Cyp11a1 inhibitors

Abstract

Disclosed are compounds of Formula I: Each of ring A, L1, L2, R2, and Het is defined. Subsets of the compounds are also provided, as well pharmaceutical compositions containing such a compound, use of the compounds for treating a steroid dependent condition, inhibiting cytochrome P450 monooxygenase 11 (CYP11A1), and treating cancer.

Description

CYP11A1 INHIBITORS

[0001] The present invention claims the priority of the US63 / 529,221, filed on July 27, 2023, and PCT / CN2024 / 102612, filed on June 28, 2024, the contents of which are incorporated herein by its entirety.Field of invention

[0002] The present invention relates to CYP11A1 inhibitors.

[0003] Prior arts

[0004] Prostate cancer is the second leading cause of cancer-associated deaths in men. See Auchus et al., Annu. Rev. Med. 71, 33–45 (2020) . If not treated in the early stage, some prostate cancer patients develop metastatic castration resistant prostate cancer (CRPC) , currently incurable and accounting for most prostate cancer mortality. CRPC is characterized by persistent activation of the androgen receptor (AR) signaling axis through residual tumor androgens or other steroid hormones. AR shuttles between the cytoplasm and the nucleus in a manner that is regulated by binding to an androgen or other steroid hormones. In the cytoplasm, AR is present as a heat shock protein complex. When bound by an androgen, AR is released from the protein complex, translocated into the nucleus, and promotes gene transcription, thus accelerating tumor progression. The biosynthesis of androgens and steroid hormones begins with conversion of cholesterol to pregnenolone catalyzed by cytochrome P450 monooxygenase 11A1 (CYP11A1) , a rate limiting enzyme. Inhibiting CYP11A1 prevents production of androgens and steroid hormones, thereby blocking the androgen-AR binding to slow tumor progression. It has been demonstrated that genetic removal of CYP11A1 restricts tumor growth and metastasis in mice. See Mahata et al, Nature Communications 11, 3588 (2020) .

[0005] In addition, inhibition of CYP11A1 restores anti-tumor immunity, as tumors can induce de novo steroidogenesis through CYP11A1 in certain tumor infiltrating T lymphocytes to evade anti-tumor immunity. Thus, CYP11A1 inhibitors provide a promising new pathway to treatandrogen-dependent prostate cancers. See Karimaa et al, Mol. Cancer Ther. 21 (12) , 1765-76 (2022) . Importantly, CYP11A1 inhibitors also have potential for treating other steroid hormone dependent tumors, such as breast cancer and ovarian cancer. Currently, no CYP11A1 inhibitor has been approved for treating cancer.

[0006] There is a need to develop an effective and safe CYP11A1 inhibitor as therapy for androgen -dependent and other steroid hormone dependent cancers.

[0007] Content of the present invention

[0008] The present invention is based on an unexpected discovery that certain CYP11A1 inhibitors show promising anti-tumor activities.

[0009] In one aspect, this invention relates to compounds of Formula I as CYP11A1 inhibitors:

[0010] In Formula I above,

[0011] ring A is C6-C14 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, or 4 to 12 membered heterocyclyl;

[0012] L1 is O, S, SO, S (O) 2, NH, N (C1-C3 alkyl) , or C1-C3 alkylene;

[0013] L2 is a bond, O, S, SO, S (O) 2, NH, NHC (O) , NHS (O) 2, N (C1-C3 alkyl) , OC (O) , C1-C3 alkylene, O- (C1-C3 alkylene) , or C3-C6 cycloalkylene;

[0014] R2 is C3-C12 cycloalkyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, or 4 to 12 membered heterocyclyl;

[0015] Het is 5 to 14 membered heteroaryl or 4 to12 membered heterocyclyl;

[0016] each of cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene-C6-C10 aryl, C1-C6 alkylene-5 to 14 membered heteroaryl, ORa, SRa, S (O) Ra, S (O) 2-Ra, S (O) 2NRaRb, SO (=N) NRaRb, NRaS (O) 2Rb, PO2, P (O) RaRb, NRaRb, C (O) Ra, OC (O) Ra, C (O) ORa, N (Ra) C (O) Rb, C (O) N (Ra) Rb, or NRaC (O) Rb, each of Ra and Rb, independently, is H, D, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C6 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocyclyl; and

[0017] each of alkyl or alkylene is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, or 3 to 12 membered heterocyclyl.

[0018] In a subset of the compounds of Formula I, L2 is a bond, O, S, SO, S (O) 2, NH, N (C1-C3 alkyl) , OC (O) , C1-C3 alkylene, O- (C1-C3 alkylene) , or C3-C6 cycloalkylene.

