 4-bromobutanoate (900 mg, 4.03 mmol) and sodium iodide (120 mg, 800.57 μmol) at 20 ℃ and the mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (0.1%FA in H2O / ACN) to provide the title compound (400 mg, yield: 53%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 471.3 [M+H] +.

[0627] Step 2. Synthesis of 4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) butanoic acid

[0628] To the solution of tert-butyl 4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) butanoate (400 mg, 850 μmol) in DCM (5 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 5 mL) at 20 ℃ and the mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide the title compound (338 mg, yield: 89%) as a brown solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H) , 10.96 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.04-7.20 (m, 2H) , 5.06 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H) , 4.18-4.41 (m, 2H) , 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 3.56 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.15-3.30 (m, 2H) , 3.10-3.12 (m, 4H) , 2.83-2.96 (m, 1H) , 2.56-2.60 (m, 1H) , 2.27-2.44 (m, 3H) , 1.86-2.07 (m, 3H) . MS (ESI) m / z = 415.2 [M+H] +.

[0629] Example 11. 4- (4- (4- ( (2, 6-Dioxopiperidin-3-yl) amino) phenyl) piperazin-1-yl) butanoic acid (H-002)

[0630] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) phenyl) piperazin-1-yl) butanoate

[0631] To the solution of 3- (4-piperazin-1-ylanilino) piperidine-2, 6-dione (500 mg, 1.73 mmol) in dioxane (25 mL) were added TEA (876.95 mg, 8.67 mmol) , tert-butyl 4-bromobutanoate (1.93 g, 8.65 mmol) and sodium iodide (130.69 mg, 871.94 μmol) at 20 ℃. Then the mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (0.1%FA in H2O / ACN) to provide the title compound (160 mg, yield: 21%) as a brown solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 5.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.11-4.26 (m, 1H) , 2.85-2.96 (m, 4H) , 2.63-2.79 (m, 2H) , 2.50-2.54 (m, 3H) , 2.31-2.42 (m, 3H) , 2.15-2.23 (m, 2H) , 2.06-2.13 (m, 1H) , 1.76-1.89 (m, 1H) , 1.62-1.74 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) .

[0632] Step 2. Synthesis of 4- (4- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) phenyl) piperazin-1-yl) butanoic acid

[0633] To the solution of tert-butyl 4- (4- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) phenyl) piperazin-1-yl) butanoate (160 mg, 371.63 μmol) in DCM (10 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 16.00 mL) at 20 ℃. Then the mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to provide the title compound (222.62 mg, yield: 62%) as a brown solid. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.70 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.70-3.80 (m, 2H) , 3.20-3.30 (m, 6H) , 2.67-2.78 (m, 2H) , 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.01-2.14 (m, 4H) . MS (ESI) m / z = 375.1 [M+H] +.

[0634] Example 12. 8- (4- (4- ( (2, 6-Dioxopiperidin-3-yl) amino) phenyl) piperazin-1-yl) octanoic acid (H-003)

[0635] H-003 was synthesized following the procedure for preparing H-002 (22 mg, yield: 30%over 2 steps) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 431.5 [M+H] +.

[0636] Example 13. 4- (4- (4- (2, 4-Dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) butanoic acid (H-004)

[0637] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) butanoate

[0638] A solution of tert-butyl 4-bromobutanoate (500 mg, 2.24 mmol) , 1- (4- (piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (675 mg, 2.46 mmol) and DIEA (876 mg, 6.79 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at 60 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to rt and purified by reverse phase chromatography (0.1%FA) to provide the title compound (100 mg, yield: 11%) as a brown oil. MS (ESI) m / z = 417.2 [M+H] +.

[0639] Step 2. Synthesis of 4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) butanoic acid

[0640] A solution of tert-butyl 4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) butanoate (100 mg, 0.240 mmol) in TFA (2 mL) and DCM (2 mL) was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC (0.1%FA in H2O / ACN) to provide the title compound (30.0 mg, yield: 40%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 361.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.33 –3.31 (m, 6H) , 3.09 –3.08 (m, 2H) , 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.36 –2.31 (m, 2H) , 1.91 –1.89 (m, 2H) .

