Method for treating alzheimer's disease

Abstract

Provided herein is a method for treating Alzheimer's disease. The method comprises orally administering to a subject in need thereof 50-100 mg / day of orelabrutinib. The method reduces neuroinflammation and improves the cognitive functions such as learning and memory processes of the subject.

Description

METHOD FOR TREATING ALZHEIMER’S DISEASEFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present invention relates to a method for treating Alzheimer′s disease (AD) by administering a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor orelabrutinib to a patient.BACKGROUND

[0002] With much extended human lifespan in the last few decades in developed economies, aging population has become a major challenge for global public health. It is expected that there will be 2.1 billion people over 60 years of age, and 426 million people over 80 years of age worldwide by 2050 (www. who. int / zh / news-room / fact-sheets / detail / ageing-and-health) . Dementia is a disease which incidence and prevalence increasing exponentially with aging. According to 2019 statistics, there were 5.26 million dementia patients in the US, and this number will increase to 10.52 million by 2050; In the meantime, there are 15.33 million dementia patients in China, and it is expected that the number will increase by 3-fold to 45.33 million in 2050 (Nichols et al., 2022) . Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia, accounts for 60-70%of the disease (www. who. int / news-room / fact-sheets / detail / dementia) . Dementia, mostly AD, have already had, and will increasingly have important physical, psychological, social and economic impacts, not only for patients living with the disease, but also for their caregivers, families and the whole society.

[0003] At present, the pathogenesis of AD is not fully elucidated. There are mainly two hypotheses, i.e., extracellular aggregates of amyloid β (Aβ) plaques and intracellular neurofibrillary tangles formed by hyperphosphorylated τ-protein (tau) , leading to neuron loss and cognitive function deterioration (Sala Frigerio and De Strooper, 2016) . Attempts to treat AD based on the reduction of Aβ production and aggregation have not resulted remarkable clinical benefits. Although two monoclonal antibody drugs aiming to eliminate Aβ plaques, i.e., aducanumab and lecanemab, were approved by the FDA to treat AD based on evidence that they both effectively reduced the buildup of Aβ plaques, their clinical benefits in protecting cognitive function of the patients are marginal. Accumulating data suggests it is unlikely that targeting Aβ and / or tau would be sufficient to halt or reverse the course of AD. More and more drug discovery efforts have been shifted towards exploring other mechanistic basis of the disease and validating novel therapeutic targets.

[0004] Increasing evidence indicates that microglia over-activation and neuroinflammation play important roles in the pathogenesis of AD (Cai et al., 2022) . Microglia are a group of brain-residential macrophages, which are developed from erythromyeloid progenitors in the embryonic yolk sac before the formation of the blood-brain barrier. Microglia show high chemotactic motility and can rapidly capture pathogenic bacteria invading the brain or autologously derived nerve cell debris; meanwhile, at the neurological development stage, microglia are key neural circuit remodeler that act by engulfing inappropriate neurosynaptic connections or abnormal neurons. Abnormal signal transduction in microglia activation represents crucial risk factors of AD. During the progression of AD, accumulation of Aβ plaques promotes chronic inflammation, microglia recognize soluble Aβ oligomers and Aβ fibrils through cell surface receptors such as TREM2, SCARA1, CD36, CD14, α6β1 integrin, and toll-like receptors (TLR2, TLR6, TLR6, and TLR9) , thereby activate microglia and trigger phagocytosis. Abnormal microglial activation and neuroinflammation promote the progression of AD. Therefore, targeted inhibition ofmicroglial activation pathway is a potential therapeutic strategy for AD.

[0005] A genome-wide association study (GWAS) of 85, 133 patients with AD demonstrated that non-synonymous variants of genes specifically expressed by microglia are associated with either significant genetic protection (PLCG2 (Pro522Arg) ) or susceptibility (ABI3 (Ser209Phe) , and TREM2 (Arg62His) ) (Sims et al., 2017) . PLC-γ2 is a phosphatase downstream of BTK, which plays a promotion role in activating microglia; PLCG2 (Pro522Arg) is an AD-protective single-nucleotide polymorphism (SNP) , suggesting that the function of PLCG2 (encoding PLC-γ2) is related to the pathogenesis and progression of AD; TREM2 is a transmembrane receptor expressed by microglia, which, together with adaptor proteins DAP10 / DAP12, is involved in the activation of the mTOR signaling pathway and plays an important role in maintaining the metabolic homeostasis of the microglia (Ulland and Colonna, 2018) ; Notably, its activation also leads to BTK / PLC-γ2 signaling, and macrophage activation.

