Novel compounds, compositions comprising the same and uses thereof

Abstract

The present invention provides novel compounds, compositions comprising the same and uses thereof. In particular, it provides tricyclic compounds and analogues and derivatives thereof, the use thereof for inhibiting Werner Syndrome RecQ DNA helicase (WRN) and methods of treating disease using said compounds, in particular the use in treating cancer.

Description

NOVEL COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME AND USES THEREOFField of Invention

[0001] The invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular, it provides tricyclic compounds and analogues and derivatives thereof, the use thereof for inhibiting Werner Syndrome RecQ DNA helicase (WRN) and methods of treating disease using said compounds, in particular the use in treating cancer, and in particular the treatment of cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) , including colorectal, gastric and endometrial cancer. The invention also provides the use of said compounds as research chemicals, intermediate compounds, combinations, processes and formulations.Background of the Invention

[0002] Werner Syndrome helicase (WRN) is a member of the RecQ DNA helicase subfamily (Croteau et al., 2014) . RecQ helicases and WRN are involved in multiple DNA processing steps, including DNA replication, double-strand break repair, transcription, and telomere maintenance, and are therefore considered as “genome guardians” (Chu and Hickson, 2009) . Defects in DNA mismatch repair (MMR) promote microsatellite instability (MSI) , characterized by frequent insertion and / or deletion mutations in repetitive nucleotide sequences. MSI-induced genomic instability causes the occurrence and development of various cancers, including colorectal cancer, gastric cancer, endometrial cancer, and ovarian cancer (Kim et al., 2013; Kunitomi, H et al., 2017) . CRISPR-CAS9-mediated large-scale silencing revealed that RecQ DNA helicase WRN is selectively essential in MSI models but not necessary in microsatellite-stable models. Knocking out WRN in MSI models induces DNA double-strand breaks and selectively promotes cell apoptosis and cell cycle arrest (Chan et al., 2019) . These findings suggest that WRN is a synthetic lethal drug target for specific targeting of MSI-related cancers.

[0003] Summary of the description

[0004] There remains a need for new treatments and therapies for the treatment of cancer, and in particular cancers characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) , including colorectal, gastric or endometrial cancer. The invention provides compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions thereof and combinations thereof, said compounds being inhibitors of Werner Syndrome RecQ DNA Helicase (WRN) . The invention further provides methods of treating, preventing, or ameliorating a disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a WRN inhibitor. The invention also provides compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions thereof and combinations thereof, said compounds being useful for the treatment of cancer, in particular cancers characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) . Also provided are compounds that bind to, and / or inhibit WRN, and are therefore useful as research chemicals, e.g. as a chemical probe, and as tool compounds. Various embodiments of the invention are described herein.

[0005] The present invention relates to a nitrogenous compound, pharmaceutical composition and use thereof, the compound of the present disclosure shows a good inhibitory effect on Werner Syndrome helicase (WRN) , which can be used as Werner Syndrome helicase (WRN) inhibitor to treat cancers.

[0006] In the first aspect, the present disclosure provides a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof:

[0007] wherein

[0008] A is a linker selected from -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, and

[0009] Y is N, C, or CH;

[0010] y is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0011] n is 0, 1, 2, 3;

[0012] Y means Y is linked via a single bond to the adjacent carbon atom when Y is CH, or Y is linked via a double bond to the adjacent atom when Y is C, and when Y is a single bond, Y is carbon unsubstituted or substituted by OH or F;

[0013] when Y is N, Y is a single bond;

[0014] J is N or CH;

[0015] when J is N, and A is a linker selected from -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, and

[0016] when J is CH, and A is a linker selected from-S (O) -, -S (O) 2-, and

[0017] R5 is independently selected from:

[0018] · H,

[0019] · - (C1-C4) alkyl,

[0020] · - (C3-C5) cycloalkyl,

[0021] · or two R5 substituents on the same ring carbon atom may join, together with the carbon atom to which they are attached, to form a (C3-C4) cycloalkyl spiro ring or a 3 or 4-membered heterocyclyl spiro ring, wherein said heterocyclyl spiro ring contains ring carbon ring atoms and one ring heteroatom selected from O, N and S,

[0022] · when J is N, a R5 substituent form ring C:

[0023] wherein ring C is a fused (C3-C6) cycloalkyl ring, a fused (C3-C6) heterocyclyl ring or a fused phenyl ring, wherein said fused (C3-C6) heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and one ring heteroatom selected from O, N and S,

[0024] · when J is CH, Y is N,  is a single bond, and

[0025] A is a linker selected from -S (O) -, -S (O) 2-, and aR5 substituent form ring C:

[0026] · when J is N, two R5 substituents may join to form a (C1-C3) alkylene bridge or a heteroalkylene bridge, wherein said heteroalkylene bridge is one heteroatom selected from N and O, or is -CH2-O-CH2-;

[0027] and wherein one or more H atoms on the ring:

[0028] may be replaced by deuterium;

[0029] R1 is:

[0030] (C3-C4) cycloalkyl

[0031] · (C3-C4) cycloalkyl is unsubstituted or substituted by 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, and wherein said (C3-C4) cycloalkyl or halo-substituted (C3-C4) cycloalkyl is substituted by 0, 1 or 2 R15 substituents,

[0032] · (C3-C4) cycloalkyl has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0033] · (C3-C4) cycloalkyl is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0034] · For C4 cycloalkyl, it can be bridged by 1 or 2 carbon atoms, and wherein said bridged C4 cycloalkyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0035] or cycloalkenyl

[0036] · a partially unsaturated monocyclic ring containing 5 or 6 ring carbon atoms containing 0, 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, and the cycloalkenyl

[0037] contains one =CF2 substituent and 0, 1 or 2 R15 substituents,

[0038] contains one substituent selected from -S (O) C1-4alkyl, -S (O) 2 (C1-4alkyl) , and CN, and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not -S (O) C1-4alkyl, -S (O) 2 (C1-4alkyl) , or CN,

[0039] has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring containing ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0040] is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring containing ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0041] is bridged, and said bridge contains 1 or 2 carbon atoms, and substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0042] · a partially unsaturated monocyclic ring containing 7 ring carbon atoms is substituted by 0, 1 or 2 R15 substituents;

[0043] contains 0 or 1 =CF2 substituent,

[0044] has 2 substitutents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0045] is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0046] or heterocyclyl

[0047] · heterocyclyl is a 4 or 7 membered fully saturated or partially unsaturated group comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, wherein said heterocyclyl or halo-substituted heterocyclyl

[0048] contains 0, 1 or 2 R15 substituents and 0 or 1 =CF2 substituent,

[0049] contains one substituent selected from CN, -S (O) C1-4alkyl, and -S (O) 2C1-4 alkyl, and contains 0, 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4alkyl, C1-4 haloalkyl and C3-4 cycloalkyl,

[0050] has 2 substitutents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0051] is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0052] is fused to phenyl, wherein said phenyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0053] · heterocyclyl is a 5 or 6 membered fully saturated or partially unsaturated group comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, wherein said heterocyclyl or halo-substituted heterocyclyl

[0054] contains one =CF2 substituent and 0, 1 or 2 R15 substituents,

[0055] contains one substituent selected from CN, and -S (O) 2C1-4 alkyl and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not CN, or -S (O) 2C1-4 alkyl,

[0056] has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C4-C7) cycloalkyl spiro ring, or 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclyl spiro ring containing ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0057] is fused to (C4-C6) cycloalkyl ring, or 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 5-6 membered heteroaryl ring containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S; and wherein said cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0058] is fused to phenyl, wherein said phenyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0059] or heteroaryl, wherein said heteroaryl is a 5 or 6 membered fully unsaturated monocyclic group comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteratoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1, the heteroaryl is substituted by one or more substituents selected from CN, -S (O) 2C1-4 alkyl, -S (O) C1-4alkyl, R25 (R24) N-and C1-4alkoxy and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not CN, or -S (O) 2C1-4 alkyl, -S (O) C1-4alkyl, R25 (R24) N-or C1-4alkoxy;

[0060] or wherein said heteroaryl is a 5 or 6 membered fully unsaturated monocyclic group comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteratoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1; said heteroaryl contains 0, 1 or 2 R15 substituents and is fused to 4, 5 or 6 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from N, O and S and the heteroaryl ring contains ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and wherein the heterocyclyl and heteroaryl are substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0061] or phenyl, wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, and wherein said phenyl or halo-substituted phenyl contains 1 or 2 substituents selected from CN, -S (O) 2C1-4alkyl, -S (O) C1-4alkyl, halogenated -S (O) C1-4alkyl, halogenated -S (O) 2C1-4alkyl, -S (O) C3-6cycloalkyl and -PO (C1-4alkyl) 2,

[0062] or wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 R15, and is fused to 4, 5 or 6 membered monocyclic ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring, wherein said 4, 5 or 6 membered monocyclic ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring contains ring carbon atoms and 0-3 ring heteroatoms selected from N, O and S and is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0063] wherein, the 4, 5 or 6 membered ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring is saturated, partially saturated or unsaturated heterocycle or carbocycle,

[0064] each R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23 is independently selected from:

[0065] · halo or H,

[0066] · CN,

[0067] · -S (O) 2C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0068] · -PO (C1-4 alkyl) 2,

[0069] · (C1-C4) alkyl-O-unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0070] · (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,

[0071] · (C3-C4) cycloalkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,

[0072] · HOC (O) - (CH2) n-,

[0073] · H3C-C (O) (CH2) n-,

[0074] · (C1-C4) alkyl-O-C (O) (CH2) n,

[0075] · =O,

[0076] · azetidinyl or pyrrolidinyl, wherein said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each unsubstituted or substituted by 1 or 2 F,

[0077] · R25 (R24) N-, wherein R24 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo, R25 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0078] · =CF2,

[0079] · -S (O) C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0080] · -S (O) C3-6cycloalkyl,

[0081] · -S (O) 2C3-6cycloalkyl,

[0082] wherein n is 0, 1 or 2,

[0083] R27 is CH3, H, halogen or deuterium;

[0084] R2 is the moiety selected from:

[0085] R6 is selected from:

[0086] · H,

[0087] · halo,

[0088] · (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0089] · (C3-C5) cycloalkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0090] · -O- (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0091] · OH, and

[0092] · CN;

[0093] R8 is selected from H, halo, and (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo;

[0094] R9 is selected from H, O-CH3, OH, CN, CH3 and halo;

[0095] R28 is selected from:

[0096] · SF5,

[0097] · Deuterium,

[0098] · H,

[0099] · -C (O) H,

[0100] · halo,

[0101] · (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium,

[0102] · (C2-C4) alkynyl,

[0103] · (C2-C4) alkenyl,

[0104] · (C3-C5) cycloalkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium,

[0105] · OCF3;

[0106] X is selected from C-R7 and N, wherein R7 is H or halo, or R7 can join, together with R28 or R6, and the atoms to which they are attached, to form a fused (C4-C6) cycloalkyl ring, wherein said fused (C4-C6) cycloalkyl ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0107] R4 is selected from:

[0108] wherein

[0109] R10, R11, R12, R13 and R14 are each independently selected from:

[0110] · H,

[0111] · Deuterium,

[0112] · halo,

[0113] · (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium substituents,

[0114] · (C1-C2) alkyl substituted by -O- (C1-C2) alkyl or OH,

[0115] · -S- (C1-C3) alkyl,

[0116] · -O- (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium substituents,

[0117] · OH,

[0118] · (C3-C5) cycloalkyl, wherein said (C3-C5) Cycloalkyl is unsubstituted or substituted by 1 or 2 halo or deuterium,

[0119] · -O- (C3-C5) cycloalkyl,

[0120] · -NR34R35, wherein R34 and R35 are each independently selected from:

[0121] H,

[0122] Deuterium,

[0123] (C1-C4) alkyl, wherein said (C1-C4) alkyl is unsubstituted or substituted by OH or

[0124] -O (C1-C2) alkyl,

[0125] or R34 and R35 can join, together with the atom to which they are attached, to form an azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl ring, wherein said azetidinyl, pyrrolidinyl and piperidinyl are unsubstituted or substituted with CH3;

[0126] · CN,

[0127] · - (C2-C4) alkenyl,

[0128] · - (C2-C4) alkynyl,

[0129] · -C (O) H, and

[0130] · -C (O) (C1-C4) alkyl;

[0131] or R11 can join, together with R10 or R12, and the atoms to which they are attached, to form a 4, 5 or 6 membered ring, wherein said fused 4, 5 or 6 membered ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo

[0132] and

[0133] *indicates a point of attachment.

[0134] In another preferred embodiment, n is 1, or 2.

[0135] In another preferred embodiment, R1 is

[0136] wherein, ring E is (C3-C4) cycloalkyl which contains 0, 1, or 2 R15 substituents;

[0137] or E is a substituted 5-6-membered cycloalkenyl, or a substituted 5-6-membered heterocyclyl, which is substituted by 1 or 2 substituents selected from =CF2, CN, -S (O) 2C1-4alkyl, and 0, 1, or 2 R15 substituents which are not =CF2, CN, -S (O) 2C1-4alkyl;

[0138] or E is a phenyl substituted by 1 or 2 substituents selected from CN, -S (O) 2C1-4alkyl, -S (O) C1-4alkyl, -S (O) C3-6cycloalkyl, halogenated -S (O) C1-4alkyl, halogenated -S (O) 2C1-4alkyl and -PO (C1-4alkyl) 2 and 0, 1, or 2 R15 substituents which are not CN, -S (O) 2C1-4alkyl, -S (O) C1-4alkyl, -S (O) C3-6cycloalkyl, halogenated -S (O) C1-4alkyl, halogenated -S (O) 2C1-4alkyl or –PO (C1-4alkyl) 2;

[0139] or E is a 5-6-membered heteroaryl substituted by 1 or 2 substituents selected from CN, R25 (R24) N-and -OC1-4alkyl and 0, 1, or 2 R15 substituents which are not CN, R25 (R24) N-or -OC1-4alkyl;

[0140] ring E' is independently selected from partially unsaturated monocyclic ring C5-C7 cycloalkenyl;

[0141] ring E1' is independently selected from partially unsaturated monocyclic ring C7 cycloalkenyl,

[0142] ring E” is independently selected from 4 or 7 membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S;

[0143] ring E” ' is independently selected from 5 or 6 membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl;

[0144] ring E” ” is independently selected from 5-6 membered heteroaryl comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteraoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1;

[0145] ring E” ” ' is independently selected from phenyl;

[0146] ring F is independently selected from (C3-C6) cycloalkyl, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatom selected from O, N and S;

[0147] ring F' is independently selected from (C4-C5) cycloalkyl, or 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S;

[0148] ring G is independently selected from (C3-C6) cycloalkyl, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from O, N and S;

[0149] ring G' is independently selected from (C4-C6) cycloalkyl, or 4, 5, or 6 membered heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 5-6 membered heteroaryl comprising ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatom selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S;

[0150] ring G” is independently selected from 4, 5 or 6 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from N, O and S and the heteroaryl ring contains ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S;

[0151] ring G” ' is independently selected from 4, 5 or 6 membered ring contains ring carbon atoms and 0-3 ring heteroatoms selected from N, O and S; preferably G” ' is independently selected from (C4-C6) cycloalkyl, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatom selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S, or 5-6 membered heteroaryl comprising ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S;

[0152] R33 is halo;

[0153] each R15 and R16 is independently selected from:

[0154] · Halo or H,

[0155] · CN,

[0156] · -S (O) 2C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0157] · -PO (C1-4 alkyl) 2,

[0158] · (C1-C4) alkyl-O-unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0159] · (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,

[0160] · HOC (O) - (CH2) n-,

[0161] · H3C-C (O) (CH2) n-,

[0162] · (C1-C4) alkyl-O-C (O) (CH2) n,

[0163] · =O,

[0164] · azetidinyl or pyrrolidinyl, wherein said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each unsubstituted or substituted by 1 or 2 F,

[0165] · R25 (R24) N-, wherein R24 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo, R25 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0166] · =CF2,

[0167] · -S (O) C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0168] · -S (O) C3-6cycloalkyl,

[0169] · -S (O) 2C3-6cycloalkyl,

[0170] wherein n is 0, 1 or 2,

[0171] f1 is 0, 1 or 2,

[0172] f2 is 0, 1 or 2,

[0173] f3 is 0, 1 or 2.

[0174] In another preferred embodiment, R1 is:

[0175] cycloalkenyl

[0176] · a partially unsaturated monocyclic ring containing 5 or 6 ring carbon atoms containing 0, 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, and the cycloalkenyl

[0177] contains one =CF2 substituent and 0, 1 or 2 R15 substituents,

[0178] contains one substituent selected from -S (O) 2 (C1-4alkyl) , -S (O) C1-4alkyl, and CN, and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not -S (O) 2 (C1-4alkyl) , -S (O) C1-4alkyl, or CN,

[0179] has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring containing ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0180] is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0181] is bridged, and said bridge contains 1 or 2 carbon atoms, and substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0182] · a partially unsaturated monocyclic ring containing 7 ring carbon atoms is substituted by 0, 1 or 2 R15 substituents;

[0183] contains 0 or 1 =CF2 substituent,

[0184] has 2 substitutents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0185] is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0186] or heterocyclyl

[0187] · heterocyclyl is a 4 or 7 membered fully saturated or partially unsaturated group comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, wherein said heterocyclyl or halo-substituted heterocyclyl

[0188] contains 0, 1 or 2 R15 substituents and 0 or 1 =CF2 substituent,

[0189] contains one substituent selected from CN, -S (O) C1-4alkyl, and -S (O) 2C1-4 alkyl, and contains 0, 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4alkyl, C1-4 haloalkyl and C3-4 cycloalkyl,

[0190] has 2 substitutents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0191] is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0192] is fused to phenyl, wherein said phenyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0193] · heterocyclyl is a 5 or 6 membered fully saturated or partially unsaturated group comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, wherein said heterocyclyl or halo-substituted heterocyclyl

[0194] contains one =CF2 substituent and 0, 1 or 2 R15 substituents,

[0195] contains one substituent selected from CN, and -S (O) 2C1-4 alkyl, and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not CN, or -S (O) 2C1-4 alkyl,

[0196] has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C4-C7) cycloalkyl spiro ring, or 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclyl spiro ring containing ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0197] is fused to (C4-C6) cycloalkyl ring, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 5-6 membered heteroaryl ring containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S; and wherein said cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0198] is fused to phenyl, wherein said phenyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0199] or heteroaryl, wherein said heteroaryl is a 5 or 6 membered fully unsaturated monocyclic group comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteratoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1, the heteroaryl is substituted by one or more substituents selected from CN, -S (O) 2C1-4 alkyl, -S (O) C1-4 alkyl, R25 (R24) N-and C1-4alkoxy and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not CN, or -S (O) 2C1-4 alkyl, -S (O) 2C1-4 alkyl or R25 (R24) N-or C1-4alkoxy;

[0200] or wherein said heteroaryl is a 5 or 6 membered fully unsaturated monocyclic group comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteratoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1; said heteroaryl contains 0, 1 or 2 R15 substituents and is fused to 4, 5 or 6 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from N, O and S and the heteroaryl ring contains ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and wherein the heterocyclyl and heteroaryl are substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0201] or phenyl, wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, and wherein said phenyl or halo-substituted phenyl contains 1 or 2 substituents selected from CN, -S (O) 2C1-4alkyl, -S (O) C1-4 alkyl, -S (O) C3-6cycloalkyl and -PO (C1-4alkyl) 2,

[0202] or wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 R15, and is fused to 4, 5 or 6 membered monocyclic ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring, wherein said 4, 5 or 6 membered monocyclic ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring contains ring carbon atoms and 0-3 ring heteroatoms selected from N, O and S, and is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;

[0203] wherein, the 4, 5 or 6 membered ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring is saturated, partially saturated or unsaturated heterocycle or carbocycle,

[0204] each R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23 is independently selected from:

[0205] · halo or H,

[0206] · CN,

[0207] · -S (O) 2C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0208] · -PO (C1-4 alkyl) 2,

[0209] · (C1-C4) alkyl-O-unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0210] · (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,

[0211] · (C3-C4) cycloalkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,

[0212] · HOC (O) - (CH2) n-,

[0213] · H3C-C (O) (CH2) n-,

[0214] · (C1-C4) alkyl-O-C (O) (CH2) n,

[0215] · =O,

[0216] · azetidinyl or pyrrolidinyl, wherein said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each unsubstituted or substituted by 1 or 2 F,

[0217] · R25 (R24) N-, wherein R24 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo, R25 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0218] · =CF2,

[0219] · -S (O) C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0220] · -S (O) C3-6cycloalkyl,

[0221] · -S (O) 2C3-6cycloalkyl,

[0222] wherein n is 0, 1 or 2.

