Compositions and methods for preventing and treating chronic renal failure

Abstract

Use of hydronidone in the preparation of a medicament for treating chronic renal failure patients such as by preventing and / or treating chronic renal failure.

Description

Compositions and Methods for Preventing and Treating Chronic Renal FailureCross-Reference to Related Application

[0001] The present application claims the benefit of and priority to Chinese Patent Application Serial no. 202411424358.7, filed on October 12, 2024, which is incorporated herein by reference in its entirety.Technical Field

[0002] The present disclosure belongs to the field of medicine, and specifically relates to methods, compositions, and kits comprising hydronidone for use in treating patients with chronic renal failure.Background

[0003] Chronic renal failure (CRF) is a clinical syndrome that occurs in the advanced stage of various primary or secondary kidney diseases (such as chronic glomerulonephritis, interstitial nephritis, hypertensive renal damage, etc. ) . It is often the endpoint of kidney and kidney-related diseases, and glomerular sclerosis and renal interstitial fibrosis are the common pathways and main pathological basis changes for various kidney diseases to progress to end-stage renal failure. Current theories suggest that various causes lead to glomerular hyperperfusion, hyperfiltration, decreased function of residual nephrons, release of inflammatory factors, cell activation, and abnormal deposition of extracellular matrix (ECM) , which correspondingly cause damage to glomeruli and renal interstitium, and these are the main mechanisms for the progression of chronic kidney disease (CKD) . Interstitial fibrosis and glomerulosclerosis are central to the progression of chronic kidney diseases, and there remains an urgent need for therapies that directly target these mechanisms, reduce proteinuria, and preserve renal function with acceptable safety.

[0004] Current standard-of-care interventions, including blood pressure control, RAAS blockade, glycemic management, lipid lowering, and lifestyle modification, may slow but do not halt disease progression in many patients. Most available drug classes primarily address hemodynamic or metabolic stress and do not directly target the fibrotic processes, allowing structural kidney damage to continue. Immunosuppressive therapies are limited by adverse effects and often fail to prevent chronic scarring. There is no widely accepted antifibrotic therapy for chronic renal failure, and agents developed for other organs have not proven broadly effective or well-tolerated in this setting. Dialysis and transplantation address organ failure but do not modify the underlying disease mechanisms, and both approaches have significant limitations. Safety concerns and treatment complexity further restrict the optimization of current regimens, leaving a substantial unmet need.

[0005] The present disclosure addresses these and other needs in the art.Summary

[0006] Pharmacological experiments show that after treatment with different doses of hydronidone, the proteinuria of rats with chronic renal failure induced by 5 / 6 nephrectomy is significantly lower than that of the control group, the serum creatinine tends to decrease compared with the control group, the endogenous creatinine clearance rate tends to increase, and the renal pathological damage is alleviated. These results indicate that hydronidone has an effect for preventing and treating chronic renal failure.

[0007] According to embodiments of the present disclosure, hydronidone is provided and used in the preparation of a medicament for preventing and / or treating chronic renal failure, reducing fibrosis burden and proteinuria in a subject suspected of having or having chronic renal failure, alleviating pathological kidney damage in a subject suspected of having or having chronic renal failure, and / or improving renal function in a subject suspected of having or having chronic renal failure.

[0008] The present disclosure provides use of the compound represented by formula (I) (i.e., hydronidone) , a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for treating and / or preventing chronic renal failure, reducing fibrosis burden and proteinuria in a subject suspected of having or having chronic renal failure, alleviating pathological kidney damage in a subject suspected of having or having chronic renal failure, and / or improving renal function in a subject suspected of having or having chronic renal failure,

[0009] According to embodiments of the present disclosure, the chronic renal failure is caused by primary kidney disease or secondary kidney disease.

[0010] According to embodiments of the present disclosure, the primary kidney disease is selected from primary glomerular nephropathy and chronic tubulointerstitial nephritis.

[0011] According to embodiments of the present disclosure, the primary glomerular nephropathy includes glomerulonephritis or nephrotic syndrome, etc.

[0012] According to embodiments of the present disclosure, the secondary kidney disease is selected from hypertensive renal arteriolar sclerosis and renal vascular disease, etc.

[0013] According to embodiments of the present disclosure, the chronic renal failure is chronic kidney disease stage 3a, 3b and / or 4. Chronic kidney disease stage 3a refers to a glomerular filtration rate (GFR) in the range of 45-59 mL / min·1.73m2, chronic kidney disease stage 3b refers to a GFR in the range of 30-44 mL / min·1.73m2, and chronic kidney disease stage 4 refers to a GFR in the range of 15-29 mL / min·1.73m2.

[0014] According to embodiments of the present disclosure, the pharmaceutically acceptable salt includes a salt formed by the compound of formula (I) with an organic acid selected from propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, and citric acid; a salt formed by the compound of formula (I) with an inorganic acid selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; a salt formed by the compound of formula (I) with an inorganic base, including a sodium, potassium, calcium, and aluminum salt; or a salt formed by the compound of formula (I) with an organic base, including a methylamine salt, an ethylamine salt, and an ethanolamine salt; or a salt formed by esterification of the compound of formula (I) with and acidic amino acid selected from aspartic acid and glutamic acid followed by reaction with an inorganic base (including a sodium, potassium, calcium, aluminum salts, and ammonium salt) or an organic base (including a methylamine salt, an ethylamine salt, and an ethanolamine salt) ; or a salt formed by esterification with a basic amino acid selected from lysine, arginine, and ornithine followed by reaction with an inorganic acid selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or with an organic acid selected from formic acid, acetic acid, picric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid.

[0015] According to embodiments of the present disclosure, the pharmaceutically acceptable salt is a salt formed by the compound of formula (I) with an inorganic acid selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; a salt formed by the compound of formula (I) with an inorganic base, including a sodium, potassium, calcium, and aluminum salt; or a salt formed by the compound of formula (I) with an organic base, including a methylamine salt, an ethylamine salt, and an ethanolamine salt.

[0016] According to embodiments of the present disclosure, the medicament further includes one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

[0017] According to embodiments of the present disclosure, the medicament can be an oral dosage form or a parenteral dosage form. Further, the oral dosage form can be a tablet, a capsule, a pill, a dispersible powder, a granule, an oral liquid, a syrup, or an elixir, etc.; the parenteral dosage form can be an injection, or a powder for injection, etc.

[0018] According to embodiments of the present disclosure, the excipient includes lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum Arabic, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, or methylcellulose, etc.

[0019] According to embodiments of the present disclosure, the excipient may further comprise: a lubricant, such as talc, magnesium stearate, and mineral oil; a wetting agent; an emulsifier and a suspending agent; a preservative, such as methyl benzoate and hydroxypropyl benzoate; a sweetener and a flavoring agent. The medicament can be formulated using methods known in the art to provide immediate, sustained, or delayed release of the active ingredient after administration to a patient.

[0020] According to embodiments of the present disclosure, the medicament further includes at least one other medicament for treating chronic renal failure.

[0021] According to certain embodiments, the present disclosure also provides methods for preventing and / or treating chronic renal failure, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0022] According to certain embodiments, the present disclosure also provides methods for reducing fibrosis burden and proteinuria in a subject suspected of having or having chronic renal failure, characterized in that the method comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0023] According to certain embodiments, the present disclosure also provides methods for alleviating pathological kidney damage in a subject suspected of having or having chronic renal failure, characterized in that the method comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0024] According to certain embodiments, the present disclosure also provides methods for improving renal function in a subject suspected of having or having chronic renal failure, characterized in that the method comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0025] According to certain embodiments, the administration produces a lowered glomerular sclerosis index (GSI) , produces a lowered tubulointerstitial fibrosis score, and / or a decreased percentage of collagen fiber area in kidney tissue in the subject.

[0026] According to certain embodiments, the present disclosure also provides use of a therapeutically effective amount of hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for preventing and / or treating chronic renal failure, reducing fibrosis burden and proteinuria in a subject suspected of having or having chronic renal failure, alleviating pathological kidney damage in a subject suspected of having or having chronic renal failure, and / or improving renal function in a subject suspected of having or having chronic renal failure.

[0027] According to embodiments of the present disclosure, hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered alone or in combination with other drugs for treating chronic renal failure.

[0028] According to embodiments of the present disclosure, the combined administration is simultaneous or sequential.

[0029] According to embodiments of the present disclosure, the chronic renal failure is caused by primary kidney disease or secondary kidney disease.

[0030] According to embodiments of the present disclosure, the primary kidney disease is selected from primary glomerular nephropathy and chronic tubulointerstitial nephritis.

[0031] According to embodiments of the present disclosure, the primary glomerular nephropathy includes glomerulonephritis or nephrotic syndrome, etc.

