Use of compound a for treating a cancer

Abstract

Provided herein is a method or a use for treating a cancer, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof at a daily dose of 100 mg to 3600 mg on salt-free basis, wherein Compound A has the following structure:

Description

Use of Compound A for Treating a CancerTechnical FieldThis application relates to use of a KRAS G12C inhibitor, in particular to use of Compound A for treating a cancer.Background ArtRAS gene is the proto-oncogene with the highest mutation frequency, which is found in about 30%of human tumors, and even 100%of pancreatic cancers. Among them, KRAS gene is the subtype with the highest mutation frequency in the RAS gene family, and KRAS gene mutations account for about 83%of the total RAS gene mutations. NRAS and HRAS mutations account for 13%and 4%of total RAS mutations, respectively. The most common mutation mode of KRAS gene is point mutation, and the most frequently mutated sites are codons 12, 13 and 61, of which the mutation in codon 12 is the most common. KRAS gene mutations mainly include: G12D, G12V, G13D, G12C, G12A and G12S, and their mutation frequencies account for 33.4%, 22.8%, 12.4%, 11.3%, 5.3%, and 4.4%of KRAS mutations, respectively. Among them, the KRAS G12C mutation occurs in 13%of lung adenocarcinomas, 3%of colorectal cancers, and 2%of other solid tumors. Mutations in KRAS often interfere with GAP-mediated GTP hydrolysis, thereby allowing these mutant KRASs to remain in a GTP-bound activated state. The intrinsic GTPase activity and GDP-GTP exchange activity of KRAS are different in different KRAS mutations. For example, mutations at codons 12, 13, and 61 generally attenuate the intrinsic GTPase activity of KRAS.Drug development for KRAS has progressed very slowly over the past few decades and is considered an undruggable target. The difficulty of directly targeting KRAS is that the binding of GTP and KRAS is very tight, at the picomolar level, and there is a large amount of GTP in the cell at millimolar level, with which drug molecules cannot directly compete with it. In addition, for drug molecules to act on proteins, they actually need a pocket that interacts with proteins, while the surface of RAS is very smooth, with a nearly spherical structure and no obvious binding sites. It is difficult to synthesize a compound that can directly targets KRAS binding and inhibits its activity.WO2021121367A1 discloses KRAS mutant protein (KRAS p. G12C) inhibitors that can lock KRAS p. G12C in an inactive state and block KRAS signal transduction downstream. Results from preclinical studies showed potent antitumor effects against KRAS p. G12C mutation-bearing lung, pancreatic and colorectal cancers, and favorable pharmacokinetic properties with a very wide therapeutic safety window.There remains a need for new treatment regimens for cancer using a KRAS mutant protein inhibitor. The present disclosure is directed toward this need and others.SummaryProvided herein is a method of treating cancer comprising administering to a subject in need thereof Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof at a daily dose of 100 mg to 3600 mg on salt-free basis.Provided herein is Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof for use in the treatment of a cancer, wherein, Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered at a daily dose of 100 mg to 3600 mg on the salt-free basis.Provided herein is use of Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof in the manufacture of a medicament in the treatment of a cancer, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof is administered in a daily dose of 100 mg to 3600 mg on salt-free basis.Detailed DescriptionThe present invention provides:[1] . A method of treating cancer comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof at a daily dose of 100 mg to 3600 mg (endpoint inclusive) on salt-free basis, wherein Compound A has the following structure:[2] . Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof for use in the treatment of a cancer, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof is administered at a daily dose of 100 mg to 3600 mg on salt-free basis, the Compound A has the following structure:[3] . Use of Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a cancer, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof is administered at a daily dose of 100 mg to 3600 mg on salt-free basis, the Compound A has the following structure:[4] . In some embodiments of the method of [1] or the use of [2] or [3] , the Compound A is:[5] . In some embodiments of the method of [4] or the use of [4] , the co-crystal of the Compound A is:[6] . In some embodiments of the method of [5] or the use of [5] , the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:(a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;(b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;(c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;(d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;(e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;(f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;(g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;(h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;(i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;(j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;(k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or(l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.[7] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to [6] or the use of any one of [2] to [6] , the cancer is a KRAS G12C mutant cancer.[8] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to [7] or the use of any one of [2] to [7] , the cancer is a solid tumor.[9] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to [8] or the use of any one of [2] to [8] , the cancer is selected from lung cancer, colorectal cancer, or pancreatic cancer. In some embodiments, the cancer is selected from a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer. In some embodiments, the cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) . In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) . In some embodiments, the cancer is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) . In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) . In some embodiments, the cancer is colorectal cancer (CRC) . In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer (CRC) .

[0010] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to [9] or the use of any one of [2] to [9] , the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) .

[0011] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to [9] or the use of any one of [2] to [9] , the cancer is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) .

[0012] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to [9] or the use of any one of [2] to [9] , the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer (CRC) .

[0013] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0012] or the use of any one of [2] to

[0012] , the subject or the cancer had undergone and / or failed at least first-line standard treatment before the treatment of the Compound A, a pharmaceutically salt, or a co-crystal thereof or the subject or the cancer is absent of standard treatment or intolerant of standard treatment.

[0014] . In some embodiments of the method of

[0013] or the use of

[0013] , the standard treatment comprises a chemotherapy (including a platinum-based chemotherapy) , a targeted therapy, and / or an anti-PD-l / PD-Ll therapy.

[0015] . In some embodiments of the method of

[0014] or the use of

[0014] , the chemotherapy comprises the cancer or the subject is treated with vinorelbine, cisplatin, taxol, cisplatin, carboplatin, gemcitabine, docetaxel, and / or pemetrexed.

[0016] . In some embodiments of the method of

[0014] or

[0015] or the use of

[0014] or

[0015] , the targeted therapy comprises the cancer or the subject is treated with an EGFR inhibitor, an ALK inhibitor and / or a ROS1 inhibitor.

[0017] . In some embodiments of the method of any one of

[0014] to

[0016] or the use of any one of

[0014] to

[0016] , the anti-PD-1 / PD-L1 therapy comprises the caner is treated with pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, cemiplimab, dostarlimab, camrelizumab, sintilimab, tislelizumab, toripalimab, penpulimab, zimberelimab, envafolimab, geptanolimab, serplulimab, pucotenlimab, sugemalimab, and / or socazolimab.

[0018] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0017] or the use of any one of [2] to

[0017] , the cancer is KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, and the subject or the cancer have failed at least first-line standard treatment.

[0019] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0017] or the use of any one of [2] to

[0017] , the cancer is KRAS G12C mutant colorectal cancer, the cancer or the subject have received at least first-line standard treatment after progression or intolerance.

[0020] . In some embodiments of the method of

[0019] or the use of

[0019] , the cancer is KRAS G12C mutant colorectal cancer with MSI-H, the cancer or the subject have received at least first-line standard treatment.

[0021] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0020] or the use of any one of [2] to

[0020] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally.

