New polymorphic forms of the SHP2 inhibitor and uses thereof

Abstract

The present invention relates to crystalline forms, salts, and salt forms of the compound of Formula I, pharmaceutical composition thereof, and methods of preparing and using them.

Description

NEW POLYMORPHIC FORMS OF THE SHP2 INHIBITOR AND USES THEREOFFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present disclosure relates to polymorph forms, salts and salts forms of the SHP2 inhibitor, processes thereof, pharmaceutical compositions thereof, and use of polymorph forms, salts and polymorph forms thereof, and pharmaceutical compositions for the treatment of a SHP2 mediated disease.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] SHP2 (The Src Homolgy-2 phosphatase) is a non-receptor protein tyrosine phosphatase encoded by the PTPN11 gene that harbors a classical tyrosine phosphatase domain and two N-terminal Src homology 2 (SH2) domains and a C-terminal tail. The two SH2 domains control the subcellular localization and functional regulation of SHP2. In its inactive state, the N-terminal SH2 domain blocks the PTP domain and this autoinhibition is relieved by binding of the SH2 domains to specific phosphotyrosine sites on receptors or receptor-associated adaptor proteins. The stimulation, for example, by cytokines or growth factors leads to exposure of the catalytic site resulting in enzymatic activation of SHP2.

[0003] SHP2 is widely expressed and participated in multiple cell signaling processes, such as the Ras-Erk, PI3K-Akt, Jak-Stat, Met, FGFR, EGFR, and insulin receptors and NF-kB pathways, in which plays an important role in proliferation, differentiation, cell cycle maintenance and migration.

[0004] The hyperactivation of SHP2 catalytic activity caused by either germline or somatic mutations in PTPN11 has been identified in patients with Noonan syndrome, Leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, myelodysplastic syndrome, B cell acute lymphoblastic leukemia / lymphoma, and acute myeloid leukemia. In addition, activating mutations of PTPN11 have been found in solid tumors as well, such as lung cancer, colon cancer, melanoma, neuroblastoma, and hepatocellular carcinoma. Therefore, the presence of the activated or up-regulated SHP2 protein in human cancers and other disease make SHP2 an excellent target for development of novel therapies.

[0005] Many pharmaceutically active organic compounds can crystallize in more than one type of three-dimensional crystal structure. That is, the compounds may crystallize in different crystalline forms. This phenomenon (identical chemical structure but different crystalline structure) is referred to as polymorphism, and the species having different molecular structures are referred to as polymorphs.

[0006] Polymorphs of a particular organic pharmaceutical compound may have different physical properties, such as solubility and hygroscopicity, due to their distinct three-dimensional crystal structures. However, it is generally not possible to predict whether a particular organic compound will form different crystalline forms, let alone predict the structure and properties of the crystalline forms themselves. The discovery of a new crystalline or polymorph form of a pharmaceutically useful compound may provide a new opportunity for improving the overall characteristics of a pharmaceutical product. It enlarges the repertoire of materials that a formulation scientist has available for designing. It may be advantageous when this repertoire is enlarged by the discovery of new polymorphs of a useful compound.

[0007] DESCRIPTIONS OF THE INVENTION

[0008] The present disclosure relates to the compound of Formula I, approximately pure polymorph forms thereof and pharmaceutical acceptable salts thereof, its salts and polymorph forms thereof.

[0009] In one embodiment, the salt is an inorganic salt, an organic salt, or a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, the salt of Compound of Formula I is hydrochloric acid salt, citric acid salt, L-Malic acid salt, fumaric acid salt, adipic acid salt, gluconic acid salt, maleic acid salt, succinic acid salt, oxalic acid salt, sulfuric acid salt, benzene sulfonic acid salt, or methane sulfonic acid salt.

[0010] It is contemplated that a compound of Formula I or salts thereof can exist in a variety of physical forms. For example, a compound of Formula I or salts thereof can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, a compound of Formula I or salts thereof is in solid form. When a compound of Formula I or salts thereof is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0011] The polymorph forms or salts forms in present disclosure have great solubility, chemical stability, and making them preferable for application.

[0012] The compound of Formula I of the present disclosure exists in one or more polymorph forms. In one embodiment, the polymorph forms is selected from the group consisting of polymorph form I, polymorph form II, polymorph form III, and polymorph form IV. In another embodiment, the compound of Formula I may be anhydrous, or may contain varying amounts of water or one or more solvents.

[0013] Each polymorph form may be characterized by analytical method well known in the field of the pharmaceutical industry for characterizing solids. Such methods comprise but are not limited to X-ray powder diffraction (XRPD) , differential scanning calorimetry analysis (DSC) , thermogravimetric analysis (TGA) , dynamic vapor sorption (DVS) , fourier transform infrared spectrometer (FT-IR) , and high performance liquid chromatography (HPLC) . Each polymorph form may be characterized by one of the aforementioned analytical methods or by combining two or more them.

[0014] In one aspect, the present disclosure provides polymorph form I of the compound of Formula I.

[0015] In some embodiments, polymorph form I is anhydrous.

[0016] In some embodiments, polymorph form I, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, and 28.5° ± 0.2°.

[0017] In some embodiments, polymorph form I, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 28.0°± 0.2° and 28.5° ± 0.2°.

[0018] In some embodiments, polymorph form I, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 9.3° ± 0.2°, 15.1° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 19.3°± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 28.0° ± 0.2° and 28.5° ± 0.2°.

[0019] In some embodiments, polymorph form I, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 9.3° ± 0.2°, 10.7° ± 0.2°, 13.9° ± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 24.8 ± 0.2°, 28.0° ± 0.2°, 28.5°± 0.2°, 29.9° ± 0.2° and 37.0° ± 0.2°.

[0020] In some embodiments, polymorph form I, may be characterized by a powder X-ray diffraction pattern with at least two characteristic peaks, in degrees 2θ, each selected from the group consisting of the peaks listed in Table 7. In some embodiments, polymorph form I, may be characterized by a powder X-ray diffraction pattern with at least three characteristic peaks, in degrees 2θ, each selected from the group consisting of the peaks listed in Table 7. In some embodiments, polymorph form I, may be characterized by a powder X-ray diffraction pattern with at least four characteristic peaks, in degrees 2θ, each selected from the group consisting of the peaks listed in Table 7.

[0021] In some other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern of polymorph form I is substantially shown as in Figure 1.

[0022] In some other embodiments, the polymorph form I may also be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) having a melting point of 214 ± 1℃, when measured at a temperature in the range of from 25 to 300℃, and a heating rate of about 10℃ / min.

[0023] In some other embodiments, the polymorph form I may also be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) having a melting point of 214℃. The measurements are carried out as described above.

[0024] In some other embodiments, the differential scanning calorimetry analysis spectrum of the polymorph form I is substantially characterized as in Figure 2. The measurements are carried out as described above.

[0025] In some embodiments, polymorph form I is further characterized by a low hygroscopicity of about 0.2%weight change from 0%RH to 80%RH, and it is not hygroscopic.

[0026] In one aspect, the present disclosure provides polymorph form II of the compound of Formula I.

[0027] In some embodiments, polymorph form II is a solvate.

[0028] In some embodiments, polymorph form II is a dichloromethane solvate.

[0029] In some embodiments, polymorph form II, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 17.9° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2° and 22.7° ± 0.2°.

[0030] In some embodiments, polymorph form II, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 17.9° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 20.3° ± 0.2°, 22.7° ± 0.2° and 24.3° ± 0.2°.

[0031] In some embodiments, polymorph form II, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 7.5° ± 0.2°, 9.2° ± 0.2°, 16.5° ± 0.2°, 17.9°± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 20.3° ± 0.2°, 22.7° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2° and 28.0° ± 0.2°.

[0032] In some embodiments, polymorph form II, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 7.5° ± 0.2°, 9.2° ± 0.2°, 12.7° ± 0.2°, 14.9°± 0.2°, 16.5° ± 0.2°, 17.9° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 20.3° ± 0.2°, 22.7° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 25.6° ± 0.2°, 25.9°± 0.2°, 28.0° ± 0.2° and 29.8° ± 0.2°.

[0033] In some other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern of polymorph form II is substantially shown as in Figure 3.

[0034] In some other embodiments, polymorph form II may also be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) having an endothermic peak with an onset temperature of 61 ± 2℃ and / or a peak temperature of 70 ± 2℃, and a melting peak at 213 ± 2℃, when measured at a temperature in the range of from 25 to 300℃, and a heating rate of about 10℃ / min.

[0035] In some other embodiments, the differential scanning calorimetry analysis spectrum of the polymorph form II is substantially characterized as in Figure 4.

[0036] In one aspect, the present disclosure provides polymorph form III of the compound of Formula I.

[0037] In some embodiments, polymorph form III is a hydrate.

[0038] In some embodiments, polymorph form III, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 6.7° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2° and 20.5° ± 0.2°.

[0039] In some embodiments, polymorph form III, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 6.7° ± 0.2°, 11.2° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2° and 27.7° ± 0.2°.

[0040] In some embodiments, polymorph form III, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 6.7° ± 0.2°, 11.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 17.8° ± 0.2°, 19.1° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 23.5 ± 0.2° and 27.7° ± 0.2°.

[0041] In some embodiments, polymorph form III, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 6.7° ± 0.2°, 11.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 17.8° ± 0.2°, 19.1° ± 0.2°, 19.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.6° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2°, 26.4° ± 0.2° and 27.7° ± 0.2°.

[0042] In some other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern of polymorph form III is substantially shown as in Figure 5.

[0043] In some other embodiments, polymorph form III may also be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) having two endothermic peak between about 50℃ and about 150℃, which can be associated with the loss of water, and a melting peak at 214 ± 2℃, when measured at a temperature in the range of from 25 to 300℃, and a heating rate of about 10℃ / min.

[0044] In some other embodiments, the differential scanning calorimetry analysis spectrum of the polymorph form III is substantially characterized as in Figure 6.