[0006] Another line of evidence linking AD and microglia mediated CNS inflammation lies in NLRP3 (NOD-, LRR-and pyrin domain-containing protein 3) inflammasome. NLRP3 in the microglia can recognize Aβ oligomers, activate the NLRP3 / caspase-1 signaling pathway, facilitate microglia maturation and release of IL-1β, lead to the cascade amplification of the inflammatory immune response, and promote the progression of AD. Additional data shows inflammatory cytokines, such as IL-1β and TNFα, downregulate Aβ receptor SCARA1 and CD36 on microglia (Hickman et al., 2008) . Therefore, NLRP3 inflammasome plays an important role in the abnormal microglial activation and the progression of AD. Ito and Liu et al.found that BTK physically interacts with NLRP3 / ASC in mouse and human macrophages and promotes the binding of NLRP3 to ASC and its activation (Ito et al., 2015; Liu et al., 2017) . These finding indicate that NLRP3 activity could potentially be regulated by targeting BTK.

[0007] Bruton′s tyrosine kinase (BTK) is a member of the TEC family of non-receptor tyrosine kinases with molecular weight of 72 KD. It contains 659 amino acids, and includes five structure domains: PH, TH, SH2, SH3, and kinase domains (Wen et al., 2021) . Besides it's critical role in the canonical B cell receptor (BCR) signaling pathway (Maas and Hendriks, 2001; Satterthwaite and Witte, 2000) , BTK is also involved in a few key signal transduction pathways in microglia leading to their activation and neuroinflammation. These pathways include TREM2 receptor led microglia activation, NLRP3 inflammasome signaling pathway in macrophages and dendritic cells (DCs) , as well as Toll-like receptor (TLR) signaling pathways (Weber et al., 2017) .

[0008] Orelabrutinib is a highly potent new generation BTK inhibitor with enzymatic IC50 of 1.6 nM. It covalently binds to BTK with high specificity, and irreversibly inhibits BTK activity and blocks BCR signaling pathway, induces malignant B cell apoptosis, thereby exerting therapeutical effects on B cell malignancies.

[0009] Orelabrutinib has been approved for the treatment of relapsed / refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL)  / small lymphocytic lymphoma (SLL) , relapsed / refractory mantle cell lymphoma (MCL) , and relapsed / refractory marginal zone lymphoma (MZL) in China. In addition, multiple clinical trials of orelabrutinib are carried out for the treatment of B cell lymphomas including central nervous system lymphoma (CNSL) , Waldenstrom′s macroglobulinemia (WM) and diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) . Orelabrutinib has been granted breakthrough therapy designation (BTD) by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of relapsed / refractory mantle cell lymphoma (R / R MCL) in the US. Based on its outstanding target selectivity, safety profiles, and brain permeability, its application for the treatment of autoimmune diseases is also now being investigated. A global Phase II clinical trial of orelabrutinib for the treatment of multiple sclerosis (MS) has shown its effectiveness of ＞92%reduction of cumulative new lesions compared to placebo treatment at 80 mg daily dose level. Besides MS trial, Phase II clinical trials for the treatment of systemic lupus erythematosus (SLE) and idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) are also ongoing in China.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0010] FIGs. lA-lC illustrate effect of orelabrutinib on spatial learning and memory in the 5XFAD mouse model of AD disease. The Morris water maze was performed to examine spatial learning and memory. Escape latency (time to reach the target platform) in each day was recorded during the 4-day training period (IA) . In the probe trial (the target platform was removed) , frequency of crossing of mice over the platform at 3-month (lB) , and 6-month (IC) were measured (n=20 per group, except for the vehicle-treated WT group with n=10) . All results are expressed as the mean ± standard error of the mean (SEM) . The data were analyzed by one-way analysis of variance (ANOVA) with Dunnett's post hoc test. FIG. lB: ##P ＜ 0.01, wild-type group is significantly different from the vehicle-treated -5XFAD group; FIG. lC: ***P ＜ 0.001, 30 mg / kg orelabrutinib-treated 5XFAD group is significantly different from the vehicle-treated 5XFAD group.

[0011] FIG. 2 illustrates effect of orelabrutinib on working memory in the 5XFAD mouse model of AD disease. The Y-maze was performed to examine working memory. The orelabrutinib-treated 5XFAD mice illustrated improved cognition by showing increased percentage of alternation in the Y-maze test (n=20 per group, except for the vehicle-treated WT group with n=10) . All results are expressed as the mean ± standard error of the mean (SEM) . The data were analyzed by one-way analysis of variance (ANOVA) with Dunnett's post hoc test. ###P ＜ 0.001, wild-type group is significantly different from the vehicle-treated 5XFAD group. **P ＜ 0.01, 10 and 30 mg / kg orelabrutinib-treated 5XFAD groups are significantly different from the vehicle-treated 5XFAD group.

