Heat and pain suppressing compounds

Abstract

Disclosed herein are compounds and compositions for reducing sensations of pain, heat, and pungency. The compounds and compositions may be used to modulate the flavor of edible articles. The compounds and compositions may be used to treat wounds and / or promote healing.

Description

HEAT AND PAIN SUPPRESSING COMPOUNDS  CROSS‐REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0001] This application claims the benefit of US Provisional Application 63 / 592,249, filed October  23, 2023, the contents of which are hereby incorporated in its entirety.  BACKGROUND

[0002] Chili peppers (Capsicum sp.), due to their unique chemesthetic properties, are widely used  as an ingredient in Latin American, African, and Asian dishes despite humans first encountering them  in the Americas. Past research has shown chili peppers contain a wide variety of potentially  beneficial metabolites, many of which are suggested to provide a myriad of health benefits such as  antioxidant activity on account of their carotenoid and phenolic content. In pharmacological spaces,  chili peppers and related natural products have kindled interest for their use as nonaddictive  analgesics.

[0003] The pungency of capsaicinoids has historically been estimated using Scoville Heat Units  (SHU), which is roughly an estimate of major capsaicinoids present in a sample by weight. While  useful for estimating the intensity of pungency present in samples, SHU does not adequately predict  other pungency attributes, such as time of maximum intensity, duration, and onset.

[0004] While it has been shown that different capsaicinoids can elicit varying pungency perceptions  there is comparatively little research on other chili pepper secondary metabolites that might  modulate the chemesthetic effects of the known capsaicinoids associated with pungency.  Furthermore, sensory differences in the pungency profiles (intensity, duration, feel, etc.) of different  species and varieties of Capsicums suggest that chemical differences likely modify the perception of  pungency beyond capsaicin concentration.  Chemical components of these pungent products were  found to result in a desensitization to pain due to their action on certain vanilloid receptors.

[0005] The principal receptor responsible for pungent perception is the transient receptor potential  vanilloid 1 (TRPV1). This receptor is readily activated by a number of chemical irritants, but most  notably capsaicinoids which are endogenous to chili peppers. When present, an influx of calcium and  sodium ions pass through the receptor resulting in the depolarization of nociceptive neurons and  eventually the familiar perception of spiciness. The mechanism for TRPV1 activation by commonly  known pungent compounds is a well‐documented process, however, food is considerably more  complex than singular chemical irritants. Understanding how a mosaic of chemical constituents  might affect pungency perception has value in product development as well as furthering our  understanding of the TRPV1 mechanism in sensory and medicinal spaces.

[0006] While Capsicum plants and isolated compounds have been used to increase the pungency  and piquancy of a wide variety of food products, some consumers may find such a food product too  spicy / hot and will therefore refuse the product.  A method of reducing the pungency and / or  piquancy of a food product without otherwise affecting its flavor profile would increase the  acceptance of capsaicin‐containing foods among a given consumer base.

[0007] There remains a need for improved compounds providing analgesia, including topical  analgesia.  BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[0008] Figure 1 depicts a schematic representation of sensory testing.

[0009] Figure 2 depicts compounds of the invention.  DETAILED DESCRIPTION

[0010] Before the present methods and systems are disclosed and described, it is to be understood  that the methods and systems are not limited to specific synthetic methods, specific components, or  to particular compositions.  It is also to be understood that the terminology used herein is for the  purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting.

[0011] As used in the specification and the appended claims, the singular forms “a,” “an” and “the”  include plural referents unless the context clearly dictates otherwise.  Ranges may be expressed  herein as from “about” one particular value, and / or to “about” another particular value.  When such  a range is expressed, another embodiment includes¬ from the one particular value and / or to the  other particular value.  Similarly, when values are expressed as approximations, by use of the  antecedent “about,” it will be understood that the particular value forms another embodiment.  It  will be further understood that the endpoints of each of the ranges are significant both in relation to  the other endpoint, and independently of the other endpoint.

[0012] “Optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance  may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance  occurs and instances where it does not.

[0013] Throughout the description and claims of this specification, the word “comprise” and  variations of the word, such as “comprising” and “comprises,” means “including but not limited to,”  and is not intended to exclude, for example, other additives, components, integers or steps.  “Exemplary” means “an example of” and is not intended to convey an indication of a preferred or  ideal embodiment.  “Such as” is not used in a restrictive sense, but for explanatory purposes.

[0014] Disclosed are components that can be used to perform the disclosed methods and systems.  These and other components are disclosed herein, and it is understood that when combinations, subsets, interactions, groups, etc. of these components are disclosed that while specific reference of  each various individual and collective combinations and permutation of these may not be explicitly  disclosed, each is specifically contemplated and described herein, for all methods and systems.  This  applies to all aspects of this application including, but not limited to, steps in disclosed methods.  Thus, if there are a variety of additional steps that can be performed it is understood that each of  these additional steps can be performed with any specific embodiment or combination of  embodiments of the disclosed methods.

[0015] Compounds disclosed herein may be provided in the form of acceptable salts. Examples of  such salts are acid addition salts formed with inorganic acids, for example, hydrochloric,  hydrobromic, sulfuric, phosphoric, and nitric acids and the like; salts formed with organic acids such  as acetic, oxalic, tartaric, succinic, maleic, fumaric, gluconic, citric, malic, methanesulfonic, p‐ toluenesulfonic, napthalenesulfonic, and polygalacturonic acids, and the like; salts formed from  elemental anions such as chloride, bromide, and iodide; salts formed from metal hydroxides, for  example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, lithium hydroxide, and  magnesium hydroxide; salts formed from metal carbonates, for example, sodium carbonate,  potassium carbonate, calcium carbonate, and magnesium carbonate; salts formed from metal  bicarbonates, for example, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; salts formed from metal  sulfates, for example, sodium sulfate and potassium sulfate; and salts formed from metal nitrates,  for example, sodium nitrate and potassium nitrate.

[0016] Unless stated to the contrary, a formula with chemical bonds shown only as solid lines and  not as wedges or dashed lines contemplates each possible isomer, e.g., each enantiomer,  diastereomer, and meso compound, and a mixture of isomers, such as a racemic or scalemic  mixture.  Unless stated to the contrary, a formula depicting one or more stereochemical features  does not exclude the presence of other isomers.

[0017] The term "alkyl" refers to a radical of a straight‐chain or branched hydrocarbon group  having a specified range of carbon atoms (e.g., a "C1‐16 alkyl" can have from 1 to 16 carbon atoms).  An alkyl group can be saturated or unsaturated, i.e., an alkenyl or alkynyl group.  Unless specified to  the contrary, an “alkyl” group includes both saturated alkyl groups and unsaturated alkyl groups.

[0018] When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub‐range  within the range. For example, "C1‐6 alkyl" is intended to encompass C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1‐6, C1‐5, C1‐4, C1‐3, C1‐2, C2‐6, C2‐5, C2‐4, C2‐3, C3‐6, C3‐5, C3‐4, C4‐6, C4‐5, and C5‐6 alkyl.

[0019] As used herein, the term “null,” when referring to a possible identity of a chemical moiety,  indicates that the group is absent, and the two adjacent groups are directly bonded to one another.  By way of example, for a genus of compounds having the formula CH3‐X‐Y‐CH3, if X and Y are both  null, then the resulting compound has the formula CH3‐CH3.

[0020] The term "aryl" refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic)  4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 π electrons shared in a cyclic array) having 6‐14  ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ("C6‐14 aryl"). "Aryl"  also includes ring systems wherein the aryl ring, as defined above, is fused with one or more  carbocyclyl or heterocyclyl groups wherein the radical or point of attachment is on the aryl ring, and  in such instances, the number of carbon atoms continue to designate the number of carbon atoms in  the aryl ring system. Unless otherwise specified, each instance of an aryl group is independently  unsubstituted (an "unsubstituted aryl") or substituted (a "substituted aryl") with one or more  substituents.

[0021] "Aralkyl" is a subset of "alkyl" and refers to an alkyl group substituted by an aryl group,  wherein the point of attachment is on the alkyl moiety.

