Quinoline derivatives and pharmarceutical compositions thereof for the treatment of disease

Abstract

Disclosed herein are a quinoline derivative, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a PI3Kα inhibitor, and a pharmaceutical composition comprising the same. Further disclosed herein is a method of treating cancer using a quinoline derivative, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a PI3Kα inhibitor.

Description

QUINOLINE DERIVATIVES AND PHARMARCEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF DISEASE

[0001] FIELD OF THE DISCLOSURE

[0002] Disclosed herein are a quinoline derivative, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a PI3Kα inhibitor, and a pharmaceutical composition comprising the same. Further disclosed herein is a method of treating cancer using a quinoline derivative, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a PI3Kα inhibitor.

[0003] BACKGROUND OF THE DISCLOSURE

[0004] Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling is one of the most frequently aberrantly activated pathways in human cancers. Under physiological conditions, the PI3K pathway is activated in response to insulin, growth factors and cytokines. Activated PI3K regulates key metabolic processes, including glucose metabolism, biosynthesis of macromolecules and maintenance of redox balance, to support both systemic metabolic homeostasis and the growth of individual cells. Oncogenic activation of the PI3K pathway in cancer cells reprograms cellular metabolism by augmenting the activity of nutrient transporters and metabolic enzymes, thereby supporting the anabolic demands of aberrantly growing cells.

[0005] The PI3K signaling network is activated downstream of receptor tyrosine kinases (RTKs) , cytokine receptors, integrins and G protein-coupled receptors (GPCRs) and plays a central role in promoting cell survival and growth (Fruman et al., 2017) . Class IA PI3K exists as heterodimers of a catalytic subunit (p110α, p110β or p110δ) associated with a regulatory subunit (p85α or p85β, or shorter variants thereof) (Thorpe, Yuzugullu, &Zhao, 2015) . Activation of PI3K at the plasma membrane stimulates phosphorylation of its phospholipid substrate phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate (PtdIns (4, 5) P2) to produce the second messenger, phosphatidylinositol 3, 4, 5-trisphosphate (PtdIns (3, 4, 5) P3) . PtdIns (3, 4, 5) P3 accumulation at the plasma membrane, and perhaps at other intracellular membranes, creates docking sites to recruit downstream effector proteins that contain a subclass of pleckstrin homology (PH) domain, including protein kinase (such as AKT and BTK) , adaptor proteins and regulators of GTPase, to regulate their activities.

[0006] Genetic events leading to growth factor-independent activation of the PI3K pathway is one of the most frequently occurring drivers of human cancer. Among the genetic alternations, PIK3CA mutation is one of the most frequently mutated kinase gene in solid tumors, with mutation rate of ～14%across all cancers (Zhang et al., 2017) . It is now evident that cancers of the endometrium, breast, colon, lung, as well as benign tumors of the skin are among the tumor types with the highest frequencies of PIK3CA mutations (Samuels &Waldman, 2010) . Oncogenic mutation of PIK3CA is highly enriched at hotspot mutations in the helical (E542K, E545K) and kinase (H1047R) domains (Arafeh &Samuels, 2019) .

[0007] Given the oncogenic functions of PIK3CA mutation in cancer progression, several inhibitors of PI3Kα have been developed, and one p110α-selective PI3K inhibitor Alpelisib (BYL719) has shown improved clinical responses when used in combination with estrogen receptor antagonist (Andre et al., 2019) , which was thus approved by FDA to treat HR+Her2-metastasis breast cancer harboring PIK3CA mutation.

[0008] Though there is drug be approved and also several inhibitors being continuously investigated in clinical trials, the efficacy of p110α-selective PI3K inhibitors are modest, in part due to the on-target toxicity of hyperglycemia and / or hyperinsulinemia. Targeted inhibition of PI3Kα disrupts glucose metabolism in multiple tissues, which prevents glucose uptake in the skeletal muscle and adipose tissue,  resulting in hyperglycemia. Hyperglycemia is usually transient at the early stage of PI3Kα inhibition, due to compensatory insulin release from the pancreas. However, the hyperglycemia may be exacerbated or prolonged in patients with any degree of insulin resistance and, in these cases, requires discontinuation of therapy (Mayer et al., 2017) . In addition, it is reported in pre-clinical study that high level of insulin in circulation would activate PI3K-mTOR signaling axis in tumors, compromising the effectiveness of PI3Kα inhibitors (Hopkins et al., 2018) .

[0009] Hence, we reasoned that it might be feasible to improve the therapeutic index by identifying compounds with increased selectivity for mutant PI3Kα over wild-type PI3Kα. This is expected to specifically inhibit the mutant PI3Kα in cancer cell and sparing the wild-type PI3Kα in the host tissues, which thus create a larger therapeutic window, enabling sufficient target inhibition and achieve improved anti-tumor efficacy.

[0010] SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0011] In the first aspect, disclosed herein are quinoline derivative of Formula (I) , or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, a deuterated analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used as a PI3Kα inhibitor. The first embodiment comprises the following aspects:

[0012] Aspect 1. A compound of Formula (I)

[0013] or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, a deuterated analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0014] wherein

[0015] the symbol in the moiety indicates that the moiety is aromatic;

[0016] the dotted line in the moiety is a single bond or not present; and the moiety is either aromatic or non-aromatic;

[0017] Q2 is -C (R5R51) -, -C (R5) =, -N (R52) -, or -N=; Q3 is -C (R6R61) -, -C (R6) =, -N (R62) -, or -N=; and Q4 is -C (R7R71) -, -C (R7) =, -N (R72) -or -N=, provided that at most two of Q2, Q3, and Q4 is nitrogen;

[0018] Q5 is -C (R8) = or -N=;

[0019] R1 is hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -NR1aR1b, -P (O) R1aR1b, -SR1a, -OR1a, -COR1a, -CO2R1a, -CONR1aR1b, -NR1aCOR1b, -SO2R1b, or -NR1aSO2R1b, wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R11a;

[0020] each R11a is independently hydrogen, halogen, oxo, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR1a, -COR1a, -CO2R1a, -CONR1aR1b, -NR1aR1b, -NR1aCOR1b, -NR1aCONR1bR1c, or -NR1aCO2R1b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R1d;

[0021] R1a, R1b, and R1c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R1d;

[0022] each R1d is independently hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0023] *-L2A-**is a covalent bond, *-N (R21a) C (O) -**, **-N (R21a) C (O) -*, *- (CR22aR23a) m-C (R22a) =C (R23a) - (CR22aR23a) n-**, or wherein one or more methylene units of *- (CH2) m-C (R22a) =C (R23a) - (CH2) n-**, and are optionally and independently replaced by -CH (R22a) -, -C (R22aR23a) -, cycloalkylene, heterocycloalkylene, -N (R21a) -, -N (R21a) C (O) -, -N (R21a) C (NR21b) -, -N (R21a) C (NOR21b) -, -N (R21a) C (NCN) -, -C (O) N (R21a) -, -N (R21a) S (O) 2-, -S (O) 2N (R21a) -, -O-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-; wherein *refers to the position attached to the  moiety, and **refers to the position attached to R2A;

[0024] m, and n are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

[0025] R21a and R21b are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R211b;

[0026] each R211b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C1-6haloalkyl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0027] R22a, and R23a are each independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR222a, -COR222a, -CO2R222a, -CONR222aR222b, -NR222aR222b, -NR222aCOR222b, -NR222aCONR222bR222c, or -NR222aCO2R222b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R223a;

[0028] R222a, R222b, and R222c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R223a;

[0029] each R223a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0030] R2A is selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, unsaturated heterocyclic ring comprising at least one carbon-carbon double bond, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl,  unsaturated heterocyclic ring, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R24a;

[0031] each R24a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO2, -P (O) R241bR241c, -OR241a, -SF5, -SR241a, -COR241a, -CO2R241a, -CONR241aR241b, -NR241aR241b, -NR241aCOR241b, -NR241aCONR241bR241c, or -NR241aCO2R241b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R242a;

[0032] each R242a is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, -CONH2, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R243a;

[0033] R241a, R241b, and R241c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R243a;

[0034] each R243a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -CONH2, -N (C1-6alkyl) 2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0035] R3 is hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR3a, -COR3a, -CO2R3a, -CONR3aR3b, -NR3aR3b, -NR3aCOR3b, -NR3aCONR3bR3c, or -NR3aCO2R3b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R33a;

[0036] each R33a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0037] R3a, R3b, and R3c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R333a;

[0038] each R333a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0039] R4A and R4B, which may be the same or different, are each independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR4a, -COR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR4b, -NR4aCONR4bR4d, or -NR4aCO2R4b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R44a;

[0040] each R44a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0041] R4a, R4b, and R4d are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent RM;

[0042] each RM is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0043] R4C is hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl are each independently optionally substituted with at least one substituent R44d;

[0044] each R44d is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0045] R4D is cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R44e;

[0046] each R44e is independently halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -SF5, -CN, -NO2, -OR444d, -SO2R444d, -COR444d, -CO2R444d, -CONR444dR444e, -C (=NR444d) NR444eR444f, -NR444dR444e, -NR444dCOR444e, -NR444dCONR444eR444f, -NR444dCO2R444e, -NR444dSONR444eR444f, -SO2NR444eR444f, -SO2NR444eCOR444f , or -NR444dSO2R444e; each of said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl are each independently optionally substituted with at least one substituent RN;

[0047] R444d, R444e, and R444f are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C1-6haloalkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0048] RN is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0049] R5 and R51, if present, are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -SF5, -OR5a, -COR5a, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -NR5aR5b, -NR5aCOR5b, -NR5aCONR5bR5c, or -NR5aCO2R5b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R55a; each R55a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0050] R5a, R5b, and R5c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R555a;

[0051] each R555a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0052] R6 and R61, if present, are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, - SF5, -OR6a, -COR6a, -CO2R6a, -CONR6aR6b, -NR6aR6b, -NR6aCOR6b, -NR6aCONR6bR6c, or -NR6aCO2R6b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R66a;

[0053] each R66a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C1-6haloalkyl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0054] R6a, R6b, and R6c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R666a;

[0055] each R666a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0056] R7 and R71, if present, are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -SF5, -CN, -NO2, oxo, -OR7a, -COR7a, -CO2R7a, -CONR7aR7b, -NR7aR7b, -NR7aCOR7b, -NR7aCONR7bR7c, or -NR7aCO2R7b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R77a;

[0057] each R77a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0058] R7a, R7b, and R7c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R777a;

[0059] each R777a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0060] R52, R62 and R72, if present, are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R52A;

[0061] each R52A is independently hydrogen, halogen, oxo, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR52a, -COR52a, -CO2R52a, -CONR52aR52b, -NR52aR52b, -NR52aCOR52b, -NR52aCONR52bR52c, or -NR52aCO2R52b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R52d;

[0062] R52a, R52b, and R52c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R52d;

[0063] each R52d is independently hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0064] R8 is hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -SF5, -CN, -NO2, -OR8a, -COR8a, -CO2R8a, -CONR8aR8b, -NR8aR8b, -NR8aCOR8b, -NR8aCONR8bR8d, or -NR8aCO2R8b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R88a;

[0065] each R88a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;

[0066] R8a, R8b, and R8d are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent RN.

[0067] In some embodiments,  is an aromatic ring, wherein Q2 is -C (R5) = or -N=; Q3 is -C (R6) = or -N=; and Q4 is -C (R7) = or -N=.

[0068] In some embodiments, provided that the valence is met,  is a non-aromatic ring, wherein Q2 is -C (R5R51) -, -C (R5) =, -N (R52) -, or -N=; Q3 is -C (R6R61) -, -C (R6) =, -N (R62) -, or -N=; Q4 is -C (R7R71) -, -C (R7) =, -N (R72) -or -N=.

[0069] Aspect 2. The compound according to aspect 1, of formula (II-1) - (II-13) :

[0070] wherein Q2, Q3, Q4, Q5, R1, L2A, R2A, R3, R4A, R4B, R4C, R4D, R5, R6, R62, R7 and R8, are defined as aspect 1.

[0071] Aspect 3. The compound according to aspect 1, of formula (III-1) - (III-18) :

[0072] wherein each R44e1 is -C (O) OR444d;

[0073] R444d is selected from hydrogen, or -C1-6alkyl; and

[0074] R44e2, R44e3, R44e4, and R44e5 are each independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -O-C1-6haloalkyl, -O-C3-7cycloalkyl.

[0075] Aspect 4. The compound according to aspect 3, of formula (IV-1) or (IV-2) :

[0076] Aspect 5. The compound according to aspect 1 or aspect 2, of formula (V-1) or (V-2) :

[0077] wherein cyl1and cyl2 are each independently 5-, or 6-, membered cycloalkyl ring, cycloalkenyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring, or heteroaryl ring;

[0078] at least one of cyl1and cyl2 is a aromatic ring;

[0079] cyl1and cyl2 are each independently and optionally substituted by RQ;

[0080] RQ is hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -O-C1-6haloalkyl, -O-C3-7cycloalkyl;

[0081] nQ is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0082] Aspect 6. The compound according to aspect 5, of formula (V-1) - (V-20) :

[0083] Aspect 7. The compound according to any one of Aspects 1 to 6, wherein:

[0084] *-L2A-**is a covalent bond, *-O-**, *-S-**, *-NHS (O) 2-**, *-S (O) 2NH-**, *-NHC (O) -**, **-NHC (O) -*, *-CH=CH-**, or *-CH≡CH-**.

[0085] Aspect 8. The compound according to any one of Aspects 1-6, wherein:

[0086] *-L2A-**is a covalent bond.

[0087] Aspect 9. The compound according to any one of aspects 1 to 8, wherein:

[0088] R2A is selected from methyl,

[0089] each RY1 is independently hydrogen, halogen, oxo, -OH, -CN, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -NH2, -NHC (O) (C1-6alkyl) , -CONH2, -CONH (C1-6alkyl) , -N (CH3) - (CH2) 1-3-N (-C1-6alkyl) 2, -OR241a, -P (O) R241bR241c, 3-to 12-membered cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, 6-or 10-membered aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, wherein said C1-6alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent RY1a;

[0090] each RY2 is independently hydrogen, -C1-6alkyl, 3-to 12-membered cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, 6-or 10-membered aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, wherein said -C1-6alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent RY1a;

[0091] R241a, R241b, and R241c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, 5-to 12-membered aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent RY1a;

[0092] each RY1a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, deuterated-C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, -N (C1-6alkyl) 2, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, 6-membered aryl, 5-to 7-membered heteroaryl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, -OH, -CONH2, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R243a; or

[0093] two of RY1a substituted at same or different atom (s) , together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form an oxo, a C3-10 cycloalkyl, 4-to 12-membered heterocyclyl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and optionally oxidized sulfur, 6-to 12-membered aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and optionally oxidized sulfur; wherein said C3-10 cycloalkyl, 4-to 12-membered heterocyclyl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and optionally oxidized sulfur, 6-to 12-membered aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl ring is each independently optionally substituted with at least one substituent selected from hydrogen, halogen, -NO2, -N (C1-6alkyl) 2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -CN, -OH, -NH2, -CONH2, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, and -CO2C1-6alkyl;

[0094] each R243a is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N (C1-6alkyl) 2, -NH (heteroaryl) , -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, 3-to 7-membered aryl, 3-to 7-membered heteroaryl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, -CONH2, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl; wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is each independently unsubstituted or optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, or -NH2;

[0095] n2 is each independently selected from 0, 1, 2, or 3; and

[0096] n1 is each independently selected from 0, 1, 2, or 3.

[0097] Aspect 10. The compound according to aspect 9, wherein:

[0098] R2A is selected from

[0099] each RY1 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -CONH2, -P (O) (C1-6alkyl) 2, cyclobutanyl, pyrazolyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azetidinyl, -O-tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiomorpholine 1, 1-dioxidyl, dihydropyranyl, -O-piperidinyl, 5-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonanyl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.1] heptanyl, 3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonanyl, 4, 5-dihydroisoxazolyl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazinyl, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octanyl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanyl, 1, 6-diazaspiro [3.3] heptanyl, 5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, 1, 4-diazepanyl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptanyl, 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptanyl, or -NR241bR241c; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -P (O) (C1-6alkyl) 2, cyclobutanyl, pyrazolyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azetidinyl, -O-tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiomorpholine 1, 1-dioxidyl, dihydropyranyl, -O-piperidinyl, 5-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonanyl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.1] heptanyl, 3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonanyl, 4, 5-dihydroisoxazolyl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazinyl, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octanyl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanyl, 1, 6-diazaspiro [3.3] heptanyl, 5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, 1, 4-diazepanyl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptanyl, or 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptanyl is each independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, or 4 RY1a;

[0100] each RY2 is independently hydrogen, -C1-6alkyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or phenyl; wherein said -C1-6alkyl is unsubstituted or substituted with -OH, or-OC1-6alkyl;

[0101] RY1a is each independently selected from halogen, -OH, -CN, -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -OC1-6alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, cyclopropanyl, -CD3, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, -C (O) C1-6alkyl, azetidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and piperidinyl; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, cyclopropanyl, -CD3, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, -C (O) C1-6alkyl, azetidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or piperidinyl is each independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 R243a; or

[0102] or two of RY1a substituted at same or different atom (s) , together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form an oxo, a cyclopropane ring, an oxetane ring, a piperidinyl ring, a piperazinyl ring, a morpholinyl ring, an azetidinyl ring, or a pyrrolidinyl ring;

[0103] R243a is each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, -N (C1-6alkyl) 2, -NH (pyrimidinyl) , -C1-6alkyl, -C1-6alkyl-OH, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, and pyrimidinyl; wherein said pyrimidinyl is unsubstituted or substituted with -NH2;

[0104] R241b, and R241c are each independently hydrogen, or -C1-6alkyl; wherein said -C1-6alkyl is unsubstituted or substituted with -N (C1-6alkyl) 2, or -CONH2.

[0105] Aspect 11. The compound according to any one of Aspects 1 -9, wherein the compound is of formula (IV-5) or formula (IV-6) :

[0106] or a stereoisomer , tautomer, deuterated analog, or pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0107] whereinR4A is hydrogen, and R4B is -C1-6alkyl; Y is CRY12 or N; and

[0108] RY11, RY12, RY13, RY14, and RY15 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NH2, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -NHC (O) (C1-6alkyl) , -CONH2, -CONH (C1-6alkyl) , -OC1-6alkyl, C3-7 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, or -N (CH3) - (CH2) 1-3-N (-C1-6alkyl) 2, wherein said 4-to 6-membered heterocyclyl is unsubstituted or optionally substituted with at least one substituent RY1a; and wherein at least two of RY11, RY13, RY14, and RY15 are hydrogen.

[0109] Aspect 12. The compound according to Aspect 11, wherein:

[0110] RY11, RY12RY14, and RY15 are each independently hydrogen, halogen, -NH2, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, or -OC1-6alkyl;

[0111] RY13 is piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azetidinyl, or pyrrolidinyl; wherein said piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azetidinyl, or pyrrolidinyl is optionally substituted with at least one substituent RY1a;

[0112] each RY1a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, deuterated -C1-6alkyl, -OH, -OC1-6alkyl, -N (CH3) 2, -N (CH3) C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, cyclopropanyl, tetrahydropyridinyl, morpholinyl, piperazinyl, propinyl, -C (O) CH3, or -CN; wherein said -C1-6alkyl, -C (O) CH3, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, cyclopropanyl, tetrahydropyridinyl, or propinyl is each independently optionally substituted with at least one substituent R243a;

[0113] or two of RY1a substituted at same or different atom (s) , together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form an oxo, a cyclopropane ring, an oxetane ring, a piperidinyl ring, a piperazinyl ring, a morpholinyl ring, an azetidinyl ring, or a pyrrolidinyl ring;

[0114] R243a is each independently selected from hydrogen, halogen, -N (C1-6alkyl) 2, -NH (pyrimidinyl) , pyrimidinyl, -C1-6alkyl, -C1-6alkyl-OH, -C1-6haloalkyl, -CN, -OH, -NH2, -CONH2, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, and -CO2C1-6alkyl; wherein said pyrimidinyl is unsubstituted or substituted with -NH2.

[0115] Aspect 13. The compound according to any one of Aspects 1 -12, wherein the compound is of formula (V-20) , formula (V-24) , formula (V-28) , or formula (V-32) :

[0116] or a stereoisomer, tautomer, deuterated analog, or pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0117] wherein

[0118] Q4 is CR44e2 or N; R44e2 is hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, or -C1-6alkoxy;

[0119] R44e3, R44e4, and R44e5 are each independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, or -C1-6alkoxy;

[0120] RY11, RY12, RY14, and RY15 are each independently hydrogen, halogen, -NH2, -CF3, or -OC1-6alkyl;

[0121] R242a is each independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, deuterated -C1-6alkyl, -OH, -OC1-6alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, -NH (C1-6alkyl) , -haloC1-6alkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, cyclopropanyl, - (CH2) 1-3-NH (pyrimidinyl) , - (CH2) 1-3-pyrimidinyl-NH2, tetrahydropyridinyl, morpholinyl, piperazinyl, propinyl, -C (O) CH3, or -CN; wherein said -C (O) CH3, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, cyclopropanyl, - (CH2) 1-3-NH (pyrimidinyl) , - (CH2) 1-3-pyrimidinyl-NH2, tetrahydropyridinyl, or propinyl is each independently optionally substituted with at least one substituent R243a;

[0122] two of R242a substituted at same or different atom (s) , together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form an oxo, cyclopropanyl ring, oxetanyl ring, piperidinyl ring, piperazinyl ring, morpholinyl ring, azetidinyl ring, tetrahydrofuranyl ring, or pyrrolidinyl ring; or

[0123] (R242a and RY12) , or (R242a and RY14) together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form morpholinyl ring,

[0124] R243a is hydrogen, halogen, -NO2, -N (C1-6alkyl) 2, -C1-6alkyl, -C1-6alkyl-OH, -C1-6haloalkyl, -CN, -OH, -NH2, -CONH2, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, and -CO2C1-6alkyl.

[0125] Aspect 14. The compound according to any one of aspects 1 to 9, wherein:

[0126] R2A is selected from methyl,

[0127] Aspect 15. The compound according to any one of Aspects 1 to 9, wherein: R2A is selected from

[0128] Aspect 16. The compound according to any one of aspects 1 to 15, R4A is hydrogen, and R4B is -C1-6alkyl; wherein said -C1-6alkyl is optionally substituted with at least one substituent R44a; and

[0129] each R44a is independently halogen, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, or -OC1-6alkyl.

[0130] Aspect 17. The compound according to any one of Aspects 1-15, wherein:

[0131] R4A is hydrogen or deuterium, and R4B is -C1-6alkyl or deuterated -C1-6alkyl; the carbon atom to which R4A and R4B are attached is in the R configuration.

[0132] Aspect 18. The compound according to any one of Aspects 1 to 17, wherein:

[0133] R4C is hydrogen, or -C1-6alkyl.

[0134] Aspect 19. The compound according to any one of Aspects 1 to 17, wherein R4C is hydrogen.

[0135] Aspect 20. The compound according to any one of Aspects 1 to 2, wherein:

[0136] R4D is phenyl, or pyridinyl; wherein said phenyl or pyridinyl is each independently optionally substituted with at least one substituent R44e;

[0137] each R44e is independently halogen, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, deuterated -OC1-6alkyl, -O-C1-6haloalkyl, -O-C3-7cycloalkyl, or -C (O) OR444d;

[0138] R444d is each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C1-6alkylene-O-C (O) -O-C1-6alkyl, -C1-6alkylene-O-C (O) -O-C3-7cycloalkyl, -C1-6alkylene-heterocyclyl, or -C1-6alkylene-O-C (O) -O-heterocyclyl; wherein each of said -C1-6alkyl, -C1-6alkylene-O-C (O) -O-C1-6alkyl, -C1-6alkylene-O-C (O) -O-C3-7cycloalkyl, -C1-6alkylene-heterocyclyl, or -C1-6alkylene-O-C (O) -O-heterocyclyl is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from oxo or -C1-3alkyl.

[0139] Aspect 21. The compound according to any one of Aspects 1 to 2, wherein R4D is

[0140] Aspect 22. The compound according to any one of Aspects 1-21, wherein R1 is hydrogen, -CN, -C1-6alkyl, -OR1a, -COR1a, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, -NR1aR1b, -P (O) R1aR1b, -CONR1aR1b, -NR1aCOR1b, - SO2R1b, or -NR1aSO2R1b; wherein said -C1-6alkyl, heterocyclyl, heteroaryl, or aryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R11a;

[0141] each R11a is independently hydrogen, halogen, oxo, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR1a, -COR1a, -CO2R1a, -CONR1aR1b, -NR1aR1b, -NR1aCOR1b, -NR1aCONR1bR1c, or -NR1aCO2R1b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R1d;

[0142] R1a, R1b, and R1c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R1d;

[0143] each R1d is independently hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl.

[0144] Aspect 23. The compound according to any one of Aspects 1-21, wherein R1 is hydrogen, methyl, -CN, -CH2OCH3, -OCH3, -COCH3, -CH2OH, -CONH2, -SO2CH3, -NR1aCO CH3, -NHSO2CH3, -NHCH3, -CH2CN, -P (=O) (CH3) 2,

[0145] preferably, R1 is methyl, or -CN.

[0146] Aspect 24. The compound according to any one of Aspects 1-21, wherein R3 is hydrogen.

[0147] Aspect 25. The compound according to any one of Aspects 1-24, wherein R5 is hydrogen.

[0148] Aspect 26. The compound according to any one of Aspects 1-25, wherein R6 is -C1-6alkyl optionally unsubstituted or substituted with at least one halogen; preferably, R6 is -CH3, -CH2F, -CHF2, or -CF3; more preferably, R6 is -CH3, or -CF3.

[0149] Aspect 27. The compound according to any one of claims 1-25, wherein R6 is deuterated methyl; preferably, R6 is -CD3.

[0150] Aspect 28. The compound according to any one of Aspect s 1-27, wherein R7 is hydrogen.

[0151] Aspect 29. The compound according to any one of Aspects 1-28, wherein R1 is -CD3; R4A is D; and R4B is -CD3, R6 is -CD3.

[0152] Aspect 30. The compound according toAspect 1, wherein R8 is hydrogen, -CH3 or -CN.

[0153] Aspect 31. The compound according toAspect 1, wherein R62 is -C1-6alkyl optionally unsubstituted or substituted with at least one halogen; preferably, R6 is -CH3, -CH2F, -CHF2, or -CF3; more preferably, R6 is -CH3, or -CF3.

[0154] Aspect 32. A compound selected from:

[0155] Aspect 33. A compound of Formula (VI-1) :

[0156] or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, a deuterated analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0157] wherein R1, L2A, R3, R4A, R4B, R4C, R4D, R5, R6, R7, and R8, are defined as above aspects 1-32;

[0158] R2A is selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, monocyclic heteroaryl, heteroaryl fused heteroaryl, heteroaryl fused aryl or tricyclic heterocyclyl ring; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, monocyclic heteroaryl, heteroaryl fused heteroaryl, heteroaryl fused aryl or tricyclic heterocyclyl ring are each independently optionally substituted with at least one substituent R24a;

[0159] each R24a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -P (O) R241bR241c, -OR241a, -SR241a, -COR241a, -CO2R241a, -CONR241aR241b, -NR241aR241b, -NR241aCOR241b, -NR241aCONR241bR241c, or -NR241aCO2R241b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R242a;

[0160] each R242a is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R243a;

[0161] R241a, R241b, and R241c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R243a;

[0162] each R243a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl.

[0163] Aspect 34. A compound of Formula (VI-2) - (VI-6) :

[0164] or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, a deuterated analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0165] wherein R1, L2A, R2A, R3, R4A, R4B, R4C, R4D, R5, R6, R7, and R8, are defined as above aspects 1-43.

[0166] Aspect 35. The compound according to aspect 33 or 34, wherein R1 is hydrogen, -CN, or -C1-6alkyl.

[0167] Aspect 36. The compound according to aspect 33 or 34, wherein R6 is hydrogen, or -C1-6alkyl.

[0168] Aspect 37. The compound according to aspect 33 or 34, wherein R6 is hydrogen.

[0169] Aspect 38. The compound according to aspect 33 or 34, the compound of Formula (VI) is

[0170] Aspect 39. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of aspects 1-38, or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0171] In the second aspect, disclosed herein is a method for treating or preventing a disorder or a disease responsive to the inhibition of PI3Kα activity in a subject, comprising administering to the subject the compound disclosed herein, or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0172] In an embodiment, the subject has PI3Kα containing at least one of the following mutations: H1047R, E542K, and E545K.

[0173] In an embodiment, the disorder or disease is an inflammatory disorder, an autoimmune disease, or a cancer.

[0174] In an embodiment, the disorder or disease is a cancer.

[0175] In an embodiment, the disorder or disease is selected from the group consisting of: endometrial cancer, gastric cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, head and neck cancer, breast cancer, brain cancer, prostate cancer, cervical cancer, glioblastoma, pancreatic cancer, bladder cancer, CLOVES syndrome (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformations, Epidermal Nevis, Spinal / Skeletal Anomalies / Scoliosis) and PROS syndrome (PIK3CA-related overgrowth syndrome) .DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0176] The following terms have the indicated meaning throughout the specification:

[0177] Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.

