Salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, preparation method therefor and use thereof

Abstract

Provided is a salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, a preparation method therefor and use thereof. The salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation is an aqueous solution of salicylic acid-γaminobutyric acid ionic liquid, a structural formula of which is: (1), wherein n is any integer between 2 and 4, salicylic acid is an active pharmaceutical ingredient and constitutes an anionic moiety of the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid, γ aminobutyric acid is counter ions, a mole ratio of salicylic acid to γ amino acid is (1: 2) - (1: 4), and a mole fraction of water is 0.9 or above. The salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation can improve solubility of salicylic acid.

Description

SALICYLIC ACID IONIC LIQUID PURE AQUEOUS SOLUTION PREPARATION, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOFCross-reference to Related Applications

[0001] The present application claims the priority of the Chinese patent application No. 2024112468567, filed with the Chinese Patent Office on September 06, 2024, and entitled “SALICYLIC ACID IONIC LIQUID PURE AQUEOUS SOLUTION PREPARATION, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF” , which is incorporated herein by reference in its entirety.TECHNICAL FIELD

[0002] The present disclosure relates to the technical field of ionic liquids and biomedicines, and specifically to a salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, a preparation method therefor and use thereof.BACKGROUND ART

[0003] Acne vulgaris is the most common chronic skin disease in adolescence, with a prevalence of nearly 100%. Although only a few patients go tohospital to see a doctor, acne vulgaris has accounted for more than one third of outpatient services of dermatology department. In recent years, prevalence inadult women is also increasing. In a population-based epidemiological study inHamburg, the prevalence among men was 29.9%andamong women 23.7%for a group with a median age of42 years. (Gollnick HP, Zouboulis CC: Not all acne is acne vulgaris. DtschArztebl Int 2014; 111: 301-12. ) . In 2010, the Global Burden of Skin Disease study analysed theprevalence and impact of skin disease for 187 countries andranked acne in the top 10 across high-and low-income countries. In2004, the total annual cost relating to acne in the USA wasevaluated at $3.1 billion. (Layton AM, Thiboutot D, Tan J. Reviewing the global burden of acne: how could we improve care to reduce the burden, Br J Dermatol. 2021 Feb; 184 (2) : 219-225. ) .

[0004] Salicylic acid is the most widely used OTC acne treatment medicine in the world. However, salicylic acid is a poorly soluble active pharmaceutical ingredient (API) , and a conventional preparationis made by dissolving salicylic acid in 70%ethanolto preparea tincture, or by dispersing salicylic acid in Vaseline to prepareanointment (New Pharmacology, edited by Chen Xinqian, et al., People’s Medical Publishing House, 2018, 18th edition) . Astopical salicylic acid and conventional organic solvents may cause obviousskin irritation, a cumulative irritation effect produced further increases adverse skin reaction of salicylic acid, and reduces compliance withdrugtreatment.

[0005] Anionic liquid is an organic liquid completely composed of anions and cations, and is in a liquid state at room temperature. The anions and cations are bonded to each other through electrostatic force, van der Waals force, and hydrogen bonding rather than covalent bonding, so as tochangephysicochemical properties of API, without changingpharmacological activity thereof (Chemical Engineering Development Strategy: Premium, Greenization, Intelligentization, compiled by Bureau Five of the Chemistry Science Division of the National Natural Science Foundation of China, edited by Zhang Suojiang, et al., Chemical Industry Press, 2023, 1st edition) .

[0006] It is well known that main obstacles hindering industrial application of ionic liquids are high viscosity and low stability to water and air. For example, CN102190589A discloses an amino acid ionic liquid for food and medical use, which is an amino acid ionic liquid obtained by one-step reaction with22 α amino acids as cations or anions, and almost all inorganic or organic acidsor bases as counter ions. Specific synthesis steps include: taking 100 mL of water into a three-neck flask, mixing amino acids with inorganic or organic acidsor bases in an equal mole ratio, reacting at 80 ℃ under vigorous electromagnetic stirring for 10 h, then performingrotary evaporation dehydration under a vacuum condition, and then vacuum drying at 100 ℃ for 48 h, or directly performingspray drying to renderan anhydrous amino acid ionic liquid. This is a typical laboratory synthesis method for an amino acid ionic liquid at an early stage. Such amino acid ionic liquid synthesized under thevacuum condition has general characteristics of high viscosity and instabilityto air and water, and is merely limited to small-scale tests (100-ml grade) under laboratory conditionsand difficult to be applied on a large scale (Zhang Suojiang, Liu Xiaomin, Yao Xiaoqian, et al., Frontiers, Progressesand Applicationsof Ionic Liquids [J] . Science China (Series B, Chemistry) , 2009, 39 (10) : 1134-1144. ) .

