Compounds for the targeted degradation of androgen receptor and use thereof

Abstract

Provided herein is a compound of formula (I, II, IIA, III), a tautomer or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used as an Androgen Receptor protein degrader and / or inhibitor. More particularly, the present disclosure concerns the use of the compound of formula (I, II, IIA, III), in the treatment of a disorder or disease in which aberrant androgen receptor (AR) signaling is implicated (e.g., prostate cancer).

Description

COMPOUNDS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTOR AND USE THEREOFBACKGROUND OF THE INVENTION

[0001] Prostate cancer (PCa) is the second most diagnosed cancer and the fifth leading cause of cancer death among men worldwide, with an estimated 1,414,000 new cancer cases and 375, 304 deaths in 2020. Prostate cancer (PCa) is the most frequently diagnosed cancer in 112 countries, and the leading cause of cancer death in 48 countries. It is worth noting that the burden of prostate cancer is expected to increase owing to the population aging and economic growth (Le Wang et. al., Front Public Health, 2022 Feb. 16 (10) , 811044) .

[0002] Although the prognostics and treatment of PCa would generally achieve good outcome with surgical prostate castration to remove major androgen supply when the cancer is constrained to the prostate, about 20%of patients will progress to a more devastating metastatic stage of PCa. Data suggest that 10-20 %of patients with PCa develop castration-resistant prostate cancer (CRPC) within five years of follow-up and that the median survival since the development of castration resistance is approximately 14 months (range 9-30) , which is associated with continuous androgen receptor (AR) signaling even in the absence of androgen (André Mansinho et. al., Adv. Exp. Med. Biol. 2018: 1096: 117-133) .

[0003] Currently, widely used AR-directed therapies, such as abiraterone acetate (Zytiga) and enzalutamide (Xtandi) , which target androgen synthesis or AR hormone binding pocket (AR-HBP) , provide only a modest 3 to 5-month survival benefit for patients with mCRPC. However, the development of acquired resistance will occur in nearly all patients with CRPC, even those who initially benefit from hormonal therapy. Multiple possible mechanisms for resistance development have been identified, among which the mutations in the AR ligand binding domain (LBD) , AR amplification / overexpression, AR splice variants (AR-Vs) expression, and intra-tumoral de novo synthesis of androgens have been broadly observed in the clinic. Novel anti-AR drug is urgently required to overcome the drug resistance caused by the current anti-AR agents for patients with CRPC.

[0004] Notably, the AR N-terminal domain (NTD) is considered the “Achilles Heel” of AR, essential for AR activity regardless of the presence of androgen. Numerous AR variants (AR-Vs) , which miss LBD as the result of transcription splicing, have been identified in PCa cells and patients. Remarkably, these variants are constitutively active because of the removal of otherwise inhibitory LBD, and some of them (e.g. AR-V7) are negatively correlated with AR-directed therapy outcome in patients. Pharmacologically, AR-NTD inhibitors can potentially affect a broader range of AR proteins, such as full-length AR (AR-FL) , AR mutants and AR-Vs. Although AR-NTD are intrinsically disordered proteins (IDPs) due to possessing few α-helices and β-sheets, making structure-based drug design difficult, the discovery of AR-NTD inhibitors is still underway, such as the investigational new drug EPI-7386 (Clinical phase II) , which displayed preliminary potential to overcome resistance encountered by current therapies. A review focusing on recent advances in drug research targeting AR-NTD for treating CRPC can be found [Yang Ji et. al., European Journal of Medicinal Chemistry Volume 247, 5 February 2023, 115077] .

[0005] Herein, we report the discovery of a number of new compounds that can act as a degrader of alternatively spliced form of AR such as AR-V7. These novel bifunctional molecules represent a new step toward the development of drugs that may overcome resistance derived from the current therapies.SUMMARY OF THE INVENTION

[0006] One embodiment disclosed herein includes a compound having the structure of Formula I:

[0007] wherein:

[0008] TPW is targeting protein warhead;

[0009] L is Linker;

[0010] U is an E3 ligase binder;

[0011] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer or stereoisomer thereof.

[0012] One embodiment disclosed herein includes a compound having the structures of Formula II or Formula IIA:

[0013] wherein:

[0014] n=0 or 1;

[0015] G is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, fused aryl, fused heteroaryl, biaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl, heteroaryl-fused cyclyl or heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl, wherein the heteroaryl or heterocyclyl contains 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur or nitrogen; wherein a -CH2-group in the fused aryl, fused heteroaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl is optionally replaced with -C (=O) -;

[0016] M is selected from the group consisting of -CH2-, -O-, aikynylene and -NR15-;

[0017] Z is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, heterocyclylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which is optionally substituted;

[0018] Q is selected from the group consisting of -CR14R15-, -PR14 (=O) -, -NR14R15-, a bond, -C (=O) -and-C=N-OR16-;

[0019] Y is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which is optionally substituted;

[0020] L is selected from the group consisting of C1-C6 alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent is optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein;

[0021] U is an E3 ligase binder;

[0022] R1 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0023] R2 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0024] R3 is selected from the group consisting of H, halo, -CN, -SO2CH3, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0025] R4 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0026] R5 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0027] R6 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0028] R7 and R8 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, -S-R17, -O-R17 or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R7 and R8 together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl;

[0029] R9 and R10 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R9 and R10together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl;

[0030] R12 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;

[0031] R13 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;

[0032] R14 is selected from the group consisting of -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;

[0033] R15 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted;

[0034] R16 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted;

[0035] R17 is independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted;

[0036] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer or stereoisomer thereof.

[0037] In some embodiments, L is selected from the following structures:

[0038] wherein:

[0039] L1 is selected from the group consisting of C1-C6 alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent is optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein.

[0040] In some embodiments, U is selected from the following structures:

[0041] wherein R17 and R18 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R17 and R18 together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl.

[0042] One embodiment disclosed herein includes a compound having the structure of Formula III:

[0043] wherein:

[0044] n=0 or 1;

[0045] m=0 or 1;

[0046] A is selected from the group consisting of C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene;

[0047] G is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, fused aryl, fused heteroaryl, biaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl, heteroaryl-fused cyclyl or heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl, each of which is optionally substituted, wherein the heteroaryl or heterocyclyl contains 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur or nitrogen; wherein a -CH2-group in the fused aryl, fused heteroaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl is optionally replaced with -C (=O) -;

[0048] M is selected from the group consisting of -CH2-, -O-and -NR15-;

[0049] Z is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which is optionally substituted;

[0050] Y is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which is optionally substituted;

[0051] L is selected from the group consisting of C1-C6 alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent is optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein;

[0052] U is an E3 ligase binder;

[0053] R1 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0054] R2 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, -SO2R17, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0055] R3 is selected from the group consisting of H, halo, -CN, -SO2CH3, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0056] R4 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0057] R5 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0058] R6 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;

[0059] R7 and R8 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, halogen, =NH, =O, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R7 and R8 together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl;

[0060] R9 and R10 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or R9 and R10together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl;

[0061] R12 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;

[0062] R13 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;

[0063] R14 is selected from the group consisting of -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;

[0064] R15 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted;

[0065] R16 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted;

[0066] R17 is independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted;

[0067] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer or stereoisomer thereof.

[0068] In some embodiments, A is selected from following structures:

[0069] wherein:

[0070] R15 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted;

[0071] R16 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted.

[0072] In some embodiments, L is selected from the following structures:

[0073] wherein:

[0074] L1 is selected from the group consisting of C1-C6 alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent is optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein.

[0075] In some embodiments, U is selected from the following structures:

[0076] wherein R17 and R18 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R17 and R18 together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl.

[0077] Some embodiments of the present disclosure include pharmaceutical compositions comprising a compound of formulas (I, II, IIA, III) and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.

[0078] Other embodiments disclosed herein include methods of degrading the androgen receptor and / or inhibiting the activity of the androgen receptor, by administering to a patient affected by a disorder or disease in which aberrant androgen receptor (AR) signaling is implicated, such as prostate cancer and other diseases associated with abnormal androgen receptor (AR) signaling, a compound according to formulas (I, II, IIA, III) . Accordingly, the compounds and compositions provided herein can be used to treat a disorder or disease in which aberrant androgen receptor (AR) signaling is implicated.

[0079] Non-limiting examples of diseases which can be treated with the compounds and compositions provided herein include prostate cancer, for example, castration-resistant prostate cancer (CRPC) .

[0080] Some embodiments of the present disclosure include methods to prepare compounds of formulas (I, II, IIA, III) .

[0081] It is to be understood that both the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory only and are not restrictive of the disclosure, as claimed.DETAILED DESCRIPTION

[0082] Definitions

[0083] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. All patents, applications, published applications, and other publications are incorporated by reference in their entirety. In the event that there is a plurality of definitions for a term herein, those in this section prevail unless stated otherwise.

[0084] As used herein, “alkyl” means a branched, or straight chain chemical group containing only carbon and hydrogen, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, sec-pentyl and neo-pentyl. Alkyl groups can either be unsubstituted or substituted with one or more substituents. In some embodiments, alkyl groups include 1 to 9 carbon atoms (for example, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms) .

[0085] As used herein, "alkenyl" means a straight or branched chain chemical group containing only carbon and hydrogen and containing at least one carbon-carbon double bond, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, and the like. In various embodiments, alkenyl groups can either be unsubstituted or substituted with one or more substituents. Typically, alkenyl groups will comprise 2 to 9 carbon atoms (for example, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, or 2 carbon atoms) .

[0086] As used herein, “alkynyl” means a straight or branched chain chemical group containing only carbon and hydrogen and containing at least one carbon-carbon triple bond, such as ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, and the like. In various embodiments, alkynyl groups can either be unsubstituted or substituted with one or more substituents. Typically, alkynyl groups will comprise 2 to 9 carbon atoms (for example, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, or 2 carbon atoms) .

[0087] As used herein, “alkylene” means a bivalent branched, or straight chain chemical group containing only carbon and hydrogen, such as methylene, ethylene, n-propylene, iso-propylene, n-butylene, iso-butylene, sec-butylene, tert-butylene, n-pentylene, iso-pentylene, sec-pentylene and neo-pentylene. Alkylene groups can either be unsubstituted or substituted with one or more substituents. In some embodiments, alkylene groups include 1 to 9 carbon atoms (for example, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms) .

[0088] As used herein, “alkenylene” means a bivalent branched, or straight chain chemical group containing only carbon and hydrogen and containing at least one carbon-carbon double bond, such as ethenylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 2-methyl-1-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, and the like. In various embodiments, alkenylene groups can either be unsubstituted or substituted with one or more substituents. Typically, alkenylene groups will comprise 2 to 9 carbon atoms (for example, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, or 2 carbon atoms) .

[0089] As used herein, “alkynylene” means a bivalent branched, or straight chain chemical group containing only carbon and hydrogen and containing at least one carbon-carbon triple bond, such as ethynylene, 1-propynylene, 1-butynylene, 2-butynylene, and the like. In various embodiments, alkynylene groups can either be unsubstituted or substituted with one or more substituents. Typically, alkynylene groups will comprise 2 to 9 carbon atoms (for example, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, or 2 carbon atoms) .

[0090] As used herein, “alkoxy” means an alkyl-O-group in which the alkyl group is as described herein. Exemplary alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, hexoxy and heptoxy, and also the linear or branched positional isomers thereof.

[0091] As used herein, “haloalkoxy” means a haloalkyl-O-group in which the haloalkyl group is as described herein. Exemplary haloalkoxy groups include fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, and also the linear or branched positional isomers thereof.

[0092] As used herein, “carbocyclyl” means a cyclic ring system containing only carbon atoms in the ring system backbone, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclohexenyl. Carbocyclyls may include multiple fused rings. Carbocyclyls may have any degree of saturation provided that none of the rings in the ring system are aromatic. Carbocyclyl groups can either be unsubstituted or substituted with one or more substituents. In some embodiments, carbocyclyl groups include 3 to 10 carbon atoms, for example, 3 to 6 carbon atoms.

[0093] As used herein, “aryl” means a mono-, bi-, tri-or polycyclic group with only carbon atoms present in the ring backbone having 5 to 14 ring atoms, alternatively 5, 6, 9, or 10 ring atoms; and having 6, 10, or 14 pi electrons shared in a cyclic array; wherein at least one ring in the system is aromatic. Aryl groups can either be unsubstituted or substituted with one or more substituents. Examples of aryl include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, 2, 3-dihydro-1H-indenyl, and others. In some embodiments, the aryl is phenyl.

[0094] As used herein, “arylalkylene” means an aryl-alkylene-group in which the aryl and alkylene moieties are as previously described. In some embodiments, arylalkylene groups contain a C1-4alkylene moiety. Exemplary arylalkylene groups include benzyl and 2-phenethyl.

[0095] As used herein, the term “heteroaryl” means a mono-, bi-, tri-or polycyclic group having 5 to 14 ring atoms, alternatively 5, 6, 9, or 10 ring atoms; and having 6, 10, or 14 pi electrons shared in a cyclic array; wherein at least one ring in the system is aromatic, and at least one ring in the system contains one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S. Heteroaryl groups can either be unsubstituted or substituted with one or more substituents. Examples of heteroaryl include thienyl, pyridinyl, furyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thiodiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, thiazolyl benzothienyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, purinyl, thienopyridinyl, pyrido [2, 3-d] pyrimidinyl, pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl, thieno [2, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl, pyrazolo [3, 4-c] pyridinyl, pyrazolo [4, 3-c] pyridine, pyrazolo [4, 3-b] pyridinyl, tetrazolyl, chromane, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxine, benzo [d] [1, 3] dioxole, 2, 3-dihydrobenzo furan, tetrahydroquinoline, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] oxathiine, isoindoline, and others. In some embodiments, the heteroaryl is selected from thienyl, pyridinyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoindolinyl, pyranyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl.

[0096] As used herein, “halo” , “halide” or “halogen” is a chloro, bromo, fluoro, or iodo atom radical. In some embodiments, a halo is a chloro, bromo or fluoro. For example, a halide can be fluoro.

[0097] As used herein, “haloalkyl” means a hydrocarbon substituent, which is a linear or branched, alkyl, alkenyl or alkynyl substituted with one or more chloro, bromo, fluoro, and / or iodo atom (s) . In some embodiments, a haloalkyl is a fluoroalkyls, wherein one or more of the hydrogen atoms have been substituted by fluoro. In some embodiments, haloalkyls are of 1 to about 3 carbons in length (e.g., 1 to about 2 carbons in length or 1 carbon in length) . The term “haloalkylene” means a diradical variant of haloalkyl, and such diradicals may act as spacers between radicals, other atoms, or between a ring and another functional group.

[0098] As used herein, “heterocyclyl” means a nonaromatic cyclic ring system comprising at least one heteroatom in the ring system backbone. Heterocyclyls may include multiple fused rings. Heterocyclyls may be substituted or unsubstituted with one or more substituents. In some embodiments, heterocycles have 3-11 members. In six membered monocyclic heterocycles, the heteroatom (s) are selected from one to three of O, N or S, and wherein when the heterocycle is five membered, it can have one or two heteroatoms selected from O, N, or S. Examples of heterocyclyl include azirinyl, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, 1, 4, 2-dithiazolyl, dihydropyridinyl, 1, 3-dioxanyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxolanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyranyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyridinyl, oxazinyl, thiazinyl, thiinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl imidazolidinyl, thiomorpholinyl, and others. In some embodiments, the heterocyclyl is selected from azetidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, and tetrahydropyridinyl.

[0099] As used herein, “monocyclic heterocyclyl” means a single nonaromatic cyclic ring comprising at least one heteroatom in the ring system backbone. Heterocyclyls may be substituted or unsubstituted with one or more substituents. In some embodiments, heterocycles have 3-7 members. In six membered monocyclic heterocycles, the heteroatom (s) are selected from one to three of O, N or S, and wherein when the heterocycle is five membered, it can have one or two heteroatoms selected from O, N, or S. Examples of heterocyclyls include azirinyl, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, 1, 4, 2-dithiazolyl, dihydropyridinyl, 1, 3-dioxanyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxolanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyranyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyridinyl, oxazinyl, thiazinyl, thiinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl imidazolidinyl, thiomorpholinyl, and others.

[0100] As used herein, “bicyclic heterocyclyl” means a nonaromatic bicyclic ring system comprising at least one heteroatom in the ring system backbone. Bicyclic heterocyclyls may be substituted or unsubstituted with one or more substituents. In some embodiments, bicyclic heterocycles have 4-11 members with the heteroatom (s) being selected from one to five of O, N or S. Examples of bicyclic heterocyclyls include 2-azabicyclo [1.1.0] butane, 2-azabicyclo [2.1.0] pentane, 2-azabicyclo [1.1.1] pentane, 3-azabicyclo [3.1.0] hexane, 5-azabicyclo [2.1.1] hexane, 3-azabicyclo [3.2.0] heptane, octahydrocyclopenta [c] pyrrole, 3-azabicyclo [4.1.0] heptane, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, 6-azabicyclo [3.1.1] heptane, 7-azabicyclo [4.2.0] octane, 2-azabicyclo [2.2.2] octane, and the like.

[0101] As used herein, “spirocyclic heterocyclyl” means a nonaromatic bicyclic ring system comprising at least one heteroatom in the ring system backbone and with the rings connected through just one atom. Spirocyclic heterocyclyls may be substituted or unsubstituted with one or more substituents. In some embodiments, spirocyclic heterocycles have 5-11 members with the heteroatom (s) being selected from one to five of O, N or S. Examples of spirocyclic heterocyclyls include 2-azaspiro [2.2] pentane, 4-azaspiro [2.5] octane, 1-azaspiro [3.5] nonane,2-azaspiro [3.5] nonane, 7-azaspiro [3.5] nonane, 2-azaspiro [4.4] nonane, 6-azaspiro [2.6] nonane, 1, 7-diazaspiro [4.5] decane, 2, 5-diazaspiro [3.6] decane, and the like.

[0102] The term “substituted” refers to moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more non-hydrogen atoms of the molecule. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Substituents can include, for example, - (C1-9 alkyl) optionally substituted with one or more of hydroxyl, -NH2, -NH (C1-3 alkyl) , and -N (C1-3 alkyl) 2; - (C1-9 haloalkyl) ; a halide; a hydroxyl; a carbonyl [such as -C (O) OR, and-C (O) R] ; a thiocarbonyl [such as -C (S) OR, -C (O) SR, and -C (S) R] ; - (C1-9 alkoxy) optionally substituted with one or more of halide, hydroxyl, -NH2, -NH (C1-3 alkyl) , and -N (C1-3 alkyl) 2; -OPO (OH) 2; a phosphonate [such as -PO (OH) 2 and -PO (OR') 2] ; -OPO (OR') R” ; -NRR'; -C (O) NRR'; -C (NR) NR'R” ; -C (NR') R” ; a cyano; a nitro; an azido; -SH; -S-R; -OSO2 (OR) ; a sulfonate [such as -SO2 (OH) and -SO2 (OR) ] ; -SO2NR'R” ; and -SO2R; in which each occurrence of R, R' and R” are independently selected from H; - (C1-9 alkyl) ; C6-10 aryl optionally substituted with from 1-3R”’ ; 5-10 membered heteroaryl having from 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, and S and optionally substituted with from 1-3 R”’ ; C3-7 carbocyclyl optionally substituted with from 1-3 R”’ ; and 3-8 membered heterocyclyl having from 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, and S and optionally substituted with from 1-3 R”’ ; wherein each R”’ is independently selected from - (C1-6 alkyl) , - (C1-6 haloalkyl) , a halide (e.g., F) , a hydroxyl, -C (O) OR, -C (O) R, - (C1-6 alkoxyl) , -NRR', -C (O) NRR', and a cyano, in which each occurrence of R and R'is independently selected from H and - (C1-6 alkyl) . In some embodiments, the substituent is selected from - (C1-6 alkyl) , - (C1-6 haloalkyl) , a halide (e.g., F) , a hydroxyl, -C (O) OR, -C (O) R, - (C1-6 alkoxyl) , -NRR', -C (O) NRR', and a cyano, in which each occurrence of R and R'is independently selected from H and - (C1-6 alkyl) .

[0103] As used herein, when two groups are indicated to be “linked” or “bonded” to form a “ring” , it is to be understood that a bond is formed between the two groups and may involve replacement of a hydrogen atom on one or both groups with the bond, thereby forming a carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl ring. The skilled artisan will recognize that such rings can and are readily formed by routine chemical reactions. In some embodiments, such rings have from 3-7 members, for example, 5 or 6 members.

[0104] The skilled artisan will recognize that some chemical structures described herein may be represented on paper by one or more other resonance forms; or may exist in one or more other tautomeric forms, even when kinetically, the artisan recognizes that such tautomeric forms represent only a very small portion of a sample of such compound (s) . Such compounds are clearly contemplated within the scope of this disclosure, though such resonance forms or tautomers are not explicitly represented herein.

[0105] The compounds provided herein may encompass various stereochemical forms. The compounds also encompass diastereomers as well as optical isomers, e.g., mixtures of enantiomers including racemic mixtures, as well as individual enantiomers and diastereomers, which arise as a consequence of structural asymmetry in certain compounds. Separation of the individual isomers or selective synthesis of the individual isomers is accomplished by application of various methods which are well known to practitioners in the art. Unless otherwise indicated, when a disclosed compound is named or depicted by a structure without specifying the stereochemistry and has one or more chiral centers, it is understood to represent all possible stereoisomers of the compound.