[0032] According to embodiments of the present disclosure, the secondary kidney disease is selected from hypertensive renal arteriolar sclerosis and renal vascular disease, etc.

[0033] According to embodiments of the present disclosure, the chronic renal failure is chronic kidney disease stage 3a, 3b and / or 4. Chronic kidney disease stage 3a refers to a glomerular filtration rate (GFR) in the range of 45-59 mL / min·1.73m2, chronic kidney disease stage 3b refers to a GFR in the range of 30-44 mL / min·1.73m2, and chronic kidney disease stage 4 refers to a GFR in the range of 15-29 mL / min·1.73m2.

[0034] According to embodiments of the present disclosure, the dosage of hydronidone can be 50-1800 mg / day, 80-1700 mg / day, 100-1600 mg / day, 50-100 mg / day, 50-200 mg / day, 50-300 mg / day, 50-400 mg / day, 50-500 mg / day, 50-600 mg / day, 50-700 mg / day, 50-800 mg / day, 50-600 mg / day, 80-600 mg / day, 120-1000 mg / day, 100-800 mg / day, 100-500 mg / day, 100-600 mg / day, 200-600 mg / day, 200-800 mg / day, 300-600 mg / day, 30 mg / day, 40 mg / day, 50 mg / day, 60 mg / day, 70 mg / day, 80 mg / day, 90 mg / day, 100 mg / day, 110 mg / day, 120 mg / day, 130 mg / day, 140 mg / day, 150 mg / day, 160 mg / day, 170 mg / day, 180 mg / day, 190 mg / day, 200 mg / day, 225 mg / day, 250 mg / day, 275 mg / day, 300 mg / day, 325 mg / day, 350 mg / day, 375 mg / day, 400 mg / day, 425 mg / day, 450 mg / day, 475 mg / day, 500 mg / day, 550 mg / day, 600 mg / day, 650 mg / day, 700 mg / day, 750 mg / day, 800 mg / day, 850 mg / day, 900 mg / day, 950 mg / day, 1000 mg / day, 1100 mg / day, 1200 mg / day, 1300 mg / day, 1400 mg / day, 1500 mg / day, 1600 mg / day, 1700 mg / day, 1800 mg / day, 1900 mg / day, 2000 mg / day, etc.

[0035] According to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 1 mg / kg and 100 mg / kg (hydronidone active agent weight versus subject body weight (i.e., wt / wt) . Also according to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 3 mg / kg and 100 mg / kg (wt / wt) . Also according to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 10 mg / kg and 100 mg / kg (wt / wt) . Also according to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 10 mg / kg and 200 mg / kg (wt / wt) . Also according to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 10 mg / kg and 300 mg / kg (wt / wt) . Also according to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 10 mg / kg and 400 mg / kg (wt / wt) . Also according to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 10 mg / kg and 500 mg / kg (wt / wt) . Also according to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 30 mg / kg and 100 mg / kg (wt / wt) . Also according to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 3 mg / kg and 30 mg / kg (wt / wt) . Also according to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 10 mg / kg and 30 mg / kg (wt / wt) . Also according to embodiments of the present disclosure, the hydronidone is administered at a dosage of between 3 mg / kg and 10 mg / kg (wt / wt) . Such dosages may be given 1-5 times per day, for example three times per day, adjusted by patient weight, age, disease severity, comorbidities, and concomitant medications.

[0036] According to embodiments of the present disclosure, the frequency of administration of the drug can be 1-5 times / day, for example, 3 times / day.

[0037] According to embodiments of the present disclosure, the subject is a mammal, preferably a human.

[0038] Also according to embodiments provided herein, a kit is provided comprising hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof; instructions for use in preventing and / or treating chronic renal failure, reducing fibrosis burden and proteinuria in a subject suspected of having or having chronic renal failure, alleviating pathological kidney damage in a subject suspected of having or having chronic renal failure, and / or improving renal function in a subject suspected of having or having chronic renal failure; instructions for kit storage; and packaging.

[0039] These and other embodiments, features, and advantages will become apparent to those skilled in the art when taken with reference to the following more detailed description of various exemplary embodiments of the present disclosure in conjunction with the accompanying drawings.Brief Description of the Drawings

[0040] The skilled person in the art will understand that the drawings, described below, are for illustration purposes only.

[0041] FIG. 1: Changes in serum creatinine of rats at the end of 12 weeks of F351 treatment. In FIG. 1, #indicates that compared with the Nx group, P<0.01, the difference is statistically significant. Hydronidone = F351; SHM is the sham operation group, Nx is the chronic kidney injury group, and the 3mg, 10mg, 30mg, and 100mg groups represent the F351-3mg / Kg. d group, F351-10mg / Kg. d group, F351-30mg / Kg. d group, and F351-100mg / Kg. d group, respectively.

[0042] FIG. 2: Changes in endogenous creatinine clearance rate (Ccr) of rats at the end of 12 weeks of F351 treatment. In FIG. 2, hydronidone = F351; SHM is the sham operation group, Nx is the chronic kidney injury group, and the 3mg, 10mg, 30mg, and 100mg groups represent the F351-3mg / Kg. d group, F351-10mg / Kg. d group, F351-30mg / Kg. d group, and F351-100mg / Kg. d group, respectively.

[0043] FIG. 3: Pathological manifestations of renal tissue in each group of rats at the end of 12 weeks of F351 treatment (MASSON staining, ×200 optical microscope) . In FIG. 3, A is the sham operation SHM group, B is the chronic kidney injury Nx group, C is the F351-3mg / Kg. d group, D is the F351-10mg / Kg. d group, E is the F351-30mg / Kg. d group, F is the F351-100mg / Kg. d group (Note: A-F are in order from left to right) .

[0044] FIG. 4: Pathological manifestations of renal tissue in each group of rats at the end of 12 weeks of F351 treatment (PAS staining, ×200 optical microscope) . In FIG. 4, A is the sham operation SHM group, B is the chronic kidney injury Nx group, C is the F351-3mg / Kg. d group, D is the F351-10mg / Kg. d group, E is the F351-30mg / Kg. d group, F is the F351-100mg / Kg. d group. (Note: A-F are in order from left to right) .Detailed Description

[0045] Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description, and from the claims.

[0046] For clarity of disclosure, and not by way of limitation, the detailed description of the invention is divided into the subsections that follow.

[0047] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. All patents, applications, published applications and other publications referred to herein are incorporated by reference in their entirety. If a definition set forth in this section is contrary to or otherwise inconsistent with a definition set forth in the patents, applications, published applications and other publications that are herein incorporated by reference, the definition set forth in this section prevails over the definition that is incorporated herein by reference.

[0048] As used herein, “a” or “an” means “at least one” or “one or more. ”

[0049] As used herein, the term “and / or” may mean “and, ” it may mean “or, ” it may mean “exclusive-or, ” it may mean “one, ” it may mean “some, but not all, ” it may mean “neither, ” or it may mean “both. ”

[0050] As used herein, the term “approximately” or “about, ” as applied to one or more values of interest, refers to a value that is similar in magnitude and / or within a similar range to a stated reference value. In certain embodiments, the term “approximately” or “about” may refer to a range of values that fall within 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, or less in either direction (greater than or less than) of the stated reference value unless otherwise stated or otherwise evident from the context (except where such number would exceed 100%of a possible value) . Where a range of values is provided, it is understood that each intervening value, to the tenth of the unit of the lower limit unless the context clearly dictates otherwise, between the upper and lower limit of that range and any other stated or intervening value in that stated range is encompassed within the disclosure. The upper and lower limits of these smaller ranges may independently be included in the smaller ranges is also encompassed within the disclosure, subject to any specifically excluded limit in the stated range. Where the stated range includes one or both of the limits, ranges excluding either or both of those included limits are also included in the disclosure.

[0051] “Chronic kidney disease (CKD) staging” refers to commonly accepted GFR-based staging: Stage 1 (>90 mL / min / 1.73 m2 with persistent albuminuria or structural / hereditary disease) , Stage 2 (60-89) , Stage 3a (45-59) , Stage 3b (30-44) , Stage 4 (15-29) , and Stage 5 (<15) . The staging of the term “chronic kidney disease” herein is helpful to judge the severity of the disease, which is divided into 5 stages in total.

[0052] “Combination therapy” denotes co-administration (simultaneous or sequential) of hydronidone with one or more additional CKD therapies. “Serum creatinine (Scr) , ” “endogenous creatinine clearance (Ccr) , ” and “24-hour urine protein (24h-UPro) ” are standard renal function and injury assessments. Unless indicated otherwise, all references to hydronidone include its solvates, hydrates, prodrugs, and pharmaceutically acceptable salts.

