Heterocyclic substituted pyrimidopyran compounds and uses thereof

Abstract

The present disclosure relates to a class of heterocyclic substituted pyrimidopyran compounds, such as a compound of Formula (I): or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and applications thereof.

Description

HETEROCYCLIC SUBSTITUTED PYRIMIDOPYRAN COMPOUNDS AND USES THEREOFBACKGROUND

[0001] KRAS is the most common oncogenic mutation gene. KRAS mutations occur in about 1 in 7 cancers. KRAS mutation / KRAS amplification is most common in colorectal cancer (US: ～45%and China: ～49%) , pancreatic cancer (US: ～90%and China: ～87%) , and non-small cell lung cancer (US: ～35%and China: ～13%) . Among them, KRASG12D, KRASG12V and KRASG12C account for the largest proportion.

[0002] KRAS is a murine sarcoma virus oncogene and an important member of the RAS protein. KRAS acts as a molecular switch that regulates the path of cell growth when its function is normal. After KRAS gene mutation, it can independently transmit growth and proliferation signals to downstream pathways independent of upstream growth factor receptor signals, resulting in uncontrolled cell growth and tumor progression. At the same time, whether the KRAS gene is mutated is also an important indicator of tumor prognosis.

[0003] At present, small molecules that directly target KRAS mutations are mainly concentrated in the field of KRASG12C. Tumor patients with KRASG12D mutations have not yet benefited from precision medicine, and the continued development of small molecule inhibitors targeting KRASG12D is of great significance. The present disclosure addresses the need for small molecule inhibitors targeting KRASG12D, and provides methods of making and using the same.SUMMARY

[0004] In certain aspects, the present disclosure provides a compound ofFormula (I) :

[0005] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables in Formula (I) is described, embodied, and exemplified herein.

[0006] In certain aspects, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0007] In certain aspects, the present disclosure provides methods of treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with disregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., in a therapeutically effective amount) .

[0008] In certain aspects, the present disclosure provides methods of treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with disregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., in a therapeutically effective amount) .

[0009] In certain aspects, the present disclosure provides uses of a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with disregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0010] In certain aspects, the present disclosure provides uses of a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with disregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0011] In certain aspects, the present disclosure provides compounds disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with disregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0012] In certain aspects, the present disclosure provides compounds disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with disregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.DETAILED DESCRIPTION

[0013] The present disclosure relates to compounds and compositions that are useful as inhibitors of KRAS (e.g., mutated KRAS such as KRASG12D) . The present disclosure also relates to methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof by administering (e.g., in a therapeutically effective amount) a compound disclosed herein. The present disclosure further relates to methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering (e.g., in a therapeutically effective amount) a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein.

[0014] Compounds of the Application

[0015] In certain aspects, the present disclosure provides a compound of Formula (I) :

[0016] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0017] R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0018] R9 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0019] Ring A is selected from C6 aryl and heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S;

[0020] each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0021] each Ra is independently selected from F, Cl, Br, and I;

[0022] m is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;

[0023] L is -C (RL1RL2) -, wherein RL1 and RL2 are each independently selected from H and C1-3 alkyl;

[0024] Ring B is

[0025] each R8 is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F;

[0026] Rb1 and Rb2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;

[0027] or, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl optionally comprises one or two additional heteroatoms selected from N, O, and S and is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;

[0028] each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C1-4 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs;

[0029] each Re’ is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkoxy is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 F, Cl, Br, or I, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs;

[0030] each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each optionally substituted;

[0031] R4 and R5 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb;

[0032] R6’a nd R7’a re each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb;

[0033] R6 and R7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, CN, and C1-4 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb; and

[0034] each Rb is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, and C1-4 alkoxy,

[0035] wherein one or more hydrogen in the compound of Formula (I) may optionally be replaced with one or more deuterium.

[0036] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1) :

[0037] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables are as defined in Formula (I) .

[0038] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-2) :

[0039] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables are as defined in Formula (I) .

[0040] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-3a) , (I-3b) , (I-3c) , (I-3d) , (I-3e) , or (I-3f) :

[0041] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables are as defined in Formula (I) .

[0042] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is C6 aryl (e.g., phenyl) .

[0043] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0044] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0045] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N and O.

[0046] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1 heteroatom selected from N and O.

[0047] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0048] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0049] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N and O.

[0050] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-membered ring and 1 heteroatom selected from N and O.

[0051] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0052] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0053] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N and O.

[0054] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 6-membered ring and 1 heteroatom selected from N and O.

[0055] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is selected from 1, 2, 3, 4, and 5.

[0056] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is selected from 3, 4, and 5.

[0057] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 3.

[0058] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 4.

[0059] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 5.

[0060] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C2-4 alkenyl (e.g., ethenyl, propenyl, or butenyl) , C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , and C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0061] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one R3 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C2-4 alkenyl (e.g., ethenyl, propenyl, or butenyl) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0062] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one R3 is selected from F, Cl, Br, I, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , wherein the alkyl, alkylamino, dialkylamino, and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0063] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one R3 is selected from F, Cl, NH2, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , wherein the alkyl and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0064] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one Ra is F or Cl.

[0065] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is -CH2-.

[0066] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is-C (RL1RL2) -, and wherein one of RL1 and RL2 is C1-3 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl) .

[0067] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is-C (RL1RL2) -, and wherein RL1 and RL2 are each independently C1-3 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl) .

[0068] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring B is

[0069] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring B is

[0070] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring B is

[0071] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring B is

[0072] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each R8 is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F.

[0073] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each R8 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) .

[0074] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each R8 is independently selected from F, Cl, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) .

[0075] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , C1-6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, or hexyloxy) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0076] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) and C1-6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, or hexyloxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0077] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0078] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0079] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0080] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0081] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0082] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0083] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of  Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0084] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0085] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0086] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0087] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0088] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0089] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0090] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0091] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0092] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0093] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0094] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0095] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0096] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0097] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0098] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0099] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0100] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , C1-6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, or hexyloxy) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0101] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) and C1-6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, or hexyloxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ .

[0102] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0103] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0104] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0105] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0106] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0107] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0108] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0109] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0110] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0111] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0112] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0113] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0114] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0115] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0116] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0117] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0118] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0119] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0120] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0121] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0122] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0123] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0124] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0125] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl optionally comprises one or two additional heteroatoms selected from N, O, and S and is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0126] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-5 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl optionally comprises one or two additional heteroatoms selected from N, O, and S and is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0127] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0128] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2.

[0129] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2.

[0130] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2.

[0131] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2.

[0132] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, OH, NH2, NO2, CN, and oxo.

[0133] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, and OH.

[0134] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0135] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0136] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0137] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0138] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0139] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0140] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0141] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0142] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0143] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0144] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0145] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0146] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0147] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0148] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0149] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0150] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0151] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0152] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0153] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0154] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0155] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0156] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0157] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkoxy is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 F, Cl, Br, or I, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0158] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkoxy is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 F, Cl, Br, or I.

[0159] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, and CN.

[0160] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from F, Cl, and OH.

[0161] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0162] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0163] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0164] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0165] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0166] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0167] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0168] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0169] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0170] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0171] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0172] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0173] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0174] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0175] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0176] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0177] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0178] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0179] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0180] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0181] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0182] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0183] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0184] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0185] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0186] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0187] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0188] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0189] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0190] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0191] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0192] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0193] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each optionally substituted;

[0194] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and are each optionally substituted.

[0195] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each optionally substituted.

[0196] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each optionally substituted.

[0197] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each optionally substituted.

[0198] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, OH, NH2, NO2, and CN.

[0199] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from F, Cl, OH, NH2, NO2, and CN.

[0200] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from F, Cl, and OH.

[0201] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted.

[0202] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted.

[0203] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted.

[0204] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted.

[0205] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0206] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0207] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0208] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0209] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0210] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0211] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0212] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0213] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0214] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted.

[0215] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0216] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0217] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0218] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0219] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0220] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0221] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0222] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0223] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0224] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are each H.

[0225] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R1 and R2 is H, and the other of R1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0226] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R1 and R2 is H, and the other of R1 and R2 is selected from C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0227] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of R1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0228] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of R1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0229] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of R1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, NH2, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0230] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R1 and R2 is H, and the other of R1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, and CN.

[0231] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R1 and R2 is H, and the other of R1 and R2 is selected from F, Cl, Br, I, and CN.

[0232] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R1 and R2 is H, and the other of R1 and R2 is selected from F and Cl.

[0233] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are each independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0234] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are each independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, and CN.

[0235] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are each independently selected from F, Cl, Br, I, and CN.

[0236] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are each independently selected from F and Cl.

[0237] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9is H.

[0238] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0239] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is selected from C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0240] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0241] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is selected from F, Cl, Br, I, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0242] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is selected from F, Cl, NH2, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0243] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is selected from F, Cl, Br, I, and CN.

[0244] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is selected from F, Cl, Br, I, and CN.

[0245] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R9 is selected from F and Cl. In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 and R5 are each H.

[0246] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R4 and R5 is H, and the other of R4 and R5 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C2-4 alkenyl (e.g., ethenyl, propenyl, or butenyl) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0247] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R4 and R5 is H, and the other of R4 and R5 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0248] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R4 and R5 is H, and the other of R4 and R5 is selected from F, Cl, OH, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0249] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R4 and R5 is H, and the other of R4 and R5 is selected from F, Cl, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0250] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 and R5 are each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C2-4 alkenyl (e.g., ethenyl, propenyl, or butenyl) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0251] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 and R5 are each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0252] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 and R5 are each independently selected from F, Cl, OH, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0253] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 and R5 are each independently selected from F, Cl, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0254] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6’a nd R7’a re each H.

[0255] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R6’a nd R7’ is H, and the other of R6’a nd R7’ is selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C2-4 alkenyl (e.g., ethenyl, propenyl, or butenyl) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) wherein the alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0256] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R6’a nd R7’ is H, and the other of R6’a nd R7’ is selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0257] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R6’a nd R7’ is H, and the other of R6’a nd R7’ is selected from oxo, F, Cl, OH, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0258] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R6’a nd R7’ is H, and the other of R6’a nd R7’ is selected from F, Cl, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0259] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6’a nd R7’a re each independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C2-4 alkenyl (e.g., ethenyl, propenyl, or butenyl) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0260] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6’a nd R7’a re each independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0261] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6’a nd R7’a re each independently selected from oxo, F, Cl, OH, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0262] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6’a nd R7’a re each independently selected from F, Cl, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0263] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7 are each H.

[0264] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R6 and R7 is H, and the other of R6 and R7 is selected from F, Cl, Br, I, CN, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0265] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R6 and R7 is H, and the other of R6 and R7 is selected from F, Cl, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0266] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7 are each independently selected from F, Cl, Br, I, CN, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0267] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 and R7 are each independently selected from F, Cl, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb.

[0268] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rb is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) .

[0269] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rb is independently selected from F, Cl, OH, and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) .

[0270] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one or more hydrogen in the compounds disclosed herein (e.g., a compound of any of the formulae or any specific compound disclosed herein) can be replaced with one or more deuterium.

[0271] Non-limiting illustrative compounds of the present disclosure or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereofare as shown in Table 1 and Table 2.

[0272] Table 1.

[0273] Table 2.

[0274] Table 3.

[0275] The details of the disclosure are set forth in the accompanying description below. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present disclosure, illustrative methods and materials are now described. Other features, objects, and advantages of the disclosure will be apparent from the description and from the claims. In the specification and the appended claims, the singular forms also include the plural unless the context clearly dictates otherwise. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. All patents and publications cited in this specification are incorporated herein by reference in their entireties.

[0276] Unless otherwise specified, the following terms and phrases used herein are intended to have the following meanings. A particular term or phrase should not be considered indeterminate or unclear unless specifically defined, but should be understood in its ordinary meaning. When a trade name appears herein, it is intended to refer to its corresponding commercial product or its active ingredient.

[0277] The articles "a"and "an"are used in this disclosure to refer to one or more than one (i.e., at least one) of the grammatical object of the article. By way of example, "an element"means one element or more than one element.

[0278] The term "and / or"is used in this disclosure to mean either "and"or "or"unless indicated otherwise.

[0279] The term “pharmaceutically acceptable” is used herein for those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problems or complications, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0280] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound disclosed herein, which is prepared from the compound having particular substituents disclosed herein and a relatively non-toxic acid or base. When the compound of the present disclosure contains a relatively acidic functional group, a base addition salt may be obtained by contacting such a compound with a sufficient amount of a base in a pure solution or a suitable inert solvent. When the compound of the present disclosure contains a relatively basic functional group, an acid addition salt may be obtained by contacting such a compound with a sufficient amount of an acid in a pure solution or a suitable inert solvent. Certain specific compounds disclosed herein contain both basic and acidic functional groups that allow the compounds to be converted into either base or acid addition salts.

[0281] The pharmaceutically acceptable salts of the present disclosure may be synthesized from a parent compound containing acid radicals or bases by means of conventional chemical methods. In general, such salts are prepared by the following method: the free acid or base form of the compound reacting with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture thereof.

[0282] The compound of the present disclosure may have a specific geometric or stereoisomeric form. All such compounds are contemplated herein, including cis and trans isomers, (-) -and (+) -enantiomers, (R) -and (S) -enantiomers, diastereomers, (D) -isomers, (L) -isomers, and racemic mixtures and other mixtures thereof, such as enantiomer or diastereomer enriched mixtures, all of which are encompassed within the scope of the present disclosure. Substituents such as alkyl may have an additional asymmetric carbon atom. All these isomers and mixtures thereof are encompassed within the scope of the present disclosure.

[0283] The compound disclosed herein may contain an unnatural proportion of atomic isotope at one or more of the atoms that constitute the compound. For example, the compound may be labeled with a radioisotope, such as tritium (3H) , iodine-125 (125I) , or C-14 (14C) . Citing another example, hydrogen may be substituted by deuterium to form a deuterated drug, and the bond formed by deuterium and carbon is firmer than that formed by common hydrogen and carbon. Compared with an un-deuterated drug, the deuterated drug has the advantages of reduced toxic side effect, increased stability, enhanced efficacy, prolonged biological half-life and the like. All isotopic variations of the compound described herein, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure.

[0284] The terms of “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may, but not necessarily, occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances where it does not.

[0285] The term “substituted” means that one or more hydrogen atoms on a specific atom are substituted by substituent (s) , of which the substituent group may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable. When the substituent is an oxygen or oxo (i.e., ═ O) , it means that two hydrogen atoms are substituted. The term “optionally substituted” means that an atom may or may not be substituted. Unless otherwise specified, the type and number of the substituents may be arbitrary as long as being chemically achievable.

[0286] When any variable (e.g., R) occurs more than once in the constitution or structure of a compound, the definition of the variable in each case is independent. Thus, for example, if a group is substituted by 0-2 R, the group may be optionally substituted by two R at most, and the definition of R in each case is independent. Furthermore, a combination of a substituent and / or a variant thereof is permissible only if the combination can result in a stable compound.

[0287] When the number of a linking group is 0, such as - (CRR) 0-, it means that the linking group is a single bond.

[0288] When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is connected are directly connected. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, it means that the structure is actually A-Z.

[0289] When the listed linking group does not indicate its connection direction, its connection direction is arbitrary, for example, the middle linking group L in  is -M-W-, at which point -M-W-can be composed of ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right or ring A and ring B in the opposite direction as the reading order from left to right  Acombination of the linking group, a substituent and / or a variant thereof is permissible only if the combination can result in a stable compound.

[0290] Unless otherwise specified, when a group has one or more linkable sites, any one or more sites of the group may be linked to other groups by a chemical bond. When the chemical bond is attached in a manner that is not localized, and the H atom is present at the linkable site, the number of H atoms at the site is correspondingly reduced to a corresponding valency group with the number of chemical bonds attached. The chemical bond to which the site is attached to other groups may be represented by a straight solid bond astraight dotted bond or a wavy line For example, a straight solid bond in -OCH3 indicates that the oxygen atoms in the group are connected to other groups; a straight dotted bond in indicates that the nitrogen atoms at both ends in the group are connected to other groups; a wavy line in indicates that the carbon atoms at positions 1 and 2 in the phenyl group are connected to other groups; indicates that any attachable site on the piperidine group can be connected to other groups by at least 1 chemical bond, including at least 4 ways of attachment. Even if H atoms are drawn on -N-, the group in this connection mode is still included, but when 1 chemical bond is connected, the H of the site will correspondingly reduce 1 to the corresponding monovalent piperidine group.

[0291] Unless otherwise stated, the absolute configuration of a stereogenic center is represented by a wedged solid bond and a wedged dashed bond (cid:  ) and the relative configuration of a stereogenic center is represented by a straight solid bond and a straight dashed bond Awavy line represents a wedged solid bond or a wedged dashed bond or a wavy line represents a straight solid bond (cid:  ) or a straight dashed bond

[0292] Unless otherwise stated, when a double bond structure is present in a compound, such as a carbon double bond, a carbon nitrogen double bond, and a nitrogen double bond, and each atom on the double bond is connected with two different substituents (in a double bond comprising a nitrogen atom, a pair of lone pairs of electrons on the nitrogen atom are considered one substituent to which it is connected) , a mixture of two isomers of the compound is represented if the atom on the double bond is represented between the atom and the substituent in the compound.

[0293] Unless otherwise stated, the term “tautomer” or “tautomeric form” means that different functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and may be rapidly converted into each other. Where tautomerization is possible (e.g., in solution) , the chemical equilibrium of tautomers may be achieved. For example, a proton tautomer (also known as a prototropic tautomer) includes the interconversion by proton transfer, such as keto-enol isomerization and imine-enamine isomerization. A valence isomer includes the interconversion by recombination of some bonding electrons. A specific example of the keto-enol tautomerization is the interconversion between tautomers pentane-2, 4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.

[0294] Unless otherwise stated, the term “enriched with one isomer” , “isomer enriched” , “enriched with one enantiomer” , or “enantiomer enriched” means that the content of one of the isomers or enantiomers is less than 100%and more than or equal to 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, or 99.9%.

[0295] Unless otherwise stated, the term “isomeric excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the relative percentages of two isomers or enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90%and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomeric or enantiomeric excess (ee value) is 80%.

