Compositions of bioactive agents

Abstract

A pharmaceutical composition comprising at least three components selected from the group consisting of Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D, and their use in treating a neurodegenerative disease (e.g., Alzheimer's disease) and improving cognition or memory.

Description

COMPOSITIONS OF BIOACTIVE AGENTSFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present invention relates to the field of pharmaceutical composition. In particular, the present invention relates to a pharmaceutical composition ( “RM02” ) comprising Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D, as defined herein, and their use in treating a neurodegenerative disease (e.g., Alzheimer’s disease) and improving cognition or memory.BACKGROUND

[0002] In the United States there are currently 6.2 million individuals with Alzheimer’s disease (AD) . In addition to these with AD in the dementia stages, there are about 10 million individuals with mild cognitive impairment (MCI) (Cummings J et al, Translational Research &Clinical Interventions, 2022) . In Alzheimer’s disease, the main presenting symptoms are memory loss, difficulty completing familiar tasks, confusion with time or place and challenges in planning or solving problems et al. (Alzheimer’s Association) . There is no cure for Alzheimer’s disease nowadays. A total of 6 drugs were approved by FDA so far, including Aducanumab, Lecanemab, and Donanemab. All of the treatments only slow down the Alzheimer’s progress but failed to clearly stop progression. The need for therapy to prevent and improve the symptoms of Alzheimer’s disease is compelled by the rising number of affected individuals and the growing public health crisis posed by the cost of caring for all the world.

[0003] All references described herein are incorporated by reference in their entirety. BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION

[0004] In some embodiments, there is provided a pharmaceutical composition comprising at least three components selected from the group consisting of: (i) Compound A, being a compound of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA1 and RA2 are each independently H; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or  more -OH; or -RAa, wherein RAa is a monosaccharide, disaccharide, or polysaccharide moiety; RA3 are each independently H or -ORAc, wherein RAc is a monosaccharide, disaccharide,  polysaccharide moiety, or a or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH; RA4, RA5, RA6, RA7, and RA8 are each independently H or -ORAb, wherein RAb, at each  occurrence, is independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH; and is a single or double bond; (ii) Compound B, being a compound of Formula (B) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB1 is H or C1-C6 alkyl; RB2 is -OH, C (O) RBa or C (O) ORBa, wherein RBa is H or C1-C6 alkyl; and RB3, RB4, RB5, and RB6 are each independently H, -OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ; (iii) Compound C, being a compound of Formula (C) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: RC1 is H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more halo or -OH; C (O) RCa;  C (O) ORCb; -P (O) (ORCc) (ORCd) ; or phenyl optionally substituted with one or more halo or NO2; wherein RCa, RCb, RCc, and RCd are each independently H; C1-C6 alkyl; or phenyl optionally substituted with one or more halo or NO2; and (iv) Compound D, being a compound of Formula (D) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RD1, RD2, RD4, and RD4 are each independently H or C1-C6 alkyl; and L is a branched or unbranched C1-C6 alkylene optionally substituted with one or more  halogen or -NH2.

[0005] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least two components selected from the group consisting of the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition consists essentially of the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0006] In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1. In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1. In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1. In some embodiments, the Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1. In some embodiments, the Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1. In some embodiments, the Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1. In some embodiments, the Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.

[0007] In some embodiments, RAa is a monosaccharide comprising rhamnose or glucose, or a disaccharide consisting of rhamnose and glucose. In some embodiments, the Compound A is a compound of Formula (A-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA2 is H; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH; RA3 is H; RA4, RA5, RA6, RA7, and RA8 are each independently H or -ORAb, wherein RAb, at each  occurrence, is independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH.

[0008] In some embodiments, the Compound A is hesperidin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the Compound A is a compound of Formula (A-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA1 and RA2 are each independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or  more -OH; RA4, RA5, RA6, RA7, and RA8 are each independently H or -ORAb, wherein RAb, at each  occurrence, is independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH.

[0009] In some embodiments, the Compound A is Troxerutin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the Compound A is naringenin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0010] In some embodiments, RB1 is H; RB2 is C (O) ORBa, wherein RBa is H or C1-C6 alkyl; and RB3, RB4, RB5, and RB6 are each independently H or -OH. In some embodiments, the Compound B is 4-hydroxybenzoic acid.

[0011] In some embodiments, RC1 is H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more halo or -OH, -COOH, or -C (O) -O- (C1-C6 alkyl) . In some embodiments, the Compound C is selected from the group consisting of  and a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the Compound C is 5-hydroxymethylfurfural.

[0012] In some embodiments, RD1, RD2, RD3, and RD4 are each methyl. In some embodiments, the Compound D is selected from the group consisting of  and a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the Compound D is  or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0013] In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises an excipient.

[0014] In another aspect, provided herein is a method of improving memory in an individual, comprising administering to the individual any of the pharmaceutical compositions provided herein.

[0015] In another aspect, provided herein is a method of improving cognition in an individual, comprising administering to the individual any of the pharmaceutical compositions provided herein.

[0016] In another aspect, provided herein is a method of treating a neurodegenerative disease or condition in an individual, comprising administering to the individual any of the pharmaceutical compositions provided herein.

[0017] In another aspect, provided herein is a method of enhancing memory an individual, comprising administering to the individual any of the pharmaceutical compositions provided herein.

[0018] In some embodiments, the disease or condition is Alzheimer’s disease (AD) . In some embodiments, the individual has a mild AD or a MMSE score of about 21 to about 26. In some embodiments, the individual has a moderate AD or a MMSE score of about 10 to about 20. In some embodiments, the individual has a severe AD or a MMSE score that is less than about 10.In some embodiments, the individual has a mild cognitive impairment (MCI) disease. In some embodiments, the individual has memory loss. In some embodiments, the pharmaceutical composition is orally administered into the individual. In some embodiments, the individual is a human.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0019] FIG. 1 shows experimental results of RM02 treated double APP / PS1 transgenic mice in the modified Morris Water Maze.

[0020] FIG. 2A shows an immunohistochemistry staining of β-amyloid plaques in mice brain tissue after RM02 treatments.

[0021] FIG. 2B shows an immunohistochemistry staining of biomarkers amyloid beta (Aβ) , ionized calcium-binding adaptor molecule 1 (Iba1) , glial fibrillary acidic protein (GFAP) and voltage-dependent anion-selective channel 1 (VDAC1) in mice brain tissue after RM02 treatments.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0022] The following description is presented to enable a person of ordinary skill in the art to make and use the various embodiments. Descriptions of specific compositions, methods, and uses are provided only as examples. Various modifications to the examples described herein will be readily apparent to those of ordinary skill in the art, and the general principles defined herein may be applied to other examples and applications without departing from the spirit and scope of the various embodiments. Thus, the various embodiments are not intended to be limited to the examples described herein and shown, but are to be accorded the scope consistent with the claims.

[0023] The present application provides methods and compositions for improving cognition, and / or treating a neurodegenerative disease or condition in an individual. The methods are based on the surprising finding that a pharmaceutical composition comprising at least three components selected from the group consisting of Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D described herein, led to a significant improvement in cognition and / or memory. This is demonstrated by, for example, the improvement of MMSE score and the improved ability of an individual to accomplish complicated cognitive tasks.

[0024] Thus, the present application in one aspect provides a pharmaceutical composition ( “RM02” ) comprising at least three components selected from the group consisting of Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D, as defined herein. In some embodiments, the composition RM02 can be used for treating Alzheimer’s disease or memory loss in an individual. Definitions

[0025] For purposes of interpreting this specification, the following definitions will apply and whenever appropriate, terms used in the singular will also include the plural and vice versa. In the event that any definition set forth below conflicts with any document incorporated herein by reference, the definition set forth shall control.