[0012] FIG. 3 shows an overview of the clinical study design.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0013] The inventor has discovered that orelabrutinib, which is a highly potent BTK inhibitor with enzymatic IC50 of 1.6 nM, is effective in treating Alzheimer's disease (AD) , and improving motor / behavior dysfunction in AD.

[0014] The present invention is directed to a method for preventing and / or treating Alzheimer's disease. The method comprises the step of administering to a subject in need thereof an effective amount of orelabrutinib. The inventors have demonstrated that orelabrutinib is a potentially safe and effective treatment for patients suffering from AD disease.

[0015] Orelabrutinib is a small molecule that was chemically synthesized. Orelabrutinib has the chemical name of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- [1- (prop-2-enoyl) piperidin-4-yl] pyridine-3-carboxamide. Orelabrutinib has a molecular formula of C26H25N3O3 and a molecular weight of 427.5 Dalton. The CAS No. is 1655504-04-3. The chemical structure of orelabrutinib is shown below.

[0016] One of the hydrogen, oxygen, and nitrogen atoms of orelabrutinib is optionally substituted with a respective isotope that includes, but not limited to 2H (deuterium) , 3H (tritium) , 13C, 14C, 15N, 17O, and 18O. A non-radioactive or stable isotope such as 2H (deuterium) , 13C, 15N, 17O, or 18O is preferred, with 2H (deuterium) is more preferred.

[0017] The present invention provides methods and pharmaceutical compositions for treating a subject having AD. The method comprises orally administering orelabrutinib at 50-100 mg / day to a subject suffering from AD.

[0018] Pharmaceutical Compositions

[0019] The present invention provides pharmaceutical compositions comprising one or more pharmaceutically acceptable carders and an active compound of orelabrutinib, for treating AD. The active compound in the pharmaceutical compositions in general is in an amount of about 0.1-5%for an injectable formulation, about 1-90%for a tablet formulation, and 1-100%for a capsule formulation.

[0020] In one embodiment, the pharmaceutical composition can be in a dosage form such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, suppositories, injectable solutions, patches, or the like. For example, the active compound can be prepared in  (an aqueous-based oral suspending vehicle including water, microcrystalline cellulose, carboxymethycellulose, xanthan gum, carrageenan, calcium sulfate, and trisodium phosphate) . The above pharmaceutical composition can be prepared by conventional methods.

[0021] Pharmaceutically acceptable carriers, which are inactive ingredients, can be selected by those skilled in the art using conventional criteria. Pharmaceutically acceptable carders include, but are not limited to, non-aqueous based solutions, suspensions, emulsions, microemulsions, micellar solutions, and gels. The pharmaceutically acceptable carders may also contain ingredients that include, but are not limited to, saline and aqueous electrolyte solutions; ionic and nonionic osmotic agents such as sodium chloride, potassium chloride, glycerol, and dextrose; pH adjusters and buffers such as salts of hydroxide, phosphate, citrate, acetate, borate; and trolamine; antioxidants such as salts, acids and / or bases of bisulfite, sulfite, metabisulfite, thiosulfite, ascorbic acid, acetyl cysteine, cysteine, glutathione, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, tocopherols, and ascorbyl palmitate; surfactants such as lecithin, phospholipids, including but not limited to phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine and phosphatidyl inositol; poloxamers and poloxamines, polysorbates such as polysorbate 80, polysorbate 60, and polysorbate 20, polyethers such as polyethylene glycols and polypropylene glycols; polyvinyls such as polyvinyl alcohol and povidone; cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose, methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and hydroxypropyl methylcellulose and their salts; petroleum derivatives such as mineral oil and white petrolatum; fats such as lanolin, peanut oil, palm oil, soybean oil; mono-, di-, and triglycerides; polymers of acrylic acid such as carboxypolymethylene gel, and hydrophobically modified cross-linked acrylate copolymer; polysaccharides such as dextrans and glycosaminoglycans such as sodium hyaluronate; xanthan gum, and carrageenan. Such pharmaceutically acceptable carriers may be preserved against bacterial contamination using well-known preservatives, these include, but are not limited to, benzalkonium chloride, ethylenediaminetetraacetic acid and its salts, benzethonium chloride, chlorhexidine, chlorobutanol, methylparaben, thimerosal, and phenylethyl alcohol, or may be formulated as a non-preserved formulation for either single or multiple use.

