An orally dissolvable film formulation, a use thereof and a process for preparing the same

Abstract

Disclosed are an orally dissolvable film formulations, including a manufacture method and a use thereof. The orally dissolvable film formulation comprises an active ingredient, a corrigent, and a film forming agent, wherein the active ingredient and the optional additional active ingredient is encapsulated by the corrigent, the orally dissolvable film formulation is prepared by a process in combination with a spray drying process and a hot-melt extrusion process.

Description

An orally dissolvable film formulation, a use thereof and a process for preparing the same

[0001] The present application claims the priority of Chinese Application No. 202410143805.5 filed on February 1, 2024 with the title of "An orally dissolvable film formulation, a use thereof and a process for preparing the same" , of which the contents are incorporated herein by reference in entirety.Technical Field

[0002] The present disclosure relates to the field of pharmaceutical formulation, and in particular relates to an orally dissolvable film formulation, a use thereof and a process for preparing the same.Background

[0003] There are at least three subtypes of histamine receptors (i.e., H1, H2 and H3) within target cell of human cardiovascular system, skin, smooth muscle, and stomach. Among them, histamine H1 receptor has a close relationship with type I allergy (anaphylaxis) , which usually leads to allergic diseases such as perennial allergic rhinitis (characterized by sneezing, rhinorrhea, nasal congestion) , pruritus, conjunctivitis and pharyngitis.

[0004] To alleviate suffers resulted from type I allergy, various pharmaceuticals and treatment methods were developed, wherein oral or local antihistamines are first line treatments, and nasal steroids belongs to second line treatments for rhinitis. Among all treatment pharmaceuticals, histamine H1 receptor antagonist was discovered as an autacoid, which is widely present within various tissues of a human body.

[0005] Cetirizine is a generic name for 2 [2- [4- [ (4-chlorphenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic acid and is typically provided as a dihydrochloride salt. Cetirizine is an orally active pharmaceutical ingredient and selective H1 receptor antagonist currently prescribed for the treatment of seasonal allergies in patients aged 2 years and older.

[0006] CN115209874A discloses a single layer chewable tablet comprising Cetirizine, an optical isomer, or a pharmaceutically active salt thereof and at least one polyol. The single layer chewable tablet of CN115209874A can achieve a much better stability over prior arts.

[0007] CN1295464A discloses a solid, effervescent, rapidly dissolving dosage form for oral administration comprising Cetirizine as an active ingredient, wherein the dosage form can not only achieve an advantageous effect of rapid dissolution, but also obtain an unexpected taste masking effect to alleviate the bitterness of Cetirizine.

[0008] EP0605203A2 discloses an antiallergic composition for ophthalmic or nasal use, wherein the composition can be effectively used as a prophylactic and therapeutic agent for allergic diseases in the fields of ophthalmology and otorhinolaryngology, such as allergic conjunctivitis (e.g., conjunctival pollinosis) , vernal conjunctivitis, uveitis and allergic rhinitis.

[0009] However, as Cetirizine has a bitterness that is usually unacceptable to a patient, various types of taste masking agent would be included in a Cetirizine composition to alleviate the uncomfortable and / or undesirable taste, which would as well lead to other issues, such as an undesirable impurities or undesirable impurity levels, due to addition of additional pharmaceutically acceptable excipients, such as a taste masking agent. Therefore, the development of an innovated dosage form and / or a suitable preparation method for a Cetirizine formulation is still needed.Summary

[0010] In an aspect of the present disclosure, the present invention relates to an orally dissolvable film formulation comprising an active ingredient, a corrigent, an optionally, an additional active ingredient, and a film forming agent, wherein the active ingredient and the optional additional active ingredient is encapsulated (i.e., completely or partially) by the corrigent, the active is a histamine H1 receptor antagonist, the orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.5 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.

[0011] In an embodiment, the orally dissolvable film formulation has a weight ratio between corrigent and active ingredient of from about 1: 1 to about 20: 1.

[0012] In an embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, the active ingredient has a content of from about 1 wt. %to about 5 wt. %; the corrigent has a content of from about 1 wt. %to about 30 wt. %; the film forming agent has a content of from about 50 wt. %to about 90 wt. %.

[0013] In an embodiment, the orally dissolvable film formulation has a disintegration time of about 180 seconds or less.

[0014] In an embodiment, provided is an orally dissolvable film formulation comprising an active ingredient, a corrigent, optionally, an additional active ingredient, and a film forming agent, wherein the active ingredient and the optional additional active ingredient is encapsulated by the corrigent, the orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.5 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient, and the orally dissolvable film formulation is prepared by a process in combination with a spray drying process and a hot-melt extrusion process.

[0015] In another aspect, provided is a process for preparing the orally dissolvable film formulation of present disclosure, comprising adding an active ingredient and an optional additional active ingredient into a solution comprising a corrigent to form an inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient; drying the inclusion through a spray drying process; mixing the dried inclusion with film forming agent to obtain a mixture; subjecting the aforesaid mixture to a holt-melt extrusion process to obtain the orally dissolvable film formulation of present disclosure; wherein the active is a histamine H1 receptor antagonist, the corrigent is selected from the group consisting of ion exchange resin, polymer, cyclodextrin, cyclodextrin derivative and a combination thereof, the hot-melt extrusion process has a heating temperature of from about 115 ℃ to about 150 ℃.

[0016] In an embodiment, the hot-melt extrusion process has a speed ratio between feeding speed and film pulling speed of from about 2: 1 to about 80: 1.

[0017] In an embodiment, the hot-melt extrusion process has an extrusion speed of from about 200 rpm to about 500 rpm.

[0018] In an embodiment, the hot-melt extrusion process has a film pulling speed of from about 0.5 rpm to about 3 rpm.

[0019] In an embodiment, the hot-melt extrusion process has a feeding speed of from about 8 rpm to about 40 rpm.

[0020] In another aspect, provided is an orally dissolvable film formulation, wherein the orally dissolvable film formulation is prepared by the process of present disclosure.

[0021] In another aspect, provided is use of the orally dissolvable film formulation of present disclosure in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease, wherein the disease comprises allergic rhinitis, dermatitis, conjunctivitis, asthma and urticarial.Brief Description of the Drawings

[0022] Figure 1 illustrates test results of electronic tongue on present orally dissolvable film formulation with different ratios between active ingredient and corrigent.Detailed Description

[0023] The present disclosure will be described in detail below, and the description is provided for the purpose of illustration rather than limitation. Those skilled in the art can easily understand the other advantages and efficacies of present disclosure according to the contents disclosed in present description. The present disclosure can also be implemented or applied through other specific embodiments. Those skilled in the art can perform various modifications and changes without deviation from the spirit of present disclosure.

[0024] General Definition and Terms

[0025] Unless otherwise stated, all publication, patent applications, patents and other reference referred to herein are incorporated by reference in entirety.

[0026] Unless otherwise stated, the technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by a person skilled in the art. If there is a contradiction, the definition provided in this application shall prevail.

[0027] When expressing a certain amount, ratio, concentration or other value or parameter in the form of a range, a preferred range, or a preferred range upper limit and a preferred range lower limit, it should be understood that it corresponds to specifically revealing any range by combining any pair of upper limit of the range or preferred range value with the lower limit of any range or preferred range value, regardless of whether the range is specifically disclosed. Unless otherwise stated, the numerical ranges listed herein are intended to include the endpoints of the range and all integers and fractions (decimals) within the range. For example, the range “from about 1: 1 to about 10: 1” includes about 1: 1, about 2: 1, about 3: 1, about 4: 1, about 5: 1, about 6: 1, about 7: 1, about 8: 1, about 9: 1, about 10: 1 and any sub ranges formed by any two of the ratios thereof. For example, from about 1: 1 to about 5: 1, from about 2: 1 to about 8: 1, from about 3: 1 to about 5: 1 and the like. As another example, the range “1-20” includes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 and any sub ranges formed by any two of the values thereof. For example, 2-6, 3-5, 2-10, 3-15, 4-20, 5-19 and the like. When used with a numerical variable, the term “approximate” or “about” usually refers to the value of the variable and all the values of the variable within the experimental error (for example, within an average 95%confidence interval) or within ± 10%of the specified value, or a wider range.

[0028] Unless otherwise stated, the percentages, parts or the like herein are on a weight basis of the total composition or formulation. For example, when content of an ingredient in a formulation is calculated on a weight basis of the total formulation, the percentage content of the ingredient can be exhibited as “%” or “wt. %” , for example, “9.5%” or “9.5 wt. %” on a weight basis of the total formulation.

[0029] A person skilled in the art will appreciate that the ingredients comprised in the present formulation may be appropriately selected such that the total amount of all ingredients is 100%.

[0030] The term “optional” or “optionally” means the cases or event described subsequent thereto may or may not happen. This term encompasses the cases or event that may or may not happen as well as the events described subsequent thereto are optionally selected.

[0031] The film formulations of the present invention can comprise, consist of, or consist essentially of the essential elements and limitations of the invention described herein, as well any of the additional or optional features, components, or limitations described herein. The expression “comprise” or its synonyms “contain” , “include” , “have” or the like are meant to be inclusive, which does not exclude other unlisted elements, steps or ingredients. The expression “consist of” excludes any unlisted elements, steps or ingredients. The expression “consist essentially of” refers to specified elements, steps or ingredients within a given range, together with optional elements, steps or components which do not materially affect the basic and novel characteristics of the claimed invention. It should be understood that the expression “comprise” encompasses the expressions “consist essentially of” and “consist of” .

[0032] The articles “a” , “an” , and “the” preceding an element or component are intended to be nonrestrictive regarding the number of instances (i.e. occurrences) of the element or component. There “a” , “an” , and “the” should be read to include one or at least one, and the singular word form of the element or component also includes the plural unless the number is obviously meant to be singular.

[0033] The term “at least one” or “one or more” as used herein means one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine or more.

[0034] Unless otherwise stated, the terms “acombination thereof” and “amixture thereof” refer to a multi-component mixture of the elements, such as two, three, four and up to the maximum possible multi-component mixture.

[0035] The term “selected from” as used herein refers to one or more elements of the group listed thereafter, selected independently, and may encompass the combination of two or more elements.

[0036] When numerical values or range endpoints are described herein, it should be understood that the disclosure includes the particular value or endpoint recited.

[0037] The term “pharmaceutical acceptable” means application within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of subjects without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, having reasonable benefit / risk ratio and effective for intended purpose.

[0038] The terms “active pharmaceutical ingredient” , “active ingredient” , “therapeutic agent” , “active substance” or “active agent” refer to a chemical entity which is effective in treating or preventing a target disease or condition. In an embodiment, the active ingredient used in the formulation is Cetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly Cetirizine hydrochloride. The term “active ingredient” may be an active ingredient of histamine H1 receptor antagonist, or a combination of an active ingredient of histamine H1 receptor antagonist and an additional active ingredient. In an embodiment, the active ingredient is histamine H1 receptor antagonist. In another embodiment, the active ingredient is a combination of histamine H1 receptor antagonist and an additional active ingredient.

[0039] The term “disintegration” refers to complete disintegration or fragmentation of an oral formulation under certain conditions, except for insoluble excipients (e.g., coating materials or film materials and the like) or fragmented excipients, which shall all pass through a sieve. The above-mentioned definition of the term “disintegration” as used herein corresponds to that in Chinese Pharmacopoeia.

[0040] The term “disintegration time” can refer to the time that a formulation (e.g., an orally dissolvable film) to achieve the above mentioned “disintegration” . The disintegration time of orally dissolvable film formulation in present disclosure may be detected according to the method in present Example section.

[0041] The term “Cetirizine EP” refers to a Cetirizine impurity mentioned in European Pharmacopoeia.

[0042] The term “spray drying” as used herein refers to a processes which involves the atomization of a feed suspension or solution into small droplets and rapidly removing solvent from the mixture in a processor chamber where there is a strong driving force for the evaporation (i.e., hot dry gas or partial vacuum or combinations thereof) .

[0043] The term “hot-melt extrusion” as used herein refers to a process of mixing two or more components using high shear mixing and controlled temperature capability of the extruder, and then extruding and forming a product with a desirable shape under certain pressure, speed from the extruder.