[0026] As used herein, “treatment” is an approach for obtaining beneficial or desired clinical results. “Treatment” as used herein, covers any administration or application of a therapeutic for disease in a mammal, including a human. For purposes of this invention, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, any one or more of: alleviation of one or more symptoms (e.g. Alzheimer’s disease) , reducing one or more symptoms of a disease, diminishment of extent of disease, preventing or delaying recurrence of disease, delay or slowing of disease progression, amelioration of the disease state, inhibiting the disease or progression of the disease, or arresting its development. Also encompassed by “treatment” is a reduction of pathological consequence of a proliferative disease. The methods of the invention contemplate any one or more of these aspects of treatment. In the context of Alzheimer’s disease, the term “treating” includes any or all of: inhibiting the progression of memory loss, improving of overall life quality and ameliorating one or more symptoms associated with the disease, including Alzheimer’s disease.

[0027] "Therapeutically effective amount" or "effective amount" in the present invention refers to an amount of the composition, or the pharmaceutical composition sufficient to improve the condition of the individual in need thereof, without causing serious side-effects.

[0028] As used herein, “pharmaceutically acceptable” or “pharmacologically compatible” indicates that a material is not biologically or otherwise undesirable, e.g., the material may be incorporated into a pharmaceutical composition administered to a patient without causing any significant undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the composition in which it is contained. Pharmaceutically acceptable carriers or excipients have preferably met the required standards of toxicological and manufacturing testing and / or are included on the Inactive Ingredient Guide prepared by the U.S. Food and Drug administration.

[0029] For any of the structural and functional characteristics described herein, methods of determining these characteristics are known in the art.

[0030] It is understood that aspects and embodiments of the invention described herein include “comprising, ” “consisting, ” and “consisting essentially of” aspects and embodiments.

[0031] Reference to “about” a value or parameter herein includes (and describes) variations that are directed to that value or parameter per se. For example, description referring to “about X” includes description of “X” .

[0032] The term “about” as used herein refers to the usual error range for the respective value readily known to the skilled person in this technical field. Reference to “about” a value or parameter herein includes (and describes) embodiments that are directed to that value or parameter per se.

[0033] The term “about X-Y” used herein has the same meaning as “about X to about Y. ”

[0034] As used herein and in the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” “or, ” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise.

[0035] “Alkyl” refers to an unbranched or branched saturated hydrocarbon chain. As used herein, alkyl may have 1 to 20 carbon atoms (i.e., C1-20 alkyl) , 1 to 8 carbon atoms (i.e., C1-8 alkyl) , 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6 alkyl) , 1 to 4 carbon atoms (i.e., C1-4 alkyl) or 1 or 3 carbon atoms (i.e., C1-3 alkyl) . Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, and 3-methylpentyl. When an alkyl residue having a specific number of carbons is named by chemical name or identified by molecular formula, all positional isomers having that number of carbons may be encompassed; thus, for example, “butyl” includes n-butyl (i.e. - (CH2) 3CH3) , sec-butyl (i.e. -CH (CH3) CH2CH3) , isobutyl (i.e. -CH2CH (CH3) 2) and tert-butyl (i.e. -C (CH3) 3) ; and “propyl” includes n-propyl (i.e. - (CH2) 2CH3) and isopropyl (i.e. -CH (CH3) 2) .

[0036] Unless otherwise noted, technical terms are used according to conventional usage. Composition

[0037] The present application provides a composition RM02 comprising Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D, as defined herein. In some variations, the composition comprises Compound A, and two components selected from the group consisting of Compound B, Compound C, and Compound D. In some embodiments, each component in the RM02 composition has the same weight ratio. In some embodiments, the composition comprises Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D in a weight ratio of 1: 1: 1: 1. In some embodiments, Compound A is hesperidin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the Compound A is Troxerutin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the Compound A is naringenin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the Compound B is 4-hydroxybenzoic acid. In some embodiments, the Compound C is 5-hydroxymethylfurfural. In some embodiments, the Compound D is trimethylglycine (betaine) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, provided herein is a pharmaceutical composition comprising hesperidin, 5-hydroxymethylfurfural, 4-hydroxybenzoic acid, and trimethylglycine in a weight ratio of about 1: 1: 1: 1. In some embodiments, the composition comprises about 20%-40% (w) v, about 20%-40% (w) 4-hydroxybenzoic acid, about 20%-40% (w) 5-hydroxymethylfurfural, and about 20%-40% (w) trimethylglycine. In some embodiments, the composition comprises about 20%-30% (w) v, about 20%-30% (w) 4-hydroxybenzoic acid, about 20%-30% (w) 5-hydroxymethylfurfural, and about 20%-30% (w) trimethylglycine.

[0038] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least two components selected from the group consisting of the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition consists essentially of the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0039] In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1, including for example any one of: about 50: 1, about 20: 1, about 10: 1, about 9: 1, about 8: 1, about 7: 1, about 6: 1, about 5: 1, about 4: 1, about 3: 1, about 2: 1, about 1: 1, about 1: 2, about 1: 3, about 1: 4, about 1: 5, about 1: 6, about 1: 7, about 1: 8, about 1: 9, about 1: 10, about 1: 20, or about 1: 50. In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.

[0040] In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1, including for example any one of: about 50: 1, about 20: 1, about 10: 1, about 9: 1, about 8: 1, about 7: 1, about 6: 1, about 5: 1, about 4: 1, about 3: 1, about 2: 1, about 1: 1, about 1: 2, about 1: 3, about 1: 4, about 1: 5, about 1: 6, about 1: 7, about 1: 8, about 1: 9, about 1: 10, about 1: 20, or about 1: 50. In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.

[0041] In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1, including for example any one of: about 50: 1, about 20: 1, about 10: 1, about 9: 1, about 8: 1, about 7: 1, about 6: 1, about 5: 1, about 4: 1, about 3: 1, about 2: 1, about 1: 1, about 1: 2, about 1: 3, about 1: 4, about 1: 5, about 1: 6, about 1: 7, about 1: 8, about 1: 9, about 1: 10, about 1: 20, or about 1: 50. In some embodiments, the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.

[0042] In some embodiments, the Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1, including for example any one of: about 50: 1, about 20: 1, about 10: 1, about 9: 1, about 8: 1, about 7: 1, about 6: 1, about 5: 1, about 4: 1, about 3: 1, about 2: 1, about 1: 1, about 1: 2, about 1: 3, about 1: 4, about 1: 5, about 1: 6, about 1: 7, about 1: 8, about 1: 9, about 1: 10, about 1: 20, or about 1: 50. In some embodiments, the Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.

[0043] In some embodiments, the Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1, including for example any one of: about 50: 1, about 20: 1, about 10: 1, about 9: 1, about 8: 1, about 7: 1, about 6: 1, about 5: 1, about 4: 1, about 3: 1, about 2: 1, about 1: 1, about 1: 2, about 1: 3, about 1: 4, about 1: 5, about 1: 6, about 1: 7, about 1: 8, about 1: 9, about 1: 10, about 1: 20, or about 1: 50. In some embodiments, the Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.

[0044] In some embodiments, the Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1, including for example any one of: about 50: 1, about 20: 1, about 10: 1, about 9: 1, about 8: 1, about 7: 1, about 6: 1, about 5: 1, about 4: 1, about 3: 1, about 2: 1, about 1: 1, about 1: 2, about 1: 3, about 1: 4, about 1: 5, about 1: 6, about 1: 7, about 1: 8, about 1: 9, about 1: 10, about 1: 20, or about 1: 50. In some embodiments, the Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.