[0007] Or CN109908018B discloses a γ-aminobutyric acid ionic liquid, a preparation method therefor and use thereof. The preparation method therefor isadding an organic acid or base into a solution dissolved with γ-aminobutyric acid under a low oxygen (nitrogen atmosphere or inert gas atmosphere) and light-tight condition, and performing a neutralization reaction to render the γ-aminobutyric acid ionic liquid. In the above, a mole ratio of γ-aminobutyric acid to salicylic acid or other acids or bases is 1: 1, a reaction duration under a vacuum condition is 9-16 h, and then recrystallization separation and purification, suction filtration, and vacuum drying treatments are performed to renderananhydrous γ-aminobutyric acid ionic liquid. Obviously, the obtained amino acid ionic liquid is unstable to air and water, is also merely limited to small-scale testsunder laboratory conditions, and does not meeta large-scale production condition. The same inventors of the patent make improvement, and disclosein CN110200843B a chitosan-wrapped γaminobutyric acid-salicylic acid, a preparation method therefor and use thereof, in which the sameγ-aminobutyric acid ionic liquid prepared in CN109908018B is further wrapped with chitosan to increase water solubility, but even after the wrapping, an organic solventsuch as PEG‐26glycerol ether, PEG‐60 hydrogenated castor oil, dipropylene glycol, and glycerol isstill needed for solubilization so as to prepareafinal usable preparation, but the conventional organic solventcannot be reduced or replaced, and apreparation process is more complex, consumesmore energy, and produces more wastes.

[0008] In the above, γ-aminobutyric acid is a natural non-protein amino acid and has the commonality of all the amino acids. Asanamino acid molecule contains amino and carboxyl, and exists in the form of dissociationinto zwitterionin aqueous solution: amino is protonated into ammonium cation (-+NH3) , and carboxyl loses protonand is dissociated into carboxyl anion (-COO-) . Therefore, amino acid is an ideal ionic liquidcomponent. However, various amino acid ionic liquids synthesized under conditions in the prior art are merely limited to small-scale tests under laboratory conditions, are unstable to water and air, and do not meet thelarge-scale synthesis condition and have no practical commercial value. In fact, as early as 2005, Fukumoto K et al. prepared a series of amino acid ionic liquids by  coupling the imidazolium cation with 20 differentnatural amino acids. (Fukumoto K, Yoshizawa M, Ohno H. Room temperature ionic liquids from 20 natural amino acids. J Am Chem Soc. 2005 Mar 2; 127 (8) : 2398-9. ) ; in 2005, Kou Y et al. also prepared a series of amino acid ionic liquids, which are generated by a simple protonation reactioncarried out by mixing the correct molar ratio of amino acid andrelevant strong acid in water, followed by evaporation of thewater in air and finally under vacuum (Tao GH, He L, Sun N, Kou Y. New generation ionic liquids: cations derived from amino acids. Chem Commun (Camb) . 2005 Jul 28; (28) : 3562-4. ) . However, such ionic liquids have a high melting point and high viscosity. They assume that the high melting points of someof the amino acid ionic liquids result mainly from strong hydrogen bondsinvolving the carboxylic acid group and esterification is an appropriateway to minimize such hydrogen bonding. Therefore, they first esterify amino acids, and then obtain an amino acid lipid ionic liquid by performinganion exchange, which hashigh thermal stability, but isstill merely limited to academic exchange level, and has never been able to realizeindustrial application .