[0178] The following terms have the indicated meanings throughout the specification:

[0179] As used herein, including the appended claims, the singular forms of words such as "a" , "an" , and "the" , include their corresponding plural references unless the context clearly indicates otherwise.

[0180] The term "or" is used to mean, and is used interchangeably with, the term “and / or” unless the context clearly dictates otherwise.

[0181] The term “hydrogen” includes protium, tritium and deuterium. Any hydrogen can be replaced by tritium or deuterium.

[0182] The term "alkyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched, saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 18, such as from 1 to 12, further such as from 1 to 10, more further such as from 1 to 8, or from 1 to 6, or from 1 to 4, carbon atoms. Examples of alkyl groups comprising from 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6 alkyl) include, but not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( "n-Pr" ) , 2-propyl or isopropyl ( "i-Pr" ) , 1-butyl or n-butyl ( "n-Bu" ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( "i-Bu" ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( "s-Bu" ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( "t-Bu" ) , 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl groups.

[0183] The term “propyl” refers to 1-propyl or n-propyl ( "n-Pr" ) , 2-propyl or isopropyl ( "i-Pr" ) .

[0184] The term “butyl” refers to 1-butyl or n-butyl ( "n-Bu" ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( "i-Bu" ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( "s-Bu" ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( "t-Bu" ) .

[0185] The term “pentyl” refers to 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl.

[0186] The term “hexyl” refers to 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl.

[0187] The term "halogen” refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) and iodo (I) .

[0188] The term "haloalkyl" refers to an alkyl group in which one or more hydrogen is / are replaced by one or more halogen atoms such as fluoro, chloro, bromo, and iodo. Examples of the haloalkyl include haloC1-8alkyl, haloC1-6alkyl or halo C1-4alkyl, but not limited to -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CHCl2, -CF3, and the like.

[0189] The term "alkenyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon groups comprising at least one C=C double bond and from 2 to 18, such as from 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms. Examples of the alkenyl group, e.g., C2-6 alkenyl, include, but not limited to ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, buta-1, 3-dienyl, 2-methylbuta-1, 3-dienyl, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl, and hexa-1, 3-dienyl groups.

[0190] The term "alkynyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon group, comprising at least one C≡C triple bond and from 2 to 18, such as 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms. Examples of the alkynyl group, e.g., C2-6 alkynyl, include, but not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.

[0191] The term "cycloalkyl" refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, comprising monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups.

[0192] For example, the cycloalkyl group may comprise from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5, or 3 to 4 carbon atoms. Even further for example, the cycloalkyl  group may be selected from monocyclic group comprising from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6 carbon atoms. Examples of the monocyclic cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl groups. In particular, Examples of the saturated monocyclic cycloalkyl group, e.g., C3-8cycloalkyl, include, but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl groups. In a preferred embedment, the cycloalkyl is a monocyclic ring comprising 3 to 6 carbon atoms (abbreviated as C3-6 cycloalkyl) , including but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those having from 7 to 12 ring atoms arranged as a fused bicyclic ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] and [6, 6] ring systems, or as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo [1.1.1] pentane bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane. Further Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those arranged as a bicyclic ring selected from [5, 6] and [6, 6] ring systems.

[0193] The term "fused cycloalkyl" refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which is saturated and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.

[0194] The term "bridged cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other. The term "7 to 12 membered bridged cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other.

[0195] The term "cycloalkenyl" refers to non-aromatic cyclic alkyl groups of from 3 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one double bond and preferably from 1 to 2 double bonds. In one embodiment, the cycloalkenyl is cyclopentenyl or cyclohexenyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, or fused cycloalkenyl, preferably cyclohexenyl.

[0196] The term "fused cycloalkenyl" refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which contain at least one double bond and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.

[0197] The term "cycloalkynyl" refers to non-aromatic cycloalkyl groups of from 5 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one triple bond. For example, the cycloalkynyl is a fused cycloalkynyl.

[0198] The term "fused cycloalkynyl" refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which contains at least one triple bond and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.

[0199] Examples of fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, or fused cycloalkynyl include but are not limited to bicyclo [1.1.0] butyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [4.1.0] heptyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.2.0] octyl, decalin, as well as benzo 3 to 8 membered cycloalkyl, benzo C4-6 cycloalkenyl, 2, 3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1, 2, 3, 4-tetralyl, 1, 4-dihydronaphthyl, etc. Preferred embodiments are 8 to 9 membered fused ring, which refer to cyclic structures containing 8 to 9 ring atoms within the above examples.

[0200] The term "aryl" used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:

[0201] 5-and 6-membered carbocyclic aromatic rings, e.g., phenyl;

[0202] bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems, wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., naphthyl and indanyl; and,

[0203] tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., fluorenyl.

[0204] The terms "aromatic hydrocarbon ring" and "aryl" are used interchangeably throughout the disclosure herein. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon  atoms (i.e., C5-10 aryl) . Examples of a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring includes, but not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or phenyl ring or bicyclic fused aryl. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a phenyl ring.

[0205] Specifically, the term "bicyclic fused aryl" refers to a bicyclic aryl ring as defined herein. The typical bicyclic fused aryl is naphthalene, or

[0206] The term "heteroaryl" refers to a group selected from:

[0207] 5-, 6-or 7-membered aromatic, monocyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, in some embodiments, from 1 to 2, heteroatoms, selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) , with the remaining ring atoms being carbon;

[0208] 7-to 12-membered bicyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and

[0209] 11-to 14-membered tricyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in an aromatic ring.

[0210] For example, the heteroaryl includes

[0211] When the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to one another. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1. When the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different. The nitrogen atoms in the ring (s) of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides.

[0212] For example, the heteroaryl is a bicyclic fused heteroaryl, or a benzo fused heteroaryl.

[0213] Specifically, the term "bicyclic fused heteroaryl" refers to a 7-to 12-membered, preferably 7-to 10-membered, more preferably 9-or 10-membered fused bicyclic heteroaryl ring as defined herein. Typically, a bicyclic fused heteroaryl is 5-membered / 5-membered, 5-membered / 6-membered, 6-membered / 6-membered, or 6-membered / 7-membered bicyclic. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring.

[0214] Representative examples of bicyclic fused heteroaryl include, but not limited to, the following groups benzisoxazolyl, benzodiazolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzofuryl, benzoimidazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxazolyl, furopyridinyl, furopyrrolyl, imidazopyridinyl, imidazopyridyl, imidazothiazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, isoquinolinyl (or isoquinolyl) , naphthyridinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinopyridazinyl, pyrazolopyridinyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolotriazinyl, pyridazolopyridyl, pyrrolopyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl (or quinolyl) , quinoxalinyl, thiazolopyridyl, thienopyrazinyl, thienopyrazolyl, thienopyridyl, thienopyrrolyl, thienothienyl, or triazolopyridyl.

[0215] The term a "benzo fused heteroaryl" is a bicyclic fused heteroaryl in which a 5-to 7-membered (preferably, 5-or 6-membered) monocyclic heteroaryl ring as defined herein fused to a benzene ring.

[0216] The terms "aromatic heterocyclic ring" and "heteroaryl" are used interchangeably throughout the disclosure herein. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring has 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-ring forming members with 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) and the remaining ring members being carbon. In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a monocyclic or bicyclic ring comprising 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) . In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a 5-to 6-membered heteroaryl ring, which is monocyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) . In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is an 8-to 10-membered heteroaryl ring, which is bicyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen.

[0217] Examples of the heteroaryl group or the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring include, but are not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, or 4-pyridyl) , cinnolinyl, pyrazinyl, 2, 4-pyrimidinyl, 3, 5-pyrimidinyl, 2, 4-imidazolyl, imidazopyridinyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (such as 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, or 1, 3, 4-thiadiazolyl) , tetrazolyl, thienyl (such as thien-2-yl, thien-3-yl) , triazinyl, benzothienyl, furyl or furanyl, benzofuryl, benzoimidazolyl, indolyl, isoindolyl, oxadiazolyl (such as 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, or 1, 3, 4-oxadiazolyl) , phthalazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, triazolyl (such as 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, or 1, 3, 4-triazolyl) , quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, pyrrolopyridinyl (such as 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) , pyrazolopyridinyl (such as 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-5-yl) , benzoxazolyl (such as benzo [d] oxazol-6-yl) , pteridinyl, purinyl, 1-oxa-2, 3-diazolyl, 1-oxa-2, 4-diazolyl, 1-oxa-2, 5-diazolyl, 1-oxa-3, 4-diazolyl, 1-thia-2, 3-diazolyl, 1-thia-2, 4-diazolyl, 1-thia-2, 5-diazolyl, 1-thia-3, 4-diazolyl, furazanyl (such as furazan-2-yl, furazan-3-yl) , benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, furopyridinyl, benzothiazolyl (such as benzo [d] thiazol-6-yl) , and indazolyl (such as 1H-indazol-5-yl) .

[0218] "Heterocyclyl" , "heterocycle" or "heterocyclic" are interchangeable and refer to a non-aromatic heterocyclyl group comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, silicon or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon, including monocyclic, fused ring, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, and fused heterocyclic groups, bridged heterocyclic groups or spiro heterocyclic groups.

[0219] The term “unsaturated heterocyclic ring” referred to "heterocyclyl" , "heterocycle" or "heterocyclic" comprising at least one carbon-carbon double bond.

[0220] The term “optionally oxidized sulfur” used herein refers to S, SO or SO2.

[0221] The term "monocyclic heterocyclyl” refers to monocyclic groups in which at least one ring member (e.g., 1-3 heteroatoms, 1 or 2 heteroatom (s) ) is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, silicon or optionally oxidized sulfur. A heterocycle may be saturated or partially saturated (i.e., not forming a completely conjugated pi-electron system) .

[0222] Exemplary monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl groups include, but not limited to, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrazolidin-2-yl, pyrazolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 2, 5-piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, morpholino, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, oxiranyl, aziridin-1-yl, aziridin-2-yl, azocan-1-yl, azocan-2-yl, azocan-3-yl, azocan-4-yl, azocan-5-yl, thiiranyl, azetidin-1-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl, oxetanyl, thietanyl, 1, 2-dithietanyl, 1, 3-dithietanyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, thiomorpholinyl, thioxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, azepan-1-yl, azepan-2-yl, azepan-3-yl, azepan- 4-yl, oxepanyl, thiepanyl, 1, 4-oxathianyl, 1, 4-dioxepanyl, 1, 4-oxathiepanyl, 1, 4-oxazepanyl, 1, 4-dithiepanyl, 1, 4-thiazepanyl and 1, 4-diazepanyl, 1, 4-dithianyl, 1, 4-azathianyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, dihydrothienyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxolanyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dithianyl, dithiolanyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, pyrimidinonyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, oxazolidinyl, or oxazolidin-4-yl.

[0223] The term "fused heterocyclyl" refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of atoms (carbon and carbon atoms or carbon and nitrogen atoms) with another ring, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. One or more rings of a fused heterocyclic group may contain one or more double bonds, but the fused heterocyclic group does not have a completely conjugated pi-electron system. Preferably, a fused heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 12-membered, or 7-to 10-membered. According to the number of membered rings, a fused heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclyl. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring.

[0224] Specifically, the term "bicyclic fused heterocyclyl" refers to a 7 to 12-membered, preferably 7-to 10-membered, more preferably 9-or 10-membered fused heterocyclyl as defined herein comprising two fused rings and comprising 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members. Typically, a bicyclic fused heterocyclyl is 5-membered / 5-membered, 5-membered / 6-membered, 6-membered / 6-membered, or 6-membered / 7-membered bicyclic fused heterocyclyl. Representative examples of (bicyclic) fused heterocycles include, but not limited to, the following groups octahydrocyclopenta [c] pyrrole, octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, octahydroisoindolyl, isoindolinyl, octahydro-benzo [b] [1, 4] dioxin, indolinyl, isoindolinyl, benzopyranyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl (or tetrahydroisoquinolinyl) , dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoimidazolyl, tetrahydrobenzothienyl, tetrahydrobenzofuranyl, benzodioxolyl, benzodioxonyl, chromanyl, chromenyl, octahydrochromenyl, dihydrobenzodioxynyl, dihydrobenzoxezinyl, dihydrobenzodioxepinyl, dihydrothienodioxynyl, dihydrobenzooxazepinyl, tetrahydrobenzooxazepinyl, dihydrobenzoazepinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, isochromanyl, chromanyl, or tetrahydropyrazolopyrimidinyl (e.g., 4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-3-yl) .

[0225] The term a "benzo fused heterocyclyl" is a bicyclic fused heterocyclyl in which a monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl as defined herein (preferably 5-or 6-membered) fused to a benzene ring.

[0226] The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5-to 14-membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. Specifically, the bridge including the two bridgeheads contains 1-6 atoms selected from carbon, oxygen, nitrogen and sulfur with no two heteroatoms (oxygen, nitrogen and sulfur) being connected to each other. One or more rings of a bridged heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably, a bridged heterocyclyl is 6-to 14-membered, or 7-to 12-membered, and more preferably 7 to 10-membered. According to the number of membered rings, a bridged heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, and more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Representative examples of bridged heterocyclyls include, but not limited to, the following  groups: 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octyl and 2-azabicyclo [3.3.2] decyl.

[0227] "Spiro heterocyclyl" refers to a 5-to 20-membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein said rings have one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, S, SO or SO2 heteroatoms as ring atoms, with the remaining ring atoms being C. Preferably a spiro heterocyclyl is 6-to 14-membered, and more preferably 7-to 10-membered. According to the number of common spiro atoms, a spiro heterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, and more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro heterocyclyl. Representative examples of spiro heterocyclyls include, but are not limited to the following groups: 1, 7-dioxaspiro [4.5] decyl, 2-oxa-7-aza-spiro [4.4] nonyl, 7-oxa spiro [3.5] nonyl, 5-oxa-spiro [2.4] heptyl, and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl.

[0228] "N-linked heterocyclyl" disclosed herein refers to a heterocyclyl group which is connected to the other part of the molecule by a bond from a nitrogen atom of the heterocyclyl ring. "N-linked heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) " refers to a heterocyclyl group which is connected to the other part of the molecule by a bond from a nitrogen atom of the heterocyclyl ring, and which comprises 0, 1 or 2 additional heteroatoms in addition to the nitrogen atom linked to the other part of the molecule.

[0229] "C-linked heterocyclyl" disclosed herein refers to a heterocyclyl group which is connected to the other part of the molecule by a bond from a carbon atom of the heterocyclyl ring. "Si-linked heterocyclyl" disclosed herein refers to a heterocyclyl group which is connected to the other part of the molecule by a bond from a silicon atom of the heterocyclyl ring.

[0230] The term "at least one substituent" disclosed herein includes, for example, from 1 to 4, such as from 1 to 3, further as 1 or 2, substituents, provided that the theory of valence is met. For example, "at least one substituent Rd" disclosed herein includes from 1 to 4, such as from 1 to 3, further as 1 or 2, substituents selected from the list of Rd as disclosed herein.

[0231] Compounds disclosed herein may contain an asymmetric center and may thus exist as enantiomers. “Enantiomers” refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. Where the compounds disclosed herein possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers fall within the broader class of stereoisomers. All such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, as well as mixtures of diastereomers are intended to be included. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and / or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, the reference to one isomer applies to any of the possible isomers. Whenever the isomeric composition is unspecified, all possible isomers are included.

[0232] Compounds disclosed herein also comprise deuterated compounds. The term "deuterated compound" refers to a compound wherein one or more carbon-bound hydrogen (s) are replaced by one or more deuterium (s) . Similarly, the term "deuterated" is be used herein to modify a chemical structure or an organic group or radical, wherein one or more carbon-bound hydrogen (s) are replaced by one or more deuterium (s) , e.g., "deuterated-alkyl" , "deuterated-cycloalkyl" , "deuterated-heterocycloalkyl" , "deuterated-aryl" , "deuterated-morpholinyl" , and the like. For example, the term "deuterated-alkyl" defined above refers to an alkyl group as defined herein, wherein at least one hydrogen atom bound to carbon is replaced by a deuterium. In a deuterated alkyl group, at least one carbon atom is bound to a deuterium; and it is possible for a carbon atom to be bound to more than one deuterium; it is also possible  that more than one carbon atom in the alkyl group is bound to a deuterium. “Deuterated” may be mono-substituted, bi-substituted, multi-substituted or completely-substituted.

[0233] The term "substantially pure" as used herein means that the target stereoisomer contains no more than 35%, such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%, by weight of any other stereoisomer (s) . In some embodiments, the term "substantially pure" means that the target stereoisomer contains no more than 10%, for example, no more than 5%, such as no more than 1%, by weight of any other stereoisomer (s) .

[0234] When compounds disclosed herein contain olefinic double bonds, unless specified otherwise, such double bonds are meant to include both E and Z geometric isomers.

[0235] When compounds disclosed herein contain a di-substituted cyclic ring system, substituents found on such ring system may adopt cis and trans formations. Cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent placements on the carbon, while trans would mean that they were on opposing sides. For example, the di-substituted cyclic ring system may be cyclohexyl or cyclobutyl ring.

[0236] It may be advantageous to separate reaction products from one another and / or from starting materials. The desired products of each step or series of steps is separated and / or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity by the techniques common in the art. Typically such separations involve multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography. Chromatography can involve any number of methods including, for example: reverse-phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium and low pressure liquid chromatography methods and apparatus; small scale analytical; simulated moving bed ( "SMB" ) and preparative thin or thick layer chromatography, as well as techniques of small scale thin layer and flash chromatography. One skilled in the art will apply techniques most likely to achieve the desired separation.

[0237] “Diastereomers” refers to stereoisomers of a compound with two or more chiral centers but which are not mirror images of one another. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physical chemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and / or fractional crystallization. Enantiomers can be separated by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride) , separating the diastereomers and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers. Enantiomers can also be separated by use of a chiral HPLC column.

[0238] A single stereoisomer, e.g., a substantially pure enantiomer, may be obtained by resolution of the racemic mixture using a method such as formation of diastereomers using optically active resolving agents (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley &Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C.H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. " J. Chromatogr., 113 (3) (1975) : pp. 283-302) . Racemic mixtures of chiral compounds of the invention can be separated and isolated by any suitable method, including: (1) formation of ionic, diastereomeric salts with chiral compounds and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of diastereomeric compounds with chiral derivatizing reagents, separation of the diastereomers, and conversion to the pure stereoisomers, and (3) separation of the substantially pure or enriched stereoisomers directly under chiral conditions. See: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

[0239] The configuration of diastereomeric or enantiomeric isomers could be assigned by technologies including but not limited to: 1D-or 2D-NMR spectroscopy of compounds or their derivatives (e.g.  Mosher ester) ; optical rotatory dispersion; circular dichroism spectroscopy; X-ray diffractometry; in silico calculation (e.g. QM or MMGBSA) .

[0240] Some of the compounds disclosed herein may exists with different points of attachment of hydrogen, referred to tautomers. For example, compounds including carbonyl -CH2C (O) -groups (keto forms) may undergo tautomerism to form hydroxyl -CH=C (OH) (enol forms) . Both keto and enol forms, individually as well as mixtures thereof, are also intended to be included where applicable. For example  may undergo automerism to form wherein A*and B*refer to the position substituents connect to pyrazole.

[0241] "Pharmaceutically acceptable salts" refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. A pharmaceutically acceptable salt may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid or by reacting the acidic group with a suitable base.

[0242] In addition, if a compound disclosed herein is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, an addition salt, such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. Those skilled in the art will recognize various synthetic methodologies that may be used without undue experimentation to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.

[0243] As defined herein, "a pharmaceutically acceptable salt thereof" include salts of at least one compound of Formula (I) , and salts of the stereoisomers of the compound of Formula (I) , such as salts of enantiomers, and / or salts of diastereomers.

[0244] The terms “administration” , “administering” , “treating” and “treatment” herein, when applied to an animal, human, experimental subject, cell, tissue, organ, or biological fluid, mean contact of an exogenous pharmaceutical, therapeutic, diagnostic agent, or composition to the animal, human, subject, cell, tissue, organ, or biological fluid. Treatment of a cell encompasses contact of a reagent to the cell, as well as contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell. The term “administration” and “treatment” also means in vitro and ex vivo treatments, e.g., of a cell, by a reagent, diagnostic, binding compound, or by another cell. The term “subject” herein includes any organism, preferably an animal, more preferably a mammal (e.g., rat, mouse, dog, cat, and rabbit) and most preferably a human.

[0245] The term "effective amount" or “therapeutically effective amount” refers to an amount of the active ingredient, such as compound that, when administered to a subject for treating a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to affect such treatment for the disease, disorder, or symptom. The “therapeutically effective amount” can vary with the compound, the disease, disorder, and / or symptoms of the disease or disorder, severity of the disease, disorder, and / or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and / or the weight of the subject to be treated. An appropriate amount in any given instance can be apparent to those skilled in the art or can be determined by routine experiments. In some embodiments, “therapeutically effective amount” is an amount of at least one compound and / or at least one stereoisomer thereof, and / or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein effective to “treat” as defined herein, a disease  or disorder in a subject. In the case of combination therapy, the “therapeutically effective amount” refers to the total amount of the combination objects for the effective treatment of a disease, a disorder or a condition.

[0246] The pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein can be administrated via oral, inhalation, rectal, parenteral or topical administration to a subject in need thereof. For oral administration, the pharmaceutical composition may be a regular solid formulation such as tablets, powder, granule, capsules and the like, a liquid formulation such as water or oil suspension or other liquid formulation such as syrup, solution, suspension or the like; for parenteral administration, the pharmaceutical composition may be solution, water solution, oil suspension concentrate, lyophilized powder or the like. Preferably, the formulation of the pharmaceutical composition is selected from tablet, coated tablet, capsule, suppository, nasal spray or injection, more preferably tablet or capsule. The pharmaceutical composition can be a single unit administration with an accurate dosage. In addition, the pharmaceutical composition may further comprise additional active ingredients.

[0247] All formulations of the pharmaceutical composition disclosed herein can be produced by the conventional methods in the pharmaceutical field. For example, the active ingredient can be mixed with one or more excipients, then to make the desired formulation. The “pharmaceutically acceptable excipient” refers to conventional pharmaceutical carriers suitable for the desired pharmaceutical formulation, for example: a diluent, a vehicle such as water, various organic solvents, etc., a filler such as starch, sucrose, etc. a binder such as cellulose derivatives, alginates, gelatin and polyvinylpyrrolidone (PVP) ; a wetting agent such as glycerol; a disintegrating agent such as agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; an absorption enhancer such as quaternary ammonium compound; a surfactant such as hexadecanol; an absorption carrier such as Kaolin and soap clay; a lubricant such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc. In addition, the pharmaceutical composition further comprises other pharmaceutically acceptable excipients such as a decentralized agent, a stabilizer, a thickener, a complexing agent, a buffering agent, a permeation enhancer, a polymer, aromatics, a sweetener, and a dye.

[0248] The term “disease” refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .

[0249] Throughout this specification and the claims which follow, unless the context requires otherwise, the term "comprise" , and variations such as "comprises" and "comprising" are intended to specify the presence of the features thereafter, but do not exclude the presence or addition of one or more other features. When used herein the term "comprising" can be substituted with the term "containing" , "including" or sometimes "having" .

[0250] Throughout this specification and the claims which follow, the term “Cn-m” indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C1-8, C1-6, and the like.

[0251] Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.

[0252] General Synthesis

[0253] Compounds disclosed herein, including salts thereof, can be prepared using known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes.

[0254] The reaction for preparing compounds disclosed herein can be carried out in suitable solvents which can be readily selected by one of skill in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials, the intermediates, or products at the temperatures at  which the reactions are carried out, e.g., temperatures which can range from the solvent’s boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or mixture of solvents.

[0255] The selection of appropriate protecting group, can be readily determined by one skilled in the art.

[0256] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art, such as NMR, UV, HPLC, LC-MS and TLC. Compounds can be purified by a variety of methods, including HPLC and normal phase silica chromatography.

[0257] Chiral analytic HPLC was used for the retention time analysis of different chiral examples, the conditions were divided into the methods as below according to the column, mobile phase, solvent ratio used.

[0258] Scheme I

[0259] Compounds of Formula (I) can be prepared as shown in Scheme I, wherein Q2, Q3, Q4, R1, L2A, R2A, R3, R4A, R4B, R4C, and R4D are defined as in Formula (I) ; X1 and X2 are each independent -F, -Cl, -Br, -I, or -OTf; LG is leaving groups: such as -Cl, -Br, -OMs, -OTs and other proper groups.

[0260] Scheme II

[0261] Compounds of Formula (I) can be prepared as shown in Scheme II, wherein Q2, Q3, Q4, R1, L2A, R2A, R3, R4A, R4B, R4C, and R4D are defined as in Formula (I) ; X1, X2 and X3 are each independent -F, -Cl, -Br, -I, or -OTf; LG is leaving groups: such as -Cl, -Br, -OMs, -OTs and other proper groups; FG1 and FG2 are independent functional groups: such as -F, -Cl, -Br, -I, -OTf, -Me, -COOH, ester, -CN, -NO2, -NH2 and other proper groups.

[0262] Scheme III

[0263] Compounds of Formula (I) can be prepared as shown in Scheme II, wherein Q1, Q2, Q3, Q4, R1, L2A, R2A, R3, R4A, R4B, R4C, and R4D are defined as in Formula (I) ; X1 and X2 are each independent -F, -Cl, -Br, -I, or -OTf; LG is leaving groups: such as -Cl, -Br, -OMs, -OTs and other proper groups; FG1 and FG2 are independent functional groups: such as -F, -Cl, -Br, -I, -OTf, -Me, -COOH, ester, -CN, -NO2, -NH2 and other proper groups.

[0264] EXAMPLE

[0265] The examples below are intended to be purely exemplary and should not be considered to be limiting in any way. Efforts have been made to ensure accuracy with respect to numbers used (for example, amounts, temperature, etc. ) , but some experimental errors and deviations should be accounted for. Unless indicated otherwise, temperature is in degrees Centigrade. Reagents were purchased from commercial suppliers such as Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, or TCI, and were used without further purification unless indicated otherwise.

[0266] Unless indicated otherwise, the reactions set forth below were performed under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube in anhydrous solvents; the reaction flasks were fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe; and glassware was oven dried and / or heat dried.

[0267] Unless otherwise indicated, the reactions set forth below were performed under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube in anhydrous solvents; the reaction flasks were fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe; and glassware was oven dried and  / or heat dried.

[0268] Unless otherwise indicated, column chromatography purification was conducted on a Biotage system (Manufacturer: Dyax Corporation) having a silica gel column or on a silica SepPak cartridge (Waters) , or was conducted on a Teledyne Isco Combiflash purification system using prepacked silica gel cartridges.

[0269] 1H NMR spectra were recorded on a Varian instrument operating at 400 MHz. 1H-NMR spectra were obtained using CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-acetone or (CD3) 2CO as solvent and tetramethylsilane (0.00 ppm) or residual solvent (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; d6-acetone: 2.05; (CD3) 2CO: 2.05) as the reference standard. When peak multiplicities are reported, the following abbreviations are used: s (singlet) , d (doublet) , t (triplet) , q (quartet) , qn (quintuplet) , sx (sextuplet) , m (multiplet) , br (broadened) , dd (doublet of doublets) , dt (doublet of triplets) . Coupling constants, when given, are reported in Hertz (Hz) . Compound names except the reagents were generated by ChemDraw version 12.0. Chiral purity of compounds are determined by chiral HPLC or chiral SFC.

[0270] Abbreviations:

[0271] Preparation of intermediate I-1: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0272] Step 1: 5-bromo-3-methoxy-2, 7-dimethylquinoline

[0273] To a mixture of 2-amino-6-bromo-4-methylbenzaldehyde (45.00 g, 211 mmol) , KOH (28.00 g, 500 mmol) in EtOH (500 mL) and H2O (100 mL) was added 1-methoxypropan-2-one (22.00 g, 250 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 4 / 1) to give the desired product (45.00 g, 81%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 266, 268.

[0274] Step 2: 5-bromo-3-methoxy-7-methylquinoline-2-carbaldehyde

[0275] To a mixture of 5-bromo-3-methoxy-2, 7-dimethylquinoline (45.00 g, 169 mmol) and dioxane (500 mL) was added SeO2 (22.20 g, 200 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred overnight at 100 ℃. The precipitate was filtered out and the filtration was concentrated under vacuum to give the desired product (40.00 g, 84%) as a brown solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 280, 282.

[0276] Step 3: 5-bromo-3-methoxy-7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0277] To a mixture of 5-bromo-3-methoxy-7-methylquinoline-2-carbaldehyde (40.00 g, 142 mmol) in HCOOH (500 mL) was added NH2OH. HCl (21.00 g, 300 mmol) and HCOONa (21.00 g, 300 mmol) carefully at 0℃. The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under vacuum, neutralized with sat. aq. NaHCO3 and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (20.00 g, 50%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 277, 279.

[0278] Step 4: 5-acetyl-3-methoxy-7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0279] To a solution of 5-bromo-3-methoxy-7-methylquinoline-2-carbonitrile (20.00 g, 72 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (36.20 g, 100 mmol) in 500 mL of dioxane was added Pd (PPh3) 2Cl2 (3.50 g, 5.00 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. After cooled to room temperature, the mixture was concentrated under vacuum. The residue was added to PE  and the precipitate was collected by filtration. The filter cake was dissolved in DCM (400 mL) and TFA (100 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum, neutralized with sat. aq. NaHCO3 and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (15.00 g, 87%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 241.