[0106] The present disclosure includes all pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds of Formulas (I, II, IIA &III) wherein one or more atoms are replaced by atoms having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number which predominates in nature. Examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds of the disclosure include, but are not limited to, isotopes of hydrogen, such as 2H (deuterium) and 3H (tritium) , carbon, such as 11C, 13C and 14C, chlorine, such as 36Cl, fluorine, such as 18F, iodine, such as 123I and 125I, nitrogen, such as 13N and 15N, oxygen, such as 15O, 17O and 18O, phosphorus, such as 32P, and sulfur, such as 35S.

[0107] The term “administration” or “administering” refers to a method of providing a dosage of a compound or pharmaceutical composition to a vertebrate or invertebrate, including a mammal, a bird, a fish, or an amphibian, where the method is, e.g., orally, subcutaneously, intravenously, intralymphatic, intranasally, topically, transdermally, intraperitoneally, intramuscularly, intrapulmonarilly, vaginally, rectally, ontologically, neuro-otologically, intraocularly, subconjuctivally, via anterior eye chamber injection, intravitreally, intraperitoneally, intrathecally, intracystically, intrapleurally, via wound irrigation, intrabuccally, intra-abdominally, intra-articularly, intra-aurally, intrabronchially, intracapsularly, intrameningeally, via inhalation, via endotracheal or endobronchial instillation, via direct instillation into pulmonary cavities, intraspinally, intrasynovially, intrathoracically, via thoracostomy irrigation, epidurally, intratympanically, intracisternally, intravascularly, intraventricularly, intraosseously, via irrigation of infected bone, or via application as part of any admixture with a prosthetic device. The method of administration can vary depending on various factors, e.g., the components of the pharmaceutical composition, the site of the disease, the disease involved, and the severity of the disease.

[0108] A “diagnostic” as used herein is a compound, method, system, or device that assists in the identification or characterization of a health or disease state. The diagnostic can be used in standard assays as is known in the art.

[0109] The term “mammal” is used in its usual biological sense. Thus, it specifically includes humans, cattle, horses, monkeys, dogs, cats, mice, rats, cows, sheep, pigs, goats, and non-human primates, but also includes many other species.

[0110] The term “pharmaceutically acceptable carrier” , “pharmaceutically acceptable diluent” or “pharmaceutically acceptable excipient” includes any and all solvents, co-solvents, complexing agents, dispersion media, coatings, isotonic and absorption delaying agents and the like which are not biologically or otherwise undesirable. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. Except insofar as any conventional media or agent is incompatible with the active ingredient, its use in the therapeutic compositions is contemplated. Supplementary active ingredients can also be incorporated into the compositions. In addition, various adjuvants such as are commonly used in the art may be included. These and other such compounds are described in the literature, e.g., in the Merck Index, Merck &Company, Rahway, NJ. Considerations for the inclusion of various components in pharmaceutical compositions are described, e.g., in Gilman et al. (Eds. ) (2010) ; Goodman and Gilman's : The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies.

[0111] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the compounds provided herein and, which are not biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds provided herein are capable of forming acid and / or base salts by virtue of the presence of amino and / or carboxyl groups or groups similar thereto. Many such salts are known in the art, for example, as described in WO 87 / 05297. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases. Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like; particularly preferred are the ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts. Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, specifically such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine.

[0112] “Patient” as used herein, means a human or a non-human mammal, e.g., a dog, a cat, a mouse, a rat, a cow, a sheep, a pig, a goat, a non-human primate, or a bird, e.g., a chicken, as well as any other vertebrate or invertebrate. In some embodiments, the patient is a human.

[0113] A “therapeutically effective amount” of a compound as provided herein is one which is sufficient to achieve the desired physiological effect and may vary according to the nature and severity of the disease condition, and the potency of the compound. “Therapeutically effective amount” is also intended to include one or more of the compounds of Formula I in combination with one or more other agents that are effective to treat the diseases and / or conditions described herein. The combination of compounds can be a synergistic combination. Synergy, as described, for example, by Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984) , 22, 27-55, occurs when the effect of the compounds when administered in combination is greater than the additive effect of the compounds when administered alone as a single agent. In general, a synergistic effect is most clearly demonstrated at sub-optimal concentrations of the compounds. It will be appreciated that different concentrations may be employed for prophylaxis than for treatment of an active disease. This amount can further depend upon the patient's height, weight, sex, age and medical history.

[0114] A therapeutic effect relieves, to some extent, one or more of the symptoms of the disease.

[0115] “Treat, ” “treatment, ” or “treating, ” as used herein refers to administering a compound or pharmaceutical composition as provided herein for therapeutic purposes. The term “therapeutic treatment” refers to administering treatment to a patient already suffering from a disease thus causing a therapeutically beneficial effect, such as ameliorating existing symptoms, ameliorating the underlying metabolic causes of symptoms, postponing or preventing the further development of a disorder, and / or reducing the severity of symptoms that will or are expected to develop.

[0116] Compounds

[0117] The compounds and compositions described herein can be used as degraders and / or inhibitors of androgen receptor, e.g., for treating diseases or disorders associated with aberrant Androgen Receptor signaling. Such compounds and compositions are also useful for treating prostate cancer (PC) , for example, castration-resistant prostate cancer (CRPC) .

[0118] Provided herein is a compound of Formulas (I, II, IIA &III) , a tautomer or stereoisomer thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, which can be used as androgen receptor or related degrader and / or inhibitor.

[0119] Some embodiments of the present disclosure include compounds of Formula I:

[0120] wherein:

[0121] TPW is targeting protein warhead;

[0122] L is Linker;

[0123] U is an E3 ligase binder;

[0124] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer or stereoisomer thereof.

[0125] Some embodiments of the present disclosure include compounds of Formula II or Formula IIA:

[0126] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer or stereoisomer thereof.

[0127] In some embodiments, G is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, fused aryl, fused heteroaryl, biaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl, heteroaryl-fused cyclyl or heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl, wherein the heteroaryl or heterocyclyl contains 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur or nitrogen; wherein a -CH2- group in the fused aryl, fused heteroaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl is optionally replaced with -C (=O) -.

[0128] In some embodiments, G is a 6-membered heteroaryl optionally substituted as defined anywhere herein.

[0129] In some embodiments, G is a 6-membered heteroaryl optionally substituted with R1 and / or R2.

[0130] In some embodiments, G is pyrimidinyl optionally substituted with R1 and / or R2.

[0131] In some embodiments, M is selected from the group consisting of -CH2-, -O-, alkynylene and -NR15-.

[0132] In some embodiments, Z is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, heterocyclylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which can be optionally substituted.

[0133] In some embodiments, Z is a 6-10 membered arylene or fused arylene optionally substituted as defined anywhere herein.

[0134] In some embodiments, Z is a 6-10 membered arylene or fused arylene optionally substituted with R3 and / or R4.

[0135] In some embodiments, Z is phenylene optionally substituted with R3 and / or R4.

[0136] In some embodiments, Q is selected from the group consisting of -CR14R15-, -PR14 (=O) -, -N R14R15-, a bond, -C (=O) - and -C=N-OR16-.

[0137] In some embodiments, Y is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which can be optionally substituted.

[0138] In some embodiments, Y is a 6-10 membered arylene or fused arylene optionally substituted as defined anywhere herein.

[0139] In some embodiments, Y is a 6-10 membered arylene or fused arylene optionally substituted with R5 and / or R6.

[0140] In some embodiments, Y is phenylene optionally substituted with R5 and / or R6.

[0141] In some embodiments, L is selected from the group consisting of C1-C6 alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent can be optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein.

[0142] In some embodiments, L is C3-C8 monocyclic cycloalkylene optionally substituted as defined anywhere herein.

[0143] In some embodiments, L is selected from the following structures:

[0144] In some embodiments, L1 is selected from the group consisting of C1-C6alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent can be optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein.

[0145] In some embodiments, U is an E3 ligase binder.

[0146] In some embodiments, U is selected from the following structures:

[0147] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of

[0148] H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0149] In some embodiments, R1 is a 5-10 membered aryl, heterocyclyl or heteroaryl optionally substituted as defined anywhere herein.

[0150] In some embodiments, R1 is a 5-10 membered aryl, heterocyclyl or heteroaryl optionally substituted with R5 and / or R6.

[0151] In some embodiments, R1 is a 5-membered heteroaryl ring optionally substituted as defined anywhere herein.

[0152] In some embodiments, R1 is a imidazo [1, 5-a] pyrazinyl optionally substituted as defined anywhere herein.

[0153] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl, wherein aryl, heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0154] In some embodiments, R2 is a 5-10 membered aryl, heterocyclyl or heteroaryl optionally substituted as defined anywhere herein.

[0155] In some embodiments, R2 is a 5-10 membered aryl, heterocyclyl or heteroaryl optionally substituted with R5 and / or R6.

[0156] In some embodiments, R2 is a 5-membered heteroaryl ring optionally substituted as defined anywhere herein.

[0157] In some embodiments, R2 is a imidazo [1, 5-a] pyrazinyl optionally substituted as defined anywhere herein.

[0158] In some embodiments, the substituent is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl, wherein aryl, heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0159] In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, halo, -CN, -SO2CH3, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0160] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0161] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0162] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0163] In some embodiments, R7 and R8 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, -S-R17, -O-R17 or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R7 and R8 together with the atom to which they're both bonded, form a cycloalkyl.

[0164] In some embodiments, R9 and R10 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R9 and R10 together with the atom to which they're both bonded, form a cycloalkyl.

[0165] In some embodiments, R12 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted.

[0166] In some embodiments, R13 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted.

[0167] In some embodiments, R14 is selected from the group consisting of -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted.

[0168] In some embodiments, R15 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted;

[0169] In some embodiments, R16 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted.

[0170] In some embodiments, R17 and R18 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R17 and R18 together with the atom to which they're both bonded, form a cycloalkyl.

[0171] Some embodiments of the present disclosure include compounds of Formula III:

[0172] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer or stereoisomer thereof.

[0173] In some embodiments, n = 0 or 1.

[0174] In some embodiments, m = 0 or 1.

[0175] In some embodiments, A is selected from the group consisting of C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene.

[0176] In some embodiments, A is selected from following structures:

[0177] In some embodiments, G is selected fiom the group consisting of aryl, heteroaryl, fused aryl, fused heteroaryl, biaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl, heteroaryl-fused cyclyl or heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl, each of which is optionally substituted, wherein the heteroaryl or heterocyclyl contains 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur or nitrogen; wherein a -CH2-group in the fused aryl, fused heteroaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl is optionally replaced with -C (=O) -.

[0178] In some embodiments, M is selected from the group consisting of -CH2-, -O- and -NR15-.

[0179] In some embodiments, Z is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which is optionally substituted.

[0180] In some embodiments, Y is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which is optionally substituted.

[0181] In some embodiments, L is selected from the group consisting of C1-C6 alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent is optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein.

[0182] In some embodiments, L is selected from the following structures:

[0183] In some embodiments, L1 is selected from the group consisting of C1-C6alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent is optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein.

[0184] In some embodiments, U is an E3 ligase binder.

[0185] In some embodiments, U is selected from the following structures:

[0186] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0187] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, -SO2R17, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0188] In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of H, halo, -CN, -SO2CH3, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0189] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0190] In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0191] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl.

[0192] In some embodiments, R7 and R8 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, helogen, =NH, , =O, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R7 and R8 together with the atom to which they're both bonded, form a cycloalkyl.

[0193] In some embodiments, R9 and R10 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or R9 and R10 together with the atom to which they're both bonded, form a cycloalkyl.

[0194] In some embodiments, R12 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted.

[0195] In some embodiments, R13 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted.

[0196] In some embodiments, R14 is selected from the group consisting of -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted.

[0197] In some embodiments, R15 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted.

[0198] In some embodiments, R16 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted.

[0199] In some embodiments, R17 and R18 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R17 and R18 together with the atom to which they're both bonded, form a cycloalkyl.

[0200] Illustrative compounds of Formula (I, II, IIA &III) are shown in Table 1.

[0201] Table I

[0202] Administration and Pharmaceutical Compositions

[0203] Some embodiments include pharmaceutical compositions comprising: (a) a therapeutically effective amount of a compound provided herein, or its corresponding enantiomer, diastereoisomer or tautomer, or pharmaceutically acceptable salt; and (b) a pharmaceutically acceptable carrier.

[0204] The compounds provided herein may also be useful in combination (administered together or sequentially) with other known agents.

[0205] Administration of the compounds disclosed herein or the pharmaceutically acceptable salts thereof can be via any of the accepted modes of administration, including, but not limited to, orally, subcutaneously, intravenously, intranasally, topically, transdermally, intraperitoneally, intramuscularly, intrapulmonarilly, vaginally, rectally, ontologically, neuro-otologically, intraocularly, subconjuctivally, via anterior eye chamber injection, intravitreally, intraperitoneally, intrathecally, intracystically, intrapleurally, via wound irrigation, intrabuccally, intra-abdominally, intra-articularly, intra-aurally, intrabronchially, intracapsularly, intrameningeally, via inhalation, via endotracheal or endobronchial instillation, via direct instillation into pulmonary cavities, intraspinally, intrasynovially, intrathoracically, via thoracostomy irrigation, epidurally, intratympanically, intracistemally, intravascularly, intraventricularly, intraosseously, via irrigation of infected bone, or via application as part of any admixture with a prosthetic devices. In some embodiments, the administration method includes oral or parenteral administration.

[0206] Compounds provided herein intended for pharmaceutical use may be administered as crystalline or amorphous products. Pharmaceutically acceptable compositions may include solid, semi-solid, liquid, solutions, colloidal, liposomes, emulsions, suspensions, complexes, coacervates and aerosols. Dosage forms, such as, e.g., tablets, capsules, powders, liquids, suspensions, suppositories, aerosols, implants, controlled release or the like. They may be obtained, for example, as solid plugs, powders, or films by methods such as precipitation, crystallization, milling, grinding, supercritical fluid processing, coacervation, complex coacervation, encapsulation, emulsification, complexation, freeze drying, spray drying, or evaporative drying. Microwave or radio frequency drying may be used for this purpose. The compounds can also be administered in sustained or controlled release dosage forms, including depot injections, osmotic pumps, pills (tablets and or capsules) , transdermal (including electrotransport) patches, implants and the like, for prolonged and / or timed, pulsed administration at a predetermined rate.

[0207] The compounds can be administered either alone or in combination with a conventional pharmaceutical carrier, excipient or the like. Pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) such as d-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, surfactants used in pharmaceutical dosage forms such as Tweens, poloxamers or other similar polymeric delivery matrices, serum proteins, such as human serum albumin, buffer substances such as phosphates, tris, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium-chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, and wool fat. Cyclodextrins such as α-, β, and γ-cyclodextrin, or chemically modified derivatives such as hydroxyalkylcyclodextrins, including 2- and 3-hydroxypropyl-β-cyclodextrins, or other solubilized derivatives can also be used to enhance delivery of compounds described herein. Dosage forms or compositions containing a compound as described herein in the range of 0.005%to 100%with the balance made up from non-toxic carrier may be prepared. The contemplated compositions may contain 0.001%-100%of a compound provided herein, in one embodiment 0.1-95%, in another embodiment 75-85%, in a further embodiment 20-80%. Actual methods of preparing such dosage forms are known, or will be apparent, to those skilled in this art; for example, see Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012) .

[0208] It is to be noted that concentrations and dosage values may also vary depending on the specific compound and the severity of the condition to be alleviated. It is to be further understood that for any particular patient, specific dosage regimens should be adjusted over time according to the individual need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the compositions, and that the concentration ranges set forth herein are exemplary only and are not intended to limit the scope or practice of the claimed compositions.

[0209] Examples of single units which may be used as dosage forms for the solid composition include tablets, such as compressed tablets, film-like units, foil-like units, wafers, lyophilized matrix units, and the like. In one embodiment, the solid composition is a highly porous lyophilized form. Such lyophilizates, sometimes also called wafers or lyophilized tablets, are particularly useful for their rapid disintegration, which also enables the rapid dissolution of the compound.

[0210] On the other hand, for some applications the solid composition may also be formed as a multiple unit dosage form as defined above. Examples of multiple units are powders, granules, microparticles, pellets, mini-tablets, beads, lyophilized powders, and the like. In one embodiment, the solid composition is a lyophilized powder. Such a dispersed lyophilized system comprises a multitude of powder particles, and due to the lyophilization process used in the formation of the powder, each particle has an irregular, porous microstructure through which the powder is capable of absorbing water very rapidly, resulting in quick dissolution. Effervescent compositions are also contemplated to aid the quick dispersion and absorption of the compound.

[0211] Also provided herein are kits. Typically, a kit includes one or more compounds or compositions as described herein. In certain embodiments, a kit can include one or more delivery systems, e.g., for delivering or administering a compound as provided herein, and directions for use of the kit (e.g., instructions for treating a patient) . In another embodiment, the kit can include a compound or composition as described herein and a label that indicates that the contents are to be administered to a patient with cancer.

[0212] EXAMPLES

[0213] Compound preparation

[0214] The starting materials used in preparing the compounds of the disclosure are known, made by known methods, or are commercially available. It will be apparent to the skilled artisan that methods for preparing precursors and functionality related to the compounds claimed herein are generally described in the literature. The skilled artisan given the literature and this disclosure is well equipped to prepare any of the compounds.

[0215] It is recognized that the skilled artisan in the art of organic chemistry can readily carry out manipulations without further direction, that is, it is well within the scope and practice of the skilled artisan to carry out these manipulations. These include reduction of carbonyl compounds to their corresponding alcohols, oxidations, acylations, aromatic substitutions, both electrophilic and nucleophilic, etherifications, esterification and saponification and the like. These manipulations are discussed in standard texts such as March′s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley &Sons (2013) , Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007) , Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley &Sons (1999) (incorporated herein by reference in its entirety) and the like.

[0216] The skilled artisan will readily appreciate that certain reactions are best carried out when other functionality is masked or protected in the molecule, thus avoiding any undesirable side reactions and / or increasing the yield of the reaction. Often the skilled artisan utilizes protecting groups to accomplish such increased yields or to avoid the undesired reactions. These reactions are found in the literature and are also well within the scope of the skilled artisan. Examples of many of these manipulations can be found for example in P. Wuts Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley &Sons (2014) , incorporated herein by reference in its entirety.

[0217] Trademarks used herein are examples only and reflect illustrative materials used at the time of the disclosure. The skilled artisan will recognize that variations in lot, manufacturing processes, and the like, are expected. Hence the examples, and the trademarks used in them are non-limiting, and they are not intended to be limiting, but are merely an illustration of how a skilled artisan may choose to perform one or more of the embodiments of the disclosure.

[0218] 1H nuclear magnetic resonance spectra (NMR) were measured in the indicated solvents on a Bruker NMR spectrometer (Avance TM DRX300, 300 MHz for 1H or Avance TM DRX500, 500 MHz for 1H) or Varian NMR spectrometer (Mercury 400BB, 400 MHz for 1H) . Peak positions are expressed in parts per million (ppm) downfield from tetramethylsilane. The peak multiplicities are denoted as follows, s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; ABq, AB quartet; quin, quintet; sex, sextet; sep, septet; non, nonet; dd, doublet of doublets; ddd, doublet of doublets of doublets; d / ABq, doublet of AB quartet; dt, doublet of triplets; td, triplet of doublets; dq, doublet of quartets; m, multiplet.

[0219] The following example schemes are provided for the guidance of the reader, and collectively represent an example method for making the compounds provided herein. Furthermore, other methods for preparing compounds of the disclosure will be readily apparent to the person of ordinary skill in the art in light of the following reaction schemes and examples. The skilled artisan is thoroughly equipped to prepare these compounds by those methods given the literature and this disclosure. The compound numberings used in the synthetic schemes depicted below are meant for those specific schemes only, and should not be construed as or confused with same numberings in other sections of the application. Unless otherwise indicated, all variables are as defined above.

[0220] General procedures

[0221] Compounds of Formula I of the present disclosure can be prepared as depicted in the following details.

[0222] Preparation of Example 1: trans 5- [ [3- [4- [1- [4- (2-dimethylphosphorylpyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -1 -methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] amino] -2- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) isoindoline-1, 3-dione

[0223] Step 1: 5-bromo-2-dimethylphosphoryl-pyrimidine

[0224] To a solution of 5-bromo-2-iodo-pyrimidine (5.00 g, 17.55 mmol, 1.00 eq) and methylphosphonoylmethane (1.51 g, 19.31 mmol, 1.10 eq) in dioxane (50 mL) were added Pd2 (dba) 3 (482.2 mg, 526.54 μmol, 0.03 eq) , K3PO4 (4.10 g, 19.31 mmol, 1.10 eq) and Xantphos (609.3 mg, 1.05 mmol, 0.06eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 12 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed HPLC ( [water (TFA) -ACN] ; gradient: 0 %-25 %ACN ) to give 5-bromo-2-dimethylphosphoryl-pyrimidine (1.2 g, 5.11 mmol, 29.1%yield) as a yellow solid. MS (ES-API positive) : 236.9 (M+1) +.