[0009] It can be seen therefrom thatthe prior art fails tobreak through the bottlenecks of high viscosity and instability to water and air of the amino acid ionic liquid, and is merely limited to synthesis ofthe anhydrous amino acid ionic liquid under laboratory conditions. In practical applications, the conventional organic solvent cannot be completely replaced. In terms of biomedicine, the cumulative irritation effect of API associated with the organic solvent cannot be avoided.

[0010] In view of this, the present disclosure is specifically proposed.SUMMARY

[0011] The present disclosure aims at providing a salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, a preparation method therefor and use thereof. Embodiments of the present disclosure provide a salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation capable of completely replacing / eliminating theconventional organic solvent, so as to improve solubility and bioavailability of salicylic acid, alleviate skin irritation possessed bysalicylic acid per se, alleviate additional harm and environmental hazardbrought aboutby the organic solvent, and eliminate the cumulative irritation effectof salicylic acid andconventional organic solventin skin applications.

[0012] In order toaddress the technical bottleneck of high viscosity of ionic liquids, first, the inventors adopt a technical route of de novosynthesis of aqueous ionic liquid. This is because the viscosity of the ionic liquid decreases as a temperature risesand a water content increases. At a specific temperature, the viscosity of the ionic liquid decreases linearly as the water content increases. However, when the water content exceeds 0.5 mole fraction, due to influences of polarity of water and solvent effect, electrostatic equilibrium between anions and cations changes, so that the ionic liquid becomes unstable; secondly, in order to address the technical bottleneck that the amino acid ionic liquid is unstable to water and air, the inventors propose a new strategy of enthalpy-entropy compensation (EEC) according to the second law of thermodynamics, in which by a method of adjusting a mole ratio of ion pairs (Examples) or adding a small molecule hydrotrope (Comparative Example 4) , enthalpy change and entropy changeconducive toaprocesstoproceed towards a direction ofaproduct are produced, so that yield and stability of theproduct are improved.

[0013] The present disclosure is implemented as follows.

[0014] In the first aspect, the present disclosure provides a salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, where the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation is an aqueous solution of salicylic acid-γaminobutyric acid ionic liquid; a structural formula of the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid is as follows:

[0015]

[0016] where salicylic acid is an active pharmaceutical ingredient (API) andan anionic moiety of the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid, theγ amino acid is a cationic moiety of the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid; n is any integer between 2 and 4, and a mole fraction of water is 0.9 or above; and

[0017] a mole ratio of the salicylic acid to γ amino acid is (1: 2) - (1: 4) .

[0018] In optional embodiments, the mole ratio of the salicylic acid to γ amino acid is (1: 2) - (1: 3) .

[0019] In optional embodiments, a mass concentration of the salicylic acid in the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation ranges from 0.1 wt%to 10.0 wt%.

[0020] In optional embodiments, a mass concentration of the salicylic acid in the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation ranges from 0.5wt%to 5.0 wt%.

[0021] In optional embodiments, the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation is free of any organic solvent; and

[0022] preferably, the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid is an aqueous ionic liquid.

[0023] In the second aspect, the present disclosure provides apreparation method for the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation according to the preceding embodiments, including: mixing and dissolving a salicylic acid raw material, a γ amino acid raw material and water for one-step in situ synthesis.

[0024] In optional embodiments, the mixing and dissolving are performed under a non-vacuum condition.

[0025] In optional embodiments, conditions of the mixing and dissolving include: 30-50 ℃, and duration of 10-30 min.

[0026] In the third aspect, the present disclosure provides ause of the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation according to the preceding embodimentsdirectly as a topical skinpreparation.

[0027] In optional embodiments, the topical skin preparation only includes the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation as anactive ingredient.