[0045] In some embodiments, polymorph form III is further characterized by a low hygroscopicity of about 1.6%weight change from 40%RH to 80%RH, and about 3.8%weight change from 80%RH.

[0046] In one aspect, the present disclosure provides polymorph form IV of the compound of Formula I.

[0047] In some embodiments, polymorph form IV is solvate.

[0048] In some embodiments, polymorph form IV is trifluoroethanol solvate.

[0049] In some embodiments, polymorph form IV, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 18.1° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2° and 23.5° ± 0.2°.

[0050] In some embodiments, polymorph form IV, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 14.6° ± 0.2°, 18.1° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2° and 23.5° ± 0.2°.

[0051] In some embodiments, polymorph form IV, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 14.2°± 0.2°, 14.6° ± 0.2°, 18.1° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2° and 25.9° ± 0.2°.

[0052] In some embodiments, polymorph form IV, when characterized by X-ray powder diffraction, has an X-Ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 10.4°± 0.2°, 14.2°± 0.2°, 14.6° ± 0.2°, 18.1° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.0°± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2°, 25.9° ± 0.2° and 29.5°± 0.2°.

[0053] In some other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern of polymorph form IV is substantially shown as in Figure 7.

[0054] In some other embodiments, polymorph form IV may also be characterized by differential scanning calorimetry analysis having two endothermic peaks between about 50℃ and about 150℃, which can be associated with the loss of solvent, and a melting peak at about 211 ± 2℃, when measured at a temperature in the range of from 25 to 300℃, and a heating rate of about 10℃ / min.

[0055] In some other embodiments, the differential scanning calorimetry analysis (DSC) spectrum of the polymorph form IV is substantially characterized as in Figure 8.

[0056] Polymorph Form I, II, III, or IV disclosed herein can have a purity of ≥85%, 95%, ≥99%, or even ≥99.5%.

[0057] In one aspect, the present disclosure provides a succinic acid salt of the Compound of formula I. In some embodiments, the succinic acid salt is mono-succinate salt. In some embodiments, the succinic acid salt is a crystalline solid Polymorph Form A. In one embodiment, Polymorph Form A is anhydrous form. In another aspect, the succinate salt has an X-Ray diffraction pattern substantially similar to that depicted in Figure 13A. In some other embodiments, Polymorph Form A may also be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) having an endotherm with an onset of about 153 ℃, a peak of about 158 ℃.

[0058] In some other embodiments, Polymorph Form A has a differential scanning calorimetry pattern substantially similar to that depicted in Figure 13B.

[0059] In some embodiments, Polymorph Form A is greater than 85%substantially pure, preferably greater than 95%, more preferably greater than 99%, even greater than 99.5%.

[0060] In one aspect, the present disclosure provides an adipic acid salt of the Compound of formula I. In some embodiments, the adipic acid salt is mono-adipate salt. In some embodiments, the adipic acid salt is a crystalline solid Polymorph Form B. In one embodiment, Polymorph Form B is anhydrous form. In some embodiments, Polymorph Form B may be characterized by a powder X-ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 12.4° ± 0.2°, 18.5° ± 0.2° and 20.5° ± 0.2°. In some embodiments, Polymorph Form B may be characterized by a powder X-ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 12.4° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 18.5° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2° and 24.4° ± 0.2°. In some embodiments, Polymorph Form B may be characterized by a powder X-ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 12.4° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 18.5° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.2° ± 0.2°, 21.6° ± 0.2°, 24.4° ± 0.2° and 36.2° ± 0.2°. In some embodiments, Polymorph Form B may be characterized by a powder X-ray diffraction pattern with peaks at diffraction angles 2θ of 12.4° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 16.9° ±0.2°, 17.5° ± 0.2°, 18.5° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.2° ± 0.2°, 21.6° ± 0.2°, 23.7° ±0.2°, 24.4° ± 0.2°, 26.5° ± 0.2°, 28.2° ± 0.2° and 36.2° ± 0.2°.

[0061] In some embodiments, Polymorph Form B may be characterized by a powder X-ray diffraction pattern with at least two characteristic peaks, in degrees 2θ, each selected from the group consisting of the peaks listed in Table 14. In some embodiments, Polymorph Form B may be characterized by a powder X-ray diffraction pattern with at least three characteristic peaks, in degrees 2θ, each selected from the group consisting of the peaks listed in Table 14. In some embodiments, Polymorph Form B may be characterized by a powder X-ray diffraction pattern with at least four characteristic peaks, in degrees 2θ, each selected from the group consisting of the peaks listed in Table 14.

[0062] In another aspect, Polymorph Form B has an X-Ray diffraction pattern substantially similar to that depicted in Figure 14A.

[0063] In some other embodiments, Polymorph Form B may also be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) having an endotherm with an onset of about 171 ℃, a peak of about 173 ℃.

[0064] In some other embodiments, Polymorph Form B has a differential scanning calorimetry pattern substantially similar to that depicted in Figure 14B.

[0065] In some embodiments, Form B is further characterized by a low hygroscopicity of about 0.3%weight change from 0%RH to 80%RH, and it is slightly hygroscopic.

[0066] In some embodiments, Polymorph Form B is greater than 85%substantially pure, preferably greater than 95%, more preferably greater than 99%, even greater than 99.5%.

[0067] In one aspect, the present disclosure provides a fumaric acid salt of the Compound of formula I. In some embodiments, the fumaric acid salt is a semi-fumaric acid salt. In some embodiments, the fumaric acid salt is a mono-fumaric acid salt. In some embodiments, the fumaric acid salt is crystalline solid, such as Polymorph Form C, Polymorph Form D, or Polymorph Form E. According to another aspect, Polymorph Form C has an X-Ray diffraction pattern substantially similar to that depicted in Figure 15A. According to another aspect, Polymorph Form D has an X-Ray diffraction pattern substantially similar to that depicted in Figure 15B. According to another aspect, Polymorph Form E has an X-Ray diffraction pattern substantially similar to that depicted in Figure 15C.

[0068] In some embodiments, the crystalline solid of fumaric acid salt of the Compound of formula I is greater than 85%substantially pure, preferably greater than 95%, more preferably greater than 99%, even greater than 99.5%.

[0069] In one aspect, the present disclosure provides a maleic acid salt of the Compound of formula I. In some embodiments, the maleic acid salt is a mono-maleic acid salt. In some embodiments, the maleic acid salt is a bis-maleic acid salt. In some embodiments, the maleic acid salt is crystalline solid, such as Polymorph Form F, Polymorph Form G, or Polymorph Form H. According to another aspect, Polymorph Form F has an X-Ray diffraction pattern substantially similar to that depicted in Figure 16A. According to another aspect, Polymorph Form G has an X-Ray diffraction pattern substantially similar to that depicted in Figure 16B. According to another aspect, Polymorph Form H has an X-Ray diffraction pattern substantially similar to that depicted in Figure 16C.

[0070] In some embodiments, the crystalline solid of maleic acid salt of the Compound of formula I is greater than 85%substantially pure, preferably greater than 95%, more preferably greater than 99%, even greater than 99.5%.

[0071] In still another aspect, the present disclosure provides processes for preparing a polymorph form according to the above aspect of the invention is provided, comprising providing the compound of Formula I in a solvent system, and isolating to obtain a polymorph form of the compound of Formula I from the solvent system.

[0072] In some embodiments, the solvent system is selected from the group consisting of C1-4alcohol, a halogenated C1-4alcohol、C2-8ketones (preferably C3-5ketones) , C1-8alkane (preferably C1-6alkane) , a halogenated C1-8alkane (preferably halogenated C1-6alkane) , C1-10ester (preferably C1-7ester, more preferably C1-5ester) , C1-6ethers, aliphatic nitrile, aromatic solvent, dimethylsulfoxide (DMSO) , N, N-dimethylformamide (DMF) , methyl cyclohexane, 1, 4-dioxane, nitromethane, water, or a combination thereof.

[0073] In some embodiments, the C1-4alcohol is selected from the group consisting of methanol (MeOH) , ethanol (EtOH) , n-propanol, isopropanol (IPA) , n-butanol, 2-butanol, or a combination thereof.

[0074] In some embodiments, the halogenated C1-4alcohol is trifluoroethanol (TFE) , 2-methyl-2-propanol, or a combination thereof.

[0075] In some embodiments, the C2-8ketones are selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone, butanone, or a combination thereof.

[0076] In some embodiments, the C1-8alkane is selected from the group consisting of n-pentane, n-hexane, n-heptane, or a combination thereof.

[0077] In some embodiments, the halogenated C1-8alkane is selected from the group consisting of dichloromethane (DCM) , trichloromethane, chloroform, or a combination thereof.

[0078] In some embodiments, the C1-10ester is selected from the group consisting of methyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate (IPAc) , isobutyl formate, or a combination thereof.

[0079] In some embodiments, the C1-6ethers are selected from the group consisting of petroleum ether, tetrahydrofuran (THF) , ethyl ether, isopropyl ether, methyl tertiary-butyl ether (MTBE) , diethyl ether, or a combination thereof.

[0080] In some embodiments, the aromatic solvent is selected from the group consisting of benzene, toluene, thiophene, naphthalene, or a combination thereof.

[0081] In some embodiments, the aliphatic nitrile is acetonitrile (ACN) , acrylonitrile, butyronitrile, or a combination thereof.

[0082] In some embodiments, the crystallization is carried out at about 0 to 80℃.

[0083] In some embodiments, the crystallization is carried out at about 0 to 60℃, preferably at about 10 to 40℃, most preferably at room temperature.

[0084] In some embodiments, the process for preparing a polymorph form of the compound of Formula I comprises at least one step choose from evaporation crystallization, slurry crystallization, or cooling crystallization.

[0085] In some embodiments of the process, the step of evaporation crystallization from certain solvents is carried out by dissolving the compound of Formula I in certain solvents, and evaporating the solvent to obtain the polymorph form of the compound of Formula I.