[0019] In a subset of the compounds of Formula I, ring A is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridine-2 (1H) -onyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolinyl, 1, 2, 3, 4-tetra-hydroisoquinolinyl, pyranyl, pyranonyl, dihydropyridinyl, 4H-pyranyl and pyridazinyl, each of which is optionally substituted with oxo, Cl, Br, NH2, OH, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy or S (O) 2Rx, S (O) 2NRxRy, each of Rx and Ry independently is H or C1-C3 alkyl.

[0020] In a subset of the compounds of Formula I, ring A is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridine-2 (1H) -onyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolinyl, 1, 2, 3, 4-tetra-hydroisoquinolinyl, pyranyl, pyranonyl, dihydropyridinyl, 4H-pyranyl and pyridazinyl, each of which is optionally substituted with oxo, CN, CF3, PO2, P (=O) (CH3) 2, or S (O) 2CH3.

[0021] Preferably, ring A is in which R1 is Cl, Br, NH2, OH, CN, acetylene, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy or S (O) 2Rx, S (O) 2NRxRy, each of Rx and Ry independently being H or C1-C3 alkyl. Examples of R1 include Cl, Br, NH2, OH, CN, C=CH2, C≡CH, C (O) OH, C (O) NH2, NHC (O) CH3, S (O) 2NH2, P (O) (CH3) 2, and S (O) 2CH3.

[0022] More preferably, ring A is

[0023] Most preferably, ring A is

[0024] A further subset of the compounds described above are compounds of Formula II:

[0025] in which,

[0026] -L2-R2 is linked to Y1 or Y2;

[0027] each of Y1 or Y2 independently is C or M1; when Y1 or Y2 is C, Y1 or Y2 is linked with -L2-R2; provided that when Y1 is C, Y2 is M1 and when Y2 is C, Y1 is M1;

[0028] each of M1, M2, and M3 independently is N or CH;

[0029] R1 is halo, NH2, OH, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxy-cycloalkyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy, S (O) 2Rx or S (O) 2NRxRy, each of Rx or Ry independently is H or C1-C3 alkyl.

[0030] In any compounds described above, Het can be pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triaziny, imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrazinyl, dihydrothienopyrrolyl, dihydropyrrolothazolyl, or aminoalkyl, each of which being optionally substituted with one or more groups selected from halo, CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C6-C10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, C3-C12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocyclyl. Examples include

[0031] in which

[0032] Rw is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexenyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzyl;

[0033] R’, independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxy, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, or 5 to 14 membered heteroaryl; preferably R’ , independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxy, methoxyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, methyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl, 2, 3-dihydro-benzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or two of R’ in the same or different atom with the atom they attached to form a C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, or 5 to 6 membered heteroaryl; and

[0034] m is an integer from 0 to 6,

[0035] each of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexene, 2, 3-dihydrobenzofuran, benzo [d] oxazole, cyclopentyl, cyclohexyl and benzyl is optionally substituted with one or more of D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxyl, methoxy, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, and methyl.

[0036] In another subset of any of the compounds described above, R2 is

[0037] in which R” independently in each occurrence is D, halo, NH2, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, 4 to 6 membered heteroaryl, phenyl, C1-C3 alkylene-phenyl, C1-C3 alkoxy, NHS (O) 2-C1-C3 alkyl, -S (O) 2-C1-C3 haloalkyl, S (O) 2NHC1-C3 alkyl, S (O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, S (O) 2-C1-C3 alkyl, S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 2-5 to 6 membered heteroaryl, S (O) 2-4 to 6 membered heterocyclyl, PO2, P (O) (C1-C3 alkyl) 2, NH-C1-C3 alkyl, N (C1-C3 alkyl) 2, C (O) C1-C3 alkyl, C (O) C3-C6 cycloalkyl, C (O) -5 to 6 membered heteroaryl, C (O) -4 to 6 membered heterocyclyl, NHC (O) -C1-C3 alkyl, C (O) NH2, C (O) NHC1-C3 alkyl, C (O) NHC3-C6 cycloalkyl, C (O) NH-5 to 6 membered heteroaryl, C (O) NH-4 to 6 membered heterocyclyl, C (O) N (C1-C3 alkyl) C1-C3 alkyl, NHC (O) C1-C3 alkyl, SO (=NH) C1-C3 alkyl or N (C1-C3 alkyl) C (O) C1-C3 alkyl; or two of R” in the same or different atom with the atom they attached to form C3-C6 cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocyclyl, or 5 to 6 membered heteroaryl;

[0038] R’” , independently in each occurrence, is D, halo, CN, NH2, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocyclyl;

[0039] n is an integer from 0 to 6; p is an integer from 0 to 6; and

[0040] each of alkyl, alkylene, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, cyclopropyl, azetidinyl, phenyl and benzyl is optionally substituted with D, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, C1-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, CH3C (O) , CH3O, PO2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2-i-Pr, S (O) 2-CF3, NHS (O) 2CH3, or S (O) (NH) CH3.