[0022] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0021] or the use of any one of [2] to

[0021] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 200 mg to 2400 mg, 300 mg to 2400 mg, 400 mg to 2400 mg, 500 mg to 2400 mg, 600 mg to 2400 mg, 700 mg to 2400 mg, 800 mg to 2400 mg, 900 mg to 2400 mg, 1000 mg to 2400 mg, 1100 mg to 2400 mg, 1200 mg to 2400 mg, 1300 mg to 2400 mg, 1400 mg to 2400 mg, 1500 mg to 2400 mg, 1600 mg to 2400 mg, 1700 mg to 2400 mg, 1800 mg to 2400 mg, 1900 mg to 2400 mg, 2000 mg to 2400 mg, 2100 mg to 2400 mg, 2200 mg to 2400 mg, 2300 mg to 2400 mg, 100 mg to 2300 mg, 200 mg to 2300 mg, 300 mg to 2300 mg, 400 mg to 2300 mg, 500 mg to 2300 mg, 600 mg to 2300 mg, 700 mg to 2300 mg, 800 mg to 2300 mg, 900 mg to 2300 mg, 1000 mg to 2300 mg, 1100 mg to 2300 mg, 1200 mg to 2300 mg, 1300 mg to 2300 mg, 1400 mg to 2300 mg, 1500 mg to 2300 mg, 1600 mg to 2300 mg, 1700 mg to 2300 mg, 1800 mg to 2300 mg, 1900 mg to 2300 mg, 2000 mg to 2300 mg, 2100 mg to 2300 mg, 2200 mg to 2300 mg, 100 mg to 2200 mg, 200 mg to 2200 mg, 300 mg to 2200 mg, 400 mg to 2200 mg, 500 mg to 2200 mg, 600 mg to 2200 mg, 700 mg to 2200 mg, 800 mg to 2200 mg, 900 mg to 2200 mg, 1000 mg to 2200 mg, 1100 mg to 2200 mg, 1200 mg to 2200 mg, 1300 mg to 2200 mg, 1400 mg to 2200 mg, 1500 mg to 2200 mg, 1600 mg to 2200 mg, 1700 mg to 2200 mg, 1800 mg to 2200 mg, 1900 mg to 2200 mg, 2000 mg to 2200 mg, 2100 mg to 2200 mg, 100 mg to 2100 mg, 200 mg to 2100 mg, 300 mg to 2100 mg, 400 mg to 2100 mg, 500 mg to 2100 mg, 600 mg to 2100 mg, 700 mg to 2100 mg, 800 mg to 2100 mg, 900 mg to 2100 mg, 1000 mg to 2100 mg, 1100 mg to 2100 mg, 1200 mg to 2100 mg, 1300 mg to 2100 mg, 1400 mg to 2100 mg, 1500 mg to 2100 mg, 1600 mg to 2100 mg, 1700 mg to 2100 mg, 1800 mg to 2100 mg, 1900 mg to 2100 mg, 2000 mg to 2100 mg, 100 mg to 2000 mg, 200 mg to 2000 mg, 300 mg to 2000 mg, 400 mg to 2000 mg, 500 mg to 2000 mg, 600 mg to 2000 mg, 700 mg to 2000 mg, 800 mg to 2000 mg, 900 mg to 2000 mg, 1000 mg to 2000 mg, 1100 mg to 2000 mg, 1200 mg to 2000 mg, 1300 mg to 2000 mg, 1400 mg to 2000 mg, 1500 mg to 2000 mg, 1600 mg to 2000 mg, 1700 mg to 2000 mg, 1800 mg to 2000 mg, 1900 mg to 2000 mg, 100 mg to 1900 mg, 200 mg to 1900 mg, 300 mg to 1900 mg, 400 mg to 1900 mg, 500 mg to 1900 mg, 600 mg to 1900 mg, 700 mg to 1900 mg, 800 mg to 1900 mg, 900 mg to 1900 mg, 1000 mg to 1900 mg, 1100 mg to 1900 mg, 1200 mg to 1900 mg, 1300 mg to 1900 mg, 1400 mg to 1900 mg, 1500 mg to 1900 mg, 1600 mg to 1900 mg, 1700 mg to 1900 mg, 1800 mg to 1900 mg, 100 mg to 1800 mg, 200 mg to 1800 mg, 300 mg to 1800 mg, 400 mg to 1800 mg, 500 mg to 1800 mg, 600 mg to 1800 mg, 700 mg to 1800 mg, 800 mg to 1800 mg, 900 mg to 1800 mg, 1000 mg to 1800 mg, 1100 mg to 1800 mg, 1200 mg to 1800 mg, 1300 mg to 1800 mg, 1400 mg to 1800 mg, 1500 mg to 1800 mg, 1600 mg to 1800 mg, 1700 mg to 1800 mg, 100 mg to 1700 mg, 200 mg to 1700 mg, 300 mg to 1700 mg, 400 mg to 1700 mg, 500 mg to 1700 mg, 600 mg to 1700 mg, 700 mg to 1700 mg, 800 mg to 1700 mg, 900 mg to 1700 mg, 1000 mg to 1700 mg, 1100 mg to 1700 mg, 1200 mg to 1700 mg, 1300 mg to 1700 mg, 1400 mg to 1700 mg, 1500 mg to 1700 mg, 1600 mg to 1700 mg, 100 mg to 1600 mg, 200 mg to 1600 mg, 300 mg to 1600 mg, 400 mg to 1600 mg, 500 mg to 1600 mg, 600 mg to 1600 mg, 700 mg to 1600 mg, 800 mg to 1600 mg, 900 mg to 1600 mg, 1000 mg to 1600 mg, 1100 mg to 1600 mg, 1200 mg to 1600 mg, 1300 mg to 1600 mg, 1400 mg to 1600 mg, 1500 mg to 1600 mg, 100 mg to 1500 mg, 200 mg to 1500 mg, 300 mg to 1500 mg, 400 mg to 1500 mg, 500 mg to 1500 mg, 600 mg to 1500 mg, 700 mg to 1500 mg, 800 mg to 1500 mg, 900 mg to 1500 mg, 1000 mg to 1500 mg, 1100 mg to 1500 mg, 1200 mg to 1500 mg, 1300 mg to 1500 mg, 1400 mg to 1500 mg, 100 mg to 1400 mg, 200 mg to 1400 mg, 300 mg to 1400 mg, 400 mg to 1400 mg, 500 mg to 1400 mg, 600 mg to 1400 mg, 700 mg to 1400 mg, 800 mg to 1400 mg, 900 mg to 1400 mg, 1000 mg to 1400 mg, 1100 mg to 1400 mg, 1200 mg to 1400 mg, 1300 mg to 1400 mg, 100 mg to 1300 mg, 200 mg to 1300 mg, 300 mg to 1300 mg, 400 mg to 1300 mg, 500 mg to 1300 mg, 600 mg to 1300 mg, 700 mg to 1300 mg, 800 mg to 1300 mg, 900 mg to 1300 mg, 1000 mg to 1300 mg, 1100 mg to 1300 mg, 1200 mg to 1300 mg, 100 mg to 1200 mg, 200 mg to 1200 mg, 300 mg to 1200 mg, 400 mg to 1200 mg, 500 mg to 1200 mg, 600 mg to 1200 mg, 700 mg to 1200 mg, 800 mg to 1200 mg, 900 mg to 1200 mg, 1000 mg to 1200 mg, 1100 mg to 1200 mg, 100 mg to 1100 mg, 200 mg to 1100 mg, 300 mg to 1100 mg, 400 mg to 1100 mg, 500 mg to 1100 mg, 600 mg to 1100 mg, 700 mg to 1100 mg, 800 mg to 1100 mg, 900 mg to 1100 mg, 1000 mg to 1100 mg, 100 mg to 1000 mg, 200 mg to 1000 mg, 300 mg to 1000 mg, 400 mg to 1000 mg, 500 mg to 1000 mg, 600 mg to 1000 mg, 700 mg to 1000 mg, 800 mg to 1000 mg, 900 mg to 1000 mg, 100 mg to 900 mg, 200 mg to 900 mg, 300 mg to 900 mg, 400 mg to 900 mg, 500 mg to 900 mg, 600 mg to 900 mg, 700 mg to 900 mg, 800 mg to 900 mg, 100 mg to 800 mg, 200 mg to 800 mg, 300 mg to 800 mg, 400 mg to 800 mg, 500 mg to 800 mg, 600 mg to 800 mg, 700 mg to 800 mg, 100 mg to 700 mg, 200 mg to 700 mg, 300 mg to 700 mg, 400 mg to 700 mg, 500 mg to 700 mg, 600 mg to 700 mg, 100 mg to 600 mg, 200 mg to 600 mg, 300 mg to 600 mg, 400 mg to 600 mg, 500 mg to 600 mg, 100 mg to 500 mg, 200 mg to 500 mg, 300 mg to 500 mg, 400 mg to 500 mg, 100 mg to 400 mg, 200 mg to 400 mg, 300 mg to 400 mg, 100 mg to 300 mg, 200 mg to 300 mg, 100 mg to 200 mg on a salt-free basis.