[0223] In another preferred embodiment, R1 is:

[0224] cycloalkenyl

[0225] · a partially unsaturated monocyclic ring containing 5 or 6 ring carbon atoms containing 0, 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, and the cycloalkenyl

[0226] contains one =CF2 substituent and 0, 1 or 2 R15 substituents,

[0227] contains one substituent selected from -S (O) 2 (C1-4alkyl) , -S (O) C1-4alkyl, and CN, and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not -S (O) 2 (C1-4alkyl) , -S (O) C1-4alkyl, or CN,

[0228] has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring containing ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15,

[0229] is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15,

[0230] is bridged, and said bridge contains 1 or 2 carbon atoms, and substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15;

[0231] · a partially unsaturated monocyclic ring containing 7 ring carbon atoms is substituted by 0, 1 or 2 R15 substituents;

[0232] contains 0 or 1 =CF2 substituent,

[0233] has 2 substitutents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15,

[0234] is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15;

[0235] or heterocyclyl

[0236] · heterocyclyl is a 4 or 7 membered fully saturated or partially unsaturated group comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, wherein said heterocyclyl or halo-substituted heterocyclyl

[0237] contains 0, 1 or 2 R15 substituents and 0 or 1 =CF2 substituent,

[0238] contains one substituent selected from CN, -S (O) C1-4alkyl, and -S (O) 2C1-4 alkyl, and contains 0, 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4alkyl, C1-4 haloalkyl and C3-4 cycloalkyl,

[0239] has 2 substitutents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15,

[0240] is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15;

[0241] · heterocyclyl is a 5 or 6 membered fully saturated or partially unsaturated group comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, wherein said heterocyclyl or halo-substituted heterocyclyl

[0242] contains one =CF2 substituent and 0, 1 or 2 R15 substituents,

[0243] contains one substituent selected from CN, and -S (O) 2C1-4 alkyl, and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not CN, or -S (O) 2C1-4 alkyl,

[0244] has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C4-C7) cycloalkyl spiro ring, or 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclyl spiro ring containing ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15,

[0245] is fused to (C4-C6) cycloalkyl ring, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 5-6 membered heteroaryl ring containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S; and wherein said cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15;

[0246] or heteroaryl, wherein said heteroaryl is a 5 or 6 membered fully unsaturated monocyclic group comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteratoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1, the heteroaryl is substituted by one or more substituents selected from CN, -S (O) 2C1-4 alkyl, -S (O) C1-4 alkyl, R25 (R24) N-and C1-4alkoxy and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not CN, or -S (O) 2C1-4 alkyl, -S (O) 2C1-4 alkyl or R25 (R24) N-or C1-4alkoxy;

[0247] or wherein said heteroaryl is a 5 or 6 membered fully unsaturated monocyclic group comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteratoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1; said heteroaryl contains 0, 1 or 2 R15 substituents and is fused to 4, 5 or 6 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from N, O and S and the heteroaryl ring contains ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and wherein the heterocyclyl and heteroaryl are substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15;

[0248] or phenyl, wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, and wherein said phenyl or halo-substituted phenyl contains 1 or 2 substituents selected from CN, -S (O) 2C1-4alkyl, -S (O) C1-4 alkyl, -S (O) C3-6cycloalkyl and -PO (C1-4alkyl) 2,

[0249] or wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 R15, and is fused to 4, 5 or 6 membered monocyclic ring, wherein said 4, 5 or 6 membered monocyclic ring contains ring carbon atoms and 0-3 ring heteroatoms selected from N, O and S, and is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15;

[0250] wherein, the 4, 5 or 6 membered ring is saturated, partially saturated or unsaturated heterocycle or carbocycle.

[0251] In another preferred embodiment, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23 are independently selected from:

[0252] · halo or H,

[0253] · CN,

[0254] ·-S (O) 2C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0255] · -PO (C1-4 alkyl) 2,

[0256] · (C1-C4) alkyl-O-unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0257] · (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,

[0258] · (C3-C4) cycloalkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,

[0259] · =O,

[0260] · R25 (R24) N-, wherein R24 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo, R25 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0261] · =CF2.

[0262] In another preferred embodiment, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23 are independently

[0263] selected from: H, halo, =O, (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo .

[0264] In another preferred embodiment, R2 is selected from:

[0265] X is selected form: N, or CH;

[0266] R6 is selected from:

[0267] · H,

[0268] · halo,

[0269] · (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0270] · (C3-C5) cycloalkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0271] · -O- (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,

[0272] · OH, and

[0273] · CN;

[0274] R8 is selected from H, halo, and (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo;

[0275] R9 is selected from H, O-CH3, OH, CN, CH3 and halo;

[0276] R28 is selected from:

[0277] · SF5,

[0278] · Deuterium,

[0279] · H,

[0280] · -C (O) H,

[0281] · halo,

[0282] · (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium,

[0283] · (C2-C4) alkynyl,

[0284] · (C2-C4) alkenyl,

[0285] · (C3-C5) cycloalkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium,

[0286] · OCF3.

[0287] In another preferred embodiment, A is -C (O) -.

[0288] In another preferred embodiment,  is

[0289] In another preferred embodiment, R33 is F.

[0290] In another preferred embodiment, the compound has a structure of formula (II) or formula (III)

[0291] wherein, R1, R2, R4, R5, R15 and y are defined as above.

[0292] In another preferred embodiment, R10, R11, R12, R13 and R14 are each independently selected from: H, Deuterium, halo, (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium substituents, -O- (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium substituents, OH, and CN;

[0293] or R11 can join, together with R10 or R12, and the atoms to which they are attached, to form a 4, 5 or 6 membered ring, wherein said fused 4, 5 or 6 membered ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo.

[0294] In another preferred embodiment, R4 is In another preferred embodiment, R4 is  In another preferred embodiment, R4 is

[0295] In another preferred embodiment, R12, R13, and R11 are independently H.

[0296] In another preferred embodiment, R10, and R14 are independently selected from H, Deuterium, halo, (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium substituents, .

[0297] In another preferred embodiment, R4 is preferably R4 is

[0298] In another preferred embodiment, R2 is wherein R28 is H, SF5, Deuterium, halo, (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium; Rf is H, halo, CN, and CH3; X is selected form: N, or CH.

[0299] In another preferred embodiment, X is CH.

[0300] In another preferred embodiment, R28 is H, methyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium.

[0301] In another preferred embodiment, Rf is H, halo, and CH3.

[0302] In another preferred embodiment, R2 is

[0303] In another preferred embodiment, R2 is

[0304] In another preferred embodiment, the compound has a structure of formula (II-A)

[0305] Wherein

[0306] M is N or CH;

[0307] Rf is selected from H, halogen, C1-6 alkyl, and halogenated C1-6 alkyl; preferably Rf is halogen;

[0308] Rg is selected from H, halogen, C1-6 alkyl, and halogenated C1-6 alkyl;

[0309] and R1, R5, R15 and y are defined as above.

[0310] In another preferred embodiment, the compound has a structure of formula (II-A1) :

[0311] Wherein

[0312] Rf, Rg, M, R1, R5 and y are defined as above.

[0313] In another preferred embodiment, when M is CH, the compound has a structure of formula (II-A2) :

[0314] wherein Rf, Rg, R1, R5 and y are defined as above.

[0315] In another preferred embodiment, Rf is selected from Cl and F.

[0316] In another preferred embodiment, Rg is selected from H, methyl, Cl, F, CHF2 and CF3.

[0317] In another preferred embodiment,  is selected from:

[0318] In another preferred embodiment, R1 is independently selected from wherein n1 and n2 are each independently selected from 1, 2, or 3;

[0319] n3 independently selected from 0, 1, or 2;

[0320] R15 is defined as above.

[0321] In another preferred embodiment, R1 is independently selected from oxacycloheptenyl, wherein said oxacycloheptenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, wherein said oxacycloheptenyl or halo-substituted oxacycloheptenyl

[0322] contains 0, 1 or 2 R15 substituents and 0 or 1 =CF2 substituent,

[0323] has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5 , 6 membered heterocyclyl spiro ring containing ring carbon atoms and one ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,

[0324] is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5 , 6 membered heterocyclyl ring containing ring carbon atoms and one ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23.

[0325] In another preferred embodiment, R1 is independently selected from:

[0326] In another preferred embodiment, R1 is independently selected from:

[0327] In another preferred embodiment, the compound is selected from:

[0328] In another preferred embodiment, said heterocyclyl and carbocyclyl can be saturated or partially unsaturated, or unsaturated, substituted or unsubstituted, aromatic or non aromatic.

[0329] In some preferred embodiments, said heterocyclyl and carbocyclyl may be in fused, bridged or spiro-connected fashion.

[0330] In another preferred embodiment, each group is the corresponding group in the specific compound in the example.

[0331] In the second aspect, the present application relates to a pharmaceutical composition comprising the compound of the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

[0332] In some embodiments, pharmaceutical compositions can be used to prepare individual, single-unit dosage forms. In some embodiments, single unit dosage forms provided herein are suitable for oral, mucosal, parenteral, topical, transdermal, or transcutaneous administration to a patient. Examples of dosage forms include, but are not limited to: tablets; caplets; capsules, such as soft elastic gelatin capsules; cachets; troches; lozenges; dispersions; suppositories; powders; aerosols; gels; liquid dosage forms suitable for oral or mucosal administration to a patient, including suspensions, solutions, and elixirs; liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient; eye drops or other ophthalmic preparations suitable for topical administration; and sterile solids that can be reconstituted to provide liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient. In some embodiments, dosage forms comprise the compound provided herein, or the enantiomer, stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 1 to about 1000 mg, from about 5 to about 500 mg, from about 10 to about 350 mg, or from about 50 to about 200 mg. The specific amount of the compound provided herein, or the enantiomer, stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof will depend on the specific agent used, the diseases or conditions being treated or prevented.

[0333] The compounds of formula (I) of the present invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, exhibit valuable pharmacological properties, e.g. WRN inhibiting properties, e.g. as indicated in vitro and in vivo tests as provided in the next sections, and are therefore indicated for therapy, or for use as research chemicals, e.g. as a chemical probe, and as tool compounds.

[0334] In some embodiments, pharmaceutical compositions comprise a compound provided herein, or an enantiomer, a stereoisomer, a solvate, a deuterated product or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a second active agent used for treating cancer, and in particular the treatment of cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) , including colorectal, gastric and endometrial cancer.

[0335] In the third aspect, the present application relates to a method of:

[0336] · modulating WRN activity in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0337] · inhibiting WRN in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0338] · treating a disorder or disease which can be treated by WRN inhibition in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0339] · treating cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0340] · treating cancer in a subject, comprising administering a compound of formula (I) as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) . In particular, the cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from colorectal, gastric, prostate, endometrial, adrenocortical, uterine, cervical, esophageal, breast, kidney and ovarian cancer. More particularly, the cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from colorectal, gastric, prostate and endometrial cancer. Examples include uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney renal clear cell carcinoma, prostate cancer and ovarian serous cystadenocarcinoma.

[0341] In the fourth aspect, there is also provided a compound of formula (I) as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament. In particular, said use is:

[0342] · for the treatment of a disease that is treated by WRN inhibition,

[0343] · for the treatment of cancer,

[0344] · for the treatment of cancer that is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) ,

[0345] ·for the treatment of cancer that is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) , such as colorectal, gastric, prostate, endometrial, adrenocortical, uterine, cervical, esophageal, breast, kidney and ovarian cancer,

[0346] · for the treatment of cancer that is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from colorectal, gastric, prostate and endometrial cancer, or

[0347] · for the treatment of cancer wherein the cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney renal clear cell carcinoma, prostate cancer and ovarian serous cystadenocarcinoma.

[0348] In the fifth aspect, there is also provided the use of a compound of formula (I) as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0349] · in therapy,

[0350] · in the manufacture of a medicament,

[0351] · in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer. In particular, said cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) ,

[0352] · in the manufacture of a medicament for treatment of a disease which may be treated by WRN inhibition,

[0353] wherein in particular, the cancer is characterized by microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) , for example colorectal, gastric, prostate, endometrial, adrenocortical, uterine, cervical, esophageal, breast, kidney and ovarian cancer, in particular, colorectal, gastric, prostate or endometrial cancer, or uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney renal clear cell carcinoma and ovarian serous cystadenocarcinoma.

[0354] In some embodiments, the subject has or is identified as having a microsatellite instable (MSI-H) cancer, e.g., in reference to a control, e.g., a normal, subject. In one embodiment, the subject has MSI-H advanced solid tumors, a colorectal cancer (CRC) , endometrial, uterine, stomach or other MSI-H cancer. In some embodiments, the subject has a colorectal (CRC) , endometrial or stomach cancer, which cancer has or is identified as having a microsatellite instability (MSI-H) , e.g., in reference to a control, e.g., a normal, subject. Such identification techiques are known in the art.

[0355] In another aspect, the invention provides a combination, in particular a pharmaceutical combination, comprising a compound of the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a deuterated product, a prodrug, a stereoisomer, or a tautomer thereof and one or more therapeutically active agents.

[0356] In another aspect, the invention provides a compound of the first aspect of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a deuterated product, a prodrug, a stereoisomer, or a tautomer thereof for use as a research chemical, for example as a chemical probe or as a tool compound.

[0357] In another aspect, the invention provides a solid form, process or intermediate as described herein.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0358] After a long and intensive study, the inventor had accidentally prepared a new class of compounds which can be used as Werner Syndrome helicase (WRN) inhibitor to treat cancers. On this basis, the inventor has completed the present invention.

[0359] Term

[0360] In the present invention, unless otherwise specified, the terms used have the general meanings known to those skilled in the art.

[0361] The term used herein, “alkyl” refers to a branched or straight chain saturated aliphatic hydrocarbon group. In one embodiment, the alkyl contains from 1 to about 12 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) carbon atoms, more generally from 1 to about 6 carbon atoms ( (C1-C6) alkyl) or from 1 to about 4 carbon atoms ( (C1-C4) alkyl) . The specified ranges as used herein indicate an alkyl group having each member of the range described as an independent species. For example, the term (C1-C4) alkyl as used herein indicates a straight or branched alkyl group having from 1, 2, 3 or 4 carbon atoms and is intended to mean that each of these is described as an independent species. Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl. In one embodiment, the alkyl group is optionally substituted as described herein.

[0362] The term used herein, “alkenyl” refers to a branched or straight chain aliphatic hydrocarbon group having one or more carbon-carbon double bonds that may occur at a stable point along the chain. Nonlimiting example is (C2-C4) alkenyl (such as C2, C3, C4) . The specified ranges as used herein indicate an alkenyl group having each member of the range described as an independent species, as described herein for the alkyl moiety. Examples of alkenyl include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, and butadienyl (including 1, 2-butadienyl and 1, 3-butadienyl) . In one embodiment, the alkenyl group is optionally substituted as described herein.

[0363] The term used herein, “alkynyl” refers to a branched or straight chain aliphatic hydrocarbon group having one or more carbon-carbon triple bonds that may occur at any stable point along the chain, for example, (C2-C4) alkynyl (such as C2, C3, C4) . The specified ranges as used herein indicate an alkynyl group having each member of the range described as anindependent species, as described herein for the alkyl moiety. Examples of alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl. In one embodiment, the alkynyl group is optionally substituted as described herein.

[0364] The term used herein, “cycloalkyl” refers to a saturated cyclic alkyl group having a single ring or multiple rings including fused, bridged, and spiro ring systems. As used herein, C3-8 cycloalkyl has from 3 to 8 ring carbon atoms (such as, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 ring carbon atoms) . Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.

[0365] The term used herein, “cycloalkenyl” refers to a partially unsaturated monocyclic ring alkyl group having a single ring or multiple rings including fused, bridged, and spiro ring systems, for example, 5 or 6 ring carbon atoms. Examples of cycloalkenyl include, but are not limited to, cyclopentenyl and cyclohexenyl.

[0366] The term used herein, “haloalkyl” refers to both branched and straight-chain alkyl groups substituted with 1 or more halogen atoms, up to the maximum allowable number of halogen atoms. Examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, 2-fluoroethyl, and penta-fluoroethyl.

[0367] The term used herein, “halo” or “halogen” refers to independently any of fluoro, chloro, bromo, and iodo.

[0368] The term used herein, “heterocyclyl” refers to a saturated or a partially unsaturated (i.e., having one or more double and / or triple bonds within the ring without aromaticity) monocyclic or bicyclic radical of 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 ring atoms in which at least one ring atom is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, the remaining ring atoms being C, where one or more ring atoms is optionally substituted independently with one or more substituents described above. In one embodiment, the only heteroatom is oxygen. A heterocyclyl may be a monocycle having 4 to 7 ring members (2 to 6 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S) or a bicycle having 6 to 10 ring members (4 to 9 carbon atoms and 1 to 6 heteroatoms selected from N, O, and S) , for example: a bicyclo [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] , or [6, 6] system. In one embodiment, the only heteroatom is sulfur. Examples of heterocyclic rings include, but are not limited to, pyrrolidinyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, piperidonyl, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1, 3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, pyrazolidinylimidazolinyl, imidazolidinyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octane, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane, 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.1] heptane, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane, 3-azabicyco [3.1.0] hexanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, azabicyclo [2.2.2] hexanyl, 3H-indolyl, quinolizinyl, N-pyridyl ureas, and pyrrolopyrimidine. Spiro moieties are also included within the scope of this definition. Examples of a heterocyclic group wherein 1 or 2 ring carbon atoms are substituted with oxo (═O) moieties are pyrimidinonyl and 1, 1-dioxothiomorpholinyl. The heterocycle groups herein are optionally substituted independently with one or more substituents described herein.

[0369] The term “substituted” , as used herein, means that any one or more hydrogens on the designated atom or group is replaced with a moiety selected from the indicated group, provided that the designated atom's normal valence is not exceeded.

[0370] Unless otherwise stated, it is assumed that any heteroatom with a lower valence state has enough hydrogen atoms to replenish its valence state.

[0371] Active ingredient

[0372] As used herein, "the compound of the present invention" refers to the compound represented by the formula I, and further comprises the pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0373] The invention therefore provides a compound of formula (I) :

[0374] Unless specified otherwise, the term “compounds of the present invention” or “compound of the present invention” or “acompound of formula (I) ” , refers to a compound or compounds of formula (I) , subformulae thereof, exemplified compounds, and salts thereof, as well as all zwitterions, stereoisomers (including diastereoisomers and enantiomers) , rotamers, tautomers and isotopically labeled compounds (including deuterium substitutions) , as well as inherently formed moieties, and combinations or mixtures of the above-mentioned aspects thereof.

[0375] Various (enumerated) embodiments of the invention are described herein. It will be recognized that features specified in each embodiment may be combined with other specified features to provide further embodiments of the present invention.

[0376] Embodiment 1. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above.

[0377] Embodiment 2: A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to Embodiment 1, wherein when R1 is a ring, then:

[0378] each R1 ring atom adjacent to the R1 ring atom to which said R1 ring is joined to the remainder of the molecule, is independently unsubstituted or substituted by halo only, in particular, independently unsubstituted or substituted with one F substituent, and

[0379] · R1 is 3, 4, 5, 6 or 7 membered ring, said R1 ring is linked to the remainder of the molecule via a R1 ring nitrogen atom, or a R1 ring carbon atom to an adjacent ring atom. Optionally, said R1 ring carbon atom has one double bond.

[0380] It should be understood that the compounds of the present invention are not limited to the above-listed compounds.

[0381] The salt of the compound in the present invention may be formed which are also within the scope of the present invention. Unless otherwise stated, the compound in the present invention is understood to include its salt. The term "salt" as used herein refers to a salt formed in the form of acid or base from inorganic or organic acid and base. Further, when the compound in the present invention contains a base fragment which includes, but is not limited to pyridine or imidazole, when contains an acid segment which includes, but is not limited to carboxylic acid. The zwitter-ion that may form "inner salt" is included within the range of the term "salt" . Pharmaceutically acceptable (i.e., non-toxic, physiologically acceptable) salt is preferred, although other salts are also useful and may be used, for example, in the separation or purification steps of the preparation process. The compound of the present invention may form a salt, for example, compound I is reacted with a certain amount (such as an equivalent amount) of an acid or base, and precipitated in a medium, or freeze-dried in aqueous solution.