[0045] In some embodiments, the composition RM02 comprises Compound A, Compound B, Compound C and Compound D wherein the ratio by weight of Compound A, Compound B, Compound C and Compound D is about any one of: about 1: 1: 1: 1, about 1: 1: 1: 2, about 1: 1: 2: 1, about 1: 2: 1: 1, about 2: 1: 1: 1, about 1: 1: 2: 2, about 1: 2: 1: 2, about 1: 2: 2: 1, about 2: 1: 2: 1, about 2: 2: 1: 1, about 2: 1: 1; 2, about 1: 2: 2: 2, about 2: 1: 2: 2, about 2: 2: 1: 2, about 2: 2: 2: 1, about 1: 1: 1: 3, about 1: 1: 3: 1, about 1: 3: 1: 1, about 3: 1: 1: 1, about 1: 1: 3: 3, about 1: 3: 1: 3, about 1: 3: 3: 1, about 3: 1: 3: 1, about 3: 3: 1: 1, about 3: 1: 1; 3, about 1: 3: 3: 3, about 3: 1: 3: 3, about 3: 3: 1: 3, about 3: 3: 3: 1, about 1: 1: 1: 4, about 1: 1: 4: 1, about 1: 4: 1: 1, about 4: 1: 1: 1, about 1: 1: 4: 4, about 1: 4: 1: 4, about 1: 4: 4: 1, about 4: 1: 4: 1, about 4: 4: 1: 1, about 4: 1: 1; 4, about 1: 4: 4: 4, about 4: 1: 4: 4, about 4: 4: 1: 4, about 4: 4: 4: 1, about 1: 1: 1: 5, about 1: 1: 5: 1, about 1: 5: 1: 1, about 5: 1: 1: 1, about 1: 1: 5: 5, about 1: 5: 1: 5, about 1: 5: 5: 1, about 5: 1: 5: 1, about 5: 5: 1: 1, about 5: 1: 1; 5, about 1: 5: 5: 5, about 5: 1: 5: 5, about 5: 5: 1: 5, or about 5: 5: 5: 1.

[0046] In some embodiments, the weight percentage of Compound A in the composition RM02 is about 1-97%. In some embodiments, the weight percentage of Compound A in the composition RM02 is about 5-85%. In some embodiments, the weight percentage of Compound A in the composition RM02 is about 10-70%. In some embodiments, the weight percentage of Compound A in the composition RM02 is about 10-70%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound A in the composition RM02 is any one of: about 1-97 %, about 5-85 %, about 10-70 %, about 15-55 %, about 20-40 %, or about 20-30 %. In some embodiments, the percentage by weight of Compound A in the composition RM02 is any one of: about 8-15 %, about 10-20 %, about 60-70%, about 55-70%, or about 55-80%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound A in the composition RM02 is about any one of: about 1-5%, about 5-10%, about 10-15%, about 15-20%, about 20-25%, about 25-30%, about 30-35%, about 35-40%, about 40-45%, about 45-50%, about 50-55%, about 55-60%, about 60-65%, about 65-70%, about 70-75%, about 75-80%, about 80-85%, about 85-90%, about 90-95%, or about 95-97%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound A in the composition RM02 is about any one of: about 1%, about 5%, about 10%, about 12.5%, about 15%, about 20%, about 25%, about 30%, about 35%, about 40%, about 45%about 50%, about 55%, about 60%, about 62.5%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%or about 97%.

[0047] In some embodiments, the weight percentage of Compound B in the composition RM02 is about 1-97%. In some embodiments, the weight percentage of Compound B in the composition RM02 is about 5-85%. In some embodiments, the weight percentage of Compound B in the composition RM02 is about 10-70%. In some embodiments, the weight percentage of Compound B in the composition RM02 is about 10-70%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound B in the composition RM02 is any one of: about 1-97 %, about 5-85 %, about 10-70 %, about 15-55 %, about 20-40 %, or about 20-30 %. In some embodiments, the percentage by weight of Compound B in the composition RM02 is any one of: about 8-15 %, about 10-20 %, about 60-70%, about 55-70%, or about 55-80%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound B in the composition RM02 is about any one of: about 1-5%, about 5-10%, about 10-15%, about 15-20%, about 20-25%, about 25-30%, about 30-35%, about 35-40%, about 40-45%, about 45-50%, about 50-55%, about 55-60%, about 60-65%, about 65-70%, about 70-75%, about 75-80%, about 80-85%, about 85-90%, about 90-95%, or about 95-97%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound B in the composition RM02 is about any one of: about 1%, about 5%, about 10%, about 12.5%, about 15%, about 20%, about 25%, about 30%, about 35%, about 40%, about 45%about 50%, about 55%, about 60%, about 62.5%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%or about 97%.

[0048] In some embodiments, the weight percentage of Compound C in the composition RM02 is about 1-97%. In some embodiments, the weight percentage of Compound C in the composition RM02 is about 5-85%. In some embodiments, the weight percentage of Compound C in the composition RM02 is about 10-70%. In some embodiments, the weight percentage of Compound C in the composition RM02 is about 10-70%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound C in the composition RM02 is any one of: about 1-97 %, about 5-85 %, about 10-70 %, about 15-55 %, about 20-40 %, or about 20-30 %. In some embodiments, the percentage by weight of Compound C in the composition RM02 is any one of: about 8-15 %, about 10-20 %, about 60-70%, about 55-70%, or about 55-80%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound C in the composition RM02 is about any one of: about 1-5%, about 5-10%, about 10-15%, about 15-20%, about 20-25%, about 25-30%, about 30-35%, about 35-40%, about 40-45%, about 45-50%, about 50-55%, about 55-60%, about 60-65%, about 65-70%, about 70-75%, about 75-80%, about 80-85%, about 85-90%, about 90-95%, or about 95-97%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound C in the composition RM02 is about any one of: about 1%, about 5%, about 10%, about 12.5%, about 15%, about 20%, about 25%, about 30%, about 35%, about 40%, about 45%about 50%, about 55%, about 60%, about 62.5%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%or about 97%.

[0049] In some embodiments, the weight percentage of Compound D in the composition RM02 is about 1-97%. In some embodiments, the weight percentage of Compound D in the composition RM02 is about 5-85%. In some embodiments, the weight percentage of Compound D in the composition RM02 is about 10-70%. In some embodiments, the weight percentage of Compound D in the composition RM02 is about 10-70%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound D in the composition RM02 is any one of: about 1-97 %, about 5-85 %, about 10-70 %, about 15-55 %, about 20-40 %, or about 20-30 %. In some embodiments, the percentage by weight of Compound D in the composition RM02 is any one of: about 8-15 %, about 10-20 %, about 60-70%, about 55-70%, or about 55-80%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound D in the composition RM02 is about any one of: about 1-5%, about 5-10%, about 10-15%, about 15-20%, about 20-25%, about 25-30%, about 30-35%, about 35-40%, about 40-45%, about 45-50%, about 50-55%, about 55-60%, about 60-65%, about 65-70%, about 70-75%, about 75-80%, about 80-85%, about 85-90%, about 90-95%, or about 95-97%. In some embodiments, the percentage by weight of Compound D in the composition RM02 is about any one of: about 1%, about 5%, about 10%, about 12.5%, about 15%, about 20%, about 25%, about 30%, about 35%, about 40%, about 45%about 50%, about 55%, about 60%, about 62.5%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%or about 97%.

[0050] In some embodiments, the composition RM02 comprises about 1-97% (w) Compound A, about 1-97% (w) Compound B, about 1-97% (w) Compound C and about 1-97% (w) Compound D. In some embodiments, the composition RM02 comprises about 5-85% (w) Compound A, about 5-85% (w) Compound B, about 5-85% (w) Compound C and about 5-85% (w) Compound D. In some embodiments, the composition RM02 comprises about 10%-70% (w) Compound A, about 10%-70% (w) Compound B, about 10%-70% (w) Compound C and about 10%-70% (w) Compound D. In some embodiments, the composition RM02 comprises about 15-55% (w) Compound A, about 15-55% (w) Compound B, about 15-55% (w) Compound C and about 15-55% (w) Compound D. In some embodiments, the composition RM02 comprises about 20-40% (w) Compound A, about 20-40% (w) Compound B, about 20-40% (w) Compound C and about 20-40% (w) Compound D. In some embodiments, the composition RM02 comprises about 20%-30% (w) Compound A, about 20%-30% (w) Compound B, about 20%-30% (w) Compound C and about 20%-30% (w) Compound D. In some embodiments, the composition RM02 comprises about 25% (w) Compound A, about 25% (w) Compound B about 25% (w) Compound C and about 25% (w) Compound D. Compound A

[0051] In some embodiments, Compound A is a compound of Formula (A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA1 and RA2 are each independently H; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or  more -OH; or -RAa, wherein RAa is a monosaccharide, disaccharide, or polysaccharide moiety; RA3 are each independently H or -ORAc, wherein RAc is a monosaccharide, disaccharide,  polysaccharide moiety, or a or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH; RA4, RA5, RA6, RA7, and RA8 are each independently H or -ORAb, wherein RAb, at each  occurrence, is independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH; and is a single or double bond.