[0041] In another subset of the compounds described above, L1 is O, NH, S, SO, SO2, NCH3, CH2, CH (CH3) , C (CH3) 2, or CH (cyclopropyl) . Preferably, L1 is O, CH2, CH (CH3) , C (CH3) 2 or CH (cyclopropyl) . Another preferred L1 group includes O, S, SO, SO2, NH, or NCH3. More preferably, L1 is O.

[0042] In a preferred subset of the compounds described above, L2 is a bond, O, NH, NHCO, SO2NH, CH2, CD2, CH2CH2, CH2O, CH (CH3) O, C (CH3) 2O or C (O) O. Preferably, L2 is a bond, O, NH, CH2, CD2, CH2CH2, CH2O, CH (CH3) O, C (CH3) 2O, CH (cyclopropyl) O, C (O) O, or cyclopropylene.

[0043] In a subset of the compounds of Formula I or II, ring A is in which each of M1, M2, and M3, independently is N or CH; R1 is halo, NH2, OH, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl,  C2-C6 alkynyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy, S (O) 2Rx, or S (O) 2NRxRy, and each of Rx or Ry independently is H or C1-C3 alkyl.

[0044] In a preferred subset of the compounds described above, R1 is Cl, Br, NH2, OH, CN, C=CH2, C≡CH, C (O) OH, C (O) NH2, NHC (O) CH3, S (O) 2NH2, P (=O) (CH3) 2, or S (O) 2CH3 .

[0045] A further subset of the compounds described above are compounds of Formula II-A or II-B:

[0046] in which R1 is halo, NH2, OH, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy, S (O) 2Rx, or S (O) 2NRxRy, each of Rx or Ry independently is H or C1-C3 alkyl; preferably R1 is Cl, Br, NH2, OH, CN, C=CH2, C≡CH, C (O) OH, C (O) NH2, NHC (O) CH3, S (O) 2NH2, P (=O) (CH3) 2 or S (O) 2CH3;

[0047] each of M1, M2, and M3, independently is N or CH; L1 is NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH (CH3) , C (CH3) 2, or CH (cyclopropyl) ; L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH2CH2, CH (CH3) , OCH2, OCH (CH3) , NHCO or NHSO2; Het is

[0048] Rw is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl. pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2 (1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzo [d] -isothiazolyl;

[0049] R’, independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, oxo, hydroxy, methyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, benzo [d] isothiazolyl, pyridinyl-2 (1H) -one, and

[0050] m is 0, 1, 2 or 3;

[0051] each of phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2 (1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, and benzo [d] isothiazolyl is optionally substituted with one or more of D, F, Cl, Br, CN, NO2, oxo, hydroxyl, methoxyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, and methyl; R independently is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexenyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzyl; m is an integer from 0 to 6;  is a double or single bond; each of Q1 and Q2, independently, is CH or N; and R’ , independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN,  NO2, hydroxyl, methoxyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, or methyl.

[0052] In a subset of the compounds of Formula II-A or II-B, in which R1 is CN, PO2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2C (CH3) 2 or S (O) 2 cyclopropyl; each of M1, M2, and M3, independently is N or CH; L1 is NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH (CH3) , C (CH3) 2, or CH (cyclopropyl) ; L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, C (O) O, or OCH2 (preferably a bond or O) ; Het is R, independently in each occurrence, is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexenyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl or benzyl; m is an integer from 0 to 6;  is a double or single bond; each of Q1 and Q2, independently, is CH or N; and R’ , independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxyl, methoxy, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, or methyl.

[0053] Preferred compounds of II-Ainclude those having the following features:

[0054] R1 is Cl, Br, CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C2-C3 alkenyl (e.g. -CH=CH2) , C2-C3 alkynyl (such as C2-C3 alkynyl (such as C≡CH ) , NH2, C (O) OH, C (O) NH2, C (CH3) 2OH, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, or S (O) 2NH2;

[0055] L1 is NH, NCH3, CH2, O, S, SO, and SO2;

[0056] L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH2CH2, CH (CH3) , OCH2, OCH (CH3) , CONH, NHCO or NHSO2;

[0057] Het is

[0058] Rw is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl. pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2 (1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzo [d] isothiazolyl;

[0059] R’, independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, oxo, hydroxy, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, benzo [d] isothiazolyl, pyridinyl-2 (1H) -one, and

[0060] m is 0, 1, 2 or 3;

[0061] each of phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl. pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2 (1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, and benzo [d] isothiazolyl is optionally substituted with one or more of D, F, Cl, Br, CN, NO2, oxo, hydroxyl, methoxyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, and methyl.