[0022] For example, a tablet formulation or a capsule formulation of the active compound may contain other excipients that have no bioactivity and no reaction with the active compound. Excipients of a tablet or a capsule may include fillers, binders, lubricants and glidants, disintegrators, wetting agents, and release rate modifiers. Binders promote the adhesion of particles of the formulation and are important for a tablet formulation. Examples of excipients of a tablet or a capsule include, but not limited to, carboxymethylcellulose, cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, karaya gum, starch, tragacanth gum, gelatin, magnesium stearate, titanium dioxide, poly (acrylic acid) , and polyvinylpyrrolidone. For example, a tablet formulation may contain inactive ingredients such as colloidal silicon dioxide, crospovidone, hypromellose, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, sodium starch glycolate, and / or titanium dioxide. A capsule formulation may contain inactive ingredients such as gelatin, magnesium stearate, and / or titanium dioxide.

[0023] Method of Use

[0024] The present invention is directed to a method of treating AD. Orelabrutinib can be administered in the form of a pharmaceutical composition that additionally contains a pharmaceutically acceptable carrier. The method comprises the steps of first identifying a subject suffering from AD, and administering to the subject an effective amount of orelabrutinib to treat AD. “An effective amount, ” as used herein, is the amount effective to treat a disease by ameliorating the pathological condition or reducing the symptoms of the disease.

[0025] In one embodiment, the method comprises the step of orally administering to a subject in need thereof about 50-100 mg / day of orelabrutinib for at least a month. “About” as used herein, refers to ±5%of the recited value.

[0026] In one embodiment, the subject is treated with about 50-80 mg / day oforelabrutinib.

[0027] In one embodiment, the subject is treated with about 50-80 mg of orelabrutinib once daily.

[0028] In one embodiment, the subject is treated with about 75 mg / day of orelabrutinib. In one embodiment, the subject is treated with about 75 mg / day of orelabrutinib once daily.

[0029] In one embodiment, the subject is treated for 3 months to 2 years.

[0030] In one embodiment, the subject has AD, and is administered an effective amount of orelabrutinib for a period of time sufficient to achieve change in cognitive function as measured by one or more of the following:

[0031] 1. Alzheimer's Disease Assessment Scale -cognition 12 (ADAS-Cogl2)

[0032] ADAS-Cogl2 is the primary efficacy endpoint for a method of treating AD. It is a tool for comprehensive cognitive measurement. ADAS-Cog 12 evaluation of cognitive functions includes 12 items, e.g. memory, understanding, orientation, language, structure, use of concept, immediate words recall and words recognition. It takes about 30-40 min. Score range is 0-75. Generally, 4 points of improvement in ADAS-Cogl2 is considered as clinically significant for antidementia drugs.

[0033] 2. Mini-Mental State Examination (MMSE)

[0034] The MMSE is a brief instrument used to assess cognitive function in patients (Folstein et al. 1975) . The MMSE should be administered by the same rater from visit to visit to reduce potential variability. The instrument is divided into 2 sections. The first section measures orientation, memory, and attention. The maximum score for the first section is 21. The second section tests the ability of the patient to name objects, follow verbal and written commands, write a sentence, and copy figures. The maximum score for the second section is 9. The range for the total MMSE score is 0 to 30, with lower scores indicating great level of impairment.

[0035] 3. Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SB)

[0036] The CDR is a semi-structured interview performed with the patient and study partner (informant) that provides an index of global functioning (Berg e al. 1992) . The CDR should be administered by the same rater from visit to visit to reduce potential variability. The informant is queried about the patient's memory, orientation, judgment, and problem solving, community affairs, home and hobbies, and personal care. The patient's memory, orientation, judgment, and problem-solving ability are assessed. Higher scores indicate greater disease severity. By assigning a severity score for each of the 6 domains, a total score known as sum of boxes is obtained-hence the abbreviation, CDR-SB.

[0037] 4. AD Composite Score (ADCOMS)

[0038] This composite clinical score represents a new approach to the analysis of selected items (12 total) from 3 fully validated and well-established clinical tools, including the MMSE, the CDR, and the ADAS-Cog.

[0039] 5. Alzheimer's Disease Cooperative Study -Activities of Daily Living (ADCS-ADL)

[0040] This is a secondary efficacy endpoint for a method of treating AD, evaluating activities of daily living. It includes 23 items confirming effectiveness step by step. Total score is 78. Higher score indicates better ability of daily living, and lower score indicates poorer ability of daily living.

[0041] 6. Neuropsychiatric Inventory (NPI)

[0042] NPI is a secondary efficacy endpoint for a method of treating AD, evaluating 14 common mental behavior symptoms in dementia. Each sub-item contains screening questions reflecting core symptoms. If answer to a screening question is “No” , the patient proceeds to the next screening question. If answer is “Yes” , severity of symptoms in the past 4 weeks and degree of caregiver distress should be evaluated and the clinician will evaluate clinical impression. Change in clinical impression score in each field of NPI can be used to compare drug efficacy.