[0086] In some embodiments of the process, the solvent is selected from n-propanol, THF, DCM, chloroform, DMSO, DMF, ethyl acetate, n-butanol, nitromethane, isopropyl ether, methylcyclohexane, MTBE, IPA, 2-butanol, ACN, EtOH, TFE, water, or a combination thereof.

[0087] In some embodiments of the process, the evaporation temperature is carried out at about 5 to 50℃, preferably at about 10 to 40℃, most preferably at room temperature.

[0088] In some embodiments of the process, the solvent is selected from n-propanol, THF, DCM, chloroform, DMSO, DMF, water-saturated chloroform / ethyl acetate, n-propanol / water, n-butanol / THF, nitromethane / isopropyl ether, chloroform / methylcyclohexane, or DMSO / MTBE, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form I.

[0089] In some embodiments of the process, the solvent is DCM, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form II.

[0090] In some embodiments of the process, the solvent is selected from IPA / water, 2-butanol / water, EtOH / water, ACN / water, or THF / water, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form III.

[0091] In some embodiments of the process, the solvent is TFE, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form IV.

[0092] In some embodiments of the process, the evaporation temperature is carried out at room temperature.

[0093] In some embodiments of the process, the evaporation temperature is carried out at 40 ± 5℃.

[0094] In some embodiments of the process, the step of slurry crystallization from certain solvents is carried out by dissolving the compound of the Formula I in certain solvents to obtain suspensions, then stirring at a corresponding temperature, and centrifuging the suspension to separate the polymorph form of the compound of Formula I.

[0095] In some embodiments of the process, the solvent is selected from MeOH, EtOH, MTBE, ACN, THF, DCM, 1, 4-dioxane, IPA, ethyl acetate, chloroform, IPAc, n-heptane, n-propanol, acetone, methylcyclohexane, DMF, toluene, isopropyl ether, water, or a combination thereof.

[0096] In some embodiments of the process, the stirring temperature is carried out at about 0 to 65℃, preferably at about 10 to 40℃, most preferably at room temperature.

[0097] In some embodiments of the process, the suspension is stirred for 3 days to 7 days.

[0098] In some embodiments of the process, the solvent is selected from EtOH, MTBE, ACN, THF, DCM, acetone, ethyl acetate, n-propanol, EtOH / MTBE, acetone / ACN, methylcyclohexane / ethyl acetate, ACN / chloroform, or EtOH / n-heptane, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form I.

[0099] In some embodiments of the process, the solvent is selected from water, toluene, THF / n-propanol, 1,4-dioxane / isopropyl ether, DCM / toluene, IPAc / chloroform, MeOH / water, EtOH / water, IPA / water, DMF / water, acetone / water, 1, 4-dioxane / water, ACN / water, or THF / water, wherein the polymorph form obtained from the solvent is the polymorph form III.

[0100] In some embodiments of the process, the volume ratio between ACN and water ranges from 2: 1 to 4:1.

[0101] In some embodiments of the process, the stirring temperature is carried out at 5±5℃.

[0102] In some embodiments of the process, the stirring temperature is carried out at room temperature.

[0103] In some embodiments of the process, the stirring temperature is carried out at 40±5℃.

[0104] In some embodiments of the process, the step of cooling crystallization from certain solvents is carried out by dissolving the compound of Formula I in solvents to obtain clear solutions, then stirring it, and centrifuging to obtain the polymorph form of the compound of Formula I.

[0105] In some embodiments of the process, the solvent is selected form EtOH, ACN, DCM, THF, acetone, 1,4-dioxane, DMSO, water, or a combination thereof.

[0106] In some embodiments of the process, the solution is stirred at about 5℃.

[0107] In some embodiments of the process, the solvent is selected form EtOH, acetone, THF, DCM, DMSO / water, or DCM / ACN, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form I.

[0108] In some embodiments of the process, the solvent is selected form THF / water, or 1, 4-dioxane  / water, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form III.

[0109] In some embodiments of the process, the solution is prepared at a temperature of about 40 to 80℃, preferably at 50 to 65℃, more preferably at about 60℃.

[0110] In some embodiments, the process for preparing a polymorph form of the compound of Formula I comprises at least one step choose from anti-solvent crystallization, reverse anti-solvent crystallization, or polymer template.

[0111] In some embodiments of the process, the step of anti-solvent crystallization is carried out by dissolving the compound of Formula I in a first solvent to obtain a clear solution, adding a second solvent while stirring, then separating to obtain the polymorph form of the compound of Formula I.

[0112] In some embodiments of the process, a first solvent is selected form chloroform, DMSO, MeOH, or a combination thereof.

[0113] In some embodiments of the process, a second solvent is selected form EtOH, MTBE, water, or a combination thereof.

[0114] In some embodiments of the process, a first solvent / a second solvent is selected from chloroform / MTBE, or DMSO / EtOH, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form I.

[0115] In some embodiments of the process, a first solvent / a second solvent is MeOH / water, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form III.

[0116] In some embodiments of the process, the crystallization is carried out at room temperature.

[0117] In some embodiments of the process, the step of reverse anti-solvent crystallization is carried out by dissolving the compound of Formula I in a first solvent to obtain a clear solution, adding the solution to a second solvent while stirring, then separating to obtain the polymorph form of the compound of Formula I.

[0118] In some embodiments of the process, a first solvent is selected form THF, DCM, DMSO, TFE, or a combination thereof.

[0119] In some embodiments of the process, a second solvent is selected form methyl cyclohexane, ethyl acetate, MTBE, water, or a combination thereof.

[0120] In some embodiments of the process, a first solvent / asecond solvent is selected from THF / methyl cyclohexane, DCM / ethyl acetate, or DMSO / MTBE, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form I.

[0121] In some embodiments of the process, a first solvent / asecond solvent is selected from TFE / water or DMSO / water, and wherein the polymorph form obtained from the solvent is polymorph form III.

[0122] In some embodiments of the process, the crystallization is carried out at room temperature.

[0123] In some embodiments of the process, the step of polymer template is carried out by dissolving the compound of Formula I in a solvent to obtain a clear solution, adding a polymer to the solution, and evaporating to dryness to obtain the polymorph form of the compound of Formula I.

[0124] In some embodiments of the process, the solvent is selected from THF, DCM or chloroform.

[0125] In some embodiments of the process, the weight ratio between the polymer and the compound of Formula I ranges from 1: 20 to 1: 50.

[0126] In some embodiments of the process, the polymer is selected from Polyacrylic acid (PAA) , polymethylmethacrylate (PMMA) , or polyethylene glycol 4000 (PEG 4000) .

[0127] In some embodiments of the process, the crystallization is carried out at room temperature.

[0128] In some embodiments of the process, the solvent / the polymer is selected from THF / PAA, DCM / PMMA or chloroform / PEG 4000, wherein the obtained polymorph form is polymorph form I.

[0129] In some embodiments, succinate polymorph form A is obtained by the process comprising the steps: dissolving free base in acetonitrile; adding succinic acid; cooling the resulting mixture to room temperature; filtering and drying under vacuum or under ambient environment.

[0130] In some embodiments, adipate polymorph form B is obtained by the process comprising the steps: dissolving free base in methanol; adding adipic acid / methanol; cooling the resulting mixture to room temperature; filtering and drying under vacuum or under ambient environment.

[0131] In some embodiments, fumarate polymorph Form C is obtained by the process comprising the steps: dissolving free base in acetonitrile; adding fumaric acid / acetonitrile at 75 ℃, cooling the resulting mixture to room temperature; stirring for 15 hours, filtering and drying under vacuum or under ambient environment.

[0132] In some embodiments, fumarate polymorph Form D is obtained by the process comprising the steps: dissolving free base in 1.4-dioxane; adding fumaric acid / 1.4-dioxane at 65 ℃, cooling the resulting mixture to room temperature; stirring for 15 hours, filtering and drying under vacuum or under ambient environment; heating the crude / isopropanol to 70℃ until complete dissolution, then cooling to precipitate crystals; filtering at ambient temperature, drying under vacuum at 50℃ for 16 hours.

[0133] In some embodiments, fumarate polymorph Form E is obtained by the process comprising the steps: dissolving free base in 1.4-dioxane; adding fumaric acid / 1.4-dioxane at 70℃, cooling the resulting mixture to room temperature; stirring for 16 hours, filtering and drying under vacuum or under ambient environment.

[0134] In some embodiments, maleate polymorph Form F is obtained by the process comprising the steps: dissolving free base in tetrahydrofuran; adding maleic acid / tetrahydrofuran, filtering and drying under vacuum or under ambient environment.

[0135] In some embodiments, maleate polymorph Form G is obtained by the process comprising the steps: dissolving free base in acetonitrile; adding maleic acid  / acetonitrile at 65℃, cooling the resulting mixture to room temperature; stirring for 16 hours, filtering and drying under vacuum or under ambient environment.

[0136] In some embodiments, maleate polymorph Form H is obtained by the process comprising the steps: dissolving free base in acetone; adding maleic acid / acetone at 48℃, cooling the resulting mixture to room temperature; stirring for 15 hours, filtering and drying under vacuum or under ambient environment.

[0137] In some embodiments, crystallization used to separate the polymorphic product as set forth above can be carried out in a single solvent, or a mixture of solvents.

[0138] Suitable solvents for the crystallization to achieve separation of a polymorph can be chosen from, but are not limited to, low carbon alcohols, ketones, ethers, esters, halogenated hydrocarbons, alkanes, halogenated benzene, aliphatic nitrile, and other aromatic solvents. As non-limiting example, the solvent for the crystallization of the compound of Formula I can be chosen from methanol, EtOH, TFE, isopropanol, 1, 4-dioxane, DCM, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, THF, nitromethane, water, N, N-dimethylformamide, n-heptane, , acetone, and n-propanol.