[0280] Step 5: 5-acetyl-3-hydroxy-7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0281] To a mixture of 5-acetyl-3-methoxy-7-methylquinoline-2-carbonitrile (15.00 g, 62.5 mmol) and DMF (300 mL) was added LiCl (powder, 26.30 g, 625 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 160 ℃ for 48 h. After cooled to room temperature, the mixture was diluted with water and acidized to pH 3-4 with 2N aq. HCl. The resulting precipitate was collected by filtration and washed by water to give the desired product (10.00 g, 74%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + =227.

[0282] Step 6: 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate

[0283] To a mixture of 5-acetyl-3-hydroxy-7-methylquinoline-2-carbonitrile (10.00 g, 46.30 mmol) , N- (5-chloropyridin-2-yl) -1, 1, 1-trifluoro-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (39.00 g, 100.00 mmol) in dioxane (200 mL) was added DIEA (25.80 g, 200.00 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (6.80 g, 41%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 359.

[0284] Step 7: 2-cyano-5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate

[0285] To solution of 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (100 mg, 0.28 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH4 (19 mg, 0.50 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 2 / 1) to give the desired product (50 mg, 50%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 361.

[0286] Step 8: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0287] To a mixture of 2-cyano-5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (50 mg, 0.14 mmol) , PPh3 (78 mg, 0.30 mmol) and 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (50 mg, 0.30 mmol) in THF (2 mL) was added DIAD (60 mg, 0.30 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h, then 0.5%NaHCO3 aqueous solution (2 mL) was added. The mixture was stirred for 10 h, diluted with H2O, acidized to pH 3～4 with HCl (2M in water) and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (PE / EA = 2 / 1) to give the desired product (15 mg, 23%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 480.

[0288] Preparation of intermediate I-2 &I-3: (R) -2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid & (S) -2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0289] Step 1: ethyl 3-amino-5-bromo-7-methylquinoline-2-carboxylate

[0290] To a solution of pyridine (7.32 g, 93.80 mmol) in EtOH (200 mL) was added ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate (22.80 g, 93.80 mmol, 80%w / w) . The resulting mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The mixture was cooled down to 25 ℃. Then 2-amino-6-bromo-4-methylbenzaldehyde (20.00 g, 93.80 mmol) and pyridine (39.00 g, 500.00 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 12 h. The mixture was cooled down to 25 ℃ and pyrrolidine (21.30 g, 300.00 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 1 h. After cooled to room temperature, the mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 1) to give the desired product (15.00 g, 52%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 309, 311.

[0291] Step 2: ethyl 5-acetyl-3-amino-7-methylquinoline-2-carboxylate

[0292] To a solution of ethyl 3-amino-5-bromo-7-methylquinoline-2-carboxylate (15.00 g, 48.50 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (18.10 g, 50.00 mmol) in 200 mL of dioxane was added Pd (PPh3) 2Cl2 (1.75 g, 2.50 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooled to room temperature, the mixture was concentrated under vacuum and the residue was  dissolved in DCM (200 mL) and TFA (30 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was added into EtOAc and washed with aq. NaHCO3 solution. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA=1 / 1) to give the desired product (9.00 g, 68%for 2 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 273.

[0293] Step 3: ethyl 5-acetyl-3-bromo-7-methylquinoline-2-carboxylate

[0294] To a mixture of ethyl 5-acetyl-3-amino-7-methylquinoline-2-carboxylate (7.50 g, 27.60 mmol) and acetonitrile (150 mL) was added t-BuONO (5.15 g, 50.00 mmol) and CuBr (7.18 g, 50.00 mmol) carefully at 0℃. The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA=3 / 1) to give the desired product (3.50 g, 41%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 336, 338.

[0295] Step 4: 5-acetyl-3-bromo-7-methylquinoline-2-carboxylic acid

[0296] To a solution of ethyl 5-acetyl-3-bromo-7-methylquinoline-2-carboxylate (3.50 g, 10.40 mmol) in 20 mL of MeOH and 20 mL of THF was added 2N aq. NaOH (40 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h. The resulting mixture was diluted with 15 mL of cold water, acidized to pH 3-4 with 2N aq. HCl, and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over by Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the desired product (3.00 g, 93%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 308, 310.

[0297] Step 5: 5-acetyl-3-bromo-7-methylquinoline-2-carboxamide

[0298] To a mixture of 5-acetyl-3-bromo-7-methylquinoline-2-carboxylic acid (3.00 g, 9.70 mmol) , NH4Cl (1.62 g, 30.00 mmol) , DIEA (3.87 g, 30.00 mmol) and DMF (50 mL) was added HATU (3.80 g, 10.00 mmol) . The resulting solution was stirred for 2 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA=1 / 1) to give the desired product (2.50 g, 84%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 307, 309.

[0299] Step 6: 5-acetyl-3-bromo-7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0300] To a mixture of 5-acetyl-3-bromo-7-methylquinoline-2-carboxamide (2.50 g, 8.10 mmol) , TEA (3.03 g, 30.00 mmol) in DCM (50 mL) was added TFAA (3.15 g, 15.00 mmol) dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA=3 / 1) to give the desired product (2.00 g, 75%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 289, 291.

[0301] Step 7: 3-bromo-5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0302] To a solution of 5-acetyl-3-bromo-7-methylquinoline-2-carbonitrile (2.00 g, 6.94 mmol) in MeOH (40 mL) was added NaBH4 (380 mg, 10 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2 h. The mixture was quenched by H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over by Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE: EA=2: 1) to give the desired product (1.50 g, 74%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 291, 293.

[0303] Step 8: 2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0304] To a mixture of 3-bromo-5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (1.00 g, 3.40 mmol) , PPh3 (1.31g, 5.00 mmol) and 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (815 mg, 5.0 mmol) in THF (15 mL) was added DIAD (1.00 g, 5.00 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h, then 0.5%aq. NaOH (15 mL) was added. The mixture was stirred for 1 h, diluted with H2O, acidized to pH 3～4 with HCl (2M in water) and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by reverse flash chromatography to give the desired product (600 mg, 43%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 410, 412.

[0305] Step 9: (R) -2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid & (S) -2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0306] A racemate of 2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (1400 mg, 3.41 mmol) was purified by chiral-SFC (Column Name: C YMC Cellulose-C 20*250 mm, 5 μm; Co-Solvent: 28%MeOH; Temperature (℃) : 35; Flow (mL / min) : 40.0 mL / min; Back Pressure: 100 bar) to give I-3 (450 mg, 32%) and I-2 (500 mg, 36%) .

[0307] I-3 (Rt1: 4.50 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (brs, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45 (d, J =4.5 Hz, 1H) , 7.90 –7.73 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.23 –7.09 (m, 1H) , 6.61 –6.48 (m, 1H) , 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.62 –5.44 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 410, 412.

[0308] I-2 (Rt2: 6.80 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (brs, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45 (d, J =4.5 Hz, 1H) , 7.90 –7.73 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.23 –7.09 (m, 1H) , 6.61 –6.48 (m, 1H) , 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.62 –5.44 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 410, 412.

[0309] Preparation of intermediate I-4: (R) -2- ( (1- (3-chloro-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0310] Step 1: 5-bromo-7-methyl-3-nitro-1H-quinolin-2-one

[0311] To a solution of N- [3-bromo-2- (1, 3-dioxolan-2-yl) -5-methyl-phenyl] -1, 1-diphenyl-methanimine (120.00 g, 284.15 mmol) in HOAc (900 mL) and H2O (300 mL) was added methyl 2-nitroacetate (50.75 g, 426.22 mmol) . The mixture was stirred at 125℃ for 16 h. The reaction was filtered, and the filtration was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with DCM (150 ml) at 25℃ for 10 min, then triturated with (PE / EA = 5 / 1) (150 ml) at 25℃ for 10 min to give the desired product (70.00 g, 48%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (brs, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 2.42 (s, 3H) .

[0312] Step 2: 3-amino-5-bromo-7-methyl-1H-quinolin-2-one

[0313] To a solution of 5-bromo-7-methyl-3-nitro-1H-quinolin-2-one (60.00 g, 211 mmol) in MeOH (1200 mL) and H2O (240 mL) was added Fe powder (29.59 g, 529 mmol) and NH4Cl (56.69 g, 1.06 mol) . The mixture was stirred at 80℃ for 2 h. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with DCM. The filtration was concentrated in vacuo. The residue was triturated with H2O to give the desired product (50.00 g, 71%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.92 (brs, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 3.17 (brs, 2H) , 2.29 (s, 3H) .

[0314] Step 3: 5-bromo-3-chloro-7-methyl-quinolin-2-ol

[0315] To a solution of 3-amino-5-bromo-7-methyl-1H-quinolin-2-one (30.00 g, 118.53 mmol) in HCl (6 M, 240 mL) was added NaNO2 (12.27 g, 177.80 mmol) in H2O (60 mL) at 0℃. The mixture was stirred for 20 min, then CuCl (23.47 g, 237.07 mmol) was added at 0℃. The mixture was stirred for 2 h at 20℃under N2. The mixture was filtered, and the filter cake was dried to give the desired product (23.20 g, 82%) as a gray solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 2.36 (s, 3H) .

[0316] Step 4: (5-bromo-3-chloro-7-methyl-2-quinolyl) trifluoromethanesulfonate

[0317] To a solution of 5-bromo-3-chloro-7-methyl-quinolin-2-ol (48.00 g, 176.13 mmol) in DCM (960 mL) was added pyridine (83.59 g, 1.06 mol, 85.30 mL) and Tf2O (149.08 g, 528.39 mmol, 87.18 mL) at 0℃. The mixture was stirred at 20℃ for 1 h. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 0) to give the desired product (28.75 g, 73%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 404, 406, 408.

[0318] Step 5: 5-bromo-3-chloro-7-methyl-quinoline-2-carbonitrile

[0319] To a solution of (5-bromo-3-chloro-7-methyl-2-quinolyl) trifluoromethanesulfonate (5.00 g, 12.36 mmol) in DMF (50 mL) was added Pd (PPh3) 4 (1.43 g, 1.24 mmol) and Zn (CN) 2 (1.60 g, 13.59 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 8 h. The mixture was poured into water (400 mL) and filtered. The filter cake was triturated with MeCN to give the desired product (3.41 g, 89%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 281, 283, 285.

[0320] Step 6: 3-chloro-5- (1-ethoxyvinyl) -7-methyl-quinoline-2-carbonitrile

[0321] To a solution of 5-bromo-3-chloro-7-methyl-quinoline-2-carbonitrile (15.00 g, 53.28 mmol) in dioxane (150 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (21.17 g, 58.61 mmol, 19.80 mL) and Pd (PPh3) 2Cl2 (3.74 g, 5.33 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with sat. aq. KF (400 mL) at 0℃ and stirred at 20℃ for 1 h. The mixture was filtered and extracted with EtOAc. The combined organic phase was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to give the desired product (22.50 g, crude) as a white solid.

[0322] Step 7: 5-acetyl-3-chloro-7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0323] To a solution of 3-chloro-5- (1-ethoxyvinyl) -7-methyl-quinoline-2-carbonitrile (45 g, 165.00 mmol) in dioxane (100 mL) was added HCl (200 mL, 3 M in water) . The mixture was stirred at 25℃ for 1 h. The reaction was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with MeCN (200 ml) to give 5-acetyl-3-chloro-7-methyl-quinoline-2-carbonitrile (14.4 g, 35.67%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 245, 247.

[0324] Step 8: 3-chloro-5- [ (1S) -1-hydroxyethyl] -7-methyl-quinoline-2-carbonitrile

[0325] To a solution of Cu (OAc) 2 (74.23 mg, 408.70 μmol) in THF (20 mL) was added (S) -DM-SEGPHOS (147 mg, 204.35 μmol) under N2, and the mixture was stirred for 30 min. Then phenylsilane (1.11 g, 10.22 mmol, 1.26 mL) was added, and the resulting mixture was stirred for 30 min. After cooled to -25℃, 5-acetyl-3-chloro-7-methyl-quinoline-2-carbonitrile (0.50 g, 2.04 mmol) in THF (20 mL) was added, and the mixture was stirred at 25℃ for 16 h. Saturated NH4F in methanol (5 mL) was slowly added and stirred for 10 min to quench the reaction. Saturated aqueous NH4Cl (10 mL) was then added. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3x10 mL) . The combined organics were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 10 / 1 to 0 / 1) to give the desired product (116 mg, 23%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 247, 249.

[0326] Step 9: 3-chloro-5- [ (1R) -1- (2, 4-dioxo-3, 1-benzoxazin-1-yl) ethyl] -7-methyl-quinoline-2-carbonitrile

[0327] To a solution of 3-chloro-5- [ (1S) -1-hydroxyethyl] -7-methyl-quinoline-2-carbonitrile (1.20 g, 4.86 mmol) and 1H-3, 1-benzoxazine-2, 4-dione (1.19 g, 7.30 mmol) and PPh3 (1.91 g, 7.30 mmol) in DCM (20 mL) was added DIAD (1.48 g, 7.30 mmol, 1.41 mL) at 25℃, and the mixture was stirred at 25℃ for 16 h. The mixture was poured into H2O (50 mL) and extracted with DCM (100 mL x 3) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (700 mg, 30%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 392, 394.

[0328] Step 10: (R) -2- ( (1- (3-chloro-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0329] To a solution of 3-chloro-5- [ (1R) -1- (2, 4-dioxo-3, 1-benzoxazin-1-yl) ethyl] -7-methyl-quinoline-2-carbonitrile (1.20 g, 3.06 mmol) in THF (10 mL) and H2O (5 mL) was added NaOH (1M in water, 3.22 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 h. The mixture was concentrated and acidized to pH ～5 with aq. HCl (1 M) . The mixture was filtered. The filter cake was washed with water and purified by chiral-SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*50 mm, 10 um) ; mobile phase: [CO2-MeOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 50%, isocratic elution mode) to give the desired product (1.25 g, 89%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (brs, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.65 (brs, 1H) , 7.89 –7.77 (m, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.18 –7.04 (m, 1H) , 6.58 –6.46 (m, 1H) , 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.58 –5.43 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 366, 368.

[0330] Example 1: 2- ( (1- (2, 7-dimethyl-3-phenylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0331] Step 1: 4-bromo-6-methylindoline-2, 3-dione

[0332] A mixture of 3-bromo-5-methylaniline (30.0 g, 162 mmol) , 2, 2, 2-trichloroethane-1, 1-diol (40.0 g, 243 mmol) , hydroxylamine hydrochloride (34.8 g, 500 mmol) and concentrated hydrochloric acid (25 mL, 300 mol) in H2O (500 mL) was added Na2SO4 (142.0 g, 1 mmol) , the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 10 h. The mixture was poured into H2O (2 L) and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with H2O. The crude product was dried under vacuum and added to concentrated sulfuric acid (200 mL) carefully at 0 ℃. The mixture was poured into ice water (1 L) and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with H2O. The crude product was dried under vacuum to give the mixture of 6-bromo-4-methylindoline-2, 3-dione and 4-bromo-6-methylindoline-2, 3-dione (30 g, 77%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 240, 242.

[0333] Step 2: 5-bromo-2, 7-dimethylquinolin-3-ol

[0334] A solution of Ca (OH) 2 (15.00 g, 450 mmol) in H2O (600 mL) was added the mixture of 6-bromo-4-methylindoline-2, 3-dione and 4-bromo-6-methylindoline-2, 3-dione (36.00 g, 150 mmol) obtained in step 1 at 0 ℃. The mixture was raised to 80 ℃ and stirred for further 4 h. The mixture was cooled down to room temperature and added 1-chloropropan-2-one (27.60 g, 300 mmol) . The mixture was raised to 100 ℃ and stirred for further 16 h. The mixture was poured into H2O (500 mL) and acidized to pH 3～4 with HCl (2 M in water) . The resulting precipitate was collected by filtration and washed with H2O. The crude product was dried under vacuum to give the desired product (20 g, crude) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (s, 1H) , 7.65-7.63 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 252, 254.

[0335] Step 3: 5-bromo-2, 7-dimethylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate

[0336] A mixture of 5-bromo-2, 7-dimethylquinolin-3-ol (5.00 g, 19.80 mmol) , N- (5-chloropyridin-2-yl) -1, 1, 1-trifluoro-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (7.80 g, 20.00 mmol) in dioxane (100 mL) was added DIEA (12.90 g, 100 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (1.0 g, 13%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 384, 386.

[0337] Step 4: 5-bromo-2, 7-dimethyl-3-phenylquinoline

[0338] To a solution of 5-bromo-2, 7-dimethylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (1.0 g, 2.60 mmol) , phenylboronic acid (305 mg, 2.50 mmol) and K2CO3 (690 mg, 5.00 mmol) in 15 mL of dioxane and 5 mL  of H2O was added Pd (PPh3) 4 (116 mg, 0.10 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 70 ℃ for 1 h. After cooled to room temperature, the solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (300 mg, 37%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 312, 314.

[0339] Step 5: 1- (2, 7-dimethyl-3-phenylquinolin-5-yl) ethan-1-one

[0340] To a solution of 5-bromo-2, 7-dimethyl-3-phenylquinoline (300 mg, 0.96 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (543 mg, 1.50 mmol) in 10 mL of dioxane was added Pd (PPh3) 4 (116 mg, 0.10 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooled to room temperature, the mixture was added HCl (g)  / dioxane solution (4 M, 0.5 mL) and stirred for further 1 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (150 mg, 57%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.94 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.52 –7.32 (m, 5H) , 2.73 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 276.

[0341] Step 6: 1- (2, 7-dimethyl-3-phenylquinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0342] A solution of 1- (2, 7-dimethyl-3-phenylquinolin-5-yl) ethan-1-one (150 mg, 0.54 mmol) in THF (10 mL) was added NaBH4 (38 mg, 1.00 mmol) at 0 ℃. The mixture was raised to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (120 mg, 79%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 278.

[0343] Step 7: 2- ( (1- (2, 7-dimethyl-3-phenylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0344] A solution of 1- (2, 7-dimethyl-3-phenylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (120 mg, 0.43 mmol) , PPh3 (131 mg, 0.50 mmol) and 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (81 mg, 0.50 mmol) in THF (3 mL) was added DIAD (101 mg, 0.50 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for further 4 h, then added 2.5%NaOH aqueous solution (3 mL) . The mixture was stirred for further 1h, poured into H2O and acidized to pH 3～4 with HCl (2 M in water) . The resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (12 mg, 39%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.71 (brs, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.56 –7.39 (m, 5H) , 7.33 (s, 1H) , 7.20 –7.10 (m, 1H) , 6.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.47 –5.43 (m, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 397.

[0345] Example 2: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0346] The desired product (14 mg) was obtained following the similar procedure as example 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74 (brs, 1H) , 8.50 –8.41 (m, 2H) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.63 –7.55 (m, 2H) , 7.41 –7.28 (m, 3H) , 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.40 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 5.55 –5.45 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 415.

[0347] Example 3: 2- ( (1- (3- (4-cyanophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0348] The desired product (2 mg) was obtained following the similar procedure as example 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (brs, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.84 –7.75 (m, 3H) , 7.66 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.10 –6.99 (m, 1H) , 6.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.49 –5.37 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 422.

[0349] Example 4: 2- ( (1- (2, 7-dimethyl-3- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0350] The desired product (12 mg) was obtained following the similar procedure as example 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 –8.39 (m, 3H) , 7.82-7.78 (m, 2H) , 7.71 –7.63 (m, 2H) , 7.42 –7.31 (m, 2H) , 7.20 –7.05 (m, 1H) , 6.53 –6.47 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.45 –5.40 (m, 1H) , 4.16 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 451.

[0351] Example 5: 2- ( (1- (3- (5-fluoropyridin-3-yl) -2, 7-dimethylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0352] The desired product (3 mg) was obtained following the similar procedure as example 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (brs, 1H) , 8.70 –8.66 (m, 2H) , 8.59 (s, 1H) , 8.49 (brs, 1H) , 8.10 –8.03 (m, 1H) , 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.16 –7.09 (m, 1H) , 6.54-6.46 (m, 1H) , 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.55 –5.45 (m, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 416.

[0353] Example 6: 2- ( (1- (3- (6-methoxypyridin-3-yl) -2, 7-dimethylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0354] The desired product (10 mg) was obtained following the similar procedure as example 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (brs, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.46 –8.37 (m, 1H) , 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.94 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.18 –7.10 (m, 1H) ,  6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.54 –6.47 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.64 –5.35 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 428.

[0355] Example 7 and 8: 2- ( (1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid &2- ( (1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0356] Step 1: 6-bromo-2, 7-dimethylquinolin-4-ol  / 6-bromo-2, 5-dimethylquinolin-4-ol

[0357] A mixture of 4-bromo-3-methylaniline (5.00 g, 26.88 mmol) , ethyl 3-oxobutanoate (4.50 g, 34.62 mmol) in PPA (30.0 g) was stirred at 150 ℃ for 3 h. The mixture was poured into ice water (50 mL) and saturated NaHCO3 aq (50 mL) was added. After ultrasound, the white solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to afford the desired product (5.5 g, 82%) as a mixture. MS (ESI) m / e [M+H] + = 252, 254.

[0358] Step 2: 6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-ol  / 6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-ol

[0359] A mixture of 6-bromo-2, 7-dimethylquinolin-4-ol and 6-bromo-2, 5-dimethylquinolin-4-ol (5.50 g, 21.91 mmol) , (4-fluorophenyl) boronic acid (3.10 g, 21.91 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (800 mg, 1.09 mmol) and K2CO3 (9.10 g, 65.74 mmol) in dioxane (50 mL) and H2O (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 4 h under N2. The mixture was poured into H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel column to give the desired product (1.45 g, 25%) as a mixture. MS (ESI) m / e [M+H] + = 268.

[0360] Step 3: 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoline / 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinoline

[0361] A mixture of 6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-ol and 6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-ol (400 mg, 1.49 mmol) was dissolved in POCl3 (5 mL) , then stirred at 100℃ for 1h. The solvent was removed and diluted with water (5 mL) . The resulting mixture was adjusted to pH = 7 with saturated NaHCO3 (aq) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum to give the crude product (400 mg) which was used in the next step directly. MS (ESI) m / e [M+H] + = 286, 288.

[0362] Step 4: 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-one / 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-one

[0363] A solution of 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoline &4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinoline (400 mg, 1.40 mmol) , Pd (PPh3) 4 (162 mg, 0.14 mmol) , and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (760 mg, 2.10 mmol) in dioxane (8 mL) was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2. The mixture was cooled to room temperature and added aq. HCl (2 M, 1 mL) . After stirring at room temperature for 0.5 h, the mixture was adjusted to pH = 7-8 with saturated NaHCO3 (aq. ) and extracted with DCM. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel column to give the desired product (300 mg, 73%for 2 steps) as a mixture. MS (ESI) m / e [M+H] + = 294.

[0364] Step 5: 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-ol / 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-ol

[0365] To a solution of 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-one &1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-one obtained in the last step (75 mg, 0.26 mmol) in methanol (4 mL) was added NaBH4 (20 mg, 0.52 mmol) . The resulting solution was stirred for 1 h at room temperature, then quenched with saturated NH4Cl (aq. ) and extracted with DCM. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC to give the desired product (36 mg, 46%) as a mixture. MS (ESI) m / e [M+H] + = 296

[0366] Step 6: 2- ( (1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid &2- ( (1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0367] A solution of 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-ol &1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-ol (36 mg, 0.12 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (40 mg, 0.24 mmol) , PPh3 (64 mg, 0.24 mmol) , and DIAD (54 mg, 0.24 mmol) in THF (4 mL) was stirred at room temperature for 4 h under N2. NaOH (0.5 mL, 2M in water, 0.1 mmol) was added to the above mixture and stirred at room temperature for 1 h. The mixture was adjusted to pH = 4 with HCl (2 N in water) and extracted with DCM. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give the desired products 2- ( (1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid (1.6 mg, 3%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (brs, 1H) , 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.82 (dd, J =8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.65 –7.50 (m, 2H) , 7.40 –7.29 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.21 –7.08 (m, 1H) , 6.61 –6.47 (m, 1H) , 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.57 –5.40 (m, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 415;

[0368] 2- ( (1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid (5.4 mg, 11%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (brs, 1H) , 8.54 (brs, 1H) , 7.93 –7.77 (m, 2H) , 7.62 –7.43 (m, 4H) , 7.41 –7.28 (m, 2H) , 7.24 –7.16 (m, 1H) , 6.59 –6.51 (m, 1H) , 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.83 –5.60 (m, 1H) , 2.76 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 415.

[0369] Example 9: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3-phenylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0370] Step 1: 5-bromo-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carbaldehyde

[0371] A solution of 5-bromo-2, 7-dimethyl-3-phenylquinoline (250 mg, 0.80 mmol) in dioxane (10 mL) was added SeO2 (333 mg, 3.00 mmol) and the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. The solid was filtered out and the solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (150 mg, 57%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 326, 328.

[0372] Step 2: 5-bromo-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carboxylic acid

[0373] A solution of 5-bromo-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carbaldehyde (150 mg, 0.80 mmol) in HCOOH (2 mL) was added H2O2 (453 mg, 30%in H2O, 4.0 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (120 mg, 76%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 342, 344.

[0374] Step 3: 5-bromo-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carboxamide

[0375] To a solution of 5-bromo-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carboxylic acid (120 mg, 0.35 mmol) , NH4Cl (108 mg, 2 mmol) and DIEA (260 mg, 2 mmol) in DMF (5 mL) was added HATU (190 mg, 0.5 mmol) at room temperature and the resulting solution was stirred for 2 h. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (90 mg, 75%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 341, 343.

[0376] Step 4: 5-bromo-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carbonitrile

[0377] To a solution of 5-bromo-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carboxamide (90 mg, 0.26 mmol) and TEA (101 mg, 1 mmol) in DCM was added TFAA (105 mg, 0.50 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (60 mg, 70%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 323, 325.

[0378] Step 5: 5-acetyl-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carbonitrile

[0379] To a solution of 5-bromo-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carbonitrile (60 mg, 0.21 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (109 mg, 0.30 mmol) in 3 mL of dioxane was added Pd (PPh3) 4 (12 mg, 0.01 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, the mixture was added HCl (g)  / dioxane (4M, 0.3 mL) and stirred for further 1h. The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (40 mg, 75%for 2 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] += 287.

[0380] Step 6: 5- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-3-phenylquinoline-2-carbonitrile

[0381] A solution of 5-acetyl-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carbonitrile (40 mg, 0.14 mmol) in THF (10 mL) was added NaBH4 (12 mg, 0.30 mmol) at 0 ℃. The mixture was warm to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (30 mg, 75%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 289.

[0382] Step 7: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3-phenylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0383] A solution of 5- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-3-phenylquinoline-2-carbonitrile (30 mg, 0.11 mmol) , PPh3 (52 mg, 0.20 mmol) and 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (33 mg, 0.20 mmol) in THF (2 mL) was added DIAD (20 mg, 0.20 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h, then added 2.5%NaOH aqueous solution (2 mL) . The mixture was stirred for further 1h, poured into H2O and acidized to pH 3～4 with HCl (2 M in water) . The resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (12 mg, 19%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (brs, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.85 –7.75 (m, 3H) , 7.65 –7.52 (m, 4H) , 7.22 –7.09 (m, 1H) , 6.54-6.46 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.70 –5.57 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 408.

[0384] Example 10: 2- ( (1- (2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0385] The desired product (8 mg) was obtained following the similar procedure as example 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (brs, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.47 (brs, 1H) , 7.91 –7.75 (m, 4H) , 7.60 (s, 1H) , 7.50 –7.40 (m, 2H) , 7.20 –7.10 (m, 1H) , 6.55 –6.47 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.70 –5.60 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 426.

[0386] Example 11: 2- ( (1- (2-carbamoyl-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0387] Step 1: 5-acetyl-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline-2-carboxamide

[0388] To a solution of 5-bromo-7-methyl-3-phenylquinoline-2-carboxamide (50 mg, 0.14 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (72 mg, 0.20 mmol) in 3 mL of dioxane was added Pd (PPh3) 4 (24 mg, 0.02 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooled to room temperature, the mixture was added HCl (g)  / dioxane solution (4 M, 0.3 mL) and stirred for further 1h. The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (30 mg, 67%for 2 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] += 323.

[0389] Step 2: 3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinoline-2-carboxamide

[0390] A solution of 5-acetyl-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline-2-carboxamide (30 mg, 0.09 mmol) in THF (2 mL) was added NaBH4 (8 mg, 0.20 mmol) at 0 ℃. The mixture was raised to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (15 mg, 50%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 325.

[0391] Step 3: 2- ( (1- (2-carbamoyl-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0392] A solution of 3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinoline-2-carboxamide (15 mg, 0.05 mmol) , PPh3 (26 mg, 0.10 mmol) and 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (16 mg, 0.10 mmol) in THF (1 mL) was added DIAD (10 mg, 0.10 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for further 4 h, and then added 2.5%NaOH aqueous solution (1 mL) . The mixture was stirred for further 1h. Then the mixture was poured into H2O and acidized to pH 3～4 with HCl (2 M in water) . The resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (3 mg, 15%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.69 –7.56 (m, 3H) , 7.47 (s, 1H) , 7.35 –7.26 (m, 2H) , 7.17 –7.09 (m, 1H) , 6.54 –6.47 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.60-5.50 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 444.