[0062] Further preferred compounds of II-Aare compounds of Formula II-Aa, II-Ab, II-Ac, II-Ad, II-Ae, or II-Af:

[0063] in which R1 is Cl, Br, CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C2-C3 alkenyl (e.g. -CH=CH2) , C2-C3 alkynyl (such as C≡CH) , NH2, C (O) OH, C (O) NH2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, or S (O) 2NH2;

[0064] L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH2CH2, CH (CH3) , OCH2, OCH (CH3) , NHCO or NHSO2;

[0065] R is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl. pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2 (1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzo [d] isothiazolyl;

[0066] R’, independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, CF3, oxo, hydroxy, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, benzo [d] isothiazolyl, pyridinyl-2 (1H) -one, and

[0067] m is 0, 1, 2 or 3.

[0068] Preferred compounds of Formula II-B are those having the following features:

[0069] each of M1, M2, and M3, independently is N or CR1;

[0070] R1 is H, Cl, Br, CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C2-C3 alkenyl (e.g. -CH=CH2) , C2-C3 alkynyl (such as C≡CH) , NH2, C (O) OH, C (O) NH2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, or S (O) 2NH2;

[0071] L1 is O, CH2, S or NH;

[0072] L2 is a bond, NH, CONH, SO2NH, O or OCH2;

[0073] Het is

[0074] R independently is phenyl, pyrrolidinyl or pyridinyl;

[0075] m is 0, 1, 2 or 3;

[0076] R’independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN or hydroxyl.

[0077] More preferably, a compound of Formula II-B is one of compounds of Formula II-Ba, II-Bb, II-Bc, II-Bd, II-Be, II-Bf or II-Bg:

[0078] in which, R1 is H, Cl, Br, CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C2-C3 alkenyl (e.g. -CH=CH2) , C2-C3 alkynyl (such as C≡CH) , NH2, C (O) OH, C (O) NH2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, or S (O) 2NH2;

[0079] L2 is a bond, NH, O, CONH, SO2NH or OCH2;

[0080] R independently is phenyl, pyrrolidinyl or pyridinyl;

[0081] m is 0, 1, 2 or 3;

[0082] R’independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN or hydroxyl.

[0083] In compounds of Formula II-A or II-B, L2 is preferably a bond, NH, NCH3, O, CONH, SO2NH, S, SO or SO2, and more preferably L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH (CH3) , or C (CH3) 2.

[0084] In any compounds above, L2 can be OCH2, Het can be and m is 1 or 2.

[0085] Further, in any compounds described above, Het is preferably

[0086] in which R’ , independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxyl, methoxy, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or benzyl; each of m and t is 0, 1, 2, or 3, and each of phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and benzyl is optionally substituted with one or more of D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxyl, methoxy, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, and methyl.

[0087] More preferred Het is

[0088] Even more preferably, Het is

[0089] Most preferably, Het is

[0090] In any compounds described above, R2 is preferably

[0091] An additional subset of the compounds described above are compounds of Formula III-A or III-B:

[0092] in which

[0093] R1 is CN, PO2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2C (CH3) 2 or S (O) 2 cyclopropyl;

[0094] M4 is N, CH2 or CH;

[0095] M5 is C, CH, or N;

[0096] each of independently is a single or double bond;

[0097] L1 is NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH (CH3) , C (CH3) 2 or CH (cyclopropyl) ;

[0098] L2 is a bond, O, NH, NCH3, S, SO, SO2, OCH2, CH (CH3) , C (CH3) 2, or

[0099] Het is

[0100] R is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexenyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzyl;

[0101] R’, independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl; and

[0102] m is an integer from 0 to 6.

[0103] An additional subset of the compounds described above are compounds of Formula IV:

[0104] in which

[0105] L1 is NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH (CH3) , C (CH3) 2 or CH (cyclopropyl) ;

[0106] L2 is a bond, C1-C3 alkyl, or

[0107] Het is

[0108] R is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexenyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzyl;

[0109] R’, independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl; and

[0110] m is an integer from 0 to 6.

[0111] Table 1 below shows exemplary compounds of the present invention.

[0112] Table 1

[0113] Preferred compounds include Compounds 1-11, 14, 17-30, 32-35, 37, 40-49, 51, 55-57, 59-61, 64, 66-71, and 74.

[0114] Another set of preferred compounds include Compounds 1-11, 14, 17-30, 32-35, 37, 40-49, 51, 55-57, 59-61, 64, 66-71, 74, 77, 81, 82, 85, 88, 89, 96, 97, 102, 105-107, 109, 110, 114, 117, 119, 128, 131, 136-140, 150-154, 155, 157, 158, 161-167, 170-173, 177, 178, 180, 183, 189, and 191-198.