[0053] The terms “individual, ” “subject, ” and “patient” are used interchangeably herein and refer to any subject for whom diagnosis, prevention, or treatment is desired. The subject may be a mammalian subject. Mammalian subjects include, e.g., humans, non-human primates, rodents, (e.g., rats, mice) , lagomorphs (e.g., rabbits) , ungulates (e.g., cows, sheep, pigs, horses, goats, and the like) , etc. In some embodiments, the subject is a human. In some embodiments, the subject is a non-human primate, for example a cynomolgus monkey. In some embodiments, the subject is a companion or service animal (e.g. cats or dogs) .

[0054] A “pharmaceutically acceptable salt” of hydronidone is a salt formed with one or more acids or bases acceptable for pharmaceutical use, including but not limited to organic acids (such as propionic, oxalic, malonic, succinic, fumaric, maleic, lactic, malic, tartaric, citric, acetic, formic, methanesulfonic, ethanesulfonic, picric) , inorganic acids (such as hydrochloric, hydrobromic, hydrofluoric, sulfuric, nitric, phosphoric) , inorganic bases (such as sodium, potassium, calcium, aluminum, ammonium) , organic bases (such as methylamine, ethylamine, ethanolamine) , and amino acid esters followed by acid / base formation (such as aspartate, glutamate, lysine, arginine, ornithine) .

[0055] The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” herein refers to the amount of the compound disclosed and / or described herein that is sufficient to achieve the treatment as defined herein when administered to a subject in need of such a treatment. A therapeutically effective amount of the compound may be an amount sufficient to treat chronic renal failure, reduce fibrosis burden and proteinuria in a subject suspected of having or having chronic renal failure, alleviate pathological kidney damage in a subject suspected of having or having chronic renal failure, and / or improve renal function in a subject suspected of having or having chronic renal failure. The therapeutically effective amount will vary depending on, for example, the subject and disease condition being treated, the weight and age of the subject, the severity of the disease condition, the specific compound, the dosing regimen to be followed, the timing of administration, and the mode of administration, all of which can be readily determined by those skilled in the art.

[0056] The term “therapeutic effect” herein refers to the effect caused by treatment, which at the animal level is manifested as changing, usually alleviating or improving, the symptoms of the disease or disease condition, or curing the disease or disease condition, or by modification of disease course (e.g., reduced proteinuria, improved GFR or Ccr, slowed eGFR decline, or reduced histopathological fibrosis) .

[0057] The term “treatment” herein includes one or more of the following: inhibiting the disease or disorder; slowing or halting the development of clinical symptoms of the disease or disorder; and / or alleviating the disease or disorder (i.e., causing remission or regression of clinical symptoms) , as well as complete or partial reduction of clinical symptoms of the disease or disorder.

[0058] The chronic renal failure treated by the present methods is often caused by primary kidney disease (including primary glomerular nephropathy such as glomerulonephritis or nephrotic syndrome, and chronic tubulointerstitial nephritis) or by secondary kidney disease (including hypertensive renal arteriolar sclerosis or renal vascular disease) . Patients at CKD stages 3a (GFR 45-59 mL / min / 1.73 m2) , 3b (GFR 30-44 mL / min / 1.73 m2) , and 4 (GFR 15-29 mL / min / 1.73 m2) are contemplated. These patient definitions are interchangeable across the use and method embodiments described herein and apply equally to monotherapy and combination therapy regimens.

[0059] Chronic renal failure progresses through glomerular hyperperfusion, hyperfiltration, inflammatory mediator release, cellular activation, and abnormal extracellular matrix (ECM) deposition culminating in glomerulosclerosis and interstitial fibrosis. Hydronidone is shown herein to exert renoprotective and anti-fibrotic effects in a standard rat 5 / 6 Nx model of chronic kidney injury. Across multiple oral dose levels, hydronidone reduces proteinuria relative to Nx controls, trends toward lower serum creatinine, increases endogenous creatinine clearance (Ccr) , and lessens histopathological injury, consistent with disease-modifying activity. These functional and structural improvements provide a mechanistic basis for the use of hydronidone to delay CKD progression and to ameliorate renal fibrosis across multiple etiologies.

[0060] The present disclosure relates to the therapeutic use of hydronidone and its solvates, hydrates, prodrugs, and pharmaceutically acceptable salts, for preventing and / or treating chronic renal failure, including chronic kidney disease (CKD) stages 3a, 3b, and 4. The disclosure further encompasses pharmaceutical compositions comprising hydronidone, methods of administration, dosage forms, dosing regimens, and combination therapies suitable for patients with chronic kidney injury arising from primary or secondary renal diseases. In certain embodiments, the invention provides evidence of disease-modifying effects demonstrated in a rat 5 / 6 nephrectomy (Nx) model of chronic renal failure, showing reduction of proteinuria, improvement in renal function, and amelioration of histopathological features of glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis. In further embodiments, the invention contemplates formulation engineering, salt selection, and release profile control to optimize exposure, efficacy, and tolerability across patient subsets. The description set forth herein is supported by pharmacological data and histopathological analyses and is intended to enable those skilled in the art to make and use the invention without undue experimentation.

[0061] Hydronidone is represented by formula (I) provided herein and includes all stereochemical forms, solvates, hydrates, prodrugs, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Pharmaceutically acceptable salts include salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydrofluoric, sulfuric, nitric, and phosphoric acids; with organic acids such as propionic, oxalic, malonic, succinic, fumaric, maleic, lactic, malic, tartaric, and citric acids; with inorganic bases such as sodium, potassium, calcium, or aluminum; and with organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine. Amino acid-derived salts formed through esterification with acidic amino acids (e.g., aspartic acid, glutamic acid) followed by neutralization with inorganic or organic bases, and salts formed via esterification with basic amino acids (e.g., lysine, arginine, ornithine) followed by neutralization with inorganic or organic acids are contemplated. Specific embodiments directed to inorganic acid salts and salts formed with inorganic and organic bases are also encompassed and are interchangeable with the broader salt set where not otherwise inconsistent.

[0062] Pharmaceutical compositions comprise hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and / or additional therapeutic agents. Oral dosage forms include tablets, capsules, pills, dispersible powders, granules, oral solutions, syrups, and elixirs. Parenteral dosage forms include injections and powders for reconstitution. Excipients include, for example, lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, methylcellulose, talc, magnesium stearate, mineral oils, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives such as methyl benzoate and hydroxypropyl benzoate, sweeteners, and flavoring agents. The compositions may be formulated to provide immediate, sustained, or delayed release of the active ingredient following administration. Each of the foregoing dosage forms and excipient selections may be used in any of the embodiments described herein and, unless context dictates otherwise, are cross-applicable among the use, method, and combination therapy embodiments that follow.

[0063] In certain embodiments methods for preventing and / or treating chronic renal failure provided comprise administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same. In certain embodiments, hydronidone is used in the preparation of a medicament for preventing and / or treating chronic renal failure. These embodiments are cross-referenced with, and include, the dosage forms, salt forms, excipients, dosing regimens, and combination therapies described elsewhere herein. The subject may be a mammal, preferably a human.

[0064] Hydronidone may be administered at be 50-1800 mg / day, for example, 80-1700 mg / day, 100-1600 mg / day, 50-100 mg / day, 50-200 mg / day, 50-300 mg / day, 50-400 mg / day, 50-500 mg / day, 50-600 mg / day, 50-700 mg / day, 50-800 mg / day, 50-600 mg / day, 80-600 mg / day, 120-1000 mg / day, 100-800 mg / day, 100-500 mg / day, 100-600 mg / day, 200-600 mg / day, 200-800 mg / day, 300-600 mg / day, 30 mg / day, 40 mg / day, 50 mg / day, 60 mg / day, 70 mg / day, 80 mg / day, 90 mg / day, 100 mg / day, 110 mg / day, 120 mg / day, 130 mg / day, 140 mg / day, 150 mg / day, 160 mg / day, 170 mg / day, 180 mg / day, 190 mg / day, 200 mg / day, 225 mg / day, 250 mg / day, 275 mg / day, 300 mg / day, 325 mg / day, 350 mg / day, 375 mg / day, 400 mg / day, 425 mg / day, 450 mg / day, 475 mg / day, 500 mg / day, 550 mg / day, 600 mg / day, 650 mg / day, 700 mg / day, 750 mg / day, 800 mg / day, 850 mg / day, 900 mg / day, 950 mg / day, 1000 mg / day, 1100 mg / day, 1200 mg / day, 1300 mg / . Such dosages may be given 1-5 times per day, for example three times per day, adjusted by patient weight, age, disease severity, comorbidities, and concomitant medications. The dosing regimens set forth herein are applicable to all embodiments and may be optimized using pharmacokinetic / pharmacodynamic principles to achieve target exposures associated with efficacy while maintaining acceptable safety. Hydronidone may be administered as monotherapy or in combination with other agents commonly used to manage CKD progression (e.g., renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors, SGLT2 inhibitors, mineralocorticoid receptor antagonists) , administered simultaneously or sequentially.