[0393] Example 12: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0394] Step 1: (5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) methanol

[0395] A solution of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline-2-carbaldehyde (100 mg, 0.29 mmol) in THF (5 mL) was added NaBH4 (19 mg, 0.50 mmol) at 0 ℃. The mixture was raised to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (60 mg, 60%) . MS (ESI) m / e [M+H] + =346, 348.

[0396] Step 2: 5-bromo-2- (bromomethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline

[0397] A solution of (5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) methanol (60 mg, 0.17 mmol) and PPh3 (78 mg, 0.30 mmol) in DCM (2.5 mL) was added CBr4 (99 mg, 0.30 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (40 mg, 56%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 408, 410, 412.

[0398] Step 3: 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -7-methylquinoline

[0399] A solution of 5-bromo-2- (bromomethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline (40 mg, 0.10 mmol) in MeOH (5 mL) was added MeONa (27 mg, 0.50 mmol) at 0 ℃. The mixture was warm to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (20 mg, 57%) . MS (ESI) m / e [M+H] + =360, 362.

[0400] Step 4: 1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one

[0401] To a solution of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -7-methylquinoline (20 mg, 0.06 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (36 mg, 0.10 mmol) in 3 mL of dioxane was added Pd (PPh3) 4 (12 mg, 0.01 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, the mixture was added HCl (g)  / dioxane solution (4 M, 0.3 mL) and stirred for further 1 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified  by flash chromatography on silica gel to give the desired product (12 mg, 67%for 2 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 324.

[0402] Step 5: 1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0403] A solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one (12 mg, 0.04 mmol) in THF (2 mL) was added NaBH4 (4 mg, 0.10 mmol) at 0 ℃. The mixture was warm to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (7 mg, 58%) . MS (ESI) m / e [M+H] + =326.

[0404] Step 6: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0405] A solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (7 mg, 0.02 mmol) , PPh3 (13 mg, 0.05 mmol) and 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (8 mg, 0.05 mmol) in THF (1 mL) was added DIAD (5 mg, 0.05 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for further 4 h, then added 2.5%NaOH aqueous solution (1 mL) . The mixture was stirred for further 1h and poured into H2O and acidized to pH 3～4 with HCl (2 M in water) . The resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (1 mg, 10%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.55 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.70 –7.60 (m, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.40 –7.30 (m, 2H) , 7.21 –7.11 (m, 1H) , 6.56 –6.50 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 445.

[0406] Example 13: 2- ( (1- (7-methyl-3- (o-tolyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0407] Step 1: 5-bromo-7-methylquinoline

[0408] A mixture of 3-bromo-5-methylaniline (9.00 g, 48.60 mmol) and hydrochloric acid (2 N in H2O, 300 mL) was added 3, 3-dimethoxyprop-1-ene (10.20 mg, 100 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 90 ℃ for 12 h. The mixture was poured into H2O and adjust pH to 7-8 with aq. NaOH solution and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the mixture of 5-bromo-7-methylquinoline and 7-bromo-5-methylquinoline (1.0 g, 9%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 222, 224.

[0409] Step 2: 5-bromo-3-iodo-7-methylquinoline

[0410] A mixture of I2 (1.00 g, 4 mmol) and t-BuOOH (70%in H2O, 1.90 g, 15 mmol) in ACN (25 mL) was added the mixture of 5-bromo-7-methylquinoline and 7-bromo-5-methylquinoline (600 mg, 2.70 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give 5-bromo-3-iodo-7-methylquinoline (60 mg, 6%) and 7-bromo-3-iodo-5-methylquinoline (80 mg, 8%) . 5-Bromo-3-iodo-7-methylquinoline: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.99 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 2.53 (s, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 348, 350.7-Bromo-3-iodo-5-methylquinoline: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.95 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 2.57 (s, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 348, 350.

[0411] Step 3: 5-bromo-7-methyl-3- (o-tolyl) quinoline

[0412] To a solution of 5-bromo-3-iodo-7-methylquinoline (80 mg, 0.23 mmol) , o-tolylboronic acid (31 mg, 0.23 mmol) and K2CO3 (79 mg, 0.50 mmol) in 3 mL of dioxane and 1 mL of H2O was added Pd (PPh3) 4 (12 mg, 0.01 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 70 ℃ for 1 h. After cooling to room temperature, the solution was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (50 mg, 70%) . MS (ESI) m / e [M+H] + =312, 314.

[0413] Step 4: 1- (7-methyl-3- (o-tolyl) quinolin-5-yl) ethan-1-one

[0414] To a solution of 5-bromo-7-methyl-3- (o-tolyl) quinoline (50 mg, 0.16 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (72 mg, 0.20 mmol) in 3 mL of dioxane was added Pd (PPh3) 4 (12 mg, 0.01 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, the mixture was added HCl (g)  / dioxane solution (4 M, 0.3 mL) and stirred for further 1 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (30 mg, 68%for 2 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] += 276.

[0415] Step 5: 1- (7-methyl-3- (o-tolyl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0416] A solution of 1- (7-methyl-3- (o-tolyl) quinolin-5-yl) ethan-1-one (30 mg, 0.11 mmol) in THF (3 mL) was added NaBH4 (8 mg, 0.20 mmol) at 0 ℃. The mixture was raised to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (20 mg, 66%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 278.

[0417] Step 6: 2- ( (1- (7-methyl-3- (o-tolyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0418] To a solution of 1- (7-methyl-3- (o-tolyl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol (20 mg, 0.07 mmol) , PPh3 (26 mg, 0.10 mmol) and 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (16 mg, 0.10 mmol) in THF (2 mL) was added DIAD (10 mg, 0.10 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for further 4 h. Then 2.5%NaOH aqueous solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred for further 1 h. The resulting solution was poured into H2O and acidized to pH 3～4 with HCl (2 M in water) . The resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue purified by prep-HPLC to give the desired product (1.5 mg, 5%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.50 –7.29 (m, 5H) , 7.12 –7.04 (m, 1H) , 6.50 –6.43 (m, 1H) , 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.55 –5.45 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 397.

[0419] Example 14: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoxalin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0420] Step 1: 3-bromo-5-methylbenzene-1, 2-diamine

[0421] A mixture of 2-bromo-4-methyl-6-nitroaniline (2.3 g, 10 mmol) , saturated ammonium chloride aqueous solution (20 mL) and THF (20 mL) was added Fe powder (2.80 g, 50 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 70 ℃ for 4 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (2.0 g, 99%) . MS (ESI) m / e [M+H] + =201, 203.

[0422] Step 2: 8-bromo-3, 6-dimethylquinoxalin-2-ol

[0423] A solution of 3-bromo-5-methylbenzene-1, 2-diamine (1.90 g, 9.50 mmol) in EtOH (30 mL) was added ethyl 2-oxopropanoate (1.74 g, 15.0 mmol) and the mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The mixture was cooled down to room temperature and the resulting precipitate was collected by filtration to give the mixture of 8-bromo-3, 6-dimethylquinoxalin-2-ol and 6-bromo-3, 8-dimethylquinoxalin-2-ol (2.4 g, 100%) , MS (ESI) m / e [M+H] + = 253, 255.

[0424] Step 3: 8-bromo-3, 6-dimethylquinoxalin-2-yl trifluoromethanesulfonate

[0425] A mixture of DIEA (2.6 g, 20 mmol) and N- (5-chloropyridin-2-yl) -1, 1, 1-trifluoro-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (3.92 g, 10 mmol) in dioxane (100 mL) was added the mixture of 8-bromo-3, 6-dimethylquinoxalin-2-ol and 6-bromo-3, 8-dimethylquinoxalin-2-ol (2.0 g, 7.9 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under vacuum and the  residue was purified by flash chromatography on silica gel to give 8-bromo-3, 6-dimethylquinoxalin-2-yl trifluoromethanesulfonate (1.0 g, 33%) and 6-bromo-3, 8-dimethylquinoxalin-2-yl trifluoromethanesulfonate (0.8 g, 26%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 385, 387.

[0426] Step 4: 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoxaline

[0427] To a solution of 8-bromo-3, 6-dimethylquinoxalin-2-yl trifluoromethanesulfonate (1.20 g, 3.10 mmol) , (4-fluorophenyl) boronic acid (434 mg, 3.10 mmol) and K2CO3 (690 mg, 5.00 mmol) in 15 mL of dioxane and 5 mL of H2O was added Pd (PPh3) 4 (116 mg, 0.10 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 70 ℃ for 1 h. After cooled to room temperature, the solution was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (1.0 g, 97%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 331, 333.

[0428] Step 5: 1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoxalin-5-yl) ethan-1-one

[0429] To a solution of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoxaline (1.00 g, 3.00 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (1.45 g, 4.00 mmol) in 10 mL of dioxane was added Pd (PPh3) 4 (116 mg, 0.10 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooled to room temperature, the mixture was added 4 N HCl (g)  / dioxane solution (1.0 mL) and stirred for further 1h. The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (600 mg, 67%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 295.

[0430] Step 6: 1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoxalin-5-yl) ethan-1-ol

[0431] A solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoxalin-5-yl) ethan-1-one (150 mg, 2.01 mmol) in THF (15 mL) was added NaBH4 (114 mg, 3.00 mmol) at 0 ℃. The mixture was raised to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (400 mg, 66%) . MS (ESI) m / e [M+H] += 297.

[0432] Step 7: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoxalin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0433] A solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoxalin-5-yl) ethan-1-ol (400 mg, 1.35 mmol) , PPh3 (524 mg, 2.00 mmol) and 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (326 mg, 2.00 mmol) in THF (10 mL) was added DIAD (404 mg, 2.00 mmol) at 0 ℃ The mixture was stirred at 25 ℃ for further 4 h, then 2.5%NaOH aqueous solution (10 mL) was added. The mixture was stirred for further 1 h and poured into H2O and acidized to pH 3～4 with HCl (2 M in water) . The resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (12 mg, 39%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  12.71 (brs, 1H) , 8.49 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.98 –7.84 (m, 2H) , 7.82 –7.75 (m, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.35-7.25 (m, 2H) , 7.20 –7.04 (m, 1H) , 6.54 –6.46 (m, 1H) , 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.79 –5.60 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 416.

[0434] Example 15: 2- ( (1- (2- (4-fluorophenyl) -3, 7-dimethylquinoxalin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0435] The desired product (67 mg) was obtained following the similar procedure as example 14. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (brs, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.88 –7.74 (m, 3H) , 7.73 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.45-7.35 (m 2H) , 7.19 –7.12 (m, 1H) , 6.56 –6.37 (m, 2H) , 5.79 –5.65 (m, 1H) , 2.77 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 416.

[0436] Example 16: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethyl-3, 4-dihydroquinazolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0437] Step 1: 2, 6-dibromo-4-methylbenzaldehyde

[0438] A solution of 1, 3-dibromo-5-methylbenzene (5.00 g, 20 mmol) in THF (50 mL) was added LDA (2M in THF, 10 mL) dropwise at -70 ℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at -70 ℃for 1 h, then DMF (3.65 g, 50 mmol) was added. The mixture was raised to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into saturated NH4Cl aqueous solution and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (5.5 g, 99%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 277, 279, 281.

[0439] Step 2: N- (2, 6-dibromo-4-methylbenzyl) -4-fluoroaniline

[0440] A mixture of 2, 6-dibromo-4-methylbenzaldehyde (5.00 g, 18 mmol) , 4-fluoroaniline (2.20 g, 20 mmol) in HOAc (100 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (6.36 g, 30 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (5.0 g, 74%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 372, 374, 376.

[0441] Step 3: N- (3-bromo-2- ( ( (4-fluorophenyl) amino) methyl) -5-methylphenyl) acetamide

[0442] A mixture of N- (2, 6-dibromo-4-methylbenzyl) -4-fluoroaniline (5.00 g, 14.00 mmol) , acetamide (885 mg, 15.00 mmol) and Cs2CO3 (6.52 g, 20.00 mmol) in dioxane (100 mL) was added XantPhos Pd G3 (285 mg, 0.30 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (1.5 g, 32%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 351, 353.

[0443] Step 4: 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethyl-3, 4-dihydroquinazoline

[0444] A mixture of N- (3-bromo-2- ( ( (4-fluorophenyl) amino) methyl) -5-methylphenyl) acetamide (1.50 g, 4.30 mmol) and HOAc (30 mL) was stirred at 120 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (1.0 g, 70%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 333, 335.

[0445] Step 5: 1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethyl-3, 4-dihydroquinazolin-5-yl) ethan-1-one

[0446] To a solution of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethyl-3, 4-dihydroquinazoline (1.00 g, 3.00 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (1.40 g, 4.00 mmol) in 20 mL of dioxane was added Pd (PPh3) 4 (116 mg, 0.10 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, the mixture was added 4 N HCl (g)  / dioxane solution (1 mL) and stirred for further 1 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (550 mg, 62%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 297.

[0447] Step 6: 1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethyl-3, 4-dihydroquinazolin-5-yl) ethan-1-amine

[0448] A mixture of 1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethyl-3, 4-dihydroquinazolin-5-yl) ethan-1-one (400 mg, 1.35 mmol) and NH4OAc (154 mg, 2.00 mmol) in EtOH (15 mL) was added NaBH3CN (126 mg, 2.00 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (15 mg, 4%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 298.

[0449] Step 6: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethyl-3, 4-dihydroquinazolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0450] To a solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethyl-3, 4-dihydroquinazolin-5-yl) ethan-1-amine (15 mg, 0.05 mmol) , 2-iodobenzoic acid (25 mg, 0.10 mmol) , L-proline (2 mg, 0.01 mmol) and K2CO3 (39 mg, 0.30 mmol) in 2 mL of DMSO was added CuI (2 mg, 0.01 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooled to room temperature, the resulting mixture concentrated under vacuum and the residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (3 mg, 14%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.56 –7.48 (m, 2H) , 7.36 –7.25 (m, 2H) , 7.20 –7.13 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.54 –5.46 (m, 1H) , 6.35 (d, J = 7.8  Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.56 –4.46 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.82 (s, 3H) , 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 418.

[0451] Example 17: 2- ( (1- (7- (4-fluorophenyl) -3, 6-dimethylnaphthalen-1-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0452] Step 1: 4-bromo-4'-fluoro-2-methyl-1, 1'-biphenyl

[0453] A mixture of 4-bromo-4'-fluoro-2-methyl-1, 1'-biphenyl (2.0 g, 6.8 mmol) , (4-fluorophenyl) boronic acid (0.9 g, 6.8 mmol) and K2CO3 (1.4 g, 10 mmol) in dioxane (20 mL) and H2O (5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (73 mg, 0.1 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 10 h. After cooled to room temperature, the solution was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (1.5 g, 84%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 265, 267.

[0454] Step 2: 1- (4'-fluoro-2-methyl- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) propan-2-one

[0455] A mixture of 4-bromo-4'-fluoro-2-methyl-1, 1'-biphenyl (1.5 g, 5.7 mmol) , prop-1-en-2-yl acetate (800 mg, 8.00 mmol) , tributyl (methoxy) stannane (2.06 g, 8.00 mmol) and tri (o-tolyl) phosphine (152 mg, 0.50 mmol) in toluene (20 mL) was added Pd (OAc) 2 (56 mg, 0.25 mmol) under N2 atmosphere, and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 10 h. After cooling to room temperature, the solution was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (800 mg, 58%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 243.

[0456] Step 3: ethyl (E) -4- (4'-fluoro-2-methyl- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-methylbut-2-enoate

[0457] A mixture of 1- (4'-fluoro-2-methyl- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) propan-2-one (600 mg, 2.48 mmol) and ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (560 mg, 2.50 mmol) in THF (20 mL) was added NaH (60%w / w in mineral oil, 100 mg, 2.50 mmol) at 0 ℃. The mixture was raised to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (500 mg, 65%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 313.

[0458] Step 4: 4- (4'-fluoro-2-methyl- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-methylbut-2-enoic acid

[0459] To a solution of ethyl 4- (4'-fluoro-2-methyl- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-methylbut-2-enoate (500 mg, 1.59 mmol) in 10 mL of MeOH was added 2N NaOH aqueous solution (10 mL) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 h. The resulting mixture was poured into water and 4N HCl aqueous solution was added to adjust the pH = 3-4. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the crude product (450 mg, 99%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 285.

[0460] Step 5: 7- (4-fluorophenyl) -3, 6-dimethylnaphthalen-1-ol

[0461] To a solution of 4- (4'-fluoro-2-methyl- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-methylbut-2-enoic acid (350 mg, 1.23 mmol) in Ac2O (10 mL) was NaOAc (410 mg, 5.00 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 1 h. After cooling to room temperature, the solution was concentrated under vacuum and the residue was added 10 mL of MeOH and 2N NaOH aqueous solution (10 mL) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 h. The resulting mixture was poured into cold / water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the crude product (150 mg, 46%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 267.

[0462] Step 6: 7- (4-fluorophenyl) -3, 6-dimethylnaphthalen-1-yl trifluoromethanesulfonate

[0463] To a solution of 7- (4-fluorophenyl) -3, 6-dimethylnaphthalen-1-ol (150 mg, 0.56 mmol) and TEA (202 mg, 2.00 mmol) in DCM (10 mL) was added Tf2O (282 mg, 1.00 mmol) at 0 ℃. The mixture was warm to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (60 mg, 27%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 399.

[0464] Step 7: 1- (7- (4-fluorophenyl) -3, 6-dimethylnaphthalen-1-yl) ethan-1-one

[0465] To a solution of 7- (4-fluorophenyl) -3, 6-dimethylnaphthalen-1-yl trifluoromethanesulfonate (30 mg, 0.08 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (36 mg, 0.10 mmol) in 2 mL of dioxane was added Pd (PPh3) 4 (12 mg, 0.01 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, the mixture was added HCl (g)  / dioxane (4 M, 0.1 mL) and stirred for further 1 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (15 mg, 68%for 2 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] += 293.

[0466] Step 8: 1- (7- (4-fluorophenyl) -3, 6-dimethylnaphthalen-1-yl) ethan-1-ol

[0467] A solution of 1- (2, 7-dimethyl-3-phenylquinolin-5-yl) ethan-1-one (15 mg, 0.05 mmol) in THF (2 mL) was added NaBH4 (8 mg, 0.20 mmol) at 0 ℃. The mixture was raised to room temperature and stirred for further 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired product (10 mg, 66%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.50-7.45 (m, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.35 –7.25 (m, 2H) , 5.46 –5.33 (m, 1H) , 5.27 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .

[0468] Step 9: 2- ( (1- (7- (4-fluorophenyl) -3, 6-dimethylnaphthalen-1-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0469] A solution of 1- (7- (4-fluorophenyl) -3, 6-dimethylnaphthalen-1-yl) ethan-1-ol (10 mg, 0.03 mmol) , PPh3 (13 mg, 0.05 mmol) and 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (8 mg, 0.05 mmol) in THF (1 mL) was added DIAD (5 mg, 0.05 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for further 4 h, then 2.5%NaOH aqueous solution (1 mL) was added and stirred for further 1 h. The mixture was poured into H2O and acidized to pH 3～4 with HCl (2 M in water) . The resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (1.7 mg, 12%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.71 (brs, 1H) , 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.85 –7.73 (m, 2H) , 7.55 –7.45 (m, 3H) , 7.35 –7.25 (m, 3H) , 7.19 –7.11 (m, 1H) , 6.56 –6.49 (m, 1H) , 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.46 –5.35 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+Na] + = 436.

[0470] Example 18: 2- ( (1- (3-phenylquinoxalin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0471] Step 1: 8-bromo-2-phenylquinoxaline

[0472] A mixture of 8-bromo-2-chloroquinoxaline (1.00 g, 4.10 mmol) , phenylboronic acid (750 mg, 6.10 mmol) , Pd (PPh3) 4 (46 mg, 0.04 mmol) , and K3PO4 (2.60 g, 12.30 mmol) in dioxane (15 mL) and H2O (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 5 h under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (670 mg, 57%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 285, 287.

[0473] Step 2: 1- (3-phenylquinoxalin-5-yl) ethan-1-one

[0474] A mixture of 8-bromo-2-phenylquinoxaline (650 mg, 2.30 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (1.10 g, 3.00 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (160 mg, 0.23 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred at 100 ℃ for 15 h under N2. After cooling to room temperature, HCl (2 M in H2O, 5 mL) was added to the reaction mixture, and stirred for 1 h at room temperature. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (350 mg, 61%for 2 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 249.

[0475] Step 3: 1- (3-phenylquinoxalin-5-yl) ethan-1-amine

[0476] To a solution of 1- (3-phenylquinoxalin-5-yl) ethan-1-one (200 mg, 0.80 mmol) in ethanol (15 mL) was added ammonium acetate (616 mg, 8.00 mmol) , followed by adding NaBH3CN (77 mg, 1.20 mmol) . The resulting solution was stirred for 15 h at 90 ℃. The solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (1%NH3H2O ) to give the desired product (105 mg, 52%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 250.

[0477] Step 4: 2- ( (1- (3-phenylquinoxalin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0478] To a solution of 1- (3-phenylquinoxalin-5-yl) ethan-1-amine (100 mg, 0.40 mmol) , 2-iodobenzoic acid (112 mg, 0.46 mmol) , L-proline (4 mg, 0.04 mmol) and K2CO3 (157 mg, 1.14 mmol) in DMSO (3 mL) was added CuI (7 mg, 0.04 mmol) . The resulting solution was stirred overnight at 110 ℃ under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the solution was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in water, the pH value was adjusted to 4-5, filtered, the solid was collected, and purified by Prep-HPLC to give the desired product (15 mg, 10%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70 (brs, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 8.05 –7.91 (m, 1H) , 7.84 –7.70 (m, 3H) , 7.67 –7.47 (m, 3H) , 7.16 –7.02 (m, 1H) , 6.54 –6.36 (m, 2H) , 6.01 –5.78 (m, 1H) , 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 370.

[0479] Example 19: 2- ( (1- (8-cyano-2-methyl-6-phenylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0480] Step 1: 5-bromo-2- ( (1- (2, 2-dimethyl-4, 6-dioxo-1, 3-dioxan-5-ylidene) ethyl) amino) benzonitrile

[0481] To a 100 mL flask was added 2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4, 6-dione (14.60 g, 0.10 mol) and 1, 1, 1-trimethoxyethane (18.30 g, 0.15 mol) , the mixture was stirred at 110 ℃ for 30 min. The resulting mixture was cooled to room temperature, and 2-amino-5-bromobenzonitrile (10.00 g, 0.05 mol) was added in portions. The resulting mixture was stirred at 110 ℃ for 5 h. The reaction mixture was filtered, and the solid was triturated with EtOH to give the desired product (13 g, 71%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 365, 367.

[0482] Step 2: 6-bromo-4-hydroxy-2-methylquinoline-8-carbonitrile

[0483] To a 100 mL flask were added 5-bromo-2- ( (1- (2, 2-dimethyl-4, 6-dioxo-1, 3-dioxan-5-ylidene) ethyl) amino) benzonitrile (13.00 g, 35.60 mmol) and Dowtherm A (50 mL) , stirred at 250 ℃ for  30 min, the resulting mixture was cooled to room temperature, and triturated with petroleum to give the crude product, which was further purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (7.50 g, 80%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 263, 265.

[0484] Step 3: 4-hydroxy-2-methyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile

[0485] A mixture of 6-bromo-4-hydroxy-2-methylquinoline-8-carbonitrile (3.00 g, 11.40 mmol) , phenylboronic acid (1.70 g, 6.10 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (470 mg, 0.57 mmol) , and K3PO4 (4.80 g, 22.80 mmol) in dioxane (40 mL) and H2O (8 mL) was stirred at 100 ℃ for 15 h under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (2.8 g, 94%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 261.

[0486] Step 4: 8-cyano-2-methyl-6-phenylquinolin-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0487] To a solution of 4-hydroxy-2-methyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile (1.00 g, 3.80 mmol) and 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (2.10 g, 5.70 mmol) in THF (20 mL) and DCM (5 mL) was added DIEA (1.20 g, 9.50 mmol) . The resulting solution was stirred for 15 h at 50 ℃. The reaction solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (1.40 g, 94%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 393.

[0488] Step 5: 4-acetyl-2-methyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile

[0489] A mixture of 8-cyano-2-methyl-6-phenylquinolin-4-yl trifluoromethanesulfonate (1.40 g, 3.60 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (1.50 g, 4.30 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (250 mg, 0.36 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred at 100 ℃ for 15 h under N2. After cooling to room temperature, HCl (2 M in H2O, 5 mL) was added to the reaction mixture, then stirred for 3 h at room temperature. The mixture was diluted with H2O, and the pH value was adjusted to 5-6 with 2 N NaOH aqueous solution. The resulting solution was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (630 mg, 63%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 287.

[0490] Step 6: 4- (1-aminoethyl) -2-methyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile

[0491] To a solution of 4-acetyl-2-methyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile (310 mg, 1.10 mmol) in ethanol (15 mL) was added ammonium acetate (847 mg, 11.00 mmol) , followed by adding NaBH3CN (108 mg, 1.70 mmol) . The resulting solution was stirred for 15 h at 90 ℃. The solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (140 mg, 44%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 288.

[0492] Step 7: 2- ( (1- (8-cyano-2-methyl-6-phenylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0493] To a solution of 4- (1-aminoethyl) -2-methyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile (105 mg, 0.36 mmol) , 2-iodobenzoic acid (76 mg, 0.55 mmol) , L-proline (4 mg, 0.04 mmol) and K2CO3 (149 mg, 1.08 mmol) in DMSO (3 mL) was added CuI (7 mg, 0.04 mmol) . The resulting solution was stirred overnight at 110 ℃ under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the solution was concentrated under vacuum and the residue was dissolved in water. The pH value was adjusted to 4-5. The solid was collected by filtration and purified by Prep-HPLC to give the desired product (36 mg, 25%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.87 (brs, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 –7.37 (m, 4H) , 7.22 –7.08 (m, 1H) , 6.57 –6.49 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.83 –5.65 (m, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 408.

[0494] Example 20: 2- ( (1- (7-cyano-6- (4-fluorophenyl) -2-methylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0495] Step 1: 2-bromo-5- ( (1- (2, 2-dimethyl-4, 6-dioxo-1, 3-dioxan-5-ylidene) ethyl) amino) benzonitrile

[0496] To a 100 mL flask were added 2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4, 6-dione (6.30 g, 43.70 mmol) and 1, 1, 1-trimethoxyethane (7.90 g, 65.80 mmol) , stirred at 110℃ for 30 min. After cooling to room temperature, 5-amino-2-bromobenzonitrile (4.30 g, 21.80 mmol) was added in portions, and the resulting mixture was stirred at 110 ℃ for 5 h. The resulting mixture was filtered, and the solid was triturated with EtOH to give the desired product (6.00 g, 75%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 365, 367.

[0497] Step 2: 6-bromo-4-hydroxy-2-methylquinoline-7-carbonitrile

[0498] To a 100 mL flask were added 2-bromo-5- ( (1- (2, 2-dimethyl-4, 6-dioxo-1, 3-dioxan-5-ylidene) ethyl) amino) benzonitrile (6.00 g, 16.40 mmol) and Dowtherm A (30 mL) , stirred at 250 ℃ for 30 min. After cooling to room temperature, the reaction mixture was triturated with petroleum to give the crude product, which was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (2.5 g, 58%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 263, 265.

[0499] Step 3: 6- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-2-methylquinoline-7-carbonitrile

[0500] A mixture of 6-bromo-4-hydroxy-2-methylquinoline-7-carbonitrile (2.0 g, 7.6 mmol) , (4-fluorophenyl) boronic acid (1.6 g, 11.4 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (620 mg, 0.76 mmol) , and K3PO4 (3.2 g, 15.2 mmol) in dioxane (30 mL) and H2O (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 15 h under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (1.50 g, 71%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 279.

[0501] Step 4: 7-cyano-6- (4-fluorophenyl) -2-methylquinolin-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0502] To a solution of 6- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-2-methylquinoline-7-carbonitrile (1.50 g, 5.40 mmol) and 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (2.90 g, 8.10 mmol) in THF (40 mL) and DCM (10 mL) was added DIEA (1.70 g, 13.50 mmol) . The resulting solution was stirred for 15 h at 50 ℃. The reaction solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (1.1 g, 49%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 411.

[0503] Step 5: 4-acetyl-6- (4-fluorophenyl) -2-methylquinoline-7-carbonitrile

[0504] A mixture of 7-cyano-6- (4-fluorophenyl) -2-methylquinolin-4-yl trifluoromethanesulfonate (1.00 g, 2.40 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (1.00 g, 2.90 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (168 mg, 0.24 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred at 100 ℃ for 15 h under N2. After cooled to room temperature, HCl (2 M in H2O, 5 mL) was added to the reaction mixture, and stirred for 3 h at room temperature. The mixture was diluted with H2O, and the pH value of the mixture was adjusted to 5-6. The resulting solution was extracted with EtOAc, and the organic layer was washed with water and brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (510 mg, 70%for 2 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 305.