[0225] Step 2: tert-butyl N- [3- [4- [1- [4- (2-dimethylphosphorylpyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0226] To a solution of trans tert-butyl N- [3- [4- [1- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate (1.40 g, 3.52 mmol, 1.00 eq) and 5-bromo-2-dimethylphosphoryl-pyrimidine (894.1 mg, 3.80 mmol, 1.08 eq) in DMSO (28 mL) were added K3PO4 (2.24 g, 10.57 mmol, 3 eq) , CuI (280.0 mg, 1.47 mmol, 0.42 eq) and 2-Picolinic acid (140.0 mg, 1.14 mmol, 0.32 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched by the addition of sat. aq. NH4Cl (40 mL) at 0 ℃, and then diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (80 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, eluent of 10 % MeOH / EtOAc @100 mL / min) to give trans tert-butyl N- [3- [4- [1 - [4- (2-dimethylphosphorylpyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate as a yellow solid. MS (ES-API positive) : 552.3 (M+1) +.

[0227] Step 3: trans 3- [4- [1- [4- (2-dimethylphosphorylpyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutanamine

[0228] To a solution of trans tert-butyl N- [3- [4- [1- [4- (2-dimethylphosphorylpyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -l-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate (200.0 mg, 362.57 μmol, 1.00 eq) in DCM (2 mL) was added TFA (1.54 g, 13.46 mmol, 1.00 mL, 37.13 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give compound trans 3- [4- [1- [4- (2 -dimethylphosphorylpyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutanamine TFA salt (200 mg, crude) as a white solid which was used directly in the next step. MS (ES-API positive) : 452.2 (M+1) +.

[0229] Step 4: trans 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione (Example 1) .

[0230] To a solution of trans 3- [4- [1- [4- (2-dimethylphosphorylpyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -l-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutanamine TFA salt (200.0 mg, 442.97 μmol, 1.00 eq) inDMSO (6 mL) were added DIEA (114.5 mg, 885.94 μmol, 154.31 μL, 2.00 eq) and 2- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) -5-fluoro-isoindoline-l, 3-dione (146.8 mg, 531.57 μmol, 1.2 eq) . The mixture was stirred at 95 ℃ for 12 h. After the reaction was finished, the reaction was cooled to room temperature and the salt was removed off by filtration, the filtrate was purified by prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (TFA 0.1%) -ACN] ; ACN: 40 %-60 %, 11 min) followed by lyophilization to give trans 5- [ [3- [4- [1- [4- (2-dimethylphosphorylpyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -l-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] amino] -2- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) isoindoline-l, 3-dione as a yellow solid.

[0231] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 -8.40 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 7.65 -7.50 (m, 1H) , 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.92 (br d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 6.65 (br d, J = 8.6 Hz, 3H) , 4.84 (dt, J = 5.2, 11.5 Hz, 2H) , 4.25 -4.10 (m, 1H) , 2.84 -2.73 (m, 2H) , 2.72 -2.68 (m, 3H) , 2.38-2.33 (m, 2H) , 2.10 -2.01 (m, 1H) , 1.85 (br d, J= 13.6 Hz, 6H) , 1.61 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : MS: 708.2 (M+1) +.

[0232] Preparation of Example 2:

[0233] trans 5- [ [3- [4- [1- [4- [2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] amino] -2- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) isoindoline-1, 3-dione

[0234] Step 1: 5-bromo-2- (4-iodopyrazol-1-yl) pyrimidine

[0235] To a solution of 4-iodo-1H-pyrazole (3.76 g, 19.39 mmol, 1.50 eq) in DMSO (40 mL) was added KF (6.01 g, 103.40 mmol, 8.00 eq) and 5-bromo-2-chloro-pyrimidine (2.50 g, 12.92 mmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 16 h under N2. The reaction was poured into H2O (40 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (80mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～100 %Ethyl acetate / petroleum ether gradient @ 60 mL / min) to give compound 5-bromo-2- (4-iodopyrazol-1-yl) pyrimidine (2.70 g, 7.69 mmol, 59.5 %yield) as a yellow solid.

[0236] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) . MS (ES-API positive) : 351.0, 353.0 (M+1) +.

[0237] Step 2: 5-bromo-2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1-yl) pyrimidine

[0238] To a solution of 5-bromo-2- (4-iodopyrazol-1-yl) pyrimidine (2.00 g, 5.70 mmol, 1.00 eq) and methylphosphonoylmethane (489.3 mg, 6.27 mmol, 1.10 eq) in dioxane (40 mL) was added Pd2 (dba) 3 (300.0 mg, 327.61 μmol, 0.06 eq) , K3PO4 (1.33 g, 6.27 mmol, 1.10 eq) andXantphos (400.0 mg, 691.30 μmol, 0.12 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 16 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed Prep-HPLC ( [water (TFA) -ACN] ; gradient: 0 %-28 % ACN ) to give compound 5-bromo-2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1-yl) pyrimidine as a white solid.

[0239] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 7.98 -7.78 (m, 1H) , 1.74 (d, J= 13.4 Hz, 6H) ; MS (ES-API positive) : MS: 300.9, 302.9 (M+1) +.

[0240] Step 3: trans tert-butyl N- [3- [4- [1 - [4- [2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1 -yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -1 -methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0241] To a solution of trans tert-butyl N- [3- [4- [1- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate (500.0 mg, 1.26 mmol, 1.00 eq) and 5-bromo-2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1-yl) pyrimidine (454.5 mg, 1.51 mmol, 1.20 eq) in DMSO (10 mL) were added K3PO4 (801.09 mg, 3.77 mmol, 3.00 eq) , CuI (239.6 mg, 1.26 mmol, 1.00 eq) and pyridine-2-carboxylic acid (309.7 mg, 2.52 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 12 h. The reaction mixture was quenched by the addition of sat. aq. NH4Cl (20 mL) at 0 ℃, and then diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (silica, Ethyl acetate / MeOH = 10:1 ) to give trans tert-butyl N- [3- [4- [1- [4- [2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate as a yellow solid. MS (ES-API positive) : 618.3 (M+1) +.

[0242] Step 4: trans 3- [4- [1- [4- [2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutanamine

[0243] To a solution oftert-butyl N- [3- [4- [1- [4- [2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate (100.0 mg, 161.90 μmol, 1.00 eq) in DCM (1 mL) was added TFA (767.5 mg, 6.73 mmol, 0.50 mL, 41.58 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give compound 3- [4- [1- [4- [2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutanamine as TFA salt (100.0 mg, crude) as a white solid which was used in the next step directly. MS (ES-API positive) : 518.2 (M+1) +.

[0244] Step 5: trans 5- [ [3- [4- [1- [4- [2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] amino] -2- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) isoindoline-1, 3-dione (Example 2)

[0245] To a solution of 3- [4- [1- [4- [2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1 -yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutanamine TFA salt (100.0 mg, 193.22 μmol, 1.00eq) in DMSO (3 mL) were added DIEA (124.7 mg, 966.08 μmol, 168.27 μL, 5.00cq) and2- (2, 6-dioxo-3-pipcridyl) -5-fluoro-isoindolinc-1, 3-dionc (53.4 mg, 193.22 μmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 95 ℃ for 12 h. After the reaction was finished, the reaction was cooled to room temperature and the salt was removed off by filtration, the filtrated was purified by reversed Prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (TFA 0.1%) -ACN] ; ACN: 48 %-68 %, 11 min) to give compound 5- [ [3- [4- [1- [4- [2- (4-dimethylphosphorylpyrazol-1 -yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -1-methyl-ethyl] phenoxy] cyclobutyl] amino] -2- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) isoindoline-1, 3-dione as a yellow solid.

[0246] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 -8.82 (m, 1H) , 8.49 (br s, 1H) , 8.36 -7.80 (m, 2H) , 7.69 -7.56 (m, 1H) , 7.31 (brs, 1H) , 7.21 -7.08 (m, 3H) , 6.97 (br d, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.89 (br s, 1H) , 6.72 (br d, J = 8.5 Hz, 3H) , 4.99 -4.85 (m, 2H) , 4.30 -4.21 (m, 1H) , 2.96 -2.80 (m, 2H) , 2.77-2.69 (m, 3H) , 2.42 (brs, 2H) , 2.17-2.13 (m, 1H) , 1.92-1.83 (m, 6H) , 1.74 -1.67 (m, 6H) .

[0247] MS (ES-API positive) : MS: 774.1 (M+1) +.

[0248] The following examples are made through a similar approach as Example 1 or 2 unless specified otherwise.

[0249] Example 3:

[0250] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-4-yl) methoxy) phenyl) propan -2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0251] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 -8.80 (m, 1H) , 8.16 (br s, 1H) , 7.66 (br s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 -7.14 (m, 2H) , 7.14 -7.10 (m, 2H) , 6.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.87 -6.83 (m, 2H) , 6.74 -6.67 (m, 3H) , 5.21 (s, 2H) , 4.93 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H) , 4.89 -4.83 (m, 1H) , 4.25 -4.18 (m, 1H) , 2.92 -2.79 (m, 2H) , 2.69 (ddd, J = 3.6, 8.1, 14.4 Hz, 3H) , 2.44 -2.37 (m, 2H) , 2.16 -2.08 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.63 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 722.2 (M+1) +.

[0252] Example 4:

[0253] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (1- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) cyclopentyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0254] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2H) , 8.12-8.04 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.91 (d, J= 1.6Hz, 1H) , 6.77 -6.70 (m, 3H) , 5.00 -4.85 (m, 2H) , 4.29 -4.22 (m, 1H) , 2.95 -2.81 (m, 2H) , 2.80 -2.71 (m, 3H) , 2.47 -2.39 (m, 2H) , 2.39 -2.39 (m, 1H) , 2.29 (br d, J = 6.4 Hz, 4) , 2.18 -2.12 (m, 1H) , 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 6H) , 1.73-1.76 (m, 4H) . MS (ES-API positive) : 734.2 (M+1) +.

[0255] Example 5:

[0256] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (5- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) bicyclo [4.2.0] octa-1 (6) , 2, 4-trien-2-yl) propan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin -3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0257] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 -8.52 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.20-7.15 (m, 2H) , 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.93 -6.85 (m, 2H) , 6.78-6.70 (m, 3H) , 4.99 -4.87 (m, 2H) , 4.80 (br d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.33 -4.23 (m, 1H) , 2.95 -2.86 (m, 3H) , 2.86 -2.80 (m, 3H) , 2.80 -2.71 (m, 3H) , 2.48 -2.40 (m, 2H) , 2.18 -2.11 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.71 -1.70 (m, 1H) , 1.68 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 734.2 [M+1] +.

[0258] Example 6:

[0259] 5- ( ( (1r, 3r) -3- ( (5- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) bicyclo [4.2.0] octa-l (6) , 2, 4-trien-2-yl) oxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin -3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0260] 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68 -8.51 (m, 2H) , 7.66 -7.56 (m, 1H) , 7.42 -7.36 (m, 2H) , 7.14 -7.09 (m, 2H) , 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.81 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.62 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 5.5, 12.5 Hz, 1H) , 5.00 -4.94 (m, 1H) , 4.27 (s, 1H) , 3.16 -3.09 (m, 2H) , 2.91 -2.86 (m, 1H) , 2.83 (t, J= 4.5 Hz, 2H) , 2.80 -2.69 (m, 2H) , 2.68 -2.61 (m, 3H) , 2.48 -2.41 (m, 2H) , 2.11 (dddd, J= 2.5, 5.5, 7.5, 10.5 Hz, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.89 (s, 3H) , 1.68 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 734.2 [M+1] +.

[0261] Example 7

[0262] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (3- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) oxetan-3-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0263] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.33 -7.30 (m, 2H) , 7.14 -7.08 (m, 4H) , 6.93 -6.90 (m, 1H) , 6.84 -6.80 (m, 2H) , 6.75 -6.72 (m, 1H) , 5.27 -5.24 (m, 2H) , 5.22 -5.19 (m, 2H) , 4.96 -4.90 (m, 2H) , 4.26 (br s, 1H) , 2.94 -2.80 (m, 2H) , 2.78 -2.71 (m, 3H) , 2.49 -2.40 (m, 2H) , 2.17 -2.10 (m, 1H) , 1.89 (s, 6H) , 1.86 (s, 3H) . MS (ES-API positive) = 722.2 [M+H] +.

[0264] Example 8

[0265] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (1- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-4-yl) methoxy) phenyl) cyclopentyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0266] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 -8.78 (m, 1H) , 8.13 -8.00 (m, 1H) , 7.74 -7.59 (m, 2H) , 7.20 (br dd, J= 8.8, 15.9 Hz, 4H) , 6.93 -6.81 (m, 3H) , 6.75 -6.62 (m, 3H) , 5.22 (s, 2H) , 4.95 (br dd, J = 5.4, 12.2 Hz, 1H) , 4.88 -4.77 (m, 2H) , 4.34 -4.11 (m, 1H) , 2.99 -2.78 (m, 2H) , 2.72 (br d, J = 9.2 Hz, 3H) , 2.47 -2.35 (m, 2H) , 2.26 (br s, 4H) , 2.19 -2.09 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.69-1.76 (m, 4H) . MS (ES-API positive) : 748.3 (M+1) +.

[0267] Example 9

[0268] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) -1, 3-dithiolan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0269] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 8.71 (s, 2H) , 8.00 -7.88 (m, 1H) , 7.77 -7.69 (m, 2H) , 7.68 -7.58 (m, 1H) , 7.56 -7.48 (m, 2H) , 7.08 -7.00 (m, 2H) , 6.92 -6.88 (m, 1H) , 6.73 -6.70 (m, 2H) , 4.96 -4.84 (m, 2H) , 4.81 -4.65 (m, 1H) , 4.30 -4.20 (m, 1H) , 3.48 -3.39 (m, 4H) , 2.95 -2.78 (m, 2H) , 2.78 -2.70 (m, 3H) , 2.56 -2.52 (m, 3H) , 2.47 -2.39 (m, 2H) , 2.17 -2.03 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 776.1 (M+1) +.

[0270] Example 10

[0271] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yi) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- ( (Z) - (methoxyimino) (4- ( (2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) methyl) phenoxy) cyelobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0272] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.48 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 4.98 (m, 2H) , 4.76 (m, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 2.90 (m, 1H) , 2.86 (m, 4H) , 2.57 (s, 3H) , 2.48 (m, 2H) , 2.14 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 729.2 (M+H) +.

[0273] Example 11

[0274] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-4-yl) methoxy) phenyl) -1, 3-dithiolan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0275] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 -8.85 (m, 1H) , 8.08 -8.02 (m, 1H) , 7.69 -7.64 (m, 2H) , 7.60 -7.50 (m, 4H) , 6.95 -6.86 (m, 3H) , 6.77 -6.68 (m, 3H) , 5.26 (s, 2H) , 5.02 -4.86 (m, 2H) , 4.82 -4.75 (m, 1H) , 4.34 -4.22 (m, 1H) , 3.43 (s, 4H) , 2.95 -2.81 (m, 2H) , 2.80 -2.68 (m, 3H) , 2.51 -2.40 (m, 2H) , 2.19 -2.11 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) . MS (ES-API positive) : 784.1 (M+1) +.

[0276] Example 12

[0277] 3- (5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (1- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-4-yl) methoxy) phenyl) cyclopentyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione

[0278] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 -8.80 (m, 1H) , 8.26 -8.03 (m, 1H) , 7.75 -7.58 (m, 2H) , 7.20 (dd, J = 8.8, 17.0 Hz, 4H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.64 -6.59 (m, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 5.24 -5.15 (m, 3H) , 4.91 -4.81 (m, 1H) , 4.39 (br d, J =16.0 Hz, 2H) , 4.29 -4.14 (m, 2H) , 2.95 -2.78 (m, 2H) , 2.67 (td, . J= 3.2, 6.7 Hz, 2H) , 2.38 (td, J= 6.4, 13.1 Hz, 2H) , 2.32 -2.16 (m, 6H) , 1.92 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.71 (br s, 4H) . MS (ES-API positive) : 734.2 (M+1) +.

[0279] Example 13

[0280] 3- (6- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2 -yl) phenoxy) eyclobutyl) amino) -4-oxobenzo [d] [1, 2, 3] triazin-3 (4H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0281] 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H) , 7.95 -7.83 (m, 1H) , 7.37 -7.32 (m, 2H) , 7.30 -7.24 (m, 1H) , 7.21 -7.14 (m, 2H) , 7.13 -7.02 (m, 3H) , 6.77 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 5.86 (dd, J = 5.5, 12.0 Hz, 1H) , 4.29 -4.17 (m, 1H) , 3.00 -2.90 (m, 1H) , 2.88 -2.78 (m, 2H) , 2.72 -2.59 (m, 3H) , 2.48 (br s, 2H) , 2.37 -2.28 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.71 -1.65 (m, 6H) . MS (ES-API positive) : 708.2 [M+H] +.

[0282] Example 14

[0283] 3- (5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (1- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) cyclopentyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dionc

[0284] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H) , 8.08 -7.99 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.70 -7.65 (m, 1H) , 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.00 -6.95 (m, 2H) , 6.71 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 6.73 -6.70 (m, 1H) , 6.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 5.23 -5.17 (m, 1H) , 4.89 -4.84 (m, 1H) , 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 2H) , 4.28 -4.21 (m, 2H) , 2.96 -2.81 (m, 2H) , 2.71 -2.65 (m, 2H) , 2.43 -2.37 (m, 2H) , 2.31 -2.26 (m, 4H) , 2.25 -2.20 (m, 2H) , 1.96 (s, 3H) , 1.92 (s, 3H) , 1.74 (s, 4H) . MS (ES-API positive) : 720.2 [M+H] +.

[0285] Example 15

[0286] 5- ( ( (1r, 3s) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) methyl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0287] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 2H) , 7.81 -7.77 (m, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.71 -7.65 (m, 1H) , 7.38 -7.28 (m, 2H) , 7.18 -7.11 (m, 2H) , 7.13 -7.09 (m, 2H) , 6.71 -6.62 (m, 2H) , 5.17 -5.09 (m, 1H) , 4.82 -4.79 (m, 1H) , 3.05 -3.00 (m, 2H) , 2.91 -2.82 (m, 1H) , 2.79 -2.65 (m, 3H) , 2.34 -2.20 (m, 4H) , 2.15 -2.09 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.66 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 707.3 (M+1) +

[0288] Example 16

[0289] 3- (6- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (1- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-4-yl) methoxy) phenyl) cyclopentyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0290] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 -8.81 (m, 1H) , 7.96 -7.87 (m, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.48 -7.38 (m, 1H) , 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.21 -7.17 (m, 2H) , 6.89 -6.84 (m, 2H) , 6.74 -6.69 (m, 2H) , 6.53 -6.48 (m, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 4.90 -4.84 (m, 1H) , 4.27 -4.18 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.05 -2.95 (m, 1H) , 2.74 -2.65 (m, 3H) , 2.55 -2.46 (m, 1H) , 2.45 -2.35 (m, 3H) , 2.26 (br s, 4H) , 1.92 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.72 (br s, 4H) . MS (ES-API positive) : 733.3 (M+1) +.

[0291] Example 17

[0292] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) -1, 3-dithiolan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0293] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 2H) , 8.12 -8.00 (m, 1H) , 7.74 -7.66 (m, 2H) , 7.65 -7.59 (m, 1H) , 7.54 -7.46 (m, 2H) , 7.02 -6.96 (m, 2H) , 6.92 -6.85 (m, 1H) , 6.75 -6.68 (m, 3H) , 4.96 -4.84 (m, 2H) , 4.78 -4.72 (m, 1H) , 4.29 -4.18 (m, 1H) , 3.48 -3.37 (m, 4H) , 2.92 -2.77 (m, 1H) , 2.77 (s, 1H) , 2.70 (br s, 2H) , 2.63 -2.60 (m, 1H) , 2.46 -2.35 (m, 2H) , 2.16 -2.08 (m, 1H) , 1.89 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) . MS (ES-API positive) : 770.1 (M+1) +.

[0294] Example 18

[0295] 3- (6- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (1- (4- ( (2- (1 -hydroxyethyl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) cyclopenytl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -4-oxobenzo [d] [1, 2, 3] triazin-3 (4H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0296] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2H) , 8.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.13 -7.07 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.73 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 1H) , 4.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.90 -4.83 (m, 1H) , 4.31 -4.25 (m, 1H) , 3.00 -2.89 (m, 2H) , 2.88 -2.79 (m, 1H) , 2.78 -2.70 (m, 2H) , 2.49 -2.30 (m, 4H) , 2.27 (d, J= 4.4 Hz, 4H) , 1.76 -1.71 (m, 4H) , 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (ES-API positive) : 702.3 [M+H] +.

[0297] Example 192- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2-methyl-5- (4- ( (2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) thiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0298] Step 1: Preparation of 4- (2-methylthiazol-5-yl) phenol

[0299] To a solution of 2-bromo-l- (4-hydroxyphenyl) ethanone (14 g, 65.10 mmol, 1 eq) in EtOH (80 mL) was added thioacetamide (5.60 g, 74.53 mmol, 1.14 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 6 hr. The reaction was monitored by LCMS. After the reaction was finished, the solvent was removed by concentration, the solid residue was washed with H2O (200 mL) , Ethyl acetate / Petroleum ether (1: 5) (50 mL × 2) to give the crude 4- (2-methylthiazol-5-yl) phenol (INT 1) (11 g, 57.52 mmol, 88.35%yield) as white solid, which was used in the next step without further purification.

[0300] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 6.91 -6.79 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) . MS (ES-API positive) : 192.1 (M+1) +.