[0052] In some embodiments, RA1 is RAa. In some embodiments, RA1 is a monosaccharide comprising rhamnose or glucose, or a disaccharide consisting of rhamnose and glucose. In some embodiments, RA1 is a disaccharide consisting of rhamnose and glucose. In some embodiments, Compound A is a compound of Formula (A-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA2 is H; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH; RA3 is H; RA4, RA5, RA6, RA7, and RA8 are each independently H or -ORAb, wherein RAb, at each occurrence,  is independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH.

[0053] In some embodiments, Compound A is (hesperidin) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0054] In some embodiments, RA3 is -ORAc. In some embodiments, RA3 is -ORAc and RAc is a monosaccharide comprising rhamnose or glucose, or a disaccharide consisting of rhamnose and glucose. In some embodiments, RAc is a disaccharide consisting of rhamnose and glucose. In some embodiments, the Compound A is a compound of Formula (A-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RA1 and RA2 are each independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more - OH; RA4, RA5, RA6, RA7, and RA8 are each independently H or -ORAb, wherein RAb, at each occurrence,  is independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH.

[0055] In some embodiments, the Compound A is (Troxerutin) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0056] In some embodiments, the Compound A is  (naringenin) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound B

[0057] In some embodiments, Compound B is a compound of Formula (B) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RB1 is H or C1-C6 alkyl; RB2 is -OH, C (O) RBa or C (O) ORBa, wherein RBa is H or C1-C6 alkyl; and RB3, RB4, RB5, and RB6 are each independently H, -OH, or -O- (C1-C6 alkyl) .

[0058] In some embodiments, RB1 is H. In some embodiments, RB1 is C1-C6 alkyl. In some embodiments, RB2 is -OH. In some embodiments, RB2 is C (O) ORBa, wherein RBa is H or C1-C6 alkyl. In some embodiments, RB2 is C (O) RBa, wherein RBa is H or C1-C6 alkyl. In some embodiments, RBa is H. In some embodiments, RBa is C1-C6 alkyl. In some embodiments, RB1 is H and RB2 is -COOH.

[0059] In some embodiments, RB3 is H. In some embodiments, RB3 is -OH. In some embodiments, RB3 is -O- (C1-C6 alkyl) (e.g., -OCH3) . In some embodiments, RB4 is H. In some embodiments, RB4 is -OH. In some embodiments, RB4 is -O- (C1-C6 alkyl) (e.g., -OCH3) . In some embodiments, RB5 is H. In some embodiments, RB5 is -OH. In some embodiments, RB5 is -O- (C1-C6 alkyl) (e.g., -OCH3) . In some embodiments, RB6 is H. In some embodiments, RB6 is -OH. In some embodiments, RB6 is -O- (C1-C6 alkyl) (e.g., -OCH3) .

[0060] In some embodiments, Compound B is  (4-hydroxybenzoic acid) . Compound C

[0061] In some embodiments, Compound C is a compound of Formula (C) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: RC1 is H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more halo or -OH; C (O) RCa;  C (O) ORCb; -P (O) (ORCc) (ORCd) ; or phenyl optionally substituted with one or more halo or NO2; wherein RCa, RCb, RCc, and RCd are each independently H; C1-C6 alkyl; or phenyl  optionally substituted with one or more halo or NO2.

[0062] In some embodiments, RC1 is H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more halo or -OH, or phenyl optionally substituted with one or more halo or NO2. In some embodiments, RC1 is H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more halo or -OH. In some embodiments, RC1 is H. In some embodiments, Compound C is selected from the group consisting of and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0063] In some embodiments, Compound C is  (5-hydroxymethylfurfural) . Compound D

[0064] In some embodiments, Compound D is a compound of Formula (D) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RD1, RD2, RD3, and RD4 are each independently H or C1-C6 alkyl; and L is a branched or unbranched C1-C6 alkylene optionally substituted with one or more  halogen or -NH2.

[0065] In some embodiments, RD1 is H. In some embodiments, RD1 is methyl. In some embodiments, RD2 is H. In some embodiments, RD2 is methyl. In some embodiments, RD3 is H. In some embodiments, RD3 is methyl. In some embodiments, RD4 is H. In some embodiments, RD4 is methyl. In some embodiments, RD1, RD2, RD3, and RD4 are each methyl.

[0066] In some embodiments, L is a branched C1-C6 alkylene optionally substituted with one or more halogen or -NH2. In some embodiments, L is unbranched C1-C6 alkylene optionally substituted with one or more halogen or -NH2. In some embodiments, L is a branched C1-C6 alkylene that is unsubstituted. In some embodiments, L is an unbranched C1-C6 alkylene that is unsubstituted.

[0067] In some embodiments, the Compound D is selected from the group consisting of  and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0068] In some embodiments, Compound D is  (trimethylglycine or betaine) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0069] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutical composition comprising hesperidin, 4-hydroxybenzoic acid, and 5-hydroxymethylfurfural in a weight ratio of about 1: 1: 1. In some embodiments, the composition comprises about 30%-40% (w) hesperidin, about 30%-40% (w) 4-hydroxybenzoic acid, and about 30%-40% (w) 5-hydroxymethylfurfural.

[0070] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutical composition comprising hesperidin, 4-hydroxybenzoic acid, and trimethylglycine in a weight ratio of about 1: 1: 1. In some embodiments, the composition comprises about 30%-40% (w) hesperidin, about 30%-40% (w) 4-hydroxybenzoic acid, and about 30%-40% (w) trimethylglycine.

[0071] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutical composition comprising 5-hydroxymethylfurfural, 4-hydroxybenzoic acid, and trimethylglycine in a weight ratio of about 1: 1: 1. In some embodiments, the composition comprises about 30%-40% (w) 5-hydroxymethylfurfural, about 30%-40% (w) 4-hydroxybenzoic acid, and about 30%-40% (w) trimethylglycine.

[0072] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutical composition comprising hesperidin, 5-hydroxymethylfurfural, 4-hydroxybenzoic acid, and trimethylglycine in a weight ratio of about 1: 1: 1: 1. In some embodiments, the composition comprises about 20%-40%(w) v, about 20%-40% (w) 4-hydroxybenzoic acid, about 20%-40% (w) 5-hydroxymethylfurfural, and about 20%-40% (w) trimethylglycine. In some embodiments, the composition comprises about 20%-30% (w) v, about 20%-30% (w) 4-hydroxybenzoic acid, about 20%-30% (w) 5-hydroxymethylfurfural, and about 20%-30% (w) trimethylglycine. Excipient and formulation

[0073] In some embodiments, the composition further comprises a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient can be determined based on the administration route. In some embodiments, the composition only Compound A, Compound B, and Compound C as active ingredients. In some embodiments, the composition only Compound A, Compound C, and Compound D as active ingredients. In some embodiments, the composition only Compound B, Compound C, and Compound D as active ingredients. In some embodiments, the composition only Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D as active ingredients. In some embodiments, the composition comprises one or more additional active ingredient.

[0074] In some embodiments, for instance, the composition is administered orally, and the composition can be in the form of (a) liquid solutions, such as an effective amount of each component dissolved in diluents, such as water, saline, or orange juice, (b) capsules, sachets or tablets, each containing a predetermined amount of each component, as solids or granules, (c) suspensions in an appropriate liquid, and (d) suitable emulsions. In some embodiments, the composition is in the form of tablets, and suitable pharmaceutically acceptable excipient may include, but are not limited to, lactose, mannitol, corn starch, potato starch, microcrystalline cellulose, acacia, gelatin, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, talc, magnesium stearate, stearic acid, and other excipients, colorants, diluents, buffering agents, moistening agents, preservatives, flavoring agents, and pharmacologically compatible excipients. Examples of suitable carriers, excipients, and diluents include, but are not limited to, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum acacia, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, saline solution, syrup, methylcellulose, talc, magnesium stearate, and mineral oil. The composition can additionally include lubricating agents, wetting agents, emulsifying and suspending agents, preserving agents, sweetening agents or flavoring agents.