[0022] The term "heteroaryl" refers to a radical of a 5‐14 membered monocyclic or polycyclic (e.g.,  bicyclic, tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 π electrons shared in a cyclic  array) having ring carbon atoms and 1‐4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system,  wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ("5‐14  membered heteroaryl"). In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of  attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl polycyclic ring systems  can include one or more heteroatoms in one or both rings. "Heteroaryl" includes ring systems  wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more carbocyclyl or heterocyclyl  groups wherein the point of attachment is on the heteroaryl ring, and in such instances, the number  of ring members continue to designate the number of ring members in the heteroaryl ring system.  "Heteroaryl" also includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with  one or more aryl groups wherein the point of attachment is either on the aryl or heteroaryl ring, and  in such instances, the number of ring members designates the number of ring members in the fused  polycyclic (aryl / heteroaryl) ring system. Polycyclic heteroaryl groups wherein one ring does not  contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, carbazolyl, and the like) the point of attachment can  be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2‐indolyl) or the ring that does not  contain a heteroatom (e.g., 5‐indolyl).

[0023] Disclosed herein heat and pain suppressing lipid compounds having the formula:   or a salt thereof, wherein   L represents an optionally substituted C2‐6alkylene group;  R2 is selected from H and OH;  R3 is selected from H and OH;  R4 is selected from H and OH;  R2’ is selected from H and OH;  R3’ is selected from H and OH;  R4’ is selected from H and OH;  R6’ is selected from H and OH; and  Rf is saturated C8‐32alkyl or unsaturated C8‐32alkyl.

[0024] In some implementations, R2, R3, R2, R4, R2’, R3’, R4’, and R6’ are each OH.

[0025] In some implementations, the lipid compound can include one of more (D)‐galactose  residues:   .

[0026] In certain implementations, the lipid compound can include a glycerol or ethylene glycol‐ based linker:   .

[0027] In some implementations, the lipid compound can have the formula:  R.

[0028] In certain implementations, Rf can be a saturated C12‐28alkyl group, a saturated C12‐24alkyl  group, a saturated C16‐24alkyl group, a saturated C16‐20alkyl group, or a saturated C16‐20alkyl group.  In  other implementations, Rf can be an unsaturated C12‐32alkyl group.

[0029] In certain implementations, Rf can be an unsaturated C12‐28alkyl group, an unsaturated C12‐24alkyl group, an unsaturated C16‐24alkyl group, an unsaturated C16‐20alkyl group, or an unsaturated  C‐20alkyl group.  When Rf is an unsaturated alkyl group, it can include one carbon‐carbon double, two carbon‐carbon double bonds, three carbon‐carbon double bonds, four carbon‐carbon double  bonds, five carbon‐carbon double bonds, or six carbon‐carbon double bonds.

[0030] In certain implementations, Rf can be derived from one or more fatty acids.  For example, a  lipid compound having an α‐linolenic acid‐derived Rf group has the formula: .

[0032] In some implementations, Rf can be derived from a fatty acid such as caprylic acid, capric  acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid,  cerotic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid,  linoleic acid, linolelaidic acid, α‐linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, erucic acid,  docosahexaenoic acid, and combinations thereof.

[0033] Also disclosed herein are heat and pain suppressing megastigmane compounds having the  formula: ,  or a salt thereof, wherein  Rk and Rk* together form a carbonyl, or Rk is OH and Rk* is H;  R1 is H, CH3, or OH;  R2 is H, OH, or absent;  R3 is H, CH3, or OH;  R4 is H, CH3, or OH;  wherein the dashed lines represent a single or double bond, provided that the # bond and $ bond  are not both double bonds, and that when the # bond is a double bond then R2 is absent;  R2’ is selected from H and OH;  R3’ is selected from H and OH;  R4’ is selected from H and OH; and  R6’ is selected from H and OH.

[0034] In certain implementations of the megastigmane compound, the carbohydrate residue is in  the (D)‐configuration, i.e.,: .

[0035] In certain implementations of the megastigmane compound, the carbohydrate residue is in  the (D)‐gluco configuration, i.e.,:

[0036] In certain implementations of the megastigmane compound, the carbohydrate residue is in  the (D)‐galacto configuration, i.e.,: .

[0037] In certain implementations of the megastigmane compound, the carbohydrate residue is in  the (D)‐manno configuration, i.e.,: .

[0038] In certain implementations, the carbohydrate residue is a deoxy sugar, e.g., R2’ or R6’ are H.   In certain implementations both R2’ and R6’ are H.  In other implementations, each of R2’, R3’, R4’, and  R6’ are OH.

[0039] In certain implementations of the megastigmane compound, the $ bond is a double bond,  i.e., .

[0040] In further implementations when the $ bond is a double bond, R2 can be a hydroxyl group.   The skilled person understands that when $ bond is a double bond and R1 is a hydroxyl group, the  megastigmane compound can be represented in the enol form or keto form:   . The skilled person further understands that one isomer may predominate over the other based on  the identity of the other variable groups and the chemical environment around the compound.  The  depiction of one isomer is understood to embrace both forms of the compound.

[0041] In some implementations, R3 is CH3.

[0042] In some implementations, both of R1 and R4 are H.

[0043] In certain implementations, Rk and Rk* together form a carbonyl.

[0044] In certain implementations, the megastigmane compound has the structure: .

[0045] In certain implementations, the megastigmane compound has the structure:

[0046] In some implementation the # bond is a single bond, and the megastigmane compound has  the structure: .

[0047] In certain implementations, the megastigmane compound can have the formula: .

[0048] In some implementations, the megastigmane compound can have the formula:

[0049] Also disclosed herein are heat and pain suppressing capsainoside compounds having the  formula: ,  wherein:  R2’ is H or OH; R3’ is H or OH; R4’ is H or OH; and R6’ is H or OH,   further wherein one of R2’, R3’, R4’, or R6’ may be a carbohydrate residue having the formula: ,  wherein R2* is H or OH; R3* is H or OH; R4* is H or OH; and R6* is H or OH;  R0 is H or OH and Ro* is H or OH;  Rz is H or OH; the two Rk and Rk groups together form a carbonyl, or are each H;  Ra is H, C1‐4alkyl, or a group having the formula –[sugar]‐Rb, wherein [sugar] represents a group  composed of one or more carbohydrate residues, and Rb represents OH or Rb has the formula: ,  wherein   Rp is H or OH and Rp* is H or OH;  Rx is H or OH;  the two Rk* groups together form a carbonyl, or are each H;  R2a is H or OH; R3a is H or OH; R4a is H or OH; and R6a is H or OH, or   further wherein one of R2a, R3a, R4a, or R6a may be a carbohydrate residue having the formula: ,  wherein R2b is H or OH; R3b is H or OH; R4b is H or OH; and R6b is H or OH.

[0050] In some implementations, Ra is a [sugar] group having the formula: .

[0051] In certain implementations, the two Rk groups form a carbonyl, Ra is H, Rz is OH, and Ro and  Rp are each H, i.e., the compound has the formula: .

[0052] In some implementations, the capsainoside compound has the formula:  .

[0053] In some implementations, the capsainoside compound has the formula:

[0054] I .

[0055] In some implementations, the capsainoside compound has the formula: .

[0056] .

[0057] In some implementations, the capsainoside compound has the formula:  .

[0058] In some implementations, the capsainoside compound has the formula:

[0059] In some implementations, the capsainoside compound has the formula: .

[0060] In some implementations, the capsainoside compound has the formula: .

[0061] I   .

[0062] In some implementations, Ra has the formula:

[0063]

[0064] In some implementations, each of Rk* together form a carbonyl.  In other implementations  each of Rk* are H.

[0065] In some implementations, Rb has the formula: .

[0066] In some implementations, Rb has the formula: .

[0067] In some implementations, Rb has the formula: .

[0068] In some implementations, the heat and pain suppressing compounds may be provided in a  composition, wherein the heat and pain suppressing compounds are present in an amount of at  least 50% by weight, at least 75% by weight, at least 80% by weight, at least 85% by weight, at least  90% by weight, at least 90% by weight, at least 95% by weight, at least 98% by weight, or at least  99% by weight, relative to the total mass of the composition. Unless specified to the contrary, all  ranges relate to the total mass of each compound according to the disclosure present in the  composition.