[0115] Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition containing any one of the compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. A further pharmaceutical composition includes any one of the compounds described above and an immunotherapeutic agent (e.g., a PD1 or PD-L1 inhibitor) .

[0116] Also within the scope of the invention is a method of treating a steroid dependent condition comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of any one of the compounds described above  or any pharmaceutical composition described above. The steroid dependent condition can be cancer, such as prostate cancer, breast cancer and ovarian cancer.

[0117] Still within the scope of the invention is a method of inhibiting cytochrome P450 monooxygenase 11 (CYP11A1) including administering to a subject in need thereof an effective amount of any one of the compounds described above or any pharmaceutical composition described above.

[0118] The current invention further includes use of such a compound (e.g., a pharmaceutical composition containing one of the compounds of Formula I described above) for treating cancer or for the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0119] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of skill in art to which the subject matter herein belongs. As used herein, the following definitions are supplied in order to facilitate the understanding of the present invention.

[0120] The term “halo” or “halogen” herein refers to a fluoro, chloro, bromo, or iodo radical. Examples include a fluoro radical (F) , chloro radical (Cl) , and a bromo radical (Br) .

[0121] The term “alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon group, containing 1-20 carbon atoms (e.g., C1-6 and C1-3) and a monovalent radical center derived by the removal of a hydrogen atom from a carbon atom of a parent alkane. Exemplary alkyl groups include, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, and n-hexyl.

[0122] The term “haloalkyl” refers to alkyl substituted with one or more halo atoms. Representative examples of haloalkyl include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl (e.g., 1-fluoroetyl and 2-fluoroethyl) , difluoroethyl (e.g., 1, 1-, 1, 2-, and 2, 2-difluoroethyl) , and trifluoroethyl (e.g., 2, 2, 2-trifluoroethyl) .

[0123] The term “hydroxyalkyl” refers to alkyl substituted with one or more hydroxyl groups. Representative examples include, but are not limited to, hydroxymethyl (-CH2OH) , 1-hydroxy-ethyl (-CH2CH2OH) , 2-hydroxyethyl (-CH (CH3) OH) , 1-hydroxypropyl (-CH2CH2CH2OH) , 1-hydroxyisopropyl (-C (CH3) 2OH) and 2-hydroxyisopropyl (-CH (CH3) CH2OH) .

[0124] The term “alkylene” refers to a straight or branched hydrocarbon group, containing 1-20 carbon atoms (e.g., C1-6 and C1-3) and two monovalent radical centers or a bivalent radical center derived by the removal of two hydrogen atoms from one or more carbon atoms of a parent alkane. Exemplary alkylene groups include, but not limited to -CH2-, -CH2CH2-, -CH (CH3) -, -C (CH3) 2-, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2-.

[0125] The term “alkenyl” , as employed herein as such or as part of another group, refers to an aliphatic hydrocarbon group having at least 2 carbon atoms and containing one or several double bonds. Representative examples include, but are not limited to, ethenyl, propenyl and butenyl.

[0126] The term “alkynyl” , as employed herein as such or as part of another group, refers to an aliphatic hydrocarbon group having at least 2 carbon atoms and containing one or several triple bonds. Representative examples include, but are not limited to, ethynyl, propynyl and butynyl.

[0127] The term “alkoxy” refers to an –O–alkyl group. Representative examples of C1-7 alkoxy include, but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and Ze / 7-butoxy. Alkoxy also includes haloalkoxy, namely, alkoxy substituted with one or more halogens, e.g., –O-CH2Cl, –O-CF3 and –O-CHClCH2Cl.

[0128] The term “oxo” , as employed herein as such or as part of another group, refers to oxygen atom linked to another atom by a double bond (=O) .

[0129] The term “cycloalkyl” refers to a nonaromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic hydrocarbon group containing 3 to 12 carbons (e.g., C3-10 and C3-6) . Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.

[0130] The term “hydroxycycloalkyl” refers to cycloalkyl substituted with one or more hydroxyl. Representative examples include, but are not limited to, 1-hydroxycyclopropyl, 2-hydroxycyclopropyl, 1-hydroxycyclobutyl and 1-hydroxycycloamyl.

[0131] The term “cycloalkylene” refers to a nonaromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic hydrocarbon group containing 3 to 12 carbons (e.g., C3-10 and C3-6) and two monovalent radical centers or a bivalent radical center derived by the removal of two hydrogen atoms from one or two carbon atoms of a parent cycloalkane. Examples include cyclopropylenes (e.g.,  ) , and cyclobutylenes (e.g.,  ) .