[0028] The present disclosure has the following beneficial effects: (1) by adopting a technical route of de novo synthesis of aqueous ionic liquid, and according to the mole ratio of salicylic acid to γ aminobutyric acid being (1: 2) - (1: 4) , the present disclosureobtainsthe salicylic acid-γaminobutyric acid ionic liquid with characteristics oflow viscosity andstability to water and air, changes current situations of high viscosity and instabilitywhich are difficult to break through by the amino acid ionic liquids prepared by the prior art, and creates basic conditions for industrial application of the amino acid ionic liquid;

[0029] (2) the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquidprovided in embodiments of the present disclosure only binds through ionic interactions and hydrogen-bond interactions instead of covalent bonds, so as to change physicochemical properties of active pharmaceutical ingredientsalicylic acid, without changing pharmacological properties thereof. Salicylic acid and γ aminobutyric acid which form the ionic liquid are both safe and effective active pharmaceutical ingredients, and are non-toxic and harmless, so that they are suitable for application in biological pharmaceutical preparations. Moreover, the obtained salicylic acid-γ aminobutyric acid aqueous ionic liquid can directly actas a salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, and has good stability, spreadability, and comfort in so far asa clinically effective salicylic acid concentration is provided indermatology; and

[0030] (3) more importantly, apreparation process of the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution does not need esterification, additional organic solvent for solubilization, inert gas environment orspecial equipment and conditions, it is obtained by one-step in situ synthesis under normal temperature and normal pressure conditions only with water as a solvent, thus being simple, convenient, and energy-saving in process, significantly reducing the production cost, and meeting requirements of large-scale industrial production.BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS

[0031] In order to more clearly illustrate technical solutions of embodiments of the present disclosure, drawings which need to be used in the embodiments will be briefly introduced below. It should be understood that the drawings merely show some embodiments of the present disclosure, and thus should not be considered as limitation to the scope. Those ordinarily skilled in the art still could obtain other relevant drawings according to these drawings, without using any inventive efforts.

[0032] FIG. 1 is a schematic diagram of a decrease in reaction enthalpy of a salicylic acid-γaminobutyric acid ionic liquid provided inexamplesof the present disclosurewith an increase in moleratioof γ aminobutyric acid;

[0033] FIG. 2 is a schematic diagram of introduction of hydrogen bondsby adding free or unpaired ions γ aminobutyric acid into anionic liquid provided in examplesof the present disclosure; and

[0034] FIG. 3 is a schematic diagram of introduction of hydrogen bondsby adding a small molecule hydrotropeinto an ionic liquid provided in comparative examplesof the present disclosure.DETAILED DESCRIPTION OF EMBODIMENTS

[0035] In order to make the objectives, technical solutions and advantages of the embodiments in the present disclosure clearer, the technical solutions in the embodiments of the present disclosure will be described clearly and completely below. Embodiments, for which no concrete conditions are specified, are carried out according to conventional conditions or conditions recommended by manufactures. Where manufacturers of reagents or instruments used are not specified, they are conventional products commercially available.

[0036] Amino acid is a natural product with rich sources, is non-toxic and harmless, and has zwitterionic properties. Therefore, in terms of biomedicine, it is a feasible technical solutionto use amino acid as counter ion for preparing a salicylic acid ionic liquid solution. In view of the high viscosity and low stability generally existing in amino acid ionic liquids prepared in the prior art, the inventors adopt a technical route of de novo synthesis of aqueous ionic liquid and an enthalpy-entropy compensation strategy to improve stability of the amino acid ionic liquid, finally obtain a stable salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquidwith lowviscosity, and successfully convert the poorly soluble salicylic acid into a soluble salicylic acid ionic liquid, without an additional organic solvent for solubilization, and thus, it is called as a salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, therebyavoiding threats of theconventional organic solvents to the environment and health, and the cumulative irritation effect associated with the organic solvents.

[0037] In the first aspect, embodiments of the present disclosure provide a salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation. The salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation is an aqueous solution of salicylic acid-γaminobutyric acid ionic liquid, which is composed of a salicylic acid-γ aminobutyric acid aqueous ionic liquid, and has a structural formulaSA [GA] , where SA represents salicylic acid, being an active pharmaceutical ingredient (API) and actingas an anionic moiety of the ionic liquid; and [GA] represents γ aminobutyric acid as cationic moiety. A structural formula of the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid is as follows:

[0038] where n is 2-4, that is to say, a mole ratio of salicylic acid to γ aminobutyric acid is (1: 2) - (1: 4) , for example, 1: 2, 1: 2.5, 1: 3, 1: 3.5, 1: 4 and any value within (1: 2) - (1: 4) or a range value between any two values, preferably (1: 2) - (1: 3) .