[0301] Step 2: Tert-butyl N- [3- [4- (2-methylthiazol-5-yl) phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0302] To a solution of 4- (2-methylthiazol-5-yl) phenol (6.0 g, 31.37 mmol, 1 eq) tert-butyl N- (3-hydroxycyclobutyl) carbamate (7.75 g, 41.41 mmol, 1.32 eq) in THF (50 mL) was added 2- (tributyl-phosphanylidene) acetonitrile (10.0 g, 41.43 mmol, 1.32 eq) . The mixture was stirred at 75 ℃ for 16 hrs. After the reaction was finished, the solvent was removed and the residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to give tert-butyl N- [3- [4- (2-methylthiazol-5-yl) phenoxy] cyclobutyl] carbamate (INT 2) (11.0 g, 30.52 mmol, 97.27%yield) as white solid.

[0303] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 -7.71 (m, 2H) , 7.21 -7.12 (m, 1H) , 6.87 -6.76 (m, 2H) , 4.92 -4, 64 (m, 2H) , 4.39 -4.22 (m, 1H) , 2.76 (s, 3H) , 2, 64 -2.54 (m, 2H) , 2.41 (br d, J= 5.6 Hz, 2H) , 1.48 (s, 9H) . MS (ES-API positive) : 361.2.

[0304] Step 3:

[0305] Tert-butyl N- [3- [4- (4-bromo-2-methyl-thiazol-5-yl) phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0306] To a solution of (INT 2) (10.5 g, 29.13 mmol, 1 eq) in DMF (100 mL) was added NBS (5.44 g, 30.59 mmol, 1.05 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 4hr. After the reaction was finished, the reaction mixture was diluted with H2O, extracted with EtOAc (500 mL × 2) . The combined organic layers were washed with H2O (500 mL × 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～10% Ethyl acetate / DCM gradient @ 60 mL / min) to give tert-butyl N- [3- [4- (4-bromo-2-methyl-thiazol-5-yl) phenoxy] cyclobutyl] carbamate (INT 3) (11.0 g, 25.04 mmol, 85.95%yield) as colorless oil.

[0307] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 -7.79 (m, 2H) , 6.86 -6.79 (m, 2H) , 4.87 -4.77 (m, 2H) , 4.38 -4.24 (m, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 2.63 -2.54 (m, 2H) , 2.46 -2.34 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) . MS (ES-API positive) : 439.0, 441.0 (M+1) +

[0308] Step 4:

[0309] Tert-butyl N- [3- [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -2-methyl-thiazol-5-yl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0310] A mixture of INT 3 (11 g, 25.04 mmol, 1 eq) , (4-hydroxyphenyl) boronic acid (4.14 g, 30.04 mmol, 1.2 eq) , Pd (dppf) Cl2 (1.83 g, 2.50 mmol, 0.1 eq) , K2CO3 (10.38 g, 75.11 mmol, 3 eq) in Dioxane (110 mL) and water (11 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS, After the reaction was finished the solvent was removed and the residue was diluted with water, extracted with EtOAc (150 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the product (INT 4) (8.0 g, 17.68 mmol, 70.61%yield) as a white solid. MS (ES-API positive) : 453.1 (M+1) +.

[0311] Step 5:

[0312] Tert-butyl N- [3- [4- [4- [4- (2-cyanopyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -2-methyl-thiazol-5-yl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0313] A mixture of INT 4 (4.0 g, 8.84 mmol, 1 eq) , 5-bromopyrimidine-2-carbonitrile (1.95 g, 10.61 mmol, 1.2 eq) , CuI (1.68 g, 8.84 mmol, 1 eq) , K3PO4 (5.63 g, 26.52 mmol, 3 eq) and pyridine-2-carboxylic acid (2.18 g, 17.68 mmol, 2 eq) in DMSO (40 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hr under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After the reaction was finished, the reaction was cooled to room temperature and diluted with water (100 mL) , extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @60 mL / min) to give the desired product (INT 5) (3.2 g, 5.76 mmol, 65.16%yield) as a white solid. MS (ES-API positive) : 556.1 (M+1) +.

[0314] Step 6:

[0315] Tert-butyl N- [3- [4- [4- [4- (2-carbamoylpyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -2-methyl-thiazol-5-yl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0316] To a solution of INT 5 (1.0 g, 1.80 mmol, 1 eq) in DMSO (10 mL) was added K2CO3 (497.47 mg, 3.60 mmol, 2 eq) and H2O2 (2.06 g, 18.17 mmol, 1.75 mL, 30%purity, 10.10 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5hr. The reaction was monitored by LCMS, after the reaction was finished. The reaction mixture was quenched by addition aq. Na2SO3 10 mL at 0 ℃, diluted with water and extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to give the desired product as INT 6 (670 mg, 1.17 mmol, 64.90%yield) as a yellow solid. MS (ES-API positive) : 574.1 (M+1) +.

[0317] Step 7 &8:

[0318] tert-butyl N- [3- [4- [2-methyl-4- [4- [2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] thiazol-5-yl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0319] To a solution of INT 6 (670 mg, 1.17 mmol, 1 eq) in toluene (8 mL) was added 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethyl-ethanamine (233.34 mg, 1.75 mmol, 256.13 μL, 1.5 eq) . After stirring at 110 ℃ for 3hr, the solvent was removed in vacuo. Then the mixture was dissolved in dioxane (8 mL) , acetic acid (1.72 g, 28.60 mmol, 1.64 mL, 24.48 eq) and hydroxylamine (115.73 mg, 1.75 mmol, 50%purity, 1.5 eq) were added at 20 ℃. The mixture was stirred at 90 ℃ for 2hr. The reaction was monitored by LCMS. After the reaction was finished, the reaction was cooled to room temperature and diluted with water and extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to give the desired product INT 8 (600 mg, 979.28 μmol, 83.85%yield) as a white solid. MS (ES-API positive) : 613.3 (M+ 1 ) +.

[0320] Step 9:

[0321] 3- [4- [2-methyl-4- [4- [2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] thiazol-5-yl] phenoxy] cyclobutanamine

[0322] To a solution of INT 8 (150.0 mg, 244.82 μmol, 1 eq) in MeOH (2 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 1.84 mL, 15 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3hr. After the reaction was finished, the solvent was removed in vacuo to give the crude product INT 9 (120 mg, 234.11 μmol, 95.63%yield) as a white solid, which was used in the next step without further purification. MS (ES-API positive) : 513.2 (M+1) +.

[0323] Step 10:

[0324] 2- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) -5- [ [3- [4- [2-methyl-4- [4- [2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] thiazol-5-yl] phenoxy] cyclobutyl] amino] isoindoline-1, 3-dione

[0325] To a solution of INT 9 (120 mg, 218.56 μmol, 1 eq) in DMSO (2 mL) was added DIEA (141.24 mg, 1.09 mmol, 190.35 μL, 5 eq) and 2- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) -5-fluoro-isoindoline-1, 3-dione (90.56 mg, 327.84 μmol, 1.5 eq) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hr. After the reaction was finished, the reaction was cooled to room temperature and purified by reversed HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (0.1%HCl) -ACN] ; gradient: 60%-80%B over 11 min) to give the desired product (62.08 mg, 80.75 μmol, 36.95%yield) as white solid.

[0326] 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 2H) , 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.51 -7.47 (m, 2H) , 7.44 -7.40 (m, 2H) , 7.31 -7.27 (m, 2H) , 6.94 -6.90 (m, 3H) , 6.81 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.09-5.03 (m, 1H) , 5.01 -4.94 (m, 1H) , 4.26-4.19 (m, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 2.89-2.83 (m, 1H) , 2.71 (bt d, J= 4.4 Hz, 2H) , 2.69 -2.64 (m, 2H) , 2.57 -2.50 (m, 5H) , 2.15 -2.09 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 769.1 (M+1) +.

[0327] Example 20

[0328] 3- (6- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (1- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) cyclopent yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -4-oxobenzo [d] [1, 2, 31triazin-3 (4H) -yi) piperidine-2, 6-dione

[0329] 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 2H) , 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.44 -7.37 (m, 2H) , 7.28 -7.20 (m, 3H) , 7.09 -7.02 (m, 3H) , 6.77 -6.72 (m, 2H) , 5.86 (dd, J= 5.5, 11.5 Hz, 1H) , 4.25 -4.18 (m, 1H) , 2.98 -2.89 (m, 1H) , 2.89 -2.78 (m, 2H) , 2.68 -2.58 (m, 2H) , 2.53 -2.45 (m, 2H) , 2.44 -2.18 (m, 6H) , 1.87 (d, J= 14.0 Hz, 6H) , 1.75 -1.70 (m, 4H) . MS (ES-API positive) : 734.2 [M+1] +.

[0330] Example 21

[0331] 3- (5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl ) piperidine-2, 6-dione

[0332] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (br s, 2H) , 7.36 -7.32 (m, 2H) , 7.23 -7.16 (m, 3H) , 7.15 -7.00 (m, 4H) , 6.78 -6.74 (m, 2H) , 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H) , 5.01 -4.95 (m, 1H) , 4.47 -4.31 (m, 1H) , 3.45 (s, 3H) , 2.99 -2.87 (m, 1H) , 2.84 -2.69 (m, 4H) , 2.62 -2.53 (m, 2H) , 2.23 -2.13 (m, 1H) , 1.91 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.68 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 709.2 (M+ 1) +

[0333] Example 22

[0334] 3- (6- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) phenoxy) eyelobutyl) amino) -2-methyl-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0335] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 2H) , 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.30 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.11 -7.07 (m, 3H) , 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.44 -5.36 (m, 1H) , 4.93 -4.91 (m, 1H) , 4.21 -4.12 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.90 -2.71 (m, 3H) , 2.65 -2.58 (m, 2H) , 2.51 -2.43 (m, 2H) , 2.34 -2.25 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.68 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 721.2 (M+1) +.

[0336] Example 23

[0337] 4- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) -1, 3-dithiolan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -N- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorobenzamide

[0338] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H) , 7.99 -7.89 (m, 2H) , 7.75 -7.64 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.42 -7.34 (m, 1H) , 7.05 -6.97 (m, 2H) , 6.78 (s, 2H) , 6.44 -6.39 (m, 1H) , 6.20 (dd, J= 1.2, 14.4 Hz, 1H) , 4.94 -4.86 (m, 1H) , 4.83 -4.74 (m, 1H) , 4.53 -4.43 (m, 1H) , 4.23 -4.09 (m, 1H) , 3.52 -3.38 (m, 4H) , 2.90 -2.77 (m, 2H) , 2.75 -2.67 (m, 3H) , 2.46 -2.33 (m, 2H) , 2.04 -1.94 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) . MS (ES-API positive) : 762.1 (M+1) +.

[0339] Example 24

[0340] 3- (6- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (3- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) oxetan-3-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -4-oxobenzo [d] [1, 2, 3] triazin-3 (4 H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0341] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 7.94 -7.91 (m, 1H) , 7.33 -7.30 (m, 2H) , 7.14 -7.05 (m, 7H) , 6.83 -6.79 (m, J= 8.8 Hz, 2H) , 5.78 -5.68 (m, 1H) , 5.26 (dd, J= 2.1, 5.6 Hz, 2H) , 5.21 -5.19 (m, 2H) , 5.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 4.94 -4.89 (m, 1H) , 4.33 -4.26 (m, 1H) , 3.01 -2.82 (m, 3H) , 2.78 -2.72 (m, 2H) , 2.48 -2.42 (m, 2H) , 2.39 -2.33 (m, 1H) , 1.90 -1.89 (s, 3H) , 1.86 (s, 3H) . MS (ES-API positive) : 722.2 [M+1] +.

[0342] Example 25

[0343] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (1 -hydroxyethyl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0344] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 2H) , 8.11 -7.97 (m, 1H) , 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.75 -6.73 (m, 2H) , 6.64 (dd, J= 2.0, 8.2 Hz, 1H) , 4.90 -4.77 (m, 4H) , 4.64 -4.54 (m, 1H) , 4.22 -4.12 (m, 1H) , 3.90 -3.72 (m, 3H) , 3.63 -3.50 (m, 1H) , 2.86 -2.72 (m, 2H) , 2.71 -2.60 (m, 3H) , 2.37 (td, J= 6.4, 12.2 Hz, 2H) , 2.13 -2.03 (m, 1H) , 2.01 -1.91 (m, 2H) , 1.87 -1.76 (m, 2H) , 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ES-API positive) : 669.2 [M+1] +.

[0345] Example 26

[0346] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) ethynyl) phenyl) propan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0347] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 2H) , 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.16-7.11 (m, 2H) , 6.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.81 -6.77 (m, 1H) , 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 5.07-5.02 (m, 1H) , 4.93 -4.90 (m, 1H) , 4.24-4.15 (m, 1H) , 2.89 -2.79 (m, 1H) , 2.77 -2.67 (m, 2H) , 2.64 -2.57 (m, 2H) , 2.51 -2.44 (m, 2H) , 2.13 -2.05 (m, 1H) , 1.93 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.66 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 716.1 (M+1) +.

[0348] Example 27

[0349] 1- (3- (3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) phenoxy) prop-1-yn-1-yl) -2-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0350] 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.68 (brs, 1H) , 8.38 (br s, 1H) , 7.37 (dd, J= 2.5, 10.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J= 10.0 Hz, 2H ) , 7.26 -7.17 (m, 4H) , 7.05 (d, J= 10.0 Hz, 2H) , 7.01 -6.95 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.78 -3.70 (m, 1H) , 3.55 -3.48 (m, 1H) , 2.76 -2.67 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.92 -1.81 (m, 6H) , 1.67 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 623.1 [M+H] +.

[0351] Example 28

[0352] 1- (2-chloro-5- (4- (4- (1- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) cyclopentyl) phenoxy) piperidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0353] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.57 (s, 2H) , 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.41-7.43 (m, 1H) , 7.38-7.40 (m, 1H) , 7.22-7.26 (m, 2H) , 7.04-7.08 (m, 2H) , 6.85-6.89 (m, 21H) , 4.62 (dt, J= 6.8, 3.2 Hz, 1H) , 3.87-4.01 (m, 1H) , 3.79 (td, J= 6.8, 2.4 Hz, 2H) , 3.61-3.76 (m, 2H) , 3.36-3.47 (m, 1H) , 2.80-2.92 (m, 2H) , 2.26-2.35 (m, 4H) , 1.96-2.16 (m, 2H) , 1.94 (br s, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.86 (s, 3H) , 1.71-1.74 (m, 4H) ; MS (ES-API positive) : 742.1 [M+H] +.

[0354] Example 29

[0355] 3- (6- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (l- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) cyclopentyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -1-oxo-1, 3-dihydro-2H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-2-yl) piperidine-2, 6-dione

[0356] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.28 -7.23 (m, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.10 -7.04 (m, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.19 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H) , 4.97 -4.93 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.43 -4.36 (m, 1H) , 3.01 -2.80 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.66 -2.61 (m, 2H) , 2.54 -2.44 (m, 1H) , 2.36 -2.28 (m, 4H) , 1.90 (s, 3H) , 1.86 (s, 3H) , 1.70 -1.75 (m, 4H) . MS (ES-API positive) : 721.2 [M+1] +.

[0357] Example 30

[0358] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2-acetylpyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0359] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 -8.43 (m, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.36 -7.30 (m, 2H) , 6.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.68 -6.61 (m, 1H) , 4.91 -4.81 (m, 2H) , 4.79 -4.69 (m, 2H) , 4.24 -4.13 (m, 1H) , 3.88 -3.73 (m, 2H) , 3.68 -3.55 (m, 1H) , 2.87 -2.72 (m, 2H) , 2.71 -2.63 (m, 6H) , 2.42 -2.33 (m, 2H) , 2.13 -1.95 (m, 3H) , 1.89 -1.78 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 667.2 [M+1] +.

[0360] Example 31

[0361] 1- (2-chloro-5- (3- (4- (1- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) cyclopentyl) phenoxy) azetidine-1-carbonyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0362] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 2H) , 7.80 -7.75 (m, 1H) , 7.70 -7.62 (m, 2H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.05 -5.08 (m, 1H) , 4.79 -4.70 (m, 1H) , 4.63 -4.54 (m, 1H) , 4.42 -4.33 (m, 1H) , 4.18 -4.09 (m, 1H) , 3.85 -3.72 (m, 2H) , 2.90 -2.83 (m, 2H) , 2.39 -2.24 (m, 4H) , 1.90 (s, 3H) , 1.86 (s, 3H) , 1.78 -1.68 (m, 4H) . MS (ES-API positive) : 714.1 [M+H] +.

[0363] Example 32

[0364] 4- (4- ( (1- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) -1, 3-dithiolan-2-yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorobenzamide

[0365] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 2H) , 7.84 (t, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.75 -7.71 (m, 2H) , 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.16 -7.10 (m, 2H) , 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.95 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 2.4, 14.8 Hz, 1H) , 4.84 -4.80 (m, 1H) , 4.27 -3.86 (m, 2H) , 3.84 -3.78 (m, 2H) , 3.75 -3.54 (m, 2H) , 3.52 -3.39 (m, 6H) , 3.35 -3.31 (m, 2H) , 3.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.96 -2.88 (m, 2H) , 2.87 -2.78 (m, 1H) , 2.77 -2.69 (m, 1H) , 2.36 -2.28 (m, 1H) , 2.23 -2.11 (m, 2H) , 2.00-1.95 (m, 2H) , 1.91 (d, J= 13.8 Hz, 6H) , 1.61 -1.50 (m, 2H) ; MS (ES-API positive) : 858.4 (M+1) +

[0366] Example 33

[0367] 1- (3- (3- ( ( (1r, 3r) -3- ( (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) phenyl) amino) cyclobutyl) amino) prop-1-yn-1-yl) -2-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0368] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 2H) , 7.49 -7.47 (m, 1H) , 7.39 -7.27 (m, 4H) , 7.21 -7.16 (m, 2H) , 7.11 -7.05 (m, 2H) , 6.75 -6.70 (m, 2H) , 4.99 -4.94 (m, 1H) , 4.29 -4.21 (m, 2H) , 4.21 -4.13 (m, 1H) , 3.86 -3.81 (m, 1H) , 3.68 -3.59 (m, 1H) , 2.92 -2.73 (m, 4H) , 2.68 -2.57 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 1.89 (d, J = 13.8 Hz, 6H) , 1.68 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 692.3 (M+1) +.

[0369] Example 34

[0370] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (lr, 3r) -3- (4- (5- (4- ( (2- (2-hydroxypropan-2-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) -2-methylthiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0371] This compound was prepared through a similar approach as of Example 19.

[0372] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 2H) , 8.17 (s, 1H) , 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (br d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.37 (br d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.80 (br d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.74 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 5.00 -4.90 (m, 2H) , 4.28 -4.21 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.95 -2.94 (m, 1H) , 2.96 -2.82 (m, 1H) , 2.80 -2.70 (m, 1H) , 2.50 -2.43 (m, 2H) , 2.16 (bt dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H) , 1.65 (s, 6H) ; MS (ES-API positive) : 745.2 (M+1) +.

[0373] Example 35

[0374] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2-morpholinothiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0375] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 3H) , 6.83 -6.78 (m, 1H) , 5.04 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H) , 4.94 (quin, J= 5.8 Hz, 1H) , 4.23 -4.11 (m, 1H) , 3.76 -3.71 (m, 4H) , 3.44 -3.40 (m, 4H) , 2.94 -2.81 (m, 1H) , 2.61 -2.58 (m, 1H) , 2.57 -2.54 (m, 2H) , 2.48 -2.42 (m, 2H) , 2.04 -1.94 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 588.0 (M+1) +.

[0376] Example 36

[0377] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoroisoindoline-1, 3-dione

[0378] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 -8.52 (m, 2H) , 7.53 -7.49 (m, 1H) , 7.38 -7.33 (m, 2H) , 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.11 -7.06 (m, 2H) , 6.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 5.10 -5.03 (m, 1H) , 4.93 -4.90 (m, 1H) , 4.26-4.18 (m, 1H) , 2.81 (s, 1H) , 2.77 -2.72 (m, 1H) , 2.66 -2.52 (m, 4H) , 2.16 -2.04 (m, 1H) , 1.91 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.68 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 726.1 (M+1) +.

[0379] Example 37

[0380] 3- (6′- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (1- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-4-yl) methoxy) phenyl) cyclopentyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -3′-oxospiro [cyclopropane-1, 1′-isoindolin] -2′-yl) piperidine-2, 6-dione

[0381] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 -8.88 (m, 1H) , 7.73 (dd, J= 4.0, 4.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.23 -7.15 (m, 4H) , 6.93 -6.85 (m, 3H) , 6.74 -6.65 (m, 2H) , 6.51 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.87 -4.84 (m, 1H) , 4.26 -4.18 (m, 1H) , 3.94 (dd, J= 5.6, 12.0 Hz, 1H) , 2.92 -2.81 (m, 1H) , 2.81 -2.69 (m, 2H) , 2.59 -2.49 (m, 4H) , 2.27 -2.20 (m, 4H) , 2.02-1.95 (m, 1H) , 1.91 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.72-1.62 (m, 6H) , 1.50-1.44 (m, 1H) , 1.43 -1.37 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 760.2 (M+1) +.

[0382] Example 38

[0383] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-4-yl) ethynyl) phenyl) propan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0384] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93-8.92 (m, 1H) , 7.69-7.67 (m, 1H) , 7.62-7.58 (m, 3H) , 7.34-7.32 (m, 2H) , 7.16-7.14 (m, 2H) , 6.93-6.91 (m, 1H) , 6.79-6.45 (m, 3H) , 5.07-5.02 (m, 2H) , 4.22-4.16 (m, 1H) , 2.81-2.60 (m, 5H) , 2.51-2.48 (m, 2H) , 2.11-2.08 (m, 1H) , 1.95 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.67 (s, 6 H) , MS (ES-API positive) : 716.1 (M+1) +.