[0075] In some embodiments, for another instance, the composition can be administered in aqueous or non-aqueous, optionally isotonic, and optionally sterile solutions or suspensions. In some embodiments, suitable pharmaceutically acceptable excipient may include, but are not limited to, anti-oxidants, buffers, bacteriostats, suspending agents, solubilizers, thickening agents, stabilizers, and preservatives. In some embodiments, the composition can be administered in aqueous solutions. In some embodiments, the composition further comprises water. Methods of treatment

[0076] The present application provides methods of treating a neurodegenerative disease (e.g., an Alzheimer’s disease) . Some symptoms of diseases can include, but are not limited to loss of memory, cognition impairment. In some embodiments, provided herein is a method of improving memory in an individual. In some embodiments, provided herein is a method of improving cognition in an individual. In some embodiments, provided herein is a method of treating a neurodegenerative disease or condition in an individual. In some embodiments, the method comprises administering to the individual a composition described herein. In some embodiments, the disease is Alzheimer’s disease.

[0077] In some embodiments, there is provided a method of treating a neurodegenerative disease (e.g., an Alzheimer’s disease) , and / or improving memory, and / or improving cognition in an individual by administering (e.g., orally administering) a composition comprising Compound A, Compound B, and Compound C.

[0078] In some embodiments, there is provided a method of treating a neurodegenerative disease (e.g., an Alzheimer’s disease) , and / or improving memory, and / or improving cognition in an individual by administering (e.g., orally administering) a composition comprising Compound A, Compound B, and Compound C.

[0079] In some embodiments, there is provided a method of treating a neurodegenerative disease (e.g., an Alzheimer’s disease) , and / or improving memory, and / or improving cognition in an individual by administering (e.g., orally administering) a composition comprising Compound A, Compound C, and Compound D.

[0080] In some embodiments, there is provided a method of treating a neurodegenerative disease (e.g., an Alzheimer’s disease) , and / or improving memory, and / or improving cognition in an individual by administering (e.g., orally administering) a composition comprising Compound B, Compound C, and Compound D.

[0081] In some embodiments, there is provided a method of treating a neurodegenerative disease (e.g., an Alzheimer’s disease) , and / or improving memory, and / or improving cognition in an individual by administering (e.g., orally administering) a composition comprising Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D. In some embodiments, the composition comprises Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D, in a weight ratio of about 1: 1: 1: 1. In some embodiments, the composition comprises about 20%-40% (w) v, about 20%-40% (w) 4-hydroxybenzoic acid, about 20%-40% (w) 5-hydroxymethylfurfural, and about 20%-40% (w) trimethylglycine. In some embodiments, the composition comprises about 20%-30%(w) v, about 20%-30% (w) 4-hydroxybenzoic acid, about 20%-30% (w) 5-hydroxymethylfurfural, and about 20%-30% (w) trimethylglycine.

[0082] In some embodiments, the cognitive ability of the subject may be assessed using the Mini Mental State Examination –30 points (MMSE) , for example, as defined in Bond, M. et al, The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease (review of TA111) : a systematic review and economic model, Health Technology Assessment Volume: 16, Issue: 21, Published in April 2012, the content of which is incorporated herein by reference in its entirety) . In some embodiments, MMSE denotes the severity of cognitive impairment as follows: mild Alzheimer’s disease: MMSE 21–26, moderate Alzheimer’s disease: MMSE 10–20, moderately severe Alzheimer’s disease: MMSE 10–14, severe Alzheimer’s disease: MMSE less than 10. In clinical practice a variety of measures are used to assess disease severity, often in conjunction with clinically-based assessments such as biographical interview. In some embodiments, the individual has a mild AD. In some embodiments, the individual has a MMSE score of about 21 to about 26. In some embodiments, the individual has a moderate AD. In some embodiments, the individual has a MMSE score of about 10 to about 20. In some embodiments, the individual has a severe AD. In some embodiments, the individual has a MMSE score that is less than about 10. In some embodiments, the individual has a mild cognitive impairment (MCI) disease. In some embodiments, the individual has memory loss.

[0083] In some embodiments, there is provided a method of improving a symptom associated with a neurodegenerative disease (e.g., Alzheimer’s disease) in an individual by administering (e.g., orally administering) a composition provided herein. In some embodiments, the symptom comprises memory loss. In some embodiments, the symptom comprises the deficiency in the individual’s ability to follow instructions. In some embodiments, the improvement of a system is indicated by an increase of the MMSE score after treatment. In some embodiments, the individual has demonstrated at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 points of increase in the MMSE score after treatment.

[0084] In some embodiments according to any one of the methods described above, the individual is human. In some embodiments, the individual is female. In other embodiments, the individual is male. In some embodiments, the individual is in need of treatment for Alzheimer’s disease. In some embodiments, the individual is diagnosed with mild Alzheimer’s disease, moderate Alzheimer’s disease, or severe Alzheimer’s disease.

[0085] In some embodiments according to any one of the methods described above, the individual is between about 50 to about 100 years old. In some embodiments, the individual is any one of between about 50 to about 60 years old, between about 60 to about 70 years old, between about 70 to about 80 years old, between about 80 to about 90 years old, or between about 90 to about 100 years old. For memory loss and mild cognitive impairment (MCI) , the individual is between about 30 to about 100 years old. In some embodiments, the individual is any one of between about 30 to about 40 years old, between about 40 to about 50 years old, between about 50 to about 60 years old, between about 60 to about 70 years old, between about 70 to about 80 years old, between about 80 to about 90 years old, or between about 90 to about 100 years old.

[0086] In some embodiments, the individual has a MMSE score of below 25 prior to the treatment. In some embodiments, the individual has a MMSE score of about 20 to about 24. In some embodiments, the individual has a MMSE score of about any one of 20, 21, 22, 23 or 24. In some embodiments, the individual has a MMSE score of about 13 to about 20. In some embodiments, the individual has a MMSE score of about any one of 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20. In some embodiments, the individual has a MMSE score of about 12 or lower. In some embodiments, the individual has a MMSE score of about any one of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12.

[0087] In some embodiments, the individual has been diagnosed with Alzheimer’s disease, wherein one or more symptoms associated with the Alzheimer’s disease is not relieved by a prior therapy. In some embodiments, the individual has been diagnosed with Alzheimer’s disease, wherein none of the symptoms associated with the Alzheimer’s disease is relieved by a prior therapy. Exemplary prior therapies include but are not limited to aducanumab, Lecanemab, memantine and / or donepezil.

[0088] In one aspect, there is provided a method of ameliorating the symptoms of a neurodegenerative disease in an individual, wherein the method comprises administering to the individual a therapeutically effective amount of a composition of according to any one of the embodiments described herein. In some embodiments, the disease is Alzheimer’s disease. In some embodiments, provided is a method of improving the cognition of an individual suffering from Alzheimer’s disease, wherein the method comprises administering to the individual a therapeutically effective amount of a composition of according to any one of the embodiments described herein. In some embodiments, any of the compositions provided herein may be used in combination with Lecanemab.

[0089] In some embodiments, the individual is treated with Lecanemab before treated with any of the compositions provided herein. In some embodiments, the individual fails to respond to, is resistant, or refractory to a prior treatment (e.g., Lecanemab or other commercially available drugs) . In some embodiments, any of the compositions provided herein is not used in combination with Lecanemab. In some embodiments, any of the compositions provided herein have less side effects compared to Lecanemab. In some embodiments, any of the compositions provided herein can cross the blood-brain barrier easier than Lecanemab.