[0043] In one embodiment, the method reduces or alleviates the disease symptoms and improves the cognitive and motor functions of a subject suffering from AD. The subject may be identified by clinical signs of memory loss, or a brain scan that diagnoses AD. The method improves symptoms of confusion, irritability, aggression, mood swings, trouble with language, and / or long-term memory loss in a patient. The method also improves the learning and memory processes in a subject.

[0044] The present invention is directed to orelabrutinib for use in a method of treating AD, wherein it is orally administered in a dosage of 50-100 mg / day, e.g., 50 mg / day or 75 mg / day, for at least 1 month, preferably 3 months to 2 years to a subject in need thereof.

[0045] The present invention is further directed to use orelabrutinib in an amount of 50-100 mg, for preparing a medicament for treating AD, wherein it is orally administered in a dosage of 50-100 mg / day, e.g., 50 mg / day or 75 mg / day, for at least 1 month to a subject in need thereof.

[0046] The pharmaceutical composition of the present invention can be applied by local administration and systemic administration. Local administration includes topical administration. Systemic administration includes oral, parenteral (such as oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous or rectal) , and other systemic routes of administration. In systemic administration, the active compound first reaches plasma and then distributes into target tissues. Oral administration is a preferred route of administration for the present invention.

[0047] Dosing of the composition can vary based on the extent of the injury and each patient's individual response, and the possibility of co-usage with other therapeutic treatments including use of other therapeutic agents.

[0048] In general, an effective dose of orelabrutinib to be orally administered to a human subject is about 50-100 mg per day for treating AD. The daily dosage may be administered in one administration or in separate administrations of 2, 3, 4, or 6 equal doses. For example, the dosage is about 50 mg once a day, or about 50 mg twice a day, or about 75 mg once a day.

[0049] In one embodiment, the pharmaceutical composition is administrated subcutaneously to the subject.

[0050] The time period for which the subject is dosed with orelabrutinib in any of the methods described above can range, for example, from about 1 week to the remaining lifespan of the subject. Orelabrutinib can be dosed, for example, for equal to or more than 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 20, 30, 40, or 50 weeks, or for equal to or more than 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, or 12 months, or for equal to or more than 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, or 50 years.

[0051] Those of skill in the art will recognize that a wide variety of delivery mechanisms are also suitable for the present invention.

[0052] The present invention is useful in treating a mammal subject, such as humans, horses, and dogs. The present invention is particularly useful in treating humans.

[0053] The following examples further illustrate the present invention. These examples are intended merely to be illustrative of the present invention and are not to be construed as being limiting.

[0054] EXAMPLES

[0055] Example 1. Brain Permeability of Orelabrutinib in Comparison to Other BTK Inhibitors

[0056] The exposure of orelabrutinib in cerebrospinal fluid (CSF) from Central Nervous System Lymphoma (CNSL) patients has shown that the concentration of free drug in CSF reached 31.3 ng / mL at 2 hours after administration of 150 mg orelabrutinib, QD (once a day) , which was significantly higher than those of other BTK inhibitors dosed at similar levels (shown in Table 1) . The data indicate superior brain permeability of orelabrutinib compared with other BTK inhibitors, e.g. evobrutinib and tolebrutinib, and render much better probability of its effectiveness in treating Alzheimer′s disease (AD) .

[0057] Table 1. Determination of free drug of different BTK inhibitors in CSF

[0058] BID refers to a dosing twice a day, and QD refers to a dosing once a day.

[0059] Example 2. BTK Inhibitor Orelabrutinib Treatment in 5XFAD Mice Alleviates Cognitive Impairment and Improves Recognitive Function

[0060] To determine the in vivo efficacy of orelabrutinib for AD, we treated a well-characterized AD mouse model, 5XFAD mice, with 10 or 30 mg / kg of orelabrutinib once daily. Cognitive impairment of 5XFAD mice were evaluated by Morris water maze (MWM) and Y-maze at 3-and 6-month time points; histopathological alterations of mouse brains were examined after 6 months of treatment.

[0061] In the Morris water maze, cognitive competence was determined by the time to arrive at the hidden platform on 3-and 6-month after administration of vehicle or orelabrutinib. As shown in FIG. lA, 30 mg / kg of orelabrutinib treatment group showed decreasing escape latency compared to vehicle-treated 5XFAD mice since day 3 (*P ＜ 0.05) . Following a 4-day training period, administration of orelabrutinib at a dosage of 10 mg / kg also exhibited a markedly improved spatial learning and memory in 5XFAD mice (**P ＜ 0.01. On the 5th day, the target platform was removed for a probe trial.