[0382] The compounds in the present invention containing base fragment which includes but is not limited to amines or pyridine or imidazole rings, may form salt with organic or inorganic acid. Typical acids that form salts include acetate (such as acetate or trihalogenated acetic acid, such as trifluoroacetic acid) , adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzoate, benzene sulfonate, disulfate, borate, butyrate, citrate, camphorate, camphor sulfonate, cyclopentane propionate, diethylene glycolate, lauryl sulfate, ethanesulphonate, fumarate, gluceptate, glycerophosphate, hemisulphate, enanthate, caproate, hydrochloride, hydrobromide, hydriodate, isethionate (e.g., 2-hydroxy-ethesulfonate) , lactate, maleate, mesylate, naphthalenesulfonate (e.g., 2-naphthalenesulfonate) , nicotinate, nitrate, oxalate, pectate, persulfate, phenylpropionate (e.g., 3-phenylpropionate) , phosphate, picrate, pivalate, propionate, salicylate, succinate, sulfate (e.g., formed with sulfuric acid) , sulfonate, tartrate, thiocyanate, toluenesulfonate (e.g., tosilate) , dodecanoate, etc..

[0383] Some compounds of the invention may contain acidic fragments including, but not limited to carboxylic acid may form salts with various organic or inorganic bases. Salt formed by typical base includes ammonium salt, alkali metal salt (such as sodium, lithium and potassium salts) , alkaline earth metal salt (such as calcium and magnesium salts) , and salt formed by organic bases (such as organic amines) , such as benzathine, dicyclohexylamine, hydrabamine (salt formed with N, N-bis (dehydroabietyl) ethylenediamine) , N-methyl-D-glucanamine, N-methyl-D-glucoamide, tert-butyllamine, and the salt formed with amino acids such as arginine, lysine, etc.. Basic nitrogen-containing groups can form quaternary ammonium salts with halides, such as small molecular alkyl halides (such as chlorides, bromides and iodides of methyl, ethyl, propyl and butyl) , dialkyl sulfate (such as dimethyl, diethyl, dibutyl, and dipentyl sulfates) , long chain halides (such as asuch as chlorides, bromides and iodides of decyl, dodecyl, tetradecyl, and tetradecyl) , aralkyl halides (such as bromides of benzyl and phenyl) , etc..

[0384] The prodrug and solvate of the compound in the present invention are also included within the scope of the present invention. The term "prodrug" herein refers to a compound resulting from the chemical transformation of a metabolic or chemical process to produce a compound, salt, or solvate in the present invention for the treatment of an associated disease. The compounds of the invention include solvates such as hydrates.

[0385] Compound, salt or solvate in the present invention, may be present in tautomeric forms such as amide and imino ether. All of these tautomers are part of the present invention.

[0386] Stereisomers of all compounds (e.g., those asymmetric carbon atoms that may be present due to various substitutions) , including their enantiomeric forms and non-enantiomed forms, all belong to the protection scope of the present invention. The independent stereoisomer in the present invention may not coexist with other isomers (e.g., as a pure or substantially pure optical isomer with special activity) , or may be a mixture (e.g., racemate) , or a mixture formed with all other stereoisomers or a part thereof. The chiral center of the present invention has two configurations of S or R, which is defined by International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) founded in 1974. The racemization form can be solved by physical methods, such as fractional crystallization, or separation crystallization by derivation into diastereomers, or separation by chiral column chromatography. Individual optical isomer can be obtained from racemate by appropriate methods, including but not limited to conventional methods, such as recrystallization after salting with optically active acids.

[0387] Weight content of compound in the present invention obtained by preparation, separation and purification in turn is equal to or greater than 90%, such as equal to or greater than 95%, equal to or greater than 99% ("very pure" compound) , and listed in the description of the text. In addition, the "very pure" compound of the present invention is also part of the present invention.

[0388] All configuration isomers of the compound of the present invention are within the scope, whether in mixture, pure or very pure form. The definition of the compound of the present invention comprises cis (Z) and trans (E) olefin isomers, and cis and trans isomers of carbocyclic and heterocyclic.

[0389] In the entire specification, the groups and substituents can be selected to provide stable fragments and compounds.

[0390] Specific functional groups and chemical term definitions are described in detail. For the purposes of the present invention, the chemical elements are consistent with Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.. The definition of a particular functional group is also described. In addition, the basic principles of Organic Chemistry as well as specific functional groups and reactivity described in “Organic Chemistry” , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, the entire content of which is incorporated herein by reference.

[0391] Some compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomer forms. The present invention covers all compounds, including their cis and trans isomers, R and S enantiomers, diastereomers, (D) type isomers, (L) type isomers, racemic mixtures and other mixtures. In addition, asymmetric carbon atom can represent substituent, such as alkyl. All isomers and mixtures thereof are included in the present invention.

[0392] According to the invention, mixtures of isomers may contain a variety ratios of isomers. For example, mixtures with only two isomers may have the following combinations: 50: 50, 60: 40, 70:30, 80: 20, 90: 10, 95: 5, 96: 4, 97: 3, 98: 2, 99: 1, or 100: 0, all ratios of the isomers are within the scope of the present invention. Similar ratio and the ratio of mixtures of more complex isomers, which are readily understood by general skill of the art are also within the scope of the invention.

[0393] The present invention also includes the isotope labeled compound, which is equivalent to the original compound herein. However, in fact, the substitution of one or more atoms by an atom with a different atomic weight or mass number usually occurs. Examples of compound isotopes that may be listed in the present invention include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine isotopes such as 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F and 36Cl, respectively. Compound, or enantiomer, diastereomer, isomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate, the above compound containing isotopes or other isotope atoms are all within the scope of the invention. Some isotope-labeled compounds in the present invention, such as the radioactive isotopes of 3H and 14C, are also included and are useful in experiments on the tissue distribution of drugs and substrates. Tritium (3H) and Carbon-14 (14C) , are relatively easy to prepare and detect. In addition, heavier isotope substitutions such as deuterium, i.e. 2H, have advantages in certain therapies due to their good metabolic stability, such as increased half-life or reduced dosage in vivo, and thus may be preferred in certain situations. Isotope-labeled compounds can be prepared by conventional methods through replacing readily available isotope-labeled reagents with non-isotopic reagents that can be prepared using the disclosed scheme shown in the Example.

[0394] If the synthesis of the compound of the invention is to be designed, it can be prepared by asymmetric synthesis, or derivatized with chiral auxiliary reagent, separating the resulting diastereomeric mixture and removing the chiral adjunct to obtain a pure enantiomer. In addition, if a molecule contains a basic functional group, such as an amino acid, or an acidic functional group, such as a carboxyl group, a diastereomer can be formed with a salt of suitable optically active acids or bases, which can be separated by conventional means, such as crystallization or chromatography, to obtain a pure enantiomer.

[0395] As described herein, the compound in the present invention may be substituted with any number of substituents or functional groups to extend its scope. In general, whether the term "substituted" appears before or after the term "optional" , the general formula that includes substituents in the compound of the present invention means the substitution of a specified structural substituent for a hydrogen radical. When multiple locations in a particular structure are replaced by multiple specific substituents, each location of the substituents can be the same or different. The term "substituted" as used herein includes all substitution that allows organic compounds to be substituted. Broadly speaking, the allowable substituents include non-annular, cyclic, branched, non-branched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic ring and non-aromatic organic compounds. In the present invention, such as heteroatomic nitrogen, its valence state may be supplemented by a hydrogen substituent or by any permitted organic compound described above. Furthermore, the invention is unintentionally limited to the substituted organic compounds. The present invention considers that a combination of substituents and variable groups is good for the treatment of diseases (such as infectious or hypertrophic diseases) in the form of stable compounds. The term "stable" herein refers to a stable compound which is sufficient for maintaining the integrity of the compound structure within a sufficiently long time, preferably in a sufficiently long time, which is hereby used for the above purposes.

[0396] The metabolite of the compounds of the present application and their pharmaceutically acceptable salts, and prodrugs that can be converted into the compounds of the present application and their pharmaceutically acceptable salts in vivo, also included in the claims.

[0397] Preparation method

[0398] The preparation method of the compound of the formula (I) of the present invention is more specifically described below, but these specific methods do not constitute any limitation of the invention. The compound of the invention may also optionally be conveniently prepared by combining the various synthetic methods described in this specification or known in the art, such a combination may be easily performed by a skilled person in the art to which the invention belongs.

[0399] Typically, the preparation process for the compounds of the present invention is as follows, in which the raw materials and reagents used may be commercially purchased unless otherwise specified.

[0400] General procedure for preparation of the claimed inhibitors is as shown below.

[0401] Scheme 1:

[0402] Scheme 2:

[0403] Pharmaceutical composition and method of administration

[0404] The pharmaceutical compositions of the present invention are used to prevent and  / or treat cancer.

[0405] The compounds of the formula (I) may be used in combination with other drugs known to treat or improve similar conditions. When administered in combination, the original administration for the drug can remain unchanged, while compound of formula I may be administered simultaneously or subsequently. Pharmaceutical composition containing one or more known drugs and the compound of formula I may be preferred when administered in combination with one or more other drugs. The drug combination also includes administering the compound of formula I and other one or more known drugs at overlapping time. When the compound of formula I is combined with other one or more drugs, the dose of the compound or known drug may be lower than that of their individual use.

[0406] In some embodiments, a compound provided herein, or an enantiomer, a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered in combination with another drug ( "second active agent" ) or treatment. Second active agents include small molecules and large molecules (e.g., proteins and antibodies) . Other therapies that can be used in combination with the administration of compounds provided herein include, but are not limited to, surgery, immunotherapy, biological therapy, radiation therapy, and other non-drug-based therapies useful for treating or preventing various diseases described herein.

[0407] The dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include (but are not limited to) : injection, tablet, capsule, aerosol, suppository, pellicle, pill, liniment for external use, controlled release or sustained-release or nano formulation.

[0408] The pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier with safe and effective amount. wherein "safe and effective amount" refers to the amount of compound is sufficient to significantly improve the condition, not to produce severe side effects. Typically, the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg of the compound  / dosage of the present invention, and preferably contains 10-1000 mg of the compound  / dosage of the present invention. Preferably, "one dosage" is a capsule or a pill.

[0409] "Pharmaceutically acceptable carrier" refers to one or more compatible solid or liquid filler or gel substances, which are suitable for human use, and must be sufficiently pure and of sufficiently low toxicity. "Compatible" herein refers to ability of each component of a composition can be mixed with the compound of the present invention and can be mixed with each other without appreciably reducing the efficacy of the compound. Examples of pharmaceutically acceptable carrier include cellulose and derivatives thereof (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc. ) , gelatin, talc, solid lubricant (such as stearic acid, magnesium stearate) , calcium sulfate, vegetable oil (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc. ) , polyol (such as propylene glycol, glycerol, mannitol, sorbitol, etc. ) , emulsifier (such as ) , wetting agent (such as lauryl sodium sulfate) , colorant, flavoring, stabilizer, antioxidant, preservative, pyrogen-free water, etc..

[0410] There is no special limitation of administration mode for the compound or pharmaceutical compositions of the present invention, and the representative administration mode includes (but is not limited to) : oral, intratumorally, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous) , and topical administration.

[0411] Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In these solid dosage forms, the active compounds are mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier) , such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with any of the following components: (a) fillers or compatibilizer, such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, such as hydroxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and arabic gum; (c) humectant, such as glycerol; (d) disintegrating agent, such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain composite silicates, and sodium carbonate; (e) dissolution-retarding agents, such as paraffin; (f) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (h) adsorbents, such as kaolin; and (i) lubricants, such as talc, stearin calcium, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, lauryl sodium sulfate, or the mixtures thereof. In capsules, tablets and pills, the dosage forms may also contain buffering agents.

[0412] The solid dosage forms such as tablets, sugar pills, capsules, pills and granules can be prepared by using coating and shell materials, such as enteric coatings and any other materials known in the art. They can contain an opaque agent. The release of the active compounds or compounds in the compositions can be released in a delayed mode in a given portion of the digestive tract. Examples of the embedding components include polymers and waxes. If necessary, the active compounds and one or more above excipients can form microcapsules.

[0413] Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or tinctures. In addition to the active compounds, the liquid dosage forms may contain any conventional inert diluents known in the art such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1, 3-butanediol, dimethyl formamide, as well as oil, in particular, cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, or the combination thereof.

[0414] Besides these inert diluents, the composition may also contain additives such as wetting agents, emulsifiers, and suspending agent, sweetener, flavoring agents and perfume.

[0415] In addition to the active compounds, the suspension may contain suspending agent, for example, ethoxylated isooctadecanol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, methanol aluminum and agar, or the combination thereof.

[0416] The compositions for parenteral injection may comprise physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders which can be re-dissolved into sterile injectable solutions or dispersions. Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols and any suitable mixtures thereof.

[0417] The dosage forms for topical administration of compounds of the invention include ointments, powders, patches, aerosol, and inhalants. The active ingredients are mixed with physiologically acceptable carriers and any preservatives, buffers, or propellant if necessary, under sterile conditions.

[0418] Compounds of the present invention can be administrated alone, or in combination with any other pharmaceutically acceptable compounds.

[0419] When the pharmaceutical compositions are used, a safe and effective amount of compound of the present invention is administrated to a mammal (such as human) in need thereof, wherein the dose of administration is a pharmaceutically effective dose. For a person weighed 60 kg, the daily dose is usually 1-2000 mg, preferably 50-1000mg. Of course, the particular dose should also depend on various factors, such as the route of administration, patient healthy status, which are well within the skills of an experienced physician.

[0420] The present invention also provides a preparation method of pharmaceutical composition comprising the step of mixing a pharmaceutically acceptable carrier with the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof of the present invention.

[0421] The main advantages of the present invention include:

[0422] 1. The compound of the present invention is a new class of Werner Syndrome helicase inhibitor.

[0423] 2. The compound of the present disclosure shows a good inhibitory effect on Werner Syndrome helicase, which can be used as Werner Syndrome helicase (WRN) inhibitor to treat cancers.

[0424] 3. The compound of the present disclosure possesses good druggability (including but not limited to: solubility, safety, etc. ) .

[0425] Examples

[0426] Certain embodiments of the claimed subject matter are illustrated by the following non-limiting examples.

[0427] The disclosed compounds can generally be synthesized by the above general procedure or by an appropriate combination of generally well-known synthetic methods. Techniques useful in synthesizing these compounds are both readily apparent and accessible to those of skill in the relevant art, based on the instant disclosure. Many of the optionally substituted starting compounds and other reactants are commercially available or can be readily prepared by those skilled in the art using commonly employed synthetic method.

[0428] The example below is to illustrate certain methods for making the disclosed compounds and is not intended to limit the scope of reactions or reaction sequences that can be used in preparing the compounds provided herein.

[0429] Example 1:

[0430] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0431] Step 1: To a solution of ethyl 3-oxopentanoate (30 g, 208.1 mmol) in DCM (200 mL) were added N-Bromosuccinimide (38.89 g, 218.5 mmol) and TsOH. H2O (7.91 g, 41.6 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hrs. The mixture was diluted with water (200 mL) , extracted with DCM (200 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL） , dried over Na2SO4, concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-1%) to give the product ethyl 2-bromo-3-oxopentanoate (19 g, 85.2 mmol, yield: 40%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.80 (s, 1H) , 4.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0432] Step 2: The mixture of ethyl 2-bromo-3-oxopentanoate (19 g, 85.2 mmol) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (31.74 g, 170.4 mmol) and K2CO3 (35.33 g, 0.25 mmol) in CH3CN (100 mL) was stirred at 50℃ for 2 hrs. The mixture was filtered, the cake was washed with CH3CN. The filtrate was concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-3%) to give the product tert-butyl 4- (1-ethoxy-1, 3-dioxopentan-2-yl) piperazine-1-carboxylate (18 g, 54.8 mmol, yield: 64%) as oil. MS (ESI) m / z = 329.1 [M+H] +.

[0433] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- (1-ethoxy-1, 3-dioxopentan-2-yl) piperazine-1-carboxylate (3 g, 9.1 mmol) in EtOH (20 mL) were added 5-bromo-4H-1, 2, 4-triazol-3-amine (1.48 g, 9.1 mmol) and H3PO4 (1.78 g, 18.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature 80℃ for 16 hrs under N2. The mixture was basified with NaHCO3 solution to pH=9, diluted with water, extracted with EtOAc (50 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (MeOH / DCM = 0-3%) to give the product tert-butyl 4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (310 mg, 0.7 mmol, yield: 7%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z =427.1, 429.1 [M+H] +.

[0434] Step 4: To the solution of tert-butyl 4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (35 g, 82 mmol) in THF (650 mL) and DMF (125 mL) was added NaH (4.91 g, 123 mmol, 60%in mineral oil) within 10 min at -10℃. Then the resulting mixture was stirred for another 70 min under an iced water bath. The solution of (2- (chloromethoxy) ethyl) trimethylsilane (17.4 mL, 98 mmol) in THF (60 mL) was added dropwise within 30 min. The mixture was stirred for 3.5 hours at 00C. Another NaH (491 mg, 20.5 mmol) was added under an iced water bath and the mixture was stirred for 15 min. Then (2- (chloromethoxy) ethyl) trimethylsilane (2.91 mL, 16.4 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise within 5 min. After stirring for 30 min at 0℃, the mixture was quenched by ice water (2 L) and extracted with TBME (1.5 L) . The aqueous phase was extracted with TBME (500 mL) and the combined organic layer was washed by water (1 L) and brine (1 L) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / EtOAc = 9 / 1) to afford the tert-butyl 4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1 -carboxylate as white solid. MS (ESI) m / z = 557.2 [M+H] +.

[0435] Step 5: To a solution of tert-butyl 4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (32.5 g, 58.3 mmol) in THF (650 mL) was added NaHMDS (69.9 mL, 69.9 mmol, 1M in THF) dropwise at -78℃. The resulting mixture was stirred for 2 hours at -78℃. Then a solution of 3-iodoprop-1-ene (13.3 ml, 146 mmol) in THF (25 mL) was added dropwise within 10 min and the mixture was stirred overnight at -78℃. The mixture was quenched by sat. aqueous NH4Cl (250 mL) at -78℃ and then warmed to room temperature. The resulting solution was added with water (600 mL) and extracted with TBME (800 mL) . The organic phase was washed with brine (500 mL) and aqueous sat. NaHCO3 (500 mL) . The aqueous layer was extracted with TBME (500 mL) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / EtOAc = 9 / 1～1 / 1) to afford tert-butyl 4- (2-bromo-7-oxo-5- (pent-4-en-2-yl) -4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate as yellow solid. MS (ESI) m / z = 597.2 [M+H] +.

[0436] Step 6: To a solution of tert-butyl 4- (2-bromo-7-oxo-5- (pent-4-en-2-yl) -4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (10 g, 16.7 mmol) in DCM (200 mL) was added ethaneperoxoic acid (20 mL, 117 mmol, 39%in AcOH) . The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Then the mixture was poured into a mixture of sat. NaHCO3 (500 mL) and 10%Na2S2O3 (400 mL) . The mixture was stirred for 15 min and then extracted with DCM (500 mL *2) . The organic layer was washed with 10%Na2S2O3 (500 mL) and brine (500 mL) . the aqueous phase was extracted again and the combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product tert-butyl 4- (2-bromo-5- (1- (oxiran-2-yl) propan-2-yl) -7-oxo-4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carb oxylate, which was used directly without purification.

[0437] Step 7: To a solution of tert-butyl 4- (2-bromo-5- (1- (oxiran-2-yl) propan-2-yl) -7-oxo-4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-c arboxylate (31 g, 50.5 mmol) in DMF (310 mL) and H2O (6 mL) was added KF (14.7 g, 253 mmol) . Then the resulting mixture was stirred overnight at 60℃ and then poured into a mixture of ice water (1.2 L) and TBME (1.2 L) and fractioned. The organic layer was washed with water (800 mL) and brine (800 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product tert-butyl 4- (2-bromo-9- (hydroxymethyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate. MS (ESI) m / z = 483.2 [M+H] +.