[0296] Unless otherwise stated, Cn-n+m or Cn-Cn+m includes any one of the specific cases of n to n+m carbon atoms. For example, C1-12 includes C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 and C12. Also, any range within n to n+m may be included. For example, C1-12 includes C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 and C9-12, etc. Similarly, n-n+m membered means that the number of atoms on the ring is n to n+m. For example, 3-12 membered ring includes 3 membered ring, 4 membered ring, 5 membered ring, 6 membered ring, 7 membered ring, 8 membered ring, 9 membered ring, 10 membered ring, 11 membered ring and 12 membered ring. n-n+m membered also represents any range within n to n+m. For example, 3-12 membered ring includes 3-6 membered ring, 3-9 membered ring, 5-6 membered ring, 5-7 membered ring, 6-7 membered ring, 6-8 membered ring, 6-10 membered ring, etc.

[0297] The term “halo” or “halogen, ” by itself or as part of another substituent, means, unless otherwise stated, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.

[0298] Unless otherwise stated, the term “C1-n alkyl” refers to a straight-chained or branched saturated hydrocarbon group consisting of 1 to n (e.g., 4, 5, or 6) carbon atoms. For example, when n is 6, C1-n alkyl includes C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, C5-6, C6, C5, C4, C3, C2, and C1 alkyl, etc. Examples of C1-6 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me) , ethyl (Et) , propyl (including n-propyl and i-propyl) , butyl (including n-butyl, i-butyl, s-butyl, and t-butyl) , pentyl (including n-pentyl and i-pentyl) , hexyl, and the like.

[0299] Unless otherwise specified, the term “C1-n alkoxy” or “C1-n alkyoxy” denotes alkyl groups containing 1 to n (e.g., 4, 5, or 6) carbon atoms that are attached to the remainder of the molecule by one oxygen atom. For example, when n is 6, C1-n alkoxy includes C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, C5-6, C6, C5, C4, C3, C2, and C1 alkoxy, etc. Examples of C1-6 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and i-propoxy) , butoxy (including n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, and t-butoxy) , pentoxy (including n-pentoxy and i-pentoxy) , hexyloxy, and the like.

[0300] Unless otherwise specified, the term “C1-n alkylamino” denotes -NH-C1-n alkyl groups. For example, when n is 3, C1-n alkylamino include, but are not limited to, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2 (CH3) 2, etc.

[0301] Unless otherwise specified, the term “di-C1-n alkylamino” denotes -N (C1-n alkyl) 2 groups. For example, when n is 3, di-C1-n alkylamino include, but are not limited to, -N (CH3) 2 and -N (CH3) CH2CH3.

[0302] Unless otherwise stated, “C2-n alkenyl” refers to a straight-chained or branched hydrocarbon group consisting of 2 to n carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, which may be located anywhere in the group. For example, when n is 4, C2-n alkenyl group includes C2-4, C2-3, C3-4, C4, C3, and C2 alkenyl, etc. . Examples of C2-4 alkenyl include, but are not limited to, vinyl, allyl, butenyl, butadienyl, and the like.

[0303] Unless otherwise stated, “C2-n alkynyl” refers to a straight-chained or branched hydrocarbon group consisting of 2 to n carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, which may be located anywhere in the group. For example, when n is 4, C2-n alkynyl groups include C2-4, C2-3, C3-4, C4, C3, and C2 alkynyl, etc. . Examples of C2-4 alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, and the like.

[0304] Unless otherwise specified, “C3-n cycloalkyl” refers to a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to n carbon atoms that includes a monocyclic, bicyclic, and tricyclic system, wherein the bicyclic and tricyclic systems include a spiro ring, a parallel ring, and a bridging ring. When n is 10, C3-n cycloalkyl includes C3-10, C3-9, C3-8, C3-7, C3-6, C3-5, C3-4, C4-10, C4-9, C4-8, C4-7, C4-6, C4-5, …C9-10, C10, C9, C8, C7, C6, C5, C4, etc. . Examples of C3-10 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, ice-lowering alkyl, [2.2.2] dicyclooctane etc.

[0305] Unless otherwise specified, the term “heterocyclyl” denotes a saturated cyclic group, of which one or more ring atoms being heteroatoms independently selected from O, S, and N, the remaining being carbon atoms, wherein the carbon atoms are optionally substituted with oxygen (i.e., C (O) ) , the nitrogen atoms are optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized (i.e., NO and S (O) p , p is 1 or 2) . “Heterocyclyl” may be monocyclic or multicyclic (including spiro-, bridged-, and fused-ring system) , and may comprise 3-to 8-membered ring or rings. Examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidyl, oxetyl, thiobutyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazoalkyl, tetrahydrothienyl (including tetrahydrothien-2-yl and tetrahydrothien-3-yl, etc. ) , tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc. ) , piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl and 3-piperidinyl, etc. ) , piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl etc. ) , morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc. ) , dioxanyl, dithianyl, isooxazolidyl, isothiazolidyl, 1, 2-oxazinyl, 1, 2-thiazinyl, or hexahydropyridazinyl, or the like.

[0306] Unless otherwise specified, the terms “C6-10 aromatic ring” and “C6-10 aryl” are used interchangeably, and refer to a cyclic hydrocarbon group having a conjugated π electron system consisting of 6 to 10 carbon atoms, which may be a monocyclic, fused bicyclic, or fused tricyclic system, wherein each ring is aromatic. C6-10 aryl includes C6-9, C9, C10, and C6 aryl etc. Examples of C6-10 aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (including 1-naphthyl and 2-naphthyl, etc. ) .

[0307] Unless otherwise specified, the terms “heteroaryl ring” and “heteroaryl” are used interchangeably, and refer to a cyclic group representing a conjugated π electron system, of which one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N, and the rest of which are carbon atoms. It can be a monocyclic, fused bicyclic, or fused tricyclic system comprising one, two, or more rings, where each ring is aromatic, wherein the nitrogen atoms are optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms could optionally be oxidized (i.e. NO and S (O) p, p is 1 or 2) . Examples of heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, and 3-pyrrolyl, etc. ) , pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrazolyl, etc. ) , imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, and 5-imidazolyl, etc. ) , oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, and 5-oxazolyl, etc. ) , triazolyl 1H-1, 2, 3-triazolyl, 2H-1, 2, 3-triazolyl, 1H-1, 2, 4-triazolyl and 4H-1, 2, 4-triazoly etc. ) , tetrazolyl, isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl and 5-isoxazolyl etc. ) , thiazolyl (including 2-thiazolyl, 4-thiazolyl and 5-thiazolyl etc. ) , furanyl (including 2-furanyl and 3-furanyl, etc. ) , thiophenyl (including 2-thiophenyl and 3-thiophenyl, etc. ) , pyridinyl (including 2-pyridinyl, 3-pyridinyl and 4-pyridinyl, etc. ) , pyrazinyl, pyridinyl (including 2-pyridinyl and 4-pyridinyl, etc. ) , benzothiazolyl (including 5-benzothiazolyl, etc. ) , purinyl, benzimidazolyl (including 2-benzoimidazolyl, etc. ) , benzoxazolyl, indolyl (including 5-indolyl, etc. ) , isoquinolinyl (including 1-isoquinolinyl and 5-isoquinolinyl, etc. ) , quinoxolinyl (including 2-quinoxolinyl and 5-quinoxolinyl, etc. ) , or quinolinyl (including 3-quinoline and 6-quinoline, etc. ) , or the like.

[0308] The compound of the present disclosure may be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the following enumerative embodiment, the embodiment formed by the following enumerative embodiment in combination with other chemical synthesis methods and the equivalent replacement well known to those skilled in the art. The preferred embodiment includes, but is not limited to the embodiment of the present disclosure.

[0309] The structure of the compound of the present disclosure may be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art, and if the present disclosure relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration may be confirmed by conventional technical means in the art. For example, single crystal X-ray diffraction (SXRD) may be used, wherein a cultured single crystal is analyzed by a Bruker D8 Venture diffractometer to collect diffraction intensity data, and the light source is CuKαradiation, and the scanning mode is: φ / ω scanning; and after relevant data are collected, the crystal structure is further analyzed by using a direct method (Shelxs97) , so that the absolute configuration can be confirmed.

[0310] The solvents used in the present disclosure are commercially available. The present disclosure uses the following abbreviations: NaOH stands for sodium hydroxide; DMF stands for N, N-dimethylformamide; THF stands for tetrahydrofuran; 2-MeTHF stands for 2-methyl tetrahydrofuran; DCM stands for dioxane; EA stands for ethyl acetate; DIPEA stands for N, N-diisopropylethylamine; DCM stands for dichloroperoxybenzoic acid; m-CPBA stands for m-chloroperoxybenzoic acid; Boc2O stands for di-tert-butyl carbonic anhydride; LiAlH4 stands for lithium tetrahydroxium; MnO2 stands for manganese dioxide; NBS stands for N-bromosuccinimide; TMP stands for trimethylpropane; n-BuLi stands for n-butyl lithium; TFA stands for trifluoroacetic acid; Xphos Pd G4 stands for: (SP-4-3) [dicyclohexyl [2', 4', 6'-tris (isopropyl) [1, 1'-biphenyl] -2-yl] phosphine] (methanesulfonic acid) [2'- (methylamino) [1, 1'-biphenyl] -2-yl] palladium; AgNO3 stands for silver nitrate; NCS stands for N-chlorosuccinimide.

[0311] Compounds are named according to conventional nomenclature in the art or using  software, and supplier’s catalog names are adopted for commercially available compounds.

[0312] The term "administer", "administering", or "administration"as used in this disclosure refers to either directly administering a disclosed compound or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a composition to a subject, which can form an equivalent amount of active compound within the subject's body.

[0313] A “subject” is a mammal, e.g., a human, mouse, rat, guinea pig, dog, cat, horse, cow, pig, or non-human primate, such as a monkey, chimpanzee, baboon or rhesus.

[0314] An "effective amount"or “therapeutically effective amount” when used in connection with a compound or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereofor a pharmaceutical composition is an amount effective for treating or preventing a disease in a subject as described herein.

[0315] The term "treating"with regard to a subject, refers to improving at least one symptom of the subject's disorder. Treating includes curing, improving, or at least partially ameliorating the disorder.

[0316] The compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt, thereof, can also be used to prevent a disease, condition or disorder. As used herein, “preventing” or “prevent” describes reducing or eliminating the onset of the symptoms or complications of the disease, condition or disorder.

[0317] The term "disorder"is used in this disclosure to mean, and is used interchangeably with, the terms disease, condition, or illness, unless otherwise indicated.

[0318] As used herein, a KRAS mutation-associated disease or disorder, or a disease or disorder associated with disregulation and / or mutation of KRAS means any disease or other deleterious condition in which a mutation of or disregulation or disruption of the function of KRAS plays a role. Accordingly, another embodiment of the present disclosure relates to treating or lessening the severity of one or more diseases in which a mutation of or disregulation or disruption of the function of KRAS plays a role. Specifically, the present disclosure relates to a method of treating or lessening the severity of a disease or condition as described herein, wherein said method comprises administering to a subject in need thereof a compounds of the present disclosure (e.g., a compound of any of the formulae or any individual compounds disclosed herein) , or pharmaceutically acceptable salts, solvates, prodrugs, stereoisomers, or tautomers thereof, or a composition according to the present disclosure.

[0319] In some embodiments, the KRAS mutation is a KRAS G12D mutation.

[0320] The present disclosure also provides preparation of drugs for treating KRAS mutation-associated diseases or disorders, using the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein.

[0321] The present disclosure also provides the use of the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for the treatment of a KRAS mutation-associated disease or disorder.

[0322] The present disclosure also provides the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a KRAS mutation-associated disease or disorder.

[0323] The present disclosure also provides a method of treating a disease or disorder associated with a KRAS mutation, comprising administering to a subject in need thereof the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein.

[0324] The present disclosure also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present disclosure (e.g., a compound of any of the formulae or any individual compounds disclosed herein) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient or carrier.

[0325] A “pharmaceutical composition” is a formulation containing the compound of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. In some embodiments, the pharmaceutical composition is in bulk or in unit dosage form. The unit dosage form is any of a variety of forms, including, for example, a capsule, an IV bag, a tablet, a single pump on an aerosol inhaler or a vial. The quantity of active ingredient (e.g., a formulation of the disclosed compound or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in a unit dose of composition is an effective amount and is varied according to the particular treatment involved. One skilled in the art will appreciate that it is sometimes necessary to make routine variations to the dosage depending on the age and condition of the patient. The dosage will also depend on the route of administration. Avariety of routes are contemplated, including oral, pulmonary, rectal, parenteral, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, inhalational, buccal, sublingual, intrapleural, intrathecal, intranasal, and the like. Dosage forms for the topical or transdermal administration of a compound of this disclosure include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants. In some embodiments, the active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, and with any preservatives, buffers or propellants that are required.

[0326] As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions, carriers, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0327] “Pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0328] A pharmaceutical compositions of the disclosure are formulated to be compatible with its intended route of administration. Examples of routes of administration include parenteral, e.g., intravenous, intradermal, subcutaneous, oral (e.g., inhalation) , transdermal (topical) , and transmucosal administration.

[0329] The present disclosure also provides the following biological test methods:

[0330] EXAMPLES

[0331] The disclosure is further illustrated by the following examples and synthesis schemes, which are not to be construed as limiting the disclosure in scope or spirit to the specific procedures herein described. It is to be understood that the examples are provided to illustrate certain embodiments and that no limitation to the scope of the disclosure is intended thereby. It is to be further understood that resort may be had to various other embodiments, modifications, and equivalents thereof which may suggest themselves to those skilled in the art without departing from the spirit of the present disclosure and / or scope of the appended claims.

[0332] List of Abbreviations

[0333] Example 1

[0334] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0335] Step 1: 1-1

[0336] To a solution of compound 1-13B (CN 2024 / 083328) (477.19 mg, 0.61 mmol) in DMF (6 mL) was added DIPEA (392.45 mg, 3.04 mmol) and (1R, 5S) -8- (2-phenylpropan-2-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-ene (218 mg, 0.91 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 15 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 1-1. LCMS: [M+H] += 864.6.

[0337] Step 2: 1-2

[0338] To a solution of compound 1-1 (290 mg, 0.34 mmol) in THF (5 mL) was added m-CPBA (127.43 mg, 0.74 mmol, 85%purity) slowly. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with 5%Na2S2O3 (aq) (3 mL) and extracted with DCM (2 ×5 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 2: 1) to afford compound 1-2. LCMS: [M+H] += 896.6.

[0339] Step 3: 1-3

[0340] To a solution of compound 20-2D (CN 2024 / 083328) (60 mg, 0.25 mmol) in THF (5 mL) was added NaH (49.92 mg, 1.25 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then compound 1-2 (223.68 mg, 0.25 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (6 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 1-3. LCMS: [M+H] += 1056.8.

[0341] Step 4: 1

[0342] A solution of compound 1-3 (240 mg, 0.23 mmol) in TFA (5 mL) was stirred at 70 ℃for 0.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm 5μm, ACN-H2O (0.1 %NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 1. LCMS: [M+H] += 698.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.35 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.20 (m, 1H) , 5.17-5.08 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.34 -4.27 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.90 (m, 1H) , 3.85 -3.81 (m, 1H) , 3.72 -3.67 (m, 1H) , 3.62 -3.56 (m, 1H) , 3.46 -3.39 (m, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.95 -2.89 (m, 1H) , 2.85 -2.71 (m, 2H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.93 -1.82 (m, 5H) , 1.74 -1.66 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0343] Example 2

[0344] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1-methylcyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0345] Step 1: 2-1

[0346] To a solution of compound 16-7D (CN 2024 / 083328) (250 mg, 0.61 mmol) in DMF (5 mL) was added 1-methylcyclopropylamine hydrochloride (163.51 mg, 1.52 mmol) , DIPEA (745.65 mg, 5.85 mmol) and HATU (800.28 mg, 2.11 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Water (25 mL) was added, and the mixture was extracted with DCM (3 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 2-1. LCMS: [M+H] += 267.3.

[0347] Step 2: 2-2

[0348] To a solution of compound 2-1 (200 mg, 0.75 mmol) in anhydrous methanol (5 mL) , sodium methoxide (20.25 mg, 112.5 μmol, 5.4 M (30 wt. %) in methanol) and sodium borohydride (85.5 mg, 2.25 mmol) were added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hours. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (15 mL) and extracted with DCM (3 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 2-2. LCMS: [M+H] += 239.2.

[0349] Step 3: 2-3

[0350] To a solution of compound 2-2 (45 mg, 0.19 mmol) in THF (5 mL) was added NaH (38 mg, 0.95 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then compound 1-2 (158.40 mg, 0.18 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (2 × 15 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 2-3. LCMS: [M+H] += 1054.7.

[0351] Step 4: 2

[0352] A mixture of compound 2-3 (150 mg, 0.14 mmol) in TFA (5 mL) was stirred at 70 ℃for 0.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 2. LCMS: [M+H] += 696.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.33 -6.27 (m, 1H) , 6.25 -6.21 (m, 1H) , 5.15-5.08 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.91 (m, 1H) , 3.85 -3.81 (m, 1H) , 3.67 -3.55 (m, 2H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.13 (m, 2H) , 2.89 -2.71 (m, 3H) , 2.14 -2.04 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.96 -1.82 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.35 (s, 3H) , 0.76-0.68 (m, 2H) , 0.65 -0.57 (m, 2H) .

[0353] Example 3

[0354] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N-ethylhexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0355] Compound3 was prepared analogous to compound 2, replacing intermediate 2-2 with intermediate 16-9D (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge C18, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-67%) to afford Compound 3. LCMS: [M+H] + = 670.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.31 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.92 (m, 1H) , 3.85 -3.82 (m, 1H) , 3.75 -3.72 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.42 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 3.28 -3.14 (m, 4H) , 2.93 -2.89 (m, 1H) , 2.84 -2.72 (m, 2H) , 2.13 -2.08 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.88 (m, 5H) , 1.76 -1.70 (m, 1H) , 1.14 (t, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0356] Example 4

[0357] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -3, 3-difluorocyclopentyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0358] Compound 4 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (1R) -3, 3-difluorocyclopentan-1-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 4. LCMS: [M+H] + = 768.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.65 (td, J =8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.49 -3.40 (m, 4H) , 3.23 -3.16 (m, 1H) , 3.13 -3.06 (m, 1H) , 2.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 2.81 -2.74 (m, 2H) , 2.40 -2.31 (m, 1H) , 2.19 -2.09 (m, 2H) , 2.04 -1.69 (m, 12H) , 1.61 -1.52 (m, 1H) .

[0359] Example 5

[0360] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5-methyl-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0361] Step 1: 5-2

[0362] To a solution of compound 5-1 (850 mg, 1.12 mmol) in DMF (10 mL) was added DIPEA (144.22 mg, 1.12 mmol, 194.37 μL) and 8- (1-methyl-1-phenyl-ethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-ene (254.79 mg, 1.12 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 15 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 5-2. LCMS: [M+H] += 840.6.