[0062] Although it was not statistically significant, a dose-dependent improvement in cognitive impairment was observed in mice dosed with 10 and 30 mg / kg orelabrutinib (FIG. lB) . When extending the treatment duration to 6 months, it was evident that orelabrutinib effectively improved cognitive impairment and cognitive function in a dose-dependent manner. Specifically, at a dose of 30 mg / kg, a statistically significant difference (***P ＜ 0.001) was observed compared to vehicle-treated 5XFAD mice

[0063] Further, Y-maze spontaneous alternation test was performed to examine working memory. Orelabrutinib administered at 10 and 30 mg / kg demonstrated a significant dose-dependent improvement in working memory, as evidenced by an increase in percentage of alternations to 52.76%and 54.61%, respectively, compared to 43.71%in vehicle-treated 5xFAD transgenic mice. The improvements in working memory by 10 and 30 mg / kg orelabrutinib-treated mice over vehicle-treated mice were statistically significant (P＜ 0.01) . Notably, the treatment nearly restored working memory to the normal baseline of 57.36%observed in WT mice (FIG. 2) .

[0064] In summary, oral administration of orelabrutinib was effective in improving cognitive function in a 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease, and orelabrutinib was also well tolerated by the animals during the long-term treatment.

[0065] Example 3. Therapeutic Effect of BTK Inhibitor on Recognitive Function in rTG4510 Mouse Model of AD (Prophetic Example)

[0066] We further validate the effectiveness of orelabrutinib in an additional rTG4510 mouse model of AD. This model expresses a repressible form of human tau that contains the P301L mutation, which has been associated with familial frontotemporal dementia. In this experiment, 2 months old rTG4510 transgenic mice are treated with vehicle, 10 or 30 mg / kg of orelabrutinib once daily for 6 months. Cognitive impairment of rTG4510 mice is evaluated by Morris water maze (MWM) and Y-maze at 6-month time point; histopathological alterations of mouse brains are examined after 6 months of treatment.

[0067] Example 4. Clinical Study of Orally Administered Orelabrutinib in Alzheimer's Disease Patients. (Prophetic Example)

[0068] This is a multi-center, Randomized, double-blind, placebo parallel controlled phase II clinical trial with an open-label extension phase to evaluate the efficacy and safety of orelabrutinib in treating mild to moderate Alzheimer's Disease.

[0069] Study Design

[0070] This study will consist of 2 parts: a double-blind period which is the Core part of the whole study and an Open-label Extension (OLE) part. FIG. 3 shows an overview of the study design.

[0071] The Core Part

[0072] Patients with mild to moderate Alzheimer′s disease will be randomly assigned to orelabrutinib (75mg once a day (QD) ) group or placebo group at a 2: 1 ratio.

[0073] The Core part consists ofa Screening period of up to 4 weeks and a treatment period of 36 weeks. If not enrolled into the OLE part, patients will have a Safety Follow-Up visit at 4 weeks, after their final dose of investigational medicinal product (IMP) .

[0074] Placebo or orelabrutinib will be orally administered daily starting on Day 1. Patients will return to the study site on Day 8 and every 4 weeks starting from Day 1 for trial visits and safety assessments. Patients will return to study site every 8 weeks starting from Day 1 for efficacy assessments.

[0075] A 36-week analysis will be conducted when all enrolled patients have reached the end of 36 weeks of treatment or prematurely discontinued from treatment. This analysis will evaluate efficacy and safety of orelabrutinib to determine whether to continue with the OLE part of the study and which dose will be used during the rest of study.

[0076] The estimated study duration of the core part may be up to 44 weeks for an individual patient, from Screening to Safety Follow-up visit.

[0077] · Screening: 4 weeks.

[0078] · Treatment: 36 weeks.

[0079] · Follow-Up Visit: 4 weeks.

[0080] The Open-label Extension (OLE) Part

[0081] The estimated study duration may be up to 52 weeks for an individual patient, from Entry Visit of Day 1 (the day of the Week 36 Visit in the Core part) to Safety Follow-up visit.

[0082] · Treatment: 48 weeks.

[0083] · Follow-Up Visit: 4 weeks

[0084] The OLE part will be a single treatment arm study to enroll patients who have completed the Week 36 visit in the Core part and are eligible for continued treatment. The OLE part will collect additional long-term safety and efficacy data.

[0085] The OLE part will consist of an Entry Visit of Day 1 (the day of the Week 36 Visit in the Core part) and a Treatment period of up to 48 weeks. After completion of the OLE or early discontinuation, patients will have a Safety Follow-Up at approximately 4 weeks after their final dose of IMP during the OLE.

[0086] In the OLE part, eligible patients will receive the same dose (75 mg QD) of orelabrutinib.