[0438] Step 8: To a solution of tert-butyl 4- (2-bromo-9- (hydroxymethyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (21.3 g, 35.3 mmol) in DCM (640 mL) was added aqueous 5%NaHCO3 (641 mL, 353 mmol) , potassium bromide (420 mg, 3.53 mmol) , N-methyl-N, N-dioctyloctan-1-aminium chloride (712 mg, 1.76 mmol) and TEMPO (55 mg, 353 umol) . The mixture was cooled in an ice bath to 0℃ and the aqueous 5%sodium hypochloride-solution (109 mL, 88 mmol) was added dropwise within 2 hours so that the pH did not rise above 8.6. The mixture was stirred for 30 min and another batch of aqueous 5%sodium hypochloride-solution (65.5 mL, 52.9 mmol) was added dropwise within 1 hour making sure that the pH did not rise above 8.6. Then the mixture was stirred for another 30 min and diluted with TBME (1.2 L) . The organic layer was washed with sat. NaHCO3 (400 mL) . The combined aqueous layer was mixed with DCM (1 L) and the PH was adjusted to PH=3 by addition 5N aqueous HCl. Then the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product 2-bromo-6- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid as solid. MS (ESI) m / z = 497.1 [M+H] +.

[0439] Step 9: To a solution of 2-bromo-6- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (1.5 g, 3.02 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (0.458 mL, 3.32 mmol) in DCM (25 mL) was added Et3N (3.36 mL, 24 mmol) and T3P (3.6 mL, 6.0 mmol, 50%in EtOAc) at 0℃. After stirred for 1 hour, another batch of T3P (1.8 mL, 3.0 mmol, 50%in EtOAc) was added. The mixture was stirred overnight. The mixture was diluted with DCM (100 mL) and sat. NaHCO3 (100 mL) . The organic layer was washed with water (50 mL) and brine (50 mL) and fractioned. Then the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product tert-butyl 4- (2-bromo-9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxyl ate. MS (ESI) m / z = 674.1 [M+H] +.

[0440] Step 10: A mixture of tert-butyl 4- (2-bromo-9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) p iperazine-1-carboxylate (1 g) in DCM (20 mL) was added HCl / dioxane (20 mL, 4 M) . Then the mixture was stirred for another 2 hours at room temperature and then concentrated under reduced pressure to afford the product 2-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-6- (piperazin-1-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide as hydrochloride salt.

[0441] Step 11: To a mixture of 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (41.6 mg, 0.26 mmol) in DMF (3 mL) was added DIEA (62.04 mg, 0.48 mmol) and HATU (91.3 mg, 0.24 mmol) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 1 hour under N2, then 2-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-6- (piperazin-1-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.16 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then the mixture was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%FA) to give 2-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1 -yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxami de. MS (ESI) m / z = 710.1 [M+H] +.

[0442] Step 12: A mixture of 2-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (60 mg, 0.085 mmol) , 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine (23 mg, 0.094 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (6 mg, 0.009 mmol) and K3PO4 (55 mg, 0.260 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 85℃ for 16 hours under N2. The mixture was filtered, concentrated in vacuum and purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%FA) to obtain N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridi n-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide.

[0443] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 –8.60 (m, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.46 –8.43 (d, J = 12 Hz, 1H) , 8.12 –8.10 (m, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.65 –7.60 (m, 2H) , 6.75 –6.73 (m, 1H) , 5.71 –5.63 (m, 1H) , 4.25 –3.25 (m, 8H) , 3.20 –2.75 (m, 2.5H) , 2.52 (s, 3H) , 2.35 –2.31 (m, 0.5H) , 1.66 –1.56 (m, 3H) . MS (ESI) m / z = 748.7 [M+H] +.

[0444] Example 2:

[0445] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carb onyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahy dropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0446] The synthetic procedures for the compound of Example 2 follow the same synthetic methods of the compound of Example 1 to afford N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide.

[0447] MS (ESI) m / z = 762.2 [M+H] +.

[0448] Example 3:

[0449] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide and N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1R, 6R) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetr ahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0450] Step 1: The mixture of ethyl 2-bromo-3-oxopentanoate (800 mg, 3.60 mmol) , trans tert-butyl 2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (761 mg, 3.58 mmol) and K2CO3 (1.48 g, 10.75 mmol) in CH3CN (20 mL) was stirred at 50℃ for 2 hrs. The mixture was filtered, the cake was washed with CH3CN. The filtrate was concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (PE / EtOAc = 0-5%) to give the product trans tert-butyl 5- (1-ethoxy-1, 3-dioxopentan-2-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (1 g, 2.82 mmol, 78%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z = 355.1 [M+H] +.

[0451] Step 2 &Step 3: To a solution of trans tert-butyl 5- (1-ethoxy-1, 3-dioxopentan-2-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (500 mg, 1.41 mmol) in EtOH (10 mL) were added 5-bromo-4H-1, 2, 4-triazol-3-amine (344 mg, 2.11 mmol) and H3PO4 (1.38 g, 14.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature at 85℃ for 48 hrs under N2. Then the mixture was added Sat. Na2CO3 to pH=10 and the Boc2O (1.54 g, 7.05 mmol) was added. The mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (MeOH / DCM = 0-3%) to give the product trans tert-butyl 5- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin -6-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate. (157 mg, 0.34 mmol, 25%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 453.0, 455.0 [M+H] +.

[0452] The step 4 to step 12 follow the same synthetic methods of Example 1 to afford N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrah ydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide and N- (2-chloro-4- (trifluoro methyl) phenyl) -6- ( (1R, 6R) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide. MS (ESI) m / z = 774.2 [M+H] +.

[0453] Example 1a:

[0454] (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0455] Step 1: To a solution of tert-butyl 4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (27.5 g, 64.4 mmol) in THF (300 mL) was slowly added NaH (3.86 g, 96.6 mmol) at 0℃ for 10 minutes. Then the SEMCl (11.5 g, 69.2 mmol) was added at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was quenched by dropwise water (50 ml) , diluted with EtOAc (300 mL) , extracted with water (300 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 25%EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl 4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (23.6 g, 42.3 mmol, 65.7%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+24] + = 580.1.

[0456] Step 2: To a solution of tert-butyl 4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (23.6 g, 42.3 mmol) in THF (600 mL) was dropwise added NaHMDS (32 mL , 63.45 mmol, 2 mol / L) at -78℃for 1 hour. Then 3-iodoprop-1-ene (21.3 g, 126.9 mmol) was dropwise added to the mixture was stirred at -78 ℃ for 2 hours. The mixture was quenched by NH4Cl. aq (300 ml) at -78℃ and stirred for 10 minutes, diluted with TBME (600 mL) , extracted with water (300 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 20%EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl 4- (2-bromo-7-oxo-5- (pent-4-en-2-yl) -4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (19.2 g, 32.1 mmol, 75.9 %yield) as yellow oil. MS (ESI, m / z) : [M+23] + = 619.3.

[0457] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- (2-bromo-7-oxo-5- (pent-4-en-2-yl) -4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (19.2 g, 32.1 mmol) in DCM (600 mL) were slowly added m-CPBA (32.6 g, 160.5 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with DCM (300 mL) , extracted with NaHCO3. aq (500 mL *2) and Na2S2O3 (500 mL) . The organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 35%EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl 4- (2-bromo-5- (1- (oxiran-2-yl) propan-2-yl) -7-oxo-4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4,7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (12.1 g, 19.7 mmol, 61.4 %yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 613.3, 615.3.

[0458] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- (2-bromo-5- (1- (oxiran-2-yl) propan-2-yl) -7-oxo-4- ( (2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carb oxylate (12.1 g, 19.7 mmol) in DMF (120 mL) was added KF. 2H2O (7.5 g, 98.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60℃ for 16 hours. The mixture was diluted with TBME (300 mL) , extracted with water (500 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 5%MeOH in DCM, v / v) to afford the compound tert-butyl 4- (2-bromo-9- (hydroxymethyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (6.6 g, 13.66 mmol, 69.3 %yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M-56+H] + = 427.1, 429.1.

[0459] Step 5: To a solution of tert-butyl 4- (2-bromo-9- (hydroxymethyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (6.6 g, 13.66 mmol) in DCM (230 mL) was added aqueous 5%NaHCO3 (230 mL, 136.6 mmol) , potassium bromide (163 mg, 1.37 mmol) , N-methyl-N, N-dioctyloctan-1-aminium chloride (279 mg, 0.69 mmol) and TEMPO (20.3 mg, 0.13 umol) . The mixture was cooled in an ice bath to 0℃ and the aqueous 5%sodium hypochloride-solution (51 mL, 41 mmol) was dropwise added to the mixture was stirred at 0℃ for 1 hours. The mixture was diluted with TBME (300 mL) . The organic layer was washed with sat. NaHCO3 (200 mL) . The combined aqueous layer was mixed with DCM (300 mL) and the PH was adjusted to PH=3 by addition 4N aqueous HCl. Then the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product 2-bromo-6- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-5,7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (4.5 g, 9.05 mmol, 66.2%yield) as yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H) , 5.21 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 2H) , 3.23 –2.63 (m, 7H) , 2.42 –2.19 (m, 1H) , 1.46 –1.41 (m, 12H) , 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H) . MS (ESI, m / z) : [M-55+2] + = 441.1.

[0460] Step 6: To a solution of 2-bromo-6- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (4.5 g, 9.05 mmol) in DCM (400 mL) was added Oxalyl Chloride (2.3 g, 18.1mmol) and one drop of DMF at 0℃.The solution was stirred at 0℃ for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure and the dried DCM (200 mL) was added. Then 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (3.54 g, 18.1 mmol) , ethyldiisopropylamine (4.67 g, 36.2 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.1 g, 9.05mmol) were added at 0℃. The solution was stirred at room temperature for 4 hours. 1N of HCl (50 mL) was added, extracted with DCM (100 mL *2) . Then the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 45%EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl 4- (2-bromo-9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (2.4 g, 3.56 mmol, 39.3%yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : [M-99] + = 574.2, 576.2.

[0461] Step 7: The mixture of tert-butyl 4- (2-bromo-9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) p iperazine-1-carboxylate (1.2 g, 1.78 mmol) , 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine (521 mg, 2.14 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (69 mg, 0.089 mmol) and K3PO4 (1.13 g, 5.34 mmol) in dioxane (30 mL) and H2O (10 mL) was stirred at 85℃ for 1 hour under N2. The mixture was filtered, concentrated in vacuum and purified by flash silica chromatography (elution gradient: 20%to 60 %EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl 4- (9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate compound 1a-P1 (330 mg, 0.46 mmol, 26.0%yield, less polar) and compound 1a-P2 (335 mg, 0.47 mmol, 26.4%yield, more polar) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 712.47.

[0462] Step 8: To a solution of tert-butyl 4- (9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (1a-P2, 335 mg, 0.47 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 4 M hydrogen chloride / 1, 4-dioxane (5 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hours. The mixture was concentrated to obtain N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-6- (piperazin-1-yl) -2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] tri azolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrochloride (285 mg, 0.47 mmol, 100.0%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 613.4.

[0463] Step 9: To the mixture of 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (217 mg, 1.41 mmol) in MeCN (150 mL) was added HOAt (223 mg, 1.64 mmol) and EDCI (314 mg, 1.64 mmol) . Then N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-6- (piperazin-1-yl) -2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxa mide hydrochloride (285 mg, 0.47 mmol) and DIEA (364 mg, 2.82 mmol) in MeCN (30 mL) was added into the mixture. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours and then diluted with water (50 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL *2) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%TFA) to afford N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (130 mg, 0.174 mmol, 37.0 %yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 748.5.

[0464] Step 10: The N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (130 mg, 0.174 mmol) was purified by SFC (Column name:  Column size: 250 *30 mm, 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: IPA (0.1%7.0mol / L ammonia in MeOH) ; Flow: 140 ml / min; A / B = 60 / 40) to afford (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy -6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (52.51 mg) as white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H) , 8.79 (d, J=8Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.02–7.96 (m, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.49 (d, J=8Hz, 1H) , 6.82 (d, J=4Hz, 1H) , 5.63 (d, J=12 Hz, 1H) , 3.78 –3.75 (m, 1H) , 3.50 –3.35 (m, 8H) , 3.33 –3.00 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.18 (d, J=16 Hz, 1H) , 1.44 (d, J=8 Hz, 3H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] += 748.7.

[0465] Example 2a:

[0466] (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidin e-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9 -tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0467] Step 1: To the solution of tert-butyl (R) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (112.0 g, 502.11 mmol) and ethyl 2-bromo-3-oxopentanoate (100.6 g, 502.11 mmol) in ACN (1000 mL) was added K2CO3 (138.8 g, 1004.22 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50℃ for 2 hours. The mixture was filtrated and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (EtOAc / PE = 0～20%) to afford the compound tert-butyl (2R) -4- (1-ethoxy-1, 3-dioxopentan-2-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (115.7 g, 338.3 mmol, 67.3%yield) as yellow oil. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 343.7.

[0468] Step 2 &Step 3: To a solution of tert-butyl (2R) -4- (1-ethoxy-1, 3-dioxopentan-2-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (150.2 g, 438.7 mmol) in ethanol (1 L) was added 5-bromo-4H-1, 2, 4-triazol-3-amine (65.0 g, 398.82 mmol) and phosphoric acid (231.3 mL, 3988 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90℃ for 48 hours under N2. Then the mixture was added Sat. Na2CO3 to pH=10 and then (Boc) 2O (149 g, 682.5 mmol) was added. The mixture was stirred at 25℃ for 2 hours. The mixture was diluted with water (1 L) , extracted with EtOAc (500 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 10%MeOH in DCM, v / v) to afford tert-butyl (R) -4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (89.1 g, 202.5 mmol, 46.2%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 441.3.

[0469] Step 4: To a solution of tert-butyl (R) -4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (70.5 g, 159.75 mmol) in THF (700 mL) were slowly added NaH (9.59 g, 239.63 mmol) at 0℃ for 10 minutes. Then the SEMCl (28 g, 168 mmol) was added at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was quenched by dropwise water (50 ml) , diluted with EtOAc (500 mL) , extracted with water (500 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, concentrated in vacuum. The residue was purified by silica (elution gradient: 0 to 25%EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl (R) -4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (55.4 g, 97.19 mmol, 60.7%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M-55+2] + = 517.3.

[0470] Step 5: To a solution of tert-butyl (R) -4- (2-bromo-5-ethyl-7-oxo-4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (55.0 g, 96.22 mmol) in THF (600 mL) were dropwise added NaHMDS (115.5 mL , 115.5 mmol, 1 mol / L) at -78℃ for 1 hour. Then 3-iodoprop-1-ene (24.2 g, 144.33 mmol) was dropwise added into and then the mixture was stirred at -78℃ for 2 hours. The mixture was quenched by aqueous NH4Cl (270 ml) at -78℃ and stirred for 10 minutes, diluted with TBME (800 mL) , extracted with water (500 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 20%EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-7-oxo-5- (pent -4-en-2-yl) -4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (41.2 g, 67.54 mmol, 70.0%yield) as yellow oil. MS (ESI, m / z) : [M+H+2] + = 613.4.

[0471] Step 6: To the solution of tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-7-oxo-5- (pent-4-en-2-yl) -4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazi ne-1-carboxylate (41.2 g, 67.36 mmol) in DCM (600 mL) were slowly added m-CPBA (75.2 g, 370.48 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. The mixture was diluted with DCM (300 mL) , extracted with aqueous NaHCO3 (500 mL *2) and Na2S2O3 (500 mL) . The organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 35%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-5- (1- (oxiran-2-yl) propan-2-yl) -7-oxo-4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxyla te (23.1 g, 36.9 mmol, 54.6%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H+2] + = 629.5.

[0472] Step 7: To the solution of tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-5- (1- (oxiran-2-yl) propan-2-yl) -7-oxo -4- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylp iperazine-1-carboxylate (23.1 g, 36.8 mmol) in DMF (250 mL) was added KF. 2H2O (17.3 g, 184 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60℃ for 16 hours. The mixture was diluted with TBME (300 mL) , extracted with water (500 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 5%MeOH in DCM, v / v) to afford tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-9- (hydroxymethyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (16.5 g, 33.27 mmol, 90.1%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M-55+2] + = 443.1.

[0473] Step 8: To the solution of tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-9- (hydroxymethyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carbox ylate (16.5 g, 33.27 mmol) in DCM (560 mL) was added aqueous 5%NaHCO3 (557 mL, 332 mmol) , potassium bromide (395 mg, 3.32 mmol) , N-methyl-N, N-dioctyloctan-1-aminium chloride (670 mg, 1.66 mmol) and TEMPO (52 mg, 330 umol) . The mixture was cooled in an ice bath to 0℃ and the aqueous 5%sodium hypochloride-solution (119 mL, 99.51 mmol) was dropwise added into and then the mixture was stirred at 0℃ for 1 hours. The mixture was diluted with TBME (500 mL) . The organic layer was washed with sat. NaHCO3 (400 mL) . The combined aqueous layer was mixed with DCM (300 mL) and the PH was adjusted to PH=3 by addition 4N aqueous HCl. Then the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product 2-bromo-6- ( (R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (8.7 g, 17 mmol, 51.3%yield) as yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H) , 5.25 –5.20 (m, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 3.76 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 3.68 –3.58 (m, 1H) , 3.47 –3.39 (m, 1H) , 3.26 –3.01 (m, 2H) , 2.95 –2.56 (m, 3H) , 2.41 –2.07 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.39 –1.29 (m, 3H) , 1.28 –1.22 (m, 3H) . MS (ESI, m / z) : [M-55+2] + = 457.1.

[0474] Step 9: To the solution of 2-bromo-6- ( (R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (500 mg, 0.98 mmol) and 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (230 mg, 1.18 mmol) in DCM (10 mL) and pyridine (1 mL) were dropwise added POCl3 (150 mg, 0.98 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with DCM (100 mL) , extracted with aqueous CuSO4 (50 mL *2) . The organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 45%EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (400 mg, 0.58 mmol, 59.4%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M-99] + = 588.2.

[0475] Step 10: The mixture of tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (400 mg, 0.58 mmol) , 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine (170 mg, 0.70 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (47 mg, 0.058 mmol) and K3PO4 (369 mg, 1.74 mmol) in dioxane (15 mL) and H2O (5 mL) was stirred at 85℃ for 1 hour under N2. The mixture was filtered, concentrated in vacuum and purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 1.5%MeOH in DCM, v / v) to afford tert-butyl (2R) -4- (9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5,7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carbox ylate compound 2a-P1 (100 mg, less polar) and compound 2a-P2 (120 mg, 0.17 mmol, 28.5%yield, more polar) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 726.5.

[0476] Step 11: To the solution of tert-butyl (2R) -4- (9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (2a-P2, 120 mg, 0.17 mmol) in DCM (3 mL) was added 4 M HCl / 1, 4-dioxane (3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuum to obtain N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-6- ( (R) -3-methylpiperazin-1-yl) -5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (120 mg, 0.19 mmol, 116.0%yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 626.4.

[0477] Step 12: To the mixture of 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (87 mg, 0.51 mmol) in MeCN (100 mL) was added HOAt (81 mg, 0.60 mmol) and EDCI (114 mg, 0.60 mmol) . Then N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-6- ( (R) -3-methylpiperazin-1-yl) -5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin e-9-carboxamide (120 mg, 0.19 mmol) and DIEA (132 mg, 1.02 mmol) in MeCN (25 mL) was added into the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with water (50 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%TFA) to afford N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine -4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetr ahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (29.89 mg, 0.039 mmol, 20.5%yield) as white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 –8.52 (m, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.79 –7.48 (m, 3H) , 6.75 (s, 1H) , 5.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.66 –4.51 (m, 1H) , 4.24 –3.89 (m, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.61 (s, 1H) , 3.13 (s, 2H) , 3.03 –2.75 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.36 (dd, J = 13.1, 8.1 Hz, 1H) , 1.64 –1.50 (m, 6H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 762.4.

[0478] Step 13: The compound of N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin -5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (9 mg, 11.8 mmol) was purified by SFC (Column name:  Column size: 250 *30 mm, 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MeOH (0.1%7.0mol / L ammonia in MeOH) ) ; Flow: 140 ml / min; A / B = 60 / 40) to give (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoro methyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide as white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 –8.53 (m, 2H) , 8.42 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.65 –7.58 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.00 –4.90 (m, 1H) , 4.59 –4.56 (m, 0.5H) , 4.18 (s, 0.5H) , 3.93 –3.51 (m, 4H) , 3.23 –2.65 (m, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 1.65 –1.50 (m, 6H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 762.4.