[0139] The crystallization of the polymorph forms of the present disclosure can be conducted by any conventional techniques well-known in the art. Such crystallization techniques may include, without limitation, one or more of the following: precipitation, evaporation, slurrying, cooling, diffusion, milling, addition of anti-solvents and polymer template, or any combination thereof.

[0140] As disclosed herein, crystallization may be done with or without seed crystals.

[0141] The individual crystalline forms disclosed herein can develop under specific conditions dependent on the particular thermodynamic and equilibrium properties of the crystallization process. Therefore, any persons of ordinary skill in the art of polymorphism in this area know that the formed crystals are a consequence of the kinetic and thermodynamic properties of the crystallization process. Under certain conditions (e.g., solvent, temperature, pressure, and concentration of the compound of this invention) , a particular crystalline form may be more stable than another crystalline form (or in fact more stable than any other crystalline forms) . However, the relatively low thermodynamic stability of particular crystals may have advantageous kinetics. Additional factors other than kinetics, such as time, impurity distribution, stirring, and the presence or absence of seed crystals, etc., may also affect the crystalline form.

[0142] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one polymorph form of the compound of Formula I disclosed herein and at least one pharmaceutically acceptable carrier. In one embodiment, the polymorph form is polymorph form I. In one embodiment, the polymorph form is polymorph form II. In one embodiment, the polymorph form is polymorph form III. In one embodiment, the polymorph form is polymorph form IV. In one embodiment, the polymorph form is Polymorph Form A. In one embodiment, the polymorph form is Polymorph Form B. In one embodiment, the polymorph form is Polymorph Form C. In one embodiment, the polymorph form is Polymorph Form D. In one embodiment, the polymorph form is Polymorph Form E. In one embodiment, the polymorph form is Polymorph Form F. In one embodiment, the polymorph form is Polymorph Form G. In one embodiment, the polymorph form is Polymorph Form H.

[0143] The term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound that, when administered to a subject for treating a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to affect such treatment for the disease, disorder, or symptom. The "therapeutically effective amount” can vary depending on the compound, the disease, disorder, and / or symptoms of the disease or disorder, severity of the disease, disorder, and / or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and / or the weight of the subject to be treated. An appropriate amount in any given instance can be apparent to those skilled in the art or can be determined by routine experiments. In the case of combination therapy, the "therapeutically effective amount" refers to the total amount of the combined active ingredient for the effective treatment of a disease, a disorder or a condition.

[0144] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises 0.01 wt%-99 wt%of at least one of the crystalline polymorphs disclosed herein.

[0145] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises 1 wt%-70 wt%of at least one of the crystalline polymorphs disclosed herein.

[0146] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises 10 wt%-30 wt%of at least one of the crystalline polymorphs disclosed herein.

[0147] The "pharmaceutically acceptable carrier" refers to conventional pharmaceutical carriers suitable for the desired pharmaceutical formulation, for example: a diluent, a vehicle such as water, various organic solvents, etc.; a filler such as starch, sucrose, etc.; a binder such as cellulose derivatives, alginates, gelatin and polyvinylpyrrolidone; a wetting agent such as glycerol; a disintegrating agent such as agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; an absorption enhancer such as quaternary ammoniums; a surfactant such as hexadecanol; an absorption carrier such as Kaolin and soap clay; a lubricant such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc. In addition, the pharmaceutical composition further comprises at least one other pharmaceutically acceptable excipient such as a decentralized agent, a stabilizer, a thickener, a complexing agent, a buffering agent, a diffusion enhancer, a polymer, a fragrance, a sweetener, and a dye. Preferably, the excipient is suitable for desired formulation and administration type.

[0148] In some embodiments, suitable pharmaceutical carriers are chosen from water, various organic solvents and various inert diluents or fillers. If necessary, the pharmaceutical compositions may further comprise one or more additives such as spices, adhesives and excipients. For oral administration, tablets can contain at least one excipient chosen, for example, from citric acid, a variety of disintegrant agents such as starch, alginic acid, and some silicates, and a variety of adhesives such as sucrose, gelatin and Arabic gum. In addition, lubricants including magnesium stearate and talc fillers may, for example, be used in the production of tablets. These components can also, for example, be used to formulate soft and hard gelatin capsules. When an aqueous suspension is needed for oral administration, the active compound may be mixed with at least one component chosen, for example, from a variety of sweeteners and flavoring agents, pigments, and dye combinations. If necessary, a variety of emulsifiers may be employed or suspensions generated; diluents such as water, EtOH, propylene glycol, glycerin, or their combination may also be utilized.

[0149] In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional active ingredient other than the compound of Formula I.

[0150] The pharmaceutical composition comprising the polymorph (s) of the present disclosure can be administrated via oral, inhalation, rectal, parenteral or topical administration to a subject who needs treatment. For oral administration, the pharmaceutical composition may be a regular solid formulation such as tablets, pills, coated tablets, powders, granules, capsules and the like, a liquid preparation such as water or oil suspension or other liquid preparation such as syrup, solution, suspension or the like. For parenteral administration, the pharmaceutical composition may be solution, water solution, oil suspension concentrate, lyophilized powder or the like. As a non-limiting example, the formulation of the pharmaceutical composition disclosed herein is selected from tablet, coated tablet, capsule, suppository, nasal spray, and injection. In some embodiments, the formulation of the pharmaceutical composition disclosed herein is chosen from tablets and capsules.

[0151] In some embodiments, the pharmaceutical composition may be suitable for oral administration.

[0152] In some embodiments, the pharmaceutical compositions disclosed herein may be administered orally in forms such as tablets, capsules, pills, powders, sustained release forms, solutions and / or suspensions; by non-intestinal injection in such form as a sterile solution, suspension or emulsion; through a local treatment form such as paste, cream, or ointment; or via a rectal form such as suppositories. The pharmaceutical compositions disclosed herein may be in a unit dosage form that is suitable for precise dosing applications.

[0153] In some embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of tablets or capsules.

[0154] In some embodiments, the pharmaceutical composition preferably contains 0.05-5000mg at least one polymorph form of the compound of Formula I disclosed herein. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 5 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about l mg to about 2 g of the active ingredient, typically 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, or l000mg.

[0155] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure can be produced by known conventional methods in the pharmaceutical field. For example, one can mix the active ingredient with one or more excipients, and make the mixture into the target formulation.

[0156] In another aspect, the present disclosure provides the use of the polymorph form of the compound of Formula I disclosed herein or the pharmaceutical composition thereof in the manufacturing of a medicament.

[0157] In some embodiments, a medicament thus prepared can be used for treatment or prevention of a disease or disorder mediated by the activity of SHP2.

[0158] In some embodiments, the disease or disorder is cancer, cancer metastasis, cardiovascular disease, an immunological disorder, fibrosis, or an ocular disorder.

[0159] In some embodiments, the disease or disorder is one or more selected from noonan syndrome, leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, liver cancer, neuroblastoma, melanoma, squamous-cell carcinoma of the head and neck, acute myeloid leukemia, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric carcinoma, lymphoma, glioblastoma, pancreatic cancer, and combination thereof.

[0160] In another aspect, the present disclosure provides the polymorph form of the compound of Formula I disclosed herein or the pharmaceutical composition thereof for use as an SHP2 inhibitor.

[0161] In another aspect, the present disclosure provides the polymorph form of the compound of Formula I disclosed herein or the pharmaceutical composition thereof for use in the treatment or prevention of a disease or disorder mediated by the activity of SHP2.

[0162] In some embodiments, the disease or disorder is cancer, cancer metastasis, cardiovascular disease, an immunological disorder, fibrosis, or an ocular disorder.

[0163] In some embodiments, the disease or disorder is one or more selected from noonan syndrome, leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, liver cancer, neuroblastoma, melanoma, squamous-cell carcinoma of the head and neck, acute myeloid leukemia, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric carcinoma, lymphoma, glioblastoma, pancreatic cancer, and combination thereof.

[0164] In another aspect, the present disclosure provides a method for treating a patient having a disease or disorder mediated by the activity of SHP2, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one polymorph form of the compound of Formula I described herein and / or the pharmaceutical composition thereof.

[0165] In some embodiments, the disease or disorder mediated by the activity of SHP2 is cancer, cancer metastasis, cardiovascular disease, an immunological disorder, fibrosis, or an ocular disorder.

[0166] In some embodiments, the disease or disorder mediated by the activity of SHP2 is noonan syndrome,

[0167] leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, liver cancer, neuroblastoma, melanoma, squamous-cell carcinoma of the head and neck, acute myeloid leukemia, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric carcinoma, lymphoma, glioblastoma, pancreatic cancer, and combination thereof.

[0168] In still another aspect, at least one polymorph form of the compound of Formula I described herein and / or the pharmaceutical composition thereof for use as a medicament.

[0169] In still another aspect, the present disclosure provides a method for treating cancer in a mammal comprising administering to a patient with the disease with a therapeutically effective amount of at least one polymorph form of the compound of Formula I disclosed herein and / or the pharmaceutical composition thereof, wherein the cancer is selected from the group consisting of noonan syndrome, leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, liver cancer, neuroblastoma, melanoma, squamous-cell carcinoma of the head and neck, acute myeloid leukemia, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric carcinoma, anaplastic large-cell lymphoma and glioblastoma.

[0170] Unless otherwise specified, “treating” as in “treating a disease” in this description means to cause recovery in or to alleviate or suppress a “disease” or one or more “diseases” .

[0171] In some embodiments, the methods set forth above may be applied in combination with any chemical therapy, biological therapy, and / or radiation therapy.

[0172] In some embodiments, at least 85 %of the compound of Formula I present in the pharmaceutical composition is in a crystalline form. As a non-limiting example, at least 85%of the compound of Formula I present in the pharmaceutical composition is at least one chosen from the polymorphs of the compound of Formula I disclosed herein.

[0173] In some embodiments, at least 95 %of the compound of Formula I present in the pharmaceutical composition is in a crystalline form. As a non-limiting example, at least 95%of the compound of Formula I present in the pharmaceutical composition is at least one chosen from the polymorphs of the compound of Formula I disclosed herein.