[0087] Number of Subjects Enrolled

[0088] It is planned to enroll approximately 240 subjects who will be randomized into 2 groups (Orelabmtinib vs placebo 2: 1 ratio) .

[0089] Dosing Regimen

[0090] Orelabrutinib 75 mg QD, oral administration.

[0091] Criteria for Inclusion:

[0092] 1) Male and female subjects aged 50-85 years (inclusive) , at the time of informed consent.

[0093] 2) Education: ≥ 6 years.

[0094] 3) Each subject must have a diagnosis of probable AD dementia according to National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) criteria.

[0095] 4) Subjects with mild to moderate disease, i.e. 1 lpoints ≤ MMSE total score ≤25 points.

[0096] 5) Hachinski Ischemia Scale (HIS) total score ≤4 points.

[0097] 6) Hamilton Depression Scale / 17-item (HAMD) total score ≤10 points.

[0098] 7) Subjects should have stable, reliable caregivers, or at least have frequent contact with caregivers (at least 4 days every week, at least 2 hours every day) , and caregivers will help patients in participation in this study. Caregivers must accompany subjects to participate in study visits and have sufficient interaction and communication with subjects, so as to provide valuable information on scales including CDR-SB, ADCS-ADL and NPI.

[0099] 8) The subject agrees to participate in the trial and provides the ICF by him / her or his / her guardian prior to the study.

[0100] 9) Each subject must have a Magnetic Resonance Imaging (MRI) scan performed during the screening period that is consistent with a diagnosis of AD.

[0101] 10) Each subject must have no clinically significant abnormal laboratory test results [complete blood count (CBC) , prothrombin time (PT)  / international normalized ratio (INR) , activated partial thromboplastin time (APTT) , comprehensive metabolic panel (CMP) , thyroid stimulating hormone (TSH) , and vitamin B 12 level] at the screening visit.

[0102] 11) Each subject must have results of a physical and neurological examination and vital signs within normal limits or clinically acceptable to the investigator at the screening visit.

[0103] 12) Apart from a clinical diagnosis of mild to moderate AD, the subject must be in good health as determined by the investigator, based on medical history and screening assessments.

[0104] Main Criteria for Exclusion:

[0105] Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:

[0106] 1) Subjects with previous participation in any other clinical trial within 30 days prior to this study.

[0107] 2) Pregnant and lactating women.

[0108] 3) Patients with allergic constitution.

[0109] 4) Dementia due to other reasons: vascular dementia, central nervous system infection (e.g. AIDS, syphilis) , Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington′s chorea, Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, traumatic dementia, other physical and chemical factors (e.g. drug poisoning, alcoholism, carbon monoxide poisoning) , significant physical illness (e.g. hepatic encephalopathy, pulmonary encephalopathy) , intracranial occupying lesion (e.g. subdural hematoma, brain tumor) , endocrine disorders (e.g. thyroid disease, parathyroid disease) and dementia caused by vitamin deficiency or other factors.

[0110] 5) Previous nervous system disorders (including stroke, optic neuromyelitis, Parkinson's disease, epilepsy) .

[0111] 6) Abnormal laboratory indicators: liver function (ALT, AST) ＞ 1.2× ULN, Cr ＞ 1.2× ULN, WBC count＜ 4.0× 109, platelet ＜ 100× 109, haemoglobin ＜100g / L, random blood glucose ＞l. 2× ULN.

[0112] 7) Uncontrolled hypertension: systolic blood pressure ≥160 mmHg or diastolic blood pressure ≥100 mmHg.

[0113] 8) Unstable or severe cardiac, pulmonary, hepatic, renal or hematopoietic disease (including unstable angina, uncontrolled asthma, active gastric bleeding and cancer) .

[0114] 9) Visual or hearing disorder to prevent completion of neuropsychological test and scale evaluation.

[0115] 10) CT or MRI examination within 1 year prior to enrollment showed clinically significant focal lesions.

[0116] 11) History of alcohol or other drug abuse within 12 months prior to screening.

[0117] 12) Psychiatric patients, including those with severe depression

[0118] 13) Subjects with ongoing AD treatment which cannot be discontinued.

[0119] 14) Upon determination by investigators, subjects cannot complete this study or any other clinically significant abnormality per Investigator opinion.

[0120] 15) Subjects are investigators, staff at study center involving in this study, staff of InnoCare or third-party organizations (TPOs) involved in study and their direct relatives.

[0121] 16) Male subjects with female partners of child-bearing potential who are unwilling or unable to adhere to contraception requirements specified in the protocol.