[0505] Step 6: 4- (1-aminoethyl) -6- (4-fluorophenyl) -2-methylquinoline-7-carbonitrile

[0506] To a solution of 4-acetyl-6- (4-fluorophenyl) -2-methylquinoline-7-carbonitrile (340 mg, 1.10 mmol) in ethanol (15 mL) was added ammonium acetate (847 mg, 11 mmol) , followed by NaBH3CN (108 mg, 1.70 mmol) . The resulting solution was stirred for 15 h at 90 ℃. The solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (205 mg, 61%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 306.

[0507] Step 7: 2- ( (1- (7-cyano-6- (4-fluorophenyl) -2-methylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0508] To a solution of 4- (1-aminoethyl) -6- (4-fluorophenyl) -2-methylquinoline-7-carbonitrile (100 mg, 0.33 mmol) , 2-iodobenzoic acid (69 mg, 0.50 mmol) , L-proline (4 mg, 0.04 mmol) and K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol) in DMSO (3 mL) was added CuI (7 mg, 0.04 mmol) . The resulting solution was stirred overnight at 110 ℃ under N2. After cooling to room temperature, the solution was concentrated under vacuum and the residue was dissolved in water. The pH value was adjusted to 4-5. The solid was collected by filtration and purified by Prep-HPLC to give the desired product (25 mg, 18%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 (brs, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.54 –8.39 (m, 2H) , 7.88 –7.74 (m, 3H) , 7.54 –7.36 (m, 3H) , 7.22 –7.10 (m, 1H) , 6.58 –6.52 (m, 1H) , 6.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.72 –5.51 (m, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 1.60 (d, J =6.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 426.

[0509] Example 21: 2- ( (1- (8-cyano-2, 7-dimethyl-6-phenylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0510] Step 1: 6-amino-3-bromo-2-methylbenzonitrile

[0511] To a solution of 2-amino-6-methylbenzonitrile (10.00 g, 0.07 mol) in DMF (100 mL) was added NBS (13.50 g, 0.07 mol) , and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (10.5 g, 71%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 211, 213.

[0512] Step 2: 3-bromo-6- ( (1- (2, 2-dimethyl-4, 6-dioxo-1, 3-dioxan-5-ylidene) ethyl) amino) -2-methyl benzonitrile

[0513] To a 100 mL flask were added 2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4, 6-dione (16.00 g, 0.11 mol) and 1, 1, 1-trimethoxyethane (18.30 g, 0.15 mol) , stirred at 110 ℃ for 30 min. After cooling to room temperature, 6-amino-3-bromo-2-methylbenzonitrile (10.50 g, 0.05 mol) was added in portions. The resulting mixture was stirred at 110 ℃ for 5 h. The mixture was filtered, and the solid was triturated with EtOH to give the desired product (14 g, 74%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 379, 381.

[0514] Step 3: 6-bromo-4-hydroxy-2, 7-dimethylquinoline-8-carbonitrile

[0515] To a 100 mL flask was added 3-bromo-6- ( (1- (2, 2-dimethyl-4, 6-dioxo-1, 3-dioxan-5-ylidene) ethyl) amino) -2-methyl benzonitrile (14.00 g, 36.90 mmol) and Dowtherm A (50 mL) , then stirred at 250 ℃ for 30 min. After cooling to room temperature, the reaction mixture was triturated with petroleum to give the crude product, which was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (6.0 g, 59%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 277, 279.

[0516] Step 4: 4-hydroxy-2, 7-dimethyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile

[0517] A mixture of 6-bromo-4-hydroxy-2, 7-dimethylquinoline-8-carbonitrile (2.00 g, 7.20 mmol) , phenylboronic acid (1.30 g, 10.80 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (570 mg, 0.70 mmol) , and K3PO4 (3.80 g, 18.00 mmol) in dioxane (40 mL) and H2O (8 mL) was stirred at 100 ℃ for 15 h under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (1.50 g, 76%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 275.

[0518] Step 5: 8-cyano-2, 7-dimethyl-6-phenylquinolin-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0519] To a solution of 4-hydroxy-2, 7-dimethyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile (1.50 g, 5.50 mmol) and 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (2.40 g, 6.60 mmol) in THF (20 mL) and DCM (5 mL) was added DIEA (1.40 g, 11.00 mmol) . The resulting solution was stirred for 15 h at 50 ℃. The reaction solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (1.7 g, 63%) . MS (ESI) m / e [M+H] += 407.

[0520] Step 6: 4-acetyl-2, 7-dimethyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile

[0521] A mixture of 8-cyano-2, 7-dimethyl-6-phenylquinolin-4-yl trifluoromethanesulfonate (1.70 g, 4.20 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (1.80 g, 5.00 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (280 mg, 0.40 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred at 100 ℃ for 15 h under N2. After cooling to room temperature, HCl (2M in H2O, 5 mL) was added to the reaction mixture, then stirred for 3 h at room temperature. The mixture was diluted with H2O, and the pH value of the mixture was adjusted to 5-6. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine, dried over Na2SO4,  filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (1.0 g, 79%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 301.

[0522] Step 7: 4- (1-aminoethyl) -2, 7-dimethyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile

[0523] To a solution of 4-acetyl-2, 7-dimethyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile (400 mg, 1.30 mmol) in ethanol (15 mL) was added ammonium acetate (1.00 g, 13.00 mmol) , followed by adding NaBH3CN (108 mg, 1.70 mmol) . The resulting solution was stirred for 15 h at 90 ℃. The solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel to give the desired product (260 mg, 66%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 302.

[0524] Step 8: 2- ( (1- (8-cyano-2, 7-dimethyl-6-phenylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0525] To a solution of 4- (1-aminoethyl) -2, 7-dimethyl-6-phenylquinoline-8-carbonitrile (100 mg, 0.33 mmol) , 2-iodobenzoic acid (76 mg, 0.55 mmol) , L-proline (4 mg, 0.04 mmol) and K2CO3 (149 mg, 1.08 mmol) in DMSO (3 mL) was added CuI (7 mg, 0.04 mmol) . The resulting solution was stirred overnight at 110 ℃ under N2. After cooling to room temperature, the solution was concentrated under vacuum and the residue was dissolved in water. The pH value of the solution was adjusted to 4-5. The solid was collected by filtration and purified by Prep-HPLC to give the desired product (32 mg, 23%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (brs, 1H) , 8.50 –8.40 (m, 2H) , 7.87 –7.77 (m, 1H) , 7.60 –7.39 (m, 6H) , 7.20 –7.10 (m, 1H) , 6.58 –6.49 (m, 1H) , 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.64 –5.48 (m, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 422.

[0526] Example 22: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0527] Step 1: 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoline

[0528] A mixture of 2-amino-6-bromo-4-methylbenzaldehyde (1.00 g, 5.00 mmol) , 1- (4-fluorophenyl) propan-2-one (760 mg, 5.00 mmol) and NaOH (400 mg, 10.00 mmol) in EtOH (12 mL) and H2O (3 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved  with DMF (5 mL) , poured into ice water (30 mL) and filtered. The filter cake was washed with water and dried under vacuum to give the desired product (1.20 g, 73%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 330, 332.

[0529] Step 2: 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline-2-carbaldehyde

[0530] To a mixture of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoline (1.20 g, 3.65 mmol) in dioxane (15 mL) was added SeO2 (607 mg, 5.47 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The solvent was removed, and the residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 3 / 1) to give the desired product (1.10 g, 88%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 344, 346.

[0531] Step 3: (5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) methanol

[0532] To a mixture of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline-2-carbaldehyde (1.10 g, 3.19 mmol) in THF (20 mL) was added NaBH4 (182 mg, 4.78 mmol) , and the mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with NH4Cl aqueous and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 4 / 1) to give the desired product (410 mg, 37%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 346, 348.

[0533] Step 4: (5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) methyl benzoate

[0534] To a mixture of (5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) methanol (410 mg, 1.19 mmol) , DIEA (460 mg, 3.57 mmol) and DMAP (14 mg, 0.12 mmol) in dried DCM (10 mL) was added BzCl (201 mg, 1.43 mmol) at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h. The mixture was quenched with water and extracted with DCM (15 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum, and the residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 5 / 1) to give the desired product (463 mg, 87%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 450, 452.

[0535] Step 5: (5-acetyl-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) methyl benzoate

[0536] A mixture of (5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) methyl benzoate (463 mg, 1.03 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (447 mg, 1.24 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (72 mg, 0.10 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2. The mixture was cooled to room temperature, HCl (0.5 mL, 2 M in water) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture was poured into H2O (10 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column  chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 3 / 1) to give the crude product (376 mg, 88%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 414.

[0537] Step 6: (3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinolin-2-yl) methyl benzoate

[0538] To a solution of (5-acetyl-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) methyl benzoate (376 mg, 0.91 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH4 (52 mg, 1.36 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was quenched with saturated NH4Cl and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 3 / 1) to give the crude product (300 mg, 80%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 416.

[0539] Step 7: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0540] A mixture of (3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinolin-2-yl) methyl benzoate (100 mg, 0.24 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (79 mg, 0.48 mmol) , DIAD (97 mg, 0.48 mmol) and PPh3 (126 mg, 0.48 mmol) in 5 mL of THF was stirred at room temperature for 12 h. NaOH (0.5 mL, 2 M in water) was added and the reaction solution was stirred at room temperature for 1h. The mixture was acidized to pH 6-7 with HCl solution (2 M in water) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give the desired product (4 mg, 4%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.68 –7.49 (m, 3H) , 7.41 (s, 1H) , 7.37 –7.27 (m, 2H) , 7.12 –7.10 (m, 1H) , 6.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.50 –5.41 (m, 1H) , 5.27 –5.21 (m, 1H) , 4.61 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 431.

[0541] Example 23: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0542] Step 1: 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-one

[0543] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one (1.00 g, 3.19 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (982 mg, 4.79 mmol) , Pd (PPh3) 4 (368 mg, 0.32 mmol) and K2CO3 (1.32 g, 9.57 mmol) in 15 mL of dioxane / H2O (v / v = 5 / 1) was stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere in a sealed tube for 4 h. After cooled to room temperature, the solution was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 1 / 2) to give the desired product (1.20 g, 63%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 357.

[0544] Step 2: 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0545] To a solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-one (300 mg, 0.84 mmol) in MeOH (10 mL) was added NaBH4 (64 mg, 1.86 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 1 / 1) to give the desired product (300 mg, 99%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 359.

[0546] Step 3: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0547] A mixture of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol (300 mg, 0.83 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (273 mg, 1.67 mmol) , DIAD (339 mg, 1.67 mmol) and PPh3 (439 mg, 1.67 mmol) in 10 mL of THF was stirred at room temperature for 12 h. Then NaOH (2M in water, 1.0 mL) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was adjusted pH value to 6-7 with HCl (2M in water) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give the desired product (45 mg, 11%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.73 (brs, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.54 –8.33 (m, 3H) , 7.81 –7.72 (m, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.37 –7.25 (m, 4H) , 7.23 –7.04 (m, 3H) , 6.50 –6.45 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.59 –5.48 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.57 (d, J =6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 478.

[0548] Example 24 &25: (S) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4- (3-methoxyoxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (24) and (R) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4- (3-methoxyoxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (25)

[0549] Step 1: 3- (4-bromophenyl) -3-methoxyoxetane

[0550] To a solution of 3- (4-bromophenyl) oxetan-3-ol (5.00 g, 21.83 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 1.30 g, 32.75 mmol) in portions at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. MeI (4.70 g, 32.75 mmol) in DMF (5 mL) was added dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1h. The reaction was quenched with ice / water (50 mL) and extracted with EA (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 5 / 1) to give the desired product (5.00 g, 95%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 243, 245.

[0551] Step 2: 2- (4- (3-methoxyoxetan-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane

[0552] A mixture of 3- (4-bromophenyl) -3-methoxyoxetane (4.00 g, 16.53 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (6.30 g, 24.79 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (1.20 g, 1.65 mmol) and KOAc (4.90 g, 49.59 mmol) in dioxane (100 mL) was stirred at 100 ℃ for 10 h under N2 atmosphere. The mixture was cooled down to room temperature and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 10 / 1 to 3 / 1) to give the desired product (3.00 g, 63%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 291.

[0553] Step 3: (S) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4- (3-methoxyoxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (24) and (R) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4- (3-methoxyoxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (25)

[0554] A mixture of 2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (100 mg, 0.24 mmol) , 2- (4- (3-methoxyoxetan-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (76 mg, 0.37 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (18 mg, 0.02 mmol) and K3PO4 (153 mg, 0.72 mmol) in 10 mL of dioxane / H2O (v / v =5 / 1) was stirred at 90 ℃ under N2 atmosphere in a sealed tube for 2 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (20 mL  x 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 1 / 1) and chiral-SFC (Column Name: C YMC Cellulose-C 20*250 mm, 5 μm; Co-Solvent: 45%MeOH; Temperature (℃) : 35; Flow (mL / min) : 40.0 mL / min; Back Pressure: 100 bar) to give the desired isomer 24 (29 mg, 24%, assigned to S configuration) and isomer 25 (26 mg, 22%, assigned to R configuration) .

[0555] Example 24 (Rt1: 3.6 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (brs, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.49 (brs, 1H) , 7.93 –7.84 (m, 3H) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.71 –7.64 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.17 –7.08 (m, 1H) , 6.53 –6.49 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.68 –5.56 (m, 1H) , 4.92 –4.77 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 2.57 –2.55 (m, 3H) , 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 494.

[0556] Example 25 (Rt2: 10.3 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (brs, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.59 –8.36 (m, 1H) , 7.90 –7.83 (m, 3H) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.71 –7.64 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.17 –7.08 (m, 1H) , 6.53 –6.49 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.68 –5.56 (m, 1H) , 4.92 –4.77 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 2.57 –2.55 (m, 3H) , 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 494.

[0557] Example 26: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (1- (1-methylazetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0558] Step 1: 2- ( (1- (3- (1- (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0559] A mixture of 2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (100 mg, 0.24 mmol) , tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate (126 mg, 0.36 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (22 mg, 0.02 mmol) and K3PO4 (153 mg, 0.72 mmol) in dioxane / H2O (v / v = 5 / 1, 5 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 h under N2. The mixture was poured into H2O (10 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 15 / 1) to give the desired product (130 mg, 98%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 553.

[0560] Step 2: 2- ( (1- (3- (1- (azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0561] To a solution of 2- ( (1- (3- (1- (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (130 mg, 0.23 mmol) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting mixture was concentrated in vacuum to give the desired product (100 mg, crude) directly used in next step without further purification.

[0562] Step 3: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (1- (1-methylazetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0563] A mixture of 2- ( (1- (3- (1- (azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (100 mg, 0.22 mmol) , formaldehyde (67 mg, 30%in water, 0.66 mmol) , and NaBH3CN (28 mg, 0.44 mmol) in 5 mL of MeOH was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was quenched with aq. NaHCO3 and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give the desired product (30 mg, 29%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H) , 8.99 –8.79 (m, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.84 –7.72 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.10 –7.05 (m, 1H) , 6.57 –6.33 (m, 2H) , 5.52 –5.40 (m, 1H) , 5.26 –5.06 (m, 1H) , 4.02 –3.85 (m, 3H) , 3.74 –3.55 (m, 1H) , 2.51 –2.48 (m, 3H) , 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 467.

[0564] Example 27: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (1- (2-morpholinoethyl) -1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0565] Step 1: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (1- (2-morpholinoethyl) -1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0566] The desired product (66 mg, 54%) was obtained following the similar procedure as Example 26. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H) , 8.49 (s, 2H) , 8.11 (s, 1H) , 7.87 –7.72 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.17 –7.13 (m, 1H) , 6.53 –6.49 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.67 –5.54 (m, 1H) , 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.61 –3.54 (m, 4H) , 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.46 –2.40 (m, 7H) , 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 511.

[0567] Example 28: 2- ( (1- (2-acetyl-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0568] Step 1: 1- (3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinolin-2-yl) ethan-1-one

[0569] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (80 mg, 0.26 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (138 mg, 0.38 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (18 mg, 0.30 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2. Then HCl (2M in water, 0.3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture was adjusted to pH 7-8 with saturated aq. NaHCO3 and extracted with DCM (30 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (PE / EtOAc = 1 / 1) to give the desired product (61 mg, 73%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 324.

[0570] Step 2: 2- ( (1- (2-acetyl-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0571] A solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinolin-2-yl) ethan-1-one (61 mg, 0.19 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (62 mg, 0.38 mmol) , DIAD (76 mg, 0.38 mmol) and PPh3 (99 mg, 0.38 mmol) in 5 mL of THF was stirred at room temperature for 12 h. NaOH (2M in water, 0.3 mL) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was adjusted pH value to 6-7 with HCl (2M in water) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give the desired product (11 mg, 13%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H) , 8.48 –8.40 (m, 1H) , 7.58 –7.77 (m, 2H) , 7.56 –7.47 (m, 3H) , 7.33 –7.23 (m, 2H) , 7.16 –7.12 (m, 1H) , 6.54 –6.50 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.73 –5.41 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 1.59 (d, J =6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 443.

[0572] Example 29: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2-methoxy-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0573] Step 1: 1- (3- (4-fluorophenyl) -2-methoxy-7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one

[0574] To a solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -2-hydroxy-7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one (200 mg, 0.67 mmol) , Ag2SO4 (280 mg, 1.01 mmol) in 5 mL of toluene was added MeI (95 mg, 0.67 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 18 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (PE / EtOAc = 2 / 1) to give the desired product (60 mg, 29%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 310.

[0575] Step 2: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2-methoxy-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0576] The desired product (14 mg) was obtained following the similar procedure as Example 23. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74 (brs, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.45 –8.38 (m, 1H) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.76 –7.64 (m, 3H) , 7.52 (s, 1H) , 7.36 –7.26 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.18 –7.14 (m, 1H) , 6.54 –6.49 (m, 1H) , 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.56 –5.44 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 431.

[0577] Example 30: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (3-methoxyazetidin-1-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0578] Step 1: 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -2- (3-methoxyazetidin-1-yl) -7-methylquinoline

[0579] To a solution of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl trifluoromethanesulfonate (200 mg, 0.43 mol) , 3-methoxyazetidine hydrochloride (107 mg, 0.86 mmol) in 5 mL of DMF was added DIEA (167 mg, 1.29 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 4 h. The mixture was  concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 5 / 1) to give the desired product (180 mg, crude) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 401, 403.

[0580] Step 2: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (3-methoxyazetidin-1-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0581] The desired product (17.0 mg) was obtained following the similar procedure as Example 23. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 –8.32 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.66 –7.49 (m, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.35 –7.26 (m, 2H) , 7.16 –7.12 (m, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.51 –6, 47 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.42 –5.28 (m, 1H) , 4.10 –4.05 (m, 1H) , 3.91 –3.75 (m, 2H) , 3.56 –3.44 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 486.

[0582] Example 31: 2- ( (1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0583] Step 1: 6-bromo-2, 7-dimethylquinolin-4-ol and 6-bromo-2, 5-dimethylquinolin-4-ol

[0584] A mixture of 4-bromo-3-methylaniline (5.00 g, 26.88 mmol) , ethyl 3-oxobutanoate (4.50 g, 34.62 mmol) in PPA (30.00 g) was stirred at 150 ℃ for 3 h. The mixture was poured into ice water (50 mL) , and NaHCO3 saturated (50 mL) was added. The white solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to afford the desired product (5.50 g, 82%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 252, 254.

[0585] Step 2: 6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-ol and 6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-ol

[0586] A mixture of 6-bromo-2, 7-dimethylquinolin-4-ol and 6-bromo-2, 5-dimethylquinolin-4-ol (5.50 g, 21.91 mmol) , (4-fluorophenyl) boronic acid (3.10 g, 21.91 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (800 mg, 1.09 mmol) and K2CO3 (9.10 g, 65.74 mmol) in dioxane (50 mL) and H2O (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 4 h under N2. The mixture was poured into H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column (PE / EtOAc =2 / 1) to give the desired product (1.50 g, 25%) . MS (ESI) m / e [M+H] + =268.

[0587] Step 3: 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoline and 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinoline

[0588] A mixture of 6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-ol and 6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-ol (400 mg, 1.49 mmol) in POCl3 (5 mL) was stirred at 100℃ for 1h. The solvent was removed. The mixture was diluted with water (5 mL) , adjusted pH to 7 with saturated aq. NaHCO3, and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to give the desired product (400 mg, crude) directly used in next step without further purification. MS (ESI) m / e [M+H] + = 286, 288.

[0589] Step 4: 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-one and 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-one

[0590] A mixture of 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinoline / 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinoline (400 mg, 1.40 mmol) , Pd (PPh3) 4 (162 mg, 0.14 mmol) , and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (760 mg, 2.10 mmol) in dioxane (8 mL) was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2. The mixture was cooled to room temperature, and HCl (2M in water, 1 mL) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture was adjusted pH to 7-8 with saturated aq. NaHCO3 and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column (PE / EtOAc =1 / 1) to give the desired product (300 mg, 73%for 2 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 294.

[0591] Step 5: 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-ol and 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-ol

[0592] To a solution of 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-one and 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-one (75 mg, 0.26 mmol) in methanol (4 mL) was added NaBH4 (20 mg, 0.52 mmol) . The resulting solution was stirred for 1 h at room temperature. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl and extracted with DCM. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (PE / EtOAc =1 / 1) to give the desired product (36 mg, 46%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 296.

[0593] Step 6: 2- ( (1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0594] A mixture of 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 7-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-ol and 1- (6- (4-fluorophenyl) -2, 5-dimethylquinolin-4-yl) ethan-1-ol (36 mg, 0.12 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (40 mg, 0.24 mmol) , PPh3 (64 mg, 0.24 mmol) and DIAD (54 mg, 0.24 mmol) in THF (4 mL) was stirred at  room temperature for 4 h. NaOH (2M in water, 0.5 mL, 0.1 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was adjusted pH to 4 with HCl (2M in water) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give the desired product (1.6 mg, 3%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (brs, 1H) , 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.84 –7.80 (m, 1H) , 7.58 –7.51 (m, 2H) , 7.36 –7.29 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.17 –7.13 (m, 1H) , 6.55 –6.51 (m, 1H) , 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.55 –5.40 (m, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , MS (ESI) m / e [M+H] + = 415.

[0595] Example 32: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2-morpholinoquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0596] Step 1: 4- (5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) morpholine

[0597] A mixture of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl trifluoromethanesulfonate (200 mg, 0.43 mol) , morpholine (75 mg, 0.86 mmol) and DIEA (167 mg, 1.30 mmol) in 5 mL of DMF was stirred at 60 ℃ for 4 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 5 / 1) to give the desired product (175 mg, crude) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 401, 403.

[0598] Step 2: 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2-morpholinoquinolin-5-yl) ethan-1-one

[0599] A mixture of 4- (5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) morpholine (175 mg, crude) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (189 mg, 0.52 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (31 mg, 0.04 mmol) in dioxane (3 mL) was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2. The mixture was cooled to room temperature, and HCl (2 M in water, 0.5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was adjusted pH to 6-7 with saturated aq. NaHCO3 and extracted with DCM (20 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 5 / 1) to give the desired product (130 mg, 82%for 2 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 365.

[0600] Step 3: 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2-morpholinoquinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0601] To a solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2-morpholinoquinolin-5-yl) ethan-1-one (130 mg, 0.36 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH4 (27 mg, 0.71 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl and extracted with DCM. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (PE / EtOAc =5 / 1) to give the desired product (101 mg, 77%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 367.

[0602] Step 4: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2-morpholinoquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0603] A mixture of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2-morpholinoquinolin-5-yl) ethan-1-ol (50 mg, 0.14 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (44 mg, 0.28 mmol) , DIAD (55 mg, 0.28 mmol) and PPh3 (72 mg, 0.28 mmol) in 3 mL of THF was stirred at room temperature for 12 h. NaOH (0.5 mL, 2M in water) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was adjusted pH value to 6-7 with HCl solution (2M in water) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give the desired product (18 mg, 26%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.75 (brs, 1H) , 8.59 –8.37 (m, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.84 –7.72 (m, 3H) , 7.44 (s, 1H) , 7.37 –7.26 (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 7.14 –7.10 (m, 1H) , 6.50 –6.46 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.42 –5.28 (m, 1H) , 3.62 –3.50 (m, 4H) , 3.13 –3.00 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 486.

[0604] Example 33: 2- ( (1- (2- (1, 1-dioxidothiomorpholino) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0605] Step 1: 1- (2- (1, 1-dioxidothiomorpholino) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one

[0606] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one (313 mg, 1.00 mmol) , thiomorpholine 1, 1-dioxide (270 mg, 2.00 mmol) , BINAP (62 mg, 0.10 mmol) , Pd2 (dba) 3 CHCl3 (92 mg, 0.10 mmol) and Cs2CO3 (978 mg, 3.00 mmol) in 5 mL of dioxane was stirred at 100 ℃ under N2  atmosphere in a sealed tube for 12 h. After cooled to room temperature, the resulting mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 1 / 1) to give the desired product (480 mg, crude) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 413.

[0607] Step 2: 2- ( (1- (2- (1, 1-dioxidothiomorpholino) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0608] The desired product (6 mg, 3%) was obtained following the similar procedure as Example 32. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (brs, 1H) , 8.61 –8.40 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.85 –7.76 (m, 3H) , 7.47 (s, 1H) , 7.38 –7.29 (m, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.14 –7.10 (m, 1H) , 6.50 –6.46 (m, 1H) , 6.41 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 5.50 –5.35 (m, 1H) , 3.61 –3.49 (m, 4H) , 3.21 –3.09 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 534.

[0609] Example 34: 2- ( (1- (2- (cyanomethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0610] Step 1: 2- (3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinolin-2-yl) acetonitrile

[0611] To a stirred solution of ACN (42 mg, 1.00 mmol) in 5 mL of dry THF was added n-BuLi (2.5 M in hexanes, 0.4 mL, 1.00 mmol) at -78℃ under N2. After stirring for 0.5 h, 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (100 mg, 0.31 mmol) in 2 mL of dry THF was added at -78℃, and the mixture was stirred for 1h. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl (10 mL) , diluted with water, and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 1 / 1) to give the desired product (30 mg, 30%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 321.

[0612] Step 2: 2- (5- (1-bromoethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) acetonitrile

[0613] To a solution of 2- (3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinolin-2-yl) acetonitrile (25 mg, 0.08 mmol) in DCM (4 mL) was added PBr3 (25 mg, 0.094 mmol) , and the mixture was stirred at  room temperature for 4 h. The solvent was removed to give the desired product (30 mg, crude) directly used in next step without further purification. MS (ESI) m / e [M+H] + = 383, 385.

[0614] Step 3: methyl 2- ( (1- (2- (cyanomethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoate

[0615] A mixture of 2- (5- (1-bromoethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) acetonitrile (30 mg crude) and methyl 2-aminobenzoate (18 mg, 0.12 mmol) , and DIEA (30 mg, 0.23 mmol) in dry DMF (3 mL) was stirred at 95 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated under vacuum, and the residue was purified by Prep-TLC (PE / EtOAc=2 / 1) to give the desired product (10 mg, 28%for two steps) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 454.

[0616] Step 4: 2- ( (1- (2- (cyanomethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0617] To a mixture of methyl 2- ( (1- (2- (cyanomethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoate (10 mg, 0.02 mmol) in methanol (2 mL) was added NaOH (0.04 mL, 2M in water) . The resulting solution was stirred for 12 h at 60 ℃. The solution was concentrated under vacuum. The residue was redissolved in H2O, acidized to pH 3-4 with HCl (2M in water) and extracted with DCM. The organic phase was concentrated in vacuo, and the residue was purified by Prep-HPLC to give the desired product (2 mg, 17%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 –8.75 (m, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.65 –7.58 (m, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.43 –7.33 (m, 2H) , 7.06 (d, J =6.8 Hz, 1H) , 6.50 –6.45 (m, 1H) , 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.58 –5.39 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 440.

[0618] Example 35: 2- ( (1- (2- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0619] Step 1: 2- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline

[0620] A mixture of (5-bromo-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-2-yl) methanol (500 mg, 1.45 mmol) , imidazole (198 mg, 2.90 mmol) , DIAD (614 mg, 2.90 mmol) and PPh3 (760 mg, 2.90 mmol) in 10 mL of THF was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 2 / 1) to give the desired product (380 mg, 66%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 396, 398.

[0621] Step 2: 2- ( (1- (2- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0622] The desired product (52 mg, 33%) was obtained following the similar procedure as Example 32. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74 (brs, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.47 –8.37 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.66 –7.53 (m, 4H) , 7.39 (s, 1H) , 7.35 –7.26 (m, 3H) , 7.14 –7.10 (m, 1H) , 6.52 –6.47 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 5.53 (s, 2H) , 5.51 –5.44 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 481.

[0623] Example 36: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0624] The desired product (21.8 mg) was obtained following the similar procedure as Example 23. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H) , 8.53 –8.42 (m, 2H) , 7.80 –7.72 (m, 2H) , 7.70 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.36 –7.27 (m, 3H) , 7.20 –7.11 (m, 2H) , 7.10 –7.03 (m, 1H) , 6.47 –6.43 (m, 1H) , 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.57 –5.43 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 478.