[0641] Example 14. 6- (4- (4- (2, 4-Dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) hexanoic acid (H-005)

[0642] H-005 was synthesized following the procedure for preparing H-004 (37 mg, yield: 31%over 2 steps) as a pale-yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.08 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.09 -3.85 (m, 2H) , 3.77 -3.69 (m, 2H) , 3.64 -3.53 (m, 2H) , 3.21 -3.08 (m, 4H) , 2.99 -2.94 (m, 2H) , 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.71 -1.50 (m, 4H) , 1.36 -1.30 (m, 2H) . MS (ESI) m / z = 389.7 [M+H] +.

[0643] Example 15. 8- (4- (4- (2, 4-Dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) octanoic acid (H-006)

[0644] H-006 was synthesized following the procedure for step 1 of preparing H-004 (formic acid salt, 45.1 mg, yield: 13%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.36 –3.33 (m, 4H) , 3.08 –3.06 (m, 4H) , 2.85 –2.78 (m, 4H) , 2.27 (t, J = 2.6 Hz, 2H) , 1.70 –1.61 (m, 4H) , 1.40 (br s, 6H) . MS (ESI) m / z = 417.2 [M+H] +.

[0645] Example 16. 4- ( (1- (2, 6-Dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) amino) butanoic acid (H-007)

[0646] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) amino) butanoate

[0647] To a mixture of 3- (5-amino-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-y...