[0069] The heat and pain suppressing compounds may be provided in a composition, wherein the  composition contains only the compound(s) of Formula (1), water, and optionally a buffer and / or  preservative.  The composition may be buffered to a pH from 2‐7, 3‐7, 4‐7, 5‐7, 6‐7, 2‐4, 3‐5, 4‐6, or  6‐8.   In some implementations, the compounds may be provided in an aqeuous composition in  which the compounds are present in an amount of at least 90% by weight, at least 95% by weight, at  least 98% by weight, or at least 99% by weight, relative to the total mass of the non‐water  components in the composition.  Unless specified to the contrary, all ranges relate to the total mass  of each compound according to the disclosure present in the composition.

[0070] In some implementations, the compounds may be provided in a composition containing at  least 75 wt.% of water, in which the compounds are present in an amount of at least 90% by weight,  at least 95% by weight, at least 98% by weight, or at least 99% by weight, relative to the total mass  of the non‐water components in the composition.

[0071] Exemplary buffering agents include, but are not limited to, citrate buffer solutions, acetate  buffer solutions, phosphate buffer solutions, ammonium chloride, calcium carbonate, calcium  chloride, calcium citrate, calcium glubionate, calcium gluceptate, calcium gluconate, D‐gluconic acid,  calcium glycerophosphate, calcium lactate, propanoic acid, calcium levulinate, pentanoic acid,  dibasic calcium phosphate, phosphoric acid, tribasic calcium phosphate, calcium hydroxide  phosphate, potassium acetate, potassium chloride, potassium gluconate, potassium mixtures,  dibasic potassium phosphate, monobasic potassium phosphate, potassium phosphate mixtures,  sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium chloride, sodium citrate, sodium lactate, dibasic  sodium phosphate, monobasic sodium phosphate, sodium phosphate mixtures, tromethamine,  magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, alginic acid, pyrogen‐free water, isotonic saline,  Ringer's solution, ethyl alcohol, etc., and combinations thereof.

[0072] Exemplary preservatives may include antioxidants, chelating agents, antimicrobial  preservatives, antifungal preservatives, alcohol preservatives, acidic preservatives, and other  preservatives. Exemplary antioxidants include, but are not limited to, alpha tocopherol, ascorbic  acid, acorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, monothioglycerol,  potassium metabisulfϊte, propionic acid, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium  metabisulfϊte, and sodium sulfite. Exemplary chelating agents include ethylenediaminetetraacetic  acid (EDTA), citric acid monohydrate, disodium edetate, dipotassium edetate, edetic acid, fumaric  acid, malic acid, phosphoric acid, sodium edetate, tartaric acid, and trisodium edetate. Exemplary  antimicrobial preservatives include, but are not limited to, benzalkonium chloride, benzethonium  chloride, benzyl alcohol, bronopol, cetrimide, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, chlorobutanol,  chlorocresol, chloroxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, hexetidine, imidurea, phenol,  phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate, propylene glycol, and thimerosal.  Exemplary antifungal preservatives include, but are not limited to, butyl paraben, methyl paraben,  ethyl paraben, propyl paraben, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, potassium benzoate, potassium  sorbate, sodium benzoate, sodium propionate, and sorbic acid. Exemplary alcohol preservatives  include, but are not limited to, ethanol, polyethylene glycol, phenol, phenolic compounds,  bisphenol, chlorobutanol, hydroxybenzoate, and phenylethyl alcohol. Exemplary acidic preservatives  include, but are not limited to, vitamin A, vitamin C, vitamin E, beta‐carotene, citric acid, acetic acid,  dehydroacetic acid, ascorbic acid, sorbic acid, and phytic acid. Other preservatives include, but are  not limited to, tocopherol, tocopherol acetate, deteroxime mesylate, cetrimide, butylated  hydroxyanisol (BHA), butylated hydroxytoluened (BHT), ethylenediamine, sodium lauryl sulfate (SLS),  sodium lauryl ether sulfate (SLES), sodium bisulfite, sodium metabisulfϊte, potassium sulfite,  potassium metabisulfite, Glydant Plus, Phenonip, methylparaben, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, and Euxyl. In certain embodiments, the preservative is an anti‐oxidant. In other  embodiments, the preservative is a chelating agent.

[0073] In some implementations, the composition can include a mixture of the compound of  Formula (1a) and either the compound of Formula (1b) or Formula (1c), or a mixture of all three  compounds.  In other implementations, the composition can include the compound of Formula (1a)  and none of the compound of Formula (1b) or Formula (1c).

[0074] Also provided herein are edible articles containing one or more heat and pain suppressing  compounds. In certain implementations, the edible article includes the compound(s) of Formula (1)  in an amount of 0.01‐100 mg / kg relative to the edible article, preferably 0.01‐10 mg / kg, 0.01‐1  mg / kg, 0.01.‐0.1 mg / kg, 0.1‐1 mg / kg, 1‐10 mg / kg, or 10‐100 mg / kg.  Unless specified to the contrary,  all ranges relate to the total mass of each compound according to the disclosure present in the  article.

[0075] In some implementations, the edible article includes a broth, a soup (as used herein, a soup  is a broth further including pieces of vegetable, fruit, grain, or protein), a meat‐containing product, a  fish‐containing product, a poultry‐containing product, a dairy‐containing product, a fruit‐containing  product, a vegetable‐containing product a grain‐containing product, a potato‐containing product.  It  is to be understood that designating a product under one of the aforementioned categories does not  exclude other products from the edible article.  For example, an edible article that contains meat‐ containing product can also contain a dairy‐containing product.

[0076] Also disclosed herein are methods of providing edible articles with improved flavor profile  and reduced pungency and piquancy. In certain implementations the method include the step of  adding one or more heat and pain suppressing compounds to an edible article, or to a component  used to make an edible article.  The compound(s) of Formula (1) may be added to the edible article  (or component) in an amount of 0.01‐100 mg / kg relative to the edible article (or component),  preferably 0.01‐10 mg / kg, 0.01‐1 mg / kg, 0.01.‐0.1 mg / kg, 0.1‐1 mg / kg, 1‐10 mg / kg, or 10‐100  mg / kg.  Unless specified to the contrary, all ranges relate to the total mass of each compound  according to the disclosure present in the article.

[0077] Also disclosed herein are therapeutic compositions including one or more heat and pain  suppressing compounds.  In some implementations, the compounds may be used to treat  neuropathic pain, including post‐herpetic neuropathic pain, HIV‐associated neuropathic pain,  cancer‐associated neuropathic pain, chemotherapy‐associated neuropathic pain, diabetic  neuropathic pain, peripheral neuropathic pain, and idiopathic neuropathic pain. The compounds  may be applied to a wound, especially a burn wound, to reduce pain and promote healing.

[0078] The therapeutic compositions may include one or more additional components for a  topically applied composition.  In some implementations, the therapeutic composition can include  other components, additives or adjuvants for example skin penetration enhancers; emollients (e.g.,  isopropyl myristate, petrolatum, volatile or non‐volatile silicones oils, such as methicone and  dimethicone, ester oils, mineral oils, and fatty acid esters); humectants (e.g., glycerin, hexylene  glycol, caprylyl glycol); skin plumpers (e.g., palmitoyl oligopeptide, collagen, collagen and / or  glycosaminoglycan (GAG) enhancing agents); anti‐inflammatory agents (e.g., Aloe vera,  bioflavonoids, diclofenac, salicylic acid); chelating agents (e.g., EDTA or a salt thereof, such as  disodium EDTA); vitamins (e.g., tocopherol and ascorbic acid); vitamin derivatives (e.g., ascorbyl  monopalmitate, tocopheryl acetate, Vitamin E palmitate); thickeners (e.g., hydroxyalkyl cellulose,  carboxymethylcellulose, carbombers, and vegetable gums, such as xanthan gum); gelling agents  (e.g., ester‐terminated polyester amides); structuring agents; proteins (e.g., lactoferrin); immune  modulators (e.g., corticosteroids and non‐steroidal immune modulators).