[0625] Example 37: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-2-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0626] The desired product (8 mg) was obtained following the similar procedure as Example 23. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.25 –8.17 (m, 1H) , 7.90 –7.84 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.79 –7.74 (m, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.37 –7.30 (m, 1H) , 7.28 –7.20 (m, 2H) , 7.13 –7.04 (m, 3H) , 6.53 –6.38 (m, 2H) , 5.59 –5.49 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 478.

[0627] Example 38: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyrimidin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0628] Step 1: 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyrimidin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0629] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (200 mg, 0.63 mmol) , 4- (tributylstannyl) pyrimidine (470 mg, 1.26 mmol) and Pd (PPh3) 4 (73 mg, 0.06 mmol) in 5 mL of dioxane was stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere in a sealed tube for 12 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 1 / 2) to give the desired product (231 mg, crude) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 360.

[0630] Step 2: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyrimidin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0631] A mixture of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyrimidin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol (213 mg, 0.59 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (193 mg, 1.19 mmol) , DIAD (251 mg, 1.19 mmol) and PPh3 (311 mg, 1.19 mmol) in 8 mL of THF was stirred at room temperature for 1h. NaOH (2 M in water, 0.5 mL) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The  mixture was adjusted pH value to 6-7 with HCl (2 M in water) and extracted with DCM (15 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give the desired product (14 mg, 5%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (brs, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.55 –8.44 (m, 1H) , 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.84 –7.75 (m, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.37 –7.24 (m, 2H) , 7.21 –7.10 (m, 3H) , 6.53 –6.49 (m, 1H) , 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.64 –5.53 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 479.

[0632] Example 39 &40: (S) -2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (isoxazol-4-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (39) and (R) -2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (isoxazol-4-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (40)

[0633] Step 1: 1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (isoxazol-4-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0634] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (100 mg, 0.32 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) isoxazole (54 mg, 0.45 mmol) , KF (0.1M in water, 0.95 mL, 0.95 mmol) and XPhos Pd G2 (25 mg, 0.03 mmol) in 5 mL of DMSO was stirred at 85 ℃ under N2 atmosphere in a sealed tube for 2 h. After cooled to room temperature, the mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 1 / 2) to give the desired product (230 mg, crude) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 360.

[0635] Step 2: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (isoxazol-4-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0636] A mixture of 1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (isoxazol-4-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (230 mg, 0.66 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (215 mg, 1.32 mmol) , DIAD (267 mg, 1.32 mmol) and PPh3 (346 mg, 1.32 mmol) in 15 mL of THF was stirred at room temperature for 2h. NaOH (2 M in water, 0.5 mL) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was adjusted pH value to 6-7 with HCl solution (2 M in water) and extracted with DCM (15 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified  by Prep-HPLC and chiral-SFC (Column Name: YMC Cellulose-C 20*250 mm, 5 μm; Co-Solvent: 30%MeOH; Temperature (℃) : 35; Flow (mL / min) : 40 mL / min; Back Pressure: 100 bar) to give the desired isomer 39 (16 mg, 5%) and isomer 40 (19 mg, 6%) .

[0637] Example 39 (Rt1: 3.8 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (brs, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.51 –8.38 (m, 2H) , 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.57 –7.44 (m, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.39 –7.28 (m, 2H) , 7.15 –7.11 (m, 1H) , 6.52 –6.48 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.59 –5.45 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 468.

[0638] Example 40 (Rt2: 5.6 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (brs, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.52 –8.34 (m, 2H) , 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.52 –7.47 (m, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.39 –7.28 (m, 2H) , 7.15 –7.11 (m, 1H) , 6.52 –6.48 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.59 –5.45 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 468.

[0639] Example 41: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0640] Step 1: 1- (1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) -2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione

[0641] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (50 mg, 0.15 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (52 mg, 0.30 mmol) , PPh3 (83 mg, 0.30 mmol) and DIAD (64 mg, 0.30 mmol) in 3 mL of THF was stirred at room temperature for 4 h. The mixture was concentrated under vacuum to give the desired product (50 mg, crude) directly used in next step without further purification. MS (ESI) m / e [M+H] + = 461, 463.

[0642] Step 2: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0643] A mixture of 1- (1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) -2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (50 mg, crude) and tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (64 mg, 0.20 mmol) , K3PO4 (64 mg, 0.30 mmol) and Pd (PPh3) 4 (12 mg, 0.01 mmol) in dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 4 h under N2.  After cooled to room temperature, the reaction solution was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give the desired product (30 mg, 63%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (brs, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.49 –7.42 (m, 2H) , 7.39 –7.22 (m, 5H) , 7.16 –7.12 (m, 1H) , 6.51 –6.43 (m, 1H) , 6.39 –6.32 (m, 1H) , 5.49 –5.35 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 467.

[0644] Example 42: 2- ( (1- (2- (azetidin-1-yl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0645] The desired product (36 mg, 25%) was obtained following the similar procedure as Example 32. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (brs, 1H) , 8.44 –8.30 (m, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.60 –7.48 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.33 –7.23 (m, 2H) , 7.16 –7.12 (m, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.52 –6.47 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.42 –5.28 (m, 1H) , 3.70 –3.62 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.14 –2.02 (m, 2H) , 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 456.

[0646] Example 43: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (4- (oxetan-3-yloxy) phenyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0647] Step 1: 5-acetyl-7-methyl-3- (4- (oxetan-3-yloxy) phenyl) quinoline-2-carbonitrile

[0648] A mixture of 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (200 mg, 0.56 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4- (oxetan-3-yloxy) phenyl) -1, 3, 2-dioxaborolane (150 mg, 0.56 mmol) , Pd (PPh3) 4 (60 mg, 0.06 mmol) and K3PO4 (350 mg, 1.67 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) was stirred at 70 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluted with 60%-70%EtOAc in petroleum ether to give the desired product (130 mg, 65%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 359.

[0649] Step 2: 5- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-3- (4- (oxetan-3-yloxy) phenyl) quinoline-2-carbonitrile

[0650] To a solution of 5-acetyl-7-methyl-3- (4- (oxetan-3-yloxy) phenyl) quinoline-2-carbonitrile (130 mg, 0.36 mmol) in THF (10 mL) was added NaBH4 (28 mg, 0.72 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with DCM (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtrated and concentrated under reduced pressure to give the desired product (100 mg, 77%) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 361.

[0651] Step 3: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (4- (oxetan-3-yloxy) phenyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0652] To a solution of 5- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-3- (4- (oxetan-3-yloxy) phenyl) quinoline-2-carbonitrile (80 mg, 0.22 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (54 mg, 0.33 mmol) and PPh3 (87 mg, 0.33 mmol) in THF (5 mL) was added DIAD (67 mg, 0.33 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Then aq. NaOH (1N in water, 3 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 min and adjusted to pH = 5 with aq. HCl (1 M) . The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluted with 30%-60%EtOAc in petroleum ether. The crude product was further purified by prep-HPLC to give the desired product (20 mg, 19%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (brs, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.88 –7.76 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.15 –7.11 (m, 1H) , 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.53 –6.50 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.61 –5.58 (m, 1H) , 5.45 –5.27 (m, 1H) , 4.99 –4.96 (m, 2H) , 4.64 –4.51 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 8.0 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 480.

[0653] Example 44: 5- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzo [d] [1, 3] dioxole-4-carboxylic acid

[0654] Step 1: methyl 5- ( (diphenylmethylene) amino) benzo [d] [1, 3] dioxole-4-carboxylate

[0655] A mixture of methyl 5-bromobenzo [d] [1, 3] dioxole-4-carboxylate (3.00 g, 11.58 mmol) , diphenylmethanimine (3.10 g, 17.37 mmol) , Pd2 (dba) 3 CHCl3 (1.10 g, 1.16 mmol) , XantPhos (669 mg, 1.16 mmol) and Cs2CO3 (11.00 g, 34.74 mmol) in dioxane (50 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluted with 20%-40%EtOAc in Petroleum ether to give the desired product (3.00 g, 72%) as a yellow oil. MS (ESI) m / e [M+H] + = 360.

[0656] Step 2: methyl 5-aminobenzo [d] [1, 3] dioxole-4-carboxylate

[0657] A mixture of methyl 5- ( (diphenylmethylene) amino) benzo [d] [1, 3] dioxole-4-carboxylate (3.00 g, 8.36 mmol) in aq. HCl (1N, 20 mL) and THF (10 ml) was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was adjusted to pH 8-9 with sat. aq. NaHCO3 and extracted with DCM. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluted with 10%-90%EtOAc in Petroleum ether to give the desired product (1.60 g, 98%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 196.

[0658] Step 3: methyl 5- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzo [d] [1, 3] dioxole-4-carboxylate

[0659] A mixture of 5- (1-bromoethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinoline (300 mg, 0.71 mmol) , methyl 5-aminobenzo [d] [1, 3] dioxole-4-carboxylate (140 mg, 0.71 mmol) and DIEA (276 mg, 2.14 mmol) in DMF (10 ml) was stirred at 90 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluted with 50%-80%EtOAc in Petroleum ether to give the desired product (120 mg, 32%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + =536.

[0660] Step 4: 5- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzo [d] [1, 3] dioxole-4-carboxylic acid

[0661] To a solution of methyl 5- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzo [d] [1, 3] dioxole-4-carboxylate (120 mg, 0.22 mmol) in MeOH (3 mL) and THF (3 mL) was added aq. NaOH (4 N in water, 3 mL) . The reaction mixture was stirred at 45 ℃ for 2 h. The mixture was adjusted to pH = 5 with 1N HCl and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (50 mg, 43%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.04 (brs, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 8.08 (brs, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.40 –7.30 (m, 4H) , 7.23 –7.19 (m, 2H) , 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 5.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.46 –5.42 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 522.

[0662] Example 45: 6-chloro-3- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) picolinic acid

[0663] Step 1: 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-amine

[0664] A mixture of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-one (200 mg, 0.56 mmol) , NH4OAc (433 mg, 5.62 mmol) and NaBH4CN (105 mg, 1.69 mmol) in EtOH was stirred at 90 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluted with 5%-20%MeOH in DCM to give the desired product (160 mg, 80%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 358.

[0665] Step 2: methyl 6-chloro-3- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) picolinate

[0666] A mixture of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-amine (160 mg, 0.45 mmol) , methyl 6-chloro-3-fluoropicolinate (169 mg, 0.89 mmol) and DIEA (173 mg, 1.34 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluted with 50%-70%EtOAc in Petroleum ether to give the desired product (160 mg, 68%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 527.

[0667] Step 3: 6-chloro-3- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) picolinic acid

[0668] To a solution of methyl 6-chloro-3- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) picolinate (160 mg, 0.30 mmol) in MeOH (3 mL) and THF (3 mL) was added 4N aq. NaOH (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 45 ℃ for 2 h. The mixture was adjusted to pH = 5 with 1N aq. HCl and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (50 mg, 32%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (brs, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 8.50 (brs, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.39 –7.34 (m, 4H) , 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.24 –7.21 (m, 2H) , 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.83 –5.43 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 513.

[0669] Example 46: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (4- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy) phenyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0670] Step 1: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (4- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy) phenyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0671] A mixture of 2- ( (1- (3-chloro-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (70 mg, 0.19 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy) phenyl) -1, 3, 2-dioxaborolane (43 mg, 0.19 mmol) , XPhos Pd G2 (15 mg, 0.02 mmol) and K3PO4 (122 mg, 0.57 mmol) in dioxane (6 mL) and H2O (2 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluted with 2%-10%MeOH in DCM. The crude product was further purified by prep-HPLC to give the desired product (10 mg, 10%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm δ 8.86 (s, 1H) , 8.50 (brs, 1H) , 7.87 –7.75 (m, 2H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 –7.10 (m, 1H) , 6.52 –6.49 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.60 –5.56 (m, 1H) , 4.71 –4.68 (m, 1H) , 3.88 –3.82 (m, 2H) , 3.53 –3.48 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.02 –2.00 (m, 2H) , 1.63 –1.61 (m, 2H) , 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 508.

[0672] Example 47: 2- ( (1- (2-cyano-3- (4- (2-methoxypropan-2-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0673] The desired product (8 mg) was obtained following the similar procedure as Example 46. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1H) , 8.47 (brs, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.81 –7.75 (m, 3H) , 7.62 –7.57 (m, 3H) , 7.14 –7.11 (m, 1H) , 6.53 –6.49 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.63 –5.61 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.51 (s, 6H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 480.

[0674] Example 48: 2- ( (1- (2-cyano-3- (4-cyclopropoxyphenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0675] The desired product (7 mg) was obtained following the similar procedure as Example 46. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (brs, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.87 –7.76 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 –7.12 (m, 1H) , 6.53 –6.50 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.67 –5.51 (m, 1H) , 4.00 –3.86 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.84 –0.81 (m, 2H) , 0.71 –0.69 (m, 2H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 464.

[0676] Example 49 &50: (S) -2- ( (1- (2-cyano-3- (6- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (49) & (R) -2- ( (1- (2-cyano-3- (6- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (50)

[0677] Step 1: 3- (5-bromopyridin-2-yl) oxetan-3-ol

[0678] To a solution of 2, 5-dibromopyridine (6.00 g, 25.30 mmol) in toluene (80 mL) was added n-BuLi (2.5 M in hexanes, 11.1 mL, 27.8 mmol) dropwise at -65℃ over 10 min, and the resulting solution was stirred for 1 h at -65℃ under N2. Then oxetan-3-one (2.00 g in toluene, 27.80 mmol) was added dropwise at -65℃. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0℃ under N2. The reaction mixture was quenched by Sat. aq. NH4Cl and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA=1 / 1) to give the desired product (4.20 g, 72%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 230, 232.

[0679] Step 2: 5-bromo-2- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridine

[0680] To a solution of 3- (5-bromopyridin-2-yl) oxetan-3-ol (4.20 g, 18.30 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 876 mg, 21.90 mmol) at 0-10℃. The resulting solution was stirred at 0-10℃ for 1 h, then CH3I (2.90 g in DMF, 20.10 mmol) was added dropwise in 5 min. The resulting solution was stirred at 25℃ for 2 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to give the desired product (4.20 g, 94%) as a yellow oil. MS (ESI) m / e [M+H] + = 244, 246.

[0681] Step 3: (6- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) boronic acid

[0682] A mixture of 5-bromo-2- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridine (2.00 g, 8.20 mmol) , Bis (pinacolato) diboron (2.50 g, 9.80 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (334 mg, 0.41 mmol) and potassium acetate (2.00 g, 20.50 mmol) in dioxane (30 mL) was stirred at 90℃ for 12 h under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by reverse phase chromatography on C18 silica gel (ACN / H2O = 1 / 1) to give the desired product (1.20 g, 71%) as an off-white solid. MS (ESI) m / e [M+H] += 210.

[0683] Step 4: 5-acetyl-3- (6- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0684] A mixture of 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (400 mg, 1.11 mmol) , (6- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) boronic acid (352 mg, 1.68 mmol) , Pd (PPh3) 4 (127 mg, 0.11 mmol) and K3PO4 (706 mg, 3.33 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10: 1, 10 mL) was stirred for 2 h at 90 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA=1 / 1) to give the desired product (290 mg, 70%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 374.

[0685] Step 5: 5- (1-hydroxyethyl) -3- (6- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0686] To a solution of 5-acetyl-3- (6- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (290 mg, 0.77 mmol) in 10 mL of THF was added NaBH4 (44 mg, 1.16 mmol) . The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl solution and extracted with EA. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to give the desired product (289 mg, 99%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 376.

[0687] Step 6: (S) -2- ( (1- (2-cyano-3- (6- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (example 49) & (R) -2- ( (1- (2-cyano-3- (6- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (example 50)

[0688] To a solution of 5- (1-hydroxyethyl) -3- (6- (3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (289 mg, 0.77 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (188 mg, 1.16 mmol) , PPh3 (304 mg, 1.16 mmol) in 10 mL of THF was added DIAD (234 mg, 1.16 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was added aq. NaOH (1M, 2 mL) , and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 10 mL of water, adjusted to pH = 6 with 1N aq. HCl and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC and chiral-SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm, 10 μm) ; mobile phase: [CO2 –MeOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 32%, isocratic elution mode) to give the desired isomer 49 (35.0 mg, 35%) and isomer 50 (33.0 mg, 34%) .

[0689] Example 49 (Rt1: 4.33 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (brs, 1H) , 9.09 (d, J =11.7 Hz, 2H) , 8.49 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.20 –7.10 (m, 1H) , 6.58 –6.49 (m, 1H) , 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.69 –5.59 (m, 1H) , 4.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 495;

[0690] Example 50 (Rt2: 12.55 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (brs, 1H) , 9.09 (d, J =11.7 Hz, 2H) , 8.48 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.20 –7.10 (m, 1H) , 6.58 –6.48 (m, 1H) , 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.69 –5.59 (m, 1H) , 4.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 495.

[0691] Example 51 &52: (S) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (pyridin-3-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (example 51) & (R) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (pyridin-3-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (example 52)

[0692] Step 1: 5-acetyl-7-methyl-3- (pyridin-3-yl) quinoline-2-carbonitrile

[0693] A mixture of 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (400 mg, 1.11 mmol) , pyridin-3-ylboronic acid (205 mg, 1.67 mmol) , Pd (PPh3) 4 (127 mg, 0.11 mmol) and K3PO4 (706 mg, 3.33 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10: 1, 10 mL) was stirred for 3 h at 90 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and  concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 4) to give the desired product (190 mg, 59%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 288.

[0694] Step 2: 5- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-3- (pyridin-3-yl) quinoline-2-carbonitrile

[0695] To a solution of 5-acetyl-7-methyl-3- (pyridin-3-yl) quinoline-2-carbonitrile (190 mg, 0.66 mmol) in 10 mL of THF was added NaBH4 (38 mg, 0.99 mmol) . The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl, and extracted with EA. The organic phase was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (DCM / MeOH=10 / 1) to give the desired product (160 mg, 84%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 290.

[0696] Step 3: (S) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (pyridin-3-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (example 51) & (R) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (pyridin-3-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) Benzoic acid (example 52)

[0697] To a solution of 5- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-3- (pyridin-3-yl) quinoline-2-carbonitrile (160 mg, 0.55 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (135 mg, 0.83 mmol) , and PPh3 (217 mg, 0.83 mmol) in 10 mL of THF was added DIAD (168 mg, 0.83 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was added aq. NaOH (1M, 2 mL) , and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 10 mL of water, adjusted to pH = 6 with 1N aq. HCl, and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC and chiral-SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm, 10 um) ; mobile phase: [CO2 –MeOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 32%, isocratic elution mode) to give the desired isomer 51 (25.7 mg, 31%) and the isomer 52 (25.5 mg, 31%) .

[0698] Example 51 (Rt1: 2.42 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (brs, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.68 –7.56 (m, 2H) , 7.20 –7.10 (m, 1H) , 6.57 –6.47 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.68 –5.59 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 409.

[0699] Example 52 (Rt2: 10.56 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (brs, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.68 –7.56 (m, 2H) , 7.21 –7.10 (m, 1H) , 6.59 –6.47 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.68 –5.59 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 409.

[0700] Example 53 &54: (S) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (53) & (R) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (54)

[0701] Step 1: 5-acetyl-7-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) quinoline-2-carbonitrile

[0702] A mixture of 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (400 mg, 1.11 mmol) , (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) boronic acid (211 mg, 1.67 mmol) , Pd (PPh3) 4 (127 mg, 0.11 mmol) and K3PO4 (706 mg, 3.33 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10: 1, 10 mL) was stirred for 3 h at 90 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA=1 / 1) to give the desired product (210 mg, 70%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 291.

[0703] Step 2: 5- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) quinoline-2-carbonitrile

[0704] To a solution of 5-acetyl-7-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) quinoline-2-carbonitrile (210 mg, 0.72 mmol) in 10 mL of THF was added NaBH4 (41 mg, 1.08 mmol) . The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl and extracted with EA. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA=1 / 10) to give the desired product (204 mg, 97%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 293.

[0705] Step 3: (S) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (53) & (R) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (54)

[0706] To a solution of 5- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) quinoline-2-carbonitrile (204 mg, 0.70 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (171 mg, 1.05 mmol) and PPh3 (275 mg, 1.05 mmol) in 10 mL of THF was added DIAD (212 mg, 1.05 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was added aq. NaOH (1M, 2 mL) and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 10 mL of water, adjusted to pH = 6 with aq. HCl (1M) , and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in  vacuo. The residue was purified by prep-HPLC and chiral-SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm, 10 um) ; mobile phase: [CO2 –MeOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 32%, isocratic elution mode) to give the desired isomer 53 (33.5 mg, 33%) and the isomer 54 (31.6 mg, 32%) .

[0707] Example 53 (Rt1: 5.83 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (brs, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.55 –8.34 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.86 –7.71 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.20 –7.10 (m, 1H) , 6.58 –6.49 (m, 1H) , 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.65 –5.54 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 412.

[0708] Example 54 (Rt2: 12.15 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (brs, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.55 –8.34 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.86 –7.71 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.20 –7.10 (m, 1H) , 6.58 –6.49 (m, 1H) , 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.65 –5.54 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 412.

[0709] Example 55: 2- ( (1- (2-cyano-3- (3, 4-dihydro-2H-benzo [4, 5] imidazo [2, 1-b] [1, 3] oxazin-8-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0710] The desired product (23 mg) was obtained following the similar procedure as Example 52. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.75 (brs, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.85 –7.72 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.50 –7.45 (m, 2H) , 7.13 –7.08 (m, 1H) , 6.50 –6.46 (m, 1H) , 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.56 –5.52 (m, 1H) , 4.54 –4.50 (m, 2H) , 4.16 –4.12 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.26 –2.22 (m, 2H) , 1.57 (d, J = 6.1 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 504.

[0711] Example 56: 2- ( (1- (3- (4- (1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) phenyl) -2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0712] The desired product (31 mg) was obtained following the similar procedure as Example 52. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (brs, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.77 (s, 2H) , 7.61 –7.47 (m, 3H) , 7.16 –7.01 (m, 3H) , 6.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.60 –5.50 (m, 1H) , 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.41 –3.32 (m, 4H) , 2.42 (s, 3H) , 1.91 –1.80 (m, 2H) , 1.72 –1.49 (m, 9H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 547.

[0713] Example 57: 6-chloro-3- ( (1- (2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) picolinic acid

[0714] Step 1: 5-acetyl-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0715] A mixture of 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (400 mg, 1.11 mmol) , 2- (4-fluorophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (373 mg, 1.68 mmol) , Pd (PPh3) 4 (127 mg, 0.11 mmol) and K3PO4 (706 mg, 3.33 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10: 1, 10 mL) was stirred for 2 h at 90 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA=3 / 2) to give the desired product (330 mg, 98%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 305.

[0716] Step 2: 5- (1-aminoethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0717] To a solution of 5-acetyl-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (330 mg, 1.10 mmol) in ethanol (10 mL) was added ammonium acetate (854 mg, 11.10 mmol) , followed by the addition of NaBH3CN (106 mg, 1.65 mmol) . The resulting solution was stirred for 15 h at 90℃. The solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (DCM / MeOH=5 / 1, 1%NH4OH) to give the desired product (190 mg, 57%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 306.

[0718] Step 3: tert-butyl 6-chloro-3- ( (1- (2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) picolinate

[0719] To a solution of 5- (1-aminoethyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (190 mg, 0.62 mmol) and tert-butyl 6-chloro-3-fluoropicolinate (216 mg, 0.93 mmol) in 5 mL of DMSO was added DIEA (263 mg, 2.04 mmol) . The reaction mixture was stirred for 48 hours at 110℃. The mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, concentrated in vacuo. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA=2 / 3) to give the desired product (170 mg, 53%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 517.

[0720] Step 4: 6-chloro-3- ( (1- (2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) picolinic acid

[0721] To a solution of tert-butyl 6-chloro-3- ( (1- (2-cyano-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) picolinate (170 mg, 0.33 mmol) in 6 mL of DCM was added 3 mL of TFA at 0℃. The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (106 mg, 70%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.13 (brs, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.93 –7.81 (m, 3H) , 7.56 (s, 1H) , 7.50 –7.44 (m, 2H) , 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.73 –5.61 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.1 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 461.

[0722] Example 58 &59: (S) -2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-pyrazol-1-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (58) & (R) -2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-pyrazol-1-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (59)

[0723] Step 1: 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-pyrazol-1-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-one

[0724] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one (400 mg, 1.27 mmol) , 1H-pyrazole (132 mg, 1.91 mmol) and Cs2CO3 (1.20 g, 3.81 mmol) in DMA (10 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 2 / 3) to give the desired product (410 mg, 93%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 346.

[0725] Step 2: 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-pyrazol-1-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0726] To a solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-pyrazol-1-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-one (410 mg, 1.18 mmol) in 10 mL of THF was added NaBH4 (68 mg, 1.80 mmol) . The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl, and extracted with EA. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the desired product (410 mg, 99%) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 348.

[0727] Step 3: (S) -2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-pyrazol-1-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (58) & (R) -2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-pyrazol-1-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (59)

[0728] To a solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-pyrazol-1-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol (410 mg, 1.18 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (289 mg, 1.77 mmol) and PPh3 (464 mg, 1.77 mmol) in 10 mL of THF was added DIAD (358 mg, 1.77 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was added aq. NaOH (1M, 2 mL) and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 10 mL of water, adjusted to pH = 6 with aq. HCl (1 M) , and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC and chiral-SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm, 10 um) ; mobile phase: [CO2 –MeOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 32%, isocratic elution mode) to give the desired example 58 (29.2 mg, 43%) and the desired Example 59 (29.1 mg, 43%) .

[0729] Example 58 (Rt1: 5.68 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.29 –7.08 (m, 5H) , 6.56 –6.39 (m, 3H) , 5.63 –5.53 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 467.

[0730] Example 59 (Rt2: 12.91 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.29 –7.08 (m, 5H) , 6.56 –6.39 (m, 3H) , 5.63 –5.53 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 467.

[0731] Example 60 &61: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (60) and 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (61)

[0732] Example 60 (24 mg) and example 61 (26.9 mg) were obtained following the similar procedure as example 58. Example 60: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (brs, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.02 (s, 2H) , 7.86 –7.75 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.20 –7.10 (m, 5H) , 6.57 –6.41 (m, 2H) , 5.69 –5.58 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.63 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 468. Example 61: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (brs, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.57 –8.41 (m, 2H) , 7.90 –7.75 (m, 3H) , 7.54 (s, 1H) , 7.32 –7.10 (m, 5H) , 6.56 –6.39 (m, 2H) , 5.69 –5.58 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 468.

[0733] Example 62: 2- ( (1- (2, 3-bis (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0734] Step 1: 1- (2, 3-bis (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one

[0735] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one (300 mg, 0.96 mmol) , 2- (4-fluorophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (320 mg, 1.44 mmol) , Pd (PPh3) 4 (127 mg, 0.11 mmol) and K3PO4 (706 mg, 3.33 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10: 1, 10 mL) was stirred for 12 h at 90 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 2) to give the desired product (290 mg, 81%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 374.

[0736] Step 2: 1- (2, 3-bis (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0737] To a solution of 1- (2, 3-bis (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-one (290 mg, 0.78mmol) in 10 mL of THF was added NaBH4 (44 mg, 1.16 mmol) . The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl, and extracted with EA. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the desired product (280 mg, 92%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 376.

[0738] Step 3: 2- ( (1- (2, 3-bis (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0739] To a solution of 1- (2, 3-bis (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (280 mg, 0.74 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (182 mg, 1.12 mmol) and PPh3 (293 mg, 1.12 mmol) in 10 mL of THF was added DIAD (226 mg, 1.12 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was added aq. NaOH (1M, 2 mL) and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 10 mL of water, adjusted to pH = 6 with aq. HCl (1M) , and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was  purified by prep-HPLC to give the desired product (107 mg, 30%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.74 (brs, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.86 –7.71 (m, 2H) , 7.46 –7.27 (m, 5H) , 7.23 –7.08 (m, 5H) , 6.55 –6.40 (m, 2H) , 5.59 –5.50 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 495.

[0740] Example 63: 2- ( (1- (2- (4-cyanophenyl) -3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0741] The desired product (113 mg) was obtained following the similar procedure as Example 62. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74 (brs, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.84 –7.74 (m, 4H) , 7.54 (d, J =8.0 Hz, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.38 –7.27 (m, 2H) , 7.24 –7.07 (m, 3H) , 6.57 –6.39 (m, 2H) , 5.62 –5.52 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 502.

[0742] Example 64: 2- ( (1- (2-cyano-7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0743] Step 1: 2- (4-fluorophenyl) acetamide

[0744] To a solution of 2- (4-fluorophenyl) acetic acid (10.00 g, 0.06 mol) in DCM (100 mL) was added (COCl) 2 (9.20 g, 0.07 mol) dropwise for 10 min at 0-10℃, then 0.1 mL of DMF was added. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in THF (20 mL) and the solution was added dropwise to a stirred mixture of THF / NH3-H2O (V / V=1: 1, 100 mL) . The resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 h, diluted with EtOAc and washed with H2O. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to give the desired product (9.50 g, 99%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 154.