[0044] The term “encapsulate” or “encapsulation” as used herein refers to a structure where a corrigent being in contact with, or in association with, and includes an active ingredient, covering all or part of the active ingredient.

[0045] The term “extrusion speed” as used herein refers to a preparation parameter in hot-melt extrusion process, and specifically refers to the speed that a formulation product is extruded out of an extruder.

[0046] The term “film pulling speed” as used herein refers to a preparation parameter in hot-melt extrusion process, and specifically refers to the speed that a film product is pulled out of an extruder.

[0047] The term “feeding speed” as used herein refers to a preparation parameter in hot-melt extrusion process, and specifically refers to the speed that a material is delivered into an extruder.

[0048] In certain embodiments, the present invention as disclosed herein may be practiced in the absence of any component, element (or group of components or elements) or method step which is not specifically disclosed herein.

[0049] Orally dissolvable film formulation of the present disclosure

[0050] In an aspect, provided is an orally dissolvable film formulation comprising an active ingredient, a corrigent, and a film forming agent, wherein the active ingredient and the optional additional active ingredient is encapsulated by the corrigent, the active is a histamine H1 receptor antagonist, the orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.5 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.

[0051] Active ingredient

[0052] “Active ingredient” as used herein refers to a chemical entity which is effective in treating or preventing a disease or condition. The active ingredient in orally dissolvable film formulation of present disclosure may render present orally dissolvable film formulation to achieve a treating efficacy. The “active ingredient” as used herein can also be referred as “active pharmaceutical ingredient” (API) .

[0053] In an embodiment, the active ingredient used in present orally dissolvable film formulation is a histamine H1 receptor antagonist. In a specific embodiment, the histamine H1 receptor antagonist is the first active ingredient in the orally dissolvable film formulation of present disclosure.

[0054] In an embodiment, the active ingredient of present disclosure is selected from the group consisting of Chlorphenamine, Cyproheptadine, Hydroxyzine, Cetirizine, Loratadine, Mizolastine, Astemizole, Fexofenadine, Decarboxylated loratadine, the pharmaceutically acceptable salt thereof and a combination thereof. In a preferred embodiment, the active ingredient of present disclosure is Cetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof.

[0055] Cetirizine (2 [2- [4- [ (4-chlorphenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic acid) is an orally active and selective H1-receptor antagonist, which is currently prescribed for the treatment of seasonal allergies in patients aged 2 years and older.

[0056] As a pharmaceutically acceptable salt of the used active ingredient, it can include, but are not limited to, a salt formed with an inorganic acid, a salt formed with an organic acid, or the like. Non-limiting examples of the salts formed with inorganic acid include but not limited to those formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like. Non-limiting examples of the salts formed with organic acid include but not limited to those formed with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or the like. In a specifically preferred embodiment, the salt is hydrochloride. In an embodiment of the salt, the active ingredient may be Cetirizine hydrochloride, whose structure is exemplified as follows.

[0057] In a preferred embodiment, the active ingredient of present disclosure is Cetirizine or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or combinations thereof.

[0058] In a more preferred embodiment, the active ingredient of present disclosure is Cetirizine hydrochloride.

[0059] Active of cetirizine hydrochloride used in present examples may be those commercially available. Exemplary commercially available cetirizine hydrochloride, for example, may be a cetirizine hydrochloride purchased from SiChuan Aobang.

[0060] The type of active ingredient as disclosed above may contribute to improved treatment efficacy, film properties and reduced impurity levels of the present orally dissolvable film formulation.

[0061] In an embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, the active ingredient has a content of from about 1 wt. %to about 5 wt. %. In a preferred embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, the active ingredient has a content of from about 2 wt. %to about 2.5 wt. %. In certain embodiments, the active ingredient has a content of from about 1 wt. %, about 1.5 wt. %, about 2 wt. %, about 2.1 wt.%, about 2.2 wt. %, about 2.3 wt. %, about 2.4 wt. %, about 2.5 wt. %, about 3 wt. %, about 3.5 wt. %, about 4 wt. %, about 4.5 wt. %to about 5 wt. %, about 4.5 wt. %, about 4 wt. %, about 3.5 wt. %, about 3 wt. %, about 2.5 wt. %, about 2.4 wt. %, about 2.3 wt. %, about 2.2 wt. %, about 2.1 wt. %, about 2 wt. %, about 1.5 wt. %, based on total weight of the orally dissolvable film formulation.

[0062] An overly high amount of active ingredient may lead to a severe bitterness for the resulting orally dissolvable film formulation, which is not beneficial for administration of the resulting orally dissolvable film formulation, and may render the corresponding medicament unpopular among patients. An overly low amount of active ingredient may lead to a decreased efficacy of the resulting formulation, and thus the corresponding product may not achieve a desirable efficacy.

[0063] Additional active ingredient

[0064] In a further embodiment, the orally dissolvable film formulation of present disclosure may further comprise an additional active ingredient, which may be used in combination with the histamine H1 receptor antagonist.

[0065] The term “additional active ingredient” as sued herein refers to an active pharmaceutical ingredient (active ingredient) , which is not a histamine H1 receptor antagonist.

[0066] In an embodiment, the additional active ingredient comprises one or more selected from the group consisting of anti-inflammatory agent, anti-infective agent, immunosuppressive agent or a combination thereof.

[0067] In a preferred embodiment, the anti-inflammatory agent comprises one or more selected from the group consisting of histamine H2 receptor antagonist, nonsteroidal anti-inflammatory drug or a combination thereof.

[0068] “Histamine H2 receptor antagonist” refers to an anti-inflammatory agent that is commonly used for mammals suffering from certain gastrointestinal conditions such as ulcers, dyspepsia, various reflux indications and the like. In a specific embodiment, the histamine H2 receptor antagonist in the orally dissolvable film formulation of the present disclosure as an additional active ingredient is selected from the group consisting of Ranitidine, Cimetidine, Famotidine, Nizatidine, Tiotidine, Zolantidine, derivatives thereof and mixtures thereof.

[0069] “Nonsteroidal anti-inflammatory drugs” (NSAIDs) refer to an anti-inflammatory agent that does not comprises a steroid structure. In a specific embodiment, the NSAIDs used in the orally dissolvable film formulation of the present disclosure as an additional active ingredient is selected from the group consisting of acetaminophen, acetyl salicylic acid, diclofenac, fenoprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, meclofenamic acid, mefenamic acid, naproxen, piroxicam, sulindac, rofecoxib and mixtures thereof.

[0070] In an embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, the active ingredient and the additional active ingredient have a total content of from about 1 wt.%to about 5 wt. %. In a preferred embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, the active ingredient and the additional active ingredient have a total content of from about 2 wt. %to about 2.5 wt. %. In certain embodiments, the active ingredient and the additional active ingredient have a content of from about 1 wt. %, about 1.5 wt.%, about 2 wt. %, about 2.1 wt. %, about 2.2 wt. %, about 2.3 wt. %, about 2.4 wt. %, about 2.5 wt. %, about 3 wt. %, about 3.5 wt. %, about 4 wt. %, about 4.5 wt. %to about 5 wt. %, about 4.5 wt. %, about 4 wt. %, about 3.5 wt. %, about 3 wt. %, about 2.5 wt. %, about 2.4 wt. %, about 2.3 wt. %, about 2.2 wt. %, about 2.1 wt. %, about 2 wt. %, about 1.5 wt. %, based on total weight of the orally dissolvable film formulation.

[0071] Corrigent

[0072] “Corrigent” as used herein refers to an agent that is added to a composition to mask the taste of one or more unpleasant tasting components.

[0073] In an embodiment, the corrigent is a taste masking agent.

[0074] In an embodiment, the corrigent of present disclosure is selected from the group consisting of ion exchange resin, polymer, cyclodextrin, cyclodextrin derivative and a combination thereof.

[0075] In a preferred embodiment, the corrigent of present disclosure is selected from the group consisting of cyclodextrin, cyclodextrin derivative and a combination thereof.

[0076] In a more preferred embodiment, the corrigent of present disclosure is selected from the group consisting of α-cyclodextrin, hydroxypropyl β-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, cyclodextrin derivative and a combination thereof.

[0077] In a specifically preferred embodiment, the corrigent of present disclosure is selected from the group consisting of hydroxypropyl β-cyclodextrin, β-cyclodextrin and a combination thereof.

[0078] Exemplary corrigent may be those commercially available. For example, the hydroxypropyl β-cyclodextrin and β-cyclodextrin may be commercial products that are purchased from Zibo Qianhui Biological Technology.

[0079] The type of corrigent as disclosed above may contribute to improved film properties, taste masking effect and reduced impurity levels of the present orally dissolvable film formulation.

[0080] In an embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, the corrigent has a content of from about 1 wt. %to about 30 wt. %. In a preferred embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, the corrigent has a content of from about 6 wt. %to about 25 wt. %. In certain embodiments, the corrigent has a content of from about 1 wt. %, about 2 wt. %, about 3 wt. %, about 4 wt. %, about 5 wt. %, about 6 wt. %, about 7 wt. %, about 7.5 wt. %, about 8 wt. %, about 9 wt. %, about 10 wt. %, about 11 wt.%, about 12 wt. %, about 12.5 wt. %, about 13 wt. %, about 14 wt. %, about 15 wt. %, about 16 wt. %, about 17 wt. %, about 18 wt. %, about 19 wt. %, about 20 wt. %, about 21 wt. %, about 22 wt. %, about 23 wt. %, about 24 wt. %, about 25 wt. %, about 26 wt. %, about 27 wt. %, about 28 wt. %or about 29 wt. %to about 30 wt. %, about 29 wt. %, about 28 wt. %, about 27 wt. %, about 26 wt. %, about 25 wt. %, about 24 wt. %, about 23 wt. %, about 22 wt. %, about 21 wt. %, about 20 wt. %, about 19 wt. %, about 18 wt. %, about 17 wt. %, about 16 wt. %, about 15 wt. %, about 14 wt. %, about 13 wt. %, about 12.5 wt. %, about 12 wt. %, about 11 wt. %, about 10 wt.%, about 9 wt. %, about 8 wt. %, about 7.5 wt. %, about 7 wt. %, about 6 wt. %, about 5 wt. %, about 4 wt. %, about 3 wt. %or about 2 wt. %, based on total weight of the orally dissolvable film formulation.

[0081] The amount of corrigent as disclosed above may contribute to an improved taste masking effect of the present orally dissolvable film formulation. An overly high amount of corrigent may lead to a higher film thickness and poor film mechanical properties for the orally dissolvable film formulation. An overly low amount of corrigent may lead to decreased taste masking effect, which may lead to a severe bitterness for the resulting orally dissolvable film formulation, and it is not beneficial for administration of the resulting orally dissolvable film formulation, and may render the corresponding medicament unpopular among patients.

[0082] Film forming agent

[0083] “Film forming agent” (can also be referred as “film forming ingredient” ) as used herein refers to a material (an inactive ingredient) that can leave a film on a substrate to which it is applied. For example, a film forming agent may be dissolved in a solvent, and then applied on a substrate; when the solvent accompanying the film forming agent is evaporated, absorbed into and / or dissipated on the substrate, the film forming agent will leave a film on the substrate. In pharmaceutical field, film forming agent may be used to form a film formulation comprising a desirable active ingredient.

[0084] In an embodiment, the film forming agent of present disclosure is selected from the group consisting of copovidone, polyethylene caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, povidone, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, polyethylene glycol, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and a combination thereof.

[0085] In a preferred embodiment, the film forming agent of present disclosure is selected from the group consisting of copovidone, polyethylene oxide and a combination thereof.

[0086] In a more preferred embodiment, the film forming agent of present disclosure is a combination of copovidone and polyethylene oxide.

[0087] Exemplary film forming agent may be VA 64 and POLYOXTM, which are commercially available. For example, the copovidone may be VA 64 which is purchased from BASF. As another example, the polyethylene oxide may be POLYOXTMwhich is purchased from Dupont.

[0088] The type of film forming agent as disclosed above may contribute to improved film properties of present orally dissolvable film formulation.