[0090] In some embodiments according to any one of the methods describe above, the MMSE score of the individual is increased subsequent to administration of the composition provided herein. In some embodiments, the MMSE score of the individual receiving administration of the composition provided herein is increased as compared to a corresponding individual not receiving administration of the composition provided herein. In some embodiments, the MMSE score in at least 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%of the individual is increased subsequent to administration of the composition provided herein. In some embodiments, the MMSE score in at least 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%of the individual receiving administration of the composition provided herein is increased as compared to a corresponding individual not receiving administration of the composition provided herein.

[0091] In some embodiments according to any one of the methods describe above, wherein the individual has a MMSE score of 0 to about 9 prior to receiving the composition provided herein, the MMSE score of an individual is increased by about 1-5, about 5-10, about 10-15, or about 15-20 points after receiving the composition provided herein. In some embodiments, the MMSE score of an individual receiving administration of the composition provided herein is increased by about 1-5, about 5-10, about 10-15, or about 15-20 points as compared to a corresponding individual not receiving the composition provided herein. In some embodiments according to any one of the methods describe above, the MMSE score of an individual receiving administration of the composition provided herein is increased by about any one of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 points as compared to a corresponding individual not receiving the composition provided herein.

[0092] In some embodiments according to any one of the methods describe above, wherein the individual has a MMSE score of about 10 to about 14 prior to receiving the composition provided herein, the MMSE score of an individual is increased by about 1-5, about 5-10, or about 10-15 points after receiving the composition provided herein. In some embodiments, the MMSE score of an individual receiving administration of the composition provided herein is increased by about 1-5, about 5-10, or about 10-15 points as compared to a corresponding individual not receiving the composition provided herein. In some embodiments according to any one of the methods describe above, the MMSE score of an individual receiving administration of the composition provided herein is increased by about any one of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15points as compared to a corresponding individual not receiving the composition provided herein.

[0093] In some embodiments according to any one of the methods describe above, wherein the individual has a MMSE score of 15 to about 19 prior to receiving the composition provided herein, the MMSE score of an individual is increased by about 1-5, or about 5-10 points after receiving the composition provided herein. In some embodiments, the MMSE score of an individual receiving administration of the composition provided herein is increased by about 1-5, or about 5-10 points as compared to a corresponding individual not receiving the composition provided herein. In some embodiments according to any one of the methods describe above, the MMSE score of an individual receiving administration of the composition provided herein is increased by about any one of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 points as compared to a corresponding individual not receiving the composition provided herein.

[0094] In some embodiments according to any one of the methods describe above, wherein the individual has a MMSE score of about 20 to about 26 prior to receiving the composition provided herein, the MMSE score of an individual is increased by about 1-5 points after receiving the composition provided herein. In some embodiments, the MMSE score of an individual receiving administration of the composition provided herein is increased by about 1-5 points as compared to a corresponding individual not receiving the composition provided herein. In some embodiments according to any one of the methods describe above, the MMSE score of an individual receiving administration of the composition provided herein is increased by about any one of 1, 2, 3, 4, or 5 points as compared to a corresponding individual not receiving the composition provided herein.

[0095] In some embodiments, MRI and / or PET is used to evaluate the Beta-Amyloid and Tau difference in the individual. In some embodiments, ADAS-Cog13, ADCS-ADL, and / or MoCA is used for cognitive assessment. In some embodiments, the individual has an ADAS-Cog13 change score of less than -4 (e.g., -4, -5, -6, -7, -8, -9, -10) .

[0096] In some embodiments, the composition provided herein is administered at least once a day (e.g., once a day or twice a day) for at least about one, two or three days. In some embodiments, the composition provided herein is administered for at least one, two, three, four, or five weeks. In some embodiments, the composition provided herein is administered daily or twice a day. In some embodiments, the composition provided herein is administered once every two days or once every three days. In some embodiments, the composition provided herein is administered once a week or twice weekly. In some embodiments, the composition provided herein is administered for at least one month or 2 months. In some embodiments, the composition provided herein is administered for at least one week, two weeks, three weeks, four weeks, or five weeks.

[0097] In some embodiments, the individual is a human patient. In some embodiments, the individual is at least 50 years of age. In some embodiments, the individual has an Alzheimer’s disease, optionally wherein the Alzheimer’s disease is not relieved by current medication. In some embodiments, the individual has a mild or severe Alzheimer’s disease. In some embodiments, the individual has a patient life expectancy greater than 12 months. Alzheimer’s disease

[0098] Alzheimer disease (AD) is biologically defined by the presence of β-amyloid-containing plaques and tau-containing neurofibrillary tangles. AD is a genetic and sporadic neurodegenerative disease that causes an amnestic cognitive impairment in its prototypical presentation and non-amnestic cognitive impairment in its less common variants. AD is a common cause of cognitive impairment acquired in midlife and late-life but its clinical impact is modified by other neurodegenerative and cerebrovascular conditions. This Primer conceives of AD biology as the brain disorder that results from a complex interplay of loss of synaptic homeostasis and dysfunction in the highly interrelated endosomal / lysosomal clearance pathways in which the precursors, aggregated species and post-translationally modified products of Aβ and tau play important roles. Therapeutic endeavours are still struggling to find targets within this framework that substantially change the clinical course in persons with AD. See Knopman et al. Alzheimer disease. Nat Rev Dis Primers 7, 33 (2021) . Kits

[0099] Also provided are kits or articles of manufacture for use in treating individuals with a disease, such as Alzheimer’s disease. In some embodiments, the kit comprises an composition described herein. In some embodiments, the kit comprises the compositions described herein in suitable packaging. Suitable packaging materials are known in the art, and include, for example, vials (such as sealed vials) , vessels, ampules, bottles, jars, and flexible packaging. These articles of manufacture may further be sterilized and / or sealed. Further provided are the methods of producing the kits or articles of manufacture.

[0100] All published references, documents, manuscripts, and scientific literature cited herein are hereby incorporated by reference. While this invention has been particularly shown and described with references to embodiments thereof, it will be understood by those skilled in the art that various changes in form and details may be made therein without departing from the scope of the invention encompassed by the appended claims. EXAMPLES

[0101] Those skilled in the art will recognize that several embodiments are possible within the scope and spirit of this invention. The invention will now be described in greater detail by reference to the following non-limiting examples. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope. Example 1 Evaluation of the Efficacy of RM02 Pharmaceutical Compositions in  APP / PS1 Murine Model Using Modified Morris Water Maze.

[0102] Formulation of RM02 Pharmaceutical Compositions

[0103] The RM02 pharmaceutical compositions were formulated using combinations of the following compounds: an exemplary Compound A (Hesperidin; designated as A) , an exemplary Compound B (4-hydroxybenzoic acid; designated as B) , an exemplary Compound C (5-hydroxymethyfufural; designated as C) , and an exemplary Compound D (Betaine; designated as D) . Each compound was dissolved in water at room temperature, and the aqueous solutions of the compounds were combined before using, based on the desired composition and ratio. Five distinct RM02 compositions were prepared by combining these compounds in specific proportions: (1) RM02_ABC with a weight ratio of A: B: C=1: 1: 1; (2) RM02_ABD with a weight ratio of A: B: D=1: 1: 1; (3) RM02_ACD with a weight ratio of A: C: D=1: 1: 1; (4) RM02_BCD with a weight ratio of B: C: D=1: 1: 1; and (5) RM02_ABCD with a weight ratio of A: B: C: D=1: 1: 1: 1. Additionally, an RM01 composition was prepared as a control as follows.

[0104] The following steps were performed to prepare the herbal extract composition RM01 as a control. The quality of Ophiopogon Japonicus, Barbary Wolfberry, Rhizoma Acori Tatarinowii roots and Codonopsis Pilosula roots were inspected according to quality standards set forth by Chinese Pharmacopoeia. The Rhizoma Acori Tatarinowii roots and Codonopsis Pilosula roots were then sliced into approximately 1cm-thick slices. Then, about 1kg of Ophiopogon Japonicus, about 1kg of Barbary Wolfberry, about 1kg of Rhizoma Acori Tatarinowii root slices and about 1kg of Codonopsis Pilosula root slices were weighed out and boiled in water for 30 minutes to 60 minutes. The extracted liquid part is RM01.