[0174] In some embodiments, at least 99 %of the compound of Formula I present in the pharmaceutical composition is in a crystalline form. As a non-limiting example, at least 99%of the compound of Formula I present in the pharmaceutical composition is at least one chosen from the polymorphs of the compound of Formula I disclosed herein.

[0175] New polymorphic, hydrate or solvate forms can provide various advantages, including improved physical characteristics such as stability or solubility. The polymorph forms disclosed herein are purer and more efficacious.

[0176] The main peaks described in the crystalline polymorphs above are reproducible and are within the error limit (the specified value ± 0.2) .

[0177] In the present disclosure, “the X-ray powder diffraction pattern shown as in Figure 1” refers to the X-ray powder diffraction pattern that show major peaks as in Figure 1, wherein major peaks refer to those with the relative intensity greater than 10%, preferably greater than 30%, relative to the highest peak (with its relative intensity designated to be 100%) in Figure 1. Likewise, in the present disclosure, the X-ray powder diffraction pattern shown as in Figure 3, 5 or 7, refers to the X-ray powder diffraction pattern that show major peaks as in Figure 3, 5, or 7, wherein major peaks refer to those with the relative intensity greater than 10%, preferably greater than 30%, relative to the highest peak (with its relative intensity designated to be 100%) in Figure 3, 5, or 7, respectively.

[0178] As used herein, the term "a" or "an" as used herein includes the singular and the plural, unless specifically stated otherwise. Therefore, the terms "a, " "an, " or "at least one" can be used interchangeably in this application.

[0179] Throughout the application, descriptions of various embodiments use the term "comprising" ; however, it will be understood by one of skill in the art, that in some specific instances, an embodiment can alternatively be described using the language "consisting essentially of" or "consisting of. "

[0180] As used herein, unless otherwise defined, the term "about" means 10%above or below the value recited. With respect to temperature, unless otherwise defined, the term “about” means the value recited plus or minus 5 degrees.

[0181] As used herein, the term “polymorph” refers to a crystal form of a compound. The term “polymorph” and “crystalline form” or “Form” followed by an alphabet identifier are used interchangeably. Such crystalline forms may be identified by, inter aha, X-ray diffraction patterns.

[0182] As used herein, the term “amorphous” refers to a disordered solid state, which may appear during manufacture of the drug substance (crystallization step, drying, and milling) or the drug product (granulation, compression) . The X-ray powder diffraction pattern of an amorphous solid exhibits no sharp peaks.

[0183] As used herein, the term "solvate" as used herein, means having on a surface, in a lattice or on a surface and in a lattice, a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent such as water, acetic acid, EtOH, etc., or mixtures thereof, bound by non-covalent intermolecular forces. The term "hydrate" may be used specifically to describe a solvate comprising water.

[0184] As used herein, the term "anhydrous" as used herein, means a crystalline form containing less than about 1 % (w / w) of adsorbed moisture as determined by standard methods, such as a Karl Fisher analysis.BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS

[0185] Figure 1 shows the X-ray diffraction pattern of polymorph form I.

[0186] Figure 2 shows the DSC analysis spectrum of polymorph form I.

[0187] Figure 3 shows the X-ray diffraction pattern of polymorph form II.

[0188] Figure 4 shows the DSC analysis spectrum of polymorph form II.

[0189] Figure 5 shows the X-ray diffraction pattern of polymorph form III.

[0190] Figure 6 shows the DSC analysis spectrum of polymorph form III.

[0191] Figure 7 shows the X-ray diffraction pattern of polymorph form IV.

[0192] Figure 8 shows the DSC analysis spectrum of polymorph form IV.

[0193] Figure 9 shows the X-ray diffraction pattern of the stability experiment of polymorph form I for 7 Days.

[0194] Figure 10 shows the DSC analysis spectrum of the stability experiment of polymorph form I for 7 Days.

[0195] Figure 11 shows the X-ray diffraction patterns of the stability experiment of polymorph form I for 14 Days.

[0196] Figure 12 shows the DSC analysis spectrum of the stability experiment of polymorph form I for 14 Days.

[0197] Figure 13A shows the X-ray diffraction pattern of succinic acid salt Polymorph Form A.

[0198] Figure 13B shows the DSC analysis spectrum of succinic acid salt Polymorph Form A.

[0199] Figure 14A shows the X-ray diffraction pattern of adipic acid salt Polymorph Form B.

[0200] Figure 14B shows the DSC analysis spectrum of adipic acid salt Polymorph Form B.

[0201] Figure 15A shows X-ray diffraction pattern of fumaric acid salt Polymorph Form C.

[0202] Figure 15B shows X-ray diffraction pattern of fumaric acid salt Polymorph Form D.

[0203] Figure 15C shows X-ray diffraction pattern of fumaric acid salt Polymorph Form E.

[0204] Figure 16A shows X-ray diffraction pattern of maleic acid salt Polymorph Form F.

[0205] Figure 16B shows X-ray diffraction pattern of maleic acid salt Polymorph Form G.

[0206] Figure 16C shows X-ray diffraction pattern of maleic acid salt Polymorph Form H.

[0207] Figures 17A-17H show X-ray diffraction patterns of the stability study of the succinate polymorph form A, adipate polymorph form B, fumarate polymorph form C, fumarate polymorph form D, fumarate polymorph form E, maleate polymorph form F, maleate polymorph form G, and maleate polymorph form H for 10 Days.

[0208] DESCRIPTION OF THE EMBODIMENTS

[0209] The following examples illustrate the practice of the present subject matter in some of its embodiments, but should not be construed as limiting the scope of the present subject matter. Other embodiments will be apparent to one skilled in the art from consideration of the specification and examples. It is intended that the specification, including the examples, is considered exemplary only, without limiting the scope and spirit of the present subject matter.

[0210] INSTRUMENT

[0211] X-ray Powder Diffraction (XRPD)

[0212] The X-ray powder diffraction (XRPD) patterns for the samples were generated on a Bruker D8 Advance X-ray powder diffraction instrument with the Lynxeye detector by Bragg-Brentano method (X-ray source: 40 Kv, 40mA, Wavelength:   (CuK alpha) ) . The Scanning range was from 3 to 40 degree 2θ with the scanning step of 0.02.

[0213] Differential Scanning Calorimetry (DSC)

[0214] Differential scanning calorimetry (DSC) measurement was performed using a Q200 DSC within a range of 25 to 300℃, at a heating rate of 10℃ / min. The weight of the samples ranged from 0.5-5mg, the protective gas was N2, and the flow rate of N2 was 50 mL / min.

[0215] ABBREVIATIONS USED

[0216] RT: room temperature (10-30℃)

[0217] THF: tetrahydrofuran

[0218] IPA: isopropanol

[0219] ACN: acetonitrile

[0220] MeOH: methanol

[0221] EtOH: ethyl alcohol

[0222] TFE: trifluoroethanol

[0223] DMSO: dimethylsulfoxide

[0224] IPAc: isopropyl acetate

[0225] MTBE: methyl tert-butyl ether

[0226] DCM: dichloromethane

[0227] EXAMPLE

[0228] Example 1. Preparation of the compound of Formula I

[0229] Intermediate 1A was prepared by following procedures of WO2018172984.

[0230] Intermediate 1C was prepared by following procedures of WO2017112303 / WO2018172984 from 2-bromo-5-chloropyrazine in two steps.

[0231] A mixture 1C (40.04g, 237.53mmol) , Xantphos (2.76g, 4.77mmol) , DIEA (61.57g, 476.40mmol) , Pd2 (dba) 3 (2.20g, 2.40mmol) and 1A (60.41g, 237.40mmol) in 1, 4-dioxane (320mL) was stirred at 100 ℃for 80 minutes under N2 atmosphere. TLC showed that 1A was not consumed completely, 1C (4.01g, 23.79mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for another 55 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through Celite pad and the filter cake was rinsed with ethyl acetate (500mL) . The collected filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was added to a mixed solvent of ethyl acetate (100mL) and dichloromethane (100mL) , then the mixture was stirred for 60 minutes and filtered. The filter cake was rinsed with a mixed solvent ethyl acetate (20mL) and dichloromethane (20mL) , and dried under vacuum at 60 ℃ h to afford crude of intermediate 1D as an off-white solid. The resulting crude was suspended in ethanol (200mL) and stirred at 50 ℃ for 60 minutes, then the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite pad and the filter cake was rinsed with ethanol (20mL) . The cake was dried under vacuum at 60 ℃ to afford intermediate 1D as an off-white solid (43.81g, 67.56%) . MS: 273 (M+H) +.

[0232] Lithium diisopropylamide (2mol / L in tetrahydrofuran, 1.42L) and iodomethane (298.93g in 400mL THF, 2.11mol) were added dropwise into a solution of 1- (tert-butyl) 4-ethyl piperidine-1, 4-dicarboxylate (501.62g, 1.95mol) in tetrahydrofuran (2L) in turn while keeping inner temperature between -60 ℃ ～ -70 ℃.The reaction mixture was stirred for another 3 hours, then quenched with water (1L) . The organic layer was collected, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (400mL) . The organic layers were combined and washed with brine (1L) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude of intermediate 1E (542.82g) which was used to next step without further purification. MS: 272 (M+H) +.

[0233] Lithium borohydride (2mol / L in tetrahydrofuran, 3L) was added dropwise into a solution of 1E (537.92g, 1.98mol) in tetrahydrofuran (2.5L) . After stirring at 70 ℃ for 6 hours, the reaction mixture was cooled to 10 ℃ and quenched with water (1L) , then the precipitate formed was filtered off. The organic layer was separated and aqueous layer was extracted with ethyl acetate (300mL) . The organic layers were combined and washed with brine (1L) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (1L) and washed with brine (300mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude of intermediate 1F (444.52g) which was used to next step without further purification. MS: 230 (M+H) +.