[0363] Step 2: 5-3

[0364] To a solution of compound 5-2 (750 mg, 892.88 μmol) in THF (10 mL) was added m-CPBA (308.16 mg, 1.79 mmol, 85%purity) slowly. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with 5%Na2S2O3 (aq) (3 mL) and extracted with DCM (2 ×5 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 2: 1) to afford compound 5-3. LCMS: [M+H] += 872.6.

[0365] Step 3: 5-4

[0366] To a solution of compound 20-2D (CN 2024 / 083328) (60 mg, 0.25 mmol) in THF (5 mL) was added NaH (49.92 mg, 1.25 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then compound 5-3 (223.68 mg, 0.25 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (6 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 5-4. LCMS: [M+H] += 1032.9.

[0367] Step 4: 5

[0368] A solution of compound 5-4 (800 mg, 775.03 μmol) in TFA (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 0.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-65%) to afford compound 5. LCMS: [M+H] += 674.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.22 (m, 2H) , 5.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.92 (m, 1H) , 3.86 -3.83 (m, 1H) , 3.75 -3.69 (m, 1H) , 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.13 (m, 2H) , 2.96 -2.90 (m, 1H) , 2.86 -2.73 (m, 2H) , 2.38 -2.33 (m, 3H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) , 1.95 -1.84 (m, 5H) , 1.75 -1.69 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0369] Example 6

[0370] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-dimethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0371] Compound 6 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 1, 3-dimethoxypropan-2-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 6. MS m / z= 744.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.25 -6.20 (m, 1H) , 5.15 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.37 -4.28 (m, 1H) , 4.23 -4.16 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.90 (m, 1H) , 3.86 -3.81 (m, 1H) , 3.81 -3.75 (m, 1H) , 3.62 -3.56 (m, 1H) , 3.51 -3.40 (m, 5H) , 3.36 -3.32 (m, 6H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.98 -2.91 (m, 1H) , 2.85 -2.69 (m, 2H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 5H) , 1.77 -1.68 (m, 1H) .

[0372] Example 7

[0373] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (2, 4-dimethoxypyridin-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0374] Compound 7 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 2, 4-dimethoxypyridin-3-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1 %NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 7. LCMS: [M+H] + = 779.5.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.30 (m, 1H) , 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 -3.97 (m, 1H) , 3.95 -3.92 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.85 -3.82 (m, 1H) , 3.62 -3.57 (m, 1H) , 3.46 -3.39 (m, 1H) , 3.26 -3.16 (m, 2H) , 3.15 -3.11 (m, 1H) , 2.95 -2.89 (m, 1H) , 2.86 -2.79 (m, 1H) , 2.24 -2.16 (m, 1H) , 2.14 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.87 (m, 4H) , 1.80 -1.72 (m, 1H) .

[0375] Example 8

[0376] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5-methyl-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-dimethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0377] Step 1: 8-1

[0378] To a solution of compound 6-3 (50.18 mg, 175.24 μmol) in THF (5 mL) was added NaH (8.41 mg, 350.48 μmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then compound 5-3 (150 mg, 175.24 μmol) in THF (1 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (2 × 15 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 8-1. LCMS: [M+H] += 1078.8.

[0379] Step 2: 8

[0380] A mixture of compound 8-1 (120 mg, 111.29 μmol) in TFA (2 mL) was stirred at 70 ℃ for 0.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm 5μm, ACN-H2O (0.1%NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 8. LCMS: [M+H] += 720.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.36 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.18 (m, 1H) , 5.20 -5.09 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.35 -4.29 (m, 1H) , 4.24 -4.16 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.91 (m, 1H) , 3.85 -3.82 (m, 1H) , 3.82 -3.74 (m, 1H) , 3.63 -3.56 (m, 1H) , 3.52 -3.39 (m, 5H) , 3.34 (d, J = 4.0 Hz, 6H) , 3.28 -3.14 (m, 2H) , 3.01 -2.92 (m, 1H) , 2.89 -2.78 (m, 1H) , 2.78 -2.67 (m, 1H) , 2.36 (q, J = 4.0 Hz, 3H) , 2.18 -2.04 (m, 2H) , 2.02 -1.82 (m, 5H) , 1.79 -1.67 (m, 1H) .

[0381] Example 9

[0382] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N-cyclopropylhexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0383] Compound 9 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with cyclopropylamine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 55%-80%) to afford Compound 9. LCMS: [M+H] + =682.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 -6.29 (m, 1H) , 6.23 -6.21 (m, 1H) , 5.11 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.30 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.92 -3.90 (m, 1H) , 3.83 -3.81 (m, 1H) , 3.69 -3.66 (m, 1H) , 3.58 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.22 -3.14 (m, 2H) , 2.89 -2.66 (m, 4H) , 2.12 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 0.80 -0.67 (m, 2H) , 0.56 -0.44 (m, 2H) .

[0384] Example 10

[0385] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1R, 3r, 5S) -8-oxabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1R, 3s, 5S) -8-oxabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0386] Step 1: 10-1

[0387] To a solution of compound 96-5B (92 mg, 312.50 μmol) (CN 2024 / 083328) in THF (2 mL) was added NaH (15 mg, 625.00 μmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then compound 1-2 (140 mg, 156.25 μmol) in THF (2 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (6 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 10-1. LCMS: [M+H] += 1110.8.

[0388] Step 2: 10

[0389] A solution of compound 10-1 (150 mg, 135.10 μmol) in TFA (2 mL) was stirred at 70 ℃ for 0.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum to afford a residue. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 10. LCMS: [M+H] += 752.7. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.19 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.29 (d, m, 3H) , 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.06 -3.91 (m, 3H) , 3.85 -3.82 (m, 1H) , 3.77 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.46 -3.37 (m, 1H) , 3.24 -3.15 (m, 2H) , 2.94 -2.77 (m, 2H) , 2.76 -2.64 (m, 1H) , 2.21 -2.05 (m, 6H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.83 (m, 7H) , 1.75 -1.63 (m, 3H) .

[0390] Example 11

[0391] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5-methyl-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1-methylcyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0392] Compound 11 was prepared analogous to compound 8, replacing compound 6-3 with intermediate 2-2. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 11. LCMS: [M+H] + = 672.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.28 (m, 1H) , 6.25 -6.22 (m, 1H) , 5.17 -5.11 (m, 1H) , 4.79 -4.73 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.34 -4.29 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.89 (m, 1H) , 3.88 -3.83 (m, 1H) , 3.71 -3.62 (m, 1H) , 3.61 -3.55 (m, 1H) , 3.46 -3.39 (m, 1H) , 3.25 -3.21 (m, 1H) , 3.20 -3.17 (m, 1H) , 2.92 -2.72 (m, 3H) , 2.36 (q, J = 4.0 Hz, 3H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 1.98 -1.84 (m, 5H) , 1.79 -1.68 (m, 1H) , 1.36 (s, 3H) , 0.76 -0.67 (m, 2H) , 0.65 -0.56 (m, 2H) .

[0393] Example 12

[0394] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1- (methoxymethyl) cyclobutyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0395] Compound 12 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 1- (Methoxymethyl) cyclobutan-1-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (10 mM NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 40%-65%) to afford Compound 12. LCMS: [M+H] + = 740.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.34 -4.31 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.77 -3.74 (m, 1H) , 3.63 -3.58 (m, 3H) , 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.23 -3.15 (m, 2H) , 3.02 -2.95 (m, 1H) , 2.86 -2.74 (m, 2H) , 2.29 -2.06 (m, 6H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.82 (m, 7H) , 1.75 -1.68 (m, 1H) .

[0396] Example 13

[0397] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N-cyclopentylhexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0398] Compound 13 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with cyclopentylamine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge-C18 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-80%) to afford Compound 13. LCMS: [M+H] + =710.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.18 -4.08 (m, 2H) , 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.92 (m, 1H) , 3.84 -3.83 (m, 1H) , 3.74 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.42 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.25 -3.14 (m, 2H) , 2.92 -2.87 (m, 1H) , 2.84 -2.72 (m, 2H) , 2.13 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.85 (m, 7H) , 1.76 -1.69 (m, 3H) , 1.67 -1.56 (m, 2H) , 1.53 -1.42 (m, 2H) . Example 14

[0399] (3S, 7aS) -N- ( ( (S) -1, 4-dioxan-2-yl) methyl) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0400] Compound 14 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (S) - (1, 4-dioxan-2-yl) methanamine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 14. LCMS: [M+H] + = 742.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.25 -6.20 (m, 1H) , 5.15 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.37 -4.28 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.90 (m, 1H) , 3.86 -3.81 (m, 1H) , 3.81 -3.73 (m, 3H) , 3.71 -3.62 (m, 3H) , 3.62 -3.53 (m, 2H) , 3.45 -3.39 (m, 1H) , 3.36 -3.32 (m, 1H) , 3.27 -3.23 (m, 2H) , 3.22 -3.13 (m, 2H) , 2.96 -2.89 (m, 1H) , 2.85 -2.69 (m, 2H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 5H) , 1.77 -1.68 (m, 1H) .

[0401] Example 15A and 15B

[0402] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-dimethoxy-2- (methoxymethyl) propan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide and (3R, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-dimethoxy-2- (methoxymethyl) propan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0403] Compound 15A and 15B was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 1, 3-dimethoxy-2- (methoxymethyl) propan-2-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge-C18 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-50%) to afford Compound 15A (peak 1) and Compound 15B (peak 2) . Compound 15A: LCMS: [M+H] + = 788.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.33 -6.31 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 (s, 1H) , 3.85 (s, 1H) , 3.80 -3.78 (m, 1H) , 3.69 -3.67 (m, 3H) , 3.63 -3.58 (m, 4H) , 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.32 (s, 9H) , 3.24 -3.15 (m, 2H) , 3.08 -3.05 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.75 -2.69 (m, 1H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.94 -1.84 (m, 5H) , 1.75 -1.67 (m, 1H) . Compound 15B: LCMS: [M+H] + = 788.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.32 (m, 1H) , 6.26 -6.24 (m, 1H) , 5.11 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J= 16.0 Hz, 1H) , 4.59 (d, J= 16.0 Hz, 1H) , 4.33 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.14 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 3.86 (s, 1H) , 3.64 -3.58 (m, 7H) , 3.45 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 3.29 (s, 9H) , 3.25 -3.21 (m, 2H) , 3.20 -3.11 (m, 2H) , 2.81 (dd, J= 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.70 -2.64 (m, 1H) , 2.28 -2.22 (m, 1H) , 2.06 -1.88 (m, 8H) , 1.74 -1.67 (m, 2H) .

[0404] Example 16

[0405] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1-methylcyclobutyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0406] Compound 16 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 1-methylcyclobutanamine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge-C18 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-65%) to afford Compound 16. LCMS: [M+H] + = 710.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J= 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.31 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.72 -3.69 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.42 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.15 (m, 2H) , 2.95 -2.91 (m, 1H) , 2.85 -2.75 (m, 2H) , 2.34 -2.27 (m, 2H) , 2.14 -1.99 (m, 7H) , 1.96 -1.81 (m, 7H) , 1.75 -1.66 (m, 1H) , 1.46 (s, 3H) .

[0407] Example 17

[0408] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-5-chloro-2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0409] Step 1: 17-2

[0410] To a stirred solution of methyl 3-oxobutanoate (4.94 g, 42.54 mmol) in THF (500 mL) was added sodium hydride (2.25 g, 60%purity) at 0 ℃ and the mixture was stirred for 15 minutes. Then n-BuLi (37.5 mL, 2.5 M in hexane) was added dropwise and the mixture was stirred for 10 min at 0 ℃. To the above mixture was added compound 17-1 (20.5 g, 42.62 mmol) at -15 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 30 minutes at -15 ℃. The reaction was quenched with saturated solution of NH4Cl (50 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 × 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 × 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 17-2. LCMS: [M+H] += 598.3.

[0411] Step 2: 17-3

[0412] To a stirred solution of compound 17-2 (16.9 g, 28.26 mmol) in DCM (200 mL) was added DMF-DMA (4.06 g, 34.07 mmol) at rt. The mixture was stirred for 16 hours at rt. To the above mixture was added BF3·Et2O (8.8 mL, 1 M) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 hour at 0 ℃. The reaction was quenched with water (100 mL) at 0 ℃ and extracted with DCM (3 × 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 × 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 17-3. LCMS: [M+H] += 608.7.

[0413] Step 3: 17-4

[0414] To a solution of compound 17-3 (14.9 g, 24.51 mmol) in dry THF (200 mL) was added lithium triisobutylhydroborate (27 mL, 1 M in THF) dropwise at -78 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 30 minutes. The reaction was quenched with water (100 mL) at -78 ℃ and extracted with EtOAc (3 × 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 × 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 17-4. LCMS: [M+H] +=610.4.

[0415] Step 4: 17-5 and 17-5A &17-5B

[0416] To a stirred solution of compound 17-4 (6.6 g, 10.82 mmol) in ethanol (100 mL) was added 2-methyl-2-thiopseudourea sulfate (5.09 g, 27.05 mmol) and sodium carbonate (2.29 g, 21.64 mmol) at rt. The mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (100 mL) , extracted wtih EtOAc (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 17-5. LCMS: [M+H] += 650.3.

[0417] The compound 17-5 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL Column size: 25*250mm, 10 μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) Diethylamine, A / B = 60 / 40, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 60 mL / minute, Column temp: rt) to afford compound 17-5A, Rt = 1.554 minutes, 99.90%ee, LCMS: [M+H] += 650.3; compound 17-5B, Rt = 3.640 minutes, 99.62%ee, LCMS: [M+H] += 650.3.

[0418] Step 5: 17-6

[0419] To a solution of17-5A (900 mg, 1.38 mmol) inN, N-dimethylacetamide (20 mL) was added triethylamine (419.90 mg, 4.15 mmol) and BOP (918.46 mg, 2.08 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 30 minutes, then 8- (1-methyl-1-phenyl-ethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-ene hydrochloride (549.88 mg, 2.08 mmol) and DBU (843.05 mg, 5.54 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (3 × 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 17-6. LCMS: [M+H] += 860.5.

[0420] Step 6: 17-7

[0421] To a solution of compound 17-6 (1.2 g, 1.39 mmol) in DCM (20 mL) was added m-CPBA (661.86 mg, 3.07 mmol, 80%purity) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 17-7. LCMS: [M+H] += 876.5.

[0422] Step 7: 17-8

[0423] To a solution of intermediate 20-2D (CN 2024 / 083328) (40 mg, 166.43 μmol) in dry THF (10 mL) was added NaH (19.97 mg, 499.29 μmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 minutes, then compound 17-7 (178.90 mg, 166.43 μmol) was added. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with saturated solution of NH4Cl (5 mL) and extracted with EtOAc (3 × 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 17-8. LCMS: [M+H] +=1052.7.

[0424] Step 8: 17

[0425] A mixture of compound 17-8 (150 mg, 142.50 μmol) in TFA (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 0.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum to afford a residue. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 55%-70%) to afford compound 17. LCMS: [M+H] += 694.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.18 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.34 -4.30 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.93 (m, 1H) , 3.85 -3.84 (m, 1H) , 3.73 -3.70 (m, 1H) , 3.61 -3.58 (m, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.15 (m, 2H) , 2.95 -2.91 (m, 1H) , 2.85 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.80 -2.73 (m, 1H) , 2.14 -2.06 (m, 2H) , 1.94 -1.84 (m, 5H) , 1.75 -1.67 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0426] Example 18

[0427] (3S, 7aS) -N- ( ( (R) -1, 4-dioxan-2-yl) methyl) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-5-chloro-2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0428] Compound 18 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride and intermediate 1-2 with (R) - (1, 4-dioxan-2-yl) methanamine hydrochloride and intermediate 17-7 respectively. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ) ; Gradient: (ACN) : 20%-65%) to afford Compound 18. LCMS: [M+H] + =738.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.18 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.92 (m, 1H) , 3.85 -3.83 (m, 1H) , 3.80 -3.73 (m, 3H) , 3.70 -3.63 (m, 3H) , 3.61 -3.53 (m, 2H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.35 -3.33 (m, 1H) , 3.28 (s, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 3H) , 2.96 -2.91 (m, 1H) , 2.85 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.13 -2.06 (m, 2H) , 2.01 -1.86 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) .

[0429] Example 19

[0430] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2, 5-difluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-dimethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0431] Step 1: 19-2

[0432] To a stirred solution of compound 19-1 (806 mg, 3.28 mmol) in THF (90 mL) was added DIPEA (2.28 g, 17.65 mmol) and 8- (1-methyl-1-phenyl-ethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-ene (1.05 g, 4.24 mmol) at rt. The mixture was stirred for 1 hour at rt. The reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 19-2. LCMS: [M+H] +=439.3.

[0433] Step 2: 19-3

[0434] To a stirred solution of compound 19-2 (2.2 g, 5.02 mmol) in dry THF (30 mL) was added LiAlH4 (10 mL, 10.03 mmol, 1 M in THF) at 0 ℃. The mixture was stirred for 2 hours at 0 ℃. The reaction was quenched with water (20 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 19-3. LCMS: [M+H] += 397.3.

[0435] Step 3: 19-4

[0436] To a solution of 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine (569.93 mg, 4.03 mmol) in dry THF (20 mL) was added n-butyllithium (1.61 mL, 4.03 mmol, 2.5 M in hexane) dropwise at -40 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at -40 ℃ for 30 minutes. Then compound 19-3 (500 mg, 1.26 mmol) in dry THF (10 mL) was added dropwise at -60 ℃ and stirred at -60 ℃ for 30 min. After that, 3- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -2, 5-difluoro-6-(trifluoromethyl) benzaldehyde (500 mg, 1.26 mmol) in dry THF (10 mL) was added dropwise at -60 ℃ and stirred at 25 ℃ for 30 min. The reaction was quenched with water (20 mL) at -78 ℃ and extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 19-4. LCMS: [M+H] += 862.6.

[0437] Step 4: 19-5 and 19-5A &19-5B

[0438] To a stirred solution of compound 19-4 (3.5 g, 4.93 mmol) in toluene (10 mL) was added cyanomethylenetributylphosphorane (2.16 g, 10.84 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hours. The reaction was cooled down to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 19-5. LCMS: [M+H] += 844.6.