[0065] It has been shown in the pharmacological experiments provided herein that after treatment with different doses of hydronidone, the proteinuria of rats with chronic renal failure induced by 5 / 6 nephrectomy is significantly lower than that of the Nx control group, the serum creatinine tends to decrease compared with the Nx control group, the endogenous creatinine clearance rate tends to increase, and the renal pathological damage is alleviated, indicating that hydronidone has a therapeutic effect on chronic renal failure.

[0066] In an embodiment of the present disclosure, hydronidone, its solvate, hydrate, prodrug, or pharmaceutically acceptable salt is used in the preparation of a medicament for preventing and / or treating chronic renal failure in a human subject at CKD stages 3a-4, including disease due to primary glomerular nephropathy, chronic tubulointerstitial nephritis, or secondary causes such as hypertensive nephrosclerosis. In certain embodiments, the medicament is formulated as an oral tablet or capsule comprising hydronidone hydrochloride together with excipients selected from lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and a film coat, designed to achieve immediate release, or alternatively a hydrophilic matrix for sustained release. In another interconnected embodiment, hydronidone sodium is formulated as an injectable solution for patients unable to take oral dosing or for loading-dose strategies, and such parenteral dosage is used alone or to bridge to oral maintenance therapy. In a further embodiment, hydronidone is co-administered with a renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor and / or an SGLT2 inhibitor to achieve additive or synergistic reductions in proteinuria and attenuation of eGFR decline. In yet another embodiment, the subject is selected based on baseline albuminuria, rate of eGFR loss, and / or fibrosis biomarkers to enrich for treatment response, and pharmacokinetic / pharmacodynamic modeling is used to titrate dosing within the ranges disclosed herein.

[0067] The results obtained by the present inventors demonstrate that hydronidone reduces fibrosis burden and proteinuria with dose-responsive improvements and statistically significant reductions in collagen area relative to untreated chronic kidney injury. Functional indices of renal performance improve concordantly. These findings, taken together with formulation flexibility and anticipated compatibility with standard-of-care therapies, support the inventive use of hydronidone and its pharmaceutically acceptable forms as disease-modifying agents for chronic renal failure across multiple etiologies and CKD stages.

[0068] In particular, experimental data provided herein shows that hydronidone reduces proteinuria, improves renal function, and alleviates pathological damage in chronic kidney injury models. In addition, increasing doses of hydronidone result in progressively lower glomerular sclerosis index (GSI) , tubulointerstitial fibrosis scores and decreased percentage of collagen fiber area in kidney tissue, indicating a dose-dependent therapeutic effect. The improvements in pathological scores and reduction in fibrosis are statistically significant compared to untreated nephrectomized controls, with P values < 0.01 across multiple comparisons. As is shown herein, semi-quantitative scoring of glomerular sclerosis and tubulointerstitial fibrosis, as well as image analysis of collagen fiber area, provide objective evidence of hydronidone's protective effects on kidney structure. Also, higher doses of hydronidone (10, 30, 100 mg / kg / day or higher as indicated herein) show significantly better outcomes than both the untreated group and lower dose groups, supporting its potential for clinical dose optimization. In addition, hydronidone is shown herein to improve multiple aspects of kidney injury, including glomerular and tubulointerstitial lesions, suggesting a broad mechanism of action.

[0069] The present disclosure provides kits and articles of manufacture comprising hydronidone (N- (4-hydroxyphenyl) -5-methyl-2-pyridone) or a solvate, hydrate, prodrug, or pharmaceutically acceptable salt thereof, packaged with instructions for use according to the methods herein. Each kit optionally further comprises devices and materials to facilitate dosing, sample collection, storage, and monitoring of biomarkers specified in this disclosure. The kits are configured for human use unless otherwise indicated and may be adapted for non-human mammals.

[0070] Kits of the present disclosure often include the following general composition and forms: active agent, dosage forms with particular dose ranges, packaging, and instructions on storage and use. Active agents include hydronidone, or a pharmaceutically acceptable salt (e.g., hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; or sodium, potassium, calcium, aluminum salts; or salts formed with methylamine, ethylamine, ethanolamine; or amino acid ester salts as described herein) , or a solvate, hydrate, or prodrug thereof. Oral dosage forms include immediate-, sustained-, or delayed-release tablets, capsules, pills, granules, dispersible powders, oral solutions / syrups / elixirs. Exemplary excipients: lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, methylcellulose; lubricants (talc, magnesium stearate, mineral oil) ; wetting agents; emulsifiers; suspending agents; preservatives (methyl benzoate, hydroxypropyl benzoate) ; sweeteners and flavoring agents. Parenteral dosage forms include: sterile solutions or suspensions for injection, or lyophilized powders for reconstitution. Exemplary excipients: buffers (e.g., phosphate) , tonicity agents (e.g., sodium chloride) , stabilizers, antioxidants, surfactants, cryo- / lyoprotectants for powders (e.g., sucrose, trehalose, mannitol) . Dose ranges for human use include each of the dosages contemplated and recited herein, including for example: 50-2000 mg / day (e.g., 80-1700 mg / day, 100-1600 mg / day, 50-100 mg / day, 50-200 mg / day, 50-300 mg / day, 50-400 mg / day, 50-500 mg / day, 50-600 mg / day, 50-700 mg / day, 50-800 mg / day, 50-600 mg / day, 80-600 mg / day, 120-1000 mg / day, 100-800 mg / day, 100-500 mg / day, 100-600 mg / day, 200-600 mg / day, 200-800 mg / day, 300-600 mg / day, 30 mg / day, 40 mg / day, 50 mg / day, 60 mg / day, 70 mg / day, 80 mg / day, 90 mg / day, 100 mg / day, 110 mg / day, 120 mg / day, 130 mg / day, 140 mg / day, 150 mg / day, 160 mg / day, 170 mg / day, 180 mg / day, 190 mg / day, 200 mg / day, 225 mg / day, 250 mg / day, 275 mg / day, 300 mg / day, 325 mg / day, 350 mg / day, 375 mg / day, 400 mg / day, 425 mg / day, 450 mg / day, 475 mg / day, 500 mg / day, 550 mg / day, 600 mg / day, 650 mg / day, 700 mg / day, 750 mg / day, 800 mg / day, 850 mg / day, 900 mg / day, 950 mg / day, 1000 mg / day, 1100 mg / day, 1200 mg / day, 1300 mg / day, 1400 mg / day, 1500 mg / day, 1600 mg / day, 1700 mg / day, 1800 mg / day, 1900 mg / day, 2000 mg / day) administered 1-5 times / day. Packaging often includes unit-dose blisters, high-density polyethylene (HDPE) bottles with desiccant, child-resistant closures, prefilled syringes / vials, or dual-chamber reconstitution systems; tamper-evident seals; outer carton with labeling. Storage instructions are generally indicated by dosage form (e.g., controlled room temperature; protect from moisture / light for oral solids; refrigerated or room temperature for parenterals per stability) . Instructions for use (IFU) are generally printed and / or electronic, including dosing, titration, monitoring (biomarkers and safety) , co-administration, handling and storage, and disposal.

[0071] According to exemplary embodiments, a kit is provided for preventing and / or treating chronic renal failure, reducing fibrosis burden and proteinuria in a subject suspected of having or having chronic renal failure, alleviating pathological kidney damage in a subject suspected of having or having chronic renal failure, and / or improving renal function in a subject suspected of having or having chronic renal failure, including hydronidone oral tablets or capsules (e.g., 100 mg, 200 mg, 300 mg strengths) in calendar blister packs to permit daily dosing within, for example, 50-1800 mg / day. A medication guide and IFU specifying initiation, dosing frequency (1-5 times / day) , titration to target dose, and duration. A patient information leaflet on chronic renal failure and adherence. IFU highlights include prevention and / or treatment of chronic renal failure. Alternatively, the kit may include parenteral hydronidone dosage forms.

[0072] Articles of manufacture embodiments are also contemplated, comprising a container holding hydronidone (or a salt, solvate, hydrate, or prodrug) , packaging materials, and a label or package insert indicating that the composition is indicated for one or more of: preventing and / or treating chronic renal failure, reducing fibrosis burden and proteinuria in a subject suspected of having or having chronic renal failure, alleviating pathological kidney damage in a subject suspected of having or having chronic renal failure, and / or improving renal function in a subject suspected of having or having chronic renal failure, together with instructions for dosing, monitoring, and optional combination therapy, as described herein.

[0073] Each of the foregoing embodiments is non-limiting and may be practiced alone or in any combination, with each embodiment expressly incorporating features of the others where compatible. The embodiments and examples described herein are illustrative and not limiting. Where ranges are given, endpoints and intermediate values are included. Features described in connection with one embodiment may be used in any other embodiment unless technically incompatible. Modifications, equivalents, and substitutions apparent to the skilled person are within the scope of this disclosure.