[0079] Other components that may be included are film formers, moisturizers, minerals, viscosity  and / or rheology modifiers, insect repellents, skin cooling compounds, skin protectants, lubricants,  preservatives, pearls, chromalites, micas, conditioners, anti‐allergenics, antimicrobials (e.g.,  antifungals, antivirals, antibacterials), antiseptics, pharmaceutical agents, photostabilizing agents,  surface smoothers, optical diffusers, and exfoliation promoters.  EXAMPLES

[0080] The following examples are for the purpose of illustration of the invention only and are not  intended to limit the scope of the present invention in any manner whatsoever.

[0081] Example 1: Sensory Methods for Pungency / Heat / Burn

[0082] Nanopure water was supplied in‐house (Barnstead GenPure Pro, Thermo Fisher, Waltham,  MA, USA).  USP grade ethanol was purchased from Decon Laboratories (King of Prussia, PA, USA).  Capsaicin and dihydrocapsaicin USP grade standards were purchased from Sigma Aldrich  (Milwaukee, WI, USA). Authentic commercial standards for compounds 1and 3 were obtained from  Ambinter (Orléans, France).  Authentic commercial standard for compound 2 was obtained from A2B  Chem (San Diego, CA, USA).

[0083] A “control solution” of 100 mg / L (100 ppm) capsaicinoids that consisted of 82 mg / L capsaicin  and 18 mg / L dihydrocapsaicin in 100% ethanol was prepared. Four recombination samples were also  prepared by adding compounds Capsianoside I, Roseoside, Gingerglycolipid A individually (Sample  No. 1‐3) and in combination (sample No. 4) into the control solution as shown in Table 1.

[0084] Table 1 – Recombination samples for sensory testing Molecular  Recombination Sample = control  Sample  Compound  Weight  solutiona + compound(s) at  No.  (g / mol)  concentration (mg / L)  1  Capsianoside I  660.3  14.4 2  Roseoside  386.2  7.0 3  Gingerglycolipid A  676.4  7.16 4  Capsianoside I, Roseoside, &  ‐‐  As listed in Sample No 1‐3 Gingerglycolipid A  a = 82 mg / L capsaicin and 18 mg / L dihydrocapsaicin in 100% ethanol

[0085] A 2‐alternative force‐choice (2‐AFC) was utilized to validate the impact of the three  compounds as well as their impact in combination. The test utilized a modified half‐tongue  methodology presented in Dessirier et al. 1997. A 45 μL aliquot of control and recombination  solution was pipetted onto two separate 15 mm circular filter papers (Whatman, Maidstone, UK).  The filter papers were air‐dried and 45 μL of deionized water was pipetted onto each filter paper just  prior to application. Forceps were used to simultaneously apply the two filter papers onto each  anterior half of the dorsal surface of the tongue. The side of the tongue receiving the control or  recombination sample was counterbalanced across subjects. Upon application, panelists were  instructed to hold their tongue in their mouth, without moving, for 30 seconds. Following this,  panelists indicated the side of the tongue eliciting a stronger burning sensation before the filter  papers were removed. The panelists then rated the intensity of the sensation on both sides of the  tongue using a 15‐point line‐scale (0 = none, 2 = barely noticeable, 4 = identifiable, 6 = slightly  intense, 8 = moderately intense, 10 = intense, 12 = very intense, 15 = extremely intense).

[0086] Thirty‐seven panelists (27 female and 10 male, ages 22 ‐ 48) were recruited from the Food  Science and Technology Department at the Ohio State University for this analysis and conducted  sessions based on availability. Prior to sample evaluation, panelists underwent training with  feedback to differentiate, rate, and familiarize themselves with the pungency intensity of the 100  ppm capsaicinoids solution as compared to 50 ppm capsaicinoids solutions utilizing the half‐tongue  methodology.