[0439] The compound 19-5 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL IG-10, Column size: 25*250mm 10 μm, Mobile Phase A: n-hexane, Mobile Phase B: isopropanol, A / B = 80 / 20, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 30 mL / minute, Column temp: rt) to afford compound 19-5A and 19-5B. SFC analytic method (Column name: DAICEL 1, Column size: 4.6*150mm, 5 μm, Mobile Phase A: n-hexane, Mobile Phase B: isopropanol, A / B = 80 / 20, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 30 mL / minute, Column temp: rt) , compound 19-5A: Rt = 4.344 minutes, >99.90%ee, LCMS: [M+H] += 844.6; compound 19-5B, Rt = 5.621 minutes, >99.90%ee, LCMS: [M+H] += 844.6.

[0440] Step 5: 19-6

[0441] To a solution of compound 19-5A (850 mg, 1.01 mmol) in DCM (10 mL) was added m-CPBA (511.19 mg, 2.52 mmol, 80%purity) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 1.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 19-6. LCMS: [M+H] += 860.5.

[0442] Step 6: 19-7

[0443] To a solution of intermediate 6-3 (50 mg, 174.60 μmol) in dry THF (5 mL) was added NaH (10.48 mg, 261.90 μmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 minutes, then compound 19-6 (150 mg, 174.60 μmol) was added. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with saturated solution of NH4Cl (5 mL) and extracted with EtOAc (3 × 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 19-7. LCMS: [M+H] +=1082.7.

[0444] Step 7: 19

[0445] A mixture of compound 19-7 (145 mg, 133.99 μmol) in TFA (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 0.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge-C18 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 19. LCMS: [M+H] += 724.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.60 -6.55 (m, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.11 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J =16.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.22 -4.17 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.92 (m, 1H) , 3.85 -3.83 (m, 1H) , 3.79 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.49 -3.41 (m, 5H) , 3.34 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.23 -3.15 (m, 2H) , 2.98 -2.93 (m, 1H) , 2.83 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.14 -2.07 (m, 2H) , 2.01 -1.85 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) .

[0446] Example 20

[0447] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2, 5-difluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0448] Compound 20 was prepared analogous to compound 19, replacing intermediate 6-3 with intermediate 20-2D (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge Prep C18 250*19mm, 5μm, CAN-H2O (0.1%NH3) ) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford Compound 20. LCMS: [M+H] + = 678.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.60 -6.55 (m, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.11 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.33 -4.30 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.92 (m, 1H) , 3.85 -3.83 (m, 1H) , 3.71 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.15 (m, 2H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.83 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.72 (m, 1H) , 2.14 -2.06 (m, 2H) , 1.94 -1.84 (m, 5H) , 1.74 -1.67 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0449] Example 21

[0450] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1- (2-methoxyethyl) cyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0451] Compound 21 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 1- (2-methoxyethyl) cyclopropan-1-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge-C18 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-80%) to afford Compound 21. LCMS: [M+H] + = 740.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J =8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.89 (m, 1H) , 3.87 -3.80 (m, 1H) , 3.68 -3.64 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.42 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 3.35 -3.31 (m, 3H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 2.90 -2.72 (m, 3H) , 2.12 -2.01 (m, 5H) , 1.98 -1.84 (m, 6H) , 1.83 -1.70 (m, 2H) , 0.73 -0.69 (m, 4H) .

[0452] Example 22

[0453] (3S, 7aS) -N- ( ( (R) -1, 4-dioxan-2-yl) methyl) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5-methyl-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0454] Compound 22 prepared analogous to compound 18, replacing intermediate 17-7 with intermediate 5-2. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge Prep C18 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (10 mM NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 30%-60%) to afford Compound 22. LCMS: [M+H] + = 718.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.91 (m, 1H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.79 -3.73 (m, 3H) , 3.69 -3.62 (m, 3H) , 3.62 -3.53 (m, 2H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.35-3.33 (m, 1H) , 3.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.24 -3.15 (m, 3H) , 2.94 -2.91 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.76 -2.70 (m, 1H) , 2.37 -2.34 (m, 3H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 2.02 -1.82 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) .

[0455] Example 23

[0456] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-5-chloro-2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-dimethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0457] Compound 23 was prepared analogous to compound 17, replacing compound 20-2D (CN 2024 / 083328) with intermediate-6-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 23. MS m / z = 740.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.21 (m, 1H) , 5.22 -5.14 (m, 1H) , 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.28 (m, 1H) , 4.24 -4.17 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.98 -3.94 (m, 1H) , 3.87 -3.83 (m, 1H) , 3.82 -3.76 (m, 1H) , 3.63 -3.56 (m, 1H) , 3.48 -3.41 (m, 5H) , 3.34 (d, J =4.0 Hz, 6H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 3.00 -2.93 (m, 1H) , 2.89 -2.82 (m, 1H) , 2.79 -2.69 (m, 1H) , 2.16 -2.07 (m, 2H) , 2.01 -1.84 (m, 5H) , 1.79 -1.67 (m, 1H) .

[0458] Example 24

[0459] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 1, 1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0460] Compound 24 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 1, 1, 1-trifluoro-2-methylpropan-2-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 24. MS m / z= 752.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.25 -6.21 (m, 1H) , 5.15 -5.08 (m, 1H) , 4.76 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.29 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.91 (m, 1H) , 3.86 -3.82 (m, 1H) , 3.80 -3.75 (m, 1H) , 3.62 -3.56 (m, 1H) , 3.45 -3.39 (m, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 2.97 -2.90 (m, 1H) , 2.85 -2.77 (m, 1H) , 2.76 -2.68 (m, 1H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.96 -1.83 (m, 5H) , 1.76 -1.67 (m, 1H) , 1.58 (d, J = 12.0 Hz, 6H) .

[0461] Example 25

[0462] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (3R, 4R) -4-methoxytetrahydrofuran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0463] Compound 25 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (3R, 4R) -4-methoxytetrahydrofuran-3-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 25. LCMS: [M+H] += 742.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.27 -6.19 (m, 1H) , 5.14 -5.09 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.49 -4.42 (m, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.14 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.05 -3.93 (m, 4H) , 3.92 -3.80 (m, 4H) , 3.62 -3.54 (m, 2H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.24 -3.13 (m, 2H) , 3.04 -2.95 (m, 1H) , 2.87 -2.69 (m, 2H) , 2.17 -2.07 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.81 (m, 5H) , 1.77 -1.68 (m, 1H) .

[0464] Example 26

[0465] (3S, 7aS) -N- ( ( (R) -1, 4-dioxan-2-yl) methyl) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0466] Compound 26 was prepared analogous to compound 2, replacing intermediate 2-2 with intermediate 18-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge Prep C18 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (10 mM NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 40%-65%) to afford Compound 26. LCMS: [M+H] + = 742.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.93 (m, 1H) , 3.85 -3.83 (m, 1H) , 3.80 -3.73 (m, 3H) , 3.70 -3.62 (m, 3H) , 3.61 -3.52 (m, 2H) , 3.42 (d,  J = 12.0 Hz, 1H) , 3.36 -3.33 (m, 1H) , 3.28 (s, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 3H) , 2.96 -2.91 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.13 -2.06 (m, 2H) , 2.03 -1.96 (m, 4H) , 1.95 -1.82 (m, 4H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) .

[0467] Example 27

[0468] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (R) -7- (3-amino-2, 5-difluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-dimethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0469] Compound 27 was prepared analogous to compound 19, replacing intermediate 19-5A with intermediate 19-5B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge Prep C18 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ) ; Gradient: (ACN) : 20%-60%) to afford Compound 27. LCMS: [M+H] + = 724.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 6.60 -6.55 (m, 1H) , 6.33 -6.31 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.11 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.23 -4.17 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.97 -3.94 (m, 1H) , 3.87 -3.84 (m, 1H) , 3.80 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.60 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.49 -3.42 (m, 5H) , 3.34 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.24 -3.15 (m, 2H) , 3.00 -2.94 (m, 1H) , 2.84 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.72 (m, 1H) , 2.15 -2.07 (m, 2H) , 2.00 -1.87 (m, 5H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) .

[0470] Example 28

[0471] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (R) -7- (3-amino-2, 5-difluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0472] Compound 28 was prepared analogous to compound 27, replacing intermediate 6-3 with intermediate 20-2D (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge Prep C18 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ) ; Gradient: (ACN) : 20%-60%) to afford Compound 28. LCMS: [M+H] + = 678.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.60 -6.55 (m, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.11 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.34 -4.30 (m, 1H) , 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.92 (m, 1H) , 3.85 -3.83 (m, 1H) , 3.71 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.43 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.84 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.79 -2.72 (m, 1H) , 2.14 -2.06 (m, 2H) , 1.92 -1.84 (m, 5H) , 1.75 -1.67 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0473] Example 29

[0474] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1- (2-methoxyethyl) cyclobutyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0475] Compound 29 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 1- (2-methoxyethyl) cyclobutan-1-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 29. MS m / z= 754.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.33 -6.29 (m, 1H) , 6.26 -6.21 (m, 1H) , 5.15 -5.08 (m, 1H) , 4.76 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.29 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.91 (m, 1H) , 3.85 -3.81 (m, 1H) , 3.76 -3.70 (m, 1H) , 3.62 -3.56 (m, 1H) , 3.48 -3.40 (m, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.98 -2.92 (m, 1H) , 2.87 -2.76 (m, 2H) , 2.33 -2.22 (m, 2H) , 2.20 -2.05 (m, 6H) , 2.02 (s, 3H) , 1.98 -1.82 (m, 7H) , 1.76 -1.67 (m, 1H) .

[0476] Example 30

[0477] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (2- (5-methylisoxazol-3-yl) propan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0478] Step 1

[0479] To a solution of ( (3S, 7aS) -3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol (3.07 g, 7.50 mmol) in THF (80 mL) was added NaH (1.25 g, 31.25 mmol, 60%purity) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours. Then the mixture was added compound 1-2 (5.6 g, 6.25 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (100 mL) and extracted with EtOAc (3 ×100 mL) . The combined organic layer was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc=0: 1) to afford compound 30-1. MS m / z =1225.9 [M+H] +.

[0480] Step 2

[0481] To a solution of compound 30-1 (4.1 g, 3.35 mmol) in THF (50 mL) was added TBAF (6.69 mmol, 6.69 mL, 1 M in THF) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The mixture was quenched with brine (50 mL) and extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layer was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH=1: 1) to afford compound 30-2. MS m / z = 987.7 [M+H] +.

[0482] Step 3

[0483] To a solution of compound 30-2 (3.3 g, 3.34 mmol) in DMF (40 mL) was added PDC (10.06 g, 26.74 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 24 hours. The mixture was quenched with brine (100 mL) and extracted with EtOAc (3 × 100 mL) . The combined organic layer was concentrated under vacuum to afford compound 30-3. MS m / z = 1001.7 [M+H] +.

[0484] Step 4

[0485] To a solution of compound 30-3 (650 mg, 0.65 mmol) in ACN (5 mL) was added 2- (5-methylisoxazol-3-yl) propan-2-amine (91 mg, 0.65 mmol) , NMI (186.6 mg, 2.27 mmol) and TCFH (455.4 mg, 1.62 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. Water (25 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (3 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 15: 1) to afford compound30-4. LCMS: [M+H] += 1123.6.

[0486] Step 5

[0487] A solution of compound 30-4 (160 mg, 0.14 mmol) in TFA (2 mL) was stirred at 70 ℃ for 0.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.05%NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 30. LCMS: [M+H] += 765.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.36 -6.19 (m, 2H) , 6.10 (s, 1H) , 5.17 -5.09 (m, 1H) , 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.33 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.97 -3.92 (m, 1H) , 3.88 -3.77 (m, 2H) , 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.24 -3.15 (m, 2H) , 2.98 -2.91 (m, 1H) , 2.88 -2.70 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.14-2.06 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.95 -1.83 (m, 5H) , 1.74 -1.68 (m, 1H) , 1.66 (s, 3H) , 1.62 (s, 3H) .

[0488] Example 31

[0489] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-5-chloro-2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (3R, 4R) -4-methoxytetrahydrofuran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0490] Step 1: 31-1

[0491] To a solution of compound 25-3 (71.69 mg, 252.13 μmol) in THF (2 mL) was added NaH (33.61 mg, 840.43 μmol, , 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then compound 17-7 (147 mg, 168.09 μmol) in THF (2 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (6 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 31-1. LCMS: [M+H] += 1096.7.

[0492] Step 2: 31

[0493] A solution of compound 31-1 (125 mg, 113.98 μmol) in TFA (5 mL) was stirred at 70 ℃ for 0.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 31. LCMS: [M+H] += 738.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.19 (m, 1H) , 5.22 -5.13 (m, 1H) , 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.48 -4.41 (m, 1H) , 4.37 -4.28 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.05 -3.93 (m, 4H) , 3.92 -3.79 (m, 4H) , 3.63 -3.52 (m, 2H) , 3.46 -3.39 (m, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.25 -3.12 (m, 2H) , 3.05 -2.95 (m, 1H) , 2.90 -2.69 (m, 2H) , 2.17 -2.06 (m, 2H) , 2.04 -1.83 (m, 5H) , 1.79-1.66 (m, 1H) .

[0494] Example 32

[0495] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5-methyl-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (3R, 4R) -4-methoxytetrahydrofuran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0496] Step 1: 32-1

[0497] To a solution of compound 25-3 (74.74 mg, 262.86 μmol) in THF (2 mL) was added NaH (35.04 mg, 876.19 μmol, , 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then compound 5-3 (150 mg, 175.24 μmol) in THF (2 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (6 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 32-1. LCMS: [M+H] += 1076.8.

[0498] Step 2: 32

[0499] A solution of compound 32-1 (135 mg, 125.44 μmol) in TFA (5 mL) was stirred at 70 ℃ for 0.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum to afford a residue. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 32. LCMS: [M+H] += 718.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.35 -6.28 (m, 1H) , 6.27 -6.20 (m, 1H) , 5.18 -5.09 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.50 -4.40 (m, 1H) , 4.37 -4.28 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.06 -3.95 (m, 3H) , 3.95 -3.80 (m, 5H) , 3.64 -3.52 (m, 2H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.26 -3.14 (m, 2H) , 3.04 -2.95 (m, 1H) , 2.87 -2.69 (m, 2H) , 2.40 -2.30 (m, 3H) , 2.17 -2.06 (m, 2H) , 2.03 -1.82 (m, 5H) , 1.78 -1.67 (m, 1H) .

[0500] Example 33

[0501] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0502] Compound 33 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 5-fluoro-2-methoxyaniline. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 33. MS m / z =766.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.05 -6.94 (m, 1H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.85 -6.73 (m, 1H) , 6.43 -6.13 (m, 2H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.78 -4.76 (m, 1H) , 4.61 -4.58 (m, 1H) , 4.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.13 -4.01 (m, 2H) , 4.00 -3.93 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.83 -3.53 (m, 2H) , 3.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.26 -3.13 (m, 2H) , 3.06 -2.93 (m, 1H) , 2.91 -2.68 (m, 2H) , 2.28 -2.12 (m, 2H) , 2.10 -1.83 (m, 8H) , 1.81 -1.71 (m, 1H) .

[0503] Example 34

[0504] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1R, 3s, 5S) -8-oxabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1R, 3r, 5S) -8-oxabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0505] Compound34 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 95-3A (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 34. LCMS: [M+H] + = 752.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.19 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 4.44 -4.37 (m, 2H) , 4.36 -4.27 (m, 1H) , 4.25 -4.07 (m, 2H) , 4.03 -3.90 (m, 2H) , 3.86 -3.80 (m, 1H) , 3.75 -3.67 (m, 1H) , 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.42 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.12 (m, 2H) , 2.93 -2.63 (m, 3H) , 2.14 -2.04 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.87 (m, 8H) , 1.86 -1.65 (m, 4H) , 1.64 -1.54 (m, 2H) .

[0506] Example 35

[0507] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5-methyl-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0508] Compound35 was prepared analogous to compound 8, replacing compound 6-3 with intermediate 81-3 (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 35. MS m / z = 742.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.82 -6.77 (m, 1H) , 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.37 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.19 (m, 1H) , 5.20 -5.11 (m, 1H) , 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.61 -4.55 (m, 1H) , 4.37 -4.29 (m, 1H) , 4.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.09 -4.00 (m, 2H) , 3.96 -3.92 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.86 -3.83 (m, 1H) , 3.63-3.56 (m, 1H) , 3.46 -3.41 (m, 1H) , 3.26 -3.18 (m, 2H) , 3.03 -2.95 (m, 1H) , 2.83 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.79 -2.72 (m, 1H) , 2.36 (q, J = 4.0 Hz, 3H) , 2.25 -2.12 (m, 2H) , 2.07 -2.00 (m, 1H) , 1.98 -1.86 (m, 4H) , 1.79 -1.71 (m, 1H) .

[0509] Example 36

[0510] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-5-chloro-2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0511] Compound36 was prepared analogous to compound 18, replacing intermediate 18-3 with intermediate 81-3 (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge Prep C18 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (10 mM NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 50%-85%) to afford Compound 18. LCMS: [M+H] + = 762.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.84 -6.79 (m, 1H) , 6.34 -6.32 (m, 1H) , 6.24 -6.23 (m, 1H) , 5.19 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.36 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.09 -4.04 (m, 2H) , 4.01 -3.99 (m, 1H) , 3.91 -3.90 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.62 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.49 -3.44 (m, 1H) , 3.26 -3.16 (m, 2H) , 3.04 -2.99 (m, 1H) , 2.87 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.82 -2.76 (m, 1H) , 2.26 -2.13 (m, 2H) , 2.08 -1.89 (m, 5H) , 1.80 -1.73 (m, 1H) .

[0512] Example 37

[0513] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (7S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (S) -2, 2-difluorocyclopentyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or

[0514] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (7S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -2, 2-difluorocyclopentyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0515] Step 1: 37-2 and 37-2A &37-2B

[0516] To a stirred solution of compound 37-1 (800 mg, 5.08 mmol) in DCM (10 mL) was added K2CO3 (2.81 g, 20.31 mmol) and benzyl chloroformate (1.73 g, 10.15 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt for 4 hours. The reaction was diluted with water (10 mL) , extracted wtih DCM (3 × 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 37-2. LCMS: [M+H] += 256.2.

[0517] The compound 37-2 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name:   (S, S) Whelk-O 1, Column size: 4.6*150mm, 5 μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) Diethylamine; Gradient: B%5%-40%in 5 minutes; Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 30 mL / minute, Column temp: rt) to afford compound 37-2A, Rt = 2.133 minutes, >99.90%ee, LCMS: [M+H] += 256.2; compound37-2B, Rt = 2.406 minutes, >99.90%ee, LCMS: [M+H] += 256.2.