[0122] 17) Female subjects who have not reached menopause or have not had a hysterectomy or bilateral oophorectomy / salpingo-oophorectomy. If a female subject reached menopause within the previous year, a pregnancy test must be performed during Screening and the subject must be willing to adhere to the contraception requirements specified in the protocol. Such subjects with a positive urine or serum pregnancy test are not eligible for study.

[0123] 18) The last administration of strong CYP3A inhibitors or strong CYP3A inducers (including food, western medicine, traditional Chinese medicine) is within 14 days (or 5 half-lives, whichever is longer) prior to the first dose, or plan to take the drug or food with known to be strong inhibitor or inducer of CYP3A during the treatment.

[0124] 19) Any of the following:

[0125] · History of or positive for human immunodeficiency virus (HIV) at Screening.

[0126] · History of or positive for hepatitis C virus (HCV) antibody at Screening. However, if a participant has a history of HCV infection and has completed and documented appropriate treatment at least 1 year prior to Screening AND is negative for HCV RNA by PCR at Screening, the patient will not be excluded from the study. Note: All Patients found to be positive for anti-HCV antibody at Screening will have reflex testing performed for HCV RNA by PCR to assess study eligibility.

[0127] · Positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg) and / or positive for hepatitis B core antibody (HBcAb) at Screening.

[0128] · Positive for hepatitis A virus (HAV) antibody IgM and hepatitis E virus (HEV) antibody IgM at Screening.

[0129] · On Screening electrocardiogram (ECG) , any abnormality that in the Investigator's opinion may impact participation in the study; or clinically significant prolonged QTc interval, or QTc interval ＞ 470 ms in women and ＞ 450 ms in men at screening.

[0130] Safety Evaluation

[0131] Safety evaluation includes vital signs, adverse events, ECGs, suicidality assessments, laboratory tests and physical examination. The follow-up of subjects will be conducted by investigators as per the schedule including the vital signs, ECGs, suicidality assessments, clinical presentations, and laboratory tests. The quality control certificate of each laboratory and the normal value range of the test items shall be provided to the monitor. For abnormal laboratory test values that are difficult to interpret, the re-testing should be performed immediately until normal and / or well-explained.

[0132] All adverse events occurring during drug treatment will be recorded in CRF. Evaluation of adverse events includes classification, grade, relationship with the drug, actions taken and outcome.

[0133] Efficacy Evaluation

[0134] 1. ADAS-Cogl2-item is the primary efficacy endpoint.

[0135] 2. Mini-Mental State Examination (MMSE) .

[0136] 3. Clinical Dementia Rating Scale (CDR-SB) .

[0137] 4. ADCOMS. The MMSE, the CDR, and the ADAS-Cog will each be administered to subjects using standard methods, and results will be used to calculate the ADCOMS.

[0138] 5. ADCS-ADL is a secondary efficacy endpoint evaluating activities of daily living.

[0139] 6. NPI is a secondary efficacy endpoint, evaluating 14 common mental behavior symptoms in dementia. Change in clinical impression score in each field of NPI can be used to compare drug efficacy.

[0140] Pharmaeokinetie Investigation

[0141] PK sampling will be collected from all subjects at Day 1, 84, 168, 252, 336, 420, 504, and 588, each ±7 days. Cmax, Tmax, tl / 2, AUC0-t, AUC0-∞, CL / F and steady state parameters will be determined.

[0142] The invention, and the manner and process of making and using it, are now described in such full, clear, concise and exact terms as to enable any person skilled in the art to which it pertains, to make and use the same. It is to be understood that the foregoing describes preferred embodiments of the present invention and that modifications may be made therein without departing from the scope of the present invention as set forth in the claims. To particularly point out and distinctly claim the subject matter regarded as invention, the following claims conclude the specification.

Claims

1.A method for treating Alzheimer’s disease, comprising the step of orally administering to a subject in need thereof 50-100 mg / day of orelabrutinib for at least a month.2.The method of claim 1, wherein the subject is treated with 50-80 mg / day of orelabrutinib.3.The method of claim 1, wherein the subject is treated with 50-80 mg of orelabrutinib once daily.4.The method of claim 1, wherein the subject is treated with about 75 mg of orelabrutinib once daily.5.The method of any one of claims 1-4, wherein the subject is treated for 3 months to 2 years.6.The method of claim 1, wherein said method improves the cognitive functions of the subject.7.The method according to Claim 1, wherein said method improves learning and memory processes of the subject.8.Orelabrutinib for use in a method of treating Alzheimer’s disease, wherein it is orally administered in a dosage of 50-100 mg / day for at least 1 month to a subject in need thereof.9.Use of Orelabrutinib for preparing a medicament for treating Alzheimer’s disease, wherein the medicament is orally administered in a dosage of 50-100 mg / day for at least 1 month to a subject in need thereof.

Images