[0479] Example 5a:

[0480] (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0481] Step 1: The mixture of tert-butyl 4- (2-bromo-9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) p iperazine-1-carboxylate (1.2 g, 1.78 mmol) , 2- (methyl-d3) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2H-indazole (557.8 mg, 2.14 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (72.7 mg, 0.089 mmol) and K3PO4 (1.13 mg, 5.34 mmol) in dioxane (20 mL) and H2O (7 mL) was stirred at 85℃ for 1 hour under N2. The mixture was filtered, concentrated in vacuum and purified by flash silica chromatography (elution gradient: 20%to 60 %EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl 4- (9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl ) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxy late compound 5a-P1 (470 mg, 0.645 mmol, 36.2 %yield, less polar) and compound 5a-P2 (578 mg, 0.79 mmol, 44.5%yield, more polar) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 729.44.

[0482] Step 2: To a solution of tert-butyl 4- (9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (5a-P2, 408 mg, 0.56 mmol) in DCM (9 mL) was added 4 M hydrogen chloride / 1, 4-dioxane (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuum to obtain N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-6- (piperazin-1-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydrop yrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrochloride (373 mg, 0.56 mmol, 100.0%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 629.4.

[0483] Step 3: To a mixture of 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (259 mg, 1.68 mmol) in MeCN (150 mL) was added HOAt (266.6 mg, 1.96 mmol) and EDCI (374 mg, 1.96 mmol) . The solution was stirred at 25℃ for 1 hour. Then N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-6- (piperazin-1-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrochloride (373 mg, 0.56 mmol) and DIEA (505.7 mg, 3.92 mmol) in MeCN (30 mL) was added into the mixture. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. The mixture was diluted with water (50 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The crude product was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%FA) to afford N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d 3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carb oxamide (200 mg, 0.26 mmol, 46.7%yield) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 765.4.

[0484] Step 4: N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyr rolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (200 mg, 0.26 mmol) was purified by SFC (Column name:  Column size: 250 *30 mm 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: IPA (0.1%7.0mol / l ammonia in MeOH) ; Flow: 140 ml / min; A / B = 55 / 45; RT) to afford (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (99.68 mg) as white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.14 –8.08 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 7.66 –7.60 (m, 2H) , 5.66 –5.64 (m, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 3.87 –3.10 (m, 8H) , 2.51 (s, 3H) , 2.33 (d, J = 16Hz, 1H) , 1.56 (d, J = 4Hz, 3H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 765.6.

[0485] Example 6a:

[0486] (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0487] Step 1: The mixture of tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (609 mg, 0.88 mmol) , 2- (methyl-d3) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl -1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2H-indazole (277 mg, 1.06 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (64 mg, 0.088 mmol) and K3PO4 (560 mg, 2.64 mmol) in dioxane (20 mL) and H2O (7 mL) was stirred at 85℃ for 1 hour under N2. The mixture was filtered, concentrated in vacuum and purified by flash silica chromatography (elution gradient: 20%to 60 %EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl (2R) -4-(9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate compound 6a-P1 (140 mg, 0.19 mmol, 21.4%yield, less polar) and compound 6a-P2 (140 mg, 0.19 mmol, 21.4%yield, more polar) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 743.47.

[0488] Step 2: To a solution of tert-butyl (2R) -4- (9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (6a-P2, 140 mg, 0.19 mmol) in DCM (3 mL) was added 4 M hydrogen chloride / 1, 4-dioxane (3 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuum to obtain N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -6- ( (R) -3-methylpiperazin-1-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrah ydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrochloride (120 mg, 0.19 mmol, 100.0%yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 643.47.

[0489] Step 3: To a mixture of 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (87 mg, 0.51 mmol) in MeCN (100 mL) was added HOAt (81 mg, 0.60 mmol) and EDCI (114 mg, 0.60 mmol) . The solution was stirred at room temperature for 1 hour. Then N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -6- ( (R) -3-methylpiperazin-1-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrochloride (120 mg, 0.19 mmol) and DIEA (132 mg, 1.02 mmol) in MeCN (25 mL) was added into the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with water (50 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The crude product was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%FA) to afford N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbony l) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydrop yrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (85 mg, 0.109 mmol, 57.4 %yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 779.5.

[0490] Step 4: N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-2- (2- (methyl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetr ahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (85 mg, 0.109 mmol) was purified by SFC (Column name:  Column size: 250*30 mm 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MeOH (0.1%7.0mol / l ammonia in MeOH) ; Flow: 70 ml / min; A / B = 50 / 50 ; RT) to afford (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6-( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-2- (2- (meth yl-d3) -2H-indazol-5-yl) -5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (26.61 mg) as white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.13 –8.10 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 7.67 –7.63 (m, 2H) , 5.66 –5.64 (d, J = 8Hz, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 3.83 –3.50 (m, 5H) , 3.15 –2.53 (m, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.35 (d, J = 12Hz, 1H) , 1.60 -1.1 (m, 6H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 779.5.

[0491] Example 14:

[0492] 6- ( (R) -4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0493] The synthetic procedures for the compound of Example 14 follow the same synthetic methods of the compound of Example 2a to afford 6- ( (R) -4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide.

[0494] Step 1: To a solution of 2-bromo-6- ( (R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (600 mg, 1.17 mmol) and 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) aniline (251.5 mg, 1.40 mmol) in DCM (20 mL) and pyridine (2 mL) were dropwise added POCl3 (359 mg, 2.34 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with DCM (100 mL) , extracted with aqueous CuSO4 (50 mL *2) . The organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, concentrated in vacuum. The residue was then purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 45%EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-9- ( (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (500 mg, 0.74 mmol, 63.6%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M-99] + = 572.2

[0495] Step 2: The mixture of tert-butyl (2R) -4- (2-bromo-9- ( (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (300 mg, 0.45 mmol) , 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine (143 mg, 0.59 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (19 mg, 0.023 mmol) and K3PO4 (287 mg, 1.35 mmol) in dioxane (30 mL) and H2O (10 mL) was stirred at 85℃ for 1 hour under N2. The mixture was filtered, concentrated in vacuum and purified by flash silica chromatography (elution gradient: 50%to 60%EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl (2R) -4- (9-( (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carbox ylate (180 mg, 0.25 mmol, 56.4%yield) as yellow solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 710.5

[0496] Step 3: To a solution of tert-butyl (2R) -4- (9- ( (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (120 mg, 0.17 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added hydrogen chloride / 1, 4-dioxane (4M, 3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuum to obtain N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-6- ( (R) -3-methylpiperazin-1-yl) -5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridi n-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrogen chloride (103 mg, 0.16 mmol, 99.0%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 610.9

[0497] Step 4: To a mixture of 4-chloro-3-hydroxypicolinic acid (98.3 mg, 0.51 mmol) in MeCN (100 mL) was added HOAt (81 mg, 0.60 mmol) and EDCI (114 mg, 0.60 mmol) . The solution was stirred for 1 hour at 25℃. Then N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-6- ( (R) -3-methyl piperazin-1-yl) -5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrogen chloride (103 mg, 0.16 mmol) and DIEA (132 mg, 1.02 mmol) in MeCN (25 mL) was added into the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with water (50 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The crude product was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%TFA) , to afford 6- ( (R) -4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (36.3 mg, 0.047 mmol, 29.7%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 765.3

[0498] Example 21:

[0499] 6- (4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) piperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phen yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] tria zolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0500] The synthetic procedures for the compound of Example 21 follow the same synthetic methods of the compound of Example 1a to afford 6- (4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) piperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide.

[0501] Step 1: To a solution of 2-bromo-6- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (600 mg, 1.20 mmol) and 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) aniline (259.1 mg, 1.44 mmol) in DCM (20 mL) and pyridine (2 mL) were dropwise added POCl3 (359 mg, 2.4 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2 hours. The mixture was diluted with DCM (100 mL) , washed with aqueous CuSO4 (50 mL *2) . The organic layer was then washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash silica chromatography (EtOAc / PE = 1 / 2) to afford tert-butyl 4- (2-bromo-9- ( (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (490 mg, 0.744 mmol, 62.0%yield) as yellow solid. MS (ESI, m / z) : [M-99] + = 558.26

[0502] Step 2: A mixture of tert-butyl 4- (2-bromo-9- ( (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1 -carboxylate (204 mg, 0.31 mmol) , 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine (98.4 mg, 0.40 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (13 mg, 0.015 mmol) and K3PO4 (197.5 mg, 0.93 mmol) in dioxane (30 mL) and H2O (10 mL) was stirred at 85℃ for 1 hour under N2. The mixture was filtered, concentrated in vacuum and purified by flash silica chromatography (elution gradient: 50%to 60%EtOAc in PE, v / v) to afford tert-butyl 4- (9- ( (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (94 mg, 0.13 mmol, 43.6%yield) as yellow solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 696.5

[0503] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- (9- ( (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (64 mg, 0.13 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added 4 M hydrogen chloride / 1, 4-dioxane (3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuum to obtain N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-6- (piperazin-1-yl) -2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrochloride (52 mg, 0.13 mmol, 99.9%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 596.5

[0504] Step 4: To a mixture of 4-chloro-3-hydroxypicolinic acid (53.2 mg, 0.28 mmol) in MeCN (50 mL) was added HOAt (44 mg, 0.32 mmol) and EDCI (62 mg, 0.32 mmol) . The solution was stirred for 1 hour. Then N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-6- (piperazin-1-yl) -2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrochloride (52 mg, 0.13 mmol) and DIEA (71.4 mg, 0.55 mmol) in MeCN (25 mL) was added into the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (MeCN / H2O, 0.1%TFA) to give 6- (4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) piperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (23 mg, 0.031 mmol, 23.6%yield) as solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 751.2

[0505] Example 8a:

[0506] (7R, 9R) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidin e-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9 -tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0507] Step 1: To a mixture of 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (44 mg, 0.26 mmol) in MeCN (50 mL) was added HOAt (40.5 mg, 0.30 mmol) and EDCI (57 mg, 0.30 mmol) . The solution was stirred for 1 hour. Then N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-6- ( (R) -3-methylpiperazin-1-yl) -5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydrop yrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide hydrochloride (52 mg, 0.08 mmol) and DIEA (66 mg, 0.51 mmol) in MeCN (25 mL) was added into the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with water (50 mL) and then extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (eluted with MeCN / H2O, 0.1%TFA) to afford N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxa mide (16 mg, 0.021 mmol, 26.8%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 746.3.

[0508] Step 2: The compound of N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin -5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (16 mg, 0.021 mmol) was purified by SFC (Column name:  Column size: 250 *30 mm 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) ; Flow: 140 mL / min; A / B = 70 / 30) to afford (7R, 9R) -N- (2-fluoro-4- (trifluoro methyl) phenyl) -6- ( (R) -4- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (8.17 mg, 0.011 mmol, 52.2%) as white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 4.80 –4.75 (m, 0.5H) , 4.50 –4.39 (m, 0.5H) , 3.75 –3.50 (m, 4H) , 3.30 –2.55 (m, 5H) , 2.44 (s, 3H) , 2.18 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 1.54 –1.35 (m, 6H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 746.5

[0509] Example 14a:

[0510] (7R, 9R) -6- ( (R) -4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydrop yrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0511] The compound of 6- ( (R) -4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-fl uoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydr opyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (36.3 mg, 0.047 mmol) was pu rified by SFC (Column name:  Column size: 250 *30 mm 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: MeOH (0.2%7.0mol / L ammonia in MeOH) ; Flow: 140 mL / min; A / B = 65 / 35) to afford (7R, 9R) -6- ( (R) -4- (4-chloro-3-hydroxypi colinoyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyra zolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carbox amide (14.9 mg, 0.02 mmol, 41.68%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 8.77 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.22 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H) , 7.95 (s, 1H) , 7.83 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.51–7.37 (m, 2H) , 6.81 (d, J=1. 8 Hz, 1H) , 5.62 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 4.80 (s, 0.5H) , 4.45 (d, J=12.0 Hz, 0.5H) , 3.83–3.49 (m, 4H) , 3.24–2.55 (m, 5H) , 2.19 (d, J=12.9 Hz, 1H) , 1.50–1.33 (m, 6H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 765.4

[0512] Example 21a:

[0513] (7R, 9R) -6- (4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) piperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromet hyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0514] The compound of 6- (4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) piperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (23 mg, 0.031 mmol) was further purified by SFC (Column name:  Column size: 250 *25 mm 10 μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2; Mobile Phase B: EtOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) ; Flow: 120 mL / min; A / B = 55 / 45) to give (7R, 9R) -6- (4- (4-chloro-3-hydroxypicolinoyl) piperazin-1-yl) -N- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-2- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5, 7, 8, 9-tetra hydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (10.21 mg, 0.014 mmol, 43.8%yield) as white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H) , 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.21 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 5.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.60 –3.36 (m, 5H) , 3.35 –2.99 (m, 5H) , 2.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 1.43 (d, J = 8.0 Hz, 3H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 751.3

[0515] The following compounds were synthesized by using the similar methods as above procedures or references. The start materials are commercially available or prepared in house.

[0516] Synthesis of intermediate:

[0517] Intermediate 1: synthesis of 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-3-carbonitrile

[0518] Step 1: To a solution of methyl 2-methylthiophene-3-carboxylate (5 g, 32.01 mmol) in DMF (24 mL) was added NBS (5.70 g, 32.01 mmol) at room temperature and stirred for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with PE (50 mL *3) . The organic layer was washed with saturated aqueous NaHCO3 and brine and dried over Na2SO4. After filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure to give methyl 5-bromo-2-methylthiophene-3-carboxylate (7.3 g, 31.1 mmol, 97%yield) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 237.0

[0519] Step 2: To a mixture of methyl 5-bromo-2-methylthiophene-3-carboxylate (7.3 g, 31.1 mmol) in THF (50 mL) and water (5 mL) was added Lithium hydroxide hydrate (2.61 g, 62.1 mmol) and stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was quenched with aq HCl (1M) and adjusted PH = 3. The mixture was diluted with EtOAc (200 mL) and extracted with water (100 mL *3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum to afford 5-bromo-2-methylthiophene-3-carboxylic acid (6.3 g, 28.6 mmol, 92.2%yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 221.0.

[0520] Step 3: To a solution of 5-bromo-2-methylthiophene-3-carboxylic acid (6.3 g, 28.5 mmol) , HATU (16.2 g, 42.8 mmol) and DIEA (7.37 g, 57 mmol) in DMF (60 mL) was added NH4Cl (2.29 g, 42.8 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL *2) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (EtOAc / PE = 0-10 %) to afford 5-bromo-2-methylthiophene-3-carboxamide (5 g, 22.7 mmol, 79.72%yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 220.0.

[0521] Step 4: To a mixture of 5-bromo-2-methylthiophene-3-carboxamide (2 g, 9.09 mmol) in THF (30 mL) was added pyridine (2.75 g, 34.81 mmol) and trifluoroacetic anhydride (3.40 g, 16.18 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated and diluted with water (100 mL) and extracted with DCM (300 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL *3) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (EtOAc / PE = 0-10 %) to afford 5-bromo-2-methylthiophene-3-carbonitrile (1.6 g, 7.9 mmol, 87.13%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H) , 2.60 (s, 3H) .

[0522] Step 5: A mixture of 5-bromo-2-methylthiophene-3-carbonitrile (500 mg, 2.47 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (820 mg, 3.21 mmol) , potassium acetate (800 mg, 8.2 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (130 mg, 0.17 mmol) in anhydrous dioxane (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under N2. The reaction mixture was concentrated in vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 4 / 1) to afford 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-3-carbonitrile (410 g, 1.65 mmol, 66.5%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) .

[0523] Intermediate 2: synthesis of 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine

[0524] Step 1: The mixture of 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine (200 mg, 1 mmol) , (BPin) 2 (309 mg, 1.22 mmol) , KOAc (299 mg, 3.04 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (74 mg. 0.1 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was concentrated under vacuum and purified by flash to give 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine (100 mg, 0.41 mmol, yield: 41%) as yellow oil. MS (ESI) m / z = 245.2 [M+H] +.

[0525] Intermediate 3: synthesis of 2- (methyl-d3) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan -2-yl) -2H-indazole

[0526] Step 1: To a mixture of 5-bromo-1H-indazole (5.0 g, 25.38mmol) in DMF (50 mL) was added Cesium carbonate (16.54 g, 50.76 mmol) at room temperature. After being stirred at room temperature for 30 minutes, iodomethane-d (4.41g, 30.46 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (200 mL) and extracted with EtOAc (100 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by gel silica column chromatography (PE / EtOAc = 4: 1) to give 5-bromo-2- (methyl-d3) -2H-indazole (1.5 g, 7.0 mmol, 27.6%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 214.0, 216.0.

[0527] Step 2: To the mixture of 5-bromo-2- (methyl-d3) -2H-indazole (1.0 g, 4.67 mmol) in 1, 4-Dioxane (30.0 mL) was added potassium acetate (1.37 g, 14.01 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.30 g, 5.14 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (190 mg, 0.23 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100℃ for 16 hours under N2. The mixture was concentrated in vacuum and the residue was purified by silica gel column chromatography (EtOAc / PE = 1 / 10) to give 2- (methyl-d3) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2H-indazole (1.1 g, 4.21 mmol, 90 %yield) as a yellow solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 262.1.

[0528] Intermediate 4: synthesis of 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydrobenzo [b] thiophene 1-oxide

[0529] Step 1: To a solution of benzo [b] thiophen-3 (2H) -one (2.0 g, 13.3 mmol) in EtOH (10 mL) was added hydrazinium hydroxide (10.3 g, 205.8 mmol) . The solution was stirred at 80 ℃ for 1 hour. The solution was concentrated, and the residue was added to Diethylene glycol (11.2 g, 105.49 mmol) , then potassium hydroxide (2.24 g, 39.96 mmol) was added. The new solution was stirred at 120 ℃ for 16 hours. GCMS indicated completion of reaction. EtOAc (30 mL) was added and the mixture was then washed with brine (15 mL *2) . Concentrated and the residue was purified by gel chromatography (PE) to give 2, 3-dihydrobenzo [b] thiophene (800 mg, 5.88 mmol, 44.2 %yield) as a colorless oil. GC / MS (ESI, m / z) : [M] + = 136

[0530] Step 2: To a mixture of 2, 3-dihydrobenzo [b] thiophene (830 mg, 6.09 mmol) in DCM (20 mL) was added bromine (973.24 mg, 6.09 mmol) at 0℃. The solution was stirred at room temperatures for 16 hours. Then NaHSO3 (20 mL) was added, extracted with DCM (20 mL *2) , washed with brine. Concentrated and the residue was purified by gel chromatography (PE) to give 5-bromo-2, 3 -dihydrobenzo [b] thiophene (900 mg, 4.18 mmol, 68.7%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H) .

[0531] Step 3: To a solution of 5-bromo-2, 3-dihydrobenzo [b] thiophene (866 mg, 4.03 mmol) in DCM (20 mL) was added 3-chloroperbenzoic acid (981.82 mg, 4.84 mmol, Purity 85%) at 0 ℃. The solution was stirred at room temperatures for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. NaOH (10 mL, 2N) was added and extracted with DCM (20 mL *3) . The organic phase was washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by gel chromatography PE / EtOAc (10: 1 to 1: 1) to give 5-bromo-2, 3-dihydrobenzo [b] thiophene 1-oxide (800 mg, 3.46 mmol, 85.9 %yield) as a yellow solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 231.0, 233.0.

[0532] Step 4: To a mixture of 5-bromo-2, 3-dihydrobenzo [b] thiophene 1-oxide (120 mg, 0.52 mmol) in 1, 4-Dioxane (20 mL) was added potassium acetate (153.1 g, 1.56 mmol) , B2pin2 (150 mg, 0.57mmol) and Pd (dppf) Cl2 (43 mg, 0.052 mmol) at room temperature under N2. The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hours under N2. The mixture was concentrated in vacuum and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (EtOAc / PE = 1 / 3) to give 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydrobenzo [b] thiophene 1-oxide (90 mg, 0.32 mmol, 62.2 %yield) as solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 279.1, [M+H-82] + = 196.88.