[0234] Dimethyl sulfoxide (372.56g in 500mL dichloromethane, 4.77mol) was added dropwise into a solution of oxalyl dichloride (374.28g, 2.95mol) in dichloromethane (6L) while keeping inner temperature between -60 ～ -70℃ and the reaction mixture was stirred for another 50 minutes at -60 ℃ ～ -70 ℃. 1F (441.26g in 500mL dichloromethane, 1.92mol) was added dropwise while keeping inner temperature between -60 ℃ ～ -70 ℃ and the reaction mixture was stirred for another 2 hours at -60 ℃ ～ -70 ℃. Triethylamine (853.82g, 8.44mol) was added dropwise while keeping inner temperature between -60 ℃ ～-70 ℃ and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 18 hours, then quenched with water (1L) . The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (500mL) . The organic layers were combined and washed with brine (1L) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography to afford intermediate 1G (346.28g, 78.13%for 3 steps) . MS: 172(M-56+H) +.

[0235] Lithium diisopropylamide (2mol / L in tetrahydrofuran, 1.5L) were added dropwise into a solution of 2-bromopyridine (238.62g, 1.51mol) in tetrahydrofuran (1.5L) while keeping inner temperature between -70 ～ -80℃ and the reaction mixture was stirred for another 1 hour below -70 ℃. 1G (343.23g in 500mL tetrahydrofuran, 1.51mol) was added dropwise below -60 ℃, and the reaction mixture was stirred for another 1.5 hours, then quenched with brine (1L) . The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (500mL) . The organic layers were combined and washed with brine (1L) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (1L) and washed with brine (500mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude of intermediate 1H (620.87g) , which was used to next step without further purification MS: 385 (M+H) +.

[0236] Dess-Martin (1.25Kg, 2.95mol) was added to a solution of 1H (619.82g, crude) in dichloromethane (3L) in portions at -20℃, and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 17 hours. The reaction mixture was adjusted to pH=9 with saturated sodium carbonate solution, and the precipitate formed was filtered off. The organic layer was separated and aqueous layer was extracted with dichloromethane (500mL) . The organic layers were combined and washed with brine (1L) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography to afford intermediate 1I (230.52g, 39.74%for two steps) . MS: 383(M+H) +.

[0237] A mixture of 1I (230.52g, 0.60mol) , Cs2CO3 (215.04g, 0.66mol) , pivalic acid (18.36g, 0.18mol) , Pd(OAc) 2 (6.71g, 0.03mol) and Cy3P·HBF4 (22.10g, 0.06mol) in 1, 3, 5-mesitylene (2L) was stirred for 17.5 hours at 140 ℃ (inner temperature) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled down and the precipitate formed was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica chromatography to afford intermediate 1J (90.08g, 49.65%) . MS: 303 (M+H) +.

[0238] A mixture of 1J (90.08g, 0.30mol) and (R) - (+) -2-Methyl-2-propanesulfinamide (108.23g, 0.89mol) in titanium ethoxide (1Kg) was stirred for 1 hour at 85 ℃. Ethyl acetate (1.5L) was added and the resulting mixture was cooled down. Water (378g) was added and the reaction mixture was filtered through Celite pad and the filter cake was rinsed with ethyl acetate (1L) . The combined filtrate was washed with brine (1L) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography to afford intermediate 1K (113.25g, 93.08%) . MS: 406 (M+H) +.

[0239] Borane (1mol / L in tetrahydrofuran, 830mL) was added dropwise into a solution of 1K (112.03g, 276.24mmol) in tetrahydrofuran (560mL) at -10 ℃ and stirred for another 30 minutes, then quenched with brine (500mL) . The organic layer was collected and mixed with methanol (1.2L) . The resulting solution was heated to reflux for 19 hours and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography to afford intermediate 1L (86.10g, 76.47%) . MS: 408 (M+H) +.

[0240] HCl-ethyl acetate solution (4mol / L, 180mL) was added dropwise into a solution of 1L (45.51g, 111.66mmol) in dichloromethane (300mL) at -10 ℃, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for another 3 hours. The mixture was filtered, and the filter cake was rinsed with dichloromethane (500mL) . The cake was dried under vacuum at 45 ℃ to afford intermediate 1M (35.34g, 101.23%) which was used to next step without further purification. MS: 204 (M+H) +.

[0241] 1D (20.20g, 73.30mmol) and potassium carbonate (101.41g, 733.74mmol) were added to the mixture of 1M (27.15g, 86.84mmol) in acetonitrile (300mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 41 h, then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in water (400mL) and stirred for 20 minutes, filtered and the filter cake was rinsed with water (40mL) . The collected cake was suspended in ethyl acetate (150mL) and heated to reflux for 2.5 hours, then cooled to room temperature and filtered. The filter cake was rinsed with ethyl acetate (20mL) and dried under vacuum at 60 ℃ to afford the compound of Formula 1 as an off-white solid (28.25g, 89.46%) . MS: 440 (M+H) +. 1H NMR (400MHz, Methanol-d4) : δppm: 8.37-8.35 (m, 2H) , 8.30 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.31-7.28 (m, 1H) , 5.97 (d, 1H) , 4.42-4.38 (m, 2H) , 4.05 (s, 1H) , 3.37-3.34 (m, 3H) , 2.96 (d, 1H) , 2.06-1.76 (m, 2H) , 1.76-1.62 (m, 1H) , 1.46 (d, 1H) .

[0242] Example 2. Preparation of Polymorph Form I

[0243] Method 1

[0244] About 40mg of compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in a single solvent or a mixture solvent to obtain a clear solution. The solution was filtered, and the filtrate was evaporated at a corresponding temperature to get a solid, then the solid was identified as polymorph form I. The specific preparation parameters are shown in Table 1 and 2.

[0245] Method 2

[0246] 40-50mg of compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in a single solvent or a mixture solvent to obtain a suspension. The suspension was stirred at a corresponding temperature for 3 days to 7 days. The suspension was centrifuged to separate. The resulting solid was identified as polymorph form I. The specific preparation parameters are shown in Table 3 and Table 4.

[0247] Table 3

[0248] Table 4

[0249] Method 3

[0250] 40mg –50mg of compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in a Solvent 1 to obtain a clear solution. A Solvent 2 was added to the solution. After the solid precipitation, the solution was stirred for additional about 5 min. Then the solid was separated. Then the solid was identified as polymorph form I. The specific preparation parameters are shown in Table 5.

[0251] Table 5

[0252] Method 4

[0253] 40mg -50mg of compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in THF (3mL) to obtain a clear solution. The solution was added to methyl cyclohexane (2mL) while stirring. After the solid precipitation, the solution was stirred for additional about 5 min. Then the solid was separated and identified as polymorph form I.

[0254] Method 5

[0255] Polymorph Form I was prepared according to the same procedure as provided in Method 4 of Example 2, except that THF was replaced by DCM and methyl cyclohexane was replaced by ethyl acetate.

[0256] Method 6

[0257] 40mg -50mg of compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in DMSO (1mL) to obtain a clear solution. The solution was added to MTBE (2mL) while stirring. After the solid precipitation, the solution was stirred for additional about 5 min. Then the solid was separated and identified as polymorph form I.

[0258] Method 7

[0259] 40mg -50mg of compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in a single solvent or a mixture solvent at 55-65℃ to obtain a clear solution. The solution was stirred for about 30 min and then placed at about 5℃, and stirred until precipitation occurs. The solid was centrifuged and identified as polymorph form I. The specific preparation parameters are shown in Table 6.

[0260] Table 6

[0261] Method 8

[0262] 40mg -50mg of compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in 4.0mL THF to obtain a clear solution. About 1mg PAA was added the solution, then the solution was evaporated naturally at RT. The resulting solid was identified as polymorph form I.

[0263] Method 9

[0264] Polymorph Form I was prepared according to the same procedure as provided in Method 7 of Example 2, except that THF was replaced by DCM and PAA was replaced by PMMA.

[0265] Method 10

[0266] Polymorph Form I was prepared according to the same procedure as provided in Method 7 of Example 2, except that THF was replaced by chloroform and PAA was replaced by PEG 4000.

[0267] The XRPD of polymorph form I is substantially characterized in Figure 1 and a summary of XRPD angles and relative intensities are given in Table 7.

[0268] Table 7

[0269] Example 3. Preparation of Polymorph Form II

[0270] 700mg compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in about 150ml dichloromethane to obtain a clear solution by applying ultrasound. The solution was filtered, and the filtrate was rotary evaporated at RT to dry, then the solid was identified as polymorph form II.

[0271] The XRPD of the polymorph form II is substantially characterized in Figure 3 and a summary of XRPD angles and relative intensities are given in Table 8.

[0272] Table 8

[0273] Example 4. Preparation of Polymorph Form III

[0274] Method 1

[0275] 40mg compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in a mixture solvent to obtain a clear solution. The solution was filtered, and the filtrate was evaporated at a corresponding temperature to get a solid, then the solid was identified as polymorph form III. The specific preparation parameters are shown in Table 9.

[0276] Table 9

[0277] Method 2

[0278] 40-50mg compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in water (0.6mL) to obtain a suspension. The suspension was stirred at RT for 7 days. The suspension was centrifuged to separate. The resulting solid was identified as polymorph form III.

[0279] Method 3

[0280] 40-50mg compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in toluene (0.6mL) to obtain a suspension. The suspension was stirred at 40±5℃ for 3 days. The suspension was centrifuged to separate. The resulting solid was identified as polymorph form III.

[0281] Method 4

[0282] 40-50mg compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in a mixture solvent to obtain a suspension. The suspension was stirred at a corresponding temperature for 3 days to 7 days. The suspension was centrifuged to separate. The resulting solid was identified as polymorph form III. The specific preparation parameters are shown in Table 10 and 11.