[0023] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0022] or the use of any one of [2] to

[0022] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 2400 mg, 2300 mg, 2200 mg, 2100 mg, 2000 mg, 1900 mg, 1800 mg, 1700 mg, 1600 mg, 1500 mg, 1400 mg, 1300 mg, 1200 mg, 1100 mg, 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700 mg, 600 mg, 500 mg, 400 mg, 300 mg, 200 mg or 100 mg on a salt-free basis.

[0024] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0023] or the use of any one of [2] to

[0023] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg or 400 mg on a salt-free basis.

[0025] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0024] or the use of any one of [2] to

[0024] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered as a single daily dose (QD) , twice daily dose (BID) , three times daily dose (TID) , or four times daily dose (QID) .

[0026] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0025] or the use of any one of [2] to

[0025] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 2400 mg QD (total daily dose: 2400 mg) , 2300 mg QD (total daily dose: 2300 mg) , 2200 mg QD (total daily dose: 2200 mg) , 2100 mg QD (total daily dose: 2100 mg) , 2000 mg QD (total daily dose: 2000 mg) , 1900 mg QD (total daily dose: 1900 mg) , 1800 mg QD (total daily dose: 1800 mg) , 1700 mg QD (total daily dose: 1700 mg) , 1600 mg QD (total daily dose: 1600 mg) , 1500 mg QD (total daily dose: 1500 mg) , 1400 mg QD (total daily dose: 1400 mg) , 1300 mg QD (total daily dose: 1300 mg) , 1200 mg QD (total daily dose: 1200 mg) , 1100 mg QD (total daily dose: 1100 mg) , 1000 mg QD (total daily dose: 1000 mg) , 900 mg QD (total daily dose: 900 mg) , 800 mg QD (total daily dose: 800 mg) , 700 mg QD (total daily dose: 700 mg) , 600 mg QD (total daily dose: 600 mg) , 500 mg QD (total daily dose: 500 mg) , 400 mg QD (total daily dose: 400 mg) , 300 mg QD (total daily dose: 300 mg) , 200 mg QD (total daily dose: 200 mg) or 100 mg QD (total daily dose: 100 mg) on a salt-free basis.

[0027] . In some embodiments of the method of

[0026] or the use of

[0026] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg QD, 600 mg QD, or 400 mg QD on a salt-free basis.

[0028] . In some embodiments of the method of

[0027] or the use of

[0027] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg QD.

[0029] . In some embodiments of the method of

[0027] or the use of

[0027] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 600 mg QD.

[0030] . In some embodiments of the method of

[0027] or the use of

[0027] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 400 mg QD.

[0031] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0025] , or the use of any one of [2] to

[0025] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg BID (total daily dose: 1600 mg) , 700 mg BID (total daily dose: 1400 mg) , 600 mg BID (total daily dose: 1200 mg) , 500 mg BID (total daily dose: 1000 mg) , 400 mg BID (total daily dose: 800 mg) , 300 mg BID (total daily dose: 600 mg) , 200 mg BID (total daily dose: 400 mg) or 100 mg BID (total daily dose: 200 mg) on a salt-free basis.

[0032] . In some embodiments of the method of

[0031] or the use of

[0031] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 200 mg BID, 400 mg BID, 600 mg BID or 800 mg BID on a salt-free basis.

[0033] . In some embodiments of the method of

[0032] or the use of

[0032] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 200 mg BID.

[0034] . In some embodiments of the method of

[0032] or the use of

[0032] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 400 mg BID.

[0035] . In some embodiments of the method of

[0032] or the use of

[0032] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 600 mg BID.

[0036] . In some embodiments of the method of

[0032] or the use of

[0032] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg BID.

[0037] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0025] or the use of any one of [2] to

[0025] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg TID (total daily dose: 2400 mg) , 700 mg TID (total daily dose: 2100 mg) , 600 mg TID (total daily dose: 1800 mg) , 500 mg TID (total daily dose: 1500 mg) , 400 mg TID (total daily dose: 1200 mg) , 300 mg TID (total daily dose: 900 mg) , 200 mg TID (total daily dose: 600 mg) or 100 mg TID (total daily dose: 300 mg) on a salt-free basis.

[0038] . In some embodiments of the method of

[0037] or the use of

[0037] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg TID, 600 mg TID or 400 mg TID on a salt-free basis.

[0039] . In some embodiments of the method of

[0038] or the use of

[0038] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg TID on a salt-free basis.

[0040] . In some embodiments of the method of

[0038] or the use of

[0038] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 600 mg TID on a salt-free basis.

[0041] . In some embodiments of the method of

[0038] , or the use of

[0038] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 400 mg TID on a salt-free basis.

[0042] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0041] or the use of any one of [2] to

[0041] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered continuously every day in a 21 day cycle.

[0043] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0042] or the use of any one of [2] to

[0042] , the use or method further comprises: (i) detecting whether the sample derived from a subject exists KRAS G12C mutation or not, (ii) then administering to the subject if the detecting results demonstrate that the subject has a KRAS G12C mutation.

[0044] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0043] or the use of any one of [2] to

[0043] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered to a subject with food.

[0045] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0043] , or the use of any one of [2] to

[0043] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered to a subject in a fasting state.

[0046] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0045] , or the use of any one of [2] to

[0045] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered to a subject for at least one week, at least two weeks, at least three weeks, at least one month, at least five weeks, at least six weeks, at least seven weeks, at least two months, at least three months, at least four months, at least five months, at least six months, at least seven months, at least eight months, at least nine months, at least ten months, at least eleven months, at least one year, at least one and a half years or two years.

[0047] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0046] , or the use of any one of [2] to

[0046] , the subject is a human, or the cancer is a human cancer.