[0533] Intermediate 5: synthesis of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2, 5, 6, 7-tetrahydrooxepin-3-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane

[0534] Step 1: To the solution of NaH (1.68 g, 60%, 0.04 mol) in Et2O (30 mL) was added pent-4-en-1-ol (3 g, 0.035 mol) dropwise. The reaction mixture was stirred at 30℃ for 1 hour. 3-bromoprop-1-yne was added dropwise at room temperature. Then the reaction mixture was refluxed overnight. The mixture was quenched with ice-water (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL *3) . The organic layers were combined, washed with brine (80 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (EtOAc / hexanes: 0～5%) to afford 5- (prop-2-yn-1-yloxy) pent-1-ene (2 g, 0.016 mol, yield: 45.7%) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 –5.77 (m, 1H) , 5.05 –4.93 (m, 2H) , 4.17 –4.07 (m, 2H) , 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.22 –2.05 (m, 2H) , 1.72 –1.64 (m, 2H) .

[0535] Step 2: To a solution of 5- (prop-2-yn-1-yloxy) pent-1-ene (2 g, 0.016 mol) in toluene (10 mL) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (4.91 g, 0.019 mol) , CuCl (0.16 g, 1.61 mmol) , NaOtBu (0.46 g, 4.83 mmol) and (tBu) 3PHBF4 (0.56 g, 1.93 mmol) were added at room temperature under argon, then methanol (2 mL) was added, the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. Then concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (EtOAc / hexanes: 0-10%) to afford 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (3- (pent-4-en-1-yloxy) prop-1-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.1 g, 4.36 mmol, yield: 27.2%) as yellow oil. MS (ESI) m / z = 253.3 [M+H] +.

[0536] Step 3: The solution of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- [3- (pent-4-en-1-yloxy) prop-1-en-2-yl] -1, 3, 2-dioxaborolane (1.1 g, 4.4 mmol) in toluene (10 mL) was refluxed for 1 hour under argon, then cooled to room temperature. Grubbs 2nd generation catalyst (190 mg, 0.2 mmol) was added, the reaction mixture was refluxed overnight. Then concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (EtOAc / hexanes: 0-10%) to afford 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2, 5, 6, 7-tetrahydrooxepin-3-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (700 mg, 3.125 mmol, yield: 71.02%) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 (s, 1H) , 4.27 (d, J = 1.1 Hz, 2H) , 3.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.22 (s, 12H) .

[0537] Intermediate 6: Synthesis of 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [c] isothiazole

[0538] Step 1: Amixture of methanesulfonamide (7.2 g, 75.6 mmol) and SOCl2 (13.09 g, 110 mmol) in toluene (10 mL) was stirred at 120 ℃ for 18 hrs under nitrogen. After cooling to the room temperature, toluene was removed under reduced pressure and the residue was used directly in the next step. To a solution of 4-bromo-2-methylaniline (2.0 g, 10.7 mmol) in toluene (40 mL) was added SOCl2 (1.41 g, 11.8 mmol) dropwise at 0℃. After the addition was complete, the reaction mixture was heated at 120 ℃ for 18 hrs. Pyridine (0.97 g, 12.3 mmol) and the crude residue from the above reactions were added to the mixture. The resulted solution was then stirred at 120 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in EtOAc (100 mL) and washed with H2O (2 *100 mL) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried with Na2SO4 and concentrated in vacuum to give the crude product which was purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-10%) to get 5-bromobenzo [c] isothiazole (1.5 g, 0.007 mol, yield: 65.4%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 214.0, 216.0 [M+H] +.

[0539] Step 2: To the solution of 5-bromobenzo [c] isothiazole (800 mg, 3.737 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1043 mg, 4.111 mmol) and KOAc (733 mg, 7.474 mmol) in dioxane (15 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (273 mg, 0.374 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 10 hours under N2. The mixture was concentrated under vacuum. Then purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-3%) to get the product 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [c] isothiazole (600 mg, 2.298 mmol, yield: 61.5%) as a green solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.68 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 0.6 Hz, 2H) , 1.40 (s, 12H) . MS (ESI) m / z = 262.2 [M+H] +.

[0540] Intermediate 7: Synthesis of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (1-oxaspiro [3.5] non-6-en-7-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane

[0541] Step 1: To a solution of 1-oxaspiro [3.5] nonan-7-one (200 mg, 1.4 mmol ) in THF (8 mL) was added LDA (1.1 mL, 2.2 mmol, 2 M in THF) at -78℃ under N2. The mixture was stirred at this temp for 0.5 hrs. Then 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (611 mg, 1.6 mmol) was added. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. The reaction was quenched by Sat. NH4Cl, diluted with DCM (40 mL) , then washed by water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexane = 0～5%) to get 1-oxaspiro [3.5] non-6-en-7-yl trifluoromethanesulfonate (190 mg, 0.7 mmol, 48.9%yield) as oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.66 -5.56 (m, 1H) , 4.62 –4.50 (m, 2H) , 2.66 -2.50 (m, 3H) , 2.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.42 –2.31 (m, 1H) , 2.22 -2.09 (m, 1H) , 2.05 –1.94 (m, 1H) .

[0542] Step 2: A mixture of 1-oxaspiro [3.5] non-6-en-7-yl trifluoromethanesulfonate (170 mg, 0.70 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (213 mg, 0.84 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (51 mg, 0.07 mmol) and Potassium acetate (137 mg, 1.40 mmol) in dioxane (8 mL) was stirred at 80℃ overnight. The mixture was concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexanes = 0～6%) to get the product 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (1-oxaspiro [3.5] non-6-en-7-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (160 mg, 0.34 mmol, 39.8%yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.44 –6.37 (m, 1H) , 4.58 –4.48 (m, 2H) , 2.53 –2.47 (m, 2H) , 2.44 –2.31 (m, 3H) , 2.24 -2.14 (m, 1H) , 2.00 -1.80 (m, 2H) , 1.25 (s, 12H) .

[0543] Intermediate 8: Synthesis of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2-oxaspiro [3.4] oct-6-en-6-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2-oxaspiro [3.4] oct-5-en-6-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane

[0544] Step 1: To a solution of 2-oxaspiro [3.4] octan-6-one (200 mg, 1.6 mmol ) in THF (5 mL) was added LDA (1.19 mL, 2.4 mmol) at -78℃ under N2, the mixture was stirred at -78℃ for 0.5 hr, then 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (740 mg, 1.9 mmol) was added. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. The reaction was quenched by Sat. NH4Cl, diluted with DCM (40 mL) , then washed by water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexane = 0-10%) to get the mixture product of 2-oxaspiro [3.4] oct-6-en-6-yl trifluoromethanesulfonate and 2-oxaspiro [3.4] oct-5-en-6-yl trifluoromethanesulfonate (220 mg, 0.77 mmol, 48.4%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.96 -5.55 (m, 1H) , 4.73 –4.61 (m, 4H) , 2.96 -2.36 (m, 4H) .

[0545] Step 2: The mixture of 2-oxaspiro [3.4] oct-6-en-6-yl trifluoromethanesulfonate and 2-oxaspiro [3.4] oct-5-en-6-yl trifluoromethanesulfonate (220 mg, 0.85 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (238 mg, 0.94 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (62 mg, 0.085 mmol) and KOAc (167 mg, 1.70 mmol) in dioxane (6 mL) was stirred at 80℃ for 3 hrs. The mixture was concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexanes = 0-8%) to give the mixture product of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2-oxaspiro [3.4] oct-6-en-6-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane and 4, 4, 5, 5-tetramethyl -2- (2-oxaspiro [3.4] oct-5-en-6-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (160 mg, 0.34 mmol, 39.8%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 -6.39 (m, 1H) , 4.73 –4.59 (m, 4H) , 2.46 -2.19 (m, 4H) , 1.26 (s, 12H) .

[0546] Intermediate 9: Synthesis of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (1-oxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane

[0547] Step 1: To a solution of 1-oxaspiro [4.5] decan-8-one (200 mg, 1.3 mmol ) in THF (5 mL) was added LDA (1.5 mL, 2.6 mmol) at -78℃ under N2, the mixture was stirred at this temperature for 0.5 hr, then 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (505 mg, 1.3 mmol) was added. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction was quenched by Sat. NH4Cl, diluted with DCM (40 mL) , then washed by water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexane = 0-10%) to get product 1-oxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl trifluoromethanesulfonate (150 mg, 0.52 mmol, yield: 40.3%) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.75-5.65 (m, 1H) , 3.95-3.80 (m, 2H) , 2.65-2.55 (m, 1H) , 2.40-2.20 (m, 3H) , 2.05-1.85 (m, 3H) , 1.80-1.70 (m, 3H) .

[0548] Step 2: A mixture of 1-oxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl trifluoromethanesulfonate (150 mg, 0.52 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (146 mg, 0.57 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (38 mg, 0.05 mmol) and KOAc (103 mg, 1.04 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The mixture was concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexanes = 0-10%) to get 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- {1-oxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl} -1, 3, 2-dioxaborolane (80 mg, 0.3 mmol, yield: 58.2%) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.50-6.45 (m, 1H) , 3.95-3.80 (m, 2H) , 2.40-2.15 (m, 4H) , 1.95-1.85 (m, 2H) , 1.75-1.55 (m, 4H) , 1.25 (s, 12H) .

[0549] Intermediate 10: Synthesis of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (5-oxaspiro [3.4] oct-7-en-7-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane

[0550] Step 1: To a solution of 5-oxaspiro [3.4] octan-7-one (300 mg, 2.38 mmol ) in THF (5 mL) was added LDA (2.5 mL, 4.75 mmol) at -78℃ under N2, the mixture was stirred at -78℃ for 0.5 hr, then 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (926 mg, 2.38 mmol) was added. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction was quenched by Sat. NH4Cl, diluted with DCM (40 mL) , then washed by water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexane = 0-10%) to get 5-oxaspiro [3.4] oct-7-en-7-yl trifluoromethanesulfonate (150 mg, 0.58 mmol, yield: 24.4%) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.02 (m, 1H) , 4.20-4.10 (m, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 2.45-2.15 (m, 6H) .

[0551] Step 2: The mixture of 5-oxaspiro [3.4] oct-7-en-7-yl trifluoromethanesulfonate (100 mg, 0.38 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (108 mg, 0.42 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (28 mg, 0.038 mmol) and KOAc (76 mg, 0.77 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The mixture was concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexanes = 0-10%) to get 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- {5-oxaspiro [3.4] oct-7-en-7-yl} -1, 3, 2-dioxaborolane (25 mg, 0.1 mmol, yield: 27.8%) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.70 (m, 1H) , 4.68 (dd, J =13.2, 2.0 Hz, 2H) , 2.35-2.30 (m, 2H) , 2.20-2.05 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 2H) , 1.19 (s, 12H) .

[0552] Intermediate 11 : Synthesis of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (3, 3a, 4, 6a-tetrahydro-1H-cyclopenta [c] furan-5-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane

[0553] Step 1: To a solution of Triphenyl phosphite (737.88 mg, 2.378 mmol) in DCM (15 mL) stirred under nitrogen at -60℃ was added Br2 (329.37 mg, 2.061 mmol) . The reaction mixture was stirred at -60℃ for 30 minutes. Then added TEA (320.85 mg, 3.171 mmol) and stirred at -60℃for 30 minutes. Then added tetrahydro-1H-cyclopenta [c] furan-5 (3H) -one (200 mg, 1.585 mmol) . The reaction mixture was stirred at the room temperature for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) . The crude mixture was extracted with DCM (50 mL*3) , and the combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo, then purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-10%) to get 5-bromo-3, 3a, 4, 6a-tetrahydro-1H-cyclopenta [c] furan (143 mg, 0.756 mmol, yield: 47.7%) as pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 (dd, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H) , 3.89 –3.53 (m, 4H) , 3.39 –3.28 (m, 1H) , 3.10 –2.84 (m, 2H) , 2.48 –2.26 (m, 1H) .

[0554] Step 2: To a solution of 5-bromo-3, 3a, 4, 6a-tetrahydro-1H-cyclopenta [c] furan (143 mg, 0.756 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (211.29 mg, 0.832 mmol) and KOAc (148.47 mg, 1.513 mmol) in dioxane (15 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (54.89 mg, 0.0756 mmol) . The reaction mixture was stirred under nitrogen at 80℃for 3 hrs. The mixture was concentrated under vacuum. Then purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-3%) to get 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (3, 3a, 4, 6a-tetrahydro-1H-cyclopenta [c] furan-5-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (37 mg, 0.157 mmol, yield: 20.7%) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29 –6.27 (m, 1H) , 3.86 –3.72 (m, 2H) , 3.75 –3.67 (m, 1H) , 3.54 –3.41 (m, 2H) , 2.70 –2.66 (m, 1H) , 2.34 –2.30 (m, 1H) , 2.06 –2.00 (m, 1H) , 1.26 (s, 12H) .

[0555] Intermediate 12: Synthesis of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (3-oxaspiro [5.5] undec-8-en-9-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane

[0556] Step 1: To a solution of 3-oxaspiro [5.5] undecan-9-one (250 mg, 1.49 mmol ) in THF (8 mL) was added LDA (1.2 mL, 2.40 mmol, 2 M in THF) at -78℃ under N2. The mixture was stirred at -78℃ for 0.5 hr. Then 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (637 mg, 1.78 mmol) was added. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction was quenched by Sat. NH4Cl and diluted with ethyl acetate (40 mL) . Then it was washed by water (20 mL) , brine (20 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexane = 0～5%) to get product 3-oxaspiro [5.5] undec-8-en-9-yl trifluoromethanesulfonate (310 mg, 1.03 mmol, 69.5%yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.69 (t, J =4.1 Hz, 1H) , 3.77 –3.62 (m, 4H) , 2.38 -2.31 (m, 2H) , 2.14 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 2H) , 1.71 (t, J =6.5 Hz, 2H) , 1.54 -1.46 (m, 4H) .

[0557] Step 2: The mixture of 3-oxaspiro [5.5] undec-8-en-9-yl trifluoromethanesulfonate (310 mg, 1.03 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (315 mg, 1.24 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (75 mg, 0.10 mmol) and Potassium acetate (203 mg, 2.06 mmol) in dioxane (8 mL) was stirred at 80℃ overnight under N2. The mixture was concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexane = 0-6%) to get 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2-(3-oxaspiro [5.5] undec-8-en-9-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (200 mg, 0.72 mmol, 69.6%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 –6.44 (m, 1H) , 3.71 –3.60 (m, 4H) , 2.15 -2.09 (m, 2H) , 2.04 -2.01 (m, 2H) , 1.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.44 –1.39 (m, 4H) , 1.24 (s, 12H) .

[0558] Intermediate 13: Synthesis of 3-fluoro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine

[0559] Step 1: To a solution of 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine (500 mg, 2.537 mmol) in MeCN (10 mL) was added selectfluor (988 mg, 2.7191 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80℃for 16 hrs. The mixture was concentrated under vacuum. Then purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-5%) to get the product 5-bromo-3-fluoropyrazolo [1, 5-a] pyridine (220 mg, 1.023 mmol, yield: 40.3 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 214.9 [M+H] +.

[0560] Step 2: To a solution of 5-bromo-3-fluoropyrazolo [1, 5-a] pyridine (100 mg, 0.465 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (130 mg, 0.5116 mmol) and KOAc (91 mg, 0.930 mmol) in dioxane (3 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (34 mg, 0.046 mmol) . The reaction mixture was stirred under nitrogen at 80℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under vacuum to get 3-fluoro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine (50 mg, 0.19 mmol, yield: 41%) as brown oil. MS (ESI) m / z = 263.1 [M+H] +.

[0561] Intermediate 14: Synthesis of 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indazole

[0562] Step 1: To a solution of 5-bromo-1H-indazole (1000 mg, 5.075 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (304 mg, 7.613 mmol) . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Then SEMCl (1269 mg, 7.613 mmol) was added, the reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under vacuum. Then purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-5%) to get the product 5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indazole (1500 mg, 4.573 mmol, yield: 90.1 %) as yellow solid. MS (ESI) m / z = 327.0 [M+H] +.

[0563] Step 2: To a solution of 5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indazole (500mg, 1.523 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (425 mg, 1.675 mmol) and KOAc (299 mg, 3.046 mmol) in dioxane (3 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (110 mg, 0.152 mmol) . The reaction mixture was stirred under nitrogen at 80℃ for 16 hrs under N2. The mixture was concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-5%) to get 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indazole (250 mg, 0.66 mmol, yield: 43.7%) as colorless oil. MS (ESI) m / z = 375.1 [M+H] +.

[0564] Intermediate 15: Synthesis of 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine

[0565] Step 1: To a solution of 4-bromo-2-methylpyridine (2 g, 11.6 mmol) in THF (20 mL) was added LDA (11.5 mL, 23.2 mmol) at -78℃ under N2, the mixture was stirred at this temperature for 0.5 hr, then N-methoxy-N-methylacetamide (1.2 g, 11.6 mmol) was added. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction was quenched by Sat. NH4Cl, diluted with EtOAc (50 mL) , washed by water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexane = 0-10%) to get product 1- (4-bromopyridin-2-yl) propan-2-one (800 mg, 3.74 mmol, yield: 32.2%) as yellow oil. MS (ESI) m / z = 214.0, 216.0 [M+H] +.

[0566] Step 2: To a solution of Ethyl O-mesitylsulfonylacetohydroxamate (2 g, 7 mmol) in dioxane (3 mL) was added HClO4 (0.8 mL) at 0℃, the mixture was stirred at 25℃ for 0.5 hr, ice water was added to the mixture then filtered. The filter cake collected was dissolved in DCM (3 mL) , 1- (4-bromopyridin-2-yl) propan-2-one (800 mg, 3.74 mmol) was added, the mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The mixture was concentrated in vacuo, dissolved in DMF (3 mL) , K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol) was added to the mixture and the mixture was stirred at 25℃ for 4 hrs. The reaction was diluted with water, extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed by water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash (EtOAc: Hexane =0-10%) to get product 5-bromo-2-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridine (110 mg, 0.52 mmol, yield: 13.9%) as yellow oil. MS (ESI) m / z = 213.1 [M+H] +.

[0567] Step 3: A mixture of 5-bromo-2-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridine (110 mg, 0.52 mmol) , 4,4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (147 mg, 0.58 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (37 mg, 0.052 mmol) and KOAc (154 mg, 1.57 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 90℃ for 16 hrs under Ar atmosphere. The mixture was concentrated and the residue was purified by combiflash (EtOAc: Hexanes = 0-10%) to get the product 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine (50 mg, 0.19 mmol, yield: 37.2%) as colorless oil. MS (ESI) m / z = 259.3 [M+H] +.

[0568] Intermediate 16: Synthesis of 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [c] isoxazole

[0569] Step 1: To a solution of 5-bromo-2-nitrobenzaldehyde (690 mg, 3 mmol) in MeOH-EtOAc (1: 1, 20 mL) was added SnCl2·2H2O (2.03 g, 9 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 24 hrs. The reaction was quenched by saturated NaHCO3 (20 mL) and filtered. The aqueous phase was extracted with EA (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated under vacuum, purified by Flash Chromatography (PE / EtOAc = 0-5%) to give the product 5-bromobenzo [c] isoxazole (517 mg, 2.6 mmol, 87%yeild) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H) .

[0570] Step 2: The mixture of 5-bromobenzo [c] isoxazole (417 mg, 2.1 mmol) , (BPin) 2 (641.73 mg, 2.52 mmol) , KOAc (620.02 mg, 6.3 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (154.09 mg. 0.21 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred at 90℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The mixture was concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (EtOAc-hexanes = 0-5%) to give the product 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [c] isoxazole (110 mg, 0.44 mmol, 21%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 246.1 [M+H] +.

[0571] Intermediate 17: Synthesis of 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0572] Step 1: To a suspension of 5-bromo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (400 mg, 1.61 mmol) and Potassium carbonate (222.52 mg, 1.61 mmol) in DMF (4 mL) was added MeI (799.83 mg, 5.64 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was cooled and concentrated in vacuum. The solution was diluted with DCM (20 mL *2) , washed with water (20 mL *2) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum to afford 5-bromo-2-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (350 mg, 1.34 mmol, 82.8%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 7.85 –7.61 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H) , 1.68 (d, J = 13.5 Hz, 6H) . MS (ESI, m / z) = 262.12 [M+H] +.

[0573] Step 2: The mixture of 5-bromo-2-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (200 mg, 0.76 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (324 mg, 1.28 mmol) , potassium acetate (209 mg, 2.13 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (8.7 mg, 0.011 mmol) in 1, 4-Dioxane (5 mL) was heated at 100 ℃ under N2 for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 10 / 1) to afford 2-methyl-5-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (104 mg, 0.37 mmol, 44.3%yield) as white solid. MS (ESI, m / z) = 309.1 [M+H] +.