[0039] The above mole ratio of salicylic acid to γ aminobutyric acid is obtained on the basis of computational chemistry method and experiment. According to the second law of thermodynamics and the Gibbs equationΔG = ΔH -TΔS, enthalpy represents heat of reaction or heat of solution, and entropy is a measure of degree of system randomness. Almost all reactions in a solvent should lead to an enthalpy-entropy compensation behavior. For a reaction without gas participation, generally, an increase in total mole number of substances in reactants is followed by an increase in the degree of randomness of the system, and corresponding entropy change and enthalpy change are generated. Therefore, advantageous enthalpy-entropy compensation theoretically can be generated by increasing atotal molar quantityof reactants, so as to make the reaction proceed towards a direction conducive to the product. Experimentsprovethat increasing the molar quantityof the counter ions γ aminobutyric acid or additionally adding a small molecule hydrotropeis conduciveto the process to proceed towards the direction of the product, and the product obtained is more stable. Asadjusting the mole ratio of ion pairs per seis more conducive topreparing a pure salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, the stability of the ionic liquid is improved preferably by a method of adjusting the mole ratio of ion pairs.

[0040] The salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid provided in embodiments of the present disclosure only binds through ionic interactions and hydrogen-bond interactions instead of covalent bonds, so as to change physicochemical properties of active pharmaceutical ingredientsalicylic acid, without changing pharmacological propertiesthereof.

[0041] Amass concentration of salicylic acid in the pure salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparationranges from0.1 wt%to 10.0 wt%, and may be, for example, 0.1 wt%, 1 wt%, 2wt%, 3wt%, 4wt%, 5wt%, 6wt%, 7wt%, 8wt%, 9wt%and any value between 0.1 wt%and 10.0 wt%or a range value between any two values, such as preferably 0.5 wt%-5.0 wt%.

[0042] Further, the above pure salicylic acid ionic liquid aqueous solution preparation does not includeany organic solvent, thusobviously alleviatingthe cumulative irritation effect of asalicylic acid formulation associated withthe conventional organic solvents. It has good stability, spreadability, comfort, and compliance at an API concentration that is clinically effective in dermatology.

[0043] In the second aspect, the present disclosure provides a preparation method for thesalicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation according to the preceding embodiments, that is, an one-step insitu synthesis method of a salicylic acid-γ aminobutyric acid aqueous ionic liquid by adoptinga de novo synthetic route of aqueous ionic liquid, specifically including: mixing and dissolving a salicylic acid raw material, a γ amino acid raw material and water.

[0044] In the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, a mole fraction of water content is 0.9 or above. Therefore, the obtained salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation has low viscosity. This innovatively breaks through the limitation of high viscosity which makes it difficult forthe ionic liquidto be industriallyapplied.

[0045] Apreparation process of the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solutionpreparation does not need esterification, purification, dehydration, additional organic solvent, or inert gas environment, and it is obtainedby one-stepin situ synthesis at normal temperature and normal pressure only with water as a solvent, without special equipment or conditions, thus beingsimple and convenient in process, significantly reducingthe production cost, and meeting requirements of large-scale industrial production.

[0046] Specifically, the synthesis is performed under a non-vacuum condition, i.e., the mixing and dissolving are performed at normal temperature and normal pressure under conventional stirring. Conditions of the mixing and dissolving include: 30-50 ℃, and duration of 10-30 min.

[0047] In the third aspect, the present disclosure provides a use of the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation according to the preceding embodiments directly as a topical skinpreparation.

[0048] The topical skin preparation only includes the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation as anactive ingredient.

[0049] However, it should be appreciated that the topical skin preparation may also include other active pharmaceutical ingredients, for example, other active pharmaceutical ingredients soluble in the salicylic acid-γ aminobutyric acid aqueous ionic liquid, such as nicotinamide, ascorbic acid, adenosine triphosphate (ATP) , sodium salicylate and sodium hyaluronate, and may also include a medicinal plant compound such as chlorogenic acid, vegetable tannin and sodium alginate, etc., so as to extend indications of the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation or improve the clinical efficacy or alleviate adverse drug reactions.