[0518] Step 2: 37-3

[0519] To a stirred solution of compound 37-2A (200 mg, 783.70 μmol) in methanol (2 mL) was added Pd / C (100 mg, 940.22 μmol) and the mixture was stirred at rt for 4 hours under hydrogen (15 psi) atmosphere. The reaction was filtered, the filter was washed with methanol (5 mL) . To the combined filtrate was added HCl / dioxane (1 mL, 4.0 M) . The mixture was stirred at rt for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound37-3. LCMS: [M+H] += 122.1.

[0520] Step 3～7: 37

[0521] Compound37 was synthesized using same route as that for compound 2 by substituting 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 37-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge Prep C18 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ) ; Gradient: (ACN) : 42%-72%) to afford Compound 37. LCMS: [M+H] += 746.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.50 -4.40 (m, 1H) , 4.34 -4.30 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.92 (m, 1H) , 3.84 -3.79 (m, 2H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.15 (m, 2H) , 3.01 -2.96 (m, 1H) , 2.82 (dd, J =16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.71 (m, 1H) , 2.17 -2.05 (m, 5H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.89 (m, 4H) , 1.88 -1.61 (m, 5H) .

[0522] Example 38

[0523] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (2, 6-dimethoxyphenyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0524] Compound38 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 2, 6-dimethoxyaniline. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 20%-60%) to afford Compound38. LCMS: [M+H] + =778.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.33 -6.31 (m, 1H) , 6.25 -6.23 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.33 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.07 -3.98 (m, 2H) , 3.95 -3.92 (m, 1H) , 3.85 -3.83 (m, 1H) , 3.81 (s, 6H) , 3.60 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 3H) , 2.99 -2.93 (m, 1H) , 2.83 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.24 -2.16 (m, 1H) , 2.14 -2.06 (m, 2H) , 2.03 -1.89 (m, 7H) , 1.81 -1.73 (m, 1H) .

[0525] Example 39

[0526] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (7S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (S) -2, 2-difluorocyclopentyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or

[0527] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (7S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -2, 2-difluorocyclopentyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0528] Compound39 was prepared analogous to compound37, replacing intermediate 37-2A with intermediate 37-2B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 20%-60%) to afford Compound 39. LCMS: [M+H] + = 746.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.11 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.48 -4.38 (m, 1H) , 4.32 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.91 (m, 1H) , 3.85 -3.81 (m, 2H) , 3.61 -3.57 (m, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.22 -3.14 (m, 2H) , 2.92 -2.86 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.76 -2.69 (m, 1H) , 2.22 -2.00 (m, 9H) , 1.94 -1.83 (m, 5H) , 1.81 -1.64 (m, 3H) .

[0529] Example 40

[0530] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1- (methoxymethyl) cyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0531] Compound 40 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 1-methoxymethyl-cyclopropylamine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge-C18 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 20%-60%) to afford Compound 40. LCMS: [M+H] + = 726.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.91 (m, 1H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.71 -3.67 (m, 1H) , 3.60 -3.57 (m, 1H) , 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.44 -3.40 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.94 -2.89 (m, 1H) , 2.82 (dd, J= 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.12 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.97 -1.82 (m, 5H) , 1.75 -1.68 (m, 1H) , 0.82 -0.73 (m, 4H) .

[0532] Example 41A and 41B

[0533] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (S) -3-methyltetrahydrofuran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or

[0534] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -3-methyltetrahydrofuran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0535] Step 1: 41-2

[0536] To a solution of compound 41-1 (1 g, 7.27 mmol) in THF (10 mL) was added K2CO3 (2.51 g, 18.17 mmol) and benzyl chloroformate (1.36 g, 7.99 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. Sat NH4Cl (10 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 15 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 41-2. LCMS: [M+H] += 236.1. The compound 41-2 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL CHIRALCEL10, Column size: 25*250mm 10 μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) NH3. MeOH, A / B = 60 / 40, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 60 mL / minute, Column temp: rt, Injection: 1.8 mL, Cycle time: 12 minutes) to afford compound 41-2A and compound 41-2B. Chiral SFC analysis (chromatographic column: DAICEL CHIRALCELOD-H (150mm *4.6mm, 5μm) ; Mobile phase: [supercritical CO2 ethanol (0.05%diethylamine) ] ; (IPA (0.05%diethylamine) %: 5%-40%) , compound 41-2A Rt = 2.013 minutes, ee value is 100%; compound 41-2B Rt = 2.258 minutes, ee value is 100%.

[0537] Step 2: 41-3A

[0538] To a solution of compound 41-2A (600.0 mg, 2.55 mmol) in THF (10 mL) was added 10%Pd / C (60 mg) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour under H2 atmospere. The mixture was filtered and concentrated to afford compound 41-3A. LCMS: [M+H] +=102.1.

[0539] Compound 41A was synthesized using same route as that for compound 2 by substituting 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 41-3A. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 41A. LCMS: [M+H] + = 726.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.25 -6.21 (m, 1H) , 5.15 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.03 -3.95 (m, 2H) , 3.94 -3.87 (m, 3H) , 3.86 -3.82 (m, 1H) , 3.77 -3.71 (m, 1H) , 3.67 -3.57 (m, 2H) , 3.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 2.96 -2.89 (m, 1H) , 2.85 -2.72 (m, 2H) , 2.33 -2.26 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.98 -1.85 (m, 6H) , 1.76 -1.67 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) .

[0540] Compound 41B was synthesized using same route as that for compound 41A by substituting 41-2A with intermediate 41-2B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 41B. LCMS: [M+H] + = 726.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.19 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.28 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.04 -3.97 (m, 2H) , 3.96 -3.86 (m, 3H) , 3.85 -3.80 (m, 1H) , 3.78 -3.70 (m, 1H) , 3.67 -3.54 (m, 2H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.13 (m, 2H) , 2.97 -2.88 (m, 1H) , 2.87 -2.68 (m, 2H) , 2.34 -2.23 (m, 1H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.80 (m, 6H) , 1.75 -1.65 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) .

[0541] Example 42

[0542] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (4-methoxy-2-methylbutan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0543] Compound 42 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 4-methoxy-2-methylbutan-2-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-52%) to afford Compound 42. LCMS: [M+H] + = 742.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.91 (m, 1H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.72 -3.69 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.42 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 3.23 -3.15 (m, 2H) , 2.96 -2.92 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.72 (m, 1H) , 2.14 -2.03 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.84 (m, 6H) , 1.74 -1.66 (m, 1H) , 1.37 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) .

[0544] Example 43

[0545] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (2- (oxazol-2-yl) ethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0546] Compound 43 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 2- (oxazol-2-yl) ethan-1-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge-C18 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-80%) to afford Compound 43. LCMS: [M+H] + = 737.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J =4.0 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J= 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.91 (m, 1H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.73 -3.69 (m, 1H) , 3.67 -3.56 (m, 3H) , 3.41 (dd, J =12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.22 -3.13 (m, 2H) , 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.87 -2.78 (m, 2H) , 2.70 -2.63 (m, 1H) , 2.11 -2.04 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.79 (m, 5H) , 1.74 -1.67 (m, 1H) .

[0547] Example 44

[0548] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (3, 3-difluoro-1-methylcyclobutyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0549] Step 1: 44-2

[0550] To a solution of compound 44-1 (110 mg, 0.43 mmol) in THF (5 mL) was added Pd / C (45 mg, 10%on Carbon (wetted with ca. 55%Water) ) . The mixture was stirred at 25 ℃under H2 for 12 hours The mixture was filtered by celite and concentrated under vacuum to afford compound 44-2. LCMS: [M+H] += 122.04.

[0551] Compound 44 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 44-2. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 44. LCMS: [M+H] += 746.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.20 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.35 -4.28 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.90 (m, 1H) , 3.86 -3.81 (m, 1H) , 3.72 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.45 -3.39 (m, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 2.95 -2.91 (m, 1H) , 2.90 -2.83 (m, 2H) , 2.83 -2.71 (m, 2H) , 2.68 -2.56 (m, 2H) , 2.14 -2.04 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.94 (m, 1H) , 1.94 -1.83 (m, 4H) , 1.75 -1.68 (m, 1H) , 1.52 (s, 3H) .

[0552] Example 45

[0553] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (3S, 4S) -4- (methoxymethyl) tetrahydrofuran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or

[0554] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (3R, 4R) -4- (methoxymethyl) tetrahydrofuran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0555] Compound 45 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 162-5A (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 45. LCMS: [M+H] + = 756.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.27 -6.20 (m, 1H) , 5.16 -5.08 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.61 -4.53 (m, 2H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.05 -3.90 (m, 4H) , 3.86 -3.75 (m, 2H) , 3.74 -3.56 (m, 3H) , 3.53 -3.47 (m, 1H) , 3.45 -3.35 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.25 -3.11 (m, 2H) , 2.96 -2.87 (m, 1H) , 2.86 -2.77 (m, 1H) , 2.76 -2.62 (m, 2H) , 2.16 -2.05 (m, 2H) , 2.05 -1.98 (m, 4H) , 1.98 -1.83 (m, 4H) , 1.79 -1.66 (m, 1H) .

[0556] Example 46

[0557] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1S, 2R) -2-fluorocyclopentyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0558] Compound 46 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (1S, 2R) -2-fluorocyclopentan-1-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford Compound 46. LCMS: [M+H] + = 728.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 6.41 -6.29 (m, 1H) , 6.29 -6.18 (m, 1H) , 5.19 -5.05 (m, 1H) , 4.93 -4.79 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.27 -4.19 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.97 -3.92 (m, 1H) , 3.90 -3.83 (m, 1H) , 3.80 -3.74 (m, 1H) , 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.27 -3.09 (m, 2H) , 2.96 -2.85 (m, 1H) , 2.88 -2.64 (m, 2H) , 2.20 -2.05 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.67 (m, 10H) , 1.60 -1.48 (m, 1H) .

[0559] Example 47

[0560] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1S, 2S) -2-fluorocyclopentyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0561] Compound 47 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (1S, 2S) -2-fluorocyclopentan-1-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 47. MS m / z= 728.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.33 -6.27 (m, 1H) , 6.25 -6.20 (m, 1H) , 5.15 -5.07 (m, 1H) , 4.94 -4.74 (m, 2H) , 4.60 -4.56 (m, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.26 -4.17 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.91 (m, 1H) , 3.87 -3.82 (m, 1H) , 3.78 -3.72 (m, 1H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.24 -3.13 (m, 2H) , 2.93 -2.86 (m, 1H) , 2.86 -2.78 (m, 1H) , 2.77 -2.69 (m, 1H) , 2.19 -2.06 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.66 (m, 10H) , 1.60 -1.50 (m, 1H) .

[0562] Example 48

[0563] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1-methylcyclopropyl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0564] Step 1: 48-1

[0565] To a solution of compound 1-13B (CN 2024 / 083328) (120 mg, 0.15 mmol) in DMF (2 mL) was added DIPEA (71.18 mg, 0.55 mmol) and (1R, 5S) -8- (2-phenylpropan-2-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-ene (42.64 mg, 0.20 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 15 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 48-1. LCMS: [M+H] += 846.6.

[0566] Step 2: 48-2

[0567] To a solution of compound 48-1 (100 mg, 0.12 mmol) in THF (2 mL) was added m-CPBA (51.00 mg, 0.23 mmol, 85%purity) slowly. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with 5%Na2S2O3 (aq) (3 mL) and extracted with DCM (2 ×5 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 2: 1) to afford compound 48-2. LCMS: [M+H] += 878.6.

[0568] Step 3: 48-3

[0569] A mixture of48-2 (100 mg, 0.11 mmol) and DDQ (51.71 mg, 0.23 mmol) in DCM (2 mL) was stirred for 1 hour at rt. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (3 mL) and extracted with EtOAc (3 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 48-3. LCMS: [M+H] += 638.4.

[0570] Step 4: 48-4

[0571] To a solution of compound 16-7D (150 mg, 0.70 mol) in DMF (2 mL) was added (1-methylcyclopropyl) methanamine (65.89 mg, 0.77 mol) , DIPEA (272.75 mg, 2.11 mmol) and HATU (534.96 mg, 1.41 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Water (25 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 15: 1) to afford compound 48-4. LCMS: [M+H] += 281.2.

[0572] Step 4: 48-5

[0573] To a solution of48-4 (200 mg, 0.71 mol) in anhydrous methanol (5 mL) , sodium methoxide (3.85 mg, 71.34 μmol, 5.4 M (30 wt. %) in methanol) and sodium borohydride (80.96 mg, 2.14 mmol) were added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hours. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (15 mL) and extracted with DCM (3 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 48-5. LCMS: [M+H] += 253.2.

[0574] Step 4: 48-6

[0575] To a solution of compound 48-5 (26.12 mg, 0.10 mmol) in THF (1 mL) was added NaH (11.29 mg, 0.28 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then compound 48-3 (60 mg, 0.09) in THF (1 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (6 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 48-6. LCMS: [M+H] += 810.6.

[0576] Step 4: 48

[0577] To a solution of48-6 (60 mg, 0.07 mmol) in DCM (1 mL) was added TMSI (22.24 mg, 0.11 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 minutes. The mixture was quenched with sat. NaHCO3 (2 mL) and extracted with DCM (3 × 5 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 55%-80%) to afford compound 48. LCMS: [M+H] += 710.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.35 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.21 (m, 1H) , 5.15 -5.09 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.40 -4.28 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.97 -3.92 (m, 1H) , 3.87 -3.76 (m, 2H) , 3.63 -3.56 (m, 1H) , 3.46 -3.38 (m, 1H) , 3.25 -3.15 (m, 2H) , 3.14 -3.04 (m, 2H) , 3.03 -2.95 (m, 1H) , 2.85 -2.73 (m, 2H) , 2.15 -2.07 (m, 2H) , 2.05 -1.98 (m, 4H) , 1.97 -1.87 (m, 4H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.10 (s, 3H) , 0.50 -0.44 (m, 2H) , 0.33 -0.27 (m, 2H) .

[0578] Example 49

[0579] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (S) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0580] Compound 49 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (S) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 49. MS m / z= 738.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.33 -6.28 (m, 1H) , 6.25 -6.20 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 4.69 -4.61 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.35 -4.28 (m, 1H) , 4.11 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.90 (m, 1H) , 3.84 -3.77 (m, 2H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.45 -3.38 (m, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.94 -2.87 (m, 1H) , 2.86 -2.78 (m, 1H) , 2.76 -2.69 (m, 1H) , 2.14 -2.03 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.97 -1.84 (m, 4H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0581] Example 50

[0582] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (2-methoxyethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0583] Compound 50 was prepared analogous to compound 2, replacing intermediate 2-2 with intermediate 18-2D (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge C18, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 33%-57%) to afford Compound 50. LCMS: [M+H] + = 700.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.93 (m, 1H) , 3.85 -3.83 (m, 1H) , 3.80 -3.76 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.49 -3.35 (m, 5H) , 3.34 (s, 3H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.97 -2.91 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.71 (m, 1H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.83 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) .

[0584] Example 51

[0585] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N-neopentylhexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0586] Compound 51 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 2, 2-dimethylpropan-1-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford Compound 51. LCMS: [M+H] + = 712.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.93 (s, 1H) , 3.83 -3.78 (m, 2H) , 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 3.09 -3.01 (m, 2H) , 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.84 -2.73 (m, 2H) , 2.14 -2.07 (m, 2H) , 2.04 -1.87 (m, 8H) , 1.77 -1.70 (m, 1H) , 0.93 (s, 9H) .

[0587] Example 52

[0588] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0589] Compound 52 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 52. LCMS: [M+H] + = 738.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.19 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.69 -4.56 (m, 2H) , 4.36 -4.27 (m, 1H) , 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.88 (m, 1H) , 3.86 -3.76 (m, 2H) , 3.63 -3.54 (m, 1H) , 3.46 -3.37 (m, 1H) , 3.24 -3.13 (m, 2H) , 2.94 -2.88 (m, 1H) , 2.86 -2.77 (m, 1H) , 2.76 -2.67 (m, 1H) , 2.18 -2.06 (m, 2H) , 2.04 -1.97 (m, 4H) , 1.97 -1.84 (m, 4H) , 1.79 -1.66 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0590] Example 53

[0591] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (3S, 4R) -4- (methoxymethyl) tetrahydrofuran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or

[0592] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (3R, 4S) -4- (methoxymethyl) tetrahydrofuran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0593] Compound 53 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 162-5C (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 53. LCMS: [M+H] + = 756.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.20 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 -4.09 (m, 2H) , 4.05 -3.89 (m, 4H) , 3.87 -3.81 (m, 1H) , 3.80 -3.71 (m, 1H) , 3.64 -3.53 (m, 3H) , 3.51 -3.37 (m, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.24 -3.13 (m, 2H) , 2.96 -2.88 (m, 1H) , 2.87 -2.70 (m, 2H) , 2.48 -2.35 (m, 1H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.79 (m, 5H) , 1.78 -1.66 (m, 1H) .

[0594] Example 54

[0595] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (3, 3, 3-trifluoro-2, 2-dimethylpropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0596] Step 1: 54-2

[0597] To a mixture of54-1 (1 g, 6.41 mmol) and (2, 4-dimethoxyphenyl) methanamine (1.29 g, 7.69 mmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (2.48 g, 19.22 mmol) and HATU (4.87 g, 12.81 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was quenched with water (10 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 × 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 54-2. LCMS: [M+H] + = 306.6.

[0598] Step 2: 54-3

[0599] To a mixture of compound 54-2 (1.5 g, 4.91 mmol) in THF (10 mL) was added boron trifluoride diethyl etherate (3.49 g, 24.57 mmol) and NaBH4 (557.65 mg, 14.74 mmol) at 0 ℃under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 25 ℃ under N2 atmosphere. The reaction was quenched with water (10 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 54-3. LCMS: [M+H] + = 292.6.

[0600] Step 3～6: 54

[0601] Compound 54 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 54-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-80%) to afford Compound 54. LCMS: [M+H] + =766.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.91 (m, 1H) , 3.84 -3.78 (m, 2H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.43 -3.40 (m, 3H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.14 -2.06 (m, 2H) , 2.04 -1.97 (m, 4H) , 1.96 -1.84 (m, 4H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.14 (s, 6H) .

[0602] Example 55

[0603] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N-isopropylhexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0604] Compound 55 was prepared analogous to compound 2, replacing intermediate 2-2 with intermediate 19-2D (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (0.1 %NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-70%) to afford compound 55. LCMS: [M+H] += 684.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J= 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.02 -3.96 (m, 2H) , 3.92 (s, 1H) , 3.83 (s, 1H) , 3.73 -3.70 (m, 1H) , 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.22 -3.14 (m, 2H) , 2.92 -2.87 (m, 1H) , 2.84 -2.72 (m, 2H) , 2.13 -2.08 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.84 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.17 (d, J = 4.0 Hz, 3H) , 1.15 (d, J = 4.0 Hz, 3H) .