[0283] Table 10

[0284] Table 11

[0285] Method 5

[0286] 40mg -50mg of compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in MeOH (8.0mL) to obtain a clear solution. The water (12.0mL) was added to the solution. After the solid precipitation, the solution was stirred for additional about 5 min. Then the solid was separated and identified as polymorph form III.

[0287] Method 6

[0288] 40mg -50mg of compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in TFE (1.0mL) or DMSO (1.0mL) to obtain a clear solution. The solution was added to water (2.0mL) while stirring. After the solid precipitation, the solution was stirred for additional about 5 min. Then the solid was separated and identified as polymorph form III.

[0289] Method 7

[0290] 40mg -50mg of compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in a mixture of 0.6mL THF and 1.0mL water at 55-65℃ to obtain a clear solution. The solution was stirred for about 30 min and then placed at about 5℃, and stirred until precipitation occurs. The solid was centrifuged and identified as polymorph form III.

[0291] Method 8

[0292] Polymorph Form III was prepared according to the same procedure as provided in Method 5 of Example 4, except that the mixture of 0.6mL THF was replaced by 1.0mL 1, 4-dioxane.

[0293] The XRPD of the polymorph form III is substantially characterized in Figure 5 and a summary of XRPD angles and relative intensities are given in Table 12.

[0294] Table 12

[0295] Example 5. Preparation of Polymorph Form IV

[0296] About 40mg compound of Formula I obtained from Example 1 was dissolved in 1.0mL TFE to obtain a clear solution by applying ultrasound. The solution was filtered, and the filtrate was evaporated at 40℃. The solid was analyzed as polymorph form IV.

[0297] The XRPD of the polymorph form IV is substantially characterized in Figure 7 and a summary of XRPD angles and relative intensities are given in Table 13.

[0298] Table 13

[0299] Example 6. Stability Experiment of polymorph forms of the compound of Formula I

[0300] 1. Sample and experiment preparation: about 20mg polymorph form I was spread in sample vials.

[0301] Experimental conditions: long-term (25℃±2℃, 65%RH±10%RH, sealed and dark, open and dark) high humidity (accelerated) (40℃℃±2℃, 75%RH±10%RH, sealed and dark, open and dark) .

[0302] Test time: 0 days, 7 days and 14 days.

[0303] Test items: melting point (DSC) , polymorph form (XRD)

[0304] Experimental procedure: about 20 mg Polymorph form I was spread in sample vials.

[0305] Experimental results: It can be seen from Figure 9, 10, 11 and 12 that Polymorph form I remained unchanged after having been placed at long-term, high humidity for 7 days and for 14 days, and the melting point of Polymorph form I has no obvious change. Polymorph form I is relatively stable under present experiment conditions.

[0306] 2. Polymorph form II became a mixture of Polymorph form I and II after having been placed at room temperature overnight.

[0307] 3. Polymorph form III and IV became Polymorph form I after having been dissolved in toluene at high temperature or placed at high temperature (for example 65±2℃) .

[0308] Based on the above results, Polymorph form I is the most stable anhydrous.

[0309] Example 7. Preparation of salt forms of the compound of Formula I

[0310] To identify salts for the compound of Formula I, the salt experiments were performed with 11 different counter-ions (acids) in different solvents. Details of operation procedures were listed as below:

[0311] 1. Crystalline polymorph form of succinic acid salt

[0312] 4.017g compound of Formula I was dispersed in 200 ml acetonitrile at room temperature with succinic acid and heated to 65℃, but the system was not completely dissolved. Under stirring conditions, succinic acid / acetonitrile (1.154 g / 20 ml) was dropped into the system, the solids in the system were transformed into flocculent, cooled to room temperature naturally. After stirring for 19 h, the filter cake was dried at 50℃ under vacuum for 25 h. 4.760g succinate was obtained, which was insufficient to form salt. Then 200 ml acetonitrile / water mixed solution (100: 3, v / v) was used for slurrying for 3.5h, filtered, and the solid was dried in vacuum at 50℃ for 19 h to obtain 3.388g succinate, crystal Form A. The XRPD of Form A was substantially characterized in Figure 13A.

[0313] 2. Crystalline polymorph form of adipic acid salt

[0314] 0.153 g compound of Formula I was dispersed in 5 ml of methanol and heated to 65℃, the system was basically dissolved. Under stirring conditions, adipic acid / methanol (0.056 g / 0.5 ml) was added to the system, and a large amount of solid precipitated. The system was naturally cooled to room temperature, and after stirring for 19 hours, the system was filtered. The filter cake was dried at 50℃under vacuum for 16 hours, yielding 0.140 g adipic acid salt, crystal Form B. The XRPD of the Form B was substantially characterized in Figure 14A and a summary of XRPD angles and relative intensities are given in Table 14.

[0315] Table 14

[0316] 3. Crystalline polymorph form of fumaric acid salt

[0317] 4.072 g compound of Formula I was dispersed in 160 ml acetonitrile and heated to 70℃. The system was not fully dissolved. Under stirring conditions, fumaric acid / acetonitrile (1.125 g / 20 ml) was added to the system. It was naturally cooled to room temperature, and a large amount of solids precipitated. After stirring for 15 hours and filtered. The residue was dried at 50℃ under vacuum for 23 hours, yielding 5.116 g of fumaric acid salt, in the form of mono-salt crystal Form C. The XRPD of Form C was substantially characterized in Figure 15A.

[0318] 4.087 g compound of Formula I was dispersed in 160 ml 1, 4-dioxane and heated to 65℃ until the system was dissolved. Under stirring conditions, fumaric acid / 1, 4-dioxane (1.123 g / 20 ml) was added to the system, and the solid precipitated. It was naturally cooled to room temperature and stirred for 15 hours before filtration. The filter cake was dried at 50℃ under a vacuum for 23 hours to obtain the crude product. Then, 200 ml of isopropanol were used to dissolve it at 70℃, and crystals were precipitated during cooling. After being filtered at room temperature, the filter cake was dried at 50℃ under vacuum for 16 hours to obtain 2.7 g fumaric acid salt, half salt crystal Form D. The XRPD of Form D was substantially characterized in Figure 15B.

[0319] 5.070 g of compound of Formula I was dispersed in 200 ml of 1.4-dioxane, and heated to 70℃. The system was dissolved. Under stirring conditions, fumaric acid / 1.4-dioxane (1.379 g / 40 ml) was dripped into the system, and the solid precipitated, cooled to room temperature naturally, stirred for 16 hours and then filtered. The filter cake was dried at 50℃ under vacuum for 7 hours to obtain 5.999 g of mono-fumaric acid salt crystal Form E. The XRPD of Form E was substantially characterized in Figure 15C.

[0320] 4. Crystalline polymorph form of maleic acid salt

[0321] 4.029 g compound of Formula I was dispersed in 400 ml THF. Under stirring conditions, maleic acid / THF (2.143 g / 20 ml) was dripped into the system. The solid was precipitated. After stirring for 6 hours and filtered. The residue was dried at 50℃ under vacuum for 17 hours, yielding 5.430g of bis-maleic acid salt crystal Form F. The XRPD of Form F was substantially characterized in Figure 16A.

[0322] 4.807g compound of Formula I was dispersed in 170 ml acetonitrile and heated to 65℃. Under stirring conditions, maleic acid / acetonitrile (1.359 g / 17 ml) was dripped into the system. The solid in the system were transformed into flocculent, naturally cooled to room temperature. After stirring for 16 hours and filtered. The residue was dried at 50℃ under vacuum for 16 hours, yielding 5.6g of mono-maleic acid salt crystal Form G. The XRPD of Form G was substantially characterized in Figure 16B.

[0323] 4.056 g compound of Formula I was dispersed in 200 ml acetone, and heated to 48℃. Under stirring conditions, maleic acid / acetone (2.105 g / 20 ml) was dripped into the system. The system cleared after adding, then became turbid after the addition was complete. It was naturally cooled to room temperature, stirred for 6 hours and then filtered. The filter cake was vacuum dried at 50℃ for 16 hours to obtain 5.739 g of bis-maleic acid salt crystal Form H. The XRPD of Form H was substantially characterized in Figure 16C.

[0324] 5. Other acids salts

[0325] For the salt formation, about 100mg of the compound of Formula I was dissolved in 10ml / 15mL of THF. Under stirring conditions, add 1.05 / 2 e. q. of the respective acid solution (e.g. hydrochloric acid, Citric acid﹒H2O, L-malic acid, Oxalic acid, sulfuric acid, benzene sulfonic acid ﹒ 1.5 H2O, or methanesulfonic acid) to the system. As the solids precipitate, continue stirring for 6 hours, then filter the mixture. The filtration residue was dried at 60℃ under vacuum for 16 hours to obtain the corresponding salt, which is amorphous.

[0326] The salt results are listed in Table 15. In salt formation experiments, 8 new XRPD patterns were found with four different counter ions, including succinic acid (Polymorph Form A) , adipic acid (Polymorph Form B) , fumaric acid (Polymorph Form C, Polymorph Form D, and Polymorph Form E) , and maleic acid (Polymorph Form F, Polymorph Form G, and Polymorph Form H) . Form the results, we could see that the salts with succinic acid and adipic acid showed high crystallinity among all the systems.

[0327] Table 15

[0328] Example 8. Solubility

[0329] Comparative analysis between salt forms of the compound of Formula I

[0330] Test conditions:

[0331] Temperature: 37℃, mixer rotation speed: 700rpm, sampling time: 24h, detection method: HPLC external standard method

[0332] The solubility results of the salt polymorph form was shown in Table 16:

[0333] Table 16

[0334] Example 9. Stability of salt form of the compound of Formula I

[0335] The succinate polymorph form A, adipate polymorph form B, fumarate polymorph form C, fumarate polymorph form D, fumarate polymorph form E, maleate polymorph form F, maleate polymorph form G, and maleate polymorph form H were put into separate vials, and then placed it respectively under following experimental condition shown in Table 17.