[0087] The panelists were asked to refrain from eating or drinking at least 1 hour prior to their  scheduled session. Moreover, the panelists were asked to avoid eating anything pungent or spicy at  least one day prior to the experiment. Each panelist participated in only one 2‐AFC analysis a day, at  least two days apart (IRB Protocol Number 2023B0151). A one‐sided binomial analysis was used for  determining whether a significant majority of panelists chose the control side of the tongue as  having a stronger pungency intensity. 1. A heat and pain suppressing lipid compound having the formula: ,  or salt thereof, wherein  L is an optionally substituted C2‐6alkylene group;  R2 is selected from H and OH;  R3 is selected from H and OH;  R4 is selected from H and OH;  R2’ is selected from H and OH;  R3’ is selected from H and OH;  R4’ is selected from H and OH;  R6’ is selected from H and OH; and  Rf is saturated C8‐32alkyl or unsaturated C8‐32alkyl.  2. The lipid compound according to any preceding aspect, wherein R2, R3, R2, R4, R2’, R3’, R4’, and R6’ are  each OH.  3. The lipid compound according to any preceding aspect, wherein the compound has the formula: 4. The lipid compound according to any preceding aspect, wherein the compound has the formula:   5. The lipid compound according to any preceding aspect, wherein Rf is a saturated C12‐28alkyl group, a  saturated C12‐24alkyl group, a saturated C16‐24alkyl group, a saturated C16‐20alkyl group, or a saturated  C16‐20alkyl group.  6. The lipid compound according to a preceding aspect, wherein Rf is an unsaturated C12‐32alkyl group  having one carbon‐carbon double, two carbon‐carbon double bonds, three carbon‐carbon double  bonds, four carbon‐carbon double bonds, five carbon‐carbon double bonds, or six carbon‐carbon  double bonds. 7. The lipid compound according to any preceding aspect, wherein Rf is an unsaturated C12‐28alkyl  group, an unsaturated C12‐24alkyl group, an unsaturated C16‐24alkyl group, an unsaturated C16‐20alkyl  group, or an unsaturated C16‐20alkyl group.  8. The lipid compound according to any preceding aspect, wherein Rf is derived from a fatty acid.  9. The lipid compound according to any preceding aspect, wherein Rf is derived from a fatty acid  selected from caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic  acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic  acid, elaidic acid, vaccenic acid, linoleic acid, linoelaidic acid, α‐linolenic acid, arachidonic acid,  eicosapentaenoic acid, erucic acid, docosahexaenoic acid, or a combination thereof.  10. The lipid compound according to any preceding aspect, wherein Rf is derived from α‐linolenic acid.  11. The lipid compound according to any preceding aspect, wherein the compound has the formula:  R.  12. A heat and pain suppressing megastigmane compound having the formula: or a salt thereof, wherein  Rk and Rk* together form a carbonyl, or Rk is OH and Rk* is H;  R1 is H, CH3, or OH;  R2 is H, OH, or absent;  R3 is H, CH3, or OH;  R4 is H, CH3, or OH; wherein the dashed lines represent a single or double bond, provided that the # bond and $ bond  are not both double bonds, and that when the # bond is a double bond then R2 is absent;  R2’ is selected from H and OH;  R3’ is selected from H and OH;  R4’ is selected from H and OH; and  R6’ is selected from H and OH.  13. The megastigmane compound according to any preceding aspect, wherein the carbohydrate residue  is in the (D)‐configuration.   14. The megastigmane compound according to any preceding aspect, wherein carbohydrate residue has  the formula:  15. The megastigmane compound according to any preceding aspect, wherein R2’ or R6’ are H.    16. The megastigmane compound according to any preceding aspect, wherein R2’ and R6’ are H.    17. The megastigmane compound according to any preceding aspect, wherein each of R2’, R3’, R4’, and R6’  are OH.  18. The megastigmane compound according to any preceding aspect, having the formula:   19. The megastigmane compound according to any preceding aspect, wherein R2 is OH.  20. The megastigmane compound according to any preceding aspect, wherein R1 is OH.  21. The megastigmane compound according to any preceding aspect, wherein R3 is CH3.  22. The megastigmane compound according to any preceding aspect, wherein R1 and R4 are both H.  23. The megastigmane compound according to any preceding aspect, wherein Rk and Rk* together form  a carbonyl. 24. The megastigmane compound according to any preceding aspect, having the formula:   25. The megastigmane compound according to any preceding aspect, having the formula: 26. The megastigmane compound according to any preceding aspect, having the formula: 27. The megastigmane compound according to any preceding aspect, having the formula:  28. A heat and pain suppressing capsainoside compound having the formula: ,  wherein:  R2’ is H or OH; R3’ is H or OH; R4’ is H or OH; and R6’ is H or OH,   further wherein one of R2’, R3’, R4’, or R6’ may be a carbohydrate residue having the formula: ,  wherein R2* is H or OH; R3* is H or OH; R4* is H or OH; and R6* is H or OH;  R0 is H or OH and Ro* is H or OH;  Rz is H or OH;  the two Rk andRkt th f b l hHRa is H, C1‐4alkyl, or group having the formula –[sugar]‐Rb, wherein [sugar] represents a group  composed of one or more carbohydrate residues, and Rb represents OH or Rb has the formula or a  group having the formula: ,  wherein   Rp is H or OH and Rp* is H or OH;  Rx is H or OH;  the two Rk* groups together form a carbonyl, or are each H;  R2a is H or OH; R3a is H or OH; R4a is H or OH; and R6a is H or OH, or   further wherein one of R2a, R3a, R4a, or R6a may be a carbohydrate residue having the formula: ,  wherein R2b is H or OH; R3b is H or OH; R4b is H or OH; and R6b is H or OH.  29. The capsainoside compound according to any preceding aspect, wherein Ra has the formula: .  30. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula: 31. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula: .  32. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula: 33. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula: 34. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula:   35. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula:   36. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula: 37. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula: .  38. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula: .  39. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula: 40. The capsainoside compound according to any preceding aspect, having the formula: 41. The capsainoside compound according to any preceding aspect, wherein Ra has the formula: 42. The capsainoside compound according to any preceding aspect, wherein Rb has the formula: 43. The capsainoside compound according to any preceding aspect, wherein Rb has the formula: 44. The capsainoside compound according to any preceding aspect, wherein Rb has the formula: .  45. The capsainoside compound according to any preceding aspect, wherein Rb has the formula: .  46. A composition comprising the heat and pain suppressing compound according to any preceding  aspect, wherein the heat and pain suppressing compounds are present in an amount of at least 90%  by weight, at least 95% by weight, at least 98% by weight, or at least 99% by weight, relative to the  total mass of the composition.  47. The composition according to any preceding aspect, comprising at least one lipid compound and at  least one megastigmane compound, optionally further comprising at least one capsainoside  compound.   48. The composition according to any preceding aspect, comprising at least one lipid compound and at  least one capsainoside compound, optionally further comprising at least one megastigmane  compound.   49. The composition according to any preceding aspect, comprising at least one capsainoside compound  and at least one megastigmane compound, optionally further comprising at least one lipid  compound.   50. A method of modulating the flavor of an edible article, comprising adding a lipid compound, a  megastigmane compound, a capsainoside compound, or a combination thereof, to the edible article.  51. The method according to any preceding aspect, wherein modulating the flavor comprises reducing  pungency and / or reducing burning sensation.  52. The method according to any preceding aspect, wherein the lipid compound, megastigmane  compound, capsainoside compound, or combination thereof is added to the edible article (or  component) inanamountof 0.01‐100mg / kgrelativetotheediblearticle(orcomponent),preferably 0.01‐10 mg / kg, 0.01‐1 mg / kg, 0.01.‐0.1 mg / kg, 0.1‐1 mg / kg, 1‐10 mg / kg, or 10‐100  mg / kg.  53. An edible article comprising a capsainoside compound, a megastigmane compound, a lipid  compound, or a combination thereof.  54. The edible article according to any preceding aspect, comprising at least one lipid compound and at  least one megastigmane compound, optionally further comprising at least one capsainoside  compound.   55. The edible article according to any preceding aspect, comprising at least one lipid compound and at  least one capsainoside compound, optionally further comprising at least one megastigmane  compound.  56.  The edible article according to any preceding aspect, wherein the lipid compound, megastigmane  compound, capsainoside compound, or combination thereof is present in the edible article (or  component) in an amount of 0.01‐100 mg / kg relative to the edible article (or component),  preferably 0.01‐10 mg / kg, 0.01‐1 mg / kg, 0.01.‐0.1 mg / kg, 0.1‐1 mg / kg, 1‐10 mg / kg, or 10‐100  mg / kg.  57. The edible article according to any preceding aspect, comprising at least one capsainoside  compound and at least one megastigmane compound, optionally further comprising at least one  lipid compound.   58. A topical composition for treating pain and / or promoting wound healing, comprising a capsainoside  compound, a megastigmane compound, a lipid compound, or a combination thereof.  59. The topical composition according to any preceding aspect, comprising at least one lipid compound  and at least one megastigmane compound, optionally further comprising at least one capsainoside  compound.   60. The topical composition according to any preceding aspect, comprising at least one lipid compound  and at least one capsainoside compound, optionally further comprising at least one megastigmane  compound.   61. The topical composition according to any preceding aspect, comprising at least one capsainoside  compound and at least one megastigmane compound, optionally further comprising at least one  lipid compound.   62. The topical composition according to any preceding aspect, wherein the composition is a liniment,  lotion, cream, ointment, paste, solution, or suspension.  63. A method of treating pain or a wound, comprising topically application a capsainoside compound, a  megastigmane compound, a lipid compound, or a combination thereof to the wound. 64. The method according to any preceding aspect, wherein the wound is a trauma wound, a surgical  wound, a burn wound, or an ulcer wound.   65. The method according to any preceding aspect, wherein the wound is a burn wound.

[0088] The compositions and methods of the appended claims are not limited in scope by the  specific compositions and methods described herein, which are intended as illustrations of a few  aspects of the claims and any compositions and methods that are functionally equivalent are  intended to fall within the scope of the claims. Various modifications of the compositions and  methods in addition to those shown and described herein are intended to fall within the scope of  the appended claims. Further, while only certain representative compositions and method steps  disclosed herein are specifically described, other combinations of the compositions and method  steps also are intended to fall within the scope of the appended claims, even if not specifically  recited. Thus, a combination of steps, elements, components, or constituents may be explicitly  mentioned herein or less, however, other combinations of steps, elements, components, and  constituents are included, even though not explicitly stated. The term “comprising” and variations  thereof as used herein is used synonymously with the term “including” and variations thereof and  are open, non‐limiting terms. Although the terms “comprising” and “including” have been used  herein to describe various embodiments, the terms “consisting essentially of” and “consisting of”  can be used in place of “comprising” and “including” to provide for more specific embodiments of  the invention and are also disclosed. Other than in the examples, or where otherwise noted, all  numbers expressing quantities of ingredients, reaction conditions, and so forth used in the  specification and claims are to be understood at the very least, and not as an attempt to limit the  application of the doctrine of equivalents to the scope of the claims, to be construed in light of the  number of significant digits and ordinary rounding approaches

Claims

CLAIMS  What is claimed is:

1. A method of modifying the flavor of an edible article, comprising adding to the food product a  lipid compound having the formula:   or salt thereof, wherein  L is an optionally substituted C2‐6alkylene group;  R2 is selected from H and OH;  R3 is selected from H and OH;  R4 is selected from H and OH;  R2’ is selected from H and OH;  R3’ is selected from H and OH;  R4’ is selected from H and OH;  R6’ is selected from H and OH; and  Rf is saturated C8‐32alkyl or unsaturated C8‐32alkyl; or   a megastigmane compound having the formula: or a salt thereof, wherein  Rk and Rk* toge h f b lki O dk*iR1 is H, CH3, or OH;  R2 is H, OH, or absent;  R3 is H, CH3, or OH;  R4 is H, CH3, or OH;  wherein the dashed lines represent a single or double bond, provided that the # bond and $ bond  are not both double bonds, and that when the # bond is a double bond then R2 is absent;  R2’ is selected from H and OH;  R3’ is selected from H and OH;  R4’ is selected from H and OH; and  R6’ is selected from H and OH; or  a capsainoside compound having the formula: ,  wherein:  R2’ is H or OH; R3’ is H or OH; R4’ is H or OH; and R6’ is H or OH,   further wherein one of R2’, R3’, R4’, or R6’ may be a carbohydrate residue having the formula: wherein R2* is H or OH; R3* is H or OH; R4* is H or OH; and R6* is H or OH;  R0 is H or OH and Ro* is H or OH;  Rz is H or OH;  the two Rk and Rk groups together form a carbonyl, or are each H;  Ra is H, C1‐4alkyl, or group having the formula –[sugar]‐Rb, wherein [sugar] represents a group  composed of one or more carbohydrate residues, and Rb represents OH or Rb has the formula or  a group having the formula: ,  wherein   Rp is H or OH and Rp* is H or OH;  Rx is H or OH;  the two Rk* groups together form a carbonyl, or are each H;  R2a is H or OH; R3a is H or OH; R4a is H or OH; and R6a is H or OH, or   further wherein one of R2a, R3a, R4a, or R6a may be a carbohydrate residue having the formula: wherein R2b is H or OH; R3b is H or OH; R4b is H or OH; and R6b is H or OH;  or a combination thereof.