[0132] The term “heterocyclyl” refers to a nonaromatic, saturated or partially unsaturated, 3–8 membered monocyclic, 6–12 membered bicyclic, or 11–14 membered tricyclic ring system having one or more heteroatoms (e.g., O, N, P, and S) . Heterocyclyl may include monovalent, bivalent, and multiple valent radical centers. Examples include oxycyclobutyl, azacyclobutyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydro-2-H-thiopyran-1, 1-dioxidyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, azepanyl, dihydrothiadiazolyl, dioxanyl, isoindolinyl, 2, 5-dihydro-1H-pyrrolyl, imidazolidinyl-2-one, phosphinanyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinyl, 2, 7-diazaspiro [3.5] nonanyl, 5, 6-dihydro-4H-thieno [2, 3-c] pyrrolyl, 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo- [3, 4-d] thiazolyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4, 3-c] pyridinyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo- [1, 5-a] pyrazinyl and quinuclidinyl.

[0133] “Cycloalkyl” , “cycloalkylene” and “heterocyclyl” also include fused, bridged, and spiro ring systems. They further include substituted groups such as halocycloalkyl and haloheterocyclyl.

[0134] The term “aryl” refers to a 6-carbon monocyclic, 10-carbon bicyclic, 14-carbon tricyclic aromatic ring system wherein each ring can have one or more (e.g., 1 to 10, 1 to 5, and 1 to 3) substituents. Aryl may include monovalent, bivalent, or multiple valent radical centers. Examples include phenyl, biphenyl, 1‐or 2-naphthyl,  1, 2-dihydronaphthyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl, indenyl, and indanyl. The term “aralkyl” refers to alkyl substituted with an aryl group.

[0135] The term "heteroaryl" refers to refers to 5 to 14 membered heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N. The heteroaryl is preferably 5 to 10 membered heteroaryl; and more preferably, the heteroaryl is an aromatic 5–8 membered monocyclic, 8–12 membered bicyclic, or 11–14 membered tricyclic ring system having one or more heteroatoms (e.g., O, N, P, and S) . Heteroaryl may include monovalent, bivalent, or multiple valent radical centers. Examples include pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, carbazolyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, thienyl, thiazolyl, azaindolyl, azabenzimidazolyl, pyrrolo [1, 2-a] pyrazinyl and benzothiazolyl.

[0136] The term "azaindolyl" refers to indolyl derivatives, and at least one of the carbon in the phenyl of indolyl is substituted by N. Examples include but not limited to

[0137] The term "azabenzimidazolyl" refers to benzimidazolyl derivatives, and at least one of the carbon in the phenyl of benzimidazolyl is substituted by N. Examples include but not limited to

[0138] The term “heterocyclylalkyl” refers to an alkyl group substituted with a heterocyclyl or heteroaryl group.

[0139] Alkyl, alkylene, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylene, heterocyclyl, aryl, aralkyl, heterocyclylalkyl, and heteroaryl mentioned herein include both substituted and unsubstituted moieties, unless specified otherwise. Examples of a substituent include deuterium (D) , hydroxyl (OH) , halogen (e.g., F, Cl, and Br) , amino (NH2) , oxo (=O) , cyano (CN) , nitro (NO2) , alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, acylamino, alkylamino, aminoalkyl, haloalkyl (e.g., trifluoromethyl) , hydroxyalkyl, heterocyclyl, alkoxycarbonyl, amido, carboxy (COOH) , alkanesulfonyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, carbamido, carbamyl, carboxyl, thioureido, thiocyanato, sulfonamido, P (O) 2, P (=O) (alkyl) 2, aryl, arylamino, aralkyl, and heteroaryl. All substitutes can be further substituted.

[0140] The term “compound” , when referring to a compound of this invention, also includes its salts, solvates, and prodrugs. The pharmaceutically acceptable salts include those listed in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds. ) , Wiley-VCH, New York, (2011) . In addition to pharmaceutically acceptable salts, other salts are contemplated in the invention.  They may serve as intermediates in the purification of compounds or in the preparation of other pharmaceutically acceptable salts, or are useful for identification, characterization or purification of compounds of the invention. A solvate refers to a complex formed between an active compound and a pharmaceutically acceptable solvent. Examples of a pharmaceutically acceptable solvent include water, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine. A prodrug refers to a compound that, after administration, is metabolized into a pharmaceutically active drug. Examples of a prodrug include esters and other pharmaceutically acceptable derivatives.

[0141] The compounds of the present invention may contain one or more non-aromatic double bonds or asymmetric centers. Each of them occurs as a racemate or a racemic mixture, a single R enantiomer, a single S enantiomer, an individual diastereomer, a diastereometric mixture, a cis-isomer, or a trans-isomer. Compounds of such isomeric forms are within the scope of this invention. They can be present as a mixture or can be isolated using chiral synthesis or chiral separation technologies.