[0385] Example 39

[0386] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (5- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) -2-methylthiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0387] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0388] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.70 (s, 2H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49-7.45 (m, 2H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.25-7.21 (m, 2H) , 6.95-6.90 (m, 3H) , 6.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H) , 4.99-4.94 (m, 1H) , 4.26-4.16 (m, 1H) , 3.00-2.94 (m, 3H) , 2.90-2.81 (m, 1H) , 2.68 (br d, J = 3.2 Hz, 2H) , 2.66-2.61 (m, 2H) , 2.55-2.48 (m, 2H) , 2.14-2.04 (m, 1H) , 1.91 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) ; MS (ES-API positive) : 763.1 [M+H] +.

[0389] Example 40

[0390] 5- (3- ( (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) phenyl) ethynyl) azetidin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0391] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 2H) , 7.67 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.39-7.30 (m, 4H) , 7.28 -7.21 (m, 2H) , 7.14 -7.08 (m, 2H) , 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1H) , 5.11 -5.02 (m, 1H) , 4.47 -4.37 (m, 2H) , 4.11 -4.03 (m, 2H) , 3.95 -3.84 (m, 1H) , 2.93 -2.80 (m, 1H) , 2.79 -2.65 (m, 2H) , 2.16 -2.04 (m, 1H) , 1.91 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.70 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 702.1 [M+H] +.

[0392] Example 41

[0393] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) -7, 8-dihydro-[1, 2, 41 triazolo [4, 3-b] pyridazin-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0394] 1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.15-7.12 (m, 4H) , 6.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.87-6.84 (m, 2H) , 6.80 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H) , 6.74-6.71 (m, 2H) , 5.04 (dd, J= 13.0, 5.5 Hz, 2H) , 4.64-4.58 (m, 1H) , 4.21-4.16 (m, 1H) , 3.86 (td, J= 8.5, 2.0 Hz, 2H) , 3.62-3.55 (m, 2H) , 3.22-3.19 (m, 2H) , 2.93 (t, J= 8.0 Hz, 2H) , 2.89-2.81 (m, 1H) , 2.77-2.68 (m, 2H) , 2.64-2.59 (m, 2H) , 2.50-2.45 (m, 2H) , 2.12-2.07 (m, 1H) , 2.07-2.04 (m, 1H) , 2.03-2.00 (m, 1H) , 1.81 (ddt, J= 10.0, 7.0, 3.5 Hz, 2H) , 1.62 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 825.2 [M+H] +.

[0395] Example 42

[0396] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (3- (2-morpholinothiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0397] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 -11.03 (m, 1H) , 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.35 (s, 2H) , 7.30 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.92 -6.85 (m, 1H) , 6.85 -6.75 (m, 2H) , 5.09 -5.02 (m, 1H) , 4.99 -4.92 (m, 1H) , 4.22 -4.14 (m, 1H) , 3.76 -3.71 (m, 4H) , 3.46 -3.41 (m, 4H) , 2.94 -2.82 (m, 1H) , 2.62 -2.53 (m, 4H) , 2.49 -2.44 (m, 2H) , 2.05 -1.95 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 588.1 (M+1) +.

[0398] Example 43

[0399] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2-methyl-4- (4- ( (2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) thiazol-5-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0400] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0401] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H) , 8.85 (s, 2H) , 7.61 -7.52 (m, 4H) , 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.24 -7.21 (m, 2H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.86 -6.78 (m, 2H) , 5.06 -5.01 (m, 1H) , 4.95 -4.89 (m, 1H) , 4.19 -4.14 (m, 1H) , 2.91 -2.83 (m, 1H) , 2.69 (s, 3H) , 2.69 -2.63 (m, 1H) , 2.59 (br d, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.56 -2.53 (m, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.45 -2.42 (m, 1H) , 2.03 -1.96 (m, 1H) ; MS (ES-API positive) : 769.1 [M+1] +.

[0402] Example 44

[0403] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0404] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 -8.70 (m, 2H) , 7.66 -7.55 (m, 1H) , 7.47 -7.38 (m, 2H) , 6.99 -6.88 (m, 3H) , 6.82 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.10 -5.03 (m, 2H) , 5.03 -4.97 (m, 1H) , 4.28 -4.19 (m, 1H) , 2.94 -2.82 (m, 1H) , 2.80 -2.69 (m, 2H) , 2.69 -2.63 (m, 2H) , 2.58 -2.52 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.23 -2.07 (m, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 707.2 [M+1] +.

[0405] Example 45

[0406] 4- ( (1- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) benzoyl) piperidin-4-yl) oxy) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile

[0407] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.45 -7.37 (m, 4H) , 6.95 -6.90 (m, 3H) , 6.80 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 5.08 -5.02 (m, 1H) , 5.01 -4.95 (m, 1H) , 4.95 -4.91 (m, 1H) , 4.25 -4.17 (m, 1H) , 3.99 -3.47 (m, 4H) , 2.69 (s, 3H) , 2.68 -2.62 (m, 2H) , 2.57 -2.48 (m, 2H) , 2.14 -2.06 (m, 2H) , 2.05 -2.01 (m, 1H) , 1.83 (s, 2H) . MS (ES-API positive) : 716.3 [M+H] +.

[0408] Example 46

[0409] 2-chloro-4- ( (1- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) benzoyl) piperidin-4-yl) oxy) benzonitrile

[0410] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H) , 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 6.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.76 (br d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.99 -4.93 (m, 2H) , 4.67 (br d, J= 3.6 Hz, 1H) , 4.28 (br t, J= 5.2 Hz, 1H) , 3.89 -3.79 (m, 2H) , 3.74 -3.56 (m, 2H) , 2.96 -2.89 (m, 1H) , 2.87 -2.82 (m, 1H) , 2.79 -2.72 (m, 3H) , 2.48 (br dd, J=6.4, 12.4 Hz, 2H) , 2.18 -2.12 (m, 1H) , 2.06 -1.99 (m, 2H) , 1.92 -1.84 (m, 3H) . MS (ES-API positive) : 682.1 (M+1) +.

[0411] Example 47

[0412] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0413] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.70 -6.67 (m, 1H) , 4.86 (br dd, J=4.4, 7.6 Hz, 2H) , 4.75 -4.67 (m, 1H) , 4.22 -4.16 (m, 1H) , 3.84 -3.71 (m, 2H) , 3.68 -3.45 (m, 2H) , 2.86 -2.79 (m, 1H) , 2.78 -2.72 (m, 1H) , 2.72 -2.59 (m, 4H) , 2.43 -2.37 (m, 2H) , 2.11 -2.02 (m, 2H) , 2.01 -1.93 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) . MS (ES-API positive) : 701.2 (M+1) +.

[0414] Example 48

[0415] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoroisoindoline-1, 3-dione

[0416] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 2H) , 7.46 (dd, J= 9.6, 12.2 Hz, 3H) , 7.05 -6.84 (m, 3H) , 5.10 -4.99 (m, 3H) , 4.36 -4.25 (m, 1H) , 4.17 -3.79 (m, 2H) , 3.71 -3.47 (m, 2H) , 2.94 -2.76 (m, 2H) , 2.75 -2.67 (m, 4H) , 2.67 -2.60 (m, 2H) , 2.24 -1.99 (m, 4H) , 1.92 (s, 3H) , 1.89 (s, 3H) . MS (ES-API positive) : 719.1 (M+1) +.

[0417] Example 49

[0418] 3- (6- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (1-hydroxyethyl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -4-oxobenzo [d] [1, 2, 3] triazin-3 (4H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0419] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 -8.84 (m, 2H) , 8.42 -7.80 (m, 1H) , 7.50 -7.41 (m, 2H) , 7.39 -7.25 (m, 1H) , 7.11 -7.03 (m, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 5.93 -5.83 (m, 1H) , 5.17 -5.08 (m, 1H) , 5.06 -4.99 (m, 2H) , 4.58 -4.22 (m, 1H) , 4.11 -3.78 (m, 2H) , 3.76 -3.52 (m, 2H) , 3.04 -2.83 (m, 2H) , 2.82 -2.69 (m, 3H) , 2.57 (td, J= 6.0, 11.8 Hz, 1H) , 2.40 -2.22 (m, 2H) , 2.20 -2.08 (m, 2H) , 2.00 -1.82 (m, 2H) , 1.62 (br d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (ES-API positive) : 669.2 [M+1] +.

[0420] Example 50

[0421] 3- (6- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2-acetylpyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -4-oxobenzo [d] [1, 2, 3] triazin-3 (4H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0422] 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.04 -8.79 (m, 1H) , 8.64 -8.57 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 7.46 -7.36 (m, 2H) , 7.31 -7.21 (m, 1H) , 7.11 -7.01 (m, 1H) , 6.94 -6.77 (m, 2H) , 5.82 -5.68 (m, 1H) , 5.08-4.85 (m, 2H) , 4.33 -4.19 (m, 1H) , 4.06-3.65 (m, 2H) , 3.61 -3.35 (m, 2H) , 2.89 -2.68 (m, 4H) , 2.67 (s, 3H) , 2.66 -2.62 (m, 1H) , 2.59 -2.50 (m, 2H) , 2.42 -2.36 (m, 1H) , 2.13 (dt, J = 3.2, 5.3 Hz, 2H) , 1.82 -1.76 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 667.2 [M+1] +.

[0423] Example 51

[0424] 4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) -N- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) azetidin-3-yl) benzamide

[0425] 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 2H) , 7.85 -7.79 (m, 2H) , 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.42 -7.34 (m, 4H) , 7.15 -7.10 (m, 2H) , 6.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 5.5, 12.5 Hz, 1H) , 5.03 -4.97 (m, 1H) , 4.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.06 (dd, J= 5.5, 8.5 Hz, 2H) , 2.90 -2.82 (m, 1H) , 2.77 -2.67 (m, 2H) , 2.14 -2.08 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.74 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 721.2 [M+H] +.

[0426] Example 52

[0427] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (5- (2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) pyrimidin-5-yl) -2-methylthiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0428] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0429] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 -8.18 (s, 2H) , 7.59 (m, 1H) , 7.39-7.36 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.80 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H) , 4.98 -4.90 (m, 2H) , 4.83 (s, 4H) , 4.30 (s, 4H) , 4.23 -4.18 (m, 1H) , 2.90 -2.81 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.72 -2.68 (m, 1H) , 2.66 -2.60 (m, 2H) , 2.50 (br dd, J= 6.4, 11.6 Hz, 2H) , 2.12 -2.05 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 692.1 [M+1] +.

[0430] Example 53

[0431] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0432] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 -11.00 (m, 1H) , 8.85 (s, 2H) , 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.93 -6.75 (m, 4H) , 5.08 -5.00 (m, 2H) , 4.99 -4.92 (m, 1H) , 4.23 -4.14 (m, 1H) , 3.98 -3.50 (m, 4H) , 3.36 (s, 3H) , 2.95 -2.83 (m, 1H) , 2.63 -2.54 (m, 4H) , 2.49 -2.42 (m, 2H) , 2.10 -1.97 (m, 3H) , 1.71 (br dd, J = 2.4, 6.1 Hz, 2H) . MS (ES-API positive) : 703.1 [M+1] +.

[0433] Example 54

[0434] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (tert-butyl) -5- (4- ( (2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) thiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0435] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0436] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 2H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.83 (d, J =8.8 Hz, 2H) , 6.79 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H) , 4.93 (brdd, J=2.4, 4.4 Hz, 1H) , 4.26 -4.15 (m, 1H) , 2.94 -2.80 (m, 1H) , 2.79 -2.73 (m, 1H) , 2.72 -2.67 (m, 1H) , 2.66 -2.58 (m, 2H) , 2.54 -2.49 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.17 -2.05 (m, 1H) , 1.52 (s, 9H) . MS (ES-API positive) : 811.1 (M+1) +.

[0437] Example 55

[0438] N- (4- (5- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) phenyl) -2-methylthiazol-4-yl) pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide

[0439] This compound was prepared through a similar approach as Example 25.

[0440] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 3H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J = 5.2, 12.9 Hz, 1H) , 4.97 -4.87 (m, 1H) , 4.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 2.61 -2.55 (m, 2H) , 2.55 -2.52 (m, 3H) , 2.48 -2.38 (m, 2H) , 2.04 -1.95 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 688.7 [M+1] +.

[0441] Example 56

[0442] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- (2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methylthiazol-5-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0443] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0444] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.65 -7.60 (m, 1H) , 7.35 -7.33 (m, 2H) , 6.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.72 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 2H) , 4.79 (s, 4H) , 4.30 -4.25 (m, 1H) , 4.17 (s, 4H) , 2.92 (s, 3H) , 2.86 -2.82 (m, 2H) , 2.76 -2.75 (m, 3H) , 2.53 -2.47 (m, 2H) , 2.15 -2.11 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 692.1 [M+1] +.

[0445] Example 57

[0446] N- (5- (4- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) phenyl) -2-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide

[0447] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0448] 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.77 -11.31 (s, 1H) , 11.06 (s, 1H) , 8.54 (s, 2H) , 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.40 -7.38 (m, 2H) , 6.86 (br s, 1H) , 6.86 -6.83 (m, 2H) , 6.80 (br d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.03 (dd, J= 5.5, 12.7 Hz, 1H) , 4.92 (br t, J= 5.5 Hz, 1H) , 4.18 -4.13 (m, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 2.91 -2.84 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.61 -2.57 (m, 1H) , 2.55 (br s, 2H) , 2.53 -2.52 (m, 1H) , 2.47 -2.42 (m, 2H) , 2.02 -1.97 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 688.1 [M+1] +.

[0449] Example 58

[0450] N- (5- ( (1- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) benzoyl) piperidin-4-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide

[0451] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 2H) , 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.97 -6.90 (m, 3H) , 6.81 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 5.08 -4.99 (m, 2H) , 4.73 -4.66 (m, 1H) , 4.26-4.18 (m, 1H) , 4.09 -3.51 (m, 4H) , 3.35 (s, 3H) , 2.91 -2.80 (m, 1H) , 2.78-2.68 (m, 2H) , 2.68 -2.63 (m, 2H) , 2.57 -2.49 (m, 2H) , 2.14 -1.99 (m, 3H) , 1.93 -1.74 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 718.1 (M+1) +.

[0452] Example 59

[0453] N- (3- ( (4- (2- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) phenyl) propan-2-yl) phenyl) ethynyl) pyrazin-2-yl) methanesulfonamide

[0454] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 -8.30 (m, 2H) , 7.61 (dd, J= 4.0, 8.4 Hz, 3H) , 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.19 -7.15 (m, 2H) , 6.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H) , 6.80 -6.76 (m, 2H) , 5.06 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 2H) , 4.25 -4.17 (m, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 2.91 -2.83 (m, 1H) , 2.80 -2.71 (m, 2H) , 2.68 -2.61 (m, 2H) , 2.53 -2.47 (m, 2H) , 2.14 -2.08 (m, 1H) , 1.69 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 733.1 (M+1) +.

[0455] Example 60

[0456] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0457] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.98 -6.92 (m, 3H) , 6.83 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.07 (br dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 2H) , 4.55 (qd, J= 3.2, 6.8 Hz, 1H) , 4.27 -4.19 (m, 1H) , 4.17 -3.97 (m, 1H) , 3.94 (s, 4H) , 3.90 -3.70 (m, 2H) , 3.68 (br d, J= 5.2 Hz, 4H) , 3.63 -3.52 (m, 1H) , 2.93 -2.82 (m, 1H) , 2.80 -2.70 (m, 2H) , 2.67 (dt, J= 5.2, 8.4 Hz, 2H) , 2.59 -2.51 (m, 2H) , 2.15 -2.00 (m, 3H) , 1.89 -1.85 (m, 4H) , 1.85 -1.69 (m, 2H) ; MS (ES-API positive) : 750.3 (M+1) +.

[0458] Example 61

[0459] 6- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridine-1, 3 (2H) -dione

[0460] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 -8.67 (m, 2H) , 8.46 -8.25 (m, 1H) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.24 -7.19 (m, 1H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.13 (s, 1H) , 5.06 -5.02 (m, 1H) , 4.69 (s, 2H) , 4.54 -4.42 (m, 1H) , 4.15 -3.93 (m, 1H) , 3.89 -3.34 (m, 4H) , 2.98 -2.85 (m, 1H) , 2.73 (s, 1H) , 2.71 -2.64 (m, 2H) , 2.55 -2.39 (m, 1H) , 2.31 -1.94 (m, 2H) , 1.91 -1.89 (m, 3H) , 1.87 -1.85 (m, 3H) . MS (ES-API positive) : 702.2 [M+1] +.

[0461] Example 62

[0462] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2-methyl-4- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-4-yl) thiazol-5-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0463] This compound was prepared through a similar approach as of Example 19.

[0464] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 9.08 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 8.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 3H) , 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 5.09 -5.01 (m, 1H) , 5.00 -4.92 (m, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 2.95 -2.86 (m, 1H) , 2.84 -2.83 (m, 3H) , 2.77 -2.74 (m, 3H) , 2.63 -2.54 (m, 4H) , 2.08 -1.93 (m, 1H) , 1.26-1.17 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 673.0 [M+1] +.

[0465] Example 63

[0466] 3- (5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione

[0467] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (br s, 2H) , 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 4H) , 5.12 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H) , 5.01 (br d, J= 5.6 Hz, 2H) , 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.96 -2.88 (m, 1H) , 2.83 -2.79 (m, 1H) , 2.68 (s, 1H) , 2.64 -2.61 (m, 4H) , 2.52 -2.46 (m, 1H) , 2.15 (br d, J = 2.0 Hz, 4H) , 1.92 (br s, 3H) , 1.89 (br s, 3H) , 1.40 -1.27 (m, 4H) . MS (ES-API positive) : 687.2 (M+1) +.

[0468] Example 64

[0469] 3- (5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione

[0470] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 -8.62 (m, 2H) , 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.36 (d, J=10.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.72 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 5.09 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H) , 5.03 -4.98 (m, 2H) , 4.37 (br d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.24 (br t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.99 (br s, 1H) , 3.73 -3.55 (m, 2H) , 2.93 -2.86 (m, 1H) , 2.82 -2.76 (m, 1H) , 2.71 -2.56 (m, 6H) , 2.46 (br dd, J=4.4, 12.8 Hz, 1H) , 2.19-2.07 (m, 4H) , 1.90 (brd, J= 1.6 Hz, 6H) . MS (ES-API positive) : 705.2 (M+1) +.

[0471] Example 65

[0472] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4-methoxypiperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0473] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H) , 7.66 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.37 (br d, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 6.83 (br d, J = 2.8 Hz, 2H) , 6.79 -6.71 (m, 1H) , 4.96 (br dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 2H) , 4.27 (br s, 1H) , 4.11 -3.58 (m, 2H) , 3.52 -3.48 (m, 1H) , 3.47 -3.40 (m, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.38 -3.15 (m, 1H) , 2.92 (br d, J = 18.0 Hz, 1H) , 2.88 -2.80 (m, 1H) , 2.79 (br d, J= 5.2 Hz, 1H) , 2.73 (br dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 2H) , 2.53 -2.43 (m, 2H) , 2.17 -2.12 (m, 1H) , 1.97-1.85 (m, 4H) , 1.50-1.41 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 561.1 [M+1] +.

[0474] Example 66

[0475] 4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) -N, N-dimethylbenzamide

[0476] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.42 -7.38 (m, 2H) , 6.94 (d, J =2.0 Hz, 1H) , 6.93 -6.89 (m, 2H) , 6.81 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H) , 5.00 -4.96 (m, 1H) , 4.26 -4.18 (m, 1H) , 3.07 (br d, J= 9.6 Hz, 6H) , 2.88 -2.80 (m, 1H) , 2.79 -2.73 (m, 1H) , 2.72 -2.68 (m, 1H) , 2.67 -2.61 (m, 2H) , 2.56 -2.49 (m, 2H) , 2.13 -2.05 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 491.1 [M+1] +.

[0477] Example 67

[0478] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0479] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 -7.58 (m, 1H) , 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.96 -6.90 (m, 3H) , 6.81 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H) , 5.01 -4.96 (m, 1H) , 4.77 -4.34 (m, 1H) , 4.26 -4.19 (m, 1H) , 3.87 (s, 1H) , 3.19 -2.80 (m, 3H) , 2.78 -2.74 (m, 1H) , 2.73-2.63 (m, 3H) , 2.58 -2.49 (m, 3H) , 2.14-2.06 (m, 1H) , 2.03-1.82 (m, 2H) , 1.61 -1.46 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 599.1 (M+1) +.

[0480] Example 68

[0481] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4-hydroxypiperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0482] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 6.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.81 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 2H) , 5.00 -4.95 (m, 2H) , 4.24 -4.20 (m, 1H) , 3.91 -3.86 (m, 1H) , 3.81 -3.62 (m, 1H) , 3.27 (br d, J = 2.0 Hz, 1H) , 2.87 -2.81 (m, 1H) , 2.78 -2.74 (m, 1H) , 2.72 -2.69 (m, 1H) , 2.67 -2.61 (m, 2H) , 2.56 -2.48 (m, 2H) , 2.12 -2.05 (m, 1H) , 1.96 -1.81 (m, 2H) , 1.58 -1.43 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 547.1 [M+1] +.