Claims

1.A heterobifunctional compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X is N, Y is C, and ringisorX is C, Y is N, and ringisZ is CR2 or N;Q and Q′ are independently C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-C10 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl;R1 is independently H, D, halo, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR1a, SR1a, NR1bR1c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R;each R1a, R1b and R1c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R; orR1b and R1c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R1R;R2 is independently H, D, halo, CN, C1-C4 alkyl, OR2a, NR2bR2c or C3-C7 cycloalkyl, wherein each said C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A, and each said C3-C7 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R2R;each R2a, R2b and R2c is independently H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl, wherein each said C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A; orR2b and R2c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R2R;each R3 is independently D, halo, CN, C1-C4 alkyl, oxo, OH, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or C3-C4 cycloalkyl, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more R3A, andeach said C3-C4 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R3R; ortwo R3 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C12 cycloalkyl or a 4-12 membered heterocyclyl, each optionally substituted by one or more R3R;each R4 is independently D, halo, CN, NO2, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR4a, SR4a, NR4bR4c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R4A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R;each R4a, R4b and R4c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R4A , and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R; orR4b and R4c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R4R;each R1A, R2A, R3A and R4A is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;each R1R, R2R, R3R and R4R is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;n is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4;p is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4;L is a bond or a bivalent linker; andCBM is a cereblon ligase binding moiety.2.The heterobifunctional compound of claim 1, having the structure of Formula (II-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X is N, Y is C, and ringisorX is C, Y is N, and ringisZ is CR2 or N;Q is C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-C10 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl;R1 is independently H, D, halo, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR1a, SR1a, NR1bR1c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R;each R1a, R1b and R1c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R; orR1b and R1c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R1R;R2 is independently H, D, halo, CN, C1-C4 alkyl, OR2a, NR2bR2c or C3-C7 cycloalkyl, wherein each said C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A, and each said C3-C7 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R2R;each R2a, R2b and R2c is independently H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl, wherein each said C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A; orR2b and R2c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R2R;each R3 is independently D, halo, CN, C1-C4 alkyl, oxo, OH, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or C3-C4 cycloalkyl, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more R3A, andeach said C3-C4 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R3R; ortwo R3 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C12 cycloalkyl or a 4-12 membered heterocyclyl, each optionally substituted by one or more R3R;each R4 is independently D, halo, CN, NO2, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR4a, SR4a, NR4bR4c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R4A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R;each R4a, R4b and R4c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R4A , and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R; orR4b and R4c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R4R;each R1A, R2A, R3A and R4A is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;each R1R, R2R, R3R and R4R is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;n is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4;p is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4;q is an integer selected from 0, 1 or 2;r is an integer selected from 0, 1 or 2;L is a bond or a bivalent linker; andCBM is a cereblon ligase binding moiety.3.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein q is the integer 1 and r is the integer 1.4.The heterobifunctional compound of claim 1, having the structure of Formula (II-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X is N, Y is C, and ringisorX is C, Y is N, and ringisZ is CR2 or N;Q is C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-C10 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl;R1 is independently H, D, halo, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR1a, SR1a, NR1bR1c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R;each R1a, R1b and R1c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R1A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R1R; orR1b and R1c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R1R;R2 is independently H, D, halo, CN, C1-C4 alkyl, OR2a, NR2bR2c or C3-C7 cycloalkyl, wherein each said C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A, and each said C3-C7 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R2R;each R2a, R2b and R2c is independently H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl, wherein each said C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R2A; orR2b and R2c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R2R;each R3 is independently D, halo, CN, C1-C4 alkyl, OH, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or C3-C4 cycloalkyl, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more R3A, andeach said C3-C4 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R3R; ortwo R3 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C12 cycloalkyl or a 4-12 membered heterocyclyl, each optionally substituted by one or more R3R;each R4 is independently D, halo, CN, NO2, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, OR4a, SR4a, NR4bR4c, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C1-C4 alkyl is optionally substituted by one or more R4A, and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R;each R4a, R4b and R4c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl-C1-C4 alkyl, phenyl-C1-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C1-C4 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl moiety is optionally substituted by one or more R4A , and each said C3-C7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R4R; orR4b and R4c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted by one or more R4R;each R1A, R2A, R3A and R4A is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, wherein each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;each R1R, R2R, R3R and R4R is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy is optionally substituted by one or more D, halo, OH, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;n is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4;p is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4;L is a bond or a bivalent linker; andCBM is a cereblon ligase binding moiety.5.