[0574] Intermediate 18: Synthesis of 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carbonitrile

[0575] Step 1: To the solution of 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine hydrochloride (0.5 g, 2.04 mmol) in DMF was added cesium carbonate (1.10 g, 3.39 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 15 min at 0℃ and cyanogen bromide solution (0.22 g, 2.04 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise. The mixture was stirred for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was quenched with ice water and diluted with DCM. The aqueous layer was separated and extracted with DCM (10 mL *2) . The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carbonitrile (140 mg, 0.60 mmol, 29.4%yield) as yellow solid. MS (ESI, m / z) = 235.2 [M+H] +.

[0576] Intermediate 19: Synthesis of imidazo [1, 2-a] pyridin-6-ylboronic acid

[0577] Step 1: To a solution of 6-bromoimidazo [1, 2-a] pyridine (300 mg, 1.523 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (502 mg, 1.979 mmol) and KOAc (448 mg, 4.568 mmol) in dioxane (20 mL) stirred under nitrogen was added Pd (dppf) Cl2 (111 mg, 0.152 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under vacuum. Then purified by Prep-HPLC (Gemini-C18 150 *21.2 mm 5um: MeCN-H2O (0.1%FA) : 55-85) to get the product imidazo [1, 2-a] pyridin-6-ylboronic acid (110 mg, 0.679 mmol, yield: 44.6%) as light yellow solid. MS (ESI) m / z = 163.2 [M+H] +.

[0578] Intermediate 20: Synthesis of imidazo [1, 5-a] pyridin-7-ylboronic acid

[0579] Step 1: The mixture of 7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridine (100 mg, 0.51 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (142 mg, 0.56 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (37 mg, 0.051 mmol) and KOAc (100 mg, 1.01 mmol) in dioxane (6 mL) was stirred at 80℃ for 16 hrs under N2. The mixture was filtered, then concentrated and purified by Prep-HPLC (Gemini-C18 150 *21.2 mm, 5um: ACN-H2O (0.1%FA) : 0-10) to get the product imidazo [1, 5-a] pyridin-7-ylboronic acid (70 mg, 0.039 mmol, 76.6%yield) as brown solid. MS (ESI) m / z = 163.1 [M+H] +.

[0580] Intermediate 21: Synthesis of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2, 5, 6, 7-tetrahydrooxepin-4-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2, 3, 6, 7-tetrahydrooxepin-4-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane

[0581] Step 1: To a solution of Triphenyl phosphite (1631 mg, 5.257 mmol) in DCM (15 mL) stirred under nitrogen at -60℃ was added Br2 (728 mg, 4.556 mmol) . The reaction mixture was stirred at -60℃ for 30 minutes. Then added TEA (709 mg, 7.009 mmol) and stirred at -60℃ for 30 minutes. Then added oxepan-4-one (400 mg, 3.504 mmol) . The reaction mixture was stirred at the room temperature for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) . The crude mixture was extracted with DCM (50 mL *3) , and the combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo, then purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-10%) to get the mixture 5-bromo-2, 3, 4, 7-tetrahydrooxepine and 4-bromo-2, 3, 6, 7-tetrahydrooxepine (150 mg, 0.847 mmol, yield: 24.2%) as brown oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.16 (dt, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H) , 4.03 (dt, J = 4.6, 1.6 Hz, 0.6H) , 3.84 –3.76 (m, 1H) , 3.70 (dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 2H) , 3.58 (dd, J = 5.5, 4.2 Hz, 0.3H) , 2.92 –2.68 (m, 2H) , 2.28 –2.24 (m, 1H) , 1.97 –1.86 (m, 1H) .

[0582] Step 2: To the mixture of 5-bromo-2, 3, 4, 7-tetrahydrooxepine and 4-bromo-2, 3, 6, 7-tetrahydrooxepine (150 mg, 0.847 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (322.74 mg, 1.271 mmol) and [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (61.49 mg, 0.085 mmol) in dioxane (10 mL) was added KOAc (166.31 mg, 1.695 mmol) . The reaction mixture was stirred under nitrogen at 80℃ for 10 hrs. The mixture was concentrated under vacuum. Then purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0-3%) to get the mixture of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2, 5, 6, 7-tetrahydrooxepin-4-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane and 4,4, 5, 5-tetramethyl-2- (2, 3, 6, 7-tetrahydrooxepin-4-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (160 mg, 0.714 mmol, yield: 84.3%) as oil. MS (ESI) m / z =225.3 [M+H] +.

[0583] Intermediate 22: Synthesis of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2-oxaspiro [3.5] non-6-en-7-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane

[0584] Step 1: To a solution of 2-oxaspiro [3.5] nonan-7-one (200 mg, 1.42 mmol) and phenyl [ (trifluoromethane) sulfonyloxy] amino trifluoromethanesulfonate (555 mg, 1.42 mmol) in THF (5 mL) was added LDA (1.5 mL, 3 mmol) at -78℃, the mixture was stirred at room temperature for 16 hrs under argon, then concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc / hexanes: 0-5%) to afford 2-oxaspiro [3.5] non-6-en-7-yl trifluoro methanesulfonate (200 mg, 0.73 mmol, yield: 51.7%) as yellow oil. 1H NMR NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.70-5.65 (m, 1H) , 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.55-2.50 (m, 2H) , 2.39 (dtd, J = 6.4, 4.0, 2.0 Hz, 2H) , 2.10-2.05 (m, 2H) .

[0585] Step 2: The mixture of 2-oxaspiro [3.5] non-6-en-7-yl trifluoromethanesulfonate (200 mg, 0.73 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (205 mg, 0.8 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (52 mg, 0.07 mmol) and KOAc (144 mg, 1.46 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 80℃ for 16 hrs under argon, then concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc / hexanes: 0-5%) to afford the compound 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2-oxaspiro [3.5] non-6-en-7-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (100 mg, 0.4 mmol, yield: 54.7%) as yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.40 (dd, J = 19.2, 5.7 Hz, 4H) , 2.45-2.40 (m, 2H) , 2.18 (d, J = 2.3 Hz, 2H) , 1.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.24 (s, 12H) .

[0586] Intermediate 23: Synthesis of 4-chloro-3-hydroxypicolinic acid

[0587] Step 1: The mixture of 4-chloro-3-methoxypyridine-2-carboxylic acid (100 mg, 0.53 mmol) and aqueous hydrogen chloride (1 mL) was stirred at 100℃ for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under vacuum to give 4-chloro-3-hydroxypicolinic acid (88 mg, 0.50 mmol, 95.6%yield) as a white solid. The crude product was used in the next step directly without further purification. MS (ESI, m / z) = 173.5 [M+H] +

[0588] Intermediate 24: Synthesis of 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid

[0589] Step 1: The mixture of 4, 6-dichloro-5-methoxypyrimidine (20 g, 111.7 mmol) , methylboranediol (10.03 g, 167.55 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (3.27 g, 4.46 mmol) and K3PO4 (47.42 g. 223.4 mmol) in tuluene (60 mL) , dioxane (8 mL) and H2O (20 mL) was stirred at 105℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water (100 mL) , extracted with EtOAc (100 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, concentrated under vacuum and purified by Chromatography (EtOAc-hexanes = 0-20%) to give the product 4-chloro-5-methoxy-6-methylpyrimidine (9.8 g, 61.8 mmol, 55 %yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) . MS (ESI) m / z =159.0, 161.0 [M+H] +.

[0590] Step 2: To a solution of 4-chloro-5-methoxy-6-methylpyrimidine (9.8 g, 61.8 mmol) in MeOH (100 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (2.24 g, 3 mmol) and TEA (18.76 g, 185.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60℃ for 48 hrs under CO. The mixture was concentrated under vacuum, purified by silica (EtOAc / hexanes = 0-30%) to give methyl 5-methoxy-6-methylpyrimid ine-4-carboxylate (7.9 g, 43.4 mmol, 70 %yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z = 183.1 [M+H] +.

[0591] Step 3: A mixture of methyl 5-methoxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylate (7.9 g, 43.4 mmol) in HBr (25 mL, 48 wt. %in H2O) was stirred at 40℃ for 16 hrs. Then HI (25 mL, 55-57 wt. %aqueous) was added to the solution and stirred for another 16 hrs. The PH was adjusted to 3-4 with NaOH (50%in water) at 0-20℃. The mixture was filtered to give the product 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (3.1 g, 20.1 mmol, 46%yield) as yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H) , 6.31 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .

[0592] Intermediate 25: Synthesis of 4-fluoro-3-hydroxypicolinic acid

[0593] Step 1: A mixture of 2-chloro-4-fluoropyridin-3-ol (600 mg, 4.07 mmol) and potassium carbonate (843 mg, 6.11 mmol) in DMF (10 mL) . The reaction mixture was flushed with N2, then 4-methoxybenzylchloride (701 mg, 4.48 mmol) was added. The mixture was stirred at 60℃ for 4 hours. EtOAc (10 mL) was added and was washed with water (2 *10 mL) and brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and evaporated. The crude product was purified by column chromatography (PE / EA = 5: 1) to give 2-chloro-4-fluoro-3- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridine (800 mg, 3.0 mmol, 73.5%yield) as yellow oil. MS (ESI, m / z) = 268.0 [M+H] +.

[0594] Step 2: To a solution of 2-chloro-4-fluoro-3- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridine (1200 mg, 4.48 mmol) in TEA (1360 mg, 13.44 mmol) and methanol (10 mL) was added [1, 1'-Bis (diphenyl phosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) , complex with dichloromethane (365 mg, 0.45 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 hours under 10 bars of CO. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (PE / EtOAc = 1: 1) to give methyl 4-fluoro-3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pi colinate (460 mg, 1.58 mmol, 35.2%yield) as dark green solid. MS (ESI, m / z) = 292.1 [M+H] +.

[0595] Step 3: To a solution of methyl 4-fluoro-3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) picolinate (200 mg, 0.69 mmol) in DCM (4 mL) at room temperature was added trifluoroacetic acid (786 mg, 6.90 mmol) . The solution was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford methyl 4-fluoro-3-hydroxypicolinate (277 mg, 1.62 mmol, 235.7%) as yellow solid. MS (ESI, m / z) = 171.9 [M+H] +.

[0596] Step 4: To a solution of methyl 4-fluoro-3-hydroxypyridine-2-carboxylate (200 mg, 1.17 mmol) in THF: H2O (2: 1) was added Lithium Hydroxide (140 mg, 5.85mmol) at 0℃. The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The residue was purified by C18 column chromatography, eluted with MeCN in 0.1%FA / water to afford 4-fluoro-3-hydroxypicolinic acid (120 mg, 0.76 mmol, 65.4%) as white solid. MS (ESI, m / z) =158 [M+H] +.

[0597] Intermediate 26: Synthesis of tert-butyl 4- (2- (4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl) -5-ethyl-7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate

[0598] Step 1: To the solution of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (1.25 g, 6.2 mmol) and 2- (difluoromethane) sulfonylpyridine (1 g, 5.2 mmol) in DMF (30 mL) was added the solution of t-BuOK (1.05 g, 9.3 mmol) in DMF (10 mL) dropwise at -40℃. Then the mixture was stirred under nitrogen at -40℃ for 2 hrs. The reaction mixture was warmed to room temperature, poured into water (50 mL) , adjusted PH to 3 with 2N HCl, then extracted with EtOAc (50 mL *3) . The organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 20%EtOAc in Hexane, v / v) to afford tert-butyl 4- (difluoromethylene) piperidine-1-carboxylate (1.1 g, 4.7 mmol, yield: 90.4%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.38 –3.37 (m, 4H) , 2.12 –2.10 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) . MS (ESI) m / z = 178.2 [M-56] +.

[0599] Step 2: To a solution of tert-butyl 4- (difluoromethylene) piperidine-1-carboxylate (1.1 g, 4.7 mmol) in DCM (10 mL) stirred under nitrogen was added 4M HCl in dioxane (10 mL, 40 mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford 4- (difluoromethylene) piperidine hydrochloride (0.6 g, 3.5 mmol, yield: 74.47 %) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 –9.17 (m, 2H) , 3.06 –3.05 (m, 4H) , 2.38 –2.37 (m, 4H) .

[0600] Step 3: The mixture of 4- (difluoromethylidene) piperidine hydrochloride (133 mg, 1 mmol) , [bis (methylsulfanyl) methylidene] (cyano) amine (146 mg, 1 mmol) and TEA (106 mg, 1.04 mmol) in MeCN (5 mL) was stirred at 90℃ for 16 hrs. Then it was cooled to 0℃. Hydrazine hydrate (625.12 mg, 10 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at 90℃ for 20 hrs. The mixture was concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (MeOH-DCM = 0-10%) to give the product 3- (4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl) -1H-1, 2, 4-triazol-5-amine (215 mg, 1 mmol, 100%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 216.1 [M+H] +.

[0601] Step 4: To a solution of 5- [4- (difluoromethylidene) piperidin-1-yl] -2H-1, 2, 4-triazol-3-amine (215 mg, 1 mmol) in EtOH (10 mL) were added tert-butyl 4- (1-ethoxy-1, 3-dioxopentan-2-yl) piperazine-1-carboxylate (328.11 mg, 1 mmol) and H3PO4 (293.74 mg, 3 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 72 hrs under N2. The mixture was basified with NaHCO3 to pH=9, diluted with water, extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (5%NH3. H2O in MeOH / DCM = 0-20%) to give 2- (4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl) -5-ethyl-6- (piperazin-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-7 (4H) -one (140 mg, 0.369 mmol, 36%yield) as an off-white solid. MS (ESI) m / z = 380.2 [M+H] +.

[0602] Step 5: To a solution of 2- [4- (difluoromethylidene) piperidin-1-yl] -5-ethyl-6- (piperazin-1-yl) -4H- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-7-one (140 mg, 0.37 mmol) in DCM (10 mL) were added Boc2O (96.64 mg, 0.44 mmol) and TEA (112.02 mg, 1.1 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by silica gel (EtOAc / Hexanes = 0-60%) to give tert-butyl 4- (2- (4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl) -5-ethyl-7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) piperazine-1-carboxylate (120 mg, 0.22 mmol, 61%yield) as a pale-yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.05 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 3.64 –3.59 (m, 4H) , 3.55 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 3.01 (s, 2H) , 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.68 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 2.28 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 1.51 (s, 9H) , 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / z = 480.2 [M+H] +.

[0603] Intermediate 27 &28: Synthesis of 2- (methyl-d3) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2H-thieno [2, 3-c] pyrazole and 1- (methyl-d3) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-thieno [2, 3-c] pyrazole

[0604] The compounds were synthesized by using the similar method as Intermediate 3.

[0605] Intermediate 29: Synthesis of 2- (4, 6-dihydrothieno [2, 3-c] furan-2-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl -1, 3, 2-dioxaborolane

[0606] Step 1: To the solution of thiophene-2, 3-diyldimethanol (500 mg, 3.81 mmol) in THF (10 mL) was added NBS (679 mg, 3.81 mmol) . Then the mixture was stirred for another 30 minutes. The mixture was quenched by sat. NaHCO3 and then extracted with EtOAc. The organic layer was concentrated and the residue was purified by silica (hexane / EtOAc = 10 / 1) to afford the (5-bromothiophene-2, 3-diyl) dimethanol. MS (ESI) m / z = 224 [M+H] +.

[0607] Step 2: To the mixture of (5-bromothiophene-2, 3-diyl) dimethanol (510 mg, 2.28 mmol) in DMC (3 mL) was added MeONa (185 mg, 3.42 mmol) and the resulting mixture was stirred for 30 minutes at 125℃. After cooling to room temperature, the mixture was quenched by ice water (20 mL) and extracted with 2-methoxy-2-methylpropane. The organic layer was concentrated and the residue was purified by silica (hexane / EtOAc = 1 / 1) to afford the 2-bromo-4, 6-dihydrothieno [2,3-c] furan. MS (ESI) m / z = 205 [M+H] +.

[0608] Step 3: To the solution of 2-bromo-4, 6-dihydrothieno [2, 3-c] furan (300 mg, 1.46 mmol) in THF (6 mL) was added n-BuLi and stirred for another 1 hour at -78℃. Then 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (327 mg, 1.75 mmol) was added into the mixture and the resulting mixture was stirred for another 1 hour at -78℃. The mixture was quenched by sat. NH4Cl and extracted with EtOAc. The organic layer was concentrated under reduced pressure to afford 2- (4, 6-dihydrothieno [2, 3-c] furan-2-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane. MS (ESI) m / z = 253 [M+H] +.

[0609] Detection method for cell proliferation:

[0610] The 2.0 Assay provides a homogeneous method for quantifying the number of viable cells in culture by measuring the metabolite ATP.

[0611] SW-48, a human colon cancer cell line used in this study, has the microsatellite instability-high (MSI-H) phenotype, and was obtained from Roche. SW-48 cells were cultured in 1640 basal media (BasalMedia, L210KJ) supplemented with 10%fetal bovine serum (Gibco, 10091-148) and 1%penicillin-streptomycin (Solarbio, P1400) at 37℃ in a 5%CO2 incubator.

[0612] Experimental procedure:

[0613] Cells were detached using 0.25%trypsin-EDTA (Solarbio, T1300) for a few minutes and then neutralized with culture medium. After centrifugation at 300 g for 5 min, the supernatant was discarded, and the cells were resuspended in culture medium and counted using a CountStar (IC1000) . The SW-48 cells were diluted in culture medium to the desired density, and 40 μL of cell suspension (at a final density of 1500 cells / well) was added to the black-bottomed 384-well plate (Corning, 3764) . An additional plate was prepared and labeled as Day0 to quantify the baseline level of viable cells before adding compounds. The 384-well plate was then incubated overnight in a 5%CO2 incubator at 37℃.

[0614] After overnight incubation, compounds were added to the 384-well plate using an Echo 650 (Beckman, Echo 650) in triplicate, with a 3-fold, 10-point dilution series, and the final DMSO concentration was 0.1%. Each compound was treated twice, and on the day of dosing, the Day0 plate was also measured using CTG (Promega, G9243) . After 96 hours of compound treatment, 30 μL of CTG reagent was added to each well and incubated at room temperature for 30 minutes, followed by measurement using an enzyme reader (TECAN, Spark) for 300 ms read time.

[0615] Data analysis:

[0616] The Z’ factor was used to measure the success of the experiment, with a value greater than 0.7 indicating reliable experimental results.

[0617] Z’= 1-3* (High_SD+Low_SD)  /  (High-Low)

[0618] The data were analyzed based on the GI50 values:

[0619] Curve fitting was performed based on the concentration of the samples and the percentage of growth (%G) , calculated using the following formula:

[0620] When Sample<Day0, %G = (Sample-Day0)  / Day0*100; when Sample≥Day0, %G =(Sample-Day0)  /  (High-Day0) *100. Here, Day0 represents the initial cell viability level when the compounds were added, High and Sample represent the cell viability levels of the solvent control group (0.1%DMSO) and the compound treatment group, respectively, at the end of the compound incubation period, and Low represents the cell-free PBS group. Percentages of 100%, 0%, and -100%represent no growth inhibition, growth arrest, and complete cell killing, respectively.

[0621] In this study, the four-parameter curve fitting method (XLfit, equation 201) was used.

[0622] Some of the compounds have good potency (GI50 < 500 nM) .

[0623] Table 1: Biology data

[0624] ADP-Glo assay for WRN ATPase activity:

[0625] WRN is an ATP-dependent helicase that can bind and hydrolyze ATP during the unwinding process, producing ADP, which provides energy to unwind double-stranded DNA. Therefore, we can use the ADP-Glo method to determine the inhibitory effect of compounds on the WRN helicase by detecting the amount of ADP produced.

[0626] The WRN (500-946) protein was purchased from ICE (S2201T-H03H) . The double-stranded DNA substrate was obtained by annealing equal amounts of primers SEQ ID No: 1 (TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCGTACCCGATGTGTTCGTTC) and SEQ ID No: 2 (GAACGAACACATCGGGTACG-TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT) in 2× Phanta Max buffer (Vazyme, P505-d1-AB) (95℃ for 5 minutes, 55℃ for 30 seconds) , with the primers synthesized by Xianghongbio (Beijing) . The amount of ADP produced was measured using the ADP-Glo assay kit (Promega, V9101) .