[0483] Example 69

[0484] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (5, 5-dimethyl-2- (4- ( (2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) -4-oxo-4, 5-dihydrofuran-3-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0485] Step 1: 1- (4-benzyloxyphenyl) -4-methyl-pent-2-yne-1, 4-diol

[0486] To a solution of 4-benzyloxybenzaldehyde (8.0 g, 37.69 mmol, 6.73e-1 eq) in THF (200 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 35.84 mL, 1.6 eq) . The mixture was stirred at -78 ℃for 1 h. Then added 2-methylbut-3-yn-2-ol (4.71 g, 55.99 mmol, 5.47 mL, 1 eq) at -78 ℃and the mixture was stirred at 0 ℃ for 3 h more. After the reaction was finished, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with H2O and extracted with solvent (50 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The product was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100 mL / min) . Compound 1- (4-benzyloxyphenyl) -4-methyl-pent-2-yne-1, 4-diol (9.0 g, 30.37 mmol, 54.2%yield) was obtained as a white solid.

[0487] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 -7.29 (m, 7H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.79 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 5.32 -5.26 (m, 2H) , 5.10 (s, 2H) , 2.50 (s, 2H) , 1.37 (s, 6H) .

[0488] Step 2: 5- (4-benzyloxyphenyl) -2, 2-dimethyl-furan-3-one

[0489] To a solution of 1- (4-benzyloxyphenyl) -4-methyl-pent-2-yne-1, 4-diol (12.0 g, 40.49 mmol, 1 eq) in DCM (100 mL) was added DMP (25.76 g, 60.74 mmol, 18.82 mL, 1.5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 8 h. The reaction was monitored by LCMS. After the reaction was finished, the residue was diluted with 0.1 M Na2SO3 and extracted with EtOAc (80 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The product was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g Silica Flash Column, eluent of 0～40%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100 mL / min) . The title Compound (int 2) (11.5 g, 39.07 mmol, 96.5%yield) was obtained as a yellow solid. MS (ES-API positive) : 295.0 [M+1] +.

[0490] Step 3: 5- (4-benzyloxyphenyl) -2, 2-dimethyl-furan-3-one

[0491] To a solution of int 2 (12.0 g, 40.77 mmol, 1 cq) in EtOH (130 mL) was added Et2NH (14.91 g, 203.84 mmol, 21.00 mL, 5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h. The reaction was monitored by LCMS. After the reaction was finished, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with H2O and extracted with CH2Cl2 (50 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was used into the next step without further purification. The title compound (int 3) (11.8 g, 40.09 mmol, 98.3%yield) was obtained as a brown oil. MS (ES-API positive) : 295.0 [M+1] +.

[0492] Step 4: 5- (4-benzyloxyphenyl) -4-bromo-2, 2-dimethyl-furan-3-one

[0493] To a solution of int 3 (11 g, 37.37 mmol, 1 eq) in CHCl3 (289.27 mL) was added NBS (7.98 g, 44.85 mmol, 1.2 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. After the reaction was finished, the residue was diluted with H2O and extracted with EtOAc (80 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) . The title compound (int 4) (12.0 g, 32.15 mmol, 86.0%yield) was obtained as a white solid. MS (ES-API positive) : 373, 375 [M+1] +.

[0494] Step 5:

[0495] Tert-butyl N- [3- [4- [2- (4-benzyloxyphenyl) -5, 5-dimethyl-4-oxo-3-furyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0496] To a solution of int 4 (4.2 g, 11.25 mmol, 1 eq) in dioxane (50 mL) and H2O (10 mL) was added tert-butyl N- [3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] cyclobutyl] carbamate (5.69 g, 14.63 mmol, 1.3 eq) , Pd (dppf) Cl2 (823.37 mg, 1.13 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (4.67 g, 33.76 mrnol, 3 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h under N2. After the reaction was finished, cooled to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with H2O and extracted with EtOAc (50 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100 mL / min) . The title compound (int 5) (3.8 g, 6.84 mmol, 60.8%yield) was obtained as a yellow solid. MS (ES-API positive) : 556.3 [M+1] +.

[0497] Step 6:

[0498] tert-butyl N- [3- [4- [2- (4-hydroxyphenyl) -5, 5-dimethyl-4-oxo-3-furyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0499] To a solution of int 5 (3.5 g, 6.30 mmol, 1 eq) in MeOH (30 mL) and THF (30 mL) was added Pd / C (670.32 mg, 629.88 μmol, 10%purity, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 h under H2 (30 psi) . The reaction was monitored by LCMS, after the reaction was finished, cooled to room temperature, filter the reaction solution to remove palladium carbon, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The crude product was used into the next step without further purification. The title compound (int 6) (2.8 g, 6.01 mmol, 95.5%yield) was obtained as a gray solid. MS (ES-API positive) : 466.1 [M+1] +.

[0500] Step 7:

[0501] Tert-butyl N- [3- [4- [2- [4- (2-cyanopyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -5, 5-dimethyl-4-oxo-3-furyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0502] To a solution of 5-bromopyrimidine-2-carbonitrile (1.19 g, 6.44 mmol, 2 eq) in DMSO (20 mL) was added int 6 (1.5 g, 3.22 mmol, 1 eq) , CuI (613.65 mg, 3.22 mmol, 1 eq) , pyridine-2-carboxylic acid (793.34 mg, 6.44 mmol, 2 eq) and K3PO4 (2.05 g, 9.67 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. After the reaction was finished, cooled to room temperature, the residue was diluted with H2O and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @70 mL / min) . Desired product (int 7) (1.2 g, 2.11 mmol, 65.5%yield) was obtained as a yellow solid. MS (ES-API positive) : 569.1 [M+1] +.

[0503] Step 8:

[0504] Tert-butyl N- [3- [4- [2- [4- (2-carbamoylpyrimidin-5-yl) oxyphenyl] -5, 5-dimethyl-4-oxo-3-furyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0505] To a solution of int 7 (1.54 g, 2.71 mmol, 1 eq) in DMSO (10 mL) was added H2O2 (1.120 g, 9.88 mmol, 949.15 μL, 30%purity, 3.65 eq) and K2CO3 (748.61 mg, 5.42 mmol, 2 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. After the reaction was finished, the residue was diluted with H2O and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @20 mL / min) . Desired product (int 8) (1 g, 1.70 mmol, 62.9%yield) was obtained as a yellow solid. MS (ES-API positive) : 587.1 [M+1] +.

[0506] Step 9:

[0507] Tert-butyl N- [3- [4- [5, 5-dimethyl-2- [4- [2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -4-oxo-3-furyl] phenoxy] cyclobutyl] carbamate

[0508] To a solution of int 8 (0.84 g, 1.43 mmol, 1 eq) in toluene (10 mL) was added 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethyl-ethanamine (1.06 g, 7.16 mmol, 1.16 mL, 5 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 3 h. Then remove toluene (10 mL) and add hydroxylamine (283.77 mg, 4.30 mmol, 50%purity, 3 eq) , dioxane (10 mL) and AcOH (3.44 g, 57.28 mmol, 3.28 mL, 40 eq) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 3 h. After the reaction was finished and cooled to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with H2O and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @75 mL / min) . The title compound (int 9) (500 mg, 799.14 μmol, 55.8%yield) was obtained as a white solid. MS (ES-API positive) : 626.1 [M+1] +.

[0509] Step 10:

[0510] 4- [4- (3-aminocyclobutoxy) phenyl] -2, 2-dimethyl-5- [4- [2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5 -yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] furan-3-one

[0511] To a solution of int 9 (400 mg, 639.32 μmol, 1 eq) in DCM (4 mL) was added TFA (2 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. After the reaction was finished, the residue was diluted with 1 M Na2CO3and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was used into the next step without further purification. The title compound (int 10) (335 mg, 637.42 μmol, 99.7%yield) was obtained as a yellow solid. MS (ES-API positive) : 526.1 [M+1] +.

[0512] Step 11:

[0513] 5- [ [3- [4- [5, 5-dimethyl-2- [4- [2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl] oxyphenyl] -4-oxo-3-furyl] phenoxy] cyclobutyl] amino] -2 - (2, 6-dioxo-3-piperidyl) isoindoline-1, 3-dione

[0514] To a solution of int 10 (150.0 mg, 285.41 μmol, 1 eq) in DMSO (10 mL) was added DIPEA (184.44 mg, 1.43 mmol, 248.57 μL, 5 eq) and 2- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) -5-fluoro-isoindoline-1, 3-dione (102.49 mg, 371.04 μmol, 1.3 eq) . The mixture was stirred at 95 ℃ for 16 h. After the reaction was finished, cooled to room temperature, the residue was diluted with H2O and extracted with solvent (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150 *30 mm *5um; mobile phase: [water (0.1%HCl) -ACN] ; gradient: 50%-70%B over 11 min) . The desired product (Example 69) (43.81 mg, 56.04 μmol, 19.6%yield) was obtained as a yellow solid.

[0515] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 8.93 (s, 2H) , 7.72 -7.66 (m, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.36 -7.30 (m, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H) , 4.96-4.89 (m, 1H) , 4.16 (d, J =4.4 Hz, 1H) , 2.93 -2.81 (m, 1H) , 2.68 -2.58 (m, 1H) , 2.57 -2.51 (m, 4H) , 2.48 -2.47 (m, 3H) , 2.03 -1.97 (m, 1H) , 1.47 (s, 6H) , 1.31 (s, 1H) . MS (ES-API positive) : 782.2 [M+1] +.

[0516] Example 70

[0517] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (2-hydroxypropan-2-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0518] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.95 (dd, J= 3.2, 5.2 Hz, 3H) , 6.83 (dd, J= 2.0, 84 Hz, 1H) , 5.06 (br dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 2H) , 5.02 -4.98 (m, 1H) , 4.30 -4.19 (m, 1H) , 4.09 -3.77 (m, 2H) , 3.73 -3.49 (m, 2H) , 2.97 -2.76 (m, 2H) , 2.74 -2.63 (m, 3H) , 2.60 -2.50 (m, 2H) , 2.26 -2.05 (m, 3H) , 2.02 -1.84 (m, 2H) , 1.68 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 683.2 [M+1] +.

[0519] Example 71

[0520] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenoxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0521] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.61-7.56 (m, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.41-7.39 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.94 (s, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 6.81 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H) , 5.01-4.93 (m, 2H) , 4.26-4.18 (m, 1H) , 3.94 -3.72 (m, 3H) , 3.69 -3.51 (m, 1H) , 2.91-2.81 (m, 1H) , 2.79 -2.73 (m, 1H) , 2.72 -2.68 (m, 1H) , 2.68 -2.60 (m, 2H) , 2.56 -2.49 (m, 2H) , 2.13 -2.05 (m, 2H) , 2.04 -1.98 (m, 1H) , 1.97 -1.80 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 725.1 [M+1] +.

[0522] Example 72

[0523] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- (4- (dimethylphosphoryl) phenoxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -N- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) picolinamide

[0524] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 -8.66 (m, 2H) , 8.33 -8.27 (m, 1H) , 8.07 -8.02 (m, 1H) , 7.67 -7.61 (m, 1H) , 7.44 -7.41 (m, 2H) , 6.95 -6.92 (m, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 4.33 -4.26 (m, 1H) , 4.22 -4.00 (m, 1H) , 3.82 -3.45 (m, 4H) , 2.90 -2.80 (m, 1H) , 2.77 -2.68 (m, 3H) , 2.63 -2.58 (m, 2H) , 2.22 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 2.20 -1.94 (m, 4H) , 1.91 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) . MS (ES-API positive) : 674.2 [M+1] +.

[0525] Example 73

[0526] 4- ( (1- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) benzoyl) piperidin-4-yl) oxy) -3- (prop-1-yn-1-yl) benzonitrile

[0527] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.63 -7.57 (m, 2H) , 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 6.96 -6.89 (m, 3H) , 6.81 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 5.08 -5.02 (m, 1H) , 5.01-4.94 (m, 1H) , 4.93 (br s, 1H) , 4.26-4.17 (m, 1H) , 3.99-3.51 (m, 4H) , 2.91-2.81 (m, 1H) , 2.78 -2.68 (m, 2H) , 2.68 -2.62 (m, 2H) , 2.58 -2.45 (m, 2H) , 2.11 (br d, J= 2.8 Hz, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 2.07 -1.78 (m, 4H) . MS (ES-API positive) : 686.2 (M+1) +.

[0528] Example 74

[0529] 3-cyclopropyl-4- ( (1- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) benzoyl) piperidin-4-yl) oxy) benzonitrile

[0530] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 -7.58 (m, 1H) , 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.96 -6.90 (m, 3H) , 6.81 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H) , 5.01-4.96 (m, 1H) , 4.77 -4.34 (m, 1H) , 4.26 -4.19 (m, 1H) , 3.87 (s, 1H) , 3.19 -2.80 (m, 3H) , 2.78 -2.74 (m, 1H) , 2.73-2.63 (m, 3H) , 2.58 -2.49 (m, 3H) , 2.14-2.06 (m, 1H) , 2.03-1.82 (m, 2H) , 1.61-1.46 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 688.2 (M+1) +.

[0531] Example 75

[0532] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2-methyl-5- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-5-yi) thiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0533] This compound was prepared through a similar approach as of Example 19.

[0534] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 2H) , 7.60-7.58 (m, 1H) , 7.41 (s, 2H) , 6.87-6.81 (m, 3H) , 6.79-6.77 (m, 1H) , 5.05-5.01 (m, 1H) , 4.95-4.91 (m, 1H) , 4.18-4.14 (m, 1H) , 2.87-2.77 (m, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.66-2.62 (m, 1H) , 2.61-2.59 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.51-2.45 (m, 2H) , 2.27-2.23 (m, 1H) , 1.97-1.91 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 673.1 (M+1) +

[0535] Example 76

[0536] 3-chloro-4- ( (1- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) benzoyl) piperidin-4-yl) oxy) benzonitrile

[0537] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H) , 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 6.94 (s, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 6.81 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H) , 5.01-4.93 (m, 3H) , 4.24 -4.18 (m, 1H) , 3.91-3.70 (m, 3H) , 3.69 -3.52 (m, 1H) , 2.91-2.81 (m, 1H) , 2.80 -2.73 (m, 1H) , 2.73 -2.69 (m, 1H) , 2.68 -2.64 (m, 2H) , 2.56 -2.49 (m, 2H) , 2.13 -2.05 (m, 2H) , 1.94-1.79 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 682.1 [M+1] +.

[0538] Example 77

[0539] 1- (4- (4- (4- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) piperidin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0540] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 2H) , 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.25 -7.18 (m, 2H) , 7.08 -7.01 (m, 4H) , 5.01-4.96 (m, 1H) , 4.68 -4.63 (m, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 3.82 -3.76 (m, 2H) , 3.73 -3.55 (m, 2H) , 3.55 -3.50 (m, 2H) , 3.15 (ddd, J= 3.2, 8.8, 12.4 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.20 -2.04 (m, 4H) , 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 9H) . MS (ES-API positive) : 647.8 (M+1) +.

[0541] Example 78

[0542] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4-ethoxypiperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0543] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.96 -6.89 (m, 3H) , 6.81 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 5.4, 12.6 Hz, 1H) , 4.99 -4.95 (m, 1H) , 4.29 -4.16 (m, 1H) , 4.12 -3.92 (m, 1H) , 3.88 -3.66 (m, 1H) , 3.63 (td, J = 3.9, 7.7 Hz, 1H) , 3.56 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.45 -3.34 (m, 2H) , 2.88 -2.80 (m, 1H) , 2.77 -2.69 (m, 2H) , 2.68 -2.61 (m, 2H) , 2.57 -2.46 (m, 2H) , 2.14 -2.05 (m, 1H) , 2.01-1.80 (m, 2H) , 1.67 -1.46 (m, 2H) , 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . MS (ES-API positive) : 575.1 [M+1] +.

[0544] Example 79

[0545] 3- (5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (5- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) -2-methyl thiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amin o) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione

[0546] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0547] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 2H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.28 -7.23 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.89 -6.77 (m, 2H) , 5.29 -5.06 (m, 2H) , 5.02 -4.97 (m, 1H) , 4.45 -4.33 (m, 2H) , 4.24-4.21 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.97 -2.71 (m, 2H) , 2.67 -2.56 (m, 4H) , 2.48-2.40 (m, 1H) , 2.18 -2.10 (m, 1H) , 1.94-1.91 (m, 3H) , 1.90-1.86 (m, 3H) . MS (ES-API positive) : 749.2 [M+1] +.

[0548] Example 80

[0549] (2S, 4R) -1- ( (2- (4- (4- (5- (2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) pyrimidin-5-yl) -2-methylthiazol-4-yl) phenoxy) butoxy) acetyl) -L-valyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0550] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0551] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H) , 8.17 (s, 2H) , 7.45 -7.38 (m, 4H) , 7.37 -7.31 (m, 2H) , 6.96 -6.88 (m, 2H) , 5.02 -4.97 (m, 1H) , 4.83 (s, 4H) , 4.60 -4.52 (m, 2H) , 4.49 -4.43 (m, 1H) , 4.28 (s, 4H) , 4.07 -3.98 (m, 4H) , 3.85 -3.78 (m, 1H) , 3.78 -3.71 (m, 1H) , 3.66 -3.61 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.27-2.18 (m, 1H) , 2.16-2.06 (m, 1H) , 1.97-1.81 (m, 5H) , 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (ES-API positive) : 909.4 (M+1) +

[0552] Example 81

[0553] (2S, 4R) -1- ( (2- (4- (4- (5- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) -2-methylthiazol-4-yl) phenoxy) butoxy) acetyl) -L-valyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0554] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0555] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H) , 8.67 (s, 2H) , 7.44 -7.40 (m, 4H) , 7.39 (t, J = 2.4 Hz, 2H) , 7.37 -7.34 (m, 2H) , 7.18 -7.13 (m, 2H) , 6.92 -6.88 (m, 2H) , 5.00 (q, J=7.2 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.57 (s, 1H) , 4.45 (br s, 1H) , 4.06 -4.02 (m, 2H) , 4.02 -3.95 (m, 2H) , 3.85 -3.79 (m, 1H) , 3.78 -3.69 (m, 1H) , 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.25 -2.17 (m, 1H) , 2.16 -2.06 (m, 1H) , 1.99 -1.93 (m, 1H) , 1.91 (s, 3H) , 1.89 (br s, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 0.95 -0.89 (m, 3H) . MS (ES-API positive) : 980.2 [M+1] +.

[0556] Example 82

[0557] 1- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) benzoyl) piperidine-4-carbonitrile

[0558] 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ= 8.93 -8.78 (m, 1H) , 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.80 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.01-4.89 (m, 2H) , 4.27 -4.13 (m, 1H) , 3.82 -3.72 (m, 1H) , 3.42 -3.28 (m, 2H) , 3.03 -2.93 (m, 1H) , 2.74 -2.68 (m, 2H) , 2.67 -2.56 (m, 3H) , 2.51-2.45 (m, 2H) , 2.09 -2.05 (m, 2H) , 1.91-1.87 (m, 2H) , 1.77 (td, J = 2.4, 4.8 Hz, 2H) . MS (ES-API positive) : 556.1 [M+1] +.

[0559] Example 83

[0560] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- (trifluoromethoxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0561] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.59 (m, 1H) , 7.40-7.39 (m, 2H) , 6.94-6.91 (m, 3H) , 6.82-6.80 (m, 1H) , 5.06-5.02 (m, 1H) , 4.99-4.96 (m, 1H) , 4.66-4.64 (m, 1H) , 4.23-4.21 (m, 1 H) ,3.96-3.60 (m, 2H) , 3.59-3.51 (m, 2 H) , 2.87-2.66 (m, 5H) , 2.54-7.2.51 (m, 2H) , 2.11-2.09 (m, 1H) , 2.03-1.95 (m, 2H) , 1.77-1.69 (m, 2H) , MS (ES-API positive) : 615.1 (M+1) +

[0562] Example 84

[0563] 3- (5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) propan-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione

[0564] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 2H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.37 -7.32 (m, 2H) , 7.19 -7.14 (m, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.12 -7.04 (m, 2H) , 6.89 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.17 -5.02 (m, 1H) , 4.97 -4.92 (m, 1H) , 4.48 -4.32 (m, 2H) , 4.25 -4.17 (m, 1H) , 2.95 -2.83 (m, 1H) , 2.82 -2.73 (m, 1H) , 2.65 -2.51 (m, 4H) , 2.50 -2.39 (m, 1H) , 2.20 -2.08 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.67 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 694.1 [M+1] +.

[0565] Example 85

[0566] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (5- (2-hydroxypyrimidin-5-yl) -2-methylthiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0567] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0568] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 -7.51 (m, 3H) , 6.93 -6.92 (m, 1H) , 7.07 -6.91 (m, 2H) , 6.88 -6.80 (m, 1H) , 5.09 -5.03 (m, 1H) , 5.03 -4.98 (m, 1H) , 4.29 -4.21 (m, 1H) , 2.97 -2.87 (m, 3H) , 2.84 (br d, J= 5.6 Hz, 1H) , 2.78 -2.73 (m, 1H) , 2.71-2.63 (m, 3H) , 2.61-2.53 (m, 2H) , 2.17 -2.07 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 611.0 (M+1) +.