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is N.6.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is CR2.7.The compound of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is 5-10 membered heteroaryl.8.The compound of claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is 5-6 membered heteroaryl.9.The compound of claim 7 or 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is pyrazolyl.10.The compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is independently H, D, C1-C6 alkyl, OR1a, SR1a, NR1bR1c, 4-7 membered heterocyclyl, or phenyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted by one or more R1A, and each said 4-7 membered heterocyclyl or phenyl is optionally substituted by one or more R1R.11.The compound of claim 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is independently H or OR1a.12.The compound of claim 10 or 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R1a, R1b and R1c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or C3-C7 cycloalkyl.13.The compound of any one of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R3 is independently halo, C1-C4 alkyl or OH; and n is an integer selected from 0, 1 or 2.14.The compound of any one of claims 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:each R4 is independently selected from halo, CN, C1-C6 alkyl, OR4a, NR4bR4c or C3-C7 cycloalkyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted by one or more R4A, and each said C3-C7 cycloalkyl is optionally substituted by one or more R4R;each R4a, R4b and R4c is independently selected from H or C1-C6 alkyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted by one or more R4A;R4A is halo; andp is an integer selected from 0, 1 or 2.15.The compound of any one of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is H or halo.16.The compound of any one of claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker of Formula (L) : wherein:m is an integer selected from 1 to 10;each Lx is independently selected from the group consisting of a bond, C1-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C2-C10 heteroalkylene, C3-C10 heteroalkenylene, C3-C10 heteroalkynylene, -C (O) -, -N (R22) -, -O-, -C (=N (R22) ) -, -C (S) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, and RLr, provided two -O-and / or -S-are not contiguous, wherein each C1-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C2-C10 heteroalkylene, C3-C10 heteroalkenylene or C3-C10 heteroalkynylene is optionally substituted with one or more R23;each R22 is independently H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclyl, wherein each said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more R22a, and each said C3-C6 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more R22b;each R22a is independently H, D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;each R22b is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2;each R23 is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; ortwo R23 together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3-12 memberedheterocyclyl;each RLr is independently selected from the group consisting of C3-C12 cycloalkylene, 3-12 membered heterocyclene, C6-C10 arylene, and 5-10 membered heteroarylene, wherein each said C3-C12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more R24a, and each said C6-C10 arylene or 5-10 membered heteroarylene is optionally substituted by one or more R24b;each R24a is independently D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl, is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; ortwo R24a together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3-12 membered heterocyclyl; andeach R24b is independently D, halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2, where each C1-C4 alkyl is optionally substituted by D, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, CN, NH2, NH (C1-C4 alkyl) or N (C1-C4 alkyl) 2; ortwo R24b together with the atoms to which they are attached to optionally form a C3-C12 cycloalkyl or a 3-12 membered heterocyclyl.17.The compound of claim 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker of Formula (L-2) , (L-3) , (L-4) , or (L-5) : wherein each L1, L2, L3, L4 and L5 is independently defined as for Lx.18.The compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker of Formula (L-3) selected from the group in Table 2A or Table 2B, a bivalent linker of Formula (L-2) selected from the group in Table 2C, or a bivalent linker of Formula (L-4) selected from the group in Table 2D.19.The compound of any one of claims 16-18, wherein L is a bivalent linker of Formula (L) , (L-2) , (L-3) , (L-4) , or (L-5) , comprising one or more RLr moieties selected from the group consisting of formula (L-a) , formula (L-b) , formula (L-c) , formula (L-d) and formula (L-e) : wherein:XR’ and YR’ are independently selected from N or CRRb;AR1, BR1, CR1 and DR1, at each occurrence, are independently selected from a bond, O, CO, SO, SO2, C (O) NRRb, S (O) 2NRRb, NRRb or CRRbRRc;AR2, BR2, CR2, DR2, and ER2, at each occurrence, are independently selected from N or CRRb;AR3, at each occurrence, is independently selected from N or C, and BR3, CR3, DR3, and ER3, at each occurrence, are independently selected from N, O, S, NRRb or CRRb;RRb and RRc, at each occurrence, are independently selected from H, halo, hydroxyl, amino, cyano, nitro, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C1-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkoxyalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 hydroxyalkyl, C1-C8 alkylamino, (C1-C8 alkyl) 2amino, C1-C8 alkylaminoC1-C8 alkyl, (C1-C8 alkyl) 2aminoC1-C8 alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 3-12 membered cycloalkoxy, 3-12 membered carbocyclylamino, 4-12 membered heterocyclyl, C6-C12 aryl or 5-13 membered heteroaryl; ortwo RRb, two RRc, or one RRb and one RRc together with the atom (s) to which they are attached optionally form a C3-C12 carbocyclyl or 3-12 membered heterocyclyl; andeach of mR1, nR1, oR1 and pR1 is independently an integer selected from 1 to 5.20.