[0050] In conclusion, the present disclosure providesa stable salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid bya new method of generating advantageous enthalpy drop by increasing the molar quantityof the active ingredient per se in reactants. As the preparation process of the ionic liquidadopts thesynthetic route of aqueous ionic liquid, an aqueous ionic liquid with high water content is obtained withwater as a solvent, the aqueous ionic liquid hasa naturallylow viscosity. Besides, due to a solvent effect of the ionic liquid per se, an additional organic solvent is not required for solubilization, and the skincumulative irritation effect associated with the organic solventcan be significantly eliminated. Moreover, no special environment or equipment is required, and the large-scaleproduction condition ismet.

[0051] Characteristics and performances of the present disclosure are further described in detail below in conjunction with examples.

[0052] Examples 1-7 and Comparative Examples 1-5

[0053] Examples 1-7 and Comparative Examples 1-5 respectively provided a preparationmethod for a salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, specifically including: according to mole ratios (mol) and concentrations (wt%) of composition in TABLE 1, adding salicylic acid and γ amino acid insequence into a small amount of water, conventionally stirring the sameunder a condition of 30-50 ℃ for 10-30 min until complete dissolution, and replenishing watertoa total liquid amount of100 wt%or a mole fraction (xi) of1, to render the salicylic acid-γ aminobutyric acid aqueous ionic liquid of Examples 1-7 and Comparative Examples 1-3.

[0054] In the above, the preparation method in Comparative Examples 4 and 5 included: according to mole ratios (mol) and concentrations (wt%) of composition in TABLE 1, adding salicylic acid and γ amino acid insequence into a small amount of water, conventionally stirring the same under a condition of 30-50 ℃ for 10-30 min until complete dissolution, then adding an equal molar quantityof sodium salicylate and conventionally stirring the same until complete dissolution, and then replenishing waterto a total liquid amount of100wt%or a mole fraction (xi) of 1, to render the salicylic acid-γ aminobutyric acid aqueous ionic liquid ofComparative Examples 4 and 5.

[0055] Further, the salicylic acid-γ aminobutyric acid aqueous ionic liquids obtained in Examples 1-7 and Comparative Examples 1-5 were subjected to physicochemical parameter measurement and cold resistance and heat resistance measurement. Measurement results are shown in TABLE 1.

[0056] Method for measuring physicochemical parameters: pH was measured by a direct measurement method using a pH-meter, and a test temperature was 25-30 ℃.

[0057] Method for measuring cold resistance: refrigerator was adjusted to (0±1 ℃) in advance, and a bottle of sample was placed in the refrigerator. After 24 h, the bottle of sample was taken out, returned to room temperature and then visually observed, where if there was no obvious trait difference from that before test, it was considered stable.

[0058] Method for measuring physicochemical parameters: pH was measured by a direct measurement method using a pH-meter, and a test temperature was 25-30 ℃.

[0059] Method for measuring cold resistance: refrigerator was adjusted to (0±1 ℃) in advance, and a bottle of sample was placed in the refrigerator. After 24 h, the bottle of sample was taken out, returned to room temperature and then visually observed, where if there was no obvious trait difference from that before test, it was considered stable.

[0060] It can be seen from TABLE 1 that the measurement results of cold resistance showed that Examples 1-7, when returned to room temperature and then visually observed, had no obvious trait difference from that before test. It can be seen that when the mole ratio of salicylic acid to γaminobutyric acid ranged from1: 2 to 1: 4, a stable salicylic acid-γ aminobutyric acid aqueous ionic liquid can be obtained, and a stable salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation can be directly obtained without an additional organic solvent for solubilization.

[0061] In the above, in Example 6, when the concentration of salicylic acid further reached 10 wt%, the obtained ionic liquid was slightly yellowish.

[0062] It can be seen from TABLE 1 that the measurement results of cold resistance showed that Comparative Examples 1-3, when returned to room temperature and then visually observed, had obvious precipitateand deposit. It can be seen that when the mole ratio of salicylic acid to γaminobutyric acid was 1: 1, the obtained ionic liquid was unstable, and even when the concentration of salicylic acid was as low as 0.5 wt%, the obtained ionic liquid was still unstable.