[0605] Example 56

[0606] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-bis (methoxy-d3) propan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0607] Step 1: 56-2

[0608] To a solution of compound 56-1 (1.5 g, 5.53 mmol) in dry THF (30 mL) was added NaH (552.73 mg, 13.82 mmol, 60%purity) at 0 ℃ under nitrogenatmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min. Then iodomethane-D3 (1.76 g, 12.16 mmol, 756.92 μL) was added dropwise and the reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was quenched with water (10 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 × 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 56-2. LCMS: [M+H] + = 306.3.

[0609] Step 2: 56-3

[0610] To a solution of compound 56-2 (3.3 g, 10.80 mmol) in MeOH (50 mL) was added Pd / C (10%on carbon , wetted with ca. 55%water) (1.15 g, 1.08 mmol, 10%purity) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered through a celite pad, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 56-3. LCMS: [M+H] + =126.2.

[0611] Step 3～6: 56

[0612] Compound 56 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 56-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-65%) to afford compound 56. LCMS: [M+H] + =750.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.22 -4.17 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.92 (m, 1H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.78 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.49 -3.40 (m, 5H) , 3.23 -3.15 (m, 2H) , 2.98 -2.93 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.13 -2.07 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.83 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) .

[0613] Example 57

[0614] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0615] Step 1: 57-2

[0616] To a solution of compound 57-1 (2 g, 12.98 mmol) in DCM (20 mL) was added (2, 4-dimethoxyphenyl) methanamine (2.17 g, 12.98 mmol) , N-methylimidazole (2.13 g, 25.96 mmol) and TCFH (4.37 g, 15.58 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃for 1 hour. Water (25 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 57-2. LCMS: [M+H] += 304.1.

[0617] Step 2: 57-3

[0618] To a solution of57-2 (500 mg, 1.65 mmol) in THF (5 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (1.65 mL, 1.65 mmol, 1M in THF) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 8 hours. The mixture was quenched with saturated solution of NH4Cl (15 mL) and extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 57-3. LCMS: [M+H] += 290.2.

[0619] Step 3～6: 57

[0620] Compound 57 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 57-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford compound 57. LCMS: [M+H] + = 764.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.95 (s, 1H) , 3.85 (s, 1H) , 3.80 -3.76 (m, 1H) , 3.60 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.54 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 2.96 -2.91 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.13 -2.07 (m, 2H) , 2.05 -1.99 (m, 4H) , 1.98 -1.87 (m, 4H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.00 -0.97 (m, 2H) , 0.90 -0.86 (m, 2H) .

[0621] Example 58

[0622] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0623] Compound 58 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 4-aminotetrahydropyran. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-60%) to afford compound 58. LCMS: [M+H] +=726.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 -6.29 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.88 (m, 4H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.76 -3.74 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.52 -3.46 (m, 2H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.92 -2.88 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.71 (m, 1H) , 2.13 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.90 (m, 4H) , 1.89 -1.80 (m, 3H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.59 -1.49 (m, 2H) .

[0624] Example 59

[0625] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0626] Compound 59 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 4- (aminomethyl) tetrahydro-2H-pyran. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 59. LCMS: [M+H] += 740.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 -6.29 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.92 (m, 3H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.78 -3.74 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.44 -3.36 (m, 3H) , 3.24 -3.10 (m, 4H) , 2.93 -2.88 (m, 1H) , 2.84 -2.72 (m, 2H) , 2.13 -2.05 (m, 2H) , 2.03 -1.83 (m, 8H) , 1.82 -1.70 (m, 2H) , 1.68 -1.63 (m, 2H) , 1.36 -1.30 (m, 1H) , 1.29 -1.24 (m, 1H) .

[0627] Example 60

[0628] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -1, 1, 1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0629] Compound 60 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (R) -1, 1, 1-trifluoro-3-methoxypropan-2-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-90%) to afford compound 60. LCMS: [M+H] + = 768.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J =12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.81 -4.75 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.92 (m, 1H) , 3.86 -3.82 (m, 2H) , 3.64 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.42 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.23 -3.15 (m, 2H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 20.0, 8.0 Hz, 1H) , 2.75-2.68 (m, 1H) , 2.15 -2.07 (m, 2H) , 2.06 -2.00 (m, 4H) , 1.98 -1.86 (m, 4H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) .

[0630] Example 61

[0631] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (cyclohexylmethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0632] Compound 61 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with aminomethyl-cyclohexane. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters X bridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 61. LCMS: [M+H] + = 738.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 (s, 1H) , 3.84 (s, 1H) , 3.78 -3.74 (m, 1H) , 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 3.11 -3.00 (m, 2H) , 2.93 -2.88 (m, 1H) , 2.84 -2.72 (m, 2H) , 2.13 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.84 (m, 5H) , 1.77 -1.66 (m, 6H) , 1.53 -1.44 (m, 1H) , 1.32 -1.21 (m, 3H) , 1.01 -0.92 (m, 2H) .

[0633] Example 62

[0634] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 4-dioxepan-6-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0635] Compound 62 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 1, 4-dioxepan-6-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 62. LCMS: [M+H] + =742.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.35 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.19 (m, 1H) , 5.15 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.28 (m, 1H) , 4.27 -4.21 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.05 -3.90 (m, 4H) , 3.86 -3.66 (m, 8H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.45 -3.38 (m, 1H) , 3.24 -3.13 (m, 2H) , 2.99 -2.90 (m, 1H) , 2.87 -2.77 (m, 1H) , 2.75 -2.65 (m, 1H) , 2.18 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.81 (m, 5H) , 1.76 -1.66 (m, 1H) .

[0636] Example 63

[0637] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -tetrahydro-2H-pyran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0638] Compound 63 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (R) -tetrahydro-2H-pyran-3-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 63. LCMS: [M+H] + = 726.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.35 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.20 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.37 -4.28 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.91 (m, 1H) , 3.90 -3.69 (m, 5H) , 3.63 -3.49 (m, 2H) , 3.46 -3.38 (m, 1H) , 3.34 -3.32 (m, 1H) , 3.24 -3.13 (m, 2H) , 2.96 -2.88 (m, 1H) , 2.87 -2.67 (m, 2H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.89 (m, 5H) , 1.88 -1.66 (m, 3H) , 1.65 -1.54 (m, 2H) .

[0639] Example 64

[0640] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (S) -tetrahydro-2H-pyran-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0641] Compound 64 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (S) -tetrahydro-2H-pyran-3-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 64. LCMS: [M+H] += 726.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.33 -6.28 (m, 1H) , 6.25 -6.20 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.29 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.91 (m, 1H) , 3.89 -3.70 (m, 5H) , 3.61 -3.56 (m, 1H) , 3.55 -3.48 (m, 1H) , 3.45 -3.39 (m, 1H) , 3.34 -3.32 (m, 1H) , 3.23 -3.13 (m, 2H) , 2.94 -2.88 (m, 1H) , 2.86 -2.78 (m, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.85 (m, 6H) , 1.83 -1.68 (m, 2H) , 1.66 -1.55 (m, 2H) .

[0642] Example 65

[0643] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (S) -1, 1, 1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0644] Compound 65 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (S) -1, 1, 1-trifluoro-3-methoxypropan-2-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-90%) to afford compound 65. LCMS: [M+H] + = 768.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J =8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.82 -4.74 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.91 (m, 1H) , 3.85 -3.82 (m, 2H) , 3.68 -3.62 (m, 2H) , 3.59 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.23 -3.15 (m, 2H) , 2.99 -2.94 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.75 -2.69 (m, 1H) , 2.14 -2.07 (m, 2H) , 2.05 -1.99 (m, 4H) , 1.97 -1.83 (m, 4H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) .

[0645] Example 66

[0646] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -3, 3, 3-trifluoro-2-methylpropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (S) -3, 3, 3-trifluoro-2-methylpropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0647] Step 1: 66-2 and 66-2A &66-2B

[0648] To a stirred solution of66-1 (1700 mg, 7.14 mmol) in THF / ACN = 1: 1 (10 mL) was added the solution of NaHCO3 (1.20 g, 14.28 mmol) in water (3 mL) , followed by addition of 2, 4-dimethoxybenzylamine (1.19 g, 7.14 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 66-2. LCMS: [M+H] += 292.1. The compound 66-2 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL CHIRALCEL10, Column size: 25*250mm, 10 μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) DEA, A / B = 92.5 / 7.5, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 60mL / min, Column temp: RT, Injection: 1.0 mL, Cycle time: 12min) to afford compound 66-2A and 66-2B. Analytical SFC method (column: DAICEL 3.0*100mm, 3um, mobile phase A: supercritical carbon dioxide, mobile phase B: IPA + (0.05%) DEA; Gradient: B%: 5%) . compound 66-2A, Rt =2.25 min, >99.90%ee, LCMS: [M+H] += 292.1; compound 66-2B, Rt = 2.98 min, >99.90%ee, LCMS: [M+H] += 292.1.

[0649] Step 2: 66-3

[0650] To a stirred solution of66-2A (250 mg, 858.32 μmol) in THF (4 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (1.72 mL, 1.72 mmol , 1M in THF) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched by addition of MeOH (2 mL) and stirred at 70 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 66-3. LCMS: [M+H] += 278.1.

[0651] Step 3～6: 66

[0652] Compound 66 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 66-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 66. LCMS: [M+H] + =752.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 (s, 1H) , 3.83 (s, 1H) , 3.77 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J =12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.50 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.28 -3.14 (m, 3H) , 2.94 -2.89 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.76 -2.70 (m, 1H) , 2.60 -2.48 (m, 1H) , 2.12 -2.05 (m, 2H) , 2.04 -1.98 (m, 4H) , 1.95 -1.82 (m, 4H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.14 (d, J = 4.0 Hz, 3H) .

[0653] Example 67

[0654] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -3, 3, 3-trifluoro-2-methylpropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (S) -3, 3, 3-trifluoro-2-methylpropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0655] Compound 67 was prepared analogous to compound 66, replacing intermediate 66-2A with intermediate 66-2B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 30%-80%) to afford compound 67. LCMS: [M+H] + = 752.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J =12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.91 (m, 1H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.79 -3.75 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.50 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.43 -3.40 (m, 1H) , 3.28 -3.14 (m, 3H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.76 -2.70 (m, 1H) , 2.60 -2.48 (m, 1H) , 2.12 -2.05 (m, 2H) , 2.04 -1.98 (m, 4H) , 1.96 -1.82 (m, 4H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.14 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0656] Example 68

[0657] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( ( (R) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0658] Step 1: 68-2

[0659] To a stirred solution of68-1 (500 mg, 3.84 mmol) and 2, 4-dimethoxybenzylamine (500 mg, 3.84 mmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (1.24 g, 9.60 mmol, 1.67 mL) and HATU (1.75 g, 4.61 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was quenched with water (10 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 × 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 4: 1) to afford compound 68-2. LCMS: [M+H] + = 280.2.

[0660] Step 2: 68-3

[0661] To a mixture of compound 68-2 (500 mg, 1.79 mmol) in THF (10 mL) was added diethyloxonio (trifluoro) boranuide (2.65 g, 8.95 mmol, 48%BF3) and NaBH4 (338.60 mg, 8.95 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 hour at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (10 mL) at 0 ℃and extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 68-3. LCMS: [M+H] + = 266.2.

[0662] Step 3～6: 68

[0663] Compound 68 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 68-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-60%) to afford compound 68. LCMS: [M+H] + =740.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.97 -3.91 (m, 2H) , 3.84 -3.83 (m, 1H) , 3.78 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.46 -3.38 (m, 3H) , 3.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.21 (m, 1H) , 3.21 -3.14 (m, 2H) , 2.96 -2.91 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.80 (m, 6H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.65 -1.49 (m, 4H) , 1.34 -1.25 (m, 1H) .

[0664] Example 69

[0665] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1- (methoxymethyl) cyclopropyl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0666] Compound 69 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (1- (methoxymethyl) cyclopropyl) methanamine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (CAN) : 59%-80%) to afford compound 69. LCMS: [M+H] + = 740.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.91 (m, 1H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.79 -3.76 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.42 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.29 -3.27 (m, 2H) , 3.26 -3.14 (m, 4H) , 2.96 -2.91 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 20.0, 8.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 0.55 -0.52 (m, 2H) , 0.50 -0.45 (m, 2H) .

[0667] Example 70

[0668] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( ( (S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0669] Step 1: 70-2

[0670] To a stirred solution of compound 70-1 (500 mg, 3.84 mmol) in DCM (30 mL) was added HATU (1.75 g, 4.61 mmol) and DIPEA (1.24 g, 9.60 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 2: 1) to afford compound 70-2. LCMS: [M+H] += 280.2.

[0671] Step 2: 70-3

[0672] To a stirred solution of compound 70-2 (850 mg, 3.04 mmol) in THF (10 mL) was added diethyloxonio (trifluoro) boranuide (2.16 g, 15.21 mmol) and NaBH4 (575.62 mg, 15.21 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched by addition of MeOH (5 mL) . Water (30 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 70-3. LCMS: [M+H] +=266.1.

[0673] Step 3～6: 70

[0674] Compound 70 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with compound 70-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 70. LCMS: [M+H] += 740.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.20 (m, 1H) , 5.15 -5.08 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.29 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.97 -3.91 (m, 2H) , 3.86 -3.83 (m, 1H) , 3.82 -3.77 (m, 1H) , 3.62 -3.56 (m, 1H) , 3.45 -3.35 (m, 4H) , 3.23 -3.07 (m, 3H) , 2.98 -2.92 (m, 1H) , 2.85 -2.71 (m, 2H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.81 (m, 6H) , 1.77 -1.68 (m, 1H) , 1.64 -1.49 (m, 4H) , 1.31 -1.24 (m, 1H) .

[0675] Example 71

[0676] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-dimethoxy-2-methylpropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0677] Compound 71 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 1, 3-dimethoxy-2-methylpropan-2-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford Compound 71. LCMS: [M+H] + = 758.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.34 -4.28 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.90 (m, 1H) , 3.85 -3.80 (m, 1H) , 3.77 -3.71 (m, 1H) , 3.61 -3.56 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.44 -3.39 (m, 1H) , 3.33 (d, J = 4.0 Hz, 6H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 3.03 -2.98 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.73 -2.67 (m, 1H) , 2.14 -2.09 (m, 1H) , 2.09 -2.03 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.90 -1.83 (m, 5H) , 1.73 -1.65 (m, 1H) , 1.34 (s, 3H) .

[0678] Example 72

[0679] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( ( (R) -tetrahydrofuran-2-yl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0680] Compound 72 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methanamine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford Compound 72. LCMS: [M+H] + = 726.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.35 -6.28 (m, 1H) , 6.27 -6.18 (m, 1H) , 5.17 -5.05 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.25 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.03 -3.94 (m, 2H) , 3.94 -3.91 (m, 1H) , 3.89 -3.80 (m, 2H) , 3.80 -3.67 (m, 2H) , 3.62 -3.53 (m, 1H) , 3.45 -3.38 (m, 1H) , 3.36 -3.32 (m, 1H) , 3.29 -3.24 (m, 1H) , 3.23 -3.12 (m, 2H) , 2.97 -2.89 (m, 1H) , 2.86 -2.78 (m, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.16 -2.05 (m, 2H) , 2.04 -1.99 (m, 4H) , 1.99 -1.96 (m, 1H) , 1.96 -1.80 (m, 6H) , 1.78 -1.67 (m, 1H) , 1.65 -1.55 (m, 1H) .

[0681] Example 73

[0682] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 1, 1-trifluoro-3-methoxy-2- (methoxymethyl) propan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0683] Step 1: 73-2

[0684] To a stirred solution of compound 73-1 (10 g, 84.65 mmol) in toluene (400 mL) was added phenylmethanamine (9.07 g, 84.65 mmol) at 110 ℃. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum to afford compound 73-2. LCMS: [M+H] += 208.2.

[0685] Step 2: 73-3

[0686] To a stirred solution of compound 73-2 (17 g, 82.02 mmol) in acetonitrile (300 mL) at room temperature was added DMF (17.99 g, 246.06 mmol) followed by KHF2 (4.80 g, 61.51 mmol) under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0 ℃, then TFA (11.69 g, 102.52 mmol, 7.85 mL) was added to the reaction mixture. The resulting mixture was stirred for 5 min at 0 ℃ under N2 atmosphere. TMSCF3 (17.49 g, 123.03 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting mixture was stirred for room temperature at 16 hours. After completion of reaction, the reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE : EtOAc= 100: 1) to afford compound 73-3. LCMS: [M+H] += 278.0.

[0687] Step 3: 73-4

[0688] To a solution of compound 73-3 (5.9 g, 21.28 mmol) in MeOH (200 mL) was added HCl (2.33 g, 63.83 mmol, 4.0 M in 1, 4-dioxane) , Pd (OH) 2 / C (655.56 mg, 4.67 mmol) and Pd / C (655.56 mg, 6.16 mmol) . The mixture was hydrogenated at room temperature for 16 hours under hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon, filtered through a Celite pad and concentrated under reduced pressure to give compound 73-4. LCMS: [M+H] += 188.2.

[0689] Step 4: 73-5

[0690] To a stirred solution of compound 16-7D (1.25 g, 5.88 mmol) and compound 73-4 (1.1 g, 5.88 mmol) in Pyridine (21.10 mL) was added POCl3 (1.64 mL, 17.63 mmol, ) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water (100 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 100: 1) to afford compound 73-5. LCMS: [M+H] += 383.2.

[0691] Step 5: 73-6

[0692] To a stirred solution of compound 73-5 (710 mg, 1.86 mmol) in THF (10 mL) was added LAH (105.71 mg, 2.79 mmol, 2.5 M solution in THF) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. The reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic phase was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to afford compound 73-6. LCMS: [M+H] += 355.2.

[0693] Step 6: 73-7

[0694] To a stirred solution of compound 73-6 (595 mg, 1.68 mmol) in THF (6 mL) was added NaH (335.78 mg, 8.40 mmol, 60%purity) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. Then compound 1-2 (1.50 g, 1.68 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (20 mL) and extracted with EtOAc (2 x 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 73-7. LCMS: [M+H] += 1170.8

[0695] Step 7: 73

[0696] A mixture of compound 73-7 (2.9 g, 2.48 mmol) in TFA (29 mL) was stirred at 70 ℃for 0.5 hours. The mixture was concentrated in vacuum to afford a residue. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 73. LCMS: [M+H] +=812.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.51 -6.47 (m, 1H) , 6.33 -6.29 (m, 1H) , 5.24 -5.16 (m, 1H) , 4.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.27 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.98 -3.85 (m, 4H) , 3.84 -3.77 (m, 3H) , 3.63 -3.51 (m, 1H) , 3.45 -3.39 (m, 1H) , 3.36 (s, 6H) , 3.25 -3.13 (m, 2H) , 3.04 -2.94 (m, 1H) , 2.87-2.76 (m, 1H) 2.75 -2.63 (m, 1H) , 2.17 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.81 (m, 5H) , 1.77 -1.64 (m, 1H) .