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker selected from the group consisting of: -C (O) -C1-C10 alkylene, -C (O) -C2-C10 heteroalkylene, -C (O) -C1-C10 alkylene-C1-C10 alkylene, -C (O) -C1-C10 alkylene-C2-C10 heteroalkylene, -C (O) -C2-C10 heteroalkylene-C1-C10 alkylene, and -C (O) -C2-C10 heteroalkylene-C2-C10 heteroalkylene.21.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) p1-C (=O) - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-C (=O) -NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH-C (=O) - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-C (=O) - (CH2) p2-, - (CH2) p1-C (=O) -NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-NH-C (=O) - (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-, - (CH2) p1-NH- (CH2) p2-, - (CH2) p1-O- (CH2) p2-, - (CH2) p1- (CH2CH2O) p2-, - (CH2CH2O) p2- (CH2) p3-and - (CH2) p2-; wherein p1 is an integer selected from 0 to 9; p2 is an integer selected from 0 to 15; and p3 is an integer selected from 0 to 9.22.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bivalent linker selected from the group consisting of: - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-C (=O) NH- (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (C3-C12 cycloalkyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (3-12 membered heterocyclyl) - (CH2) 0-4-, - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (C6-C12 aryl) - (CH2) 0-4-, and - (CH2) 0-3-NHC (=O) - (CH2) 0-3- (5-13 membered heteroaryl) - (CH2) 0-4-.23.The compound of any one of claims 1 to 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein CBM is a moiety selected from the group consisting of:(i) Formulae (A) , (B) , (C) and (D) :wherein:V1, W1 and X1 are independently CRC6 or N;Y1 is C (O) or CRC7aRC7b;RC5a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;RC5b is H or C1-C3 alkyl;each RC6 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC6a, NRC6bRC6c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo adjacent RC6 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;RC6a, RC6b and RC6c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRC6b and RC6c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-6 membered heterocyclyl;RC7a and RC7b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; orRC7a and RC7b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;Z1 is a bond, -C (O) -, -CRC8aRC8b-, -NRC8c-, -O-, -C (O) -NRC8c-, -NRC8c-C (O) -, -C (O) CRC8aRC8b-NRC8c-, -C (O) -CRC8aRC8b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC8d;RC8a, RC8b and RC8c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRC8a and RC8b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; andRC8d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo RC8d are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;(ii) Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) :wherein:U2, V2, W2 and X2 are independently CRC10 and N;Y2 is CRC11aRC11b, NRC11c or O;Y3 is CRC11d or N;T1 is NRC11e or O;T2 is CRC11f or N;RC9a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;Rc9b is H or C1-C3 alkyl;each RC10 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC10a, NRC10bRC10c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo adjacent RC10 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;RC10a, RC10b and RC10c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRC10b and RC10c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl;RC11a, RC11b, RC11d and RC11f are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; orRC11a and RC11b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;RC11c and RC11e are independently H, D, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein each C1-C4 alkyl or C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN;Z2 is a bond, -C (O) -, -CRC12aRC12b-, -NRC12c-, -O-, -C (O) -NRC12c-, -NRC12c-C (O) -, -C (O) -CRC12aRC12b-NRC12c-, -C (O) -CRC12aRC12b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more RC12d;RC12a, RC12b and RC12c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRC12a and RC12b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;Rc12d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo RC12d are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;Z4 is selected from a bond, C (O) , CRC21aRC21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c;RC21a and RC21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRC21a and RC21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; andt is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;(iii) Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) :wherein:U3, V3, W3 and X3 are independently CRc14 and N;Rc13a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;Rc13b is H or C1-C3 alkyl;each Rc14 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORc15a, NRc15bRc15c or CN, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo adjacent Rc14 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;Rc15a, Rc15b and Rc15c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRc15b and Rc15c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl;Z3 is a bond, -C (O) -, -CRc16aRc16b-, -NRc16c-, -O-, -C (O) -NRc16c-, -NRc16c-C (O) -, -C (O) -CRc16aRc16b-NRc16c-, -C (O) -CRc16aRc16b-O-, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc16d;Rc16a, Rc16b and Rc16c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRc16a and Rc16b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;Rc16d is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo Rc16d are taken together with the atom (s) to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;Z4 is selected from a bond, C (O) , CRc21aRc21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c;Rc21a and Rc21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRc21a and Rc21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; andt is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; or(iv) Formulae (AA) , (AB) and (AC) :wherein:U4, V4, W4 and X4 are independently CRc18 and N;Rc17a is H, D, F, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl;Rc17b is H or C1-C3 alkyl;each Rc18 is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORc19a, NRc19bRc19c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo adjacent Rc18 are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;Rc19a, Rc19b and Rc19c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRc19b and