[0063] Further, asthe ionic liquids obtained in Comparative Examples 1-3 were unstable, in order to verify whether adding asmall-molecule soluble solute canaffect stability of the ionic liquid, an equal molar quantityof sodium salicylate was added in Comparative Example 4, and the obtained ionic liquid had good stability as shown by the measurementresult of cold resistance, indicating that addingthesmall molecule hydrotropehelps to improve the stability of the salicylic acid-γaminobutyric acid aqueous ionic liquid.

[0064] Further, in Comparative Example 5, when the concentration of salicylic acid was increased to 2 wt%, the obtained ionic liquid isprecipitatedand crystallizedwhenstandingat room temperature, indicating that adding thesmall molecule hydrotropehas limited impact on the stability of the ionic liquid.

[0065] TABLE 1 Composition and Physicochemical Properties of Examples 1-7 and Comparative Examples 1-5

[0066] In the above, the mole ratios (mol) were rounded to be integers.

[0067] In the above, xi represents water content (mole fraction) , Cv represents molar heat capacity (in unit of cal / mol-k) , ΔS represents entropy change (in unit of cal / mol-k) , ΔH represents enthalpy change (in unit of kJ / mol) , and ΔG represents Gibbs free energy change (in unit of a.u. ) .

[0068] Molecular simulation experiment

[0069] According to the second law of thermodynamics, a spontaneous process always proceeds towards a direction of decrease of energy of a system. According to Gibbs equation: ΔG = ΔH -TΔS, taking Gibbs free energy change as thermodynamic criterion, a direction and limit of process can be predicted under a specific condition.

[0070] According to the second law of thermodynamics, athermal effect of anisobaric reaction is Q = ΔH, that is, during the isobaric reaction, all of heat absorbed by system is used to modify enthalpy of the system. Asentropy change mainly affects the degree of randomnessof the system, the entropy change does not have a great effect in a reaction without gas participation, the thermal effect of the reaction is equal to the enthalpy change of the reaction, and the enthalpy drop is conducive tothe reaction to proceed towards a direction of theproduct. Therefore, changing factors affecting the enthalpy change can change yield and stability of product.

[0071] Results of molecular simulation experiments are shown in TABLE 1. Experimental data show that the mole ratios of salicylic acid to γ aminobutyric acid rangedfrom 1: 1 to 1: 4, and the Gibbs free energy change (ΔG<0) of the reaction can determine that the process of generating the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid can proceed spontaneously. With the increase of the mole ratio of γ aminobutyric acid, the enthalpy change (ΔH) of the reaction was further reduced (FIG. 1) , thus being conducive tothe reaction to proceed towards the direction of the product.

[0072] Further, increasing the mole ratio of γ aminobutyric acid did not produce a result of entropy increase, indicating that cracking of old bond or formation ofnew bond didnot occur, but hydrogen bonds were introduced to increase the stability of the system. In other words, astabilizing effect of the number of increased free ions orunpaired ions on the ionic liquid mainly depends on contribution of enthalpy, and the entropy drop is aresult of enthalpy-entropy compensation. The introduction of hydrogen bonds increasedsolubility and stability of the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid (see FIG. 2) , but did not changea chemical structure of salicylic acid.

[0073] Further, results of molecular simulation experimentsshow that the introduction of free or unpaired ions ledto entropy decrease, indicating that a process of generating the salicylic acid-γaminobutyric acid ionic liquid is an exothermic reaction, temperature rise is unfavorable, and a reaction temperature should not be too high. The exothermic reaction generally can be carried out at normal temperature, which is consistent with the experimental result. This result conforms to general characteristicsof the ionic liquid, that is, the ionic liquidis in a liquid state at about room temperature, and is called as room temperature ionic liquid. Therefore, the results of molecular simulation experimentsat least indirectly prove that a salicylic acid ionic liquid solution is obtained in the embodiments of the present disclosure.