2. The method of claim 1, comprising adding the compound   wherein R2, R3, R2, R4, R2’, R3’, R4’, and R6’ are each OH.

3. The method of claim 1, comprising adding the compound:  ,  or a combination thereof.

4. The method of claim 1, comprising adding the compound: or a combination thereof.

5. The method of any of claims 1‐4, comprising adding the lipid compound in which Rf is a  saturated C12‐28alkyl group, a saturated C12‐24alkyl group, a saturated C16‐24alkyl group, a saturated  C‐20alkyl group, a saturated C16‐20alkyl group, or an unsaturated C12‐32alkyl group having one  carbon‐carbon double, two carbon‐carbon double bonds, three carbon‐carbon double bonds,  four carbon‐carbon double bonds, five carbon‐carbon double bonds, or six carbon‐carbon  double bonds.

6. The method of any of claims 1‐4, comprising adding the lipid compound wherein Rf is an  unsaturated C12‐28alkyl group, an unsaturated C12‐24alkyl group, an unsaturated C16‐24alkyl group,  an unsaturated C16‐20alkyl group, or an unsaturated C16‐20alkyl group  7. The method of any of claims 1‐4, comprising adding the lipid compound wherein Rf is derived  from a fatty acid.

8. The method of claim 7, comprising adding the lipid compound wherein Rf is derived from a fatty  acid selected from caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid,  arachidic asapienic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid, linoleic acid, linoelaidic acid, α‐linolenic acid,  arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, erucic acid, docosahexaenoic acid, or a combination  thereof  9. The method of claim 8, comprising adding the lipid compound wherein Rf is derived from α‐ linolenic acid  10. The method of claim 1 or 2, comprising adding a compound having the formula:  R11. The method of claim 1, comprising adding the megastigmane compound wherein the  carbohydrate residue is in the (D)‐configuration.

12. The method of claim 1, comprising adding the megastigmane compound wherein carbohydrate  residue has the formula:

13. The method of claim 1 or 11‐12, comprising adding the megastigmane compound wherein R2’ or  R6’ are H.

14. The method of claim 1 or 11‐12, comprising adding the megastigmane compound wherein R2’  and R6’ are H.

15. The method of claim 1 or 11‐12, comprising adding the megastigmane compound wherein each  of R2’, R3’, R4’, and R6’ are OH.

16. The method of claim 1 or 11‐15, comprising adding the megastigmane compound having the  formula: .

17. The method of claim 1 or 11‐16, comprising adding the megastigmane compound wherein R2 is  OH.

18. The method of claim 1 or 11‐17, comprising adding the megastigmane compound wherein R1 is  OH.

19. The method of claim 1 or 11‐18, comprising adding the megastigmane compound wherein R3 is  CH3.

20. The method of claim 1 or 11‐16, comprising adding the megastigmane compound wherein R1  and R4 are both H.

21. The method of claim 1 or 11‐20, comprising adding the megastigmane compound wherein Rk  and Rk* together form a carbonyl.

22. The method of claim 1 or 11‐21, comprising adding the megastigmane compound having the  formula: .

23. The method of claim 1 or 11‐21, comprising adding the megastigmane compound having the  formula: .

24. The method of claim 1, comprising adding the megastigmane compound having the formula: .

25. The method of claim 1, comprising adding the megastigmane compound having the formula:

26. The method of claim 1, comprising adding the capsainoside compound wherein Ra has the  formula: .

27. The method of claim 1, comprising adding the capsainoside compound wherein R2’, R3’, R4’, and  R6’ are each OH.

28. The method of claim 1 or 27, comprising adding the capsainoside compound having the formula: .

29. The method of claim 1 or 26‐27, comprising adding the capsainoside compound having the  formula: .

30. The method of claim 1 or 26‐27, comprising adding the capsainoside compound having the  formula: .

31. The metho.

32. The method of claim 1 or 26, comprising adding the capsainoside compound having the formula:  :  .

34. The method of claim 1 or 27, comprising adding the capsainoside compound having the formula: .

35. The method of claim 1 or 27, comprising adding the capsainoside compound having the formula: .

36. The method of claim 1, comprising adding the capsainoside compound having the formula: .

37. The method of claim 1, comprising adding the capsainoside compound having the formula: .

38. The method of claim 1, comprising adding the capsainoside compound having the formula:   .

39. The method of claim 1, 26‐27, or 29‐33, comprising adding the capsainoside compound wherein  Ra has the formula:

40. The method of claim 1, 26‐27, or 29‐33 or 39, comprising adding the capsainoside compound  wherein Rb has the formula: .

41. The method of claim 1, 26‐27, or 29‐33 or 39, comprising adding the capsainoside compound  wherein Rb has the formula: .

42. The method of claim 1, 26‐27, or 29‐33 or 39, comprising adding the capsainoside compound  wherein Rb has the formula:

43. The method of claim 1, 26‐27, or 29‐33 or 39, comprising adding the capsainoside compound  wherein Rb has the formula: .

44. The method of claim 1‐43, comprising adding at least one lipid compound and at least one  megastigmane compound, optionally further adding at least one capsainoside compound.

45. The method of claim 1‐43, comprising adding at least at least one capsainoside compound and  at least one megastigmane compound, optionally further adding at least one lipid compound.

46. The method of claim 1‐43, comprising adding at least at least one capsainoside compound and  at least one lipid compound, optionally further adding at least one megastigmane compound.

47. The method of claim 1‐46, wherein the compound or combination thereof is added to the edible  article (or component) in an amount of 0.01‐100 mg / kg relative to the edible article (or  component), preferably 0.01‐10 mg / kg, 0.01‐1 mg / kg, 0.01.‐0.1 mg / kg, 0.1‐1 mg / kg, 1‐10 mg / kg,  or 10‐100 mg / kg.

48. The method of claim 1‐47, comprising adding the compound in aqueous solution to the edible  article.

49. An edible article prepared according to the method of any of claims 1‐48.

50. The edible article of claim 49, wherein the edible article comprises a broth, a soup, a meat  product, a fish product, a poultry product, a dairy product, a fruit product, a vegetable product,  a grain product, a potato product, or a combination thereof.

51. The edible article of claim 49 or 50, comprising the compound in an amount in an amount of  0.01‐100 mg / kg relative to the edible article, preferably 0.01‐10 mg / kg, 0.01‐1 mg / kg, 0.01.‐0.1  mg / kg, 0.1‐1 mg / kg, 1‐10 mg / kg, or 10‐100 mg / kg.