[0745] Step 2: 5-bromo-7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) quinolin-2 (1H) -one

[0746] A mixture of 2- (4-fluorophenyl) acetamide (4.00 g, 26.00 mmol) , 2, 6-dibromo-4-fluorobenzaldehyde (7.30 g, 26.00 mmol) , Pd2 (dba) 3 CHCl3 (1.30 g, 1.30 mmol) and Cs2CO3 (25.40 g, 78.00 mmol) in DMA (80 mL) was stirred at 110 ℃ for 15 h under N2. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was triturated with H2O, then the solid was triturated with EA to give the desired product (1.20 g, 14%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 336, 338.

[0747] Step 3: 5-bromo-7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) quinolin-2-yl trifluoromethanesulfonate

[0748] To a solution of 5-bromo-7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) quinolin-2 (1H) -one (1.20 g, 3.57 mmol) and Tf2O (1.50 g, 5.4 mmol) in DCE (20 mL) was added pyridine (836 mg, 10.70 mmol) . The resulting solution was stirred for 5 h at 50℃. The reaction solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 10 / 1) to give the desired product (900 mg, 54%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 468, 470.

[0749] Step 4: 5-bromo-7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) quinoline-2-carbonitrile

[0750] A mixture of 5-bromo-7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) quinolin-2-yl trifluoromethanesulfonate (900 mg, 1.90 mmol) , Pd (PPh3) 4 (200 mg, 0.20 mmol) and Zn (CN) 2 (225 mg, 1.90 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 80 ℃ for 15 h under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to give the desired product (130 mg, 20%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 345, 347.

[0751] Step 5: 5-acetyl-7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) quinoline-2-carbonitrile

[0752] A mixture of 5-bromo-7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) quinoline-2-carbonitrile (130 mg, 0.38 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (165 mg, 0.46 mmol) and Pd (PPh2) Cl2 (28 mg, 0.04 mmol) in dioxane (10 mL) was stirred at 110 ℃ for 15 h under N2. After cooled to room temperature, HCl (2M in water, 5 mL) was added, and the reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 2) to give the desired product (85 mg, 73%for 2 steps) as a yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 309.

[0753] Step 6: 7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) quinoline-2-carbonitrile

[0754] To a solution of 5-acetyl-7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) quinoline-2-carbonitrile (85 mg, 0.28 mmol) in 5 mL of THF was added NaBH4 (16 mg, 0.42 mmol) . The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl, and extracted with EA. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give the desired product (80 mg, 95%) as a white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 311.

[0755] Step 7: 2- ( (1- (2-cyano-7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0756] To a solution of 7-fluoro-3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) quinoline-2-carbonitrile (80 mg, 0.26 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (64 mg, 0.39 mmol) and PPh3 (102 mg, 0.39 mmol) in 10 mL of THF was added DIAD (79 mg, 0.39 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was added aq. NaOH (1M, 2 mL) and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 10 mL of water, adjusted to pH = 6 with aq. HCl (1M) , and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (25 mg, 30%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (brs, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.93 –7.75 (m, 4H) , 7.60 –7.52 (m, 1H) , 7.48 –7.44 (m, 2H) , 7.15 –7.11 (m, 1H) , 6.56 –6.52 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.75 –5.64 (m, 1H) , 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 430.

[0757] Example 65 &66: (S) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4-methoxyphenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (65) and (R) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4-methoxyphenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (66)

[0758] Step 1: 5-acetyl-3- (4-methoxyphenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0759] A mixture of 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (400 mg, 1.11 mmol) , (4-methoxyphenyl) boronic acid (255 mg, 1.68 mmol) , Pd (PPh3) 4 (127 mg, 0.11 mmol) and K3PO4 (706 mg, 3.33 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10: 1, 10 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 2) to give the desired product (328 mg, 93%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 317.

[0760] Step 2: 5- (1-hydroxyethyl) -3- (4-methoxyphenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0761] To a solution of 5-acetyl-3- (4-methoxyphenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (328 mg, 1.04 mmol) in 10 mL of THF was added NaBH4 (59 mg, 1.56 mmol) . The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl, and extracted with EA. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified  by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA= 3 / 2) to give the desired product (330 mg, 99%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 414.

[0762] Step 3: (S) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4-methoxyphenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (65) and (R) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4-methoxyphenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (66)

[0763] To a solution of 5- (1-hydroxyethyl) -3- (4-methoxyphenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (330 mg, 1.04 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (339 mg, 2.08 mmol) and PPh3 (545 mg, 2.08 mmol) in 20 mL of THF was added DIAD (252 mg, 1.25 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was added aq. NaOH (1N, 2 mL) and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 20 mL of water, adjusted to pH = 6 with 1N aq. HCl and extracted with DCM. The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) and chiral-SFC (Column Name: C YMC Cellulose-C 20*250 mm, 5 μm; Co-Solvent: 35%MeOH; Temperature (℃) : 35;Flow (mL / min) : 40.0 mL / min; Back Pressure: 100 bar) to give the desired isomer 65 (44.3 mg, 10%) and isomer 66 (44.8 mg, 10%) .

[0764] Example 65 (Rt1: 4.5 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (brs, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.88 –7.76 (m, 2H) , 7.75 –7.67 (m, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.20 –7.09 (m, 3H) , 6.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.69 –5.50 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 438.

[0765] Example 66 (Rt2: 6.7 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.75 (brs, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.92 –7.74 (m, 2H) , 7.77 –7.63 (m, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.25 –7.05 (m, 3H) , 6.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.68 –5.50 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 438.

[0766] Example 67 &68: (S) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (67) and (R) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (68)

[0767] Step 1: 5-acetyl-7-methyl-3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) quinoline-2-carbonitrile

[0768] A mixture of 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (300 mg, 0.84 mmol) , 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine (329 mg, 1.09 mmol) , Pd (PPh3) 4 (97 mg, 0.08 mmol) and K3PO4 (534 mg, 2.52 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10: 1, 10 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 2) to give the desired product (321 mg, 99%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 385.

[0769] Step 2: 5- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) quinoline-2 -carbonitrile

[0770] To a solution of 5-acetyl-7-methyl-3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) quinoline-2-carbonitrile (321 mg, 0.84 mmol) in 10 mL of THF was added NaBH4 (48 mg, 1.26 mmol) . The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl, and extracted with EA. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 2) to give the desired product (324 mg, 100%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 387.

[0771] Step 3: (S) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (67) and (R) -2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (68)

[0772] To a solution of 5- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) quinoline-2-carbonitrile (324 mg, 0.84 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (274 mg, 1.68 mmol) and PPh3 (440 mg, 1.68 mmol) in 20 mL of THF was added DIAD (202 mg, 1.0 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was added aq. NaOH (1N, 2 mL) and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 20 mL of water, adjusted to pH = 6 with 1N aq. HCl and extracted with DCM. The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 1 / 1) and chiral-SFC (Column Name: C YMC Cellulose-C 20*250 mm, 5 μm; Co-Solvent: 45%MeOH; Temperature (℃) : 35; Flow (mL / min) : 40.0 mL / min; Back Pressure: 100 bar) to give the desired isomer 67 (22.61 mg, 5 %) and the isomer 68 (17.33 mg, 5 %) .

[0773] Example 67 (Rt1: 8.8 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (brs, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.91 –7.74 (m, 2H) , 7.76 –7.65 (m, 2H) , 7.56 (s, 1H) , 7.24 –7.06 (m, 3H) , 6.53 –6.49 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.69 –5.50 (m, 1H) , 3.62 –3.34 (m, 4H) , 3.09 –2.87 (m, 4H) , 2.62 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.1 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 506.

[0774] Example 68 (Rt2: 13.3 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (brs, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.89 –7.74 (m, 2H) , 7.74 –7.63 (m, 2H) , 7.56 (s, 1H) , 7.22 –7.05 (m, 3H) , 6.53 –5.49 (m,  1H) , 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.68 –5.48 (m, 1H) , 3.62 –3.37 (m, 4H) , 3.13 –2.87 (m, 4H) , 2.62 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.1 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 506.

[0775] Example 69: 2- ( ( (S) -1- (2-cyano-3- (4- ( (S) -3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid or 2- ( ( (S) -1- (2-cyano-3- (4- ( (R) -3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0776] Step 1: 3- (4-bromophenyl) tetrahydrofuran-3-ol

[0777] To a solution of 1-bromo-4-iodo-benzene (10.00 g, 35.35 mmol) in THF (100 mL) was added n-BuLi (2.5 M in hexane, 15.55 mL) at -20℃. The mixture was stirred at -78℃ for 0.5 h. Then tetrahydrofuran-3-one (3.35 g, 38.88 mmol) in THF (30 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at -78℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (100 mL) and stirred for 10 min. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 0 to 9 / 1) to give the desired product (11.00 g, 64%) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 –7.49 (m, 2H) , 7.42 –7.35 (m, 2H) , 4.25 –4.17 (m, 1H) , 4.16 –4.11 (m, 1H) , 3.98 –3.93 (m, 1H) , 3.89 –3.84 (m, 1H) , 2.46 –2.34 (m, 1H) , 2.32 -2.22 (m, 1H) .

[0778] Step 2: 3- (4-bromophenyl) -3-methoxytetrahydrofuran

[0779] To a solution of 3- (4-bromophenyl) tetrahydrofuran-3-ol (2.00 g, 8.23 mmol) in THF (20 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 362 mg, 9.05 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 0.5 h. Then CH3I (2.34 g, 16.45 mmol, 1.02 mL) was added at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into ice / water (2 mL) and stirred for 30 min. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (10 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1 / 0 to 0 / 1) to give the desired product (1.90 g, 90%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 –7.50 (m, 2H) , 7.31 –7.25 (m, 2H) , 4.20 –4.10 (m, 2H) , 4.10 –4.05 (m, 1H) , 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 2.50 –2.42 (m, 1H) , 2.30 –2.20 (m, 1H) .

[0780] Step 3: (S) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane and (R or S) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane

[0781] *indicates that the absolute configuration has not been identified

[0782] A mixture of 3- (4-bromophenyl) -3-methoxy-tetrahydrofuran (2.00 g, 7.78 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (2.96 g, 11.67 mmol) , KOAc (2.29 g, 23.34 mmol) , and Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (635 mg, 0.78 mmol) in dioxane (20 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then the mixture was stirred at 100℃ for 2 h. The resulting mixture was poured into water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1 / 0 to 50 / 1) and chiral-SFC (column: ChiralPak IH, 250*50 mm, 10 um; mobile phase: [CO2-IPA] ; B%: 13%, isocratic elution mode) to give the first peak (S) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane or (R) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (618 mg, 26%) and the second peak (R) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane or (S) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (680 mg, 29%) .

[0783] The first peak (Rt1: 0.995 min) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.19 –4.08 (m, 3H) , 3.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.42 –2.51 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) 1.36 (s, 12H) ;

[0784] The second peak (Rt2: 1.194 min) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 77.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.19 –4.08 (m, 3H) , 3.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.42 –2.51 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) 1.36 (s, 12H) .

[0785] Step 4: 2- ( ( (S) -1- (2-cyano-3- (4- ( (S) -3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid or 2- ( ( (S) -1- (2-cyano-3- (4- ( (R) -3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0786] A mixture of (S) -2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (30 mg, 0.07 mmol) , (S) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane or (R) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (the first peak, 27 mg, 0.09 mmol) , Pd (PPh3) 4 (4 mg, 0.004 mmol) and K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10 / 1, 2 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O, adjusted to pH = 6 with 1N aq. HCl and extracted with EtOAc. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (25 mg, 70%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (brs, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.58 (brs, 1H) , 7.91 –7.78 (m, 4H) , 7.67 –7.58 (m, 3H) , 7.19 –7.07 (m, 1H) , 6.57 –6.48 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ,  5.70 –5.56 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.04 –3.92 (m, 2H) , 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 2.55 –2.45 (m, 4H) , 2.39 –2.27 (m, 1H) , 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 508.

[0787] Example 70: 2- ( ( (R) -1- (2-cyano-3- (4- ( (S) -3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid or 2- ( ( (R) -1- (2-cyano-3- (4- ( (R) -3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0788] A mixture of (R) -2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (30 mg, 0.07 mmol) , (S) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane or (R) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (the first peak, 33 mg, 0.11 mmol) , Pd (PPh3) 4 (8 mg, 0.007 mmol) and K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol) in dioxane / H2O (V / V=5 / 1, 2 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O, adjusted to pH = 6 with HCl (1M in water) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (18 mg, 52%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (brs, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.50 (brs, 1H) , 7.91 –7.79 (m, 4H) , 7.68 –7.56 (m, 3H) , 7.22 –7.06 (m, 1H) , 6.58 –6.49 (m, 1H) , 6.42 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 5.71 –5.57 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.03 –3.92 (m, 2H) , 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 2.56 –2.46 (m, 4H) , 2.40 –2.28 (m, 1H) , 1.60 (d, J = 5.7 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + =508.

[0789] Example 71: 2- ( ( (S) -1- (2-cyano-3- (4- ( (R) -3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid or 2- ( ( (S) -1- (2-cyano-3- (4- ( (S) -3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0790] A mixture of (S) -2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (30 mg, 0.07 mmol) , (R) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane or (S) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (the second peak, 27 mg, 0.09 mmol) , Pd (PPh3) 4 (9 mg, 0.007 mmol) and K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10: 1, 2 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O, adjusted to pH = 6 with 1N aq. HCl and extracted with EtOAc. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (15 mg, 42%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H) , 8.50 (brs, 1H) , 7.90 –7.74 (m, 4H) , 7.68 –7.52 (m, 3H) , 7.14 –7.10 (m, 1H) , 6.53 –6.49 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.71 –5.57 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.02 –3.89 (m, 2H) , 3.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.03 (s, 3H) , 2.56 –2.46 (m, 4H) , 2.38 –2.23 (m, 1H) , 1.58 (d, J = 5.7 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 508.

[0791] Example 72: 2- ( ( (R) -1- (2-cyano-3- (4- ( (R) -3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid or 2- ( ( (R) -1- (2-cyano-3- (4- ( (S) -3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0792] A mixture of (R) -2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (30 mg, 0.07 mmol) , (R) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane or (S) -2- (4- (3-methoxytetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane dioxaborolane (the second peak, 27 mg, 0.09 mmol) , Pd (PPh3) 4 (9 mg, 0.007 mmol) and K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10: 1, 2 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃ under N2. The mixture was poured into water, acidized to pH 6～7 with aq. HCl (2 M) , and extracted with EtOAc. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (13 mg, 40%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (brs, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.61 (brs, 1H) , 7.89 –7.73 (m, 4H) , 7.66 –7.54 (m, 3H) , 7.16 –7.05 (m, 1H) , 6.55 –6.45 (m, 1H) , 6.42 –6.33 (m, 1H) , 5.69 –5.53 (m, 1H) , 4.17 –4.09 (m, 1H) , 4.01 –3.90 (m, 2H) , 3.80 –3.72 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.37 –2.23 (m, 1H) , 1.58 (d, J = 5.3 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 508.

[0793] Example 73: 2- ( (1- (2-cyano-3- (6- (2-methoxyethoxy) pyridin-3-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0794] Step 1: (6- (2-methoxyethoxy) pyridin-3-yl) boronic acid

[0795] A mixture of 5-bromo-2- (2-methoxyethoxy) pyridine (300 mg, 1.29 mmol) , bis (pinacolato) diboron (394 mg, 1.55 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (95 mg, 0.13 mmol) and potassium acetate (379 mg, 3.89 mmol) in dioxane (10 mL) was stirred for 12 h at 80 ℃ under N2. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography (ACN / Water =5 / 2) to give the desired product (230 mg, 90%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 198.

[0796] Step 2: 2- ( (1- (2-cyano-3- (6- (2-methoxyethoxy) pyridin-3-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0797] A mixture of 2- ( (1- (3-bromo-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (100 mg, 0.24 mmol) , 5-bromo-2- (2-methoxyethoxy) pyridine (58 mg, 0.29 mmol) , Pd (PPh3) 4 (14 mg, 0.01 mmol) and K2CO3 (99 mg, 0.72 mmol) in dioxane / H2O (V / V=10 / 1, 5 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O, adjusted to pH = 6 with 1N aq. HCl and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (39 mg, 33%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (brs, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.51 (brs, 1H) , 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.20 –7.05 (m, 2H) , 6.59 –6.50 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.70 –5.59 (m, 1H) , 4.54 –4.46 (m, 2H) , 3.77 –3.68 (m, 2H) , 3.35 –3.32 (m, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 483.

[0798] Example 74: 2- ( (1- (2-cyano-3- (4- (dimethylamino) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0799] The desired product (49 mg) was obtained following the similar procedure as Example 65. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (brs, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.89 –7.74 (m, 2H) , 7.66 –7.51 (m, 3H) , 7.16 –7.12 (m, 1H) , 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.53 –6.49 (m, 1H) , 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.65 –5.48 (m, 1H) , 2.99 (s, 6H) , 2.46 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 451.

[0800] Example 75: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (p-tolyl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0801] The desired product (25 mg) was obtained following the similar procedure as Example 65. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (brs, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.90 –7.74 (m, 2H) , 7.72 –7.63 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.44 –7.32 (m, 2H) , 7.13 –7.09 (m, 1H) , 6.52 –6.48 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.68-5.51 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 422.

[0802] Example 76: 2- ( (1- (3- (4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) phenyl) -2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0803] The desired product (12 mg) was obtained following the similar procedure as Example 65. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61 (brs, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.88 –7.75 (m, 2H) , 7.62 –7.51 (m, 3H) , 7.21 –7.04 (m, 1H) , 6.66 –6.56 (m, 2H) , 6.50 (s, 1H) , 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.57 –5.53 (m, 1H) , 4.73 (s, 4H) , 4.07 (s, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 505.

[0804] Example 77: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (thiazol-2-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0805] Step 1: 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (thiazol-2-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0806] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (200 mg, 0.63 mmol) , 2- (tributylstannyl) thiazole (284 mg, 0.76 mmol) and Pd (PPh3) 4 (69 mg, 0.06 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to give the desired product (220 mg, 96%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 365.

[0807] Step 2: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (thiazol-2-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0808] To a solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (thiazol-2-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol (220 mg, 0.60 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (195 mg, 1.20 mmol) , and PPh3 (314 mg, 1.20 mmol) in 20 mL of THF was added DIAD (145 mg, 0.72 mmol) . The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was added aq. NaOH (1 M, 2 mL) and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 20 mL of water, adjusted to pH = 6 with 1N aq. HCl, and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (72 mg, 25%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.75 (brs, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.88 –7.75 (m, 3H) , 7.72 (s, 1H) , 7.51 –7.36 (m, 3H) , 7.26 –7.07 (m, 3H) , 6.53 –6.49 (m, 1H) , 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 484.

[0809] Example 78: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (isothiazol-5-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0810] Step 1: 1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (isothiazol-5-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0811] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (200 mg, 0.63 mmol) , 5- (tributylstannyl) isothiazole (284 mg, 0.76 mmol) and Pd (PPh3) 4 (69 mg, 0.06 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to give the desired product (220 mg, 96%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 365.

[0812] Step 2: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (isothiazol-5-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0813] To a solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -2- (isothiazol-5-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (220 mg, 0.60 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (195 mg, 1.20 mmol) , and PPh3 (314 mg, 1.20 mmol) in 20 mL of THF was added DIAD (145 mg, 0.72 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at room temperature. The mixture was added aq. NaOH (1 M, 2 mL) and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 20 mL of water, adjusted to pH = 6 with aq. HCl (1 M) , and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (27 mg, 10%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (brs, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.86 –7.67 (m, 2H) , 7.61 –7.49 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.41 –7.25 (m, 2H) , 7.19 –7.06 (m, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.52 –6.48 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.52 –5.48 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 5.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 484.

[0814] Example 79 &80: (R) -2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridazin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (80) and (S) -2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridazin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (79)

[0815] Step 1: 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridazin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol

[0816] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (200 mg, 0.63 mmol) , 4- (tributylstannyl) pyridazine (281 mg, 0.76 mmol) and Pd (PPh3) 4 (69 mg, 0.06 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃ under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to give the desired product (181 mg, 96%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 360.

[0817] Step 2: (R) -2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridazin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (80) and (S) -2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridazin-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (79)

[0818] To a solution of 1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridazin-4-yl) quinolin-5-yl) ethan-1-ol (181 mg, 0.50 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (163 mg, 1.00 mmol) and PPh3 (262 mg, 1.10 mmol) in 20 mL of THF was added DIAD (121 mg, 0.60 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was added of aq. NaOH (1N, 2 mL) and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 20 mL of water, adjusted to pH = 6 with 1N aq. HCl, and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) and chiral-SFC (Column Name: C YMC Cellulose-C 20*250 mm, 5 μm; Co-Solvent: 35%MeOH; Temperature (℃) : 35; Flow (mL / min) : 40.0 mL / min; Back Pressure: 100 bar) to give the desired isomer 79 (19.3 mg, 8%) and the isomer 80 (20.7 mg, 9%) .

[0819] Example 79 (Rt1: 3.6 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (brs, 1H) , 9.28 –9.08 (m, 2H) , 8.79 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.95 –7.72 (m, 2H) , 7.61 –7.57 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.47 –7.34 (m, 2H) , 7.30 –7.18 (m, 2H) , 7.15 –7.11 (m, 1H) , 6.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H) ) , 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.63 –5.52 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 5.9 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 479.

[0820] Example 80 (Rt2: 5.1 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H) , 9.34 –9.05 (m, 2H) , 8.79 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.87 –7.74 (m, 2H) , 7.61 –7.57 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.46 –7.36 (m, 2H) , 7.31 –7.19 (m, 2H) , 7.19 –7.08 (m, 1H) , 6.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.65 –5.52 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 5.9 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 479.

[0821] Example 81: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyrazin-2-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0822] The desired product (25 mg) was obtained following the similar procedure as Example 77. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (brs, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.90 –7.75 (m, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.37 –7.22 (m, 2H) , 7.21 –7.06 (m, 4H) , 6.51 (t, J = 7.4 Hz,  1H) , 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.61 –5.49 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.62 (d, J = 6.1 Hz, 4H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 479.

[0823] Example 82: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0824] Step 1: 5- (3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinolin-2-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one

[0825] A mixture of 1- (2-chloro-3- (4-fluorophenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethan-1-ol (200 mg, 0.63 mmol) , 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one (178 mg, 0.76 mmol) , K2CO3 (261 mg, 1.89 mmol) and Pd (PPh3) 4 (69 mg, 0.06 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃under N2. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by CombiFlash chromatography on silica gel (PE / EA =1 / 1) to give the desired product (240 mg, 98%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 389.

[0826] Step 2: 2- ( (1- (3- (4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0827] To a solution of 5- (3- (4-fluorophenyl) -5- (1-hydroxyethyl) -7-methylquinolin-2-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (240 mg, 0.62 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (202 mg, 1.24 mmol) , and PPh3 (325 mg, 1.24 mmol) in 20 mL of THF was added DIAD (250 mg, 1.24 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was added of aq. NaOH (1N, 2 mL) and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was diluted with 20 mL of water, adjusted to pH = 6 with 1N aq. HCl and extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC to give the desired product (100 mg, 32%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.75 (brs, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.54 –7.41 (m, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 7.33 –7.21 (m, 2H) , 7.20 –7.09 (m, 2H) , 6.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.61 –5.49 (m, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 5.8 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 508.

[0828] Example 83: 2- ( (1- (2-cyano-3- (6-isopropoxypyridin-3-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0829] Step 1: ethyl 3-amino-5-bromo-7-methylquinoline-2-carboxylate

[0830] A solution of ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate (13.70 g, 70.10 mmol) and pyridine (5.54 g, 70.10 mmol) in EtOH (300 mL) was stirred at 80 ℃ for 2h. Then the reaction was cooled to rt, and 2-amino-6-bromo-4-methylbenzaldehyde (10.00 g, 46.70 mmol) was added, following with the addition of pyridine (100 mL) . The mixture was refluxed for 5h. The mixture was cooled to rt, and pyrrolidine (11.60 g, 163.60 mmol) was added. The mixture was stirred at 90 ℃ for 2h. The solvent was removed. The crude residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 20 / 1 to 10 / 1) to give the desired product (14.00 g, 97%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 309, 311.

[0831] Step 2: ethyl 5-bromo-3-chloro-7-methylquinoline-2-carboxylate

[0832] To a solution of ethyl 3-amino-5-bromo-7-methylquinoline-2-carboxylate (14.00 g, 45.30 mmol) in HCl (3N in water, 500 mL) was added NaNO2 (4.70 g in 100 mL H2O, 67.95 mmol) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Then CuCl (13.50 g, 136.00 mmol) was added in portions. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2h. Then the resulting mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 20 / 1) to give the desired product (4.20 g, 28%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 328, 330, 332.

[0833] Step 3: 5-bromo-3-chloro-7-methylquinoline-2-carboxamide

[0834] A solution of ethyl 5-bromo-3-chloro-7-methylquinoline-2-carboxylate (4.20 g, 12.80 mmol) in MeOH (100 mL) and NaOH (2N in water, 50 mL) was stirred at 60 ℃ for 1h. The solvent was removed, and the aqueous layer was acidified by HCl (4N in water) to pH～2. The white solid was collected by filtration, washed with water, and dried in vacuum overnight. The solid was dissolved in DMF (80 mL) , then NH4Cl (3.70 g, 68.50 mmol) , HATU (15.60 g, 41.10 mmol) and DIEA (8.80 g, 68.50 mmol) were added. The mixture was stirred at rt for 1h. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was suspended in H2O. The solid was collected by filtration and dried in vacuum to give the desired product (3.90 g, 100%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 299, 301, 303.

[0835] Step 4: 5-bromo-3-chloro-7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0836] To a solution of 5-bromo-3-chloro-7-methylquinoline-2-carboxamide (3.90 g, 12.60 mmol) in DMF (40 mL) was added POCl3 (5.80 g, 37.80 mmol) dropwise at room temperature. The mixture was stirred at 80 ℃ for 1h. The solvent was removed, and the residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 20 / 1) to give the desired product (2.50 g, 70%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 281, 283, 285.

[0837] Step 5: 5-acetyl-3-chloro-7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0838] A solution of 5-bromo-3-chloro-7-methylquinoline-2-carbonitrile (2.50 g, 8.80 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (3.80 g, 10.60 mmol) and Pd (dppf) Cl2·DCM (927 mg, 1.32 mmol) in dioxane (100 mL) was stirred at 90℃ under N2 for 6 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 20 / 1) to give the desired product (4.50 g, crude) . Then the 3-chloro-5- (1-ethoxyvinyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (4.50 g) was dissolved in DCM (100 mL) , and TFA (3.76 g, 33.00 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1h. The solvent was removed, and the residue was dried in vacuum to give the desired product (4.30 g, crude) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 245, 247.

[0839] Step 6: 5-acetyl-3-chloro-7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0840] To a solution of 5-acetyl-3-chloro-7-methylquinoline-2-carbonitrile (4.30 g, crude) in THF / MeOH (V / V = 2 / 1, 80 mL) was added NaBH4 (670 mg, 17.60 mmol) in portions at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1h. The mixture was quenched by H2O and extracted with EA. The organic layer was concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 10: 1) to give the desired product (600 mg, 27%for 3 steps) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 247, 249.

[0841] Step 7: 2- ( (1- (3-chloro-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0842] A solution of 5-acetyl-3-chloro-7-methylquinoline-2-carbonitrile (130 mg, 0.53 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (173 mg, 1.06 mmol) , PPh3 (278 mg, 1.06 mmol) and DIAD (214 mg, 1.06 mmol) in THF (5 mL) was stirred at room temperature for 4h. Then NaOH (0.1 N) was added to adjust the pH to 7～8, and the mixture was stirred for 2h. The reaction was acidified by citric acid (1N in water) and extracted with EA. The organic layer was concentrated, and the residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM  / MeOH = 50 / 1 to 20 / 1) to give the desired product (120 mg, 62%) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 366, 368.

[0843] Step 8: 2- ( (1- (2-cyano-3- (6-isopropoxypyridin-3-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0844] A solution of 2- ( (1- (3-chloro-2-cyano-7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (40 mg, 0.11 mmol) , (6-isopropoxypyridin-3-yl) boronic acid (60 mg, 0.33 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (24 mg, 0.03 mmol) and K3PO4 (70 mg, 0.33 mmol) in 2-methyltetrahydrofuran / H2O (V / V = 9 / 1, 4 mL) was stirred at 80 ℃ for 4h under N2. The solvent was removed, and the residue was purified by Prep-TLC (DCM / MeOH = 20 / 1, Rf = 0.4) and further purified by Prep-HPLC to give the desired product (9.2 mg, 18%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (brs, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.18 –7.12 (m, 1H) , 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.55 –6.51 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.67 –5.63 (m, 1H) , 5.40 –5.35 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 467.

[0845] Example 84: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0846] The desired product (10.8 mg) was obtained following the similar procedure as Example 63. 1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (brs, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.98 –7.94 (m, 1H) , 7.88 –7.76 (m, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.16 –7.12 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.54 –6.50 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.68 –5.57 (m, 1H) , 3.69 –3.63 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) , 1.68 –1.63 (m, 2H) , 1.63 –1.54 (m, 7H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 492.

[0847] Example 85: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (6-morpholinopyridin-3-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0848] The desired product (7.8 mg) was obtained following the similar procedure as Example 63. 1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 7.86–7.79 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.50 –6.45 (m, 1H) , 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.59 –5.51 (m, 1H) , 3.77 –3.73 (m, 4H) , 3.60 –3.58 (m, 4H) , 2.47 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 494.