Rc19c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl;Y4 is C (O) or CRc20aRc20b;Rc20a and Rc20b are independently H, D, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; orRc20a and Rc20b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl;Z4 is selected from a bond, C (O) , CRc21aRc21b, C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene, wherein each said C2-C10 alkylene, C2-C10 alkenylene, C2-C10 alkynylene, C3-C12 cycloalkylene or 4-12 membered heterocyclene is optionally substituted by one or more Rc21c;Rc21a and Rc21b are independently H, D, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein said C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRc21a and Rc21b are taken together with the carbon atom to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl;Rc21c is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halo, OH, oxo, C1-C4 alkoxy, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; ortwo Rc21c are taken together with the atom (s) to which they are attached to optionally form a C3-C6 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocyclyl;s is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; andt is an integer selected from 0, 1, 2 or 3.24.The compound of any one of claims 1 to 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein CBM is a moiety selected from the group consisting of:(i) Formulae (A") , (B") , (C") and (D") :wherein RC6, Y1 and Z1 are defined as for Formulae (A) , (B) , (C) or (D) ;(ii) (E") , (F") , (G") , (H") , (I") , (J") , (K") , (ZA") , (ZB") , (ZC") , (M") , (N") , (O") and (P") :wherein RC10, Y2, Y3, Z2, T1 and T2 are defined as for Formulae (E) , (F) , (G) , (H) , (I′) , (J) , (K) , (ZA) , (ZB) , (ZC) , (M) , (N) , (O) and (P) ; and Z4 is defined as for Formulae (M) , (N) , (O) and (P) ;(iii) Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) and (Y′) :whereinRC13a and RC13b are defined as for Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) , (V) , (W) , (X) and (Y) ;Z3 is defined as for Formulae (Q) , (R) , (S) , (T) , (ZD) , (ZE) , (U) and (V) ;Z4, s and t are defined as for Formulae (W) , (X) and (Y) ;each RC14a, RC14b, RC14c, and RC14d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC15a, NRC15bRC15c or CN, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRC14a and RC14b in Formulae (R′) , (S′) , (ZD′) , and (U′) , RC14b and RC14c in Formulae (Q′) , (T′) , (ZE′) , and (V′) , or RC14c and RC14d in Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) , are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; andRC15a, RC15b and RC15c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRC15b and RC15c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl;(iv) Formulae (Q") , (R") , (S") , (T") , (ZD") , (ZE") , (U") , (V") , (W") , (X") and (Y") :wherein RC14a and RC14d is defined as for Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) , (V′) , (W′) , (X′) or (Y′) ; Z3 is defined as for Formulae (Q′) , (R′) , (S′) , (T′) , (ZD′) , (ZE′) , (U′) or (V′) ; and Z4 is defined as for Formulae (W′) , (X′) or (Y′) ; or(i) Formulae (AA") , (AB") and (AC") :wherein:RC17a, RC17b, Y4 and Z4 are defined as for Formulae (AA) , (AB) or (AC) ;each RC18a, RC18b, RC18c, and RC18d is independently H, D, halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, ORC19a, NRC19bRC19c, CN or NO2, wherein each C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halo, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, NH2, NH (C1-C4 alkyl) , N (C1-C4 alkyl) 2 or CN; orRC18a and RC18b in Formula (AB") , or RC18c and RC18d in Formula (AC") are taken together with the atoms to which they are attached to optionally form a partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl, a partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl, a C6-C10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl; andRC19a, RC19b and RC19c are independently H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl or C3-C4 cycloalkyl; orRC19b and RC19c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to optionally form a 4-6 membered heterocyclyl.25.A pharmaceutical composition comprising a heterobifunctional compound of any one of claims 1 to 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.26.A method for the treatment of cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any one of claims 1 to 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.27.A method for the treatment of cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a heterobifunctional compound of any one of claims 1 to 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of at least one additional therapeutic agent.28.The method of claim 27, wherein the additional therapeutic agent is an anticancer agent selected from a chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy, radiotherapy, or photodynamic therapy (PDT) , or any combination thereof.29.A compound of any one of claims 1 to 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use:a. in therapy;b. in the treatment of a disease or disorder associated with abnormal cell growth;c. in the treatment of cancer;d. as a medicament;e. in the manufacture of a medicament; orf. in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.30.A combination comprising a heterobifunctional compound of any one of claims 1 to 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one additional therapeutic agent, for use in a method for the treatment of cancer.31.The combination of claim 30, wherein the additional therapeutic agent is an anticancer agent selected from chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy, radiotherapy, or photodynamic therapy (PDT) , or any combination thereof.32.The method, compound, use, or combination of any one of claims 26-31, wherein the cancer is selected from: breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, uterine cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, prostate cancer, lung cancer, bone cancer, central nervous system (CNS) cancer, oral cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, thyroid cancer, melanoma, and hematopoietic or lymphoid cancer.33.The method, compound, use, or combination of claim 32, wherein the cancer is characterized by amplification or overexpression of cyclin dependent kinase 2 (CDK2) or cyclin E (CCNE) .34.The method, compound, use, or combination of claim 33, wherein the cancer is characterized by amplification or overexpression of cyclin E1 (CCNE1) or cyclin E2 (CCNE2) .35.A method of degrading CDK2 in a cell, system, or subject, comprising administering to the cell, system, or subject an effective amount of a heterobifunctional compound of any one of claims 1 to 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Images