[0048] . In some embodiments of the method of any one of [1] and [4] to

[0047] , or the use of any one of [2] to

[0047] , the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof is mixed with pharmaceutically acceptable excipients to form a pharmaceutical composition, the method or the use comprises administering the pharmaceutical composition.Definition“Pharmaceutical composition” refers to a fixed dose composition in one unit dosage form (e.g., capsule or tablet) . The term “fixed dose composition” means that the active ingredient (the Compound A) with pharmaceutically acceptable excipients are both administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dosage.“Comprise” , “include” and “have” and the derivatives thereof are used herein interchangeably as comprehensive, open-ended terms. For example, use of “comprising” , “including” or “having” means that whatever element is comprised, had, or included, is not the only element encompassed by the subject of the clause that contains the verb.“Compound A” or “Compound A-1” refers to the compound having the above-mentioned structure, disclosed in the WO2021121367A1. The content of WO2021121367A1 is incorporated into the present invention in its entirety by reference.The present disclosure includes within its scope the prodrugs of the Compounds of this disclosure. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present disclosure, the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.The present disclosure includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.The term “stereoisomer” as used in the present disclosure refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and conformational isomers. The configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers. The disclosure includes all possible stereoisomers of the compounds.Certain of the compounds provided herein may exist as atropisomers, which are conformational stereoisomers that occur when rotation about a single bond in the molecule is prevented, or greatly slowed, as a result of steric interactions with other parts of the molecule. The compounds provided herein include all atropisomers, both as pure individual atropisomer preparations, enriched preparations of each, or a non-specific mixture of each. Where the rotational barrier about the single bond is high enough, and interconversion between conformations is slow enough, separation and isolation of the isomeric species may be permitted.The present disclosure is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as 1H (hydrogen) , 2H (deuterium) and 3H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the disclosure, CD3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium. Isotopes of carbon include 13C and 14C. Isotopically-labeled compounds of the disclosure can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.When a tautomer of the compound exists, the present disclosure includes any possible tautomer and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.The compounds, the stereoisomer thereof, and / or the atropisomer thereof can be provided as a pharmaceutically acceptable salt thereof.“Pharmaceutically acceptable” refers to those compounds which are suitable for use in contact with the tissues of patients without undue toxicity, irritation, and allergic response, are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, and are effective for their intended use. The compounds disclosed herein can exist as pharmaceutically acceptable salts, as defined and described herein.“Pharmaceutically acceptable salt” refers to salt prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Compounds in the present invention are basic, so it can be converted conveniently to the corresponding salt with inorganic or organic acid.“Crystal” refers to a solid whose constituents (such as atoms, molecules, or ions) are arranged in a highly ordered microscopic structure.“Co-crystal” refers to a crystal consisting of two or more components that form a unique crystalline structure.Some of pharmaceutically acceptable salts of the Compound A-1 or the co-crystal of Compound A-1 with acid, such as citric acid, was disclosed in the WO2022237815A1. The content of WO2022237815A1 is incorporated into the present invention in its entirety by reference.“Pharmaceutically acceptable excipients” include, but not limited, a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent etc.X-ray Powder Diffraction (XRPD)The XRPD pattern and data in the present invention were collected according to the following general protocol.Instrument, parameters and method:The XRPD was conducted for each sample using a Bruker D8 Advance Diffractometer (Instrument ID: LY-01-034, θ-2θ goniometer, Nickel filtration, Lynxeye detector) . The X-ray tube voltage and amperage were set to 40 kV and 40 mA respectively. Data was collected using Collection Software (Diffrac Plus XRD Commander) at the Cu Kα radiation with a wavelength of from 3.0 to 40 degrees (2θ) or 3.0 to 30 degrees (2θ) (Hot Stage XRPD) using a increment of 0.02o (2θ) degrees and a scan rate of 0.2 seconds. A typical error associated with measurement can occur as a result of a variety of factors . Therefore peaks are considered to have a typical associated error of ± 0.2° 2θ.The model of the zero background sample holder is 24.6mm diameter x1.0 mm thickness, manufactured by MTI corporation. The manufacturer of the hot stage sample holder is Shanghai Wei Tu Instruments and the sample plate material of hot stage sample holder is Copper. Unless indicated otherwise, the sample hasn’ t been ground before testing and the sample weight >2 mg.Peak selection method:The XRPD patterns collected were imported into MDI Jade. The measured XRPD pattern was aligned to a pattern of a sample with an internal reference to determine the absolute peak positions of the sample. The calibrated substance was Corundum (Al2O3) . The absolute peak position for corundum was calculated based on the corundum cell parameters. All peaks of the sample were extracted in a table with the accurate peak position together with the relative peak intensities. A typical error of ± 0.2°2θ in peak positions applies to this data. The minor error associated with this measurement can occur as a result of a variety of factors, including: (a) Sample preparation (e.g., sample height) ; (b) Instrument; (c) Calibration; (d) Operator (including those errors present when determining the peak locations) , and (e) The nature of the material (e.g. preferred orientation and transparency errors) . Therefore peaks are considered to have a typical associated error of ± 0.2°2θ. No matter the 2θ difference value between two adjacent characteristic peaks is less or more than 0.2° 2θ, one or two of the two characteristic peaks should be optionally selected. Preferably when a higher intensive peak has a shoulder peak, no matter the 2θ difference value between the higher intensive peak and the shoulder peak are less or more than 0.2° 2θ, the higher intensive peak has been preferably selected as the characteristic peak, and the lower intensive shoulder peak has not been selected as the characteristic peak.“One or more” as used herein refers to one or more than one, such as one to two, one to three, one to four, one to five, one, two, three, four or five.“Treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment, ‘treat’ , ‘treating’ or ‘treatment’ refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, ‘treat’ , ‘treating’ or ‘treatment’ refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both.“Medicament” refers to a pharmaceutical composition, or a combination of several pharmaceutical compositions, which contains one or more active ingredients in the presence of one or more excipients.