[0089] In an embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, the film forming agent has a content of from about 50 wt. %to about 90 wt. %. In a preferred embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, the film forming agent has a content of from about 75 wt. %to about 90 wt. %. In certain embodiments, the film forming agent has a content of from about 50 wt. %, about 51 wt. %, about 52 wt. %, about 53 wt. %, about 54 wt. %, about 55 wt. %, about 56 wt. %, about 57 wt. %, about 58 wt. %, about 59 wt. %, about 60 wt. %, about 61 wt. %, about 62 wt. %, about 63 wt. %, about 64 wt. %, about 65 wt. %, about 66 wt. %, about 67 wt. %, about 68 wt. %, about 69 wt. %, about 70 wt. %, about 71 wt. %, about 72 wt. %, about 73 wt. %, about 74 wt. %, about 75 wt. %, about 76 wt. %, about 77 wt. %, about 78 wt. %, about 79 wt. %, about 80 wt. %, about 81 wt. %, about 82 wt. %, about 83 wt. %, about 84 wt. %, about 84.5 wt. %, about 85 wt. %, about 86 wt. %, about 87 wt.%, about 88 wt. %, about 89 wt. %or about 89.5 wt. %to about 90 wt. %, about 89.5 wt. %, about 89 wt. %, about 88 wt. %, about 87 wt. %, about 86 wt. %, about 85 wt. %, about 84 wt. %, about 83 wt. %, about 82 wt. %, about 81 wt. %, about 80 wt. %, about 79 wt. %, about 78 wt. %, about 77 wt. %, about 76 wt. %, about 75 wt. %, about 74 wt. %, about 73 wt. %, about 72 wt. %, about 71 wt. %, about 70 wt. %, about 69 wt. %, about 68 wt. %, about 67 wt. %, about 66 wt. %, about 65 wt. %, about 64 wt. %, about 63 wt. %, about 62 wt. %, about 61 wt. %, about 60 wt. %, about 59 wt. %, about 58 wt. %, about 57 wt. %, about 54 wt. %, about 53 wt. %, about 52 wt. %or about 51 wt. %, based on total weight of the orally dissolvable film formulation.

[0090] The amount of film forming agent as disclosed above may contribute to improved film properties and reduced impurity levels of the present orally dissolvable film formulation.

[0091] Other functional ingredients

[0092] In an embodiment, the orally dissolvable film formulation of present disclosure may further comprise other functional ingredients to further improve properties of the film formulation.

[0093] In an embodiment, said other functional ingredients may be selected from the group consisting of flavor modulator, pH-depended materials, polymer and a combination thereof.

[0094] In a specific embodiment, the orally dissolvable film formulation of present disclosure further comprises other functional ingredients, and the functional ingredients may be a flavor modulator, which can bring desirable flavor to the film formulation to fulfill consumers’ preferences.

[0095] In an embodiment, the flavor modulator may comprise sweetener, sourer or a combination thereof. The flavor modulators may be those commonly used in the field. In a preferred embodiment, the flavor modular may be a sweetener which is selected from the group consisting of sucralose, aspartame, saccharin, acesulfame and a combination thereof. In a more preferred embodiment, the sweetener is sucralose. In another preferred embodiment, the flavor modular may be a sourer which is selected from the group consisting of citric acid, malic acid and a combination thereof. In a more preferred embodiment, the sourer is a combination of citric acid and malic acid. In a particularly preferred embodiment, the flavor modulator is a combination of citric acid, malic acid and sucralose.

[0096] Exemplary flavor modulators may be those commercially available. For example, the sucralose and malic acid may be a commercial product that is purchased from Jiangxi Alpha. As another example, the citric acid may be those purchased from Hunan New Green Formula Pharmaceutical.

[0097] In an embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, other functional ingredients have a content of from about 0.1 wt. %to about 5 wt. %. In a preferred embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, other functional ingredients have a content of from about 0.5 wt. %to about 4 wt. %. In certain embodiments, other functional ingredients have a content of from about 0.1 wt. %, about 0.2 wt.%, about 0.3 wt. %, about 0.4 wt. %, about 0.5 wt. %, about 1 wt. %, about 2 wt. %, about 2.2 wt.%, about 2.5 wt. %, about 3 wt. %, about 4 wt. %to about 5 wt. %, about 4 wt. %, about 3 wt.%, about 2.5 wt. %, about 2.2 wt. %, about 2 wt. %, about 1 wt. %, about 0.5 wt. %, about 0.4 wt.%, about 0.3 wt. %or about 0.2 wt. %based on the total weight of the orally dissolvable film formulation.

[0098] The amount of other functional ingredients as disclosed above may contribute to improved taste, formulation properties and film properties of the present orally dissolvable film formulation.

[0099] Pharmaceutically acceptable excipient

[0100] In a further embodiment, the orally dissolvable film formulation of present disclosure further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.

[0101] Pharmaceutically acceptable excipient refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, carrier, solvent, or encapsulating material.

[0102] In a specific embodiment, the orally dissolvable film formulation of present disclosure may comprise one or more of the following pharmaceutically acceptable excipients: a binder, a filler, a disintegrant, a lubricant or the like.

[0103] The followings are examples of some pharmaceutically acceptable excipients, without limitation:

[0104] The binder may be one or more selected from the group consisting of polyethylene glycol, starch, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and gelatin, preferably starch, pregelatinized starch, modified starch, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose glucose, sucrose, lactose, sorbitol, mannitol, erythritol, calcium carbonate and calcium hydrophosphate.

[0105] The disintegrant may be one or more selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl starch, alginic acid, sodium alginate, guar gum, corn starch and magnesium aluminum silicate.

[0106] The lubricant may be one or more selected from the group consisting of magnesium stearate, stearic acid, stearate, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, sodium benzoate, sucrose fatty acid ester, micronized silica gel, talcum powder, glyceryl monostearate, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, stearic acid and hydrogenated vegetable oil.

[0107] It should be understood that the above-listed pharmaceutically acceptable excipients are only illustrative and exemplary. Therefore, the orally dissolvable film formulation of present disclosure is not limited to comprise only the pharmaceutically acceptable excipients as listed above. Those skilled in the art can use conventional techniques to change or modify the above-mentioned excipients with equivalence without departing the protection scope of the present disclosure.

[0108] The type of pharmaceutically acceptable excipient as disclosed above may contribute to improved film properties, formulation stability, taste masking effect and reduced impurity levels of the present orally dissolvable film.

[0109] In an embodiment, based on the total weight of the orally dissolvable film formulation, the pharmaceutically acceptable excipient has a content of from about 0.1 wt. %to about 10 wt.%. In certain embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient has a content of from about 0.1 wt. %, about 0.2 wt. %, about 0.3 wt. %, about 0.4 wt. %, about 0.5 wt. %, about 0.6 wt. %, about 0.7 wt. %, about 0.8 wt. %, about 0.9 wt. %, about 1 wt. %, about 2 wt. %, about 3 wt. %, about 4 wt. %, about 5 wt. %, about 6 wt. %, about 7 wt. %, about 8 wt. %, about 9 wt. %to about 10 wt. %, about 9 wt. %, about 8 wt. %, about 7 wt. %, about 6 wt. %, about 5 wt. %, about 4 wt. %, about 3 wt. %, about 2 wt. %, about 1 wt. %, about 0.9 wt. %, about 0.8 wt. %, about 0.7 wt. %, about 0.6 wt. %, about 0.5 wt. %, about 0.4 wt. %, about 0.3 wt. %or about 0.2 wt.%based on the total weight of the orally dissolvable film formulation.

[0110] The amount of pharmaceutically acceptable excipient as disclosed above may contribute to improved film properties, improved taste masking effect and reduced impurity levels of the present orally dissolvable film formulation.

[0111] Weight ratio between corrigent and active ingredient

[0112] In an embodiment, the orally dissolvable film formulation has a weight ratio between corrigent and active ingredient from about 1: 1 to about 20: 1. In a preferred embodiment, the orally dissolvable film formulation has a weight ratio between corrigent and active ingredient from about 1: 1 to about 10: 1. In certain embodiments, the orally dissolvable film formulation has a weight ratio between corrigent and active ingredient of from about 1: 1, about 2: 1, about 3: 1, about 4: 1, about 5: 1, about 6: 1, about 7: 1, about 8: 1, about 9: 1, about 10: 1, about 11: 1, about 12: 1, about 13: 1, about 14: 1, about 15: 1, about 16: 1, about 17: 1, about 18: 1 or about 19: 1 to about 20: 1, about 19: 1, about 18: 1, about 17: 1, about 16: 1, about 15: 1, about 14: 1, about 13: 1, about 12: 1, about 11: 1, about 10: 1, about 9: 1, about 8: 1, about 7: 1, about 6: 1, about 5: 1, about 4: 1, about 3: 1 or about 2: 1.

[0113] The weight ratio between corrigent and active ingredient as disclosed above may contribute to improved taste masking effect and reduced impurity level of the present orally dissolvable film formulation. An overly high weight ratio between corrigent and active ingredient may result in a higher film thickness and / or a higher film weight of the resulting orally dissolvable film formulation; additionally, a poor film mechanical property might be obtained. An overly low weight ratio between corrigent and active ingredient may lead to decreased taste masking effect and / or higher impurity levels of the resulting orally dissolvable film formulation.

[0114] Characteristics of orally dissolvable film formulation

[0115] Disintegration time of present orally dissolvable film formulation

[0116] In an embodiment, the orally dissolvable film formulation has a disintegration time of about 180 seconds or less. In a preferred embodiment, the orally dissolvable film formulation has a disintegration time of about 120 seconds or less. In certain embodiments, the orally dissolvable film formulation has a disintegration time of from about 10 seconds, about 15 seconds, about 20 seconds, about 21 seconds, about 25 seconds, about 30 seconds, about 32 seconds, about 40 seconds, about 41 seconds, about 42 seconds, about 43 seconds, about 44 seconds, about 45 seconds, about 46 seconds, about 47 seconds, about 48 seconds, about 49 seconds, about 50 seconds, about 51 seconds, about 52 seconds, about 53 seconds, about 54 seconds, about 55 seconds, about 60 seconds, about 65 seconds, about 70 seconds, about 75 seconds, about 80 seconds, about 85 seconds, about 90 seconds, about 95 seconds, about 100 seconds, about 105 seconds, about 110 seconds, about 115 seconds, about 120 seconds, about 125 seconds, about 130 seconds, about 135 seconds, about 140 seconds, about 145 seconds, about 150 seconds, about 155 seconds, about 160 seconds, about 165 seconds, about 170 seconds, or about 175 seconds to about 180 seconds, about 175 seconds, about 170 seconds, about 165 seconds, about 160 seconds, about 155 seconds, about 150 seconds, about 145 seconds, about 140 seconds, about 135 seconds, about 130 seconds, about 125 seconds, about 120 seconds, about 115 seconds, about 110 seconds, about 105 seconds, about 100 seconds, about 95 seconds, about 90 seconds, about 85 seconds, about 80 seconds, about 75 seconds, about 70 seconds, about 65 seconds, about 60 seconds, about 55 seconds, about 54 seconds, about 53 seconds, about 52 seconds, about 51 seconds, about 50 seconds, about 49 seconds, about 48 seconds, about 47 seconds, about 46 seconds, about 45 seconds, about 44 seconds, about 43 seconds, about 42 seconds, about 41 seconds, about 40 seconds, about 32 seconds, about 30 seconds, about 25 seconds, about 21 seconds, about 20 seconds, or about 15 seconds.

[0117] The disintegration time as disclosed above aids in providing that the orally dissolvable film formulation of present disclosure exhibits an improved pharmaceutical release capability. An overly long disintegration time can result in an overly sustained release rate for active ingredient in the film, which is not beneficial to quick onset of the active ingredient.

[0118] Impurities among the present orally dissolvable film formulation

[0119] “Impurity or Impurities” , as used in present disclosure, refers to those undesirable components that may negatively affect, in each case, purity and / or efficacy of the active ingredient (e.g., cetirizine) , formulation processing / stability, or general formulation aesthetics, or may cause some undesirable side effects. The impurities may come from the added raw materials or may be brought in during the manufacture process. Thus, the conditions or parameters during the manufacture process may also affect impurity levels of the resulting orally dissolvable film formulation.

[0120] The present orally dissolvable film formulation can fulfill the requirements of US Pharmacopoeia including those requirements relevant to impurities. The present orally dissolvable film formulation may comprise low level of impurities including those mentioned and regulated in US Pharmacopoeia associated with a cetirizine formulation.