[0142] The term “treating” or “treatment” refers to administering one or more of the compounds to a subject with the purpose to confer a therapeutic effect, e.g., to slow, interrupt, arrest, control, or stop of the progression of an existing disorder and / or symptoms thereof, but does not necessarily indicate a total elimination of all symptoms. “An effective amount” refers to the amount of a compound that is required to confer the therapeutic effect. Effective doses will vary, as recognized by those skilled in the art, depending on the types of symptoms treated, route of administration, excipient usage, and the possibility of co-usage with other therapeutic treatment.

[0143] The term “subject” refers to an animal including human or non-human, such as a mammal. A human is a preferred subject.

[0144] A compound of this invention may be administered alone or in the form of a pharmaceutical composition with pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients. Such pharmaceutical compositions and processes for making the same are known in the art (See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Adejare, Editor, 23rd Edition., Academic Press, 2020) .

[0145] To practice the method of the present invention, a composition or a kit containing one or more of the above-described compounds can be administered alone or co-administered with at least one other pharmacologically active substance simultaneously, concurrently, sequentially, successively, alternately, or separately. Simultaneous administration, also referring to as concomitant administration, includes administration at substantially the same time. Concurrent administration includes administering the active agents within the same general time period, for example on the same day (s) but not necessarily at the same time. Alternate administration includes administration of one agent during a time period, for example over the course of a few days or a week, followed by administration of the other agent (s) during a subsequent period of time, for example over the course of a few days or a week, and then repeating the pattern for one or more cycles. Sequential or successive administration includes administration of one agent during a first time period  (for example over the course of a few days or a week) using one or more doses, followed by administration of the other agent (s) during a second and / or additional time period (for example over the course of a few days or a week) using one or more doses. An overlapping schedule may also be employed, which includes administration of the active agents on different days over the treatment period, not necessarily according to a regular sequence. Variations on these general guidelines may also be employed, e.g., according to the agents used and the condition of the subject.

[0146] The elements of the combinations of this invention may be administered (whether dependently or independently) by methods customary to the skilled person, e.g., by oral, enteral, parenteral, nasal, vaginal, rectal, or topical routes of administration and may be formulated, alone or together, in suitable dosage unit formulations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, excipients and / or vehicles appropriate for each route of administration.

[0147] The term “parenteral” as used herein refers to subcutaneous, intracutaneous, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional, or intracranial injection, as well as any suitable infusion technique.

[0148] A composition for oral administration can be any orally acceptable dosage form including capsules, tablets, emulsions and aqueous suspensions, dispersions, and solutions. In the case of tablets, commonly used carriers include lactose and corn starch. Lubricating agents, such as magnesium stearate, are also typically added. For oral administration in a capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions or emulsions are administered orally, the active ingredient can be suspended or dissolved in an oily phase combined with emulsifying or suspending agents. If desired, certain sweetening, flavoring, or coloring agents can be added.

[0149] A nasal aerosol or inhalation composition can be prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation. For example, such a composition can be prepared as a solution in saline, employing benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to enhance bioavailability, fluorocarbons, and / or other solubilizing or dispersing agents.

[0150] A composition having one or more of the above-described compounds can also be administered in the form of suppositories for rectal administration.

[0151] The carrier in the pharmaceutical composition must be “acceptable” in the sense that it is compatible with the active ingredient of the composition (and preferably, capable of stabilizing the active ingredient) and not deleterious to the subject to be treated. One or more solubilizing agents can be utilized as pharmaceutical excipients for delivery of an active compound. Examples include colloidal silicon oxide, magnesium stearate, cellulose, sodium lauryl sulfate, and D&C Yellow #10.

[0152] The details of one or more embodiments of the invention are set forth in the description below. Other features, objects, and advantages of the invention will be apparent from the description and from the claims.DETAILED DESCRIPTION

[0153] The present invention is based on a surprising discovery that the compounds of

[0154] Formula I reproduced below are effective in inhibiting CYP11A1 and treating cancer.