[0627] Before the formal experiment, a preliminary experiment was performed to determine the optimal enzyme assay conditions (including buffer, reaction time, and the concentration of the protein, ATP, and DNA substrate) . The final reaction system consisted of 10 nM WRN protein, 0.2 nM DNA substrate, and 300 μM ATP. The buffer of the reaction system was prepared with deionized water to a final concentration of 30 mM Tris (pH 7.5) , 2 mM MgCl2, 0.02%BSA, 50 mM NaCl, and 0.10%Pluronic F-68.

[0628] To determine the inhibitory effect of compounds, a gradient dilution of the compounds was first performed using DMSO (10-point 3-fold dilution) . The diluted compounds (with a starting concentration of 10 mM) were transferred to a 384-well plate (PerkinElmer, 6007290) in 5 nL using an Echo (Beckman, Echo 650) . Each compound was tested in duplicate, and 2.5 μL of buffer containing 2X ATP (600 μM) and 2X WRN (20 nM) was added, followed by preincubation at room temperature for 3 hours. The positive control (high control) was a DMSO group without compound treatment but containing WRN (no inhibitory effect) , and the negative control (low control) was a DMSO group without WRN (maximum inhibitory effect) . Subsequently, 2.5 μL of buffer containing 2X DNA (0.4 nM) was added to start the reaction, followed by incubation at room temperature for 30 minutes. Afterwards, 5 μL of ADP-Glo reagent was added and incubated at room temperature for 40 minutes to terminate the enzyme reaction and consume excess ATP. Finally, 10 μL of ATP detection reagent was added to convert ADP to ATP, and the newly formed ATP was detected by a luciferase reaction using a plate reader (TECAN, Spark) with a detection time of 300 ms.

[0629] Data analysis:

[0630] The Z’ factor was used to measure the success of the experiment, with a value greater than 0.6 indicating reliable experimental results.

[0631] Z’= 1-3* (HC_SD+LC_SD)  /  (HC-LC)

[0632] IC50 calculation:

[0633] Curve fitting was performed based on the concentration of the samples and the percentage of inhibition (%Inhibition) , calculated using the following formula:

[0634] %Inhibition = 100 x (Readout_HC –Readout_Sample)  /  (Readout_HC –Readout_LC)

[0635] Here, HC represents the positive control (high control) , which is a DMSO group without compound treatment but containing WRN (no inhibitory effect) ; LC represents the negative control (low control) , which is a DMSO group without WRN (maximum inhibitory effect) . In this study, the four-parameter curve fitting method (XLfit, equation 205) was used to calculate the absolute IC50 (AbIC50) , which is the concentration point at which the inhibition is 50%.

[0636] Some of the compounds have good potency (IC50 < 500 nM) .

[0637] Table 2: Biology data

Claims

1.A compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof: whereinA is a linker selected from -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, andY is N, C, or CH;y is 0, 1, 2, 3 or 4;n is 0, 1, 2, 3;means Y is linked via a single bond to the adjacent carbon atom when Y is CH, or Y is linked via a double bond to the adjacent atom when Y is C, and whenis a single bond, Y is carbon unsubstituted or substituted by OH or F;when Y is N, is a single bond;J is N or CH;when J is N, and A is a linker selected from -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, andwhen J is CH, and A is a linker selected from-S (O) -, -S (O) 2-, andR5 is independently selected from:· H,· - (C1-C4) alkyl,· - (C3-C5) cycloalkyl,· or two R5 substituents on the same ring carbon atom may join, together with the carbon atom to which they are attached, to form a (C3-C4) cycloalkyl spiro ring or a 3 or 4-membered heterocyclyl spiro ring, wherein said heterocyclyl spiro ring contains ring carbon ring atoms and one ring heteroatom selected from O, N and S,· when J is N, a R5 substituent form ring C:wherein ring C is a fused (C3-C6) cycloalkyl ring, a fused (C3-C6) heterocyclyl ring or a fused phenyl ring, wherein said fused (C3-C6) heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and one ring heteroatom selected from O, N and S,· when J is CH, Y is N, is a single bond, andA is a linker selected from -S (O) -, -S (O) 2-, anda R5 substituent form ring C: · when J is N, two R5 substituents may join to form a (C1-C3) alkylene bridge or a heteroalkylene bridge, wherein said heteroalkylene bridge is one heteroatom selected from N and O, or is -CH2-O-CH2-;and wherein one or more H atoms on the ring:may be replaced by deuterium;R1 is:(C3-C4) cycloalkyl· (C3-C4) cycloalkyl is unsubstituted or substituted by 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, and wherein said (C3-C4) cycloalkyl or halo-substituted (C3-C4) cycloalkyl is substituted by 0, 1 or 2 R15 substituents,· (C3-C4) cycloalkyl has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,· (C3-C4) cycloalkyl is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,· For C4 cycloalkyl, it can be bridged by 1 or 2 carbon atoms, and wherein said bridged C4 cycloalkyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;or cycloalkenyl· a partially unsaturated monocyclic ring containing 5 or 6 ring carbon atoms containing 0, 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, and the cycloalkenylcontains one =CF2 substituent and 0, 1 or 2 R15 substituents,contains one substituent selected from -S (O) C1-4alkyl, -S (O) 2 (C1-4alkyl) , and CN, and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not -S (O) C1-4alkyl, -S (O) 2 (C1-4alkyl) , or CN,has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring containing ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring containing ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,is bridged, and said bridge contains 1 or 2 carbon atoms, and substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;· a partially unsaturated monocyclic ring containing 7 ring carbon atoms is substituted by 0, 1 or 2 R15 substituents;contains 0 or 1 =CF2 substituent,has 2 substitutents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;or heterocyclyl· heterocyclyl is a 4 or 7 membered fully saturated or partially unsaturated group comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, wherein said heterocyclyl or halo-substituted heterocyclylcontains 0, 1 or 2 R15 substituents and 0 or 1 =CF2 substituent,contains one substituent selected from CN, -S (O) C1-4alkyl, and -S (O) 2C1-4 alkyl, and contains 0, 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4alkyl, C1-4 haloalkyl and C3-4 cycloalkyl,has 2 substitutents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;is fused to phenyl, wherein said phenyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;· heterocyclyl is a 5 or 6 membered fully saturated or partially unsaturated group comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, wherein said heterocyclyl or halo-substituted heterocyclylcontains one =CF2 substituent and 0, 1 or 2 R15 substituents,contains one substituent selected from CN, and -S (O) 2C1-4 alkyl, and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not CN, or -S (O) 2C1-4 alkyl,has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C4-C7) cycloalkyl spiro ring, or 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl spiro ring containing ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,is fused to (C4-C6) cycloalkyl ring, or 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 5-6 membered heteroaryl ring containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S; and wherein said cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;is fused to phenyl, wherein said phenyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;or heteroaryl, wherein said heteroaryl is a 5 or 6 membered fully unsaturated monocyclic group comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteratoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1, the heteroaryl is substituted by one or more substituents selected from CN, -S (O) C1-4alkyl, -S (O) 2C1-4 alkyl, R25 (R24) N-and C1-4alkoxy and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not CN, or -S (O) C1-4alkyl, or -S (O) 2C1-4 alkyl, or R25 (R24) N-or C1-4alkoxy;or wherein said heteroaryl is a 5 or 6 membered fully unsaturated monocyclic group comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteratoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1; said heteroaryl contains 0, 1 or 2 R15 substituents and is fused to 4, 5 or 6 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from N, O and S and the heteroaryl ring contains ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and wherein the heterocyclyl and heteroaryl are substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;or phenyl, wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, and wherein said phenyl or halo-substituted phenyl contains 1 or 2 substituents selected from CN, -S (O) C1-4alkyl, -S (O) C3-6cycloalkyl, -S (O) 2C1-4alkyl, halogenated -S (O) C1-4alkyl, halogenated -S (O) 2C1-4alkyl, and -PO (C1-4alkyl) 2,or wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 R15, and is fused to 4, 5 or 6 membered monocyclic ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring, wherein said 4, 5 or 6 membered monocyclic ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring contains ring carbon atoms and 0-3 ring heteroatoms selected from N, O and S and is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;wherein, the 4, 5 or 6 membered ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring is saturated, partially saturated or unsaturated heterocycle or carbocycle,each R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23 is independently selected from:· halo or H,· CN,· -S (O) 2C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· -PO (C1-4 alkyl) 2,· (C1-C4) alkyl-O-unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,· (C3-C4) cycloalkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,· HOC (O) - (CH2) n-,· H3C-C (O) (CH2) n-,· (C1-C4) alkyl-O-C (O) (CH2) n,· =O,· azetidinyl or pyrrolidinyl, wherein said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each unsubstituted or substituted by 1 or 2 F,· R25 (R24) N-, wherein R24 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo, R25 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· =CF2,· -S (O) C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· -S (O) C3-6cycloalkyl,· -S (O) 2C3-6cycloalkyl,wherein n is 0, 1 or 2,R27 is CH3, H, halogen or deuterium;R2 is the moiety selected from:R6 is selected from:· H,· halo,· (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· (C3-C5) cycloalkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· -O- (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· OH, and· CN;R8 is selected from H, halo, and (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo;R9 is selected from H, O-CH3, OH, CN, CH3 and halo;R28 is selected from:· SF5,· Deuterium,· H,· -C (O) H,· halo,· (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium,· (C2-C4) alkynyl,· (C2-C4) alkenyl,· (C3-C5) cycloalkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium,· OCF3;X is selected from C-R7 and N, wherein R7 is H or halo, or R7 can join, together with R28 or R6, and the atoms to which they are attached, to form a fused (C4-C6) cycloalkyl ring, wherein said fused (C4-C6) cycloalkyl ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,orR2 is selected from:whereinR31 is selected from H, halo and CH3,R32 is selected from H, halo and CH3,R4 is selected from:whereinR10, R11, R12, R13 and R14 are each independently selected from:· H,· Deuterium,· halo,· (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium substituents,· (C1-C2) alkyl substituted by -O- (C1-C2) alkyl or OH,· -S- (C1-C3) alkyl,· -O- (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium substituents,· OH,· (C3-C5) cycloalkyl, wherein said (C3-C5) Cycloalkyl is unsubstituted or substituted by 1 or 2 halo or deuterium,· -O- (C3-C5) cycloalkyl,· -NR34R35, wherein R34 and R35 are each independently selected from:H,Deuterium,(C1-C4) alkyl, wherein said (C1-C4) alkyl is unsubstituted or substituted by OH or -O (C1-C2) alkyl,or R34 and R35 can join, together with the atom to which they are attached, to form an azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl ring, wherein said azetidinyl, pyrrolidinyl and piperidinyl are unsubstituted or substituted with CH3;· CN,· - (C2-C4) alkenyl,· - (C2-C4) alkynyl,· -C (O) H, and· -C (O) (C1-C4) alkyl;or R11 can join, together with R10 or R12, and the atoms to which they are attached, to form a 4, 5 or 6 membered ring, wherein said fused 4, 5 or 6 membered ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 haloand*indicates a point of attachment.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof, wherein R1 is wherein, ring E is (C3-C4) cycloalkyl which contains 0, 1, or 2 R15 substituents;or E is a substituted 5-6-membered cycloalkenyl, or a substituted 5-6-membered heterocyclyl, which is substituted by 1 or 2 substituents selected from =CF2, CN, -S (O) 2C1-4alkyl, and 0, 1, or 2 R15 substituents which are not =CF2, CN, -S (O) 2C1-4alkyl;or E is a phenyl substituted by 1 or 2 substituents selected from CN, -S (O) 2C1-4alkyl, -S (O) C1-4alkyl, -S (O) C3-6cycloalkyl, halogenated -S (O) C1-4alkyl, halogenated -S (O) 2C1-4alkyl and -PO (C1-4alkyl) 2 and 0, 1, or 2 R15 substituents which are not CN, -S (O) 2C1-4alkyl, -S (O) C1-4alkyl, -S (O) C3-6cycloalkyl, halogenated -S (O) C1-4alkyl, halogenated -S (O) 2C1-4alkyl or -PO (C1-4alkyl) 2;or E is a 5-6-membered heteroaryl substituted by 1 or 2 substituents selected from CN, R25 (R24) N-and -OC1-4alkyl and 0, 1, or 2 R15 substituents which are not CN, or R25 (R24) N-or -OC1-4alkyl;ring E' is independently selected from partially unsaturated monocyclic ring C5-C7 cycloalkenyl;ring E1' is independently selected from partially unsaturated monocyclic ring C7 cycloalkenyl,ring E” is independently selected from 4 or 7 membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S;ring E”' is independently selected from 5 or 6 membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl;ring E”” is independently selected from 5-6 membered heteroaryl comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteraoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1;ring E””' is independently selected from phenyl;ring F is independently selected from (C3-C6) cycloalkyl or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatom selected from O, N and S;ring F' is independently selected from (C4-C5) cycloalkyl, or 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S;ring G is independently selected from (C3-C6) cycloalkyl, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from O, N and S;ring G' is independently selected from (C4-C6) cycloalkyl, or 4, 5, or 6 membered heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatom selected from N and S, or 5-6 membered heteroaryl comprising ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatom selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S;ring G” is independently selected from 4, 5 or 6 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from N, O and S and the heteroaryl ring contains ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S;ring G”' is independently selected from 4, 5 or 6 membered ring contains ring carbon atoms and 0-3 ring heteroatoms selected from N, O and S; preferably G”' is independently selected from (C4-C6) cycloalkyl, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl comprising ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatom selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S or 5-6 membered heteroaryl comprising ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S;R33 is halo;each R15 and R16 is independently selected from:· halo or H,· CN,· -S (O) 2C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· -PO (C1-4 alkyl) 2,· (C1-C4) alkyl-O-unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,· HOC (O) - (CH2) n-,· H3C-C (O) (CH2) n-,· (C1-C4) alkyl-O-C (O) (CH2) n,· =O,· azetidinyl or pyrrolidinyl, wherein said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each unsubstituted or substituted by 1 or 2 F,· R25 (R24) N-, wherein R24 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo, R25 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· =CF2,· -S (O) C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· -S (O) C3-6cycloalkyl,· -S (O) 2C3-6cycloalkyl,wherein n is 0, 1 or 2,f1 is 0, 1 or 2,f2 is 0, 1 or 2,f3 is 0, 1 or 2.3.The compound of claim 1 or claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof, wherein R1 is:cycloalkenyl· a partially unsaturated monocyclic ring containing 5 or 6 ring carbon atoms containing 0, 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, and the cycloalkenylcontains one =CF2 substituent and 0, 1 or 2 R15 substituents,contains one substituent selected from -S (O) C1-4alkyl, -S (O) 2 (C1-4alkyl) , and CN, and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which are not -S (O) C1-4alkyl, -S (O) 2 (C1-4alkyl) , or CN,has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring containing ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,is bridged, and said bridge contains 1 or 2 carbon atoms, and substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;· a partially unsaturated monocyclic ring containing 7 ring carbon atoms is substituted by 0, 1 or 2 R15 substituents;contains 0 or 1 =CF2 substituent,has 2 substitutents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;or heterocyclyl· heterocyclyl is a 4 or 7 membered fully saturated or partially unsaturated group comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, wherein said heterocyclyl or halo-substituted heterocyclylcontains 0, 1 or 2 R15 substituents and 0 or 1 =CF2 substituent,contains one substituent selected from CN, -S (O) C1-4alkyl, and -S (O) 2C1-4 alkyl, and contains 0, 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4alkyl, C1-4 haloalkyl and C3-4 cycloalkyl,has 2 substitutents at the same ring carbon atom which join to form a (C3-C6) cycloalkyl spiro ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,is fused to (C3-C6) cycloalkyl ring, or 3, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;is fused to phenyl, wherein said phenyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;· heterocyclyl is a 5 or 6 membered fully saturated or partially unsaturated group comprising ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2 R33, wherein R33 is halo, wherein said heterocyclyl or halo-substituted heterocyclylcontains one =CF2 substituent and 0, 1 or 2 R15 substituents,contains one substituent selected from CN, and -S (O) 2C1-4 alkyl, and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not CN, or -S (O) 2C1-4 alkyl,has 2 substituents at the same ring carbon atom which join to form a (C4-C7) cycloalkyl spiro ring, or  4, 5, 6 or 7 membered heterocyclyl spiro ring contains ring carbon atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from O, N and S, and wherein said cycloalkyl or heterocyclyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23,is fused to (C4-C6) cycloalkyl ring, 4, 5, or 6 membered heterocyclyl ring containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 5-6 membered heteroaryl ring containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms selected from N and S, or 1 ring O atom and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N and S; and wherein said cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;is fused to phenyl, wherein said phenyl is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;or heteroaryl, wherein said heteroaryl is a 5 or 6 membered fully unsaturated monocyclic group comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteratoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1, the heteroaryl is substituted by one or more substituents selected from CN, -S (O) C1-4alkyl, -S (O) 2C1-4 alkyl, R25 (R24) N-and C1-4alkoxy and contains 0, 1 or 2 R15 substituents which is not CN, -S (O) C1-4alkyl, or -S (O) 2C1-4 alkyl, or R25 (R24) N-or C1-4alkoxy;or wherein said heteroaryl is a 5 or 6 membered fully unsaturated monocyclic group comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 or 2 ring heteratoms, wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1, and the total number of ring O atoms does not exceed 1; said heteroaryl contains 0, 1 or 2 R15 substituents and is fused to 4, 5 or 6 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl ring contains ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatom selected from N, O and S and the heteroaryl ring contains ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and wherein the heterocyclyl and heteroaryl are substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;or phenyl, wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, R33, wherein R33 is halo, and wherein said phenyl or halo-substituted phenyl contains 1 or 2 substituents selected from CN, -S (O) C1-4alkyl, -S (O) C3-6cycloalkyl, -S (O) 2C1-4alkyl, and -PO (C1-4alkyl) 2,or wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 R15, and is fused to 4, 5 or 6 membered monocyclic ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring, wherein said 4, 5 or 6 membered monocyclic ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring contains ring carbon atoms and 0-3 ring heteroatoms selected from N, O and S, and is substituted by 0, 1 or 2 substituents independently selected from R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23;wherein, the 4, 5 or 6 membered ring or 6, 7, 8, 9 or 10 membered di-cyclic ring is saturated, partially saturated or unsaturated heterocycle or carbocycle,each R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22 and R23 is independently selected from:· halo or H,· CN,· -S (O) 2C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· -PO (C1-4 alkyl) 2,· (C1-C4) alkyl-O-unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,· (C3-C4) cycloalkyl unsubstituted or substituted by deuterium, OH, -O- (C1-C2) alkyl or 1, 2 or 3 halo,· HOC (O) - (CH2) n-,· H3C-C (O) (CH2) n-,· (C1-C4) alkyl-O-C (O) (CH2) n,· =O,· azetidinyl or pyrrolidinyl, wherein said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each unsubstituted or substituted by 1 or 2 F,· R25 (R24) N-, wherein R24 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo, R25 is H or (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· =CF2,· -S (O) C1-4alkyl, unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· -S (O) C3-6cycloalkyl,· -S (O) 2C3-6cycloalkyl,wherein n is 0, 1 or 2.4.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof, wherein R2 is selected from: X is selected form: N, or CH;R6 is selected from:· H,· halo,· (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· (C3-C5) cycloalkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· -O- (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo,· OH, and· CN;R8 is selected from H, halo, and (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo;R9 is selected from H, O-CH3, OH, CN, CH3 and halo;R28 is selected from:· SF5,· Deuterium,· H,· -C (O) H,· halo,· (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium,· (C2-C4) alkynyl,· (C2-C4) alkenyl,· (C3-C5) cycloalkyl unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 halo or deuterium,· OCF3.5.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof, wherein the compound has a structure of formula (II) or formula (III) wherein, R1, R2, R4, R5, R15 and y are defined as claim 1.6.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof, wherein the compound has a structure of formula (II-A) : whereinM is N or CH;Rf is selected from H, halogen, C1-6 alkyl, and halogenated C1-6 alkyl; preferably Rf is halogen;Rg is selected from H, halogen, C1-6 alkyl, and halogenated C1-6 alkyl;and R1, R5, R15 and y are defined as claim 1.7.The compound of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof, wherein the compound has a structure of formula (II-A1) WhereinRf, Rg, M, R1, R5 and y are defined as above.8.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof, wherein R1 is independently selected from: 9.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof, wherein the compound is selected from: 10.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.11.A use of a compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a solvate, a prodrug, a stereoisomer, a deuterated product or a tautomer thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a disorder or disease which can be treated by WRN inhibition.

Images