52. A method of reducing a pain sensation, heat sensation, or combination thereof, in a subject in  need thereof, comprising administering to the subject a lipid compound having the formula: or salt thereof, wherein  L is an optionally substituted C2‐6alkylene group;  R2 is selected from H and OH;  R3 is selected from H and OH;  R4 is selected from H and OH;  R2’ is selected from H and OH;  R3’ is selected from H and OH;  R4’ is selected from H and OH;  R6’ is selected from H and OH; and  Rf is saturated C8‐32alkyl or unsaturated C8‐32alkyl; or   a megastigmane compound having the formula: ,  or a salt thereof, wherein  Rk and Rk* together form a carbonyl, or Rk is OH and Rk* is H;  R1 is H, CH3, or OH;  R2 is H, OH, or absent;  R3 is H, CH3, or OH;  R4 is H, CH3, or OHwherein the dashed lines represent a single or double bond, provided that the # bond and $ bond  are not both double bonds, and that when the # bond is a double bond then R2 is absent;  R2’ is selected from H and OH;  R3’ is selected from H and OH;  R4’ is selected from H and OH; and  R6’ is selected from H and OH; or  a capsainoside compound having the formula: ,  wherein:  R2’ is H or OH; R3’ is H or OH; R4’ is H or OH; and R6’ is H or OH,   further wherein one of R2’, R3’, R4’, or R6’ may be a carbohydrate residue having the formula: ,  wherein R2* is H or OH; R3* is H or OH; R4* is H or OH; and R6* is H or OH;  R0 is H or OH and Ro* is H or OH;  Rz is H or OH;  the two Rk and Rk groups together form a carbonyl, or are each H;  Ra is H, C1‐4alkyl, or group having the formula –[sugar]‐Rb, wherein [sugar] represents a group  composed of one or more carbohydrate residues, and Rb represents OH or Rb has the formula: ,  wherein   Rp is H or OH anRx is H or OH;  the two Rk* groups together form a carbonyl, or are each H;  R2a is H or OH; R3a is H or OH; R4a is H or OH; and R6a is H or OH, or   further wherein one of R2a, R3a, R4a, or R6a may be a carbohydrate residue having the formula: ,  wherein R2b is H or OH; R3b is H or OH; R4b is H or OH; and R6b is H or OH;  or a combination thereof.

53. The method of claim 52, comprising administering the compound   wherein R2, R3, R2, R4, R2’, R3’, R4’, and R6’ are each OH.

54. The method of claim 52, comprising administering the compound:   ,  or a combinatio55. The method of claim 52, comprising administering the compound:   ,  or a combination thereof.

56. The method of claim 52‐55, comprising administering the lipid compound in which Rf is a  saturated C12‐28alkyl group, a saturated C12‐24alkyl group, a saturated C16‐24alkyl group, a saturated  C16‐20alkyl group, a saturated C16‐20alkyl group, or an unsaturated C12‐32alkyl group having one  carbon‐carbon double, two carbon‐carbon double bonds, three carbon‐carbon double bonds,  four carbon‐carbon double bonds, five carbon‐carbon double bonds, or six carbon‐carbon  double bonds.

57. The method of claim 52‐55, comprising administering the lipid compound wherein Rf is an  unsaturated C12‐28alkyl group, an unsaturated C12‐24alkyl group, an unsaturated C16‐24alkyl group,  an unsaturated C16‐20alkyl group, or an unsaturated C16‐20alkyl group  58. The method of claim 52‐55, comprising administering the lipid compound wherein Rf is derived  from a fatty acid.

59. The method of claim 58, comprising administering the lipid compound wherein Rf is derived from  a fatty acidacid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid,  sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid, linoleic acid, linoelaidic acid, α‐linolenic acid,  arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, erucic acid, docosahexaenoic acid, or a combination  thereof  60. The method of claim 59, comprising administering the lipid compound wherein Rf is derived from  α‐linolenic acid  61. The method of claim 52 or 53, comprising administering a compound having the formula: .

62. The method of claim 52, comprising administering the megastigmane compound wherein the  carbohydrate residue is in the (D)‐configuration.

63. The method of claim 52, comprising administering the megastigmane compound wherein  carbohydrate residue has the formula:

64. The method of claim 52 or 62‐63, comprising administering the megastigmane compound  wherein R2’ or R6’ are H.

65. The method of claim 52 or 62‐63, comprising administering the megastigmane compound  wherein R2’ and R6’ are H.

66. The method of claim 52 or 62‐63, comprising administering the megastigmane compound  wherein each of R2’, R3’, R4’, and R6’ are OH.

67. The method of claim 52 or 62‐66, comprising administering the megastigmane compound having  the formula: .

68. The method of claim 52 or 62‐67, comprising administering the megastigmane compound  wherein R2 is OH.

69. The method of claim 52 or 62‐68, comprising administering the megastigmane compound  wherein R1 is OH.

70. The method of claim 52 or 62‐69, comprising administering the megastigmane compound  wherein R3 is CH3.

71. The method of claim 52, 62‐68, or 70, comprising administering the megastigmane compound  wherein R1 and R4 are both H.

72. The method of claim 52 or 62‐71, comprising administering the megastigmane compound  wherein Rk and Rk* together form a carbonyl.

73. The method of claim 52 or 62‐72, comprising administering the megastigmane compound having  the formula: .

74. The method of claim 52 or 62‐72, comprising administering the megastigmane compound having  the formula: .

75. The method of claim 52, comprising administering the megastigmane compound having the  formula: .

76. The method of claim 52, comprising administering the megastigmane compound having the  formula:

77. The method of claim 42, comprising administering the capsainoside compound wherein Ra has  the formula: .

78. The method of claim 52 or 77, comprising adding the capsainoside compound wherein R2’, R3’,  R4’, and R6’ are each OH.

79. The method of claim 52, comprising administering the capsainoside compound having the  formula:

80. The method of claim 52 or 77‐78, comprising administering the capsainoside compound having 81. The method of claim 52 or 77‐78, comprising administering the capsainoside compound having  the formula: .

82. The method of claim 52 or 77, comprising administering the capsainoside compound having the .

83. The method of claim 52 or 77, comprising administering the capsainoside compound having the .

84. The method of claim 52 or 77, comprising administering the capsainoside compound having the  formula:   .

85. The method of claim 52, comprising administering the capsainoside compound having the  formula: .

86. The method of claim 52, comprising administering the capsainoside compound having the  formula: .

87. The method of claim 52, comprising administering the capsainoside compound having the  formula: .

88. The method of claim 52, comprising administering the capsainoside compound having the  formula: .

89. The method of claim 52, comprising administering the capsainoside compound having the  formula:  .

90. The method of claim 52, 77‐78, or 80‐84, comprising administering the capsainoside compound  wherein Ra has the formula:

91. The method of claim 52, 77‐78, 80‐84, or 90, comprising administering the capsainoside  compound wherein Rb has the formula: .

92. The method of claim 52, 77‐78, 80‐84, or 90, comprising administering the capsainoside  compound wherein Rb has the formula: .

93. The method of claim 52, 77‐78, 80‐84, or 90, comprising administering the capsainoside  compound wherein Rb has the formula:

94. The method of claim 52, 77‐78, 80‐84, or 90, comprising administering the capsainoside  compound wherein Rb has the formula:   .

95. The method of claim 52‐94, comprising administering at least at least one lipid compound and at  least one megastigmane compound, optionally further administering at least one capsainoside  compound.

96. The method of claim 52‐94, comprising administering at least at least one capsainoside  compound and at least one megastigmane compound, optionally further administering at least  one lipid compound.

97. The method of claim 52‐94, comprising administering at least at least one capsainoside  compound and at least one lipid compound, optionally further administering at least one  megastigmane compound.

98. The method of claim 52‐97, wherein the compound is administered topically.

99. The method of claim 52‐98, wherein the compound is administered in a composition comprising  a pharmaceutically acceptable excipient.

100. The method of claim 52‐99, wherein the compound is administered in a composition that is  a liniment, lotion, cream, ointment, paste, solution, or suspension  101. The method of claim 52‐100, wherein the pain sensation is due to neuropathic pain,  including post‐herpetic neuropathic pain, HIV‐associated neuropathic pain, cancer‐associated  neuropathic pain, chemotherapy‐associated neuropathic pain, diabetic neuropathic pain,  peripheral neuropathic pain, and idiopathic neuropathic pain, or a wound.