“KRAS G12C mutant cancer” refers to a class of disease in which a group of cells displays uncontrolled growth bearing the KRAS G12C mutation. The KRAS G12C mutation can be detected according to the prior techniques in the art such as using the corresponding detecting kit approved by FDA to determine whether there is a KRAS G12C mutation in the samples derived from the subject (e.g. the patient) .Determining whether a tumor or cancer comprises a KRAS G12C mutation can be undertaken by assessing the nucleotide sequence encoding the KRAS protein, by assessing the amino acid sequence of the KRAS protein, or by assessing the characteristics of a putative KRAS mutant protein. The sequence of wild-type human KRAS is known in the art (e.g. Accession No. NP203524) .Methods for detecting a mutation in a KRAS nucleotide sequence are known by those of skill in the art. These methods include, but are not limited to, polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) assays, polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism (PCR-SSCP) assays, real-time PCR assays, PCR sequencing, mutant allele-specific PCR amplification (MASA) assays, direct sequencing, primer extension reactions, electrophoresis, oligonucleotide ligation assays, hybridization assays, TaqMan assays, SNP genotyping assays, high resolution melting assays and microarray analyses. In some embodiments, samples are evaluated for KRAS G12C mutations by real-time PCR. In real-time PCR, fluorescent probes specific for the KRAS G12C mutation are used. When a mutation is present, the probe binds and fluorescence is detected. In some embodiments, the KRAS G12C mutation is identified using a direct sequencing method of specific regions (e.g., exon 2 and / or exon 3) in the KRAS gene. This technique will identify all possible mutations in the region sequenced.Methods for detecting a mutation in a KRAS protein are known by those of skill in the art. These methods include, but are not limited to, detection of a KRAS mutant using a binding agent (e.g., an antibody) specific for the mutant protein, protein electrophoresis and Western blotting, and direct peptide sequencing.Methods for determining whether a tumor or cancer comprises a KRAS G12C mutation can use a variety of samples. In some embodiments, the sample (either a fresh or a frozen sample) is taken from a subject having a tumor or cancer. In some embodiments, the sample is processed to a cell lysate. In some embodiments, the sample is processed to DNA or RNA.“Solid tumor” is a cancer comprising an abnormal mass of tissue, e.g., sarcomas, carcinomas, and lymphomas.When ranges of values are disclosed, and the notation “n1 to n2” , or “between n1 and n2” is used, where n1 and n2 are the numbers with a unit, then unless otherwise specified, this notation is intended to include the numbers themselves and the range between them. This range may be integral or continuous between and including the end values. By way of example, the range “200 mg to 1200 mg” is intended to include 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg etc. and any range covered by “200 mg to 1200 mg” , like 300 mg to 1200 mg, 400 mg to 800 mg etc..It should be understood that the number in the present invention not only include the number itself but also include the acceptable error range up and down the number by one skilled in the art. Generally, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%or ±0.5%of variation of the specific number is acceptable. By way of example, when the number “800 mg” are noted in the present invention, it not only include 800 mg itself, but also include the acceptable error range up and down 800 mg by one skilled in the art. Generally, 800 ±800*5%mg, 800 ± 800*4%mg, 800 ± 800*3%mg, 800 ± 800*2%mg, 800 ± 800*1%mg or 800 ± 800*0.5%is acceptable by one skilled in the art.“Salt-free” refers to the compound is not in salt form.“Subject” refers to an animal. In some embodiments, the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a human. A “patient” as used herein refers to a human subject. As used herein, a subject is “in need of” a treatment if such subject would benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment.“Administering” refers to therapeutic provision of the compound or a form thereof to a subject, such as by oral administration.“Therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound or of a pharmaceutical composition useful for treating or ameliorating an identified disease or condition, or for exhibiting a detectable therapeutic or inhibitory effect. The exact amounts will depend on the purpose of the treatment, and will be ascertainable by one skilled in the art using known techniques.In some embodiments, the subject being treated in the disclosed method or use herein is one who has undergone at least one prior systemic cancer therapies (e.g., Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is a second-or third-line therapy) . Prior systemic cancer therapies can be any therapy approved by a regulatory authority as treatment given type and stage of cancer. In some cases, the prior systemic cancer therapy is a cancer therapy not yet approved by a regulatory authority but undergoing clinical trials. If a subject has had a prior systemic cancer therapy, in some cases, the subject has not undergone any systemic cancer therapy for at least one month, at least two months, at least three months, at least four months, at least five months, or at least six months prior to starting therapy as disclosed herein with the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof disclosed herein.In some embodiments, the subject will exhibit pathologically documented, locally-advanced or metastatic malignancy with KRAS p. G12C mutation identified through molecular testing. The mutation will be confirmed by central testing prior to enrollment.In some embodiments, for NSCLC, subjects may have received platinum-based combination therapy and / or targeted therapies, prior to receiving the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof disclosed herein. In some embodiments, the NSCLC in subjects must have progressed after receiving anti-PD1 or anti-PD-L1 immunotherapy and / or platinum-based combination chemotherapy and targeted therapy. Subjects must have previously received no more than three lines of therapy.In some embodiments for colorectal cancer (CRC) , subjects must have received at least 2 prior systemic regimens in the metastatic setting. For those CRC subjects with tumors that are MSI-H, at least one of the prior systemic regimens must have included an anti-PD1 or anti-PD-L1 therapy if they were clinically able to receive inhibitors and 1 of these agents is approved for that indication in the region or country.In some embodiments, for advanced solid tumor types other than NSCLC or CRC, subjects must have received at least one prior systemic therapy of be intolerant or ineligible for available therapies known to provide clinical benefit.In some embodiments, dosages of the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof may optionally be administered to a subject with food, such as consuming a standardized high-fat, high calorie meal, or in a fasting state (no food or liquids, except for water for > 10 hours) . In one embodiment, the dose of the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof (e.g., 400 mg once daily) is administered with or without food.A subject undergoing a therapy is monitored for adverse events (AE) during the course of the therapy. A treatment related AE is an AE that is related to the treatment drug. A treatment emergent AE is one that a subject develops undergoing the treatment that was not present prior to start of therapy. In some cases, the treatment emergent AE is not or suspected not to be related to the treatment itself. AEs are characterized as one of five grades -grade l is a mild AE; grade 2 is a moderate AE; grade 3 is a severe AE; grade 4 is a life-threatening or disabling AE; and grade 5 is death related to AE. In some cases, the subject does not exhibit any grade 3 AE that is treatment related. In some cases, the subject does not exhibit any grade 3 AE. In some cases, the subject does not exhibit any grade 4 AE that is treatment related. In some cases, the subject does not exhibit any grade 4 AE. In various cases, the subject does not exhibit a grade 3 or grade 4 AE that is treatment related after administration of disclosed herein disclosed herein for at least one month, at least three months, or at least six months.In various cases, the subject being treated with Compounds in the method or use disclosed herein, does not exhibit any dose limiting toxicities (DLT) at the dose administered. A DLT is any AE meeting the criteria listed below occurring during the first treatment cycle of the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof (day 1 through day 21) where relationship to the drug cannot be ruled out. The grading of AEs is based on the guidelines provided in the CTCAE version 5.0. AEs for DLT assessment:In various cases, the subject of the disclosed method or use exhibits a response to the therapy. In some cases, the subject exhibits at least a stable disease (SD) due to administration of the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof. In some cases, the subject exhibits at least a partial response (PR) due to administration of the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof. The response of a