[0849] Example 86: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0850] The desired product (4.8 mg) was obtained following the similar procedure as Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J =8.9, 2.5 Hz, 1H) , 7.86 –7.78 (m, 2H) , 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.20 –7.10 (m, 1H) , 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.55 –6.50 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.67 –5.57 (m, 1H) , 3.71 –3.62 (m, 4H) , 2.64 –2.53 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) , 2.41 –2.27 (m, 3H) , 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 507.

[0851] Example 87: 2- ( (1- (2-cyano-3- (6- (3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl) pyridin-3-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0852] The desired product (2.8 mg) was obtained following the similar procedure as Example 63. 1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (brs, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.85 –7.78 (m, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.18 –7.14 (m, 1H) , 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.55 –6.51 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.64 –5.60 (m, 1H) , 3.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.50 (s, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 508.

[0853] Example 88: 2- ( (1- (2-cyano-3- (1- (2-methoxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0854] The desired product (3.4 mg) was obtained following the similar procedure as Example 63. 1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.82 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.19 –7.15 (m, 1H) , 6.55 –6.51 (m, 1H) , 6.44 –6.40 (m, 1H) , 5.67 –5.57 (m, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.15 (d, J = 1.9 Hz, 6H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 484.

[0855] Example 89: 2- ( (1- (2-cyano-7-methyl-3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) quinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid

[0856] The desired product (2.6 mg) was obtained following the similar procedure as Example 63. 1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.56 –6.52 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.68 –5.58 (m, 1H) , 4.62 –4.49 (m, 1H) , 4.04 –3.98 (m, 2H) , 3.55 –3.47 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.11 –1.97 (m, 4H) , 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 482.

[0857] Example 90 &91: (S) - ( (1- (2-cyano-3- (4- (3- (2-methoxyethoxy) oxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (90) & (R) - ( (1- (2-cyano-3- (4- (3- (2-methoxyethoxy) oxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (91)

[0858] Step 1: 3- (4-bromophenyl) -3- (2-methoxyethoxy) oxetane

[0859] To a solution of 3- (4-bromophenyl) oxetan-3-ol (5.00 g, 21.83 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 1.12 g, 32.75 mmol) in portions at 0 ℃. The mixture was stirred for 1 hour at 0 ℃. Then 1-bromo-2-methoxyethane (4.55 g, 32.75 mmol) was added. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl, and extracted with EA. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 4 / 1) to give the desired product (4.50 g, 72%) as a colorless oil. MS (ESI) m / e [M+H] + = 287, 289.

[0860] Step 2: 2- (4- (3- (2-methoxyethoxy) oxetan-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane

[0861] To a solution of 3- (4-bromophenyl) -3- (2-methoxyethoxy) oxetane (2.20 g, 7.67 mmol) , Bis (pinacolato) diboron (2.14 g, 8.43 mmol) and KOAc (2.25 g, 23.00 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd (dppf) Cl2. DCM (626 mg, 0.77 mmol) under N2. The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 4h. After cooled to room temperature, the solid was removed by filtration. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 1) to give the desired product (2.20 g, 86%) as a colorless oil. MS (ESI) m / e [M+H] + = 335.

[0862] Step 3: 5-acetyl-3- (4- (3- (2-methoxyethoxy) oxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0863] To a solution of 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (400 mg, 1.12 mmol) and 2- (4- (3- (2-methoxyethoxy) oxetan-3-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (448 mg, 1.34 mmol) and K2CO3 (463 mg, 3.35 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was added Pd (dppf) Cl2. DCM (91 mg, 0.11 mmol) under N2 gas. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 15 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The  residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to give the desired product (290 mg, 62%) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 417.

[0864] Step 4: 5- (1-hydroxyethyl) -3- (4- (3- (2-methoxyethoxy) oxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0865] To a stirred solution of 5-acetyl-3- (4- (3- (2-methoxyethoxy) oxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (290 mg, 0.70 mmol) in DCM (10 mL) and MeOH (1 mL) was added NaBH4 (40 mg, 1.05 mmol) in portions at -25 ℃. The resulting solution was stirred for 1 h. The reaction was quenched with H2O and extracted with DCM. The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 3) to give the desired product (280 mg, 95%) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / e [M+H] + =419.

[0866] Step 5: (S) - ( (1- (2-cyano-3- (4- (3- (2-methoxyethoxy) oxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (90) & (R) - ( (1- (2-cyano-3- (4- (3- (2-methoxyethoxy) oxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (91)

[0867] To a solution of 5- (1-hydroxyethyl) -3- (4- (3- (2-methoxyethoxy) oxetan-3-yl) phenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (280 mg, 0.67 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (218 mg, 1.34 mmol) and PPh3 (352 mg, 1.34 mmol) in THF (20 mL) was added DIAD (271 mg, 1.34 mmol) at room temperature. After stirring for 6 h, aq. NaOH (0.5 M, 2 mL) was added, and the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The mixture was acidized to pH 5～6 with aq. HCl (2 M, 3 mL) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC and chiral-SFC (column: YMC Cellulose-C (250 mm*20 mm, 5 um) ; mobile phase: [CO2 –MeOH] ; B%: 45%, isocratic elution mode) to give the desired isomer 90 (47 mg, 42%) and isomer 91 (48 mg, 42%) .

[0868] Example 90 (Rt1: 3.80 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (brs, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.91 –7.76 (m, 4H) , 7.73 –7.65 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.19 –7.08 (m, 1H) , 6.56 –6.47 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.69 –5.55 (m, 1H) , 4.89 –4.78 (m, 4H) , 3.50 –3.44 (m, 2H) , 3.35 –3.29 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 538.

[0869] Example 91 (Rt2: 10.1 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (brs, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.91 –7.76 (m, 4H) , 7.73 –7.65 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.19 –7.08 (m, 1H) , 6.56 –6.47 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.69 –5.55 (m, 1H) , 4.89 –4.78 (m, 4H) , 3.50 –3.44 (m, 2H) , 3.35 –3.29 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 538.

[0870] Example 92 &93: (S) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4- (4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (92) & (R) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4- (4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (93)

[0871] Step 1: 5-acetyl-3- (4- (4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0872] To a solution of 5-acetyl-2-cyano-7-methylquinolin-3-yl trifluoromethanesulfonate (200 mg, 0.56 mmol) , 2- (4- (4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (356 mg, 1.12 mmol) and K2CO3 (232 mg, 1.68 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was added Pd (dppf) Cl2. DCM (46 mg, 0.06 mmol) under N2 gas. The resulting solution was stirred at 95 ℃ for 15 h. The mixture was poured into H2O and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 2) to give the desired product (200 mg, 89%) as an off-white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 401.

[0873] Step 2: 5- (1-hydroxyethyl) -3- (4- (4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile

[0874] To a stirred solution of 5-acetyl-3- (4- (4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (200 mg, 0.50 mmol) in THF (10 mL) and MeOH (1 mL) was added NaBH4 (29 mg, 0.75 mmol) in portions at -25 ℃. The resulting solution was stirred for 1 h. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl. The aqueous phase was extracted by EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 5) to give the desired product (180 mg, 90%) as an off-white solid. MS (ESI) m / e [M+H] + = 403.

[0875] Step 3: (S) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4- (4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (92) & (R) -2- ( (1- (2-cyano-3- (4- (4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -7-methylquinolin-5-yl) ethyl) amino) benzoic acid (93)

[0876] To a solution of 5- (1-hydroxyethyl) -3- (4- (4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -7-methylquinoline-2-carbonitrile (180 mg, 0.45 mmol) , 2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione (146 mg, 0.89 mmol) and PPh3 (235 mg, 0.89 mmol) in THF (10 mL) was added DIAD (180 mg, 0.89 mmol) at room temperature. After stirring for 6 h at room temperature, aq. NaOH (0.5 M, 2 mL) was added, and the resulting solution was continue stirred for 1 h. The mixture was acidized to pH 5～6 with aq. HCl (2 M, 3 mL) and extracted by EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC and chiral-SFC (column: YMC Cellulose-C (250 mm*20 mm, 5 um) ; mobile phase: [CO2 –MeOH] ; B%: 50%, isocratic elution mode) to give the desired isomer 92 (28 mg, 12%) and isomer 93 (28 mg, 12%) .

[0877] Example 92 (Rt1: 3.50 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.71 (brs, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.47 –8.35 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.80 –7.73 (m, 3H) , 7.64 –7.49 (m, 3H) , 7.15 –7.05 (m, 1H) , 6.54 –6.45 (m, 1H) , 6.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.65 –5.55 (m, 1H) , 3.76 –3.63 (m, 4H) , 3.27 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 1.95 (m, 4H) , 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . MS (ESI) m / e [M+H] + = 522.

[0878] Example 93 (Rt2: 11.50 min) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.71 (brs, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.47 –8.35 (m, 1H) ,...

Claims

1.A compound of Formula (I) or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, a deuterated analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinthe symbolin the moietyindicates that the moietyis aromatic;the dotted linein the moietyis a single bond or not present; and the moietyis either aromatic or non-aromatic;Q2 is -C (R5R51) -, -C (R5) =, -N (R52) -, or -N=; Q3 is -C (R6R61) -, -C (R6) =, -N (R62) -, or -N=; and Q4 is -C (R7R71) -, -C (R7) =, -N (R72) -or -N=, provided that at most two of Q2, Q3, and Q4 is nitrogen;Q5 is -C (R8) = or -N=;R1 is hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -NR1aR1b, -P (O) R1aR1b, -SR1a, -OR1a, -COR1a, -CO2R1a, -CONR1aR1b, -NR1aCOR1b, -SO2R1b, or -NR1aSO2R1b, wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R11a;each R11a is independently hydrogen, halogen, oxo, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR1a, -COR1a, -CO2R1a, -CONR1aR1b, -NR1aR1b, -NR1aCOR1b, -NR1aCONR1bR1c, or -NR1aCO2R1b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R1d;R1a, R1b, and R1c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R1d;each R1d is independently hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;*-L2A-**is a covalent bond, *-N (R21a) C (O) -**, **-N (R21a) C (O) -*, *- (CR22aR23a) m-C (R22a) =C (R23a) - (CR22aR23a) n-**, orwherein one or more methylene units of *- (CH2) m-C (R22a) =C (R23a) - (CH2) n-**, andare optionally and independently replaced by -CH (R22a) -, -C (R22aR23a) -, cycloalkylene, heterocycloalkylene, -N (R21a) -, -N (R21a) C (O) -, -N (R21a) C (NR21b) -, -N (R21a) C (NOR21b) -, -N (R21a) C (NCN) -, -C (O) N (R21a) -, -N (R21a) S (O) 2-, -S (O) 2N (R21a) -, -O-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-; wherein *refers to the position attached to themoiety, and **refers to the position attached to R2A;m, and n are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;R21a and R21b are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R211b;each R211b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C1-6haloalkyl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R22a, and R23a are each independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR222a, -COR222a, -CO2R222a, -CONR222aR222b, -NR222aR222b, -NR222aCOR222b, -NR222aCONR222bR222c, or -NR222aCO2R222b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R223a;R222a, R222b, and R222c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R223a;each R223a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R2A is selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, unsaturated heterocyclic ring comprising at least one carbon-carbon double bond, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, unsaturated heterocyclic ring, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R24a;each R24a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO2, -P (O) R241bR241c, -SOR241a, -SO2R241a, -BR241bR241c, -SiR241aR241bR241c, -SeR241a, -OR241a, -SF5, -SR241a, -COR241a, -CO2R241a, -CONR241aR241b, -NR241aR241b, -NR241aCOR241b, -NR241aCONR241bR241c, or -NR241aCO2R241b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R242a;each R242a is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, -CONH2, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R243a;R241a, R241b, and R241c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R243a;each R243a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -CONH2, -N (C1-6alkyl) 2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R3 is hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR3a, -COR3a, -CO2R3a, -CONR3aR3b, -NR3aR3b, -NR3aCOR3b, -NR3aCONR3bR3c, or -NR3aCO2R3b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R33a;each R33a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R3a, R3b, and R3c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R333a;each R333a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R4A and R4B, which may be the same or different, are each independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR4a, -COR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR4b, -NR4aCONR4bR4d, or -NR4aCO2R4b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R44a;each R44a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R4a, R4b, and R4d are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent RM;each RM is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R4C is hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl are each independently optionally substituted with at least one substituent R44d;each R44d is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R4D is cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R44e;each R44e is independently halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -SF5, -CN, -NO2, -OR444d, -SO2R444d, -COR444d, -CO2R444d, -CONR444dR444e, -C (=NR444d) NR444eR444f, -NR444dR444e, -NR444dCOR444e, -NR444dCONR444eR444f, -NR444dCO2R444e, -NR444dSONR444eR444f, -SO2NR444eR444f, -SO2NR444eCOR444f , or -NR444dSO2R444e; each of said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl are each independently optionally substituted with at least one substituent RN;R444d, R444e, and R444f are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C1-6haloalkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;RN is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R5 and R51, if present, are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -SF5, -OR5a, -COR5a, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -NR5aR5b, -NR5aCOR5b, -NR5aCONR5bR5c, or -NR5aCO2R5b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R55a; each R55a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R5a, R5b, and R5c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R555a;each R555a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R6 and R61, if present, are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -SF5, -OR6a, -COR6a, -CO2R6a, -CONR6aR6b, -NR6aR6b, -NR6aCOR6b, -NR6aCONR6bR6c, or -NR6aCO2R6b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R66a;each R66a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C1-6haloalkyl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R6a, R6b, and R6c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R666a;each R666a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R7 and R71, if present, are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -SF5, -CN, -NO2, oxo, -OR7a, -COR7a, -CO2R7a, -CONR7aR7b, -NR7aR7b, -NR7aCOR7b, -NR7aCONR7bR7c, or -NR7aCO2R7b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R77a;each R77a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R7a, R7b, and R7c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R777a;each R777a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R52, R62 and R72, if present, are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R52A;each R52A is independently hydrogen, halogen, oxo, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR52a, -COR52a, -CO2R52a, -CONR52aR52b, -NR52aR52b, -NR52aCOR52b, -NR52aCONR52bR52c, or -NR52aCO2R52b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R52d;R52a, R52b, and R52c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R52d;each R52d is independently hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R8 is hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -SF5, -CN, -NO2, -OR8a, -COR8a, -CO2R8a, -CONR8aR8b, -NR8aR8b, -NR8aCOR8b, -NR8aCONR8bR8d, or -NR8aCO2R8b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R88a;each R88a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl;R8a, R8b, and R8d are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent RN.2.The compound according to claim 1, of formula (II-1) - (II-13) : wherein Q2, Q3, Q4, Q5, R1, L2A, R2A, R3, R4A, R4B, R4C, R4D, R5, R6, R62, R7and R8, are defined as claim 1.3.The compound according to claim 1, of formula (III-1) - (III-18) : wherein each R44e1 is -C (O) OR444d;R444d is selected from hydrogen, or -C1-6alkyl; andR44e2, R44e3, R44e4, and R44e5 are each independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -O-C1-6haloalkyl, -O-C3-7cycloalkyl.4.The compound according to claim 3, of formula (IV-1) or (IV-2) : 5.The compound according to claim 1 or 2, of formula (V-1) or (V-2) : wherein cyl1and cyl2 are each independently 5-, or 6-, membered cycloalkyl ring, cycloalkenyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring, or heteroaryl ring;at least one of cyl1and cyl2 is a aromatic ring;cyl1and cyl2 are each independently and optionally substituted by RQ;RQ is hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, -O-C1-6haloalkyl, -O-C3-7cycloalkyl;nQ is 0, 1, 2, 3, or 4.6.The compound according to claim 5, of formula (V-1) - (V-20) : 7.The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein:*-L2A-**is a covalent bond, *-O-**, *-S-**, *-NHS (O) 2-**, *-S (O) 2NH-**, *-NHC (O) -**, **-NHC (O) -*, *-CH=CH-**, or *-CH≡CH-**.8.The compound according to any one of claims 1-11, wherein:*-L2A-**is a covalent bond.9.The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein:R2A is selected from methyl, each RY1 is independently hydrogen, halogen, oxo, -OH, -CN, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -NH2, -NHC (O) (C1-6alkyl) , -CONH2, -CONH (C1-6alkyl) , -N (CH3) - (CH2) 1-3-N (-C1-6alkyl) 2, -OR241a, -P (O) R241bR241c, 3-to 12-membered cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, 6-or 10-membered aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, wherein said C1-6alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent RY1a;each RY2 is independently hydrogen, -C1-6alkyl, 3-to 12-membered cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, 6-or 10-membered aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, wherein said -C1-6alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent RY1a;R241a, R241b, and R241c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, 5-to 12-membered aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent RY1a;each RY1a is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, deuterated-C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, -N (C1-6alkyl) 2, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, 6-membered aryl, 5-to 7-membered heteroaryl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, -OH, -CONH2, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R243a; ortwo of RY1a substituted at same or different atom (s) , together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form an oxo, a C3-10 cycloalkyl, 4-to 12-membered heterocyclyl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and optionally oxidized sulfur, 6-to 12-membered aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and optionally oxidized sulfur; wherein said C3-10 cycloalkyl, 4-to 12-membered heterocyclyl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and optionally oxidized sulfur, 6-to 12-membered aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl ring is each independently optionally substituted with at least one substituent selected from hydrogen, halogen, -NO2, -N (C1-6alkyl) 2, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, -CN, -OH, -NH2, -CONH2, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, and -CO2C1-6alkyl;each R243a is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N (C1-6alkyl) 2, -NH (heteroaryl) , -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, 3-to 7-membered aryl, 3-to 7-membered heteroaryl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, -CONH2, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl; wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is each independently unsubstituted or optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, or -NH2;n2 is each independently selected from 0, 1, 2, or 3; andn1 is each independently selected from 0, 1, 2, or 3.10.The compound according to claim 9, wherein:R2A is selected fromeach RY1 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -CONH2, -P (O) (C1-6alkyl) 2, cyclobutanyl, pyrazolyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azetidinyl, -O-tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiomorpholine 1, 1-dioxidyl, dihydropyranyl, -O-piperidinyl, 5-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonanyl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.1] heptanyl, 3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonanyl, 4, 5-dihydroisoxazolyl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazinyl, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octanyl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanyl, 1, 6-diazaspiro [3.3] heptanyl, 5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, 1, 4-diazepanyl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptanyl, 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptanyl, or -NR241bR241c; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -P (O) (C1-6alkyl) 2, cyclobutanyl, pyrazolyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azetidinyl, -O-tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiomorpholine 1, 1-dioxidyl, dihydropyranyl, -O-piperidinyl, 5-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonanyl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.1] heptanyl, 3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonanyl, 4, 5-dihydroisoxazolyl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazinyl, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octanyl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanyl, 1, 6-diazaspiro [3.3] heptanyl, 5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, 1, 4-diazepanyl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptanyl, or 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptanyl is each independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, or 4 RY1a;each RY2 is independently hydrogen, -C1-6alkyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or phenyl; wherein said -C1-6alkyl is unsubstituted or substituted with -OH, or-OC1-6alkyl;RY1a is each independently selected from halogen, -OH, -CN, -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -OC1-6alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, cyclopropanyl, -CD3, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, -C (O) C1-6alkyl, azetidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and piperidinyl; wherein said -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, cyclopropanyl, -CD3, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, -C (O) C1-6alkyl, azetidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or piperidinyl is each independently unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 R243a; oror two of RY1a substituted at same or different atom (s) , together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form an oxo, a cyclopropane ring, an oxetane ring, a piperidinyl ring, a piperazinyl ring, a morpholinyl ring, an azetidinyl ring, or a pyrrolidinyl ring;R243a is each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO2, -N (C1-6alkyl) 2, -NH (pyrimidinyl) , -C1-6alkyl, -C1-6alkyl-OH, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, and pyrimidinyl; wherein said pyrimidinyl is unsubstituted or substituted with -NH2;R241b, and R241c are each independently hydrogen, or -C1-6alkyl; wherein said -C1-6alkyl is unsubstituted or substituted with -N (C1-6alkyl) 2, or -CONH2.11.The compound according to any one of claims 1 -9, wherein the compound is of formula (IV-5) or formula (IV-6) : or a stereoisomer , tautomer, deuterated analog, or pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinR4A is hydrogen, and R4B is -C1-6alkyl; Y is CRY12 or N; andRY11, RY12, RY13, RY14, and RY15 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NH2, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, -NH (C1-6alkyl) , -N (C1-6alkyl) 2, -NHC (O) (C1-6alkyl) , -CONH2, -CONH (C1-6alkyl) , -OC1-6alkyl, C3-7 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl comprising one, two or three heteroatoms selected from N, O or S, or -N (CH3) - (CH2) 1-3-N (-C1-6alkyl) 2, wherein said 4-to 6-membered heterocyclyl is unsubstituted or optionally substituted with at least one substituent RY1a; and wherein at least two of RY11, RY13, RY14, and RY15 are hydrogen.12.The compound according to claim 11, wherein:RY11, RY12RY14, and RY15 are each independently hydrogen, halogen, -NH2, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, or -OC1-6alkyl;RY13 is piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azetidinyl, or pyrrolidinyl; wherein said piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azetidinyl, or pyrrolidinyl is optionally substituted with at least one substituent RY1a;each RY1a is independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, deuterated -C1-6alkyl, -OH, -OC1-6alkyl, -N (CH3) 2, -N (CH3) C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, cyclopropanyl, tetrahydropyridinyl, morpholinyl, piperazinyl, propinyl, -C (O) CH3, or -CN; wherein said -C1-6alkyl, -C (O) CH3, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, cyclopropanyl, tetrahydropyridinyl, or propinyl is each independently optionally substituted with at least one substituent R243a;or two of RY1a substituted at same or different atom (s) , together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form an oxo, a cyclopropane ring, an oxetane ring, a piperidinyl ring, a piperazinyl ring, a morpholinyl ring, an azetidinyl ring, or a pyrrolidinyl ring;R243a is each independently selected from hydrogen, halogen, -N (C1-6alkyl) 2, -NH (pyrimidinyl) , pyrimidinyl, -C1-6alkyl, -C1-6alkyl-OH, -C1-6haloalkyl, -CN, -OH, -NH2, -CONH2, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, and -CO2C1-6alkyl; wherein said pyrimidinyl is unsubstituted or substituted with -NH2.13.The compound according to any one of claims 1 -12, wherein the compound is of formula (V-20) , formula (V-24) , formula (V-28) , or formula (V-32) : or a stereoisomer, tautomer, deuterated analog, or pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinQ4 is CR44e2 or N; R44e2 is hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, or -C1-6alkoxy;R44e3, R44e4, and R44e5 are each independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, or -C1-6alkoxy;RY11, RY12, RY14, and RY15 are each independently hydrogen, halogen, -NH2, -CF3, or -OC1-6alkyl;R242a is each independently hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, deuterated -C1-6alkyl, -OH, -OC1-6alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, -NH (C1-6alkyl) , -haloC1-6alkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, cyclopropanyl, - (CH2) 1-3-NH (pyrimidinyl) , - (CH2) 1-3-pyrimidinyl-NH2, tetrahydropyridinyl, morpholinyl, piperazinyl, propinyl, -C (O) CH3, or -CN; wherein said -C (O) CH3, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azetidinyl, cyclopropanyl, - (CH2) 1-3-NH (pyrimidinyl) , - (CH2) 1-3-pyrimidinyl-NH2, tetrahydropyridinyl, or propinyl is each independently optionally substituted with at least one substituent R243a;two of R242a substituted at same or different atom (s) , together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form an oxo, cyclopropanyl ring, oxetanyl ring, piperidinyl ring, piperazinyl ring, morpholinyl ring, azetidinyl ring, tetrahydrofuranyl ring, or pyrrolidinyl ring; or (R242a and RY12) , or (R242a and RY14) together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form morpholinyl ring,R243a is hydrogen, halogen, -NO2, -N (C1-6alkyl) 2, -C1-6alkyl, -C1-6alkyl-OH, -C1-6haloalkyl, -CN, -OH, -NH2, -CONH2, -OC1-6alkyl, -C (O) C1-6alkyl, and -CO2C1-6alkyl.14.The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein:R2A is selected from methyl, 15.The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein: R2A is selected from 16.The compound according to any one of claims 1 to 15, wherein R4A is hydrogen, and R4B is -C1-6alkyl; wherein said -C1-6alkyl is optionally substituted with at least one substituent R44a; andeach R44a is independently halogen, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl, or -OC1-6alkyl.17.The compound according to any one of claims 1-15, wherein:R4A is hydrogen or deuterium, and R4B is -C1-6alkyl or deuterated -C1-6alkyl; the carbon atom to which R4A and R4B are attached is in the R configuration.18.The compound according to any one of claims 1 to 17, wherein:R4C is hydrogen, or -C1-6alkyl.19.The compound according to any one of claims 1 to 17, wherein R4C is hydrogen.20.The compound according to any one of claims 1 to 2, wherein:R4D is phenyl, or pyridinyl; wherein said phenyl or pyridinyl is each independently optionally substituted with at least one substituent R44e;each R44e is independently halogen, -C1-6alkyl, -haloC1-6alkyl, -CN, -NO2, -OC1-6alkyl, deuterated -OC1-6alkyl, -O-C1-6haloalkyl, -O-C3-7cycloalkyl, or -C (O) OR444d;R444d is each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C1-6alkylene-O-C (O) -O-C1-6alkyl, -C1-6alkylene-O-C (O) -O-C3-7cycloalkyl, -C1-6alkylene-heterocyclyl, or -C1-6alkylene-O-C (O) -O-heterocyclyl; wherein each of said -C1-6alkyl, -C1-6alkylene-O-C (O) -O-C1-6alkyl, -C1-6alkylene-O-C (O) -O-C3-7cycloalkyl, -C1-6alkylene-heterocyclyl, or -C1-6alkylene-O-C (O) -O-heterocyclyl is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from oxo or -C1-3alkyl.21.The compound according to any one of claims 1 to 2, wherein R4D is 22.The compound according to any one of claims 1-21, wherein R1 is hydrogen, -CN, -C1-6alkyl, -OR1a, -COR1a, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, -NR1aR1b, -P (O) R1aR1b, -CONR1aR1b, -NR1aCOR1b, -SO2R1b, or -NR1aSO2R1b; wherein said -C1-6alkyl, heterocyclyl, heteroaryl, or aryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R11a;each R11a is independently hydrogen, halogen, oxo, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO2, -OR1a, -COR1a, -CO2R1a, -CONR1aR1b, -NR1aR1b, -NR1aCOR1b, -NR1aCONR1bR1c, or -NR1aCO2R1b; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R1d;R1a, R1b, and R1c are each independently hydrogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; wherein said -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each independently optionally substituted with at least one substituent R1d;each R1d is independently hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C1-6haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OC1-6alkyl, -COC1-6alkyl, or -CO2C1-6alkyl.23.The compound according to any one of claims 1-21, wherein R1 is hydrogen, methyl, -CN, -CH2OCH3, -OCH3, -COCH3, -CH2OH, -CONH2, -SO2CH3, -NR1aCO CH3, -NHSO2CH3, -NHCH3, - CH2CN, -P (=O) (CH3) 2,  preferably, R1 is methyl, or -CN.24.The compound according to any one of claims 1-21, wherein R3 is hydrogen.25.The compound according to any one of claims 1-24, wherein R5 is hydrogen.26.The compound according to any one of claims 1-25, wherein R6 is -C1-6alkyl optionally unsubstituted or substituted with at least one halogen; preferably, R6 is -CH3, -CH2F, -CHF2, or -CF3; more preferably, R6 is -CH3, or -CF3.27.The compound according to any one of claims 1-25, wherein R6 is deuterated methyl; preferably, R6 is -CD3.28.The compound according to any one of claims 1-27, wherein R7 is hydrogen.29.The compound according to any one of claims 1-28, wherein R1 is -CD3; R4A is D; and R4B is -CD3, R6 is -CD3.30.The compound according toclaim 1, wherein R8 is hydrogen, -CH3 or -CN.31.The compound according toclaim 1, wherein R62 is -C1-6alkyl optionally unsubstituted or substituted with at least one halogen; preferably, R6 is -CH3, -CH2F, -CHF2, or -CF3; more preferably, R6 is -CH3, or -CF3.32.A compound selected from: 33.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of Claims 1-32, or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.34.A method for treating or preventing a disorder or a disease responsive to the inhibition of PI3Kαactivity in a subject, comprising administering to the subject a compound of any one of Claims 1 to 32, or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.35.The method of Claim 34, wherein the disorder or disease is an inflammatory disorder, an autoimmune disease, or a cancer.36.The method of Claim 34, wherein the disorder or disease is a cancer.37.The method of Claim 34, wherein the disorder or disease is selected from the group consisting of:endometrial cancer, gastric cancer, leukemia, lymphoma, sarcoma, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, head and neck cancer, breast cancer, brain cancer, prostate cancer, cervical cancer, glioblastoma, pancreatic cancer, bladder cancer, CLOVES syndrome (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformations, Epidermal Nevis, Spinal / Skeletal Anomalies / Scoliosis) and PROS syndrome (PIK3CA-related overgrowth syndrome) .

Images