[0121] In an embodiment, the types of impurities associated with cetirizine in the present orally dissolvable film formulation include 1- (4-Chlorobenzhydryl) piperazine, Cetirizine dimer, 2-Chlorocetirizine, Deschlorocetirizine, Cetirizine ethanol, 4-Chlorobenzhydrol, Cetirizine acetic acid, 4-Chlorobenzophenone, Cetirizine methyl ester, 3-Chlorocetirizine, Cetirizine N-oxide, Cetirizine EP, Cetirizine lactose ester, Cetirizine associated compounds of formula I and II and the like and mixtures thereof. In other embodiments, the impurities in present orally dissolvable film formulation include Deschlorocetirizine, Cetirizine ethanol, 3-Chlorocetirizine, 4-Chlorobenzhydrol, 4-Chlorobenzophenone and mixtures thereof. In still other embodiments, the impurities in present orally dissolvable film formulation include Cetirizine ethanol, 4-Chlrobenzophenone and mixtures thereof.

[0122] The impurities in the orally dissolvable film formulation of the present disclosure may be detected through chromatographic analysis method. Specifically, the impurities may be detected through the method in Examples. A chromatographic analysis pattern can exhibit various peaks (showed at various retention time) which will correspond to different substances existing in the sample to be tested. Those skilled in the art will appreciate that with respect to some impurities in a formulation product (e.g., Cetirizine ethanol in present orally dissolvable film formulation) , their contents must comply with corresponding regulations in the industry standard, and thus their contents in a product will be definitely detected and their characterization peak in a chromatographic pattern will be correspondingly assigned. While on the other hand, as there is no requirement in the industry standard to definitely confirm or verify some other impurities’s tructures, these other impurities’ characterization peaks in a chromatographic pattern will not be particularly assigned (to be tested and verified through purified compound) . Such impurities will be referred as “undefined impurities” in present disclosure. In other words, the “undefined impurities” also means some impurities whose structures are not specifically verified.

[0123] In an embodiment, said undefined impurities may include 1- (4-Chlorobenzhydryl) piperazine, Cetirizine dimer, 2-Chlorocetirizine, Cetirizine acetic acid, Cetirizine methyl ester, Cetirizine N-oxide, Cetirizine EP, Cetirizine lactose ester, Cetirizine associated compounds of formula I and II.

[0124] In another aspect, said undefined impurities may be referred as “impurity at RRT of **” , wherein “RRT” means relative retention time, and the symbol “**” refers to the time ratio (i.e. the ratio of a substance’s retention time in relative to an internal standard’s retention time) , and thus the term “impurity at RRT of **” means an undefined impurity whose relative retention time according to present chromatographic analysis is **. For example, the term “impurity of RRT 0.05” refers to an impurity whose has a relative retention time of 0.05.

[0125] “Relative retention time” or “RRT” as used here refers to a relative retention time of a substance in a chromatographic analysis pattern in relative to an internal standard. For example, the Cetirizine ethanol’s relative retention time equals to Cetirizine ethanol’s retention time / Cetirizine’s retention time. The term “internal standard” refers to a pure compound which is used as a reference compound during an analysis method (e.g., a HPLC analysis) . For example, the internal standard in present chromatographic analysis may be Cetirizine, and thus, for example, Cetirizine ethanol’s relative retention time may equal to Cetirizine ethanol’s retention time / Cetirizine’s retention time.

[0126] Impurity level of the present orally dissolvable film formulation

[0127] In an embodiment, based on the total weight of the active ingredient, the orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.5 wt. %or less. In a preferred embodiment, based on the total weight of the active ingredient, the orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.4 wt. %or less. Preferably, the orally dissolvable film formulation has a total impurity level of less than about 0.5 wt. %, about 0.4 wt.%, about 0.39 wt. %, about 0.38 wt. %, about 0.37 wt. %, about 0.32 wt. %, about 0.3 wt. %, about 0.22 wt. %, about 0.21 wt. %, about 0.2 wt. %, or about 0.1 wt. %, based on the total weight of the active ingredient.

[0128] In an embodiment, when Cetirizine ethanol is present in the orally dissolvable film formulation of the present disclosure, based on the total weight of the active ingredient, it has a content of about 0.13 wt. %or less. In a preferred embodiment, Cetirizine ethanol in oral dissolving film formulation of the present disclosure has a content of about 0.12 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.

[0129] In an embodiment, when 4-Chlorobenzophenone is present in the orally dissolvable film formulation of the present disclosure, based on the total weight of the active ingredient, it has a content of about 0.08 wt. %or less. In a preferred embodiment, 4-Chlorobenzophenone in orally dissolvable film formulation of the present disclosure has a content of about 0.07 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.

[0130] In an embodiment, when Deschlorocetirizine is present in the orally dissolvable film formulation of the present disclosure, based on the total weight of the active ingredient, it has a content of about 0.06 wt. %or less. In a preferred embodiment, the orally dissolvable film formulation of present disclosure is free of Deschlorocetirizine.

[0131] In an embodiment, when 4-Chlorobenzhydrol is present in the orally dissolvable film formulation of the present disclosure, based on the total weight of the active ingredient, it has a content of about 0.05 wt. %or less. In a preferred embodiment, the orally dissolvable film formulation of present disclosure is free of 4-Chlorobenzhydrol.

[0132] In an embodiment, when the undefined impurities are present in the orally dissolvable film formulation of the present disclosure, based on the total weight of the active ingredient, they have a content of about 0.31 wt. %or less. In a preferred embodiment, the undefined impurities in orally dissolvable film formulation of present disclosure have a content of about 0.21 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.

[0133] The reduced impurity level of the present invention aids the orally dissolvable film formulation of the present disclosure in exhibiting a much greater safety as well as improved efficacy. As some impurities may be harmful to human body and may inhibit efficacy of present active ingredient, and overly high impurity levels may lead to safety issues and / or negatively affect efficacy of an orally dissolvable film formulation.

[0134] A person skilled in the art will appreciate that the impurity level in the present disclosure is based on the total weight of the active ingredient, that is, the impurity level may be based on the weight of the above-mentioned active ingredient, or the impurity level may be based on the total weight of the above-mentioned active ingredient and the additional ingredient. For example, when the orally dissolvable film formulation of present disclosure comprises an active ingredient, the impurity level is based on the weight of the active ingredient. As another example, when the orally dissolvable film formulation of present disclosure comprises an active ingredient and an additional active ingredient, the impurity level is based on the total weight of the active ingredient and the additional active ingredient, that is, the impurity level is based on the total weight of the active ingredients.

[0135] Number of types of impurities in the present orally dissolvable film formulation

[0136] In a preferred embodiment, the orally dissolvable film formulation has five or less, preferably four or less, more preferably three or less specific types of impurities. The various individual types of impurities are as defined above.

[0137] Without being limited by theory, the lower the number of specific types of impurities, the higher the safety of the orally dissolvable film formulation of the present invention as well as the greater their improved efficacy. As some impurities may be harmful to human body and may inhibit efficacy of present active ingredient, higher numbers of specific types of impurities may lead to safety issues and / or negatively affect efficacy of the orally dissolvable film formulations.

[0138] Orally dissolvable film formulation prepared by the present process

[0139] In another aspect of the present disclosure, the present invention relates to an orally dissolvable film formulation comprising an active ingredient, a corrigent, a film forming agent, wherein the active ingredient and the optional additional active ingredient is encapsulated by the corrigent, the orally dissolvable film formulation is prepared by a process in combination with a spray drying process and a hot-melt extrusion process.

[0140] The process for preparing the orally dissolvable film of the present disclosure

[0141] In another aspect, provided is a process for preparing the orally dissolvable film formulation of the present invention, comprising

[0142] adding an active ingredient and an optional aditional active ingredient into a solution comprising a corrigent to form an inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient;

[0143] drying the inclusion through a spray drying process;

[0144] mixing the dried inclusion with a film forming agent to obtain a mixture;

[0145] subjecting the aforesaid mixture to a holt-melt extrusion process to obtain the orally dissolvable film formulation,

[0146] wherein the active is a histamine H1 receptor antagonist,

[0147] wherein the corrigent is selected from the group consisting of ion exchange resin, polymer, cyclodextrin, cyclodextrin derivative and a combination thereof, and

[0148] further wherein the hot-melt extrusion process has a heating temperature of from about 115 ℃ to about 150 ℃.

[0149] Formation of an inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient

[0150] Formation of a solution comprising a corrigent

[0151] In an embodiment, a corrigent is gradually added into a solvent to obtain a solution comprising the corrigent.

[0152] The solvent may be any solvent that can dissolve the corrigent. In a specific embodiment, the solvent is water. In a preferred embodiment, the solvent is purified water.

[0153] In a specific embodiment, the corrigent is added into a solvent under stirring and heating. In a preferred embodiment, the solvent is heated to a temperature of from about 40 ℃ to about 70 ℃. In a more preferred embodiment, the solvent is heated to a temperature of from about 50 ℃ to about 65 ℃. In a specifically preferred embodiment, the solvent is heated to a temperature at about 60 ℃. In a preferred embodiment, the solvent is stirred for from about 3 minutes to about 10 minutes, preferably for about 5 minutes. Such stirring time and heating temperature may contribute to the formation of present inclusion comprising a corrigent encapsulated active ingredient. The preparation procedure of present inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient may contribute to the formation of present corrigent encapsulated active ingredient structure.

[0154] In a specific embodiment, an active ingredient is added gradually into the solution comprising the corrigent, and then the obtained mixture may be further stirred to obtain an inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient. In a preferred embodiment, the obtained mixture may be further stirred for from about 0.25 h to about 1 h, preferably for about 0.5 h. Such stirring time may contribute to the formation of present inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient.

[0155] The corrigent is as defined above according to present disclosure.

[0156] The active ingredient is as defined above according to present disclosure.

[0157] Spray Drying process

[0158] In an embodiment, the obtained inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient is subjected to a spray drying process for drying.

[0159] In a specific embodiment, the obtained inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient is subjected to a spray dryer for the spray drying process.

[0160] Air volume

[0161] In a more specific embodiment, during the spray drying process, the spray dryer has an air volume of from about 0.1 m3 / min to about 0.7 m3 / min. When present inclusion mixture is dried in a spray dryer, an air flow (i.e., the drying air flow) will go through the dryer, and the drying air flow has an air volume of from about 0.1 m3 / min to about 0.7 m3 / min.

[0162] Air inlet flow rate

[0163] In another specific embodiment, during the spray drying process, the spray dryer has an inlet flow rate of from about 1 g / min to about 15 g / min. When present inclusion mixture is dried in a spray dryer, an air flow (i.e., the drying air flow) will go through the dryer, and the drying air flow has an inlet flow rate of from about 1 g / min to about 15 g / min.

[0164] Air inlet temperature

[0165] In another specific embodiment, during the spray drying process, the spray dryer has an air inlet temperature of from about 100 ℃ to about 130 ℃. When present inclusion mixture is dried in a spray dryer, an air flow (i.e., the drying air flow) will go through the dryer, and the drying air flow entering the spray dryer has a temperature of from about 100 ℃ to about 130 ℃.For example, about 100 ℃, about 110 ℃, about 120 ℃, about 130 ℃.

[0166] The air inlet temperatures as disclosed above may provide for improved reduction in impurity levels. An overly high air inlet temperature may lead to higher impurity levels. An overly low air inlet temperature may lead to insufficient collection of dried materials which will be used for next step of the formulation preparation, and may lead to low yield of qualified orally dissolvable film formulation.

[0167] Air outlet temperature

[0168] In another specific embodiment, during the spray drying process, the spray dryer has an air outlet temperature of from about 45 ℃ to about 65 ℃. When the present inclusion mixture is dried in a spray dryer, an air flow (i.e., the drying air flow) will go through the dryer, and the drying air flow temperature exiting the spray dryer has a temperature of from about 45 ℃ to about 65 ℃.

[0169] Those skilled in the art will appreciate that the air outlet temperature of a spray dryer corresponds to its air inlet temperature and will accordingly change with the same.

[0170] Atomization pressure of nozzle

[0171] In another specific embodiment, during the spray drying process, the spray dryer has an atomization pressure of nozzle of from about 0.1 bar to about 3 bar.