subject is assessed by the criteria as defined by RECIST 1.1, e.g., as discussed in Eisenhauer et al., Eur J Cancer, 45: 228-247 (2009) . A complete response (CR) is disappearance of all target lesions and any pathological lymph nodes have a reduction in short axis to less than 10 mm. A partial response (PR) is at least a 30%decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. A progressive disease is at least a 20%increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study (including the baseline sum if that is the smallest on study) , and there must be an absolute increase of at least 5 mm in addition to the relative increase of 20%. A stable disease is neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD. A controlled disease state is when a patient may alternate between exhibiting a stable disease and a partial response. The tumor size can be measured by radiographic scan.ExamplesMaterialsThe Compound A-1 was used for the clinical study, which was prepared according to the method described in WO2021121367A1. The Compound A-1 was formulated as a regular tablet.Clinical StudyPhase I study comprises a dose escalation phase and a dose expansion phase. For dose escalation phase, adult patients (aged 18 years or older) having advanced (metastatic or unresectable) KRAS G12C mutant solid tumors, with failure or absence of standard treatment were enrolled. For dose expansion phase, adult patients (aged 18 years or older) having advanced (metastatic or unresectable) KRAS G12C mutant NSCLC, CRC and other solid tumors, with failure or absence of standard treatment were enrolled, wherein:Regarding patients with NSCLC: subjects must have failed at least first-line standard therapy, i.e. prior anti-PD-1 therapy or PD-L1 therapy (unless use is contraindicated) and / or platinum-based chemotherapy, or targeted therapy (if driving gene-positive, such as EGFR, ALK, or ROS1) after progression or intolerance; subjects up to 3rd line therapy;Regarding patients with CRC: subjects must have received at least first-line standard treatment after progression or intolerance; for MSI-H CRC, they must have received at least first-line systemic therapy (including PD-1 / PD-L1 drug therapy) ;Regarding patients with other solid tumors: subjects with solid tumors who have undergone at least first-line standard therapy but still have disease progression or lack standard therapy, or who are judged to be intolerant of standard therapy.Investigational Drug StrengthCompound A-1 (the form of co-crystalline with 1 / 2 citric acid) is available as oral tablets in strengths of 100 mg / tablet and 200 mg / tablet.Dosing RegimenFor dose escalation phase, patients enrolled for the study were treated respectively with compound A at:(1) a daily dose of 200 mg, QD;(2) a daily dose of 400 mg, QD;(3) a daily dose of 600 mg, QD;(4) a daily dose of 800 mg, QD;(5) a daily dose of 1000 mg, QD;(6) a daily dose of 1200 mg, QD;(7) a daily dose of 200 mg, BID;(8) a daily dose of 400 mg, BID;(9) a daily dose of 600 mg, BID;(10) a daily dose of 800 mg, BID;(11) a daily dose of 1000 mg, BID;(12) a daily dose of 1200 mg, BID;(13) a daily dose of 200 mg, TID;(14) a daily dose of 400 mg, TID;(15) a daily dose of 600 mg, TID;(16) a daily dose of 800 mg, TID;(17) a daily dose of 1000 mg, TID;(18) a daily dose of 1200 mg, TID.For dose expansion phase, patients enrolled for the study were treated respectively with compound A at:(1) a daily dose of 400 mg, QD, for six months;(2) a daily dose of 600 mg, QD, for six months;(3) a daily dose of 800 mg, QD, for six months;(4) a daily dose of 400 mg, BID, for six months;(5) a daily dose of 600 mg, BID, for six months;(6) a daily dose of 800 mg, BID, for six months;(7) a daily dose of 400 mg, TID, for six months;(8) a daily dose of 600 mg, TID, for six months;(9) a daily dose of 800 mg, TID, for six months.ResultsThe research endpoint for dose escalation phase:Primary endpoint: Incidence and severity of TEAEs (Treatment Emergent Adverse Events) , SAEs (Serious Adverse Events) , TRAEs (Treatment-related adverse events) , DLTs (Dose-limiting toxicities) , and clinically meaningful changes such as vital signs, physical examination, ECG, and clinically meaningful grade ≥3 laboratory abnormalities at each dose level.Secondary endpoints: The objective response rate (ORR) , progression-free survival (PFS) , duration of remission (DOR) , disease control rate (DCR) , overall survival (OS) , and time to first confirmed CR / PR (TTR) of subjects receiving Compound A monotherapy for KRAS p. G12C-mutated advanced solid tumors were preliminarily evaluated according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.The plasma PK parameters are not limited to Cmax, Cmin, Tmax, AUC0-t, AUC0-inf, t1 / 2, CL / F, etc.The research endpoint for dose expansion phase:Primary efficacy indicators: The objective response rate (ORR) of subjects receiving Compound A for KRAS p. G12C-mutated advanced solid tumors was initially evaluated according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.Secondary efficacy indicators: The progression-free survival (PFS) , duration of remission (DOR) , and disease control rate (DCR) , overall survival (OS) , and time to first confirmed CR / PR (TTR) of subjects receiving Compound A for KRAS p. G12C-mutated advanced solid tumors were evaluated according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.Safety Indicators: Incidence and severity of TEAEs, SAEs, TRAEs, and clinically meaningful changes such as vital signs, physical examination, ECG, and clinically meaningful grade ≥3 laboratory abnormalities at each dose level.Primary results in safety and efficacy were shown in tables 1-3.Table 1. Summary of adverse effects.Safety and tolerability are good. No DLT and no unexpected AE occurred. No TRAE leading to permanent discontinuation occurred.Table 2. Summary of efficacy on solid tumors.Table 3. Summary of efficacy on NSCLC.Efficacy and safety of Compound A-1, a KRAS G12C inhibitor, in patients with KRAS G12C mutated non-small cell lung cancer: a multi-center, single-arm phase 2 studyObjective: To assess the efficacy and safety of Compound A-1 in patients with KRAS G12C mutated NSCLC.Design: This is a multi-center, single-arm phase 2 study.Participants: This study enrolled patients with locally advanced or metastatic KRAS G12C mutated NSCLC. Patients in this study must have received prior platinum-based therapy and immune checkpoint inhibitor or appropriate targeted agents for any actionable mutations per local standards.Intervention: Patients enrolled in this study received single agent Compound A-1 at 800 mg daily orally until disease progression, death, or other protocol-specified reasons.Investigational Drug StrengthCompound A-1 (the form of co-crystalline with 1 / 2 citric acid) is available as oral tablets in strengths of 100 mg / tablet and 200 mg / tablet.Main outcomes and measures: The primary endpoint was independent review committee (IRC) assessed objective response rate (ORR) . The secondary endpoints included time to response (TTR) , duration of response (DoR) , progression-free survival (PFS) , overall survival OS) , disease control rate (DCR) , investigator assessed ORR and safety.Results: Between September 15, 2022, and September 28, 2023, a total of 119 patients with a median age of 62 years were enrolled. As the data cut-off date on March 28, 2024, the IRC assessed ORR was 47.9%(56 / 117, 95%confidence interval [CI] , 38.5%to 57.3%) . The IRC assessed median TTR, DoR and PFS were 1.4 months (range, 1.2 to 9.8 months) , not reached (95%CI, 7.2 months to not evaluable [NE] ) and 8.2 months (95%CI, 5.5 to 13.1 months) , respectively. Median OS was 13.6 months (95%CI, 10.9 months to NE) . The IRC assessed DCR was 86.3% (101 / 117, 95%CI, 40 78.7%to 92.0%) . No treatment-related death occurred.Conclusions and Relevance Compound A-1 exhibited promising clinical efficacy and manageable safety profiles in patients with locally advanced or metastatic KRAS G12C mutated NSCLC.Various modifications and variations of the described aspects of the invention will be apparent to those skilled in the art without departing from the scope and spirit of the invention. Although the invention has been described in connection with specific preferred embodiments, it should be understood that the invention as claimed should not be unduly limited to such specific embodiments. Indeed, various modifications of the described modes of carrying out the invention which are obvious to those skilled in the relevant fields are intended to be within the scope of the following claims.