102. The method of claim 52‐101, wherein the pain sensation is due to a trauma wound, a  surgical wound, a burn wound, or an ulcer wound  103. A composition comprising a lipid compound having the formula: , or salt thereof, wherein  L is an optionally substituted C2‐6alkylene group;  R2 is selected from H and OH;  R3 is selected from H and OH;  R4 is selected from H and OH;  R2’ is selected from H and OH;  R3’ is selected from H and OH;  R4’ is selected from H and OH;  R6’ is selected from H and OH; and  Rf is saturated C lk l dC lk la megastigmane compound having the formula: ,  or a salt thereof, wherein  Rk and Rk* together form a carbonyl, or Rk is OH and Rk* is H;  R1 is H, CH3, or OH;  R2 is H, OH, or absent;  R3 is H, CH3, or OH;  R4 is H, CH3, or OH;  wherein the dashed lines represent a single or double bond, provided that the # bond and $ bond  are not both double bonds, and that when the # bond is a double bond then R2 is absent;  R2’ is selected from H and OH;  R3’ is selected from H and OH;  R4’ is selected from H and OH; and  R6’ is selected from H and OH; or  a capsainoside compound having the formula: ,  wherein:  R2’ is H or OH; R3’ is H or OH; R4’ is H or OH; and R6’ is H or OH,   further wherein one of R2’, R3’, R4’, or R6’ may be a carbohydrate residue having the formula: ,  wherein R2* is H or OH; R3* is H or OH; R4* is H or OH; and R6* is H or OH;  R0 is H or OH and Ro* is H or OH;  Rz is H or OH;  the two Rk and Rk groups together form a carbonyl, or are each H;  Ra is H, C1‐4alkyl, or group having the formula –[sugar]‐Rb, wherein [sugar] represents a group  composed of one or more carbohydrate residues, and Rb represents OH or Rb has the formula or  a group having the formula: ,  wherein   Rp is H or OH and Rp* is H or OH;  Rx is H or OH;  the two Rk* groups together form a carbonyl, or are each H;  R2a is H or OH; R3a is H or OH; R4a is H or OH; and R6a is H or OH, or   further wherein one of R2a, R3a, R4a, or R6a may be a carbohydrate residue having the formula: ,  wherein R2b is H or OH; R3b is H or OH; R4b is H or OH; and R6b is H or OH;  or a combination thereof,  wherein the composition is a topically applied composition, the composition comprises the  compounds in an amount of at least 50 wt.%, or the composition is an aqueous composition  comprising the compounds in an amount of at least 90 wt.% of the non‐water components.

104. The co  wherein R2, R3, R2, R4, R2’, R3’, R4’, and R6’ are each OH.

105. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the compound:   ,  or a combination thereof.

106. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the compound: or a combination thereof.

107. The composition of claim 103‐106, wherein the composition comprises the lipid compound  in which Rf is a saturated C12‐28alkyl group, a saturated C12‐24alkyl group, a saturated C16‐24alkyl  group, a saturated C16‐20alkyl group, a saturated C16‐20alkyl group, or an unsaturated C12‐32alkyl  group having one carbon‐carbon double, two carbon‐carbon double bonds, three carbon‐carbon  double bonds, four carbon‐carbon double bonds, five carbon‐carbon double bonds, or six  carbon‐carbon double bonds.

108. The composition of claim 103‐106, wherein the composition comprises the lipid compound  wherein Rf is an unsaturated C12‐28alkyl group, an unsaturated C12‐24alkyl group, an unsaturated  C‐24alkyl group, an unsaturated C16‐20alkyl group, or an unsaturated C16‐20alkyl group  109. The composition of claim 103‐106, wherein the composition comprises the lipid compound  wherein Rf is derived from a fatty acid.

110. The composition of claim 109, wherein the composition comprises the lipid compound  wherein Rf is derived from a fatty acid selected from caprylic acid, capric acid, lauric acid,  myristic acmyristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid, linoleic  acid, linoelaidic acid, α‐linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, erucic acid,  docosahexaenoic acid, or a combination thereof  111. The composition of claim 110, wherein the composition comprises the lipid compound  wherein Rf is derived from α‐linolenic acid  112. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the compound having the  formula: .

113. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the megastigmane  compound wherein the carbohydrate residue is in the (D)‐configuration.

114. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the megastigmane  compound wherein carbohydrate residue has the formula:

115. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the megastigmane  compound wherein R2’ or R6’ are H.

116. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the megastigmane  compound wherein R2’ and R6’ are H.

117. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the megastigmane  compound wherein each of R2’, R3’, R4’, and R6’ are OH.

118. The composition of claim 103 or 113‐117, wherein the composition comprises the  megastigmane compound having the formula: .

119. The composition of claim 103 or 113‐118, wherein the composition comprises the  megastigmane compound wherein R2 is OH.

120. The composition of claim 103 or 113‐118, wherein the composition comprises the  megastigmane compound wherein R1 is OH.

121. The composition of claim 103 or 113‐118, wherein the composition comprises the  megastigmane compound wherein R3 is CH3.

122. The composition of claim 103 or 113‐119, or 121, wherein the composition comprises the  megastigmane compound wherein R1 and R4 are both H.

123. The composition of claim 103 or 113‐122, wherein the composition comprises the  megastigmane compound wherein Rk and Rk* together form a carbonyl.

124. The composition of claim 103 or 113‐123, wherein the composition comprises the  megastigmane compound having the formula: .

125. The composition of claim 103 or 113‐124, wherein the composition comprises the  megastigmane compound having the formula: .

126. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the megastigmane  compound having the formula: .

127. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the megastigmane  compound having the formula:

128. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the capsainoside  compound wherein Ra has the formula: .

129. The composition of claim 103 or 128, wherein the composition comprises the capsainoside  compound wherein R2’, R3’, R4’, and R6’ are each OH.

130. The composition of claim 103 or 129, wherein the composition comprises the capsainoside  compound having the formula:

131. The composition of claim 103 or 128‐129, wherein the composition comprises the  capsainoside compound having the formula: .

132. The composition of claim 103 or 128‐129, wherein the composition comprises the  capsainoside compound having the formula:

133. The composition of claim 103 or 128, wherein the composition comprises the capsainoside  compound having the formula:

134. The composition of claim 103 or 128, wherein the composition comprises the capsainoside  compound having the formula:  .

135. The composition of claim 103 or 128, wherein the composition comprises the capsainoside  c  .

136. The composition of claim 103 or 129, wherein the composition comprises the capsainoside  compound having the formula: .

137. The composition of claim 103 or 129, wherein the composition comprises the capsainoside  compound having the formula: .

138. The composition of claim 103 or 129, wherein the composition comprises the capsainoside  compound having the formula: .

139. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the capsainoside  compound having the formula: .

140. The composition of claim 103, wherein the composition comprises the capsainoside  compound having the formula:  .

141. The composition of claim 85, wherein the composition comprises the capsainoside  compound wherein Ra has the formula:

142. The composition of claim 103, 128‐129, 131‐135, or 141, wherein the composition comprises  the capsainoside compound wherein Rb has the formula: .

143. The composition of claim 103, 128‐129, 131‐135, or 141, wherein the composition comprises  the capsainoside compound wherein Rb has the formula: .

144. The composition of claim 103, 128‐129, 131‐135, or 141, wherein the composition comprises  the capsainoside compound wherein Rb has the formula:

145. The composition of claim 103, 128‐129, 131‐135, or 141, wherein the composition comprises  the capsainoside compound wherein Rb has the formula:   .

146. The composition of claim 103‐145, comprising the compound in an amount of at least 75  wt.%, 80 wt.%, 85 wt.%, 90 wt.%, 95 wt.%, 98 wt.%, or 99 wt.%.

147. The composition of claim 103‐145, wherein the composition is a topically applied  composition comprising a skin penetration enhancer, emollient, silicone oil, ester oil, mineral oil,  fatty acid ester, humectant, skin plumper, anti‐inflammatory agent, chelating agent, vitamin,  thickener, gelling agent, structuring agent, protein, immune modulator, corticosteroid, non‐ steroidal immune modulator, or a combination thereof.

148. The method of claim 103‐145, wherein composition is an aqueous composition comprising a  buffer and / or preservative.

149. The composition of claim 103‐145 or 148, wherein composition is an aqueous composition  having a pH from 2‐7, 3‐7, 4‐7, 5‐7, 6‐7, 2‐4, 3‐5, 4‐6, or 6‐8.

Images