[0105] Administration of RM02 Pharmaceutical Compositions in APP / PS1 Murine Model

[0106] Murine model APP / PS1 is double transgenic mouse expressing a chimeric mouse / human amyloid precursor protein (Mo / HuAPP695swe) and a mutant human presenilin 1 (PS1-dE9) , both directed to CNS neurons. Both mutations are associated with early-onset Alzheimer's disease. In these transgenic mice, expression of the human APP transgene is approximately 3-fold higher than endogenous murine APP. Amyloid plaque deposition starts at approximately six weeks of age in the neocortex and approximately three to four months in the hippocampus. Seven APP / PS1 transgenic mice testing groups were established, with five transgenic APP / PS1 mice in each group. Oral administration of these compositions was carried out over a period of two months. The study included five RM02 testing groups treated with five distinct RM02 compositions as prepared in the previous step, one control group treated with RM01 composition, and one control group with saline. Additionally, one control group of C57 wildtype (WT) mouse lacking the APP / PS1 mutations and given no treatments was also included in this study. The study was approved by appropriate administrative authorities. All mice were of similar age, weight, and health status, and were housed in a controlled environment with consistent temperature, humidity, and a 12-hour light / dark cycle, and were provide ad libitum access to food and water. The mice were monitored daily for signs of adverse reactions, changes in behavior, body weight, and food and water consumption.

[0107] Efficacy Assessment using Modified Morris Water Maze

[0108] The Morris water maze is a behavioral assay to measure spatial learning and memory. A modified version of the Morris water maze test, as previously described by Vorhees and Williams (Vorhees CV &Williams MT, 2006) , was used to evaluate the efficacy of RM02 compositions in the APP / PS1 murine model. A custom-written ANY-maze Behavioral Tracking software Escape was used to assess the time spent in the platform quadrant. Briefly, the time of each mouse spent in the correct quadrant of the maze was used as an indicator for cognitive function or memory retention, critical in evaluating Alzheimer's disease interventions. Experimentally, the longer the mouse spent in the correct quadrant, the better the compositions were at treating the APP / PS1 transgenic mice for the cognitive function or memory retention.

[0109] As illustrated in FIG. 1, the WT C57 mouse group, lacking the APP / PS1 mutations, averaged 22 seconds in the correct quadrant. In comparison, the saline control group, bearing the double APP / PS1 mutations, averaged about 12 seconds, an approximately 50%drop compared to the WT mouse group. The data indicated a severe cognitive impairment in the APP / PS1 murine model. With the RM01 or the RM02 treatments, all the APP / PS1 mice in these groups showed an improvement on an average compared to those untreated transgenic mice in the saline control group. The double APP / PS1 transgenic mice in the RM01 treatment group showed an improvement, averaged 15 seconds. The double APP / PS1 transgenic mice in the five RM02 treatment groups also showed improvements, averaged 13-19 seconds. Notably, the RM02_BCD, RM02_ABC, and RM02_ABD combinations scored as the top three efficacious treatments, exceeding those in the RM01 treatment group. All the RM02_BCD, RM02_ACD, RM02_ABC, RM02_ABD, and RM02_ABCD combinations were effective at treating the APP / PS1 transgenic mice for the cognitive function or memory retention. Example 2 Immunohistochemistry Study of Mice Brain Tissues

[0110] To determine the therapeutic efficacy, one exemplary composition was tested in a murine model of APP / PS1.

[0111] Preparation of Mice Brain Tissues

[0112] Three groups of mice were included in this study. Group 1 (Saline Control) included four APP / PS1 transgenic mice and were administered with a saline solution. Group 2 (RM02 Test) included four APP / PS1 mice and were administered with a RM02 pharmaceutical composition. The RM02 composition was prepared with an exemplary Compound A (Hesperidin; designated as A) , an exemplary Compound B (4-hydroxybenzoic acid; designated as B) , an exemplary Compound C (5-hydroxymethyfufural; designated as C) , and an exemplary Compound D (Betaine; designated as D) . Group 3 (RM01 Control) included four C57 mice and were administered with a RM01 pharmaceutical composition as prepared in Example 1. For a period of two months, the mice in these three groups were given a daily oral dose of 0.8ml of a saline solution, an RM02, and an RM01, respectively. Following the two-month treatments, the mice were euthanized and were subject to immnunohistochemistry analysis.

[0113] Immunohistochemistry Procedure and Analysis

[0114] Following the two-month treatments, the mice were euthanized by transcardial perfusion with phosphate buffered saline (PBS) while under anesthesia (2: 1 of ketamine / xylazine) . Following the cold saline perfusion, the brain was rapidly extracted. Half of the brain was then fixed in a solution of 4%paraformaldehyde in PBS (0.1 M, pH 7.4) and was kept at 4-℃ overnight. To ensure cryoprotection, the part of brain tissue was submerged in a solution containing 25%sucrose in PBS (0.1M, pH7.4) , subsequently the brain tissue was embedded in OTC, and were sectioned into 15 μm thick slices using a Leica CM1950 cryostat. The brain slice sections were permeabilized and blocked in PBS with 0.3%Triton X-100 and 10%donkey serum at room temperature for 2 hours. Next, the sections were incubated overnight at 4℃ with one or more primary antibodies in PBS with 0.3%Triton X-100 and 10%donkey serum. The primary antibody was selected from one of the following: anti-b -amyloid (Abcam; ab126649) , anti-Iba1 (Wako Chemicals; 019-19741) , anti-voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) (Proteintech; 55259-1-AP) , anti-glial fibrillary acidic protein (Proteintech; 16825-1-AP) . After washing away the unbound primary antibody, each brain tissue section was subsequently incubated with fluorescently conjugated secondary antibodies (Invitrogen) for 2 hours at room temperature. Nuclei in these brain tissue sections were stained using Hoechst 33342 (Invitrogen) . Fluorescent images were acquired using Leica microscope (DM5000; Leica) with a 20x objective. Identical settings were maintained for all brain tissue sections to ensure consistent results.

[0115] FIG. 2A showed an immunohistochemistry staining of β-amyloid plaques in mice brain tissue after RM02 treatments. The left image in FIG. 2A showed a brain tissue section of an APP / PS1 mouse without treatments. The middle image in FIG. 2A showed a brain tissue section of an APP / PS1 mouse with RM02 treatment. The right image in FIG. 2A showed a brain tissue section of an C57 WT mouse with RM01 treatment. The β-amyloid plaques were observed in these brain tissue images as bright dots . When comparing the number of these β-amyloid plaques, the left image (saline control group using the APP / PS1 transgenic mouse) had the most, followed by the middle image (RM02 treatment group using the APP / PS1 transgenic mouse) . The right image (RM02 treatment group using the C57 WT mouse) had none . The data proved that the RM02 was effective at reducing the β-amyloid plaques in mice brain tissue. The follow table summarized the number of these β-amyloid plaques present in the three experimental groups.

[0116] Table 1: The number of β-amyloid plaques in different regions of the mice brain tissue after RM02 treatments.

[0117] The number of β-amyloid plaques in different regions of the mice brain tissue after RM02 treatments was further evaluated. In addition to analyze the total number of β-amyloid plaques in mice brain tissue, the brain tissue sections were also analyzed by the total number of β-amyloid plaques in three regions, specifically in the cortex, the hippocampus, and the CA1 sections. Brain tissue sections of the untreated APP / PS1 transgenic mice consistently formed the most β-amyloid plaques, compared to brain tissue sections of the RM02 treated APP / PS1 transgenic mice. The number of β-amyloid plaques in the RM02 treated APP / PS1 transgenic mice was comparable to the number of β-amyloid plaques in the RM01 treated C57 mice, indicating that the RM02 was not only effective at reducing the β-amyloid plaques in mice brain tissue but also effective at reducing the β-amyloid plaques to a low level that was comparable to a healthy brain tissue.