[0074] The present disclosure is further described by the following examples. The examples are provided solely to illustrate the disclosure by reference to specific embodiments. These exemplifications, while illustrating certain specific aspects of the disclosure, do not portray the limitations or circumscribe the scope of the disclosure. It is appreciated that certain features of the disclosure, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, may also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the invention, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, may also be provided separately or in any suitable sub-combination. All combinations of the embodiments are specifically embraced by the present disclosure and are disclosed herein just as if each and every combination was individually and explicitly disclosed. In addition, all sub-combinations of the various embodiments and elements thereof are also specifically embraced by the present disclosure and are disclosed herein just as if each and every such sub-combination was individually and explicitly disclosed herein.

[0075] Chronic kidney disease staging reference information used herein: ● Stage 1: Normal GFR (>90 mL / min / 1.73m2) with persistent albuminuria or known structural or hereditary kidney disease ● Stage 2: GFRin 60-89 mL / min·1.73m2 ● Stage 3a: GFR in 45-59 mL / min·1.73m2 ● Stage 3b: GFR in 30-44 mL / min·1.73m2 ● Stage 4: GFRin 15-29 mL / min·1.73m2 ● Stage 5: GFR<15 mL / min·1.73m2 GFR: Glomerular filtration rate of CKD (chronic kidney disease) (unit: mL / min / 1.73m2) . Examples

[0076] Example: Effect of Hydronidone on Chronic Kidney Injury in Rats

[0077] 1. Experimental Reagents and Materials:

[0078] 1.1 Experimental Drugs:

[0079] Hydronidone (code F351, purity 99.7%) is a white powder with a chemical structure of: N- (4-hydroxyphenyl) -5-methyl-2-pyridone, molecular formula: C12H11NO2, molecular weight: 201.22, batch number: 20111201, provided by Shanghai Genomics Technology, Ltd. It was prepared into 4 concentrations of solutions with 0.5%sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na) (manufacturer: Sigma, product number: C4888) in sterile distilled water: 3mg / Kg. d, 10mg / Kg. d, 30mg / Kg. d, 100mg / Kg. d. Intragastric volume: 5ml / kg. d.

[0080] 1.2 Experimental Materials and Instruments

[0081] 1.2.1 Main Experimental Reagents and Consumable Items:

[0082] 1.2.2 Experimental Instruments: Electronic balance                             Beijing Sartorius Balance Co., Ltd. Pipettor                                      Eppendorf, Germany Electric thermostatic water bath                   Shanghai Yiheng Technology Co., Ltd. Optical microscope                              Olympus, Japan Nikon Digital Sight image acquisition system         Nikon, Japan

[0083] 1.2.3 Formulations of Experimental Solutions:

[0084] Serum creatinine (Scr) , 24-hour proteinuria quantification (24h-UPro) , and urine creatinine (Ucr) were determined with the assistance of the Clinical Laboratory of Peking Union Medical College Hospital.

[0085] 2. Experimental Method

[0086] 2.1 Experimental Animals and Grouping

[0087] The experimental animals were 72 male Wistar rats, weighing 450±20g, raised in the Animal Center of Peking Union Medical College Hospital, with animal qualification certificate number: SCXK- (Army) -0007-004. They were SPF grade. The Animal Center of Peking Union Medical College Hospital was equipped with secondary filtration of sterile air, 12-hour automatic lighting with fluorescent lamps, constant temperature and humidity air supply, with a temperature of 23-25℃ and a relative humidity of 50-55%. During the experiment, the rats had free access to water and food. The license number for the use of experimental animal environmental facilities was SYXK (Beijing) 2010-0028. Rat feed: Beijing Ke′ao XieLi Feed Co., Ltd., license number: SZXK (Beijing) 2009-0012. A 5 / 6 nephrectomy model of chronic kidney injury was prepared by one-time surgery. Two weeks after the surgery, the rats were numbered by weight and randomly divided into the following groups: SHM group ( “sham operation group” : only renal capsule was separated without kidney resection, and distilled water was given intragastrically) ; Nx group (5 / 6 nephrectomized rats were given distilled water intragastrically) ; hydronidone treatment groups: 5 / 6 nephrectomized rats were administrated different doses of hydronidone intragastrically (3mg / Kg. d, 10mg / Kg. d, 30mg / Kg. d, 100mg / Kg. d) .

[0088] 2.2 Experimental Method

[0089] 2.2.1 Rat Surgery Method

[0090] The steps for preparing the rat 5 / 6 nephrectomy model of chronic kidney injury by one-time surgery were as follows: 1) The rats were weighed and anesthetized (10%chloral hydrate, 0.3ml / 100g) ; 2) The rats were fixed in the supine position. Routine skin preparation, disinfection, and draping were performed, with complexing iodine disinfection and 75%alcohol to remove iodine; 3) A midline incision of about 2.5cm to 3cm in length was made about half a transverse finger below the sternal angle of the rat, and the muscles and abdominal cavity were separated layer by layer to expose the kidneys; 4) The right kidney was separated, the inferior pole of the right kidney was carefully extracted, and the right renal capsule was separated. After separation, 3-0 surgical suture was used to directly ligate the right renal hilum (including the right ureter) , with 3 knots, taking care to prevent bleeding due to loose ligation; 5) The left kidney was partially resected. The left renal capsule was separated in the same way. After the left renal capsule was completely separated, the left kidney was exposed outside the abdominal cavity. 4-0 surgical sutures were used to cross the kidney at the upper and lower one-third of the left kidney respectively. The upper 1 / 3 and lower 1 / 3 of the left kidney were cut off by the cutting force of the surgical suture itself and ligated. Then, the cut surface was simply treated with an ophthalmic scissor, and a gelatin sponge was used to compress for hemostasis for about 1 minute. After no obvious bleeding from the wound, it was put into the abdominal cavity; 6) The abdomen was closed layer by layer with 3-0 surgical sutures; 7) The incision was disinfected with 75%alcohol, and 0.1mi penicillin was injected into the leg muscle after surgery to prevent infection.

[0091] Note: Aseptic technique was strictly followed during the operation. In the sham operation group, only the left and right renal capsules were separated, and no special treatment was done to the kidneys, and the abdomen was closed as above.

[0092] 2.2.2 Administration to Experimental Animals

[0093] Administration: Intragastric administration was performed daily at 9 o′clock according to body weight for 12 weeks. Intragastric volume: 5ml / kg. d. The SHM group and Nx group were given the same dose of distilled water intragastrically. The administration concentrations of the hydronidone groups were 3mg / Kg. d, 10mg / Kg. d, 30mg / Kg. d, and 100mg / Kg. d respectively. The rats were weighed once a week, and the dosage was recalculated. To avoid the impact of food on body weight, the rats were fasted but not water-deprivation the night before weighing.

[0094] 2.3 Collection and Processing of Specimens and Detection Items

[0095] 2.3.1 Specimen Processing:

[0096] Before administration (2 weeks after surgery) , at the end of 6 weeks of administration, and at the end of 12 weeks of administration, rat blood and urine specimens were collected to detect serum creatinine, urine creatinine, and 24-hour urine protein quantification. Half of the rats were sacrificed at the end of 6 weeks and 12 weeks of administration, and kidney tissues were collected. Then pathological sections were prepared for HE, Masson, and PAS staining for pathological morphological observation and immunohistochemical detection; the remaining kidney tissues were stored at -80℃ in a Iow-temperature refrigerator for later use.

[0097] 2.3.2 Method of Specimen Collection:

[0098] Blood specimens: After light anesthesia with ether, blood was collected from the angular vein and from the heart when sacrificed. The serum was separated by centrifugation at 3000 rpm at room temperature for 10 minutes and sent to the Clinical Laboratory of Peking Union Medical College Hospital for determination of serum creatinine.

[0099] Urine specimens: 24-hour rat urine was collected, and 5ul urine preservative was added to each tube before collection. During collection, the rats had free access to food and water. Collection usually started at 9 am and urine specimens were collected at 9 am on the next day. After collection, centrifugation was performed at 3000 rpm at room temperature for 10 minutes. The 24-hour urine volume after centrifugation was marked, and some specimens were taken and sent to the Clinical Laboratory of Peking Union Medical College Hospital for determination of urine creatinine and 24-hour proteinuria concentration. (Note: Some values of detected proteinuria concentration are large, exceeding the determination range, so sometimes it is necessary to dilute the urine for concentration determination) .