Claims

1.A method of treating cancer comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof at a daily dose of 100 mg to 3600 mg on salt-free basis, wherein Compound A has the following structure: 2.Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof for use in the treatment of a cancer, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof is administered at a daily dose of 100 mg to 3600 mg on salt-free basis, the Compound A has the following structure: 3.Use of Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a cancer, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof is administered at a daily dose of 100 mg to 3600 mg on salt-free basis, the Compound A has the following structure: 4.The method of claim 1 or the use of claim 2 or 3, wherein, the Compound A is: 5.The method of claim 4 or the use of claim 4, wherein, the co-crystal of the Compound A is: 6.The method of claim 5 or the use of claim 5, wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:(a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;(b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;(c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;(d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;(e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;(f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;(g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;(h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;(i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;(j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;(k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or(l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.7.The method of any one of claims 1 and 4 to 6 or the use of any one of claims 2 to 6, wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant cancer.8.The method of any one of claims 1 and 4 to 7 or the use of any one of claims 2 to 7, wherein, the cancer is a solid tumor.9.The method of any one of claims 1 and 4 to 8 or the use of any one of claims 2 to 8, wherein, the cancer is selected from lung cancer, colorectal cancer, or pancreatic cancer.10.The method of any one of claims 1 and 4 to 9 or the use of any one of claims 2 to 9, wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) .11.The method of any one of claims 1 and 4 to 9 or the use of any one of claims 2 to 9, wherein, the cancer is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) .12.The method of any one of claims 1 and 4 to 9 or the use of any one of claims 2 to 9, wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer (CRC) .13.The method of any one of claims 1 and 4 to 12 or the use of any one of claims 2 to 12, wherein, the subject or the cancer had undergone and / or failed at least first-line standard treatment before the treatment of the Compound A, a pharmaceutically salt, or a co-crystal thereof or the subject or the cancer is absent of standard treatment or intolerant of standard treatment.14.The method of claim 13 or the use of claim 13, wherein, the standard treatment comprises a chemotherapy (including a platinum-based chemotherapy) , a targeted therapy, and / or an anti-PD-l / PD-Ll therapy.15.The method of claim 14 or the use of claim 14, wherein, the chemotherapy comprises the cancer or the subject is treated with vinorelbine, cisplatin, taxol, cisplatin, carboplatin, gemcitabine, docetaxel, and / or pemetrexed.16.The method of claim 14 or 15 or the use of claim 14 or 15, wherein, the targeted therapy comprises the cancer or the subject is treated with an EGFR inhibitor, an ALK inhibitor and / or a ROS1 inhibitor.17.The method of any one of claims 14 to 16 or the use of any one of claims 14 to 16, wherein, the anti-PD-1 / PD-L1 therapy comprises the caner is treated with pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, cemiplimab, dostarlimab, camrelizumab, sintilimab, tislelizumab, toripalimab, penpulimab, zimberelimab, envafolimab, geptanolimab, serplulimab, pucotenlimab, sugemalimab, and / or socazolimab.18.The method of any one of claims 1 and 4 to 17 or the use of any one of claims 2 to 17, wherein, the cancer is KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, and the subject or the cancer have failed at least first-line standard treatment.19.The method of any one of claims 1 and 4 to 17 or the use of any one of claims 2 to 17, wherein, the cancer is KRAS G12C mutant colorectal cancer, the cancer or the subject have received at least first-line standard treatment after progression or intolerance.20.The method of claim 19 or the use of claim 19, wherein, the cancer is KRAS G12C mutant colorectal cancer with MSI-H, the cancer or the subject have received at least first-line standard treatment.21.The method of any one of claims 1 and 4 to 20 or the use of any one of claims 2 to 20, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally.22.The method of any one of claims 1 and 4 to 21 or the use of any one of claims 2 to 21, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 200 mg to 2400 mg, 300 mg to 2400 mg, 400 mg to 2400 mg, 500 mg to 2400 mg, 600 mg to 2400 mg, 700 mg to 2400 mg, 800 mg to 2400 mg, 900 mg to 2400 mg, 1000 mg to 2400 mg, 1100 mg to 2400 mg, 1200 mg to 2400 mg, 1300 mg to 2400 mg, 1400 mg to 2400 mg, 1500 mg to 2400 mg, 1600 mg to 2400 mg, 1700 mg to 2400 mg, 1800 mg to 2400 mg, 1900 mg to 2400 mg, 2000 mg to 2400 mg, 2100 mg to 2400 mg, 2200 mg to 2400 mg, 2300 mg to 2400 mg, 100 mg to 2300 mg, 200 mg to 2300 mg, 300 mg to 2300 mg, 400 mg to 2300 mg, 500 mg to 2300 mg, 600 mg to 2300 mg, 700 mg to 2300 mg, 800 mg to 2300 mg, 900 mg to 2300 mg, 1000 mg to 2300 mg, 1100 mg to 2300 mg, 1200 mg to 2300 mg, 1300 mg to 2300 mg, 1400 mg to 2300  mg, 1500 mg to 2300 mg, 1600 mg to 2300 mg, 1700 mg to 2300 mg, 1800 mg to 2300 mg, 1900 mg to 2300 mg, 2000 mg to 2300 mg, 2100 mg to 2300 mg, 2200 mg to 2300 mg, 100 mg to 2200 mg, 200 mg to 2200 mg, 300 mg to 2200 mg, 400 mg to 2200 mg, 500 mg to 2200 mg, 600 mg to 2200 mg, 700 mg to 2200 mg, 800 mg to 2200 mg, 900 mg to 2200 mg, 1000 mg to 2200 mg, 1100 mg to 2200 mg, 1200 mg to 2200 mg, 1300 mg to 2200 mg, 1400 mg to 2200 mg, 1500 mg to 2200 mg, 1600 mg to 2200 mg, 1700 mg to 2200 mg, 1800 mg to 2200 mg, 1900 mg to 2200 mg, 2000 mg to 2200 mg, 2100 mg to 2200 mg, 100 mg to 2100 mg, 200 mg to 2100 mg, 300 mg to 2100 mg, 400 mg to 2100 mg, 500 mg to 2100 mg, 600 mg to 2100 mg, 700 mg to 2100 mg, 800 mg to 2100 mg, 900 mg to 2100 mg, 1000 mg to 2100 mg, 1100 mg to 2100 mg, 1200 mg to 2100 mg, 1300 mg to 2100 mg, 1400 mg to 2100 mg, 1500 mg to 2100 mg, 1600 mg to 2100 mg, 1700 mg to 2100 mg, 1800 mg to 2100 mg, 1900 mg to 2100 mg, 2000 mg to 2100 mg, 100 mg to 2000 mg, 200 mg to 2000 mg, 300 mg to 2000 mg, 400 mg to 2000 mg, 500 mg to 2000 mg, 600 mg to 2000 mg, 700 mg to 2000 mg, 800 mg to 2000 mg, 900 mg to 2000 mg, 1000 mg to 2000 mg, 1100 mg to 2000 mg, 1200 mg to 2000 mg, 1300 mg to 2000 mg, 1400 mg to 2000 mg, 1500 mg to 2000 mg, 1600 mg to 2000 mg, 1700 mg to 2000 mg, 1800 mg to 2000 mg, 1900 mg to 2000 mg, 100 mg to 1900 mg, 200 mg to 1900 mg, 300 mg to 1900 mg, 400 mg to 1900 mg, 500 mg to 1900 mg, 600 mg to 1900 mg, 700 mg to 1900 mg, 800 mg to 1900 mg, 900 mg to 1900 mg, 1000 mg to 1900 mg, 1100 mg to 1900 mg, 1200 mg to 1900 mg, 1300 mg to 1900 mg, 1400 mg to 1900 mg, 1500 mg to 1900 mg, 1600 mg to 1900 mg, 1700 mg to 1900 mg, 1800 mg to 1900 mg, 100 mg to 1800 mg, 200 mg to 1800 mg, 300 mg to 1800 mg, 400 mg to 1800 mg, 500 mg to 1800 mg, 600 mg to 1800 mg, 700 mg to 1800 mg, 800 mg to 1800 mg, 900 mg to 1800 mg, 1000 mg to 1800 mg, 1100 mg to 1800 mg, 1200 mg to 1800 mg, 1300 mg to 1800 mg, 1400 mg to 1800 mg, 1500 mg to 1800 mg, 1600 mg to 1800 mg, 1700 mg to 1800 mg, 100 mg to 1700 mg, 200 mg to 1700 mg, 300 mg to 1700 mg, 400 mg to 1700 mg, 500 mg to 1700 mg, 600 mg to 1700 mg, 700 mg to 1700 mg, 800 mg to 1700 mg, 900 mg to 1700 mg, 1000 mg to 1700 mg, 1100 mg to 1700 mg, 1200 mg to 1700 mg, 1300 mg to 1700 mg, 1400 mg to 1700 mg, 1500 mg to 1700 mg, 1600 mg to 1700 mg, 100 mg to 1600 mg, 200 mg to 1600 mg, 300 mg to 1600 mg, 400 mg to 1600 mg, 500 mg to 1600 mg, 600 mg to 1600 mg, 700 mg to 1600 mg, 800 mg to 1600 mg, 900 mg to 1600 mg, 1000 mg to 1600 mg, 1100 mg to 1600 mg, 1200 mg to 1600 mg, 1300 mg to 1600 mg, 1400 mg to 1600 mg, 1500 mg to 1600 mg, 100 mg to 1500 mg, 200 mg to 1500 mg, 300 mg to 1500 mg, 400 mg to 1500 mg, 500 mg to 1500 mg, 600 mg to 1500 mg, 700 mg to 1500 mg, 800 mg to 