[0172] In present preparation process, when the above-mentioned inclusion mixture is delivered into a spray dryer, under an air pressure, the mixture liquid may be atomized via a nozzle into smaller droplets, and the smaller droplets may be quickly dried under higher temperature into dried powder. Thus, the term “atomization pressure of nozzle” as used herein refers to a nozzle pressure under which inclusion mixture may be atomized into smaller droplets.

[0173] The atomization pressure of nozzle as disclosed above may contribute to improved taste masking effect and reduced impurity levels of the present orally dissolvable film formulation. An overly low atomization pressure of nozzle may result in an insufficient dried product.

[0174] Nozzle size

[0175] In another specific embodiment, during the spray drying process, the spray dryer has a nozzle size of about 0.4 mm.

[0176] Formation of mixture

[0177] In an embodiment, the dried inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient is mixed with a film forming agent to obtain a mixture. In an embodiment, the film forming agent is as defined above in present disclosure.

[0178] In a specific embodiment, the aforesaid mixture may be further mixed with a pharmaceutically acceptable excipient.

[0179] The pharmaceutically acceptable excipient is as defined above according to present disclosure.

[0180] In a specific embodiment, the aforesaid mixture may be further mixed with other functional ingredients.

[0181] Other functional ingredients are as defined above according to present disclosure.

[0182] Hot-melt extrusion process

[0183] In an embodiment, the dried inclusion may be mixed with pharmaceutically acceptable excipients to form a homogeneous mixture. In a further embodiment, the obtained mixture may be poured into a hot-melt extruder for a hot-melt extrusion process.

[0184] In an embodiment, the aforesaid mixture of present disclosure is subjected to a hot-melt extruder for a hot-melt extrusion process.

[0185] Heating temperature

[0186] In another specific embodiment, during the hot-melt extrusion process, the hot-melt extruder has a heating temperature of from about 100 ℃ to about 150 ℃. When the dried formulation (i.e., the above-mentioned dried mixture) is subjected to a hot-melt extruder and extruded as a film formulation, the hot-melt extruder has a temperature of from about 100 ℃ to about 150 ℃. In a preferred embodiment, the hot-melt extruder has a heating temperature of from about 115 ℃ to about 145 ℃. For example, about 115 ℃, about 120 ℃, about 130 ℃, about 140 ℃, about 150 ℃.

[0187] The heating temperature as disclosed above may contribute to improved film properties and reduced impurity levels of present orally dissolvable film. An overly high heating temperature may lead to a higher impurity levels. An overly low heating temperature may negatively affect the resulting orally dissolvable film formulation. It should be understood by those skilled in the art that the term “heating temperature” may be interpreted as “extrusion temperature” which is a common operation parameter in a hot-melt extruder.

[0188] Feeding speed

[0189] When the dried formulation is subjected to a hot-melt extruder, the “feeding speed” means the speed that the dried formulation entering the hot-melt extruder.

[0190] In a specific embodiment, during the hot-melt extrusion process, the hot-melt extruder has a feeding speed of from about 8 rpm to about 40 rpm. For example, about 10 rpm, about 15 rpm, about 20 rpm, about 25 rpm, about 30 rpm, about 35 rpm, about 40 rpm.

[0191] The feeding speed as disclosed above may contribute to improved reduced impurity levels of the present orally dissolvable film formulation. An overly high feeding speed may lead to material blockage and higher impurity of the orally dissolvable film formulation due to long retention time for heating. An overly low feeding speed may lead to higher impurity levels due to higher energy applied on material. On other hand, an overly low feeding speed may as well negatively affect the resulting orally dissolvable film formulation.

[0192] Extrusion speed

[0193] When the dried mixture is melted by a hot-melt extruder, the melted mixture is usually extruded by a screw inside of the hot-melt extruder. The extrusion speed means the speed that the melted mixture is extruded from a channel by the screw.

[0194] In a specific embodiment, during the hot-melt extrusion process, the hot-melt extruder has an extrusion speed from about 200 rpm to about 500 rpm. In a preferred embodiment, during the hot-melt extrusion process, the hot-melt extruder has an extrusion speed from about 230 rpm to about 470 rpm. For example, about 200 rpm, about 210 rpm, about 220 rpm, about 230 rpm, about 240 rpm, about 250 rpm, about 275 rpm, about 280 rpm, about 300 rpm, about 350 rpm, about 400 rpm.

[0195] The extrusion speed as disclosed above may contribute to reduced impurity levels of present orally dissolvable film. An overly high extrusion speed may lead to higher impurity levels due to high mechanical energy by the screw in a hot-melt extruder. An overly low extrusion speed may negatively affect the resulting orally dissolvable film formulation. In addition, an overly low extrusion speed may lead to higher impurity levels due to high retention time for heating.

[0196] Film pulling speed

[0197] In present preparation method, the melted and extruded product formulation will be further compressed into a film formulation, and the obtained film formulation will be pulled and rolled by a roller. During this procedure, the speed that the obtained film formulation is pulled refers to the “film pulling speed” as used herein.

[0198] In a specific embodiment, during the hot-melt extrusion process, the hot-melt extruder has a film pulling speed of from about 0.5 rpm to about 3 rpm. In a preferred embodiment, during the hot-melt extrusion process, the hot-melt extruder has a film pulling speed from about 0.8 rpm to about 2.6 rpm. For example, about 1 rpm, about 1.75 rpm, about 2.5 rpm.

[0199] The film pulling speed as disclosed above contributes to good film forming properties of the present orally dissolvable film formulation. An overly high film pulling speed may lead to film breakage of the resulting orally dissolvable film formulation. An overly low film pulling speed may lead to a higher film thickness for the resulting orally dissolvable film formulation.

[0200] The speed ratio between feeding speed and film pulling speed

[0201] In a specific embodiment, the hot-melt extrusion process has a speed ratio between feeding speed and film pulling speed from about 2: 1 to about 80: 1. In a preferred embodiment, the hot-melt extrusion process has a speed ratio between feeding speed and film pulling speed from about 3: 1 to about 50: 1.

[0202] The speed ratio between feeding speed and film pulling speed as disclosed above may contribute to formation of present orally dissolvable film and its improved film properties and reduced impurity levels.

[0203] Orally dissolvable film formulation of present disclosure

[0204] In another aspect, provided is an orally dissolvable film formulation, wherein the orally dissolvable film formulation is prepared by a combination of a spray drying process and a hot-melt extrusion process.

[0205] In another aspect, provided is an orally dissolvable film formulation, wherein the orally dissolvable film formulation is prepared by the process of present disclosure.

[0206] In an embodiment, provided is an orally dissolvable film formulation of present disclosure, wherein the orally dissolvable film formulation is prepared by the process of present disclosure.

[0207] Pharmaceutical medicament and pharmaceutical use

[0208] In another aspect, provided is a method for preventing and treating a disease, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the orally dissolvable film formulation of the present disclosure or corresponding pharmaceutical medicaments.

[0209] The orally dissolvable film formulation of the present disclosure or corresponding pharmaceutical medicaments for use in preventing and treating a disease.

[0210] In yet another aspect, provided is use of the orally dissolvable film formulation according to the present disclosure for the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease.

[0211] In another aspect, provided is use of the orally dissolvable film formulation according to the present disclosure for treating or preventing a disease.

[0212] In an embodiment, the disease comprises allergic rhinitis, dermatitis, conjunctivitis, asthma, urticaria or the like.

[0213] Beneficial effects

[0214] Compared with the pharmaceuticals in prior art, an orally dissolvable film formulation comprising histamine H1 receptor antagonist as an active ingredient is developed. In the orally dissolvable film of present disclosure, the active ingredient and the optional additional active ingredient is encapsulated by the corrigent which brings an improved taste masking effect and reduced impurity levels for the present orally dissolvable film formulation.

[0215] In addition, the orally dissolvable film of present disclosure comprises a corrigent, which as well aids the resulting orally dissolvable film formulation in providing an improved taste masking effect, film properties and relatively lower (or greater reduction in) impurity levels.

[0216] In addition, the orally dissolvable film of present disclosure has a ratio between corrigent and active ingredient as disclosed above, which brings an improved taste masking effect, an improved film property and relatively lower (or greater reduction in) impurity levels to present orally dissolvable film formulation.

[0217] Moreover, the present orally dissolvable film formulation is prepared by a combination of a spray drying process and hot-melt extrusion process, which aids the resulting orally dissolvable film in providing improved reduction in impurity levels as well as a reduction in the types or numbers of various impurities.

[0218] Additionally, the present orally dissolvable film formulation has an appropriate disintegration time of 180 seconds or less, preferably 120 seconds or less, which means that the present orally dissolvable film formulation has an appropriate solubility and / or dissolution.

[0219] Furthermore, under specific preparation parameters (e.g., under the herein-disclosed heating temperature, extrusion speed and feeding speed during hot-melt extrusion process) , the orally dissolvable film formulation prepared by present process can exhibit an improved taste masking effect, an improved film property and relatively lower (or reduced) impurity levels.

[0220] Additionally, due to the present formula as well as the present preparation method, the present orally dissolvable film formulation has improved reduction in types (or number) of impurities.

[0221] Examples

[0222] The technical solutions of the present disclosure will be further described below by reference to specific examples. It should be noted that the examples are exemplary only, rather than any limitation to the protection scope of present disclosure. The present disclosure can also have other embodiments or be practiced with various means. Unless otherwise stated, all percentages, parts, ratios or the like herein are provided on a weight basis. The apparatus, reagents, materials, components mentioned below and used in the disclosed examples illustrate those or the like herein are commercially available.

[0223] Material

[0224] Cetirizine hydrochloride: Purchased from SiChuan Aobang

[0225] Polyethylene oxide (PEO) : POLYOXTM which was purchased from Dupont

[0226] Copovidone (PVP-VA64) :  VA 64 which was purchased from BASF

[0227] Polyethylene glycol (PEG) : Purchased from Jiangxi Alpha

[0228] Hydroxypropyl cellulose (HPC) : KlucelTM which was purchased from Ashland

[0229] Citric acid: Purchased from Hunan New Green Formula Pharmaceutical

[0230] Sucralose: Purchased from Jiangxi Alpha

[0231] Hydroxypropyl β-cyclodextrin (HP-β-CD) , β-cyclodextrin (β-CD) : Purchased from Zibo Qianhui Biological Technology

[0232] Malic acid: Purchased from Jiangxi Alpha

[0233] Tetra butyl ammonium hydrogen sulfate: Purchased from Adamas-Beta

[0234] Monobasic sodium phosphate monohydrate: Purchased from GENERAL-REAGENT…

[0235] Acetonitrile: Purchased from Xingke Chemical

[0236] Hydrochloric acid: Purchased from Sinopharma

[0237] Methanol: Purchased from Xingke Chemical

[0238] USP Cetirizine Hydrochloride Reference Substance: Purchased from CATO and Sinopharma

[0239] Equipment

[0240] Balance: BAS623S-CW, which was purchased from Sartorius

[0241] Spray Dryer: ADL311S-A, which was purchased from Yamato

[0242] Hot-melt extruder: Pharma 11, which was purchased from Thermo Fisher Scientific

[0243] Vernier caliper: N / A, which was purchased from Deli

[0244] Texture analyzer: BROOKFIELD, Purchased from Brookfield

[0245] Collecting type constant temperature heating magnetic agitator: YUHUA DF-1015, purchased from Gongyi Yuhua Instrument Co., Ltd

[0246] High Performance Liquid Chromatography system: Waters Arc, purchased from Waters

[0247] Test methods

[0248] (1) LOD%of a film formulation product

[0249] LOD% (Loss on Drying%) refers to loss of weight during drying process.

[0250] The LOD%the film formulation product may be obtained through the following procedure:

[0251] A sample (may be examples of present film formulation product) of 130 mg was prepared and then was cut. Then the treated sample was tested under volumetric titration method (the first method (Fischer’s method) in moisture determination method (2020 version of Chinese Pharmacopoeia Part 4 0832) ) .

[0252] (2) Tensile Strength

[0253] Tensile Strength means the maximum stress at which a film breaks. Basically, the tensile strength test is used to measure mechanical strength of a film.