[0569] Example 86

[0570] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4-isopropoxypiperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0571] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.80 (dd, J= 2.0, 8.3 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 5.4, 12.3 Hz, 1H) , 5.00 -4.93 (m, 1H) , 4.25 -4.16 (m, 1H) , 4.14 -3.89 (m, 1H) , 3.78 (td, J =6.1, 12.2 Hz, 1H) , 3.71 (br dd, J= 4.1, 7.7 Hz, 1H) , 3.47 -3.31 (m, 3H) , 2.91-2.80 (m, 1H) , 2.79 -2.73 (m, 1H) , 2.72 -2.68 (m, 1H) , 2.67 -2.60 (m, 2H) , 2.57 -2.47 (m, 2H) , 2.16 -2.04 (m, 1H) , 1.98 -1.74 (m, 2H) , 1.66 -1.38 (m, 2H) , 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . MS (ES-API positive) : 589.2 [M+1] +.

[0572] Example 87

[0573] 4- (2- (tert-butyl) -4- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) phenyl) thiazol-5-yl) benzonitrile

[0574] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0575] 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.49 -7.46 (m, 2H) , 7.37 -7.33 (m, 2H) , 6.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.84 -6.79 (m, 3H) , 5.04 (dd, J= 5.5, 12.7 Hz, 1H) , 4.95 -4.93 (m, 1H) , 4.25 -4.17 (m, 1H) , 2.89 -2.81 (m, 1H) , 2.77 -2.68 (m, 2H) , 2.64 (ddd, J= 5.0, 7.7, 12.8 Hz, 2H) , 2.53 -2.47 (m, 2H) , 2.10 (ddd, J= 2.7, 5.1, 10.1 Hz, 1H) , 1.50 (s, 9H) . MS (ES-API positive) : 660.1 [M+1] +.

[0576] Example 88

[0577] 3-cyclopropyl-4- ( (1- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) benzoyl) piperidin-4-yl) oxy) benzonitrile

[0578] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.69 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 5.07 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H) , 5.01-4.94 (m, 2H) , 4.40 -4.30 (m, 2H) , 4.20 -4.14 (m, 1H) , 3.92 -3.70 (m, 3H) , 3.64 -3.51 (m, 1H) , 2.94 -2.85 (m, 1H) , 2.80 -2.73 (m, 1H) , 2.66 -2.58 (m, 2H) , 2.53 -2.47 (m, 2H) , 2.47 -2.38 (m, 1H) , 2.24 -2.12 (m, 2H) , 2.12 -2.07 (m, 1H) , 2.07 -2.03 (m, 1H) , 1.96 -1.76 (m, 2H) , 1.01-0.95 (m, 2H) , 0.70 -0.65 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 674.2 [M+1] +.

[0579] Example 89

[0580] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) -1-methylcyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0581] 1H NMR (400 MHz, CD. 3OD) δ 8.70 (s, 2H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 6.95 -6.91 (m, 3H) , 5.28 -5.21 (m, 1H) , 5.12-5.04 (m, 1H) , 4.88 (t, J =5.2 Hz, 1H) , 4.00-3.54 (s, 4H) , 3.00 -2.84 (m, 4H) , 2.80 -2.63 (m, 2H) , 2.32 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 2H) , 2.25 -1.95 (m, 4H) , 1.93 -1.91 (m, 3H) , 1.89 -1.88 (m, 3H) , 1.59 (s, 3H) . MS (ES-API positive) : 715.1 [M+1] +.

[0582] Example 90

[0583] 3- (5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4-meth oxypipe ridine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione

[0584] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.40 -7.35 (m, 2H) , 6.97 -6.91 (m, 3H) , 6.90 (s, 1H) , 5.10 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H) , 5.03 -4.96 (m, 1H) , 4.47 -4.35 (m, 2H) , 4.25 (quin, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.12 -3.88 (m, 1H) , 3.83 -3.60 (m, 1H) , 3.56 -3.50 (m, 1H) , 3.50 -3.37 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 2.95 -2.84 (m, 1H) , 2.82 -2.72 (m, 1H) , 2.61 (t, J=6.0 Hz, 4H) , 2.52 -2.40 (m, 1H) , 2.14 (dtd, J= 2.4, 5.2, 12.8 Hz, 1H) , 2.01-1.81 (m, 2H) , 1.68 -1.46 (m, 2H) ; MS (ES-API positive) : 547.2 [M+1] +.

[0585] Example 91

[0586] 3-cyclopropyl-4- ( (1- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -7-methoxy-1-oxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) benzoyl) piperidin-4-yl) oxy) benzonitrile

[0587] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (br d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (br d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.92 (br d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.17 (br d, J= 14.0 Hz, 2H) , 5.05 -4.97 (m, 2H) , 4.95 (br s, 1H) , 4.23 (s, 2H) , 4.22 -4.15 (m, 1H) , 3.93 -3.86 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.84-3.58 (m, 3H) , 2.93 -2.83 (m, 1H) , 2.80-2.71 (m, 1H) , 2.65 -2.58 (m, 2H) , 2.54 -2.47 (m, 2H) , 2.44 -2.35 (m, 1H) , 2.22 -2.16 (m, 1H) , 2.14 -2.02 (m, 3H) , 1.98 -1.81 (m, 2H) , 0.98 (br d, J= 8.4 Hz, 2H) , 0.68 (br d, J= 4.8 Hz, 2H) . MS (ES-API positive) : 704.2 (M+1) +.

[0588] Example 92

[0589] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (5- (2- (2-ox a-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methylthiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0590] This compound was prepared through a similar approach as Example 25.

[0591] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 -7.99 (m, 1H) , 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.49 -7.43 (m, 2H) , 6.98 -6.93 (m, 3H) , 6.82 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.49 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 5.05 (br dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 2H) , 5.02 -4.98 (m, 2H) , 4.35 (s, 4H) , 4.31-4.15 (m, 2H) , 4.07 -3.97 (m, 1H) , 3.77 (d, J = 19.6 Hz, 1H) , 2.89 -2.81 (m, 1H) , 2.76 -2.74 (m, 3H) , 2.73 -2.71 (m, 1H) , 2.69 -2.63 (m, 2H) , 2.58 -2.51 (m, 2H) , 2.13 -2.06 (m, 1H) ; MS (ES-API positive) : 692.1 [M+1] +.

[0592] Example 93

[0593] N- (4- (4- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) phenyl) -2-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide

[0594] This compound was prepared through a similar approach as of Example 25.

[0595] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.58 -11.23 (m, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 8.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (br d, J= 1.6 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.83 -6.77 (m, 2H) , 5.06 -4.95 (m, 2H) , 4.26 -4.14 (m, 1H) , 3.47 (br s, 3H) , 2.90 -2.83 (m, 1H) , 2.71 (s, 3H) , 2.64 -2.54 (m, 4H) , 2.49 -2.44 (m, 2H) , 2.02-1.96 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 688.0 [M+1] +.

[0596] Example 94

[0597] 4- (2- (tert-butyl) -4- (4- ( (1r, 3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) phenyl) thiazol-5-yl) -3-chlorobenzonitrile

[0598] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0599] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J= 1.6, 7.9 Hz, 1H) , 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.79 (dd, J= 2.1, 8.3 Hz, 1H) , 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 5.04 (dd, J= 5.4, 12.4 Hz, 1H) , 4.92 -4.90 (m, 1H) , 4.24 -4.13 (m, 1H) , 2.91-2.80 (m, 1H) , 2.78 -2.67 (m, 2H) , 2.61 (ddd, J = 4.9, 8.0, 13.1 Hz, 2H) , 2.47 -2.46 (m, 1H) , 2.51-2.44 (m, 1H) , 2.13 -2.05 (m, 1H) , 1.51 (s, 9H) . MS (ES-API positive) : 694.1 [M+1] +.

[0600] Example 95

[0601] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (2- ( (6-methylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0602] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 2H) , 8.15 (dd, J= 7.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 6.97 -6.91 (m, 3H) , 6.81 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.07 -5.02 (m, 1H) , 5.01-4.96 (m, 2H) , 4.25 -4.19 (m, 1H) , 4.12 -3.96 (m, 1H) , 3.95 -3.69 (m, 2H) , 3.69 -3.50 (m, 2H) , 2.90 -2.81 (m, 1H) , 2.79 -2.75 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.72 -2.68 (m, 1H) , 2.67 -2.59 (m, 2H) , 2.56 -2.50 (m, 2H) , 2.09 (tdd, J= 2.8, 5.2, 12.8 Hz, 2H) , 1.94 -1.78 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 731.3 [M+1] +.

[0603] Example 96

[0604] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4-propionylpiperazine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0605] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.96 -6.90 (m, 3H) , 6.81 (dd, J= 2.0, 8.3 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 5.4, 12.5 Hz, 1H) , 5.01-4.96 (m, 1H) , 4.27 -4.17 (m, 1H) , 3.76 -3.53 (m, 8H) , 2.91-2.81 (m, 1H) , 2.78 -2.69 (m, 2H) , 2.68 -2.61 (m, 2H) , 2.56-2.49 (m, 2H) , 2.44 (q, J= 7.4 Hz, 2H) , 2.14-2.05 (m, 1H) , 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . MS (ES-API positive) : 588.1 [M+1] +.

[0606] Example 97

[0607] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (tert-butyl) -5- (2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl) thiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0608] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0609] 1H NMR (400 MHz, CD. 3OD) δ 8.88 (s, 2H) , 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H) , 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.80 (dd, J= 2.0, 8.3 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J= 5.5, 12.5 Hz, 1H) , 4.98 -4.92 (m, 1H) , 4.26 -4.16 (m, 1H) , 2.91-2.80 (m, 1H) , 2.77 -2.68 (m, 2H) , 2.67 -2.61 (m, 2H) , 2.54 -2.47 (m, 5H) , 2.13 -2.05 (m, 1H) , 1.53 (s, 9H) . MS (ES-API positive) : 719.1 [M+1] +.

[0610] Example 98

[0611] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (5- (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) -2-methylthiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0612] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0613] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 2H) , 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.41-7.36 (m, 2H) , 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.81 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.07 -5.02 (m, 1H) , 4.96 (br d, J= 4.8 Hz, 1H) , 4.26 -4.17 (m, 1H) , 2.91-2.82 (m, 1H) , 2.80 (s, 3H) , 2.78 -2.70 (m, 2H) , 2.68 -2.62 (m, 2H) , 2.55 -2.47 (m, 2H) , 2.14 -2.06 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) . MS (ES-API positive) : 671.1 (M+1) +.

[0614] Example 99

[0615] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (5, 5-dimethyl-3- (4- ( (2- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) phenyl) -4-oxo-4, 5-dihydrofuran-2-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0616] This compound was prepared through a similar approach as Example 69.

[0617] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 8.89 (s, 2H) , 7.61-7.58 (m, 2H) , 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.39 -7.29 (m, 4H) , 6.97 -6.90 (m, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.06 -4.94 (m, 2H) , 4.16 (s, 1H) , 2.93 -2.81 (m, 1H) , 2.70 -2.51 (m, 5H) , 2.48 -2.47 (m, 3H) , 2.46 -2.41 (m, 1H) , 2.04 -1.95 (m, 1H) , 1.47 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 782.1 [M+1] +.

[0618] Example 100

[0619] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) -5, 5-dimethyl-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-3-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0620] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0621] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.55 (m, 3H) , 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.95 -6.85 (m, 5H) , 6.80 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H) , 4.94 (t, J =4.8 Hz, 1H) , 4.25 -4.17 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.92 -2.69 (m, 3H) , 2.68 -2.60 (m, 2H) , 2.55 -2.47 (m, 2H) , 2.14 -2.05 (m, 1H) , 1.52 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 636.1 [M+1] +.

[0622] Example 101

[0623] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1 S, 3r) -3- (4- ( (1 S, 4S) -5-propionyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0624] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.57 -7.48 (m, 2H) , 6.97 -6.87 (m, 3H) , 6.81 (br d, J= 8.1 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 5.5, 12.4 Hz, 1H) , 4.99 -4.95 (m, 1H) , 4.84 -4.75 (m, 1H) , 4.73 -4.53 (m, 1H) , 4.28 -4.16 (m, 1H) , 3.87 -3.41 (m, 4H) , 2.91-2.80 (m, 1H) , 2.78 -2.61 (m, 4H) , 2.56 -2.49 (m, 2H) , 2.48 -2.20 (m, 2H) , 2.12 -2.07 (m, 1H) , 2.06-1.80 (m, 2H) , 1.21-1.04 (m, 3H) . MS (ES-API positive) : 600.1 [M+1] +.

[0625] Example 102

[0626] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1 R, 3r) -3- (4- ( (1 R, 4R) -5-propionyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0627] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 -7.46 (m, 2H) , 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.87 (s, 2H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J = 5.6, 12.9 Hz, 1H) , 5.00 -4.92 (m, 1H) , 4.81-4.40 (m, 2H) , 4.28 -4.06 (m, 1H) , 3.43 (s, 1H) , 2.93 -2.79 (m, 1H) , 2.60 -2.52 (m, 4H) , 2.39 (s, 7H) , 1.01-0.90 (m, 3H) . MS (ES-API positive) : 600.2 [M+1] +.

[0628] Example 103

[0629] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (8-propionyl-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0630] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.95 -6.90 (m, 3H) , 6.80 (dd, J= 2.0, 8.3 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 5.5, 12.4 Hz, 1H) , 5.01-4.94 (m, 1H) , 4.78 -4.28 (m, 3H) , 4.24 -4.17 (m, 1H) , 3.73 -3.38 (m, 2H) , 3.18 -2.97 (m, 1H) , 2.91-2.80 (m, 1H) , 2.61-2.61 (m, 1H) , 2.77 -2.60 (m, 3H) , 2.57 -2.49 (m, 2H) , 2.48 -2.35 (m, 2H) , 2.14 -2.05 (m, 1H) , 2.02 -1.57 (m, 4H) , 1.15 (t, J= 7.5 Hz, 3H) . MS (ES-API positive) : 614.1 [M+1] +.

[0631] Example 104

[0632] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- (tert-butyl) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2-(2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0633] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.96 - 6.87 (m, 3H) , 6.80 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.12 - 5.02 (m, 1H) , 5.00 - 4.94 (m, 1H) , 4.66 (s, 1H) , 4.28 - 4.13 (m, 1H) , 3.83 (s, 1H) , 3.15 - 2.94 (m, 1H) , 2.90 - 2.80 (m, 1H) , 2.76 - 2.60 (m, 4H) , 2.56 - 2.46 (m, 2H) , 2.14 - 2.03 (m, 1H) , 1.91 - 1.65 (m, 2H) , 1.38 - 1.18 (m, 4H) , 0.90 (s, 9H) . MS (ES-API positive) : 587.2[M+1] +.

[0634] Example 105

[0635] 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- ( ( (1r,3r) -3- (4- (4- (prop-1-yn-1-yl) piperidine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) isoindoline-1, 3-dione

[0636] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 7.62 - 7.57 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 3H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.09 - 5.00 (m, 1H) , 4.98 - 4.91 (m, 1H) , 4.17 (s, 1H) , 4.02 - 3.66 (m, 4H) , 3.19 (t, J = 2.0 Hz, 2H) , 2.92 - 2.82 (m, 1H) , 2.68 - 2.52 (m, 5H) , 2.48 - 2.38 (m, 2H) , 2.03 - 1.96 (m, 1H) , 1.76 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 1.44 (d, J = 9.6 Hz, 2H) . MS (ES-API positive) : 569.1[M+1] +.

[0637] Example 106

[0638] 4- (2- (4- ( (1r,3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) - 1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) phenyl) propan-2-yl) benzonitrile

[0639] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 - 7.57 (m, 3H) , 7.43 - 7.39 (m, 2H) , 7.15 - 7.10 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.78 - 6.74 (m, 2H) , 5.04 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 2H) , 4.22 - 4.15 (m, 1H) , 2.91 - 2.81 (m, 1H) , 2.79 - 2.73 (m, 1H) , 2.72 - 2.65 (m, 1H) , 2.64 - 2.57 (m, 2H) , 2.51 - 2.44 (m, 2H) , 2.10 (dtd, J= 2.4, 5.2, 12.8 Hz, 1H) , 1.66 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 563.1 [M+1] +.

[0640] Example 107

[0641] 5- ( ( (1r,3r) -3- (4- (2- (tert-butyl) -5- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-5-yl) thiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0642] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0643] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.06 (s, 1H) , 8.99 (s, 2H) , 7.59 (d,J= 8.0 Hz, 1H) , 7.55 - 7.49 (m, 1H) , 7.42 (d,J= 8.8 Hz, 2H) , 6.87 (d,J= 8.8 Hz, 3H) , 6.82 - 6.77 (m, 1H) , 5.04 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H) , 4.97 - 4.91 (m, 1H) , 4.22 - 4.12 (m, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 2.93 - 2.81 (m, 1H) , 2.59 (br d, J = 4.0 Hz, 1H) , 2.58 - 2.53 (m, 3H) , 2.48 - 2.44 (m, 2H) , 2.02 - 1.96 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) . MS (ES-API positive) : 715.1[M+1] +

[0644] Example 108

[0645] N- (5- (2- (tert-butyl) -4- (4- ( (1r,3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) phenyl)thiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide

[0646] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0647] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57 - 11.51 (m, 1H) , 11.06 (s, 1H) , 8.56 (s, 2H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.54 - 7.49 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 3H) , 6.82 - 6.78 (m, 1H) , 5.04 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H) , 4.95 - 4.88 (m, 1H) , 4.21 - 4.12 (m, 1H) , 2.92 - 2.83 (m, 1H) , 2.54 (br s, 4H) , 2.52 (br s, 3H) , 2.47 - 2.41 (m, 2H) , 2.03 - 1.96 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H); MS (ES-API positive) : 730.1[M+1] +

[0648] Example 109

[0649] 5- ( ( (1r,3r) -3- (4- (5, 5-dimethyl-2- (4- ( (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-5-yl) methoxy) phenyl) -4-oxo-4, 5-dihydrofuran-3-yl) phenoxy)cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0650] This compound was prepared through a similar approach as Example 69.

[0651] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 2H) , 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.84 (dd, .J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 5.09 - 5.06 (m, 1H) , 4.99 (br d, J = 0.4 Hz, 1H) , 4.29 - 4.20 (m, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 2.92 - 2.82 (m, 1H) , 2.79 - 2.74 (m, 1H, 2.73 - 2.64 (m, 3H) , 2.58 - 2.50 (m, 2H) , 2.15 - 2.07 (m, 1H) , 1.55 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 792.1 (M+1) +.

[0652] Example 110

[0653] 5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (4- ( (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) piperazine-1-carbonyl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0654] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 10.39 - 10.13 (m, 1H) , 7.62 - 7.59 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.94 - 6.90 (m, 2H) , 6.88 - 6.77 (m, 2H) , 5.09 - 5.00 (m, 1H) , 5.00 - 4.94 (m, 1H) , 4.69 - 3.69 (m, 4H) , 3.12 - 3.00 (m, 5H) , 2.92 - 2.83 (m, 1H) , 2.69 - 2.53 (m, 4H) , 2.33 (s, 2H) , 2.12 - 1.69 (m, 10H) , 1.31 - 1.22 (m, 2H) . MS (ES-API positive) : 664.2[M+1] +.

[0655] Example 111

[0656] N- (5- ( (4- (3- (4- ( (1r,3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy)phenyl) -5, 5-dimethyl-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-2-yl) phenoxy)methyl) pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide

[0657] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0658] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 - 11.40 (m, 1H) , 11.08 (s, 1H) , 8.74 (s, 2H) , 7.63 - 7.52 (m, 4H) , 7.13 (dd, J = 8.8, 20.0 Hz, 4H) , 6.90 - 6.88 (m, 2H) , 6.82 (br d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 5.04 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H) , 4.98 - 4.90 (m, 1H) , 4.23 - 4.15 (m, 1H) , 3.38 (br s, 3H) , 2.94 - 2.82 (m, 1H) , 2.62 - 2.54 (m, 4H) , 2.49 - 2.43 (m, 2H) , 2.04 - 1.97 (m, 1H) , 1.45 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 807.2(M+1) +

[0659] Example 112

[0660] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (S) -3-methyl-2- (4- ( (4- (1- (3- (trifluoromethyl) -7, 8-dihydro-[ 1, 2, 4]triazolo [4, 3-b] pyridazin-6-yl) piperidin-4-yl) phenoxy)methyl) - 1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) butanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methyithiazol-5-yl) phenyl)ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0661] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H) , 8.23 - 8.18 (m, 1H) , 7.48 - 7.37 (m, 4H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 5.19 - 5.11 (m, 2H) , 5.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.62 - 4.47 (m, 2H) , 4.46 - 4.32 (m, 2H) , 3.97 - 3.70 (m, 2H) , 3.25 - 3.15 (m, 2H) , 3.11 - 2.99 (m, 2H) , 2.98 - 2.92 (m, 2H) , 2.87 - 2.75 (m, 1H) , 2.61 - 2.52 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.28 - 2.13 (m, 1H) , 2.02 - 1.94 (m, 1H) , 1.92 - 1.84 (m, 2H) , 1.77 - 1.66 (m, 2H) , 1.64 - 1.43 (m, 3H) , 1.18 - 1.06 (m, 3H) , 0.78 - 0.68 (m, 3H) . MS (ES-API positive) : 860.2 (M+1) +

[0662] Example 113

[0663] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (S) -3-methyl-2- (4- (3- (4- (1- (3- (trifluoromethyl) -7, 8-dihydro- [ 1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-6-yl) piperidin-4-yl) phenoxy)propyl) - 1H-1, 2 ,3-triazol-1-yl) butanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl)ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0664] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 - 8.85 (m, 1H) , 7.93 - 7.88 (m, 1H) , 7.48 - 7.34 (m, 4H) , 7.18- 7.10 (m, 2H) , 6.90- 6.81 (m, 2H) , 5.26 (d, J= 10.2 Hz, 1H) , 5.10-4.98 (m, 1H) , 4.61 - 4.27 (m, 4H) , 4.03 - 3.93 (m, 2H) , 3.92 - 3.85 (m, 1H) , 3.85 - 3.76 (m, 1H) , 3.24 - 3.15 (m, 2H) , 3.10 - 2.98 (m, 2H) , 2.97 - 2.86 (m, 4H) , 2.85 - 2.74 (m, 1H) , 2.57 - 2.49 (m, 1H) , 2.49 - 2.46 (m, 3H) ,2.24- 2.15 (m, 1H) ,2.15-2.03 (m, 2H) , 2.91 - 1.93 (m, 1H) , 1.92- 1.83 (m, 2H) , 1.77- 1.64 (m, 2H) , 1.63- 1.49 (m, 3H) , 1.17- 1.03 (m, 3H) ,0.78- 0.68 (m, 3H) . MS (ES-API positive) : 888.4 (M+1) +.