[0697] Example 74

[0698] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1r, 3S) -3-cyanocyclobutyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0699] Compound 74 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with trans-3-aminocyclobutane-1-carbonitrile. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 74. LCMS: [M+H] + = 721.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.20 (m, 1H) , 5.17 -5.03 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.40 -4.25 (m, 2H) , 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.89 (m, 1H) , 3.88 -3.79 (m, 1H) , 3.76 -3.67 (m, 1H) , 3.62 -3.54 (m, 1H) , 3.46 -3.37 (m, 1H) , 3.24 -3.13 (m, 2H) , 3.05 -2.95 (m, 1H) , 2.94 -2.66 (m, 5H) , 2.38 -2.26 (m, 2H) , 2.14 -2.04 (m, 2H) , 2.03 -1.96 (m, 4H) , 1.95 -1.79 (m, 4H) , 1.76 -1.66 (m, 1H) .

[0700] Example 75

[0701] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0702] Step 1: 75-2

[0703] To a solution of75-1 (5 g, 18.43 mmol) in dry THF (60 mL) was added NaH (2.95 g, 73.70 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 0.5 hours at 25 ℃. To the above mixture was added iodoethane (8.62 g, 55.28 mmol, 4.44 mL) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃. The reaction was quenched with water (2 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 75-2. LCMS: [M+H] + = 328.2.

[0704] Step 2: 75-3

[0705] To a solution of75-2 (500 mg, 1.53 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (48.75 mg, 45.81 μmol, 10%purity) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃ under H2 (1 atm) atmosphere. The reaction was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3 × 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 75-3 without further purification. LCMS: [M+H] + = 148.2.

[0706] Step 3～6: 75

[0707] Compound 75 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 75-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-65%) to afford compound 75. LCMS: [M+H] + =772.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 -4.16 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.91 (m, 1H) , 3.85 -3.81 (m, 1H) , 3.79 (dd, J =12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.54 -3.46 (m, 8H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 3.00 -2.96 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.15 -2.07 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.83 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.19 -1.15 (m, 6H) .

[0708] Example 76

[0709] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (3, 3, 3-trifluoropropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0710] Compound 76 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 3, 3, 3-trifluoripropylamine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford compound 76. LCMS: [M+H] + = 738.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.91 (m, 1H) , 3.85 -3.81 (m, 1H) , 3.76 -3.73 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.48 -3.40 (m, 3H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.96 -2.88 (m, 1H) , 2.81 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.76 -2.69 (m, 1H) , 2.48 -2.36 (m, 2H) , 2.12 -2.05 (m, 2H) , 2.03 -1.97 (m, 4H) , 1.96 -1.81 (m, 4H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) .

[0711] Example 77

[0712] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( ( (S) -tetrahydrofuran-2-yl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0713] Compound 77 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methanamine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters X bridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 77. LCMS: [M+H] + = 726.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.02 -3.92 (m, 3H) , 3.89 -3.83 (m, 2H) , 3.80 -3.70 (m, 2H) , 3.59 (dd, J =12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.44 -3.36 (m, 2H) , 3.26 -3.14 (m, 3H) , 2.98 -2.93 (m, 1H) , 2.82 (dd, J =16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.14 -2.06 (m, 2H) , 2.03 -1.97 (m, 5H) , 1.95 -1.83 (m, 6H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.63 -1.55 (m, 1H) .

[0714] Example 78

[0715] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (2, 2-difluoro-3-methoxypropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0716] Compound 78 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 2, 2-difluoro-3-methoxypropan-1-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford compound 78. LCMS: [M+H] + = 750.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.91 (m, 1H) , 3.86 -3.75 (m, 3H) , 3.71 -3.57 (m, 4H) , 3.43 -3.40 (m, 4H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.76 -2.70 (m, 1H) , 2.16 -2.07 (m, 2H) , 2.05 -1.97 (m, 4H) , 1.96 -1.82 (m, 4H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) .

[0717] Example 79

[0718] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( ( (S) -4-methylmorpholin-3-yl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0719] Step 1: 79-2

[0720] To a solution of compound 79-1 (200 mg, 0.937 mmol) in DCM (5 mL) were added DIPEA (363.6 mg, 2.81 mmol) , intermediate 16-7D (CN 2024 / 083328) (200 mg, 0.937 mmol) and HATU (427.9 mg, 1.13 mmol) was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 15: 1) to afford compound 79-2. LCMS: [M+H] + = 412.3.

[0721] Step 2: 79-3

[0722] To a solution of compound 79-2 (350 mg, 0.85 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl (4.0 M in dioxane) (5 mL) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound 79-3. LCMS: [M+H] + = 312.3.

[0723] Step 3: 79-4

[0724] To a solution of compound 79-3 (260 mg, 0.83 mmol) in MeOH (15 mL) was added paraformaldehyde (50.2 mg, 1.67 mmol) , acetic acid (2 drops) and sodium cyanoborohydride (157.42 mg, 2.51 mmol) was stirred at 60 ℃ for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH =10: 1) to afford compound 79-4. LCMS: [M+H] + = 326.2.

[0725] Step 4～6: 79

[0726] Compound 79 was prepared analogous to compound 2, replacing intermediate 2-1 with intermediate 79-4. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-80%) to afford compound 79. LCMS: [M+H] + = 755.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.31 -6.29 (m, 1H) , 6.23 -6.21 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.91 (m, 1H) , 3.83 -3.73 (m, 4H) , 3.63 -3.56 (m, 2H) , 3.55 -3.50 (m, 1H) , 3.43 -3.39 (m, 1H) , 3.37 -3.32 (m, 1H) , 3.22 -3.13 (m, 3H) , 2.94 -2.90 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.75 -2.69 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.36 -2.30 (m, 1H) , 2.28 -2.22 (m, 1H) , 2.13 -2.08 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.83 (m, 5H) , 1.75 -1.67 (m, 1H) .

[0727] Example 80

[0728] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -2, 3-dimethoxypropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0729] Step 1: 80-2

[0730] To a solution of compound 80-1 (5 g, 18.43 mmol) in dry THF (60 mL) was added NaH (2.21 g, 55.28 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred for 0.5 hours at 25 ℃. To the above mixture was added iodomethane (7.85 g, 55.28 mmol, 3.44 mL) . The reaction was stirred for overnight at 25 ℃. The reaction was quenched with water (2 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc =10: 1) to afford compound 80-2. LCMS: [M+H] + = 300.3.

[0731] Step 2: 80-3

[0732] To a solution of compound 80-2 (1 g, 3.34 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (284.3 mg, 2.67 mmol) and dihydroxypalladium (281.4 mg, 2.00 mmol) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for overnight at 50 ℃ under H2 atmosphere (1.6 MPa) . The reaction was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3 × 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 80-3 without further purification. LCMS: [M+H] + = 120.1.

[0733] Step 3: 80-4

[0734] To a solution of compound 80-3 (500 mg, 4.20 mmol) and 2, 4-dimethoxybenzaldehyde (906.4 mg, 5.45 mmol) in MeOH (10 mL) was added NaBH3CN (527.3 mg, 8.39 mmol) and acetic acid (25.2 mg, 419.60 μmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirredovernight at 25 ℃. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 0: 1) to afford compound 80-4. LCMS: [M+H] + = 270.2.

[0735] Step 4～7: 80

[0736] Compound 80 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 80-4. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 30%-60%) to afford compound 80. LCMS: [M+H] + =744.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.92 (m, 1H) , 3.85 -3.82 (m, 1H) , 3.80 -3.76 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.50 -3.47 (m, 1H) , 3.47 -3.40 (m, 7H) , 3.36 (s, 3H) , 3.27 -3.14 (m, 3H) , 2.97 -2.92 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.13 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.82 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) .

[0737] Example 81

[0738] (1- ( (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamido) cyclopropyl) methyl dimethylcarbamate

[0739] Step 1: 81-2

[0740] To a solution of compound 81-1 (1.5 g, 8.01 mmol) in dry THF (20 mL) was added NaH (640.8 mg, 16.02 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred for 0.5 hours at 25 ℃. To the above mixture was addedN, N-dimethylcarbamoyl chloride (1.29 g, 12.02 mmol, 1.10 mL) . The reaction was stirred for 3 hours at 25 ℃. The reaction was quenched with water (2 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 81-2. LCMS: [M+H] + = 259.1.

[0741] Step 2: 81-3

[0742] To a solution of compound 81-2 (400 mg, 1.55 mmol) in DCM (3 mL) was added HCl (4.0 M in 1, 4-dioxane) (1.5 mL) at 25 ℃. The reaction was stirred for 1 hour at 25 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound 81-3 without further purification. LCMS: [M+H] + = 159.2.

[0743] Step 3～6: 81

[0744] Compound 81 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 81-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 81. LCMS: [M+H] + =783.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.17 -4.10 (m, 3H) , 3.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.92 (m, 1H) , 3.85 -3.83 (m, 1H) , 3.72 -3.68 (m, 1H) , 3.59 (dd, J =12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.42 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.96 -2.89 (m, 7H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.71 (m, 1H) , 2.11 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.84 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 0.92 -0.87 (m, 2H) , 0.85 -0.80 (m, 2H) .

[0745] Example 82

[0746] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (3-methyloxetan-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0747] Step 1: 82-4

[0748] To a solution of compound 48-3 (400 mg, 0.63 mmol) in DCM (10 mL) was added Iodotrimethylsilane (627.60 mg, 3.14 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford compound 82-4. LCMS: [M+H] += 538.3.

[0749] Step 2: 82-2

[0750] To a solution of compound 16-7D (300 mg, 1.41 mmol) in DMF (5 mL) was added 3-methyloxetan-3-amine (122.57 mg, 1.41 mmol) , DIEA (181.84 mg, 1.41 mmol) and HATU (534.96 mg, 1.41 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Water (25 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 82-2. LCMS: [M+H] += 283.28.

[0751] Step 3: 82-3

[0752] To a solution of82-2 (40 mg, 0.14 mmol) in anhydrous methanol (5 mL) , sodium methoxide (15.31 mg, 0.28 mmol, 30%in methanol) and sodium borohydride (10.72 mg, 0.28 mmol) were added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hours. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (5 mL) and extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH =10: 1) to afford compound 82-3. LCMS: [M+H] += 255.24.

[0753] Step 4: 82

[0754] To a solution of compound 82-3 (30 mg, 0.12 mmol) in THF (5 mL) was added NaH (20 mg, 0.60 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then compound 82-4 (63.41 mg, 0.12 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NaHCO3 (10 mL) and extracted with EtOAc (2 x 15 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford Compound 82. LCMS: [M+H] + = 712.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.37 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.17 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.78 -4.73 (m, 3H) , 4.58 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 4.35 -4.27 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.90 (m, 1H) , 3.86 -3.80 (m, 1H) , 3.76 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.46 -3.38 (m, 1H) , 3.24 -3.13 (m, 2H) , 2.98 -2.93 (m, 1H) , 2.86 -2.73 (m, 2H) , 2.12 -2.07 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.85 (m, 5H) , 1.75 -1.67 (m, 1H) , 1.62 (s, 3H) .

[0755] Example 83

[0756] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1r, 3S) -3-cyano-3-methylcyclobutyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0757] Step 1: 83-2

[0758] To a mixture of compound 83-1 (500 mg, 4.58 mmol) in THF (5 mL) was added (S) -2-methylpropane-2-sulfinamide (555.33 mg, 4.58 mmol) and tetraethyl titanate (2.09 g, 9.16 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography, (PE : EtOAc= 10: 1) to afford compound 83-2 . LCMS: [M+H] +=213.08.

[0759] Step 2: 83-3 and 83-3A&83-3B

[0760] To a mixture of compound 83-2 (600 mg, 2.83 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH4 (213.83 mg, 5.65 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography, (DCM : MeOH = 20: 1) to afford compound 83-3. LCMS: [M+H] += 215.22. The compound 83-3 was separated by preparative SFC (System: YMC, Column name: DAICEL Column size: 25*250mm 10 μm, Mobile Phase A: n-hexane, Mobile Phase B: EtOH, A / B = 60 / 40, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 40mL / min, Column temp: RT, Injection: 1.5 mL, Cycle time: 6 min) to afford compound 83-3A and compound 83-3B. Chiral SFC analysis (chromatographic column: DAICEL  (4.6*150mm , 5um) ; Mobile phase: [80%n-Hexane+ (0.05%) DEA) ] ; (20%EtOH + (0.05%) DEA) , compound 83-3A Rt=4.548 minutes, 100.00%ee. LCMS: [M+H] += 215.22. Compound 83-3B Rt=7.475 minutes, 99.65%ee. LCMS: [M+H] += 215.22.

[0761] Step 3: 83-4

[0762] To a mixture of compound 83-3A (70 mg, 326.60 μmol) in MeOH (2 mL) was added HCl (250.00 μL, 1.00 mmol, 4 M in ethyl acetate) , The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford compound 83-4. LCMS: [M+H] +=111.10.

[0763] Step 4～6: 83

[0764] Compound 83 was synthesized using same route as that for compound 82 by substituting 3-methyloxetan-3-amine with compound 83-4. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 30%-70%) to afford Compound 83. MS m / z = 735.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.38 -6.18 (m, 2H) , 5.15 -5.08 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.54 -4.45 (m, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.89 (m, 1H) , 3.87 -3.79 (m, 1H) , 3.75 -3.67 (m, 1H) , 3.62 -3.54 (m, 1H) , 3.44 -3.38 (m, 1H) , 3.25 -3.12 (m, 2H) , 2.91 -2.78 (m, 4H) , 2.75 -2.67 (m, 1H) , 2.19 -2.05 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.81 (m, 5H) , 1.75 -1.66 (m, 1H) , 1.51 (s, 3H) .

[0765] Example 84

[0766] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4-( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (2- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) ethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0767] Compound 84 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 2- (2, 2, 2-trifluoroethoxyl) ethanamine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 84. LCMS: [M+H] + = 768.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.19 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.37 -4.27 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.04 -3.89 (m, 4H) , 3.86 -3.74 (m, 2H) , 3.73 -3.67 (m, 2H) , 3.63 -3.55 (m, 1H) , 3.52 -3.45 (m, 1H) , 3.45 -3.34 (m, 2H) , 3.23 -3.13 (m, 2H) , 2.99 -2.89 (m, 1H) , 2.87 -2.68 (m, 2H) , 2.16 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.78 (m, 5H) , 1.78 -1.66 (m, 1H) .

[0768] Example 85

[0769] (3S, 7aS) -N- ( (1, 4-dioxepan-6-yl) methyl) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0770] Compound 85 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (1, 4-dioxepan-6-yl) methanamine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 85. LCMS: [M+H] + = 756.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.27 (m, 1H) , 6.26 -6.20 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.35 -4.27 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.89 (m, 2H) , 3.88 -3.86 (m, 1H) , 3.85 -3.81 (m, 1H) , 3.77 -3.74 (m, 1H) , 3.73 -3.68 (m, 4H) , 3.67 -3.61 (m, 2H) , 3.60 -3.56 (m, 1H) , 3.45 -3.38 (m, 1H) , 3.25 -3.14 (m, 4H) , 2.94 -2.87 (m, 1H) , 2.86 -2.78 (m, 1H) , 2.77 -2.69 (m, 1H) , 2.30 -2.22 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.96 (m, 1H) , 1.95 -1.82 (m, 4H) , 1.76 -1.67 (m, 1H) .

[0771] Example 86

[0772] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (3, 3-difluorocyclobutyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0773] Compound 86 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with 3, 3-difluorocyclobutan-1-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford Compound 86. LCMS: [M+H] + = 732.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.38 -6.29 (m, 1H) , 6.27 -6.19 (m, 1H) , 5.19 -5.05 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.36 -4.29 (m, 1H) , 4.20 -4.08 (m, 2H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.97 -3.90 (m, 1H) , 3.87 -3.80 (m, 1H) , 3.79 -3.69 (m, 1H) , 3.63 -3.55 (m, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.26 -3.10 (m, 2H) , 3.02 -2.86 (m, 3H) , 2.86 -2.78 (m, 1H) , 2.76 -2.68 (m, 1H) , 2.66 -2.46 (m, 2H) , 2.14 -2.03 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.81 (m, 5H) , 1.79 -1.66 (m, 1H) .

[0774] Example 87

[0775] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1R, 2R) -2-fluorocyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0776] Compound 87 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (1R, 2R) -2-fluorocyclopropylamine hydrochloride. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 87. LCMS: [M+H] += 700.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.19 (m, 1H) , 5.15 -5.08 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.66 -4.47 (m, 2H) , 4.35 -4.28 (m, 1H) , 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.91 (m, 1H) , 3.86 -3.82 (m, 1H) , 3.71 -3.66 (m, 1H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.45 -3.38 (m, 1H) , 3.23 -3.13 (m, 2H) , 3.07 -2.98 (m, 1H) , 2.91 -2.70 (m, 3H) , 2.12 -2.04 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.80 (m, 5H) , 1.77 -1.68 (m, 1H) , 1.39 -1.28 (m, 1H) , 1.00 -0.90 (m, 1H) .

[0777] Example 88

[0778] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0779] Compound 88 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (1R, 2S) -2-fluorocyclopropylamine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 88. LCMS: [M+H] + = 700.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz 1H) , 6.32 -6.28 (m, 1H) , 6.24 -6.21 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.77 -4.74 (m, 1H) , 4.63 -4.53 (m, 2H) , 4.35 -4.28 (m, 1H) , 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.90 (m, 1H) , 3.84 -3.77 (m, 2H) , 3.62 -3.56 (m, 1H) , 3.46 -3.39 (m, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.95 -2.88 (m, 1H) , 2.85 -2.69 (m, 3H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.79 (m, 5H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.18 -1.09 (m, 1H) , 1.00 -0.88 (m, 1H) .