[0254] The tensile strength for present examples were detected by the method as shown below on a texture analyzer (BROOKFIELD) :

[0255] (i) In stretch mode, a sample is generally held by two clamps.

[0256] (ii) The test starts when the trigger point is reached, and the fixture does the separation move (e.g., stretched to both sides separately) .

[0257] (iii) The relationship between load resistance and time / distance changes will be recorded by the texture analyzer when the sample is stretched or torn.

[0258] The tensile strength may be obtained from the following formula, i.e., dividing “load at rupture” with “strip cross-sectional area” .

[0259] Tensile strength = (load at failure /  (strip thickness x strip width) ) x l00

[0260] (3) Elongation (%)

[0261] Elongation is the degree to which the film undergoes deformation during the stretching process, which is called the deformation variable. Basically, this test is conducted to measure the toughness of the film.

[0262] The elongation for examples were detected by the method as shown below on a texture analyzer (BROOKFIELD) :

[0263] (i) In stretch mode, the sample is generally held by two clamps.

[0264] (ii) The test starts when the trigger point is reached, and the fixture does the separation move.

[0265] (iii) The relationship between load resistance and time / distance changes will be recorded by the texture analyzer when the sample is stretched or torn.

[0266] Elongation may be obtained from the following formula:

[0267] Elongation = (Elongate length / film testing length) x 100

[0268] (4) Disintegration time

[0269] Disintegration time of present oral film formulation may be determined by any disintegration apparatus that mentioned in official pharmacopoeias. Mostly, the USP disintegration apparatus is often used for this test. The present examples utilize a collecting type constant temperature heating magnetic agitator (YUHUA DF-1015, purchased from Gongyi Yuhua Instrument Co., Ltd) to determine the disintegration time of orally dissolvable film formulations.

[0270] The disintegration time of present oral film formulation was determined by the following test method:

[0271] A paper clip was used to secure a single piece of orally dissolvable film, and then the orally dissolvable film was poured into 200 mL of purified water at 37 ℃. The purified water was stirred at a speed of 200 rpm, and the completely disintegration of film formulation was observed to record the disintegration time.

[0272] (5) Impurity level

[0273] Impurity level (s) means the concentration of impurities that are generally or inevitably present in the manufacturing of orally dissolvable film (ODF) formulation as described in more detail above.

[0274] Impurity level of present orally dissolvable film formulation and corresponding comparative examples may be obtained by the following method.

[0275] The following materials are used in this test method:

[0276] (i) Mobile phase A: 2 g / L of tetra butyl ammonium hydrogen sulfate and 3 g / L of monobasic sodium phosphate monohydrate in water. The pH of mobile phase A was adjusted with 1 N sodium hydroxide to 2.8 ± 0.05.

[0277] (ii) Mobile phase B: Methanol

[0278] (iii) Diluent: Acetonitrile and 0.01 N hydrochloric acid (20: 80)

[0279] (iv) Reference stock solution: 0.4 mg / mL of USP Cetirizine Hydrochloride Reference Substance in Diluent

[0280] (v) Reference solution: 0.8 μg / mL of USP Cetirizine Hydrochloride Reference Substance from Standard stock solution

[0281] (vi) System suitability solution: 0.4 mg / mL of USP Cetirizine Hydrochloride Reference Substance and 0.8 ug / mL of each impurities Reference Substance

[0282] (vii) Sample solution: Nominally 0.4 mg / mL of cetirizine hydrochloride, which was prepared as follows.

[0283] 16 pieces of samples to be tested were subjected into a volumetric flask of 100 mL, and then 75 mL of diluent was added. The obtained mixture was stirred for at least 30 minutes and then further diluted to the mark of the volumetric flask. A portion of the solution was passed through a filter (PVDF, 0.45 μm × 22mm) , and the filtrate was removed.

[0284] (viii) A chromatographic system (Water Arc, purchased from Waters) was utilized to obtain the impurity levels of samples. The above mentioned mobile phase, reference solutions, samples were subjected to the present chromatographic system.

[0285] (a) Mode: LC

[0286] (b) Detector: UV 232 nm

[0287] (c) Column: Waters Symmetry Shield RP 18, 250 × 4.6 mm, 5 μm

[0288] (d) Column temperature: 40 ℃

[0289] (e) Injection volume: 50 μL

[0290] (f) Gradient &Flow rate:

[0291] Table 1 Parameters of chromatographic system

[0292] According to the external standard method, the main peak area of the reference solution and the impurity peak area with correction factors are calculated. The excipient peak, solvent peak, and impurities less than 0.05%are not included in the total impurities.

[0293] Calculation formula:

[0294] As means average peak response of cetirizine from the reference substance solution;

[0295] Ds means dilution volume (mL) of cetirizine from the reference substance solution;

[0296] Ws means weight of Cetirizine Hydrochloride reference substance;

[0297] Ps means purity of Cetirizine Hydrochloride reference substance;

[0298] Au means peak response of each individual specified or unspecified impurity from the Sample solution;

[0299] Du means dilution volume (mL) of Sample solution;

[0300] L means sample specifications, 2.5 mg;

[0301] F means relative response factor;

[0302] N means dosage in test.

[0303] Manufacture Embodiment

[0304] The orally dissolvable film formulation examples and corresponding comparative examples are manufacture by the following methods.

[0305] (a) Corrigent was added into purified water under stirring and heating at a temperature of 60 ℃ for 5 minutes. Then the active was added into the above solution, and then stirred for about 0.5 hours to form an inclusion of corrigent encapsulated active.

[0306] (b) The above-mentioned inclusion was dried by a spray drying process under the following drying parameters. Those skilled in the art shall appreciate that examples of orally dissolvable film formulations would be prepared under intervals of the conditions in table 2 below, which is subject to parameters including the followings during the preparation process:

[0307] (i) the amount of the inclusion to be dried;

[0308] (ii) the type of material of within the inclusion to be dried;

[0309] (iii) the atmosphere condition (e.g., temperature, moisture and the like) ;

[0310] and the like.

[0311] Table 2 Parameters for spray drying

[0312] (c) The dried corrigent encapsulated active complex was mixed with other ingredients including film forming agent, pharmaceutically acceptable excipients, or other functional ingredients to form an homogeneous mixture, and the mixture was then poured into a hot-melt extruder at a feeding speed from about 5 rpm to about 35 rpm, and the extruder was subjected to a heating temperature (also referred as extrusion temperature) from about 115 ℃ to about 145 ℃. The extruder formed a film and the film was delivered to a roller which pulled the film from the extruder at a film pulling speed from about 0.8 rpm to about 2.6 rpm. The obtained film was rolled and cut to a desired size.

[0313] Examples 1-2

[0314] Orally dissolvable film formulation of examples 1-2 were prepared by the above-mentioned method and with the following compositions of Table 3.

[0315] Table 3 Composition of examples 1-2

[0316] Examples 3-4

[0317] Orally dissolvable film formulation of example 4 was prepared by the above-mentioned method and with the following composition. In addition, orally dissolvable film formulation of example 3 was prepared by a similar method to the above-mentioned method, wherein the drying method was replaced with wet granulation and drying.

[0318] Specifically, example 3 was prepared by the following process:

[0319] Complex of HP-β-CD and API was prepared in a solution and then directly added into materials for wet granulation. Wet granules were dried in an oven under 40 degree and then be used for orally dissolvable film preparation by hot-melt extrusion.

[0320] In comparison, example 4 was manufacture by the following process:

[0321] the complex of HP-β-CD and API in solution was firstly dried by spray drying and then mixed with other materials for orally dissolvable film preparation by hot-melt extrusion.

[0322] Table 4 Composition of examples 3-4

[0323] Examples 5-8

[0324] Orally dissolvable film formulation of examples 5-8 were prepared by the above-mentioned method (Spray drying in combination with hot-melt extrusion) and with the following compositions.

[0325] Table 5 Composition of examples 5-8

[0326] Examples 9-13

[0327] Orally dissolvable film formulation of examples 9-13 were prepared similarly by the above-mentioned method (Spray drying in combination with hot-melt extrusion) with the following compositions, wherein the heating temperature was 130 ℃, the extrusion speed was 300 rpm and the feeding speed was 20 rpm.

[0328] Table 6 Composition of examples 9-13

[0329] Examples 14-18

[0330] Orally dissolvable film formulation of examples 14-18 were prepared by the above-mentioned method (Spray drying in combination with hot-melt extrusion) and with the following compositions.

[0331] Table 7 Composition of examples 14-18

[0332] Examples 19-31

[0333] Orally dissolvable film formulation of examples 19-31 were prepared by the above-mentioned method (Spray drying in combination with hot-melt extrusion) and with the following compositions and preparation parameters.

[0334] Table 8 Preparation parameters of examples 19-31

[0335] Table 9 Composition of examples 19-31

[0336] Examples 32-35

[0337] Examples 32-35 were prepared similarly by the above-mentioned method (Spray drying in combination with hot-melt extrusion) as examples 9-13 with the following compositions as shown in Table 10, wherein the preparation parameters are shown in Table 11.

[0338] Table 10 Composition of examples 32-35

[0339] Table 11 Preparation parameters of examples 32-35

[0340] It should be noted that, during the preparation process for example 32, when the feeding speed during extrusion process was as low as 5 rpm, no orally dissolvable film was obtained. In addition, during the preparation process for example 35, when the heating temperature during extrusion process was as low as 110 ℃, no orally dissolvable film was obtained.

[0341] Thus, according to the preparation result of examples 32 and 35, it may be understood that the heating temperature and feeding speed of extrusion process are parameters for present disclosure which can affect the quality of the prepared present orally dissolvable film.

[0342] Test Embodiments

[0343] Test embodiment 1 Use of film forming material in present orally dissolvable film formulation

[0344] Orally dissolvable film formulation of examples 1-2 were subjected to above-mentioned test methods to evaluate LOD, disintegration property and film properties of the orally dissolvable film formulation. The results of which testing are presented in the following table 12.

[0345] Table 12 Properties of examples 1-2

[0346] Orally dissolvable film formulation of examples 1-2 showed a good LOD (3.48%-4.25%) , disintegration property (disintegration time of 17.22-20.09 seconds) and film property (tensile force of 14.95-27.86 N and elongation of 13.48%-21.07%) , which means that PEO and PVP-VA64 are preferred film forming materials for present orally dissolvable film. Even without a plasticizer (e.g., PEG) , the orally dissolvable film formulation can still exhibit a good LOD, disintegration property and film property.

[0347] Test embodiment 2 Test of impurity level of present orally dissolvable film formulation

[0348] Orally dissolvable film formulation of examples 3 and 4 were subjected to the above-mentioned impurity determination method to observe their total impurity levels, and the results are presented in the following table 13. Wherein, the contents of the impurities are based on the weight of active ingredient (Cetirizine HCl) in the orally dissolvable film formulation.

[0349] Table 13 Impurity test results of examples 3-4

[0350] In comparison with example 3, example 4 showed a greater reduction in total impurity level (0.21 wt. %vs 0.63 wt. %) , which means that the present orally dissolvable film formulation prepared by a spray drying process in combination with a hot-melt extrusion process has exhibited an improved total impurity level over those manufactured with a drying method of wet granulation and drying method. In addition, the orally dissolvable film formulation of example 4 showed fewer types of impurities than example 3.

[0351] Thus, the spray drying in present manufacture method may contribute to a better total impurity level for the obtained orally dissolvable film. The impurity test also verifies that the manufacture process of orally dissolvable film formulation by spray drying in combination with hot-melt extrusion plays a key role for obtaining an orally dissolvable film have improved total impurity level and less types of impurities.

[0352] Test embodiment 3 Test of impurity level on orally dissolvable film formulation with different compositions

[0353] Orally dissolvable film formulation of examples 3-6 were subjected to the above-mentioned impurity determination method to observe their total impurity levels, and the results are presented in the following table 14. Wherein, the contents of the impurities are based on the weight of active ingredient (Cetirizine HCl) in the orally dissolvable film formulation.

[0354] Table 14 Impurity test results of examples 3-6

[0355] In comparison with example 3, examples 4-5 showed a greater reduction in total impurity level (0.20 wt. %-0.31 wt. %vs 0.63 wt. %) , which means that the present orally dissolvable film formulation prepared by a spray drying process in combination with a hot-melt extrusion process has exhibited an improved total impurity level than those manufactured with a drying method of wet granulation and drying. Even other types of flavors, such as a malic acid or an acesulfame, are added, the obtained orally dissolvable film formulation still showed a much better total impurity level over those prepared by wet granulation and drying method. In addition, the orally dissolvable film formulation of examples 4-6 showed fewer types of impurities over example 3.