[0336] Table 17

[0337] The XRPD pattern for each sample under each condition was shown in Figures 17A-17H.

[0338] It can be seen from these XRPD patterns in Figure 17A that the succinate polymorph form A began to change into amorphous compounds under the condition of high humidity for 10 days, and no obvious change was found in other conditions.

[0339] It can be seen from these XRPD patterns in Figure 17B that the adipate polymorph form B remained unchanged under above-mentioned conditions for 10 days. It can be confirmed that polymorph form B is stable under variety of experimental conditions from the above stability study.

[0340] It can be seen from these XRPD patterns in Figure 17C that the fumarate polymorph form C began to change into amorphous compounds under the condition of high humidity for 10 days, and no obvious change was found in other conditions.

[0341] It can be seen from these XRPD patterns in Figure 17D that the crystallinity of fumarate polymorph form D decreased in different degrees in all conditions.

[0342] It can be seen from these XRPD patterns in Figure 17E that the fumarate polymorph form E began to change into amorphous compounds under the condition of high humidity for 10 days, and no obvious change was found in other conditions.

[0343] It can be seen from these XRPD patterns in Figure 17F that the maleate polymorph form F began to convert in high humidity conditions for 10 days, and no obvious change was found in other conditions.

[0344] It can be seen from these XRPD patterns in Figure 17G that the maleate polymorph form G began to change into amorphous compounds under the condition of high humidity for 10 days, and no obvious change was found in other conditions.

[0345] It can be seen from these XRPD patterns in Figure 17H that the maleate polymorph form H began to convert in high humidity conditions for 10 days, and no obvious change was found in other conditions.

[0346] Although the present disclosure has been fully described in connection with embodiments thereof with reference to the accompanying drawings, it is to be noted that various change and modifications will become apparent to those skilled in the art. Such changes and modifications are to be understood as being included within the scope of the present disclosure as defined by the appended claims.

[0347] Unless otherwise indicated, all numbers expressing quantities of ingredients, reaction conditions, and so forth used in the specification and claims are to be understood as being modified in all instances by the term “about. ” Accordingly, unless indicated to the contrary, the numerical parameters set forth in this specification and attached claims are approximations that may vary depending upon the desired properties sought to be obtained by the present disclosure.

[0348] All publications, patents and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated in their entirety by reference into the specification, to the same extent as if each individual publication, patent or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference.

Claims

1.A polymorph form of the compound of formula I: or a solvate thereof.2.The polymorph form of claim 1, wherein the polymorph form is polymorph form I and characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 19.3° ±0.2°, 20.4° ± 0.2°, and 28.5° ± 0.2°.3.The polymorph form of claim 1 or 2, wherein the polymorph form is polymorph form I and characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 19.3° ±0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 28.0° ± 0.2° and 28.5° ± 0.2°.4.The polymorph form of any one of claims 1-3, characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 9.3° ± 0.2°, 15.1° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 28.0° ± 0.2° and 28.5° ± 0.2°.5.The polymorph form of any one of claims 1-4, wherein the X-ray powder diffraction pattern is shown as in Figure 1.6.The polymorph form of any one of claims 1-5, which has a melting point of 214 ± 1℃.7.The polymorph form of claim 1, wherein the polymorph form is polymorph form II and characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 17.9° ±0.2°, 18.9° ± 0.2° and 22.7° ± 0.2°.8.The polymorph form of claim 1 or 7, wherein the polymorph form is polymorph form II and characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 17.9° ±0.2°, 18.9° ± 0.2°, 20.3° ± 0.2°, 22.7° ± 0.2° and 24.3° ± 0.2°.9.The polymorph form of any one of claims 1, or 7-8 characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 7.5° ± 0.2°, 9.2° ± 0.2°, 16.5° ± 0.2°, 17.9°± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 20.3° ± 0.2°, 22.7° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2° and 28.0° ± 0.2°.10.The polymorph form of any one of claims 1, or 7-9, wherein the X-ray powder diffraction pattern is substantially shown as in Figure 3.11.The polymorph form of any one of claims 1, or 7-10, characterized by differential scanning calorimetry (DSC) having a melting peak at 213 ± 2℃.12.The polymorph form of claim 1, wherein the polymorph form is polymorph form III and characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 6.7° ±0.2°, 17.5° ± 0.2° and 20.5° ± 0.2°.13.The polymorph form of claim 1 or 12, characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 6.7° ± 0.2°, 11.2° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2° and 27.7°± 0.2°.14.The polymorph form of any one of claims 1, or 12-13, characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 6.7° ± 0.2°, 11.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 17.5°± 0.2°, 17.8° ± 0.2°, 19.1° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 23.5 ± 0.2° and 27.7° ± 0.2°.15.The polymorph form of any one of claims 1, or 12-14, wherein the X-ray powder diffraction pattern is substantially shown as in Figure 5.16.The polymorph form of any one of claims 1, or 12-15, characterized by differential scanning calorimetry (DSC) having a melting peak at 214 ± 2℃.17.The polymorph form of claim 1, wherein the polymorph form is polymorph form IV and characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 18.1° ±0.2°, 19.7° ± 0.2° and 23.5° ± 0.2°.18.The polymorph form of claim 1 or 17, characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 14.6° ± 0.2°, 18.1° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2° and 23.5°± 0.2°.19.The polymorph form of any one of claims 1, or 17-18, characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 14.2°± 0.2°, 14.6° ± 0.2°, 18.1° ± 0.2°, 19.7°± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2° and 25.9° ± 0.2°.20.The polymorph form of any one of claims 1, or 17-19, wherein the X-ray powder diffraction pattern is substantially shown as in Figure 7.21.The polymorph form of any one of claims 1, or 17-20, characterized by differential scanning calorimetry (DSC) having a melting peak at 211 ± 2℃.22.A polymorph form of adipate salt of the compound of formula I.23.The polymorph form of claim 22, characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 12.4° ± 0.2°, 18.5° ± 0.2° and 20.5° ± 0.2°.24.The polymorph form of claim 22 or 23, characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 12.4° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 18.5° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2° and 24.4°± 0.2°.25.The polymorph form of any one of claims 22-24, characterized by the X-ray powder diffraction pattern having peaks at diffraction angles 2θ of 12.4° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 18.5° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.2° ± 0.2°, 21.6° ± 0.2°, 24.4° ± 0.2° and 36.2° ± 0.2°.26.The polymorph form of any one of claims 22-25, wherein the X-ray powder diffraction pattern is substantially shown as in Figure 14A.27.The polymorph form of any one of claims 22-26, characterized by differential scanning calorimetry (DSC) having a melting peak at 171 ± 2℃.28.The polymorph form of any one of claims 1-27, wherein the polymorph form has a purity of ≥85%.29.The polymorph form of any one of claims 1-28, wherein the polymorph form has a purity of ≥99%.30.The polymorph form of any one of claims 1-29, wherein the polymorph form has a purity of ≥99.5%.31.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the polymorph form of any one of claims 1-30 and at least one pharmaceutically acceptable carrier.32.The pharmaceutical composition of claim 31, further comprising at least one of additional active ingredient.33.The pharmaceutical composition of claim 31 or 32, wherein the pharmaceutical composition is suitable for oral administration.34.The pharmaceutical composition of any one of claims 31-33, wherein the pharmaceutical composition is in a form of tablets or capsules.35.The pharmaceutical composition of any one of claims 31-34, wherein the composition comprises 0.01 wt%-99 wt%of at least one of the polymorph form of any one of claims 1-24.36.The pharmaceutical composition of any one of claims 31-35, wherein the composition comprises 1 wt%-70 wt%of at least one of the polymorph form of any one of claims 1-24.37.The pharmaceutical composition of any one of claims 31-36, wherein the composition comprises 10 wt%-30 wt%of at least one of the polymorph form of any one of claims 1-24.38.Use of the polymorph form of the any one of claims 1-30 or the pharmaceutical composition of any one of claims 31-37 in the manufacturing of a medicament for the treatment or prevention of a disease or disorder mediated by the activity of SHP2.39.The polymorph form of the any one of claims 1-30 or the pharmaceutical composition of any one of claims 31-37 for use as an SHP2 inhibitor.40.The polymorph form of the any one of claims 1-30 or the pharmaceutical composition of any one of claims 31-37 for use in the treatment or prevention of a disease or disorder mediated by the activity of SHP2.41.A method for treating a patient having a disease or disorder mediated by the activity of SHP2, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one polymorph form of the any one of claims 1-30 and / or the pharmaceutical composition of any one of claims 31-37.42.The use of claim 38 or 40, or the method of claim 41, wherein the disease or disorder mediated by the activity of SHP2 is cancer, cancer, cancer metastasis, cardiovascular disease, an immunological disorder, fibrosis, or an ocular disorder.43.The use of claim 38 or 42, or the use of claim 40 or 42, or the method of claim 41 or 42, wherein the disease or disorder mediated by the activity of SHP2 is noonan syndrome, leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, liver cancer, neuroblastoma, melanoma, squamous-cell carcinoma of the head and neck, acute myeloid leukemia, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric carcinoma, anaplastic large-cell lymphoma and glioblastoma.44.A polymorph form of any one of claims 1-30 and / or the pharmaceutical composition of any one of claims 31-37 for use as a medicament.45.A method for treating cancer in a mammal comprising administering to a patient with the disease with a therapeutically effective amount of at least one polymorph form of any one of claims 1-30 and / or the pharmaceutical composition of any one of claims 31-37, wherein the cancer is selected from the group consisting of noonan syndrome, leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, liver cancer, neuroblastoma, melanoma, squamous-cell carcinoma of the head and neck, acute myeloid leukemia, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric carcinoma, anaplastic large-cell lymphoma and glioblastoma.46.A salt of the compound of formula I, or a polymorph form of the salt, wherein the salt is selected form succinic acid salt, adipic acid salt, fumaric acid salt, or maleic acid salt.

Images