[0780] Example 89A and 89B

[0781] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (S) -2, 2-dimethyloxetan-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or

[0782] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -2, 2-dimethyloxetan-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0783] Compound 89-4 was synthesized using same route as that for compound 82 by substituting 3-methyloxetan-3-amine with 2, 2-dimethyloxetan-3-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 4. LCMS: [M+H] += 726.5. The compound 89-4 was separated by preparative SFC (System: YMC, Column name: DAICEL Column size: 25*250mm 10 μm, Mobile Phase A: n-hexane, Mobile Phase B: EtOH + (0.05%) NH3·MeOH, A / B = 40 / 60, Wavelength: 214nm / 254nm, Flow Rate: 50 mL / min, Column temp: rt, Injection: 2.7 mL, Cycle time: 15min) to afford compound 89A and 89B. Chiral SFC analysis (chromatographic column: DAICEL  (250mm *25mm, 10μm) ; Mobile phase: [supercritical CO2 ethanol (0.05%diethylamine) ] ; (IPA (0.05%diethylamine) %: 5%-40%) , compound 89A, Rt=7.119 minutes, ee value is 99.95%. Compound 89B, Rt=14.177 minutes, ee value is 99.55%. compound 89A: LCMS: [M+H] + = 726.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.30 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.15 -5.09 (m, 1H) , 4.76 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.68 -4.56 (m, 3H) , 4.38 -4.28 (m, 2H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.92 (m, 1H) , 3.86 -3.81 (m, 2H) , 3.62 -3.56 (m, 1H) , 3.45 -3.39 (m, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 2.91 -2.78 (m, 2H) , 2.74 -2.66 (m, 1H) , 2.14 -2.03 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.97 -1.82 (m, 4H) , 1.77 -1.68 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) . Compound 89B: LCMS: [M+H] + = 726.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.20 (m, 1H) , 5.16 -5.08 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.66 -4.57 (m, 3H) , 4.39 -4.29 (m, 2H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.92 (m, 1H) , 3.86 -3.79 (m, 2H) , 3.62 -3.56 (m, 1H) , 3.45 -3.40 (m, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 2.98 -2.91 (m, 1H) , 2.86 -2.73 (m, 2H) , 2.15 -2.02 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.86 (m, 4H) , 1.78 -1.69 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) .

[0784] Example 90

[0785] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1S, 2S) -2-fluorocyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0786] Compound 90 was prepared analogous to compound 87, replacing (1S, 2R) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid with (1R, 2S) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-80%) to afford compound 90. LCMS: [M+H] + = 700.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.31 -6.29 (m, 1H) , 6.24 -6.22 (m, 1H) , 5.11 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.67 -4.64 (m, 0.5H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.51 -4.49 (m, 0.5H) , 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.91 (m, 1H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.69 -3.66 (m, 1H) , 3.58 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.22 -3.13 (m, 2H) , 3.07 -2.99 (m, 1H) , 2.88 -2.78 (m, 2H) , 2.75 -2.68 (m, 1H) , 2.11 -2.04 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.38 -1.28 (m, 1H) , 0.97 -0.89 (m, 1H) .

[0787] Example 91

[0788] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (R) -1-fluoro-3-methoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0789] Step 1: 91-2

[0790] To a solution of compound 91-1 (1.5 g, 4.0 mmol) in DCM (20 mL) was added DAST (1.93 g, 12.0 mmol) at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 4 hours. The mixture was quenched with saturated sodium thiosulfate solution (50 mL) and extracted with DCM (3 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE : EtOAc = 4: 1) to afford compound 91-2. LCMS: [M+H] += 378.2.

[0791] Step 2: 91-3

[0792] To a solution of compound 91-2 (1.5 g, 3.97 mmol) in THF (10 mL) was added LiAlH4 (5.17 mmol, 2.1 mL, 2.5 M in THF) dropwised at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 4 hours . Formic acid / water (20 mL, 1: 1) was added. Sat Na2CO3 was added to adjust pH to 7-8. The resulting solution was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . the organic layer was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (PE : EtOAc = 1: 1) to afford compound 91-3. LCMS: [M+H] += 274.1.

[0793] Step 3: 91-4

[0794] To a solution of compound 91-3 (0.9 g, 3.29 mmol) in DMF (10 mL) was added was added NaH (289 mg, 7.24 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then iodomethane (747 mg, 5.27 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (50 mL) and extracted with EtOAc (2 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc=5: 1) to afford compound 91-4. LCMS: [M+H] +=288.1.

[0795] Step 4: 91-5

[0796] To a solution of compound 91-4 (600 mg, 2.09 mmol) in THF (10 mL) was added Pd / C (10%on Carbon, 300 mg) and Pd (OH) 2 / C (10%on Carbon, 300 mg) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours under H2. The suspension was filtered through a pad of Celite and the filter was washed with EtOAc (3 x 20 mL) . HCl (4 M in EtOAc) was added to adjust pH to 3-4. The combined filtrates were concentrated to dryness to afford compound 91-5. LCMS: [M+H] += 108.2. Compound 91 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with compound 91-5. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 91. LCMS: [M+H] += 732.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm δ 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.33 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.20 (m, 1H) , 5.16 -5.07 (m, 1H) , 4.80 -4.53 (m, 3H) , 4.35 -4.29 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.90 (m, 1H) , 3.86 -3.76 (m, 2H) , 3.63 -3.51 (m, 4H) , 3.47 -3.35 (m, 5H) , 3.33 -3.13 (m, 2H) , 2.97 -2.89 (m, 1H) , 2.86 -2.70 (m, 2H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) , 2.03 -1.84 (m, 8H) , 1.77 -1.68 (m, 1H) .

[0797] Example 92

[0798] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1S, 2R) -2-fluorocyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0799] Compound 92 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (1S, 2R) -2-fluorocyclopropan-1-amine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford Compound 92. LCMS: [M+H] + = 700.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.32 -6.28 (m, 1H) , 6.24 -6.20 (m, 1H) , 5.14 -5.08 (m, 1H) , 4.76 -4.73 (m, 1H) , 4.63 -4.52 (m, 2H) , 4.34 -4.29 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.90 (m, 1H) , 3.84 -3.78 (m, 2H) , 3.61 -3.56 (m, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.22 -3.14 (m, 2H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.84 -2.71 (m, 3H) , 2.14 -2.07 (m, 2H) , 2.04 -2.00 (m, 4H) , 1.96 -1.88 (m, 4H) , 1.77 -1.70 (m, 1H) , 1.16 -1.08 (m, 1H) , 0.98 -0.89 (m, 1H) .

[0800] Example 93

[0801] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (4- (fluoromethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0802] Compound 93 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with (4- (fluoromethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-75%) to afford Compound 93. LCMS: [M+H] + = 772.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.33 -6.28 (m, 1H) , 6.25 -6.19 (m, 1H) , 5.14 -5.06 (m, 1H) , 4.76 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.42 -4.26 (m, 3H) , 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.89 (m, 1H) , 3.85 -3.82 (m, 1H) , 3.81 -3.64 (m, 5H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.47 -3.34 (m, 3H) , 3.25 -3.06 (m, 2H) , 2.95 -2.67 (m, 3H) , 2.17 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.80 (m, 5H) , 1.81 -1.64 (m, 1H) , 1.61 -1.44 (m, 4H) .

[0803] Example 94

[0804] Step 1: 94-2

[0805] To a solution of compound 94-1 (1 g, 3.32 mmol) in toluene (10 mL) was added 2, 2-dimethoxypropane (380.13 mg, 3.65 mmol) andp-toluenesulfonic acid (57.14 mg, 331.81 μmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 4 hours. After completion of reaction, the reaction mixture was concentrated under vacuum to afford compound 94-2. The crude was used directly to next step. LCMS: [M+H] += 342.2.

[0806] Step 2: 94-3

[0807] To a solution of compound 94-2 (1.1 g, 3.22 mmol) in DCM (15 mL) was added N-ethyl-N- (trifluoro-sulfanyl) ethanamine (1.04 g, 6.44 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was quenched with sat. NaHCO3 (20 mL) and extracted with EtOAc (2 x 15 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography, (PE : EtOAc = 10: 1) to afford compound 94-3. LCMS: [M+H] +=344.2.

[0808] Step 3: 94-4

[0809] To a solution of compound 94-3 (1.1 g, 3.20 mmol) in MeOH (10 mL) was added TsOH (1.10 g, 6.41 mmol) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was quenched by addition of sat. NaHCO3 (15 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 15 mL) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography, (DCM : MeOH = 20: 1) to afford compound 94-4. LCMS: [M+H] += 304.2.

[0810] Step 4: 94-5

[0811] To a solution of compound 94-4 (900 mg, 2.97 mmol) in THF (10 mL) was added KOH (499.34 mg, 8.90 mmol) and dimethyl sulfate (748.38 mg, 5.93 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was quenched by addition of water (10 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 15 mL) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography, (PE : EtOAc = 10: 1) to afford compound 94-5. LCMS: [M+H] += 332.2.

[0812] Step 5: 94-6

[0813] To a solution of compound 94-5 (540 mg, 1.63 mmol) in MeOH (4 mL) was added Pd / C (173.39 mg, 10%purity) and HCl (1 mL, 4M in EtOAc) under nitrogen atmosphere. The mixture was hydrogenated at room temperature for 16 hours under hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon, filtered through a Celite pad and concentrated under vacuum to afford compound 94-6. LCMS: [M+H] += 152.0.

[0814] Step 6: 94-7

[0815] To a solution of compound 16-7D (250 mg, 0.61 mmol) in DMF (5 mL) was added compound 94-6 (200 mg, 1.07 mmol) , DIEA (275.51 mg, 2.13 mmol) and HATU (486.33 mg, 1.28 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Water (25 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM : MeOH = 25: 1) to afford compound 94-7. LCMS: [M+H] += 347.2.

[0816] Step 7: 94-8

[0817] To a solution of compound 94-7 (250 mg, 0.72 mmol) in anhydrous methanol (5 mL) , sodium methoxide (20.25 mg, 112.5 μmol, 30%in methanol) and sodium borohydride (109.22 mg, 2.89 mmol) were added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hours. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (15 mL) and extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 94-8. LCMS: [M+H] += 319.2.

[0818] Step 8: 94

[0819] To a solution of compound 94-8 (50 mg, 0.15 mmol) in THF (5 mL) was added NaH (38 mg, 0.95 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours and then compound 82-4 (84.42 mg, 0.15 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (2 x 15 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 94. LCMS: [M+H] + = 776.8. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.35 -6.19 (m, 2H) , 5.15 -5.08 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.35 -4.29 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.91 (m, 1H) , 3.85 -3.79 (m, 2H) , 3.66 -3.60 (m, 1H) , 3.58 -3.55 (m, 3H) , 3.54 -3.47 (m, 3H) , 3.45 -3.40 (m, 1H) , 3.37 (s, 6H) , 3.23 -3.19 (m, 1H) , 3.17 -3.14 (m, 1H) , 2.97 -2.89 (m, 1H) , 2.86 -2.72 (m, 2H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.80 (m, 5H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) .

[0820] Example 95

[0821] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( ( (S) -oxetan-2-yl) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0822] Compound 95 was synthesized using same route as that for compound 82 by substituting 3-methyloxetan-3-amine with (S) -oxetan-2-ylmethanamine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford Compound 95. LCMS: [M+H] + = 712.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 -6.28 (m, 1H) , 6.26 -6.20 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.94 -4.89 (m, 1H) , 4.76 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 4.69 -4.63 (m, 1H) , 4.63 -4.56 (m, 1H) , 4.55 -4.51 (m, 1H) , 4.36 -4.29 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.97 -3.93 (m, 1H) , 3.88 -3.83 (m, 2H) , 3.63 -3.57 (m, 1H) , 3.56 -3.49 (m, 1H) , 3.48 -3.41 (m, 2H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 2.98 -2.94 (m, 1H) , 2.85 -2.72 (m, 2H) , 2.71 -2.63 (m, 1H) , 2.50 -2.41 (m, 1H) , 2.21 -2.03 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.97 -1.85 (m, 4H) , 1.78 -1.69 (m, 1H) .

[0823] Example 96

[0824] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (S) -2, 3-dimethoxypropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0825] Compound 96 was prepared analogous to compound 80, replacing intermediate 80-1 with (S) -3- (dibenzylamino) propane-1, 2-diol. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford compound 96. LCMS: [M+H] + = 744.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J =8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.92 (s, 1H) , 3.83 (s, 1H) , 3.80 -3.76 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.49 -3.43 (m, 4H) , 3.42 (s, 3H) , 3.40 -3.37 (m, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.35 -3.32 (m, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.95 -2.89 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.14 -2.07 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.86 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) .

[0826] Example 97

[0827] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1- ( (trifluoromethoxy) methyl) cyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0828] Step 1: 97-2

[0829] To a solution of compound 97-1 (600 mg, 3.20 mmol) in EtOAc (19.90 mL) was added KF (558.5 mg, 9.61 mmol) , 2-fluoropyridine (622.3 mg, 6.41 mmol) , trifluoromethylsulfonyloxysilver (1.65 g, 6.41 mmol) , 1- (chloromethyl) -4-fluoro-1, 4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane ditetrafluoroborate (1.70 g, 4.81 mmol) and trimethyl (trifluoromethyl) silane (911.3 mg, 6.41 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EtOAc (20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 97-2. LCMS: [M+H] + = 256.2.

[0830] Step 2: 97-3

[0831] To a solution compound 97-2 (700 mg, 2.74 mmol) in EtOAc (5 mL) was added HCl (5 mL, 4 M in EtOAc) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound 97-3. LCMS: [M+H] + = 156.2.

[0832] Step 3～6: 97

[0833] Compound 97 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 97-3. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-70%) to afford compound 97. LCMS: [M+H] + = 780.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.12 -4.09 (m, 3H) , 3.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.92 (s, 1H) , 3.83 (s, 1H) , 3.72 -3.69 (m, 1H) , 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.93 -2.87 (m, 1H) , 2.85 -2.72 (m, 2H) , 2.13 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.83 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 0.95 -0.91 (m, 2H) , 0.91 -0.86 (m, 2H) .

[0834] Example 98

[0835] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1- (isopropoxymethyl) cyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0836] Step 1: 98-2

[0837] To a solution of compound 97-1 (2 g, 10.68 mmol) in toluene (50 mL) was added Ag2O (6.19 g, 26.70 mmol) and 2-iodopropane (10.67 mL, 106.82 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EtOAc (200 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 98-2. LCMS: [M+H] + = 230.2.

[0838] Step 2: 98-3

[0839] To a solution compound 98-2 (1.4 g, 6.11 mmol) in EtOAc (3 mL) was added HCl (5 mL, 4 M in EtOAc) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound 98-3. LCMS: [M+H] + = 130.1.

[0840] Step 3～6: 98

[0841] Compound 98 was prepared analogous to compound 2, replacing 1-methylcyclopropylamine hydrochloride with intermediate 98-3. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 98. LCMS: [M+H] + = 754.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.91 (m, 1H) , 3.84 -3.82 (m, 1H) , 3.71 -3.67 (m, 1H) , 3.63 -3.57 (m, 2H) , 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 -3.14 (m, 2H) , 2.97 -2.92 (m, 1H) , 2.84 -2.71 (m, 2H) , 2.12 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.85 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.13 (d, J = 4.0 Hz, 6H) , 0.82 -0.77 (m, 2H) , 0.76 -0.71 (m, 2H) .

[0842] Example 99

[0843] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-en-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (oxetan-3-ylmethyl) hexahydro-1H-pyrroliz...

Claims

A compound of Formula (I) :or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;R9 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;Ring A is selected from C6 aryl and heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S;each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;each Ra is independently selected from F, Cl, Br, and I;m is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;L is -C (RL1RL2) -, wherein RL1 and RL2 are each independently selected from H and C1-3 alkyl;Ring B iseach R8 is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F;Rb1 and Rb2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;or, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl optionally comprises one or two additional heteroatoms selected from N, O, and S and is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C1-4 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs;each Re’ is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkoxy is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 F, Cl, Br, or I, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs;each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each optionally substituted;R4 and R5 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb;R6’and R7’are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb;R6 and R7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, CN, and C1-4 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Rb; andeach Rb is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, and C1-4 alkoxy,wherein one or more hydrogen in the compound of Formula (I) may optionally be replaced with one or more deuterium.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein Ring A is C6 aryl.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein Ring A is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-3, wherein m is selected from 1, 2, 3, 4, and 5.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-4, wherein m is selected from 3, 4, and 5.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-5, wherein m is 4.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-6, wherein at least one R3 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C2-4 alkenyl, and C2-4 alkynyl, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-7, wherein at least one R3 is selected from F, Cl, Br, I, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, and C2-4 alkynyl, wherein the alkyl, alkylamino, dialkylamino, and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-8, wherein at least one R3 is selected from F, Cl, NH2, C1-4 alkyl, and C2-4 alkynyl, wherein the alkyl and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-9, wherein L is -CH2-.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-9, wherein L is-C (RL1RL2) -, and wherein one of RL1 and RL2 is C1-3 alkyl.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-9, wherein L is-C (RL1RL2) -, and wherein RL1 and RL2 are each independently C1-3 alkyl.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-12, wherein Ring B isThe compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-12, wherein Ring B isThe compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-12 and 14, wherein each R8 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, CN,C1-4 alkyl, and C1-4 alkoxy.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-12, 14, and 15, wherein each R8 is independently selected from F, Cl, and C1-4 alkyl.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-16, wherein one ofRb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-16, wherein Rb1 and Rb2 are each independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-16, wherein Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl optionally comprises one or two additional heteroatoms selected from N, O, and S and is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-19, wherein R1 and R2 are each H.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-19, wherein one ofR1 and R2 is H, and the other ofR1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, and CN.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-19, wherein R1 and R2 are each independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, and CN.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-22, wherein R4 and R5 are each H.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-22, wherein one of R4 and R5 is H, and the other of R4 and R5 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-22, wherein R4 and R5 are each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-25, wherein R6’and R7’are each H.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-25, wherein one of R6’and R7’ is H, and the other of R6’and R7’ is selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-25, wherein R6’and R7’are each independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-28, wherein R6 and R7 are each H.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-28, wherein one of R6 and R7 is H, and the other of R6 and R7 is selected from F, Cl, Br, I, CN, and C1-4 alkyl.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-28, wherein R6 and R7 are each independently selected from F, Cl, Br, I, CN, and C1-4 alkyl.A compound selected from Table 1, or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.Use of a compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-32, in the preparation of a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with a KRAS mutation.A compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-32, for use in treating a disease or disorder associated with a KRAS mutation.A method of treating a disease or disorder associated with a KRAS mutation, comprising administering to a subject in need thereof a compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-32.The use of claim 33, the compound for use of claim 34, or the method of claim 35, wherein the KRAS mutation is a KRAS G12D mutation.

Images