[0118] The brain tissue sections were also immunohistochemically analyzed by other biomarkers, including amyloid beta (Aβ; white circles in FIG. 2B) , ionized calcium-binding adaptor molecule 1 (Iba1; grey dots in image b and e in FIG. 2B) , glial fibrillary acidic protein (GFAP; grey dots in image c and f in FIG. 2B) and voltage-dependent anion-selective channel 1 (VDAC1; grey dots in image a and d in FIG. 2B) . Brain tissue sections of the untreated APP / PS1 transgenic mice consistently showed a higher number of any of these biomarkers, including the amyloid beta, comparing to the brain tissue sections from the RM02 treated APP / PS1 transgenic mice. In the image a in FIG. 2B, few VDAC1 grey dots were observed and the VDAC1 biomarker did not overlap with the amyloid beta biomarker. In the image d in FIG. 2B, no VDAC1 grey dots were observed. The data indicated that the expression of the VADC1 biomarker was reduced in the RM02 treated group and the VADC1 and the amyloid beta biomarkers did not appear to be co-expressed in the same locations. In the image b in FIG. 2B, many Iba1 grey dots were observed and approximately 50%of the Iba1 biomarker overlapped with the amyloid beta biomarker. In the image e in FIG. 2B, much less of the Iba1 grey dots were observed, compared to image b in FIG. 2B, and the Iba1 biomarker overlapped with the amyloid beta biomarker. The data indicated that the expression of the Iba1 biomarker was reduced in the RM02 treated group. The data indicated that the expression of the Iba1 biomarker was reduced in the RM02 treated group and the Iba1 and the amyloid beta biomarkers did appear to be co-expressed in the same locations. In the image c in FIG. 2B, many GFAP grey dots were observed and the GFAP biomarker did not overlap with the amyloid beta biomarker. In the image f in FIG. 2B, reduced number of GFAP grey dots were observed and the GFAP biomarker did not overlap with the amyloid beta biomarker. The data indicated that the expression of the GFAP biomarker was reduced in the RM02 treated group and the GFAP and the amyloid beta biomarkers did not appear to be co-expressed in the same locations.

Claims

1.A pharmaceutical composition comprising at least three components selected from the group consisting of:(i) Compound A, being a compound of Formula (A) ,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinRA1 and RA2 are each independently H; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH; or -RAa, wherein RAa is a monosaccharide, disaccharide, or polysaccharide moiety;RA3 are each independently H or -ORAc, wherein RAc is a monosaccharide, disaccharide, polysaccharide moiety, or a or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH;RA4, RA5, RA6, RA7, and RA8 are each independently H or -ORAb, wherein RAb, at each occurrence, is independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH; andis a single or double bond;(ii) Compound B, being a compound of Formula (B) ,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinRB1 is H or C1-C6 alkyl;RB2 is -OH, C (O) RBa or C (O) ORBa, wherein RBa is H or C1-C6 alkyl; andRB3, RB4, RB5, and RB6 are each independently H, -OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;(iii) Compound C, being a compound of Formula (C) ,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:RC1 is H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more halo or -OH; C (O) RCa; C (O) ORCb; -P (O) (ORCc) (ORCd) ; or phenyl optionally substituted with one or more halo or NO2; wherein RCa, RCb, RCc, and RCd are each independently H; C1-C6 alkyl; or phenyl optionally substituted with one or more halo or NO2;and(iv) Compound D, being a compound of Formula (D) ,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinRD1, RD2, RD4, and RD4 are each independently H or C1-C6 alkyl; andL is a branched or unbranched C1-C6 alkylene optionally substituted with one or more halogen or -NH2.2.The pharmaceutical composition of claim 1, comprising the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least two components selected from the group consisting of the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof.3.The pharmaceutical composition of claims 1 or 2, comprising the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.4.The pharmaceutical composition of claims 1 or 2, comprising the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.5.The pharmaceutical composition of claims 1 or 2, comprising the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.6.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-5, comprising the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.7.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-6, consisting essentially of the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.8.The pharmaceutical composition of claim 1, comprising the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.9.The pharmaceutical composition of any one of claims 3, 4, 6, or 7, wherein the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1.10.The pharmaceutical composition of any one of claims 3, 4, 6, 7, or 9, wherein the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.11.The pharmaceutical composition of any one of claims 3 or 5-7, wherein the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1.12.The pharmaceutical composition of any one of claims 3, 5-7, or 11, wherein the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.13.The pharmaceutical composition of any one of claims 4-7, wherein the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1.14.The pharmaceutical composition of any one of claims 4-7 or 13, wherein the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.15.The pharmaceutical composition of any one of claims 3 or 6-8, wherein the Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1.16.The pharmaceutical composition of any one of claims 3, 6-8, or 15, wherein the Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.17.The pharmaceutical composition of any one of claims 4 or 6-8, wherein the Compound B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1.18.The pharmaceutical composition of any one of claims 4, 6-8, or 17, wherein the Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.19.The pharmaceutical composition of any one of claims 5 or 6-8, wherein the Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 100 to about 100: 1.20.The pharmaceutical composition of any one of claims 5, 6-8, or 19, wherein the Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are present in the pharmaceutical composition in a weight ratio of about 1: 1.21.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-20, wherein RAa is a monosaccharide comprising rhamnose or glucose, or a disaccharide consisting of rhamnose and glucose.22.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-21, wherein the Compound A is a compound of Formula (A-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinRA2 is H; C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH;RA3 is H;RA4, RA5, RA6, RA7, and RA8 are each independently H or -ORAb, wherein RAb, at each occurrence, is independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH.23.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-22, wherein the Compound A is hesperidin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.24.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-21, wherein the Compound A is a compound of Formula (A-2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinRA1 and RA2 are each independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH;RA4, RA5, RA6, RA7, and RA8 are each independently H or -ORAb, wherein RAb, at each occurrence, is independently H or C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more -OH.25.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-21 or 24, wherein the Compound A is Troxerutin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.26.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-20, wherein the Compound A is naringenin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.27.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-26, wherein:RB1 is H;RB2 is C (O) ORBa, wherein RBa is H or C1-C6 alkyl; andRB3, RB4, RB5, and RB6 are each independently H or -OH.28.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-27, wherein the Compound B is 4-hydroxybenzoic acid.29.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-28, wherein RC1 is H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more halo or -OH, -COOH, or -C (O) -O- (C1-C6 alkyl) .30.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-28, wherein the Compound C is selected from the group consisting of and a pharmaceutically acceptable salt thereof.31.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-30, wherein the Compound C is 5-hydroxymethylfurfural.32.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-31, wherein RD1, RD2, RD3, and RD4 are each methyl.33.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-32, wherein the Compound D is selected from the group consisting of and a pharmaceutically acceptable salt thereof.34.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-33, wherein the Compound D is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.35.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-34, further comprising an excipient.36.A method of improving memory in an individual, comprising administering to the individual the pharmaceutical composition of any one of claims 1-35.37.A method of improving cognition in an individual, comprising administering to the individual the pharmaceutical composition of any one of claims 1-35.38.A method of treating a neurodegenerative disease or condition in an individual, comprising administering to the individual the pharmaceutical composition of any one of claims 1-35.39.A method of enhancing memory an individual, comprising administering to the individual the pharmaceutical composition of any one of claims 1-35.40.The method of any one of claims 36-39, wherein the disease or condition is Alzheimer’s disease (AD) .41.The method of any one of claims 36-40, wherein the individual has a mild AD or a MMSE score of about 21 to about 26.42.The method of any one of claims 36-40, wherein the individual has a moderate AD or a MMSE score of about 10 to about 20.43.The method of any one of claims 36-40, wherein the individual has a severe AD or a MMSE score that is less than about 10.44.The method of any one of claims 36-43, wherein the individual has a mild cognitive impairment (MCI) disease.45.The method of any one of claims 36-44, wherein the individual has memory loss.46.The method of any one of claims 36-45, wherein the pharmaceutical composition is orally administered into the individual.47.The method of any one of claims 36-46, wherein the individual is a human.

Images