[0665] Example 114

[0666] 4- (4- ( (1r,3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) benzoyl) benzonitrile

[0667] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H) , 7.78 - 7.70 (m, 6H) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.86 - 6.79 (m, 3H) , 6.66 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 4.98 - 4.82 (m, 2H) , 4.23-4.20 (m, 1H) , 2.86 - 2.79 (m, 1H) , 2.73 - 2.67 (m, 3H) , 2.44 - 2.39 (m, 3H) , 2.09 - 2.04 (m, 1H) . MS (ES-API positive) : 549.2[M+1] +.

[0668] Example 115

[0669] 3- (5- ( ( (1r,3r) -3- (4- (5, 5-dimethyl-2- (4- ( (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-5-yl) methoxy) phenyl) -4-oxo-4, 5-dihydrofuran-3-yl) phenoxy)cyclobutyl) amino) - 1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione

[0670] This compound was prepared through a similar approach as Example 69.

[0671] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H) , 9.18 (s, 2H) , 7.60 (d,J= 8.8 Hz, 2H) , 7.43 (d, .J = 8.4 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 4H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.64 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 5.02 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H) , 4.96 - 4.89 (m, 1H) , 4.32 - 4.26 (m, 1H) , 4.22 - 4.13 (m, 1H) , 4.13 - 4.05 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.96 - 2.85 (m, 1H) , 2.71 - 2.58 (m, 1H) ,2.57- 2.53 (m, 2H) , 2.48-2.42 (m, 2H) ,2.37- 2.31 (m, 1H) , 1.95 (ddd, J = 4.8, 7.6, 10.0 Hz, 1H) , 1.46 (s, 6H) . MS (ES-APl positive) : 778.2(M+1) +.

[0672] Example 116

[0673] N- (5- ( (4- (3- (4- ( (1r,3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) - 1-oxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) phenyl) -5,5-dimethyl-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-2-yl) phenoxy) methyl) pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide

[0674] This compound was prepared through a similar approach as Example 69.

[0675] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 - 11.41 (m, 1H) , 10.94 (s, 1H) , 8.74 (s, 2H) , 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.67 - 6.62 (m, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 5.02 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H) , 4.96-4.90 (m, 1H) ,4.32-4.26 (m, 1H) ,4.19-4.13 (m, 1H) , 4.12-4.05 (m, 1H) , 2.95 - 2.85 (m, 1H) , 2.60 (br d, J = 2.4 Hz, 4H) , 2.48 - 2.43 (m, 2H) , 2.37 - 2.29 (m, 1H) , 1.98- 1.91 (m, 1H) , 1.45 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 793.1 (M+1) +

[0676] Example 117

[0677] 5- ( ( (1r,3r) -3- (4- (5- (2-aminopyrimidin-5-yl) -2- (tert-butyl)thiazol-4-yl) phenoxy)cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0678] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0679] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.91 - 6.78 (m, 4H) , 5.06-5.02 (m, 1H) , 4.93-4.89 (m, 1H) , 4.17-4.15 (m, 1H) , 2.94 - 2.81 (m, 1H) , 2.70 - 2.53 (m, 4H) , 2.49 - 2.44 (m, 2H) , 2.05 - 1.95 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) . MS (ES-API positive) : 652.1[M+1] +.

[0680] Example 118

[0681] 3- (5- ( ( (1r, 3r) -3- (4- (2- (4-hydroxyphenyl) -5, 5-dimethyl-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-3-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) - 1 -oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione

[0682] This compound was prepared through a similar approach as Example 69.

[0683] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H) , 10.43 - 10.27 (m, 1H) , 7.47 (d,J= 8.8 Hz, 2H) , 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.15 (d,J= 8.8 Hz, 2H) , 6.87 (d,J= 8.8 Hz, 2H) , 6.82 - 6.77 (m, 2H) , 6.64 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.03 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H) , 4.96 - 4.89 (m, 1H) , 4.33 - 4.25 (m, 1H) , 4.19-4.13 (m, 1H) , 4.12 - 4.04 (m, 1H) , 2.96- 2.85 (m, 1H) , 2.54 (br s, 3H) , 2.48 - 2.42 (m, 2H) , 2.37 - 2.29 (m, 1H) , 1.99 - 1.90 (m, 1H) , 1.45 - 1.41 (m, 6H) . MS (ES-API positive) :608.2 (M+1) +.

[0684] Example 119

[0685] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (S) -3-methyl-2- (4- (2- (4- (1- (3- (trifluoromethyl) -7, 8-dihydro- [ 1, 2, 4]triazolo[4, 3-b] pyridazin-6-yl) piperidin-4-yl) phenoxy)ethyl) - 1H-1 ,2, 3-triazol- 1 -yl) butanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl)ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0686] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.96 - 9.87 (m, 1H) , 8.26 - 8.16 (m, 1H) , 7.60 - 7.48 (m, 4H) , 7.22 - 7.13 (m, 2H) , 6.95 - 6.83 (m, 2H) , 5.43 - 5.12 (m, 1H) , 5.09 - 5.02 (m, 1H) , 4.57 - 4.52 (m, 1H) , 4.51 - 4.39 (m, 2H) , 4.30 -4.21 (m, 2H) , 3.93 - 3.73 (m, 2H) , 3.40 - 3.34 (m, 3H) , 3.30- 3.22 (m, 2H) ,3.19- 3.07 (m, 2H) , 3.07-3.01 (m, 2H) ,2.91 - 2.81 (m, 1H) ,2.64-2.61 (m, 3H) , 2.60- 2.42 (m, 1H) , 2.30- 2.13 (m, 1H) , 2.02 - 1.83 (m, 3H) , 1.78 - 1.67 (m, 2H) , 1.67 - 1.51 (m, 3H) , 1.18 - 1.09 (m, 3H) , 0.82 - 0.74 (m, 3H) . MS (ES-API positive) : 874.3 (M+1) +

[0687] Example 120

[0688] 5- (2- (tert-butyl) -4- (4- ( (l r,3r) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) cyclobutoxy) phenyl) thiazol-5-yl) pyrimidine-2-carbonitrile

[0689] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0690] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 8.93 (s, 2 H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.53 (d,J= 5.4 Hz, 1H) , 7.42 (d,J= 8.8 Hz, 2 H) , 6.88 - 6.78 (m, 4 H) , 5.04 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.98 - 4.89 (m, 1H) , 4.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H) , 2.93 - 2.81 (m, 1H) , 2.61 - 2.53 (m, 4 H) , 2.47 - 2.42 (m, 2 H) , 2.04 - 1.95 (m, 1H) , 1.46 (s, 9 H) . MS (ES-API positive) : 662.2 [M+1] +.

[0691] Example 121

[0692] N- (4- ( (4- (2- (tert-butyl) -4- (3-chloro-4- (2-chloroethoxy) -5-cyanophenyl) thiazol-5-yl) phenoxy) methyl) pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide

[0693] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0694] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d,J= 5.2 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J= 14.8, 2.2 Hz, 2 H) , 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7. 1 0 (d, J= 8.8 Hz, 2 H) , 5.21 (s, 2 H) , 4.51 - 4.42 (m, 2 H) , 4.00 - 3.91 (m, 2 H) , 3.36 (s, 3 H) , 1.44 (s, 9 H) . MS (ES-API positive) : 632.1 [M+1] +.

[0695] Example 122

[0696] 3- (3-methyl-5- ( ( (S) -3-methyl-4- (4- (4- (trifluoromethoxy)piperidine-1-carbonyl)benzoyl) piperazin-1-yl) methyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0697] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H) , 7.50-7.47 (m, 4 H) , 7.35 - 7.14 (m, 3 H) , 5.41 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H) , 5.09 - 4.60 (m, 2 H) , 4.38 (s, 2 H) , 4.11 - 3.85 (m, 2 H) , 3.37 (s, 3 H) , 3.35 - 3.02 (m, 7 H) , 2.96 - 2.85 (m, 1H) , 2.77 - 2.58 (m, 3 H) , 2.05 - 1.87 (m, 3 H) , 1.77 - 1.62 (m, 2 H) , 1.31 (d, J = 1.8 Hz, 3 H) . MS (ES-AP1 positive) : 671.3 [M+1] +.

[0698] Example 123

[0699] 1- (3- (4- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) piperazin-1-yl) benzoyl) piperidine-4-carbonitrile

[0700] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 - 11.01 (m, 1H) , 7.91 - 7.81 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.69 - 7.62 (m, 1H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.16 (dd, J = 5.5, 13.5 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 17.5 Hz, 4H) , 3.89 (s, 2H) , 3.54 - 3.40 (m, 4H) , 3.24 (d, J = 14.0 Hz, 2H) , 3.15 (tt, J =4.5, 8.5 Hz, 2H) , 3.09 - 2.98 (m, 2H) , 2.96 - 2.90 (m, 1H) , 2.65 - 2.60 (m, 1H) , 2.48 - 2.34 (m, 2H) , 2.05 - 2.00 (m, 1H) , 1.98 - 1.80 (m, 2H) , 1.73 (s, 2H) . MS (ES-API positive) : 555.3[M+1] +.

[0701] Example 124

[0702] N- (4- ( (4- (2- (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1,3-dioxoisoindolin-5-yl) azetidin-3-yl) ethynyl) phenyl) propan-2-yl) phenoxy)methyl) pyrimidin-2-yl)

[0703] methanesulfonamide

[0704] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.56- 11.21 (m, 1H) , 11.08 (s, 1H) , 8.62 (d, J= 5.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2 H) , 7.22 - 7.17 (m, 3 H) , 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.93 (d,J= 8.8 Hz, 2 H) , 6.87 (d,J= 1.8 Hz, 1H) , 6.71 (dd,J= 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 5.10 (s, 2 H) , 5.06 (dd,J= 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.39 (t,J= 8.2 Hz, 2 H) , 4.03 (t, J= 6.8 Hz, 2 H) , 3.95 - 3.87 (m, 1H) , 3.35 (s, 3 H) , 2.93 - 2.82 (m, 1H) , 2.62 - 2.53 (m, 2H) , 2.05 - 1.97 (m, 1H) , 1.59 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 733.3 [M+1] +.

[0705] Example 125

[0706] N- (4- ( (4- (3- (3-chloro-4- (2-chloroethoxy) -5-cyanophenyl) -5, 5-dimethyl-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-2-yl) phenoxy)methyl) pyrimidin-2-yl) methanesulfonamide

[0707] This co mpound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0708] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54- 11.20 (m, 1H) , 8.64 (d,J= 5.2 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.69 - 7.66 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.15 (d,J= 8.8 Hz, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 4.53 - 4.48 (m, 2H) , 4.02 - 3.97 (m, 2H) , 3.36 - 3.36 (m, 3H) , 1.48 (s, 6H) . MS (ES-APl positive) : 603.1 [M+1] +.

[0709] Example 126

[0710] 3- (4- (3- ( (1- (2- (4- (2- (4- ( (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl)oxy)phenyl) propan-2-yl) phenoxy)ethyl) piperidin-4-yl) oxy)prop- l-yn-1-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0711] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H) , 8.71 (s, 2H) , 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.22 - 7.16 (m, 3H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 3H) , 7.06 - 7.01 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.40 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H) , 4.54 (d, J= 3.6 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.00 - 3.87 (m, 1H) , 3.82 - 3.76 (m, 1H) , 3.65 - 3.65 (m, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.49 - 3.39 (m, 3H) , 3.24 - 3.11 (m, 2H) , 2.95 - 2.82 (m, 1H) , 2.74 - 2.59 (m, 2H) , 2.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.11 - 1.99 (m, 2H) , 1.97- 1.88 (m, 1H) , 1.76 (s, 3H) , 1.73 (s, 3H) , 1.68 (s, 1H) , 1.63 (s, 6H) . MS (ES-API positive) : 805.2[M+1] +.

[0712] Example 127

[0713] 5- ( ( (1r,3r) -3- (4- (2- (tert-butyl) -5- (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl)thiazol-4-yl) phenoxy) cyclobutyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione

[0714] This compound was prepared through a similar approach as Example 19.

[0715] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H) , 8.90 (s, 2H) , 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.56-7.48 (m, 1H) , 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.90 - 6.84 (m, 3H) , 6.80 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H) , 4.97 - 4.90 (m, I H) , 4.22 - 4.11 (m, 1H) , 2.94 - 2.82 (m, 1H) , 2.62 - 2.58 (m, 1H) , 2.57 - 2.54 (m, 2H) , 2.47 - 2.43 (m, 3H) , 2.03 - 1.96 (m, 1H) , 1.80- 1.77 (m, 3H) , 1.76- 1.74 (m, 3H) , 1.48 - 1.45 (m, 9H) . MS (ES-APl positive) : 713.2 (M+1) +

[0716] Biological Assay:

[0717] Protein degradation assay

[0718] The traditional western blotting (WB) or in-cell western assay were performed to analyze compounds' degradation activity on AR (-FL and-V7) in 22Rvl cells.

[0719] For traditional WB, 1.5 million 22Rvl cells were inoculated in a 6-well tissue culture plate and grew overnight before being treated with 100 or 1000 nM compounds for another 24 hours. The treated cells were digested with lysis buffer and released protein were quantified in BCA assay, separated on an SDS-PAGE and detected by antibodies recognizing AR-NTD (CST#5153) with β-actin as internal reference.

[0720] For in-cell western assay, 6000 22Rvl cells were inoculated in a 96-well black transparent tissue culture plate and grew overnight before being treated with serial-diluted compounds for 16-24 hours. The levels of AR-V7 in the treated cells were detected with AR-V7 specific antibody (Abcam #Ab273500) , normalized by total cell numbers as reflected by DNA staining, read out by two channels of fluoresce density simultaneously on a LI-COR Odessey DLx imager. The data is analyzed using the 5-parameter dose-response equation in Prism software (GraphPad) , and the DC50 and Dmax values are calculated.

[0721] Table II below provides the biological assay data. Wherein “A” means the value＜ 50 nM, “B” means 50 nM ＜ the value ＜ 500 nM, “C” means 500 nM ＜ the value ＜ 5000 nM, and “D” means the value ＞5000 nM, in which, the value means DC50 or IC50. (NT means not tested.)

[0722] Table II. Evaluation of 22Rv1 cells ARv7 degradation

[0723] Cell proliferation assay

[0724] Compounds' effect on cell viability were performed on cancer cell lines including LNCap, VCap, 22Rv1, DU-145 and OVCAR3 cells with  Assay (Promega#G7570) .

[0725] 1000-6000 cells were inoculated in a 96-well black transparent tissue culture plate, grew overnight to 15-20% confluency, treated with serial-diluted compounds for 4-6 days. Viability of the treated cells were quantified by their ability to catalyze CTG substrate for luminesce signal, as recorded on a Spectramax iD3 plate reader. The data is analyzed using the 5-parameter dose-response equation in Prism software (GraphPad) , and the IC50 and Emax values are calculated.

[0726] Below table III provides the proliferation data. Wherein “A” means the value＜ 50 nM, “B” means 50 nM ＜ the value ＜ 500 nM, “C” means 500 nM ＜ the value ＜ 5000 nM, and “D” means the value ＞5000 nM, in which, the value means DC50 or IC50. (NT means not tested.)

[0727] Table III. Evaluation of 22Rv1 cells proliferation inhibition

Claims

1.A compound having the structure of Formula I: wherein:TPW is a targeting protein warhead;L is Linker;U is an E3 ligase binder;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer or stereoisomer thereof.2.The compound according to claim 1, wherein the compound having the structures of Formula II or IIA: wherein:n=0 or 1;G is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, fused aryl, fused heteroaryl, biaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl, heteroaryl-fused cyclyl or heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl, wherein the heteroaryl or heterocyclyl contains 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur or nitrogen; wherein a -CH2-group in the fused aryl, fused heteroaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl is optionally replaced with -C (=O) -;M is selected from the group consisting of-CH2-, -O-, alkynylene and -NR15-;Z is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, heterocyclylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which is optionally substituted;Q is selected from the group consisting of -CR14R15-, -PR14 (=O) -, -NR14R15-, a bond, -C (=O) -and C=N-OR16-;Y is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which is optionally substituted;L is selected from the group consisting of C1-C6 alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent is optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein;U is an E3 ligase binder;R1 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R2 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R3 is selected from the group consisting of H, halo, -CN, -SO2CH3, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R4 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R5 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R6 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R7 and R8 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, -S-R17, -O-R17 or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R7 and R8 together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl;R9 and R10 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R9 and R10 together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl;R12 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;R13 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;R14 is selected from the group consisting of-C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;R15 is selected from the group consisting of H, -Ci-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted;R16 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted;R17 is independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer or stereoisomer thereof.3.The compound of claim 2, wherein L is selected from the following structures: wherein:L1 is selected from the group consisting of C1-C6 alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent is optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein.4.The compound of claim 2, wherein U is selected from the following structures: wherein R17 and R18 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R17 and R18 together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl.5.The compound according to claim 1, wherein the compound having the structure of Formula III: wherein:n=0 or 1;m=0 or 1;A is selected from the group consisting of C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene;G is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, fused aryl, fused heteroaryl, biaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl, heteroaryl-fused cyclyl or heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl, each of which is optionally substituted, wherein the heteroaryl or heterocyclyl contains 1 to 4 ting-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur or nitrogen; wherein a -CH2-group in the fused aryl, fused heteroaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl is optionally replaced with -C (=O) -;M is selected from the group consisting of -CH2-, -O-and -NR15-;Z is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which is optionally substituted;Y is selected from the group consisting of alkynylene, arylene, heteroarylene, fused arylene, fused heteroarylene, biarylene, aryl fused-spiro heterocyclylene, heteroaryl-fused cyclylene or heterocyclylene or heteroaryl-fused spiro heterocyclylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclylene, each of which is optionally substituted;L is selected from the group consisting of C1-C6 alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent is optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein;U is an E3 ligase binder;R1 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R2 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, -SO2R17, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R3 is selected from the group consisting of H, halo, -CN, -SO2CH3, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R4 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R5 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R6 is selected from the group consisting of H, halo, -NR12R13, -P=OR12R13, -CONR12R13, -SO2NR12R13, alkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or alkoxyalkyl;R7 and R8 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, halogen, =NH, =O, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R7 and R8 together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl;R9 and R10 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or R9 and R10 together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl;R12 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or-C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;R13 is selected from the group consisting of H, halo, -C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;R14 is selected from the group consisting of-C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl, or -C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted;R15 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted;R17 is independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer or stereoisomer thereof.6.The compound of claim 5, wherein A is selected from following structures: wherein:R15 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted;R16 is selected from the group consisting of H, -C1-C6 alkyl, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-C8 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl that are optionally substituted.7.The compound of claim 5, wherein L is selected from the following structures: wherein:L1 is selected from the group consisting of C1-C6 alkylene, alkoxyalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, spirocyclylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene, C3-C8 bicyclic cycloalkylene, and C3-C8 heterocyclylene, wherein each substituent is optionally substituted with one or more substituents as defined anywhere herein.8.The compound of claim 5, wherein In some embodiments, U is selected from the following structures: wherein R17 and R18 are, as long as bond formation is allowed, independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted; or, R17 and R18 together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl.9.The compound according to claim 2 or 5, wherein G is a 6-membered heteroaryl containing 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur or nitrogen.10.The compound according to claim 2 or 5, wherein G is pyrimidinyl.11.The compound according to claim 2 or 5, wherein Z is 6-10 membered arylene or fused arylene.12.The compound according to claim 2 or 5, wherein Y is 6-10 membered arylene or fused arylene.13.The compound according to claim 2 or 5, wherein L is -C1-C6 alkylene, haloalkylene, -C3-C8 cycloalkylene or heterocyclylene, wherein C1-C6 alkylene, haloalkylene, C3-C8 cycloalkylene or heterocyclylene is optionally substituted.14.The compound according to claim 2 or 5, wherein L is selected from the following structures: 15.The compounds according to claim 1, wherein the compounds are selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.16.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any of claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.17.A method of degrading the androgen receptor and / or inhibiting the activity of the androgen receptor, the method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition according to claim 16 thereof.18.A method of treating a disorder or disease in which aberrant androgen receptor (AR) signaling is implicated, the method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition according to claim 16 thereof.19.The method according to claim 18, wherein the disorder or disease is prostate cancer.20.A compound according to any one of claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition according to claim 16, for use in the treatment of a disorder or disease in which aberrant androgen receptor (AR) signaling is implicated.

Images