[0074] Further, the molar heat capacities of different mole ratios were compared. Molecular simulation experimental data show that the molar heat capacity of the product when the mole ratio of salicylic acid to γ aminobutyric acid was 1: 1 was remarkably lower than the molar heat capacity when the mole ratio of salicylic acid to γ aminobutyric acid ranged from1: 2 to 1: 4, indicating that thermodynamic stability of the product increases with the increase of the mole ratio of γ aminobutyric acid;

[0075] Further, data of themolecular simulation experimentsshow that, on the basis that the mole ratio of salicylic acid to γ aminobutyric acid was 1: 1, by adding the small molecule hydrotropesodium salicylateto introduce hydrogen bond formation, the solubility and stability of the product (FIG. 3) were increased, and the enthalpy change (ΔH) of the reaction was further reduced, thus being conducive tothe reaction to proceed towards the direction of the product. In contrast, the enthalpy drop generated by addingthe small molecule hydrotropewas less than that generated by adjusting the mole ratio of the ionpairs (see TABLE 1, comparison betweenComparative Example 4 andExamples) . Although the small molecule hydrotropehasa limited effect on enthalpy, it is also feasible in preparinga low-concentration salicylic acid preparation.

[0076] In conclusion, with the increase ofthe mole ratio (molar quantity) of γ aminobutyric acid , free and unpaired ionsare introduced into the system to cause the enthalpy drop, indicating that the reaction is a process driven by the enthalpy, and the enthalpy drop is conducive tothe process to proceed towards the direction of the product. The data of molecular simulationexperimentswereconsistent with experimental results, indicating that by changing the mole ratio of ion pairs to increase free or unpaired ions, advantageousenthalpy-entropy compensation can be achieved, so that the process proceeds towards the direction conducive to the product, and the product obtained is more stable.

[0077] The above-mentioned are only for preferred examples of the present disclosure, but are not intended to limit the present disclosure. The examples and comparative examples in the present disclosure all constitute the scope defined in the present disclosure. For those skilled in the art, various modifications and changes could be made to the present disclosure. Any amendments, equivalent replacements, improvements and so on, made within the theory, spirit and principle of the present disclosure, should be covered within the scope of protection of the present disclosure.Industrial Applicability

[0078] The salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation disclosed in the present invention can completely replace / eliminate traditional organic solvents to improve the solubility and bioavailability of salicylic acid, reduce the skin irritation of salicylic acid itself, reduce the additional damage and environmental hazards caused by organic solvents, and eliminate the cumulative irritation effect of salicylic acid and traditional organic solvents in skin applications, and is suitable for industrial production.

Claims

1.Asalicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation, wherein the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation is an aqueous solution of salicylic acid-γaminobutyric acid ionic liquid; a structural formula of the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid is as follows: wherein salicylic acid is an active pharmaceutical ingredient and constitutes an anionic moiety of the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid, γ aminobutyric acid is counter ions, n is any integer between 2 and 4, amole ratio of salicylic acid to γ aminobutyric acid is (1: 2) - (1: 4) , and a mole fraction of water is 0.9 or above.2.The salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparationaccording to claim 1, wherein the mole ratio of the salicylic acid to γ amino acid is (1: 2) - (1: 3) .3.The salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparationaccording to claim 1 or 2, wherein a mass concentration of the salicylic acid in the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation ranges from 0.1 wt%to 10.0 wt%.4.The salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparationaccording to claim 1 or 2, wherein a mass concentration of the salicylic acid in the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation ranges from 0.5wt%to 5.0 wt%.5.The salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparationaccording to claim 1 or 2, whereinthe salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation is free of any organic solvent.6.The salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparationaccording to any one of claims 1-5, the salicylic acid-γ aminobutyric acid ionic liquid is an aqueous ionic liquid.7.A preparation method for the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation according to claim 1, comprising: mixing and dissolving a salicylic acid raw material, a γ amino acid raw material and waterforone-step in situ synthesis.8.The preparation methodaccording to claim 7, wherein the mixing and dissolving are performed under a non-vacuum condition.9.The preparation methodaccording to claim 7 or 8, wherein conditions of the mixing and dissolving comprise: 30-50 ℃, and duration of 10-30 min.10.A use of the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation according to claim 1directly as a topical skinpreparation.11.The use according to claim 10, wherein the topical skin preparation only comprises the salicylic acid ionic liquid pure aqueous solution preparation as anactive ingredient.

Images