[0100] 2.3.3 Animal Sacrifice: The rats were fasted but not water-deprivation the night before sacrifice, weighed, anesthetized with 10%chloral hydrate (0.3ml / 100g) according to body weight, and then blood was collected from the heart. At the same time, pre-cooled normal saline was used for cardiac perfusion. The lower abdominal aorta was clamped, a small opening was made in the left renal vein, and pre-cooled normal saline was perfused along the heart with a 20mi syringe. After the kidney turned white, the kidney was taken out, the capsule was separated, blotted dry with filter paper, and the residual kidney was quickly weighed. After weighing, the operation was performed on an ice platform. The kidney was divided into two parts, cut into strips of about 2-3mm in length, fixed in 4%paraformaldehyde solution, and then embedded in a wax block for preparation of pathological sections. The remaining specimens were classified and labeled, then quickly placed in a liquid nitrogen tank, and stored in an ultra-low temperature refrigerator for later use.

[0101] 2.4 Method of Pathological Section Staining

[0102] 2.4.1 HE Staining Steps

[0103] The entire staining process includes five steps: dewaxing, staining, dehydration, clearing, and mounting.

[0104] I. Dewaxing: 1. Xylene (I ) : 5 minutes 2. Xylene (II ) : 5 minutes 3. Absolute alcohol (I ) : 5 minutes 4. Absolute alcohol (II ) : 5 minutes 5. 95%alcohol: 5 minutes 6. 80%alcohol: 1 minute 7. 70%alcohol: 1 minute 8. Tap water: 2 minutes 9. Distilled water: 1 minute

[0105] ii. Staining: 1. Hematoxylin solution: 8 minutes 2. Washing with tap water: 1 minute 3. Differentiation solution (1%hydrochloric acid-alcohol) : 5 seconds 4. Bluing with tap water: 20 minutes 5. Eosin solution: 20 minutes 6. Washing with tap water: 30 seconds

[0106] iii. Dehydration: 1. 80%alcohol: 2 minutes 2. 90%alcohol: 30 seconds 3. 95%alcohol  I: 1 minute 4. 95%alcohol II: 1 minute 5. Absolute alcohol  I: 2 minutes 6. Absolute alcohol II: 2 minutes

[0107] iv. Clearing: 1. Xylene  I: 2-5 minutes 2. Xylene II: 5-10 minutes

[0108] v. Mounting:

[0109] Mounting with gum. First, taking out the section from xylene II, quickly wiping off the xylene around the tissue, dropping a drop of gum on the tissue section, then taking a clean coverslip, carefully placing it on the mounting medium, and slowly pressing it flat to make the coverslip in the right position. After the section is mounted, placing it flat to dry and then placed in a box.

[0110] 2.4.2 Masson Staining Steps

[0111] i. Dewaxing:

[0112] Same as above.

[0113] II. Staining: 1. Hematoxylin: 10 minutes 2. Washing with running water 3. Differentiating with 1%hydrochloric acid-alcohol and rinsing: 5 seconds Washing with tap water until the section turns blue 4. Ponceau acid fuchsin staining solution: 10 minutes 5. Quickly rinsing with a small amount of distilled water 6. 1%phosphomolybdic acid solution: 5 minutes 7. Pouring off the phosphomolybdic acid, without washing with water, directly counterstaining with aniline blue staining solution for 5 minutes 8. Rinsing with 1%glacial acetic acid: 1 minute

[0114] iii. Dehydration: 1. 95%alcohol I : 1minute 2. 95%alcohol II: 1 minute 3. Absolute alcohol I: 2 minutes 4. Absolute alcohol II: 2 minutes

[0115] iv. Clearing: 1. Xylene I : 5 minutes 2. Xylene II: 5 minutes

[0116] v. Mounting:

[0117] Mounting with gum. First, taking out the section from xylene II, quickly wiping off the xylene around the tissue, dropping a drop of gum on the tissue section, then taking a clean coverslip, carefully placing it on the mounting medium, and slowly pressing it flat to make the coverslip in the right position. After the section is mounted, placing it flat to dry and then placed in a box.

[0118] 2.4.3 PAS Staining Steps (Periodic Acid-Schiff Staining)

[0119] i. Dewaxing:

[0120] Same as above.

[0121] ii. Staining: 1. 0.5%periodic acid aqueous solution: 10 minutes 2. Washing with running water and distilled water 3. Staining with Schiff reagent in the dark: 37℃, 30 minutes 4. Washing with running water 5. Counterstaining cell nuclei with hematoxylin: 10 minutes

[0122] iii. Dehydration: 1. 95%alcohol I: 1 minute 2. 95%alcohol II: 1 minute 3. Absolute alcohol I: 2 minutes 4. Absolute alcohol II: 2 minutes

[0123] IV. Clearing: 1. Xylene I : 5 minutes 2. Xylene II: 5 minutes

[0124] v. Mounting:

[0125] Mounting with gum, taking out the section, quickly wiping off the xylene around the tissue, dropping a drop of gum on the tissue section, then taking a clean coverslip, carefully placing it on the mounting medium, and slowly pressing it flat to make the coverslip in the right position. After the section is mounted, placing it flat to dry and then placed in a box.

[0126] 2.5 Method for Evaluating Renal Pathological Histology

[0127] HE staining is a routine staining method that makes all cell nuclei appear purple-blue, and cytoplasm, basement membranes, and collagen fibers appear pink. By HE staining, the pathological changes of renal tissue and the infiltration of inflammatory cells can be comprehensively understood, and a basic understanding of kidney diseases can be obtained.

[0128] By HE staining, the pathological changes of kidney tissue and the infiltration of inflammatory cells can be comprehensively understood, and a basic understanding of kidney diseases can be obtained.

[0129] Masson staining: In the process of chronic inflammation, with the development of the pathological process, it may be accompanied by the proliferation of collagen fibers. In the early stage, it is difficult to distinguish fibers from fibrin by HE staining. By Masson staining, the degree of fiber proliferation and renal interstitial fibrosis can be evaluated. In Masson staining, collagen fibers are blue (stained by aniline blue) , and muscle fibers are red (stained by acid fuchsin and ponceau) . FIG. 3.

[0130] PAS staining: In kidney lesions, the pathological process of glomerular sclerosis and renal interstitial fibrosis, in addition to the proliferation of mesangial cells, is also accompanied by extracellular matrix (ECM) and various cell growth factors such as transforming growth factor (TGF) and others. PAS is a method to detect ECM, mainly related to the increase of ECM associated with polysaccharides. The glomerular mesangium is composed of mesangial cells and glomerular ECM. ECM regulates the proliferation of mesangial cells and the secretion of various active substances such as fibronectin (FN) and type IV collagen matrix components. In the pathological process of chronic kidney injury, glomerular mesangial cells can continuously secrete ECM, leading to mesangial proliferation and eventually glomerular sclerosis. Therefore, PAS staining can be used to detect the lesions. FIG. 4.

[0131] Histopathological observation:

[0132] Visual observation: After the rats were sacrificed, the kidneys were quickly dissected and observed with the naked eye.

[0133] Optical microscope examination: The kidneys were fixed with 4%paraformaldehyde solution, dried with 70%alcohol, embedded in paraffin, sectioned with a thickness of 2 microns. Each kidney tissue was cut into 4 sections, which were stained with HE, Masson, and PAS respectively, and 1 section was reserved. Additional sections were cut if insufficient. The staining steps were carried out with reference to the kit instructions.

[0134] Semi-quantitative analysis of pathological results: Under an optical microscope at ×200 magnification, the glomerular sclerosis index and renal tubulointerstitial fibrosis score were performed on PAS staining and Masson staining respectively. At the same time, IPP software was used to analyze the percentage of collagen fiber staining area in Masson staining.

[0135] Semi-quantitative scoring of glomerular sclerosis:

[0136] Observing under PAS staining. For each section specimen in each group, 20 consecutive non-overlapping and non-covering glomeruli were observed. According to the proportion of glomerular sclerosis foci in the glomerular area, they were divided into 0-5 grades: 0 means no glomerular lesions, 1 means less than 25%of a glomerulus is damaged, 2 means 25%-50%damaged, 3 means 51%-75%damaged, 4 means 76%-100%damaged. Then, the weighted average of the grades was calculated to obtain the glomerular sclerosis index (GSI) .

[0137] GSI was calculated according to the average sclerosis area score of each glomerulus section to indicate the degree of glomerular sclerosis. The formula is: GSI = (1×n1 + 2×n2 + 3×n3 + 4×n4)  / total number of glomeruli per section × 100% (n represents the number of diseased glomeruli) .

[0138] Renal tubulointerstitial fibrosis score:

[0139] Observing under Masson staining. 10 consecutive non-overlapping fields of view were observed. According to the range of lesions (renal tubular atrophy, cast, interstitial inflammation, and fibrosis) , they were rated as 0-3 points (0 points means no tubulointerstitial damage; 1 point means mild, <25%; 2 points means moderate, >25%and <50%; 3 points means severe, >50%) . The average was calculated as the renal tubulointerstitial lesion index.