[0356] Test embodiment 4 Test of Properties (including impurity level, tensile strength, elongation and disintegration time) and taste masking effect on present orally dissolvable film formulation with different compositions

[0357] Orally dissolvable film formulation of examples 9-13 were subjected to the above-mentioned impurity determination method to observe their impurity levels, and the results are presented in the following table 15. Wherein, the contents of the impurities are based on the weight of active ingredient (Cetirizine HCl) in the orally dissolvable film formulation.

[0358] Table 15 Properties of examples 9-13

[0359] Table 16 Detailed impurity test result of examples 9-13

[0360] As shown in Table 15, the present orally dissolvable film formulation of examples 9-13 showed good to excellent film properties including tensile strength (37.86-98.95 N) and elongation (2.81-7.20%) . Additionally, the present orally dissolvable film formulation of examples 9-13 all exhibited an improved total impurity level (0.2-0.40 wt. %) and appropriate disintegration time (15-30 s) . In addition, the orally dissolvable film formulation of examples 9-13 showed limited types of impurities.

[0361] The above-mentioned property test results can verify that by using both β-cyclodextrin and hydroxypropyl β-cyclodextrin (examples 4-13) , the present orally dissolvable film can exhibit an improved total impurity level, and only low content of impurities were detected in present orally dissolvable film.

[0362] These test result can as well verify that some types of cyclodextrin (for example β-cyclodextrin and hydroxypropyl β-cyclodextrin) may be utilized in present orally dissolvable and will achieve improved total impurity level, which means that the application technical field of present orally dissolvable film is extended.

[0363] In addition, the orally dissolvable film formulation of examples 9-13 showed good to excellent film properties, which can fulfill the film property requirement for an orally dissolvable film product. Such test result also means that by using the present cyclodextrin, the obtained present orally dissolvable film can also achieve good film properties, which will be beneficial for actual application of the film product comprising present orally dissolvable film formulation.

[0364] Orally dissolvable film formulation of examples 9-13 were administered to 6 subjects to have their comments on the taste. The level of bitterness was evaluated by the volunteers with scores range from 1 to 5. A lower score means less bitterness for the tase of the orally dissolvable film which means a better taste masking effect. After each sample was tasted by volunteer, their mouths was rinsed before tasting for anther next sample. The results are presented in the following table.

[0365] Table 17 Taste masking effect test of examples 9-13

[0366] According to table 17, it is exhibited that volunteers provided good evaluation on the taste of dissolving film formulation of examples 9-13, which means that an appropriate type of cyclodextrin and an appropriate weight ratio between corrigent and active ingredient can render present orally dissolvable film an improved taste masking effect.

[0367] Test embodiment 5 Screening of weight ratio between corrigent and active ingredient

[0368] Orally dissolvable film formulation of examples 14-18 were subjected to the above-mentioned methods to evaluate film properties and taste masking effects, and the results are presented in the following tables 18-19.

[0369] Table 18 Mechanical strength testing results of examples 14-18

[0370] Orally dissolvable film formulation of examples 14-18 showed a good tensile strength (72.94-98.90 N) and a good elongation (3.48%-5.38%) , which means that the weight ratio between the corrigent and the active ingredient of 1: 1-5: 1 may render present orally dissolvable film an improved film property.

[0371] Orally dissolvable film formulation of examples 14-18 were administered to 4 subjects to have their comments on the taste. The level of bitterness was evaluated by the volunteers with scores. A lower score means less bitterness for the tase of the orally dissolvable film which means a better taste masking effect. The results are presented in the following table.

[0372] Table 19 Taste masking effect test of examples 14-18

[0373] According to table 19, it is exhibited that volunteers provided good evaluation on the taste of dissolving film formulation of examples 14-18, which means that an appropriate weight ratio between a corrigent and an active ingredient may render present orally dissolvable film an improved taste masking effect. Among them, example 14 showed a relatively better taste masking effect.

[0374] Test embodiment 6 Electronic tongue test for present orally dissolvable film

[0375] Orally dissolvable film formulation of examples 14-18 were subjected to an electronic tongue (α-ASTREE II Alpha MOS) to evaluate taste masking effect through a discriminant factor analysis.

[0376] Discriminant factor analysis refers to a statistical analysis method which is a common analysis method for an electronic tongue test in this field.

[0377] The Euclidean distance of samples with different formula and Cetirizine Hydrochloride solution (25mg / 100ml) was measured and analyzed. The higher value of Euclidean distance, the better taste masking effect versus Cetirizine Hydrochloride solution (25mg / 100ml) .

[0378] The test result was shown in the following table 20.

[0379] Table 20 Electronic tongue test result of examples 14-18

[0380] The test result was also shown in Figure 1. As shown in Figure 1, examples 14-18 showed a long distance from the active ingredient, which means that an appropriate weight ratio between corrigent and active ingredient may render present orally dissolvable film an improved taste masking effect (i.e., the corresponding film formulations have a less bitter taste over Cetirizine hydrochloride) . In addition, example 18 showed a relatively longer distance from the active. The test result of electronic tongue test was consistent with the test result of taste masking test in test embodiment 4.

[0381] Test embodiment 7 DoE study for present manufacture process

[0382] Orally dissolvable film formulation of examples 19-31 were subjected to a DoE study model to obtain optimized preparation parameters for present manufacture method. The samples were prepared according to the preparation parameters as shown in the tables below, and the obtained samples were subjected to the above-mentioned test methods and the test results are as shown in the table below. Wherein, the contents of the impurities are based on the weight of active ingredient (Cetirizine HCl) in the orally dissolvable film formulation.

[0383] Table 21 DoE study results of examples 19-31

[0384] The test results in the above table were subjected to a 17 software to fit optimized preparation parameters for manufacture method of present process, and the obtained optimized preparation parameters are:

[0385] (1) Heating temperature: 130±15 ℃;

[0386] (2) Extrusion Speed: 350±120 rpm;

[0387] (3) Film Pulling Speed: 1.7±0.9 rpm;

[0388] (4) Feeding Speed: 20±15 rpm.

[0389] Test embodiment 8 Screening of preparation process parameters

[0390] Orally dissolvable film formulation of examples 32-35 were subjected to above-mentioned methods to evaluate impurity levels, disintegration time and film properties, and the results are presented in the following table 22. Wherein, the contents of the impurities are based on the weight of active ingredient (Cetirizine HCl) in the orally dissolvable film formulation.

[0391] Table 22 Test result of examples 32-35

[0392] Table 23 Impurity test results of examples 33-34

[0393] According to table 22, it is exhibited that orally dissolvable film formulation of example 33 showed low total impurity level, which means that under a feeding speed of 40 rpm in hot-melt extrusion process, the obtained orally dissolvable film can also have an excellent total impurity level along with excellent film properties, and thus the feeding speed of 40 rpm may be an appropriate preparation parameter. Additionally, the orally dissolvable film formulation of example 33 showed fewer types of impurities therein versus example 34. The orally dissolvable film formulation of example 34 showed high levels of impurity and much more types of impurities therein, which means that the heating temperature of 160 ℃ is not an appropriate temperature for hot-melt extrusion process. The above test result verifies that an inappropriate heating temperature and feeding speed during extrusion process may affect the total impurity level of the obtained orally dissolvable film.

[0394] As orally dissolvable film formulations 32 and 35 were not obtained, no evaluation were performed.

[0395] Test embodiment 9 Taste masking effect of example 32-35

[0396] Orally dissolvable film formulation of examples 33-34 were administered to 6 subjects to have their comments on the taste. The level of bitterness was evaluated by the volunteers with scores. A lower score means less bitterness for the taste of the orally dissolvable film. The test results are presented in the following table 24.

[0397] Table 24 Taste masking effect test of examples 32-35

[0398] According to table 24, it is exhibited that volunteers provided overall favorable evaluation on the taste of the orally dissolvable film formulation of example 33, but provided less favorable (or relatively worse) evaluation on the taste of the orally dissolvable film formulation of example 34.

[0399] As orally dissolvable film formulations 32 and 35 were not obtained, no administration or evaluation were performed.

[0400] Confirmation Examples

[0401] To further confirm the obtained preparation parameters, the orally dissolvable film formulation of examples 36-37 were prepared according to the obtained preparation parameters under process of spray drying in combination with hot-melt extrusion. The composition of the orally dissolvable film formulation and the preparation parameters are as shown in the tables below. Wherein, the contents of the impurities are based on the weight of active ingredient (Cetirizine HCl) in the orally dissolvable film formulation.

[0402] Table 25 Formula of confirmation examples 36-37

[0403] Table 26 Preparation parameters of examples 36-37

[0404] The obtained orally dissolvable film of examples 36-37 were subjected to the above-mentioned test methods to evaluate film properties and impurity levels and the test results are shown in the table below.

[0405] Table 27 Property test result of examples 36-37

[0406] Orally dissolvable films of examples 36-37 showed good film properties and greater reduction in total impurity level, indicating that the optimized preparation parameters obtained from DoE study contributes to good film properties of present orally dissolvable film.

[0407] The preferred embodiments of the present disclosure are provided above and it should be understood that those skilled in the art, without departing from the principles of the present disclosure, can make changes and modifications, and such changes and modifications should also be encompassed with the scope of the present disclosure.

[0408] Embodiments of the present disclosure

[0409] 1. An orally dissolvable film formulation comprising

[0410] an active ingredient,

[0411] optionally an additional active ingredient,

[0412] a corrigent, and

[0413] a film forming agent,

[0414] wherein

[0415] the active ingredient and the optional additional active ingredient are encapsulated by the corrigent,

[0416] the active is a histamine H1 receptor antagonist,

[0417] the orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.5 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.

[0418] 2. The orally dissolvable film formulation of embodiment 1, wherein

[0419] the active ingredient is selected from the group consisting of Chlorphenamine, Cyproheptadine, Hydroxyzine, Cetirizine, Loratadine, Mizolastine, Astemizole, Fexofenadine, Decarboxylated loratadine, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a combination thereof.

[0420] the additional active ingredient comprises one or more selected from the group consisting of anti-inflammatory agent, anti-infective agent, immunosuppressive agent or a combination thereof;

[0421] preferably the active ingredient is Cetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof;

[0422] preferably, the active ingredient is Cetirizine hydrochloride.

[0423] 3. The orally dissolvable film formulation of embodiments 1 or 2, wherein

[0424] the corrigent is selected from the group consisting of ion-exchange resin, polymer, cyclodextrin, cyclodextrin derivative and a combination thereof;

[0425] preferably, the corrigent is cyclodextrin, cyclodextrin derivative or a combination thereof;

[0426] preferably the cyclodextrin and the cyclodextrin derivative is selected from the group consisting of α-cyclodextrin, hydroxypropyl β-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin and a combination thereof;

[0427] preferably, the cyclodextrin and the cyclodextrin derivative is selected from the group consisting of hydroxypropyl β-cyclodextrin, β-cyclodextrin and a combination thereof.

[0428] 4. The orally dissolvable film formulation of any one of embodiments 1-3, wherein

[0429] the film forming agent is selected from the group consisting of copovidone, polyethylene caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, povidone, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, polyethylene glycol, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and a combination thereof;

[0430] preferably, the film forming agent is selected from the group consisting of copovidone, polyethylene oxide and a combination thereof;

[0431] preferably, the film forming agent is a combination of copovidone and polyethylene oxide.

[0432] 5. The orally dissolvable film formulation of any one of embodiments 1-4, wherein

[0433] the orally dissolvable film formulation has a weight ratio between corrigent and active ingredient from about 1: 1 to about 20: 1, preferably from about 1: 1 to about 10: 1.

[0434] 6. The orally dissolvable film formulation of any one of embodiments 1-5, wherein

[0435] based on the total weight of the orally dissolvable film formulation,

[0436] the active ingredient has a content of from about 1 wt. %to about 5 wt. %, preferably from about 2 wt. %to about 2.5 wt. %;

[0437] the corrigent has a content of from about 1 wt. %to about 30 wt. %, preferably from about 6 wt. %to about 25 wt. %;

[0438] the film forming agent has a content of from about 50 wt. %to about 90 wt. %, preferably from about 75 wt. %to about 90 wt. %.