1500 mg, 900 mg to 1500 mg, 1000 mg to 1500 mg, 1100 mg to 1500 mg, 1200 mg to 1500 mg, 1300 mg to 1500 mg, 1400 mg to 1500 mg, 100 mg to 1400 mg, 200 mg to 1400 mg, 300 mg to 1400 mg, 400 mg to 1400 mg, 500 mg to 1400 mg, 600 mg to 1400 mg, 700 mg to 1400 mg, 800 mg to 1400 mg, 900 mg to 1400 mg, 1000 mg to 1400 mg, 1100 mg to 1400 mg, 1200 mg to 1400 mg, 1300 mg to 1400 mg, 100 mg to 1300 mg, 200 mg to 1300 mg, 300 mg to 1300 mg, 400 mg to 1300 mg, 500 mg to 1300 mg, 600 mg to 1300 mg, 700 mg to 1300 mg, 800 mg to 1300 mg, 900 mg to 1300 mg, 1000 mg to 1300 mg, 1100 mg to 1300 mg, 1200 mg to 1300 mg, 100 mg to 1200 mg, 200 mg to 1200 mg, 300 mg to 1200 mg, 400 mg to 1200 mg, 500 mg to 1200 mg, 600 mg to 1200 mg, 700 mg to 1200 mg, 800 mg to 1200 mg, 900 mg to 1200 mg, 1000 mg to 1200 mg, 1100 mg to 1200 mg, 100 mg to 1100 mg, 200 mg to 1100 mg, 300 mg to 1100 mg, 400 mg to 1100 mg, 500 mg to 1100 mg, 600 mg to 1100 mg, 700 mg to 1100 mg, 800 mg to 1100 mg, 900 mg to 1100 mg, 1000 mg to 1100 mg, 100 mg to 1000 mg, 200 mg to 1000 mg, 300 mg to 1000 mg, 400 mg to 1000 mg, 500 mg to 1000 mg, 600 mg to 1000 mg, 700 mg to 1000 mg, 800 mg to 1000 mg, 900 mg to 1000 mg, 100 mg to 900 mg, 200 mg to 900 mg, 300 mg to 900 mg, 400 mg to 900 mg, 500 mg to 900 mg, 600 mg to 900 mg, 700 mg to 900 mg, 800 mg to 900 mg, 100 mg to 800 mg, 200 mg to 800 mg, 300 mg to 800 mg, 400 mg to 800 mg, 500 mg to 800 mg, 600 mg to 800 mg, 700 mg to 800 mg, 100 mg to 700 mg, 200 mg to 700 mg, 300 mg to 700 mg, 400 mg to 700 mg, 500 mg to 700 mg, 600 mg to 700 mg, 100 mg to 600 mg, 200 mg to 600 mg, 300 mg to 600 mg, 400 mg to 600 mg, 500 mg to 600 mg, 100 mg to 500 mg, 200 mg to 500 mg, 300 mg to 500 mg, 400 mg to 500 mg, 100 mg to 400 mg, 200 mg to 400 mg, 300 mg to 400 mg, 100 mg to 300 mg, 200 mg to 300 mg, 100 mg to 200 mg on a salt-free basis.23.The method of any one of claims 1 and 4 to 22 or the use of any one of claims 2 to 22, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 2400 mg, 2300 mg, 2200 mg, 2100 mg, 2000 mg, 1900 mg, 1800 mg, 1700 mg, 1600 mg, 1500 mg, 1400 mg, 1300 mg, 1200 mg, 1100 mg, 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700 mg, 600 mg, 500 mg, 400 mg, 300 mg, 200 mg or 100 mg on a salt-free basis.24.The method of any one of claims 1 and 4 to 23 or the use of any one of claims 2 to 23, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg or 400 mg on a salt-free basis.25.The method of any one of claims 1 and 4 to 24 or the use of any one of claims 2 to 24, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered as a single daily dose (QD) , twice daily dose (BID) , three times daily dose (TID) , or four times daily dose (QID) .26.The method of any one of claims 1 and 4 to 25 or the use of any one of claims 2 to 25, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 2400 mg QD (total daily dose: 2400 mg) , 2300 mg QD (total daily dose: 2300 mg) , 2200 mg QD (total daily dose: 2200 mg) , 2100 mg QD (total daily dose: 2100 mg) , 2000 mg QD (total daily dose: 2000 mg) , 1900 mg QD (total daily dose: 1900 mg) , 1800 mg QD (total daily dose: 1800 mg) , 1700 mg QD (total daily dose: 1700 mg) , 1600 mg QD (total daily dose: 1600 mg) , 1500 mg QD (total daily dose: 1500 mg) , 1400 mg QD (total daily dose: 1400 mg) , 1300 mg QD (total daily dose: 1300 mg) , 1200 mg QD (total daily dose: 1200 mg) , 1100 mg QD (total daily dose: 1100 mg) , 1000 mg QD (total daily dose: 1000 mg) , 900 mg QD (total daily dose: 900 mg) , 800 mg QD (total daily dose: 800 mg) , 700 mg QD (total daily dose: 700 mg) , 600 mg QD (total daily dose: 600 mg) , 500 mg QD (total daily dose: 500 mg) , 400 mg QD (total daily dose: 400 mg) , 300 mg QD (total daily dose: 300 mg) , 200 mg QD (total daily dose: 200 mg) or 100 mg QD (total daily dose: 100 mg) on a salt-free basis.27.The method of claim 26 or the use of claim 26, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg QD, 600 mg QD, or 400 mg QD on a salt-free basis.28.The method of claim 27 or the use of claim 27, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg QD.29.The method of claim 27 or the use of claim 27, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 600 mg QD.30.The method of claim 27 or the use of claim 27, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 400 mg QD.31.The method of any one of claims 1 and 4 to 25, or the use of any one of claims 2 to 25, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg BID (total daily dose: 1600 mg) , 700 mg BID (total daily dose: 1400 mg) , 600 mg BID (total daily dose: 1200 mg) , 500 mg BID (total daily dose: 1000 mg) , 400 mg BID (total daily dose: 800 mg) , 300 mg BID (total daily dose: 600 mg) , 200 mg BID (total daily dose: 400 mg) or 100 mg BID (total daily dose: 200 mg) on a salt-free basis.32.The method of claim 31 or the use of claim 31, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 200 mg BID, 400 mg BID, 600 mg BID or 800 mg BID on a salt-free basis.33.The method of claim 32 or the use of claim 32, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 200 mg BID.34.The method of claim 32 or the use of claim 32, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 400 mg BID.35.The method of claim 32 or the use of claim 32, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 600 mg BID.36.The method of claim 32 or the use of claim 32, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg BID.37.The method of any one of claims 1 and 4 to 25 or the use of any one of claims 2 to 25, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg TID (total daily dose: 2400 mg) , 700 mg TID (total daily dose: 2100 mg) , 600 mg TID (total daily dose: 1800 mg) , 500 mg TID (total daily dose: 1500 mg) , 400 mg TID (total daily dose: 1200 mg) , 300 mg TID (total daily dose: 900 mg) , 200 mg TID (total daily dose: 600 mg) or 100 mg TID (total daily dose: 300 mg) on a salt-free basis.38.The method of claim 37 or the use of claim 37, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg TID, 600 mg TID or 400 mg TID on a salt-free basis.39.The method of claim 38, or the use of claim 38, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 800 mg TID on a salt-free basis.40.The method of claim 38, or the use of claim 38, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 600 mg TID on a salt-free basis.41.The method of claim 38, or the use of claim 38, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered orally at a daily dose of 400 mg TID on a salt-free basis.42.The method of any one of claims 1 and 4 to 41 or the use of any one of claims 2 to 41, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered continuously every day in a 21 day cycle.43.The method of any one of claims 1 and 4 to 42 or the use of any one of claims 2 to 42, wherein, the use or method further comprises: (i) detecting whether the sample derived from a subject exists KRAS G12C  mutation or not, (ii) then administering to the subject if the detecting results demonstrate that the subject has a KRAS G12C mutation.44.The method of any one of claims 1 and 4 to 43 or the use of any one of claims 2 to 43, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered to a subject with food.45.The method of any one of claims 1 and 4 to 43, or the use of any one of claims 2 to 43, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered to a subject in a fasting state.46.The method of any one of claims 1 and 4 to 45, or the use of any one of claims 2 to 45, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered to a subject for at least one week, at least two weeks, at least three weeks, at least one month, at least five weeks, at least six weeks, at least seven weeks, at least two months, at least three months, at least four months, at least five months, at least six months, at least seven months, at least eight months, at least nine months, at least ten months, at least eleven months, at least one year, at least one and a half years or two years.47.The method of any one of claims 1 and 4 to 46, or the use of any one of claims 2 to 46, wherein, the subject is a human, or the cancer is a human cancer.48.The method of any one of claims 1 and 4 to 47, or the use of any one of claims 2 to 47, wherein, the Compound A, a pharmaceutically acceptable salt, or a co-crystal thereof is mixed with pharmaceutically acceptable excipients to form a pharmaceutical composition, the method or the use comprises administering the pharmaceutical composition.

Images