[0140] All observations were made under an optical microscope at ×200 magnification.

[0141] IPP software analysis of the percentage of collagen fiber staining area in Masson staining:

[0142] IPP professional image analysis software (Image-Pro Plus 6.0, Media Cybernetics) was used for semi-quantitative analysis of collagen fiber staining area. Under the same staining conditions, one Masson-stained section was taken from each rat. For each selected Masson-stained section, 5 areas were randomly selected under an optical microscope at ×200 magnification. A value was calculated for each area (i.e., the ratio of collagen fiber staining area to AIO area) . After calculating 5 area values for one rat, the average was calculated. For 6 rats in each group, the mean and standard deviation were calculated. The statistical analysis method was the same as above, using one-way analysis of variance (one-way ANOVA) .

[0143] Condition settings for IPP professional image analysis software:

[0144] AOl (area of interest) : refers to the effective measurement area. In randomly selected regions, for example, some blank areas and glomerular parts need to be excluded. The irregular tool in IPP software was used to select AOl for measurement. Color segmentation settings (process---segmentation) : H 100-150, S 0-225, I 0-225. The calculated percentage of collagen fiber staining area is the ratio of the stained area of collagen to the AIO area, not the ratio of the stained area of collagen to the image area of the entire field of view of the selected region

[0145] 2.6 Statistical Processing

[0146] SPSS 17.0 statistical software was used for data analysis. Continuous variables were expressed as mean ± standard deviation (Mean ± SD) . Comparisons between different groups at the same time point were performed using one-way analysis of variance (one-way ANOVA) , and pairwise comparisons were performed using the least significant difference method (LSD) . A P value < 0.05 was considered statistically significant, and P < 0.01 was considered highly statistically significant

[0147] 3. Experimental Results

[0148] 3.1 General Condition of Rats

[0149] Rats in the SHM group had smooth, neat, and shiny fur. They were alert and agile in daily activities. There were no obvious abnormalities in growth and feeding activities, and their body weight increased gradually. Rats in the Nx group and the hydronidone treatment groups with different doses began to have messy and dull fur from the 7th week after surgery, and their activities gradually slowed down. Some rats had varying degrees of edema on their feet. There was no death in each group. The manifestation of physical weakness in the treatment groups was delayed to varying degrees compared with the Nx group.

[0150] 3.2 Visual Observation of Kidneys

[0151] There was no special change in the general morphology of the kidneys in the SHM group.

[0152] The residual renal tissues in each group of rats undergoing 5 / 6 nephrectomy were purple-red, with severe capsule adhesion, swelling, and compensatory enlargement.

[0153] 3.3 Body Weight

[0154] There was no statistical difference in body weight among the rats in each group. Table 1 Changes in body weight of rats in each group treated with F351

[0155] 3.4 Residual Kidney Ratio

[0156] Residual kidney ratio = weight of left residual kidney  / body weight (g / Kg) , where the SHM group used the ratio of the entire left kidney weight.

[0157] After most of the kidney was resected, compensatory enlargement of the residual kidney could be seen by visual observation at sacrifice. As can be seen from the results, the compensatory enlargement of the residual kidney in the Nx group was the most obvious. The residual kidneys of rats in each hydronidone treatment group showed varying degrees of enlargement. Compared with the Nx group, the difference was statistically significant (P < 0.05) . Table 2 Residual kidney ratios in rats of F351 treatment groups (g / Kg)  *Compared with the SHM group, P<0.05; #Compared with the Nx group, P<0.05

[0158] 3.5 Serum Creatinine (Scr)

[0159] There was no obvious change in serum creatinine in the SHM group, while serum creatinine in the Nx group increased gradually. At the end of 6 weeks of treatment, serum creatinine in the hydronidone treatment groups with different doses was lower than that in the Nx group, and the difference was statistically significant. At the end of 12 weeks of treatment, serum creatinine in the hydronidone treatment groups with different doses was also lower than that in the Nx group, and the difference was highly statistically significant (FIG. 1) . However, there was no statistical difference among the hydronidone groups with different doses. This indicates that hydronidone delayed the increase of serum creatinine to a certain extent. Table 3 Changes in serum creatinine of rats in each group treated with F351 *Compared with the SHM group, at week0, P < 0.01; at weeks 6 and 12, P < 0.05; #Compared with the Nx group, P < 0.01; Among them, at week 6, compared with the Nx group, for the F351-10mg / Kg. d group and F351-30mg / Kg. d group, P < 0.05.

[0160] 3.6 Endogenous Creatinine Clearance Rate (Ccr)

[0161] Endogenous creatinine clearance rate (corrected for body weight ( / 100g) ) was calculated: Creatinine clearance rate (Ccr) = urine creatinine (Ucr, umol / L) × 24-hour urine volume (mi)  / 24  / 60 (ml / min)  / serum creatinine (Scr, umol / L)  / body weight (BW, g) × 100.

[0162] After modeling, the Ccr of each surgical group decreased, indicating renal function damage. Compared with the Nx group, after hydronidone treatment, the Ccr of rats in each hydronidone treatment group at the same time point increased significantly (FIG. 2) . It indicates that Ccr was improved to a certain extent after hydronidone intervention. Table 4 Changes in endogenous creatinine clearance rate (Ccr) of rats in each group treated with F351 *Compared with the SHM group, P < 0.05.

[0163] 3.7 24-hour Proteinuria Quantification (24hU-Pro)

[0164] After modeling, the 24-hour proteinuria quantification in the Nx group increased. At the end of 6 weeks of treatment, after treatment and intervention with hydronidone, the concentration of 24-hour proteinuria quantification was lower than that in the Nx group, and the difference was statistically significant. At the end of 12 weeks of treatment, it could be seen that the 24-hour proteinuria quantification showed a significant downward trend after treatment and intervention with hydronidone, and the difference was statistically significant. Among them, the effect of the F351-100mg / Kg. d treatment group was better than that of the F351-10mg / Kg. d group. It indicates that after intervention with different doses of hydronidone, the proteinuria of rats with chronic kidney injury induced by 5 / 6 nephrectomy was significantly lower than that in the Nx group. Table 5 Changes in 24-hour proteinuria quantification of rats in F351 treatment groups *Compared with the SHM group, P < 0.05; #Compared with the Nx group, P < 0.05; among them, at week 12, compared with the Nx group, for the F351-100mg / Kg. d group, P < 0.01; ▲ Compared with the F351-10mg / Kg. d group, P < 0.05.

[0165] 3.8 Urine Creatinine (Ucr)

[0166] After modeling, compared with the SHM group, urine creatinine in the surgical group decreased. After treatment and intervention with different concentrations of hydronidone, the concentration of urine creatinine increased. Table 6 Changes in urine creatinine (Ucr) of rats in each group treated with F351 *Compared with the SHM group, P < 0.05; #Compared with the Nx group, P < 0.01.

[0167] 3.9 Changes in Urine Volume

[0168] The urine volume of rats in the SHM group fluctuated between 6-9mi / day. After modeling, the urine volume increased, indicating an acute decompensation process. After 12 weeks of treatment, there was no statistical difference in urine volume between the hydronidone treatment groups with different doses and the SHM group. However, the urine volume in the Nx group continued to increase, considering the existence of chronic decompensation factors. Table 7 Changes in 24-hour urine volume of rats in each F351 treatment group *Compared with the SHM group, P < 0.05; #Compared with the Nx group, for the F351-3mg / Kg. d group and F351-10mg / Kg. d group, P < 0.01; Compared with the Nx group, for the F351-30mg / Kg. d group and F351-100mg / Kg. d group, P < 0.05.

[0169] 3.10 Observation of Renal Pathological Histology

[0170] Visual observation: The renal tissue of rats in the sham operation group was flesh-colored, without edema or enlargement, and the capsule was intact. The left residual renal tissue of rats undergoing 5 / 6 nephrectomy showed compensatory enlargement, edema, severe capsule adhesion, and was purple-red.

[0171] Optical microscope examination: HE, Masson, and PAS staining.

[0172] Staining results: There was no obvious abnormality in the renal tissue structure of the SHM group. In the Nx group, there were glomerular mesangial cell proliferation, increased mesangial matrix, visible capillary dilation or occlusion; some glomeruli showed segmental or global sclerosis, renal tubular dilation or atrophy, visible inflammatory cell infiltration, and interstitial fibrosis (see FIGS. 3 and 4) .

[0173] Each hydronidone treatment group: Mesangial proliferation could be seen in some glomeruli, occasional capillary atrophy and collapse, and focal segmental sclerosis, with mild renal tubular dilation (see FIGS. 3 and 4) .