[0439] 7. The orally dissolvable film formulation of any one of embodiments 1-6, wherein

[0440] the orally dissolvable film formulation further comprises a pharmaceutically acceptable excipient; preferably,

[0441] based on the total weight of the orally dissolvable film formulation,

[0442] the pharmaceutically acceptable excipient has a content of from about 1 wt. %to about 10 wt. %.

[0443] 8. The orally dissolvable film formulation of any one of embodiments 1-7, wherein

[0444] the orally dissolvable film formulation has a disintegration time of about 180 seconds or less, preferably about 120 seconds or less;

[0445] and / or

[0446] the orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.4 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.

[0447] 9. The orally dissolvable film formulation of any one of embodiments 1-8, wherein

[0448] the impurities in the orally dissolvable film formulation include 1- (4-Chlorobenzhydryl) piperazine, Cetirizine dimer, 2-Chlorocetirizine, Deschlorocetirizine, Cetirizine ethanol, 4-Chlorobenzhydrol, Cetirizine acetic acid, 4-Chlorobenzophenone, Cetirizine methyl ester, 3-Chlorocetirizine, Cetirizine N-oxide, Cetirizine EP, Cetirizine lactose ester;

[0449] preferably, the impurities in the orally dissolvable film formulation include Deschlorocetirizine, Cetirizine ethanol, 3-Chlorocetirizine, 4-Chlorobenzhydrol, 4-Chlorobenzophenone;

[0450] more preferably, the impurities in the orally dissolvable film formulation include Cetirizine ethanol, 4-Chlorobenzophenone.

[0451] 10. The orally dissolvable film formulation of embodiment 9, wherein

[0452] based on the total weight of the active ingredient,

[0453] the Cetirizine ethanol in orally dissolvable film formulation has a content of about 0.13 wt.%or less, preferably about 0.12 wt. %or less; and / or

[0454] the 4-Chlorobenzophenone in orally dissolvable film formulation has a content of about 0.08 wt. %or less, preferably about 0.07 wt. %or less; and / or

[0455] the Deschlorocetirizine in orally dissolvable film formulation has a content of about 0.06 wt.%or less, preferably the orally dissolvable film formulation is free of Deschlorocetirizine; and / or

[0456] the 3-Chlorocetirizine in orally dissolvable film formulation has a content of about 0.08 wt.%or less, preferably the orally dissolvable film formulation is free of 3-Chlorocetirizine; and / or

[0457] the 4-Chlorobenzhydrol in orally dissolvable film formulation has a content of about 0.05 wt. %or less, preferably the orally dissolvable film formulation is free of 4-Chlorobenzhydrol.

[0458] 11. The orally dissolvable film formulation of any one of embodiments 1-10, wherein

[0459] the orally dissolvable film formulation is prepared by a process in combination with a spray drying process and a hot-melt extrusion process.

[0460] 12. A process for preparing an orally dissolvable film formulation, comprising the steps of:

[0461] adding an active ingredient and an optional additional active ingredient into a solution comprising a corrigent to form an inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient;

[0462] drying the inclusion through a spray drying process;

[0463] mixing the dried inclusion with a film forming agent to obtain a mixture;

[0464] subjecting the aforesaid mixture to a holt-melt extrusion process to obtain the orally dissolvable film formulation, wherein

[0465] the active is a histamine H1 receptor antagonist,

[0466] the corrigent is selected from the group consisting of ion exchange resin, polymer, cyclodextrin, cyclodextrin derivative and a combination thereof,

[0467] the hot-melt extrusion process has a heating temperature of from about 115 ℃ to about 150 ℃.

[0468] 13. The process of embodiment 12, wherein

[0469] the hot-melt extrusion process has a speed ratio between feeding speed and pulling speed of from about 2: 1 to about 80: 1, preferably from about 3: 1 to 50: 1; and / or

[0470] the hot-melt extrusion process has an extrusion speed of from about 200 rpm to about 500 rpm, preferably from about 230 rpm to about 470 rpm; and / or

[0471] the hot-melt extrusion process has a film pulling speed of from about 0.5 rpm to about 3 rpm, preferably from about 0.8 rpm to about 2.6 rpm; and / or

[0472] the hot-melt extrusion process has a feeding speed of from about 8 rpm to about 40 rpm;

[0473] the obtained orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.5 wt.%or less, preferably about 0.4 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.

[0474] 14. An orally dissolvable film formulation, wherein

[0475] the orally dissolvable film formulation is prepared by the process of embodiments 12 or 13.

[0476] 15. Use of the orally dissolvable film formulation of any one of embodiments 1-11 in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease, wherein the disease comprises allergic rhinitis, dermatitis, conjunctivitis, asthma and urticarial.

[0477] 16. A process for preparing an orally dissolvable film formulation of any one of embodiments 1-10, comprising the steps of:

[0478] adding an active ingredient and an optional additional active ingredient into a solution comprising a corrigent to form an inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient;

[0479] drying the inclusion through a spray drying process;

[0480] mixing the dried inclusion with a film forming agent to obtain a mixture;

[0481] subjecting the aforesaid mixture to a holt-melt extrusion process to obtain the orally dissolvable film formulation, wherein

[0482] the hot-melt extrusion process has a heating temperature of from about 115 ℃ to about 150 ℃.

Claims

1.An orally dissolvable film formulation comprisingan active ingredient,optionally, an additional active ingredient,a corrigent, anda film forming agent,whereinthe active ingredient and the optional additional active ingredient are encapsulated by the corrigent,the active is a histamine H1 receptor antagonist,the orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.5 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.2.The orally dissolvable film formulation of claim 1, whereinthe active ingredient is selected from the group consisting of Chlorphenamine, Cyproheptadine, Hydroxyzine, Cetirizine, Loratadine, Mizolastine, Astemizole, Fexofenadine, Decarboxylated loratadine, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a combination thereof; and / orthe additional active ingredient comprises one or more selected from the group consisting of anti-inflammatory agent, anti-infective agent, immunosuppressive agent or a combination thereof;preferably the active ingredient is Cetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof;preferably, the active ingredient is Cetirizine hydrochloride.3.The orally dissolvable film formulation of claims 1 or 2, whereinthe corrigent is selected from the group consisting of ion-exchange resin, polymer, cyclodextrin, cyclodextrin derivative and a combination thereof;preferably, the corrigent is cyclodextrin, cyclodextrin derivative or a combination thereof;preferably the cyclodextrin and the cyclodextrin derivative is selected from the group consisting of α-cyclodextrin, hydroxypropyl β-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin and a combination thereof;preferably, the cyclodextrin and the cyclodextrin derivative is selected from the group consisting of hydroxypropyl β-cyclodextrin, β-cyclodextrin and a combination thereof.4.The orally dissolvable film formulation of any one of claims 1-3, whereinthe film forming agent is selected from the group consisting of copovidone, polyethylene caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, povidone, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, polyethylene glycol, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and a combination thereof;preferably, the film forming agent is selected from the group consisting of copovidone, polyethylene oxide and a combination thereof;preferably, the film forming agent is a combination of copovidone and polyethylene oxide.5.The orally dissolvable film formulation of any one of claims 1-4, whereinthe orally dissolvable film formulation has a weight ratio between corrigent and active ingredient from about 1: 1 to about 20: 1, preferably from about 1: 1 to about 10: 1.6.The orally dissolvable film formulation of any one of claims 1-5, wherein based on the total weight of the orally dissolvable film formulation,the active ingredient has a content of from about 1 wt. %to about 5 wt. %, preferably from about 2 wt. %to about 2.5 wt. %;the corrigent has a content of from about 1 wt. %to about 30 wt. %, preferably from about 6 wt. %to about 25 wt. %;the film forming agent has a content of from about 50 wt. %to about 90 wt. %, preferably from about 75 wt. %to about 90 wt. %.7.The orally dissolvable film formulation of any one of claims 1-6, whereinthe orally dissolvable film formulation further comprises a pharmaceutically acceptable excipient; preferably,based on the total weight of the orally dissolvable film formulation,the pharmaceutically acceptable excipient has a content of from about 1 wt. %to about 10 wt. %.8.The orally dissolvable film formulation of any one of claims 1-7, whereinthe orally dissolvable film formulation has a disintegration time of about 180 seconds or less, preferably about 120 seconds or less;and / orthe orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.4 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.9.The orally dissolvable film formulation of any one of claims 1-8, whereinthe impurities in the orally dissolvable film formulation include 1- (4-Chlorobenzhydryl) piperazine, Cetirizine dimer, 2-Chlorocetirizine, Deschlorocetirizine, Cetirizine ethanol, 4-Chlorobenzhydrol, Cetirizine acetic acid, 4-Chlorobenzophenone, Cetirizine methyl ester, 3-Chlorocetirizine, Cetirizine N-oxide, Cetirizine EP, Cetirizine lactose ester;preferably, the impurities in the orally dissolvable film formulation include Deschlorocetirizine, Cetirizine ethanol, 3-Chlorocetirizine, 4-Chlorobenzhydrol, 4-Chlorobenzophenone;more preferably, the impurities in the orally dissolvable film formulation include Cetirizine ethanol, 4-Chlorobenzophenone.10.The orally dissolvable film formulation of claim 9, whereinbased on the total weight of the active ingredient,the Cetirizine ethanol in orally dissolvable film formulation has a content of about 0.13 wt. %or less, preferably about 0.12 wt. %or less; and / orthe 4-Chlorobenzophenone in orally dissolvable film formulation has a content of about 0.08 wt. %or less, preferably about 0.07 wt. %or less; and / orthe Deschlorocetirizine in orally dissolvable film formulation has a content of about 0.06 wt. %or less, preferably the orally dissolvable film formulation is free of Deschlorocetirizine; and / orthe 3-Chlorocetirizine in orally dissolvable film formulation has a content of about 0.08 wt. %or less, preferably the orally dissolvable film formulation is free of 3-Chlorocetirizine; and / orthe 4-Chlorobenzhydrol in orally dissolvable film formulation has a content of about 0.05 wt. %or less, preferably the orally dissolvable film formulation is free of 4-Chlorobenzhydrol.11.The orally dissolvable film formulation of any one of claims 1-10, whereinthe orally dissolvable film formulation is prepared by a process in combination with a spray drying process and a hot-melt extrusion process.12.A process for preparing the orally dissolvable film formulation , comprising the steps of:adding an active ingredient and an optional additional active ingredient into a solution comprising a corrigent to form an inclusion comprising corrigent encapsulated active ingredient;drying the inclusion through a spray drying process;mixing the dried inclusion with a film forming agent to obtain a mixture;subjecting the aforesaid mixture to a holt-melt extrusion process to obtain the orally dissolvable film formulation, whereinthe active is a histamine H1 receptor antagonist,the corrigent is selected from the group consisting of ion exchange resin, polymer, cyclodextrin, cyclodextrin derivative and a combination thereof,the hot-melt extrusion process has a heating temperature of from about 115 ℃ to about 150 ℃.13.The process of claim 12, whereinthe hot-melt extrusion process has a speed ratio between feeding speed and pulling speed of from about 2: 1 to about 80: 1, preferably from about 3: 1 to 50: 1; and / orthe hot-melt extrusion process has an extrusion speed of from about 200 rpm to about 500 rpm, preferably from about 230 rpm to about 470 rpm; and / orthe hot-melt extrusion process has a film pulling speed of from about 0.5 rpm to about 3 rpm, preferably from about 0.8 rpm to about 2.6 rpm; and / orthe hot-melt extrusion process has a feeding speed of from about 8 rpm to about 40 rpm;the obtained orally dissolvable film formulation has a total impurity level of about 0.5 wt. %or less, preferably about 0.4 wt. %or less, based on the total weight of the active ingredient.14.An orally dissolvable film formulation, whereinthe orally dissolvable film formulation is prepared by the process of claims 12 or 13.15.Use of the orally dissolvable film formulation of any one of claims 1-11 in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease, wherein the disease comprises allergic rhinitis, dermatitis, conjunctivitis, asthma and urticarial.

Images