[0174] The results of analyzing the percentage of collagen fiber staining area in Masson staining using IPP software showed that through manual evaluation of glomerular sclerosis scores, 20 glomeruli were observed per section, using a 5-level scoring method of 0-4 points. There was no obvious glomerular sclerosis in the SHM group. The glomerular sclerosis scores in the Nx group were mostly 2-3 points, indicating that about 50%of the glomeruli were damaged. Compared with the Nx group, the number of sclerotic glomeruli in each hydronidone treatment and intervention group decreased significantly. Compared with the Nx group, for the sclerosis scores of each group, P < 0.01 (see Table 8) .

[0175] For the tubulointerstitial score, the Nx group also had more areas with 2-3 points, indicating that about 50%of the renal interstitium was severely damaged. Similarly, compared with the pirfenidone treatment group, the scores were mostly 1 point, which was statistically significant.

[0176] From the collagen fiber staining area, the percentage of collagen fiber staining area in the Nx group was (0.40 ± 0.02) , indicating that nearly half of the interstitial area had collagen fiber proliferation, which was basically consistent with the manual regional scoring results. The collagen fiber staining area in the hydronidone treatment groups from Iow to high doses gradually decreased, which were (0.32 ± 0.01) , (0.26 ± 0.01) , (0.20 ± 0.01) , and (0.15 ± 0.01) respectively (see Table 9) . Compared with the Nx group, the differences were statistically significant, and there were still statistical differences between the groups.

[0177] In summary, the results indicate that the degree of interstitial fibrosis in the Nx group was more severe than that in the hydronidone treatment groups, with deeper collagen fiber staining and a higher percentage of the area. After 12 weeks of drug intervention, renal interstitial fibrosis was alleviated to varying degrees, and the collagen fiber staining area was reduced. Hydronidone dose dependently reduced mesangial matrix, segmental glomerular sclerosis, ameliorated tubular dilation and interstitial fibrosis. Table 8 Pathological scores of rats after 12 weeks of F351 treatment *Compared with the SHM group; #Compared with the Nx group; ▲ Compared with the F351-3mg / Kg. d group; ◆ Compared with the F351-10mg / Kg. d group; v Compared with the F351-30mg / Kg. d group; all P values < 0.01. Table 9 Percentage of collagen fiber area after 12 weeks of F351 treatment *Compared with the SHM group; #Compared with the Nx (nephrectomy + distilled water) group; ▲Compared with the F351-3mg / Kg. d group; ◆ Compared with the F351-10mg / Kg. d group; v Compared with the F351-30mg / Kg. d group; all P values < 0.01.

[0178] The above examples are included for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention. Many variations to those described above are possible. Since modifications and variations to the examples described above will be apparent to those of skill in this art, it is intended that this invention be limited only by the scope of the appended claims.

[0179] Citation of the above publications or documents is not intended as an admission that any of the foregoing is pertinent prior art, nor does it constitute any admission as to the contents or date of these publications or documents.

[0180] The embodiments of the present disclosure have been described in the above. However, the present disclosure is not limited to the above embodiments. Any modifications, equivalent substitutions, improvements, etc., made within the spirit and principles of the present disclosure shall be included in the scope of the present disclosure.

Claims

1.Use of a compound represented by formula (I) (hydronidone) , a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for preventing and / or treating chronic renal failure, 2.The use according to claim 1, characterized in that the chronic renal failure is caused by primary kidney disease or secondary kidney disease.3.The use according to claim 2, wherein the primary kidney disease is selected from primary glomerular nephropathy and chronic tubulointerstitial nephritis.4.The use according to claim 3, wherein the primary glomerular nephropathy includes glomerulonephritis or nephrotic syndrome.5.The use according to claim 2, wherein the secondary kidney disease is selected from hypertensive renal arteriolar sclerosis or renal vascular disease.6.The use according to any one of claims 1-5, wherein the chronic renal failure is chronic kidney disease stage 3a, 3b and / or 4.7.The use according to claim 6, wherein chronic kidney disease stage 3a refers to a glomerular filtration rate (GFR) in the range of 45-59 mL / min·1.73m2, stage 3b refers to a GFR in the range of 30-44 mL / min·1.73m2, and stage 4 refers to a GFR in the range of 15-29 mL / min·1.73m2.8.The use according to any one of claims 1-7, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt includes a salt formed by the compound of formula (I) with an organic acid selected from propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, and citric acid; a salt formed by the compound of formula (I) with an inorganic acid selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; a salt formed by the compound of formula (I) with an inorganic base, including a sodium, potassium, calcium, and aluminum salt; or a salt formed by the compound of formula (I) with an organic base, including a methylamine salt, an ethylamine salt, and an ethanolamine salt; or a salt formed by esterification of the compound of formula (I) with and acidic amino acid selected from aspartic acid and glutamic acid followed by reaction with an inorganic base, including a sodium, potassium, calcium, aluminum salts, and ammonium salt, or an organic base, including a methylamine salt, an ethylamine salt, and an ethanolamine salt; or a salt formed by esterification with a basic amino acid selected from lysine, arginine, and ornithine followed by reaction with an inorganic acid selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or with an organic acid selected from formic acid, acetic acid, picric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid.9.The use according to claim 8, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a salt formed by the compound of formula (I) with an inorganic acid selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; a salt formed by the compound of formula (I) with an inorganic base, including a sodium, potassium, calcium, and aluminum salt; or a salt formed with an organic base, including a methylamine salt, an ethylamine salt, and an ethanolamine salt.10.The use according to any one of claims 1-9, characterized in that the medicament further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients; preferably, the excipient includes lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum Arabic, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, or methylcellulose, etc. ; preferably, the excipient may also include: a lubricant such as talc, magnesium stearate, and mineral oil; a wetting agent; an emulsifier and a suspending agent; a preservative comprising methyl benzoate or hydroxypropyl benzoate; a sweetener and a flavoring agent.11.The use according to any one of claims 1-10, characterized in that the medicament is an oral dosage form or a parenteral dosage form; preferably, the oral dosage form can be a tablet, a capsule, a pill, a dispersible powder, a granule, an oral liquid, a syrup, or an elixir; the parenteral dosage form is an injection, or a powder for injection.12.The use according to claim 11, wherein the medicament further comprises at least one other medicament for treating chronic renal failure.13.A method for preventing and / or treating chronic renal failure, characterized in that the method comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof.14.A method for reducing fibrosis burden and proteinuria in a subject suspected of having or having chronic renal failure, characterized in that the method comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof.15.A method for alleviating pathological kidney damage in a subject suspected of having or having chronic renal failure, characterized in that the method comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof.16.A method for improving renal function in a subject suspected of having or having chronic renal failure, characterized in that the method comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof.17.The method according to any one of claims 13-16, characterized in that the chronic renal failure is caused by primary kidney disease or secondary kidney disease.18.The method according to claim 17, wherein the primary kidney disease is selected from primary glomerular nephropathy and chronic tubulointerstitial nephritis.19.The method according to claim 18, wherein the primary glomerular nephropathy includes glomerulonephritis or nephrotic syndrome.20.The method according to claim 17, wherein the secondary kidney disease is selected from hypertensive renal arteriolar sclerosis or renal vascular disease.21.The use according to any one of claims 13-20, wherein the chronic renal failure is chronic kidney disease stage 3a, 3b and / or 4.22.The use according to claim 21, wherein chronic kidney disease stage 3a refers to a glomerular filtration rate (GFR) in the range of 45-59 mL / min·1.73m2, stage 3b refers to a GFR in the range of 30-44 mL / min·1.73m2, and stage 4 refers to a GFR in the range of 15-29 mL / min·1.73m2.23.The use according to any one of claims 13-22, wherein the administration produces a lowered glomerular sclerosis index (GSI) , produces a lowered tubulointerstitial fibrosis score, and / or a decreased percentage of collagen fiber area in kidney tissue in the subject.24.The method according to any one of claims 13 to 23, characterized in that hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered alone or in combination with other drugs for treating chronic renal failure diseases, and the combined administration can be simultaneous or sequential.25.The method according to any one of claims 13-24, characterized in that the dosage of hydronidone is selected from the group consisting of between 50-1800 mg / day, 80-1700 mg / day, 100-1600 mg / day, 120-1000 mg / day, 200-800 mg / day, and 300-600 mg / day.26.The method according to any one of claims 13-25, characterized in that the subject is a mammal.27.The method according to any one of claims 13-26, characterized in that the subject is a human.28.A kit comprising hydronidone, a solvate, a hydrate, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing hydronidone, the solvate, the hydrate, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt thereof;instructions for use in preventing and / or treating chronic renal failure, reducing fibrosis burden and proteinuria in a subject suspected of having or having chronic renal failure, alleviating pathological kidney damage in a subject suspected of having or having chronic renal failure, and / or improving renal function in a subject suspected of having or having chronic renal failure;instructions for kit storage; andpackaging.

Images