[0155] Within the scope of the invention is a compound of Formula I having one or any combination of the following features:

[0156] A is phenylene, pyridinylene, pyrimidinylene, quinolinylene, isoquinolinylene, pyridine-2 (1H) -onylene, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolinylene, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinylene, pyranylene, pyranonylene, dihydropyridinene, 4H-pyranene and pyridazinylene, each of which is optionally substituted with oxo, CN, CF3, PO2, P (=O) (CH3) 2 or S (O) 2CH3. Preferably, ring A is in which R1 is Cl, Br, NH2, OH, CN, acetylene, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy or S (O) 2Rx, S (O) 2NRxRy, each of Rx and Ry independently being H or C1-C3 alkyl. More preferably, ring A is More preferably, ring A is More preferably, ring A is

[0157] Het is pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrazinyl, dihydrothienopyrrolyl, dihydropyrrolothazolyl, or aminoalkyl. Preferable, Het is in which Rw is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexene, 2, 3-dihydrobenzofuran, benzo [d] oxazole, or benzyl; R’ , independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxy, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, preferably R’ , independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxy, methoxy, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or two of R’ in the same or different atom with the atom they attached to form a C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, or 5 to 6 membered heteroaryl; and m is an integer from 0 to 6. More preferably, Het is More preferably, Het is

[0158] R2 is in which R” independently in each occurrence is D, halo, NH2, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, 4 to 6 membered heteroaryl, phenyl, C1-C3 alkylene-phenyl, C1-C3 alkoxy, NHS (O) 2-C1-C3 alkyl, -S (O) 2-C1-C3 haloalkyl, S (O) 2NHC1-C3 alkyl, S (O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, S (O) 2-C1-C3 alkyl, S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 2-4 to 6 membered heterocyclyl, PO2, P (O) (C1-C3 alkyl) 2, NH-C1-C3 alkyl, N (C1-C3 alkyl) 2, C (O) C1-C3 alkyl, NHC (O) -C1-C3 alkyl, C (O) NH2, C (O) NHC1-C3 alkyl, C (O) NHC3-C6 cycloalkyl, C (O) NH-4 to 6 membered heterocyclyl, C (O) N (C1-C3 alkyl) C1-C3 alkyl, NHC (O) C1-C3 alkyl, SO (=NH) C1-C3 alkyl or N (C1-C3 alkyl) C (O) C1-C3 alkyl; or two of R” in the same or different atom with the atom they attached to form C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, or 5 to 6 membered heteroaryl; R’ ” , independently in each occurrence, is D, halo, CN, NH2, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocyclyl; n is an integer from 0 to 6; and p is an integer from 0 to 6. More preferably, Het is

[0159] Most preferably, Het is

[0160] (1) R2 is preferably R2 is

[0161] (2) L1 is O, NH, NCH3, S, SO, SO2, CH2, CHCH3, C (CH3) 2 or CH (cyclopropyl) . Preferably, L1 is O or CH2.

[0162] (3) L2 is a bond, O, S, SO, SO2, NH, NCH3, CH2, CD2, CH2CH2, CH2O, CH (CH3) O, C (CH3) 2O, CH (cyclopropyl) O, C (O) O, or cyclopropylene. Preferably, L2 is a bond, O, CH2, CH2O, or CH2CH2. More preferably, L2 is a bond, NH, NCH3, O, CONH, SO2NH, S, or SO.

[0163] Also within the scope of the invention is a compound of Formula II-A or II-B having one or any combination of the following features:

[0164] (1) R1 is H, Cl, Br, NH2, OH, CN, C=CH2, C≡CH, C (O) OH, C (O) NH2, NHC (O) CH3, S (O) 2NH2, P (=O) (CH3) 2 or S (O) 2CH3, Preferably, R1 is CN.

[0165] (2) Each of M1, M2, and M3 is CH.

[0166] (3) A compound of Formula II-A, M1 is N; each of M2 and M3 is CH.

[0167] (4) A compound of Formula II-A, M2 is N; each of M1 and M3 is CH.

[0168] (5) A compound of Formula II-B, M1 is N; each of M2 and M3 is CH.

[0169] (6) L1 is O, NH, NCH3, S, SO, SO2, CH2, CHCH3, C (CH3) 2 or CH (cyclopropyl) . Preferably, L1 is O or CH2.

[0170] (7) L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CD2, CH2CH2, CH2O, CH (CH3) O, C (CH3) 2O, CH (cyclopropyl) O, C (O) O, or cyclopropylene. Preferably, L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, , CH2, CH2CH2, CH (CH3) , OCH2, OCH (CH3) , NHCO or NHSO2. More preferably, L2 is a bond or O.

[0171] (8) Het is in which Rw is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexene, 2, 3-dihydrobenzofuran, benzo [d] oxazole, or benzyl; R’ , independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxy, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered  heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, preferably R’ , independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxy, methoxyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or two of R’ in the same or different atom with the atom they attached to form a C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, or 5 to 6 membered heteroaryl; and m is an integer from 0 to 6. Preferably, Het is More preferably, Het is More preferably, Het is More preferably, Het is  Most preferably, Het is

[0172] Still within the scope of the invention is a compound is of Formula III-A or III-B having one or any combination of the following features:

[0173] (1) M4 is N and M5 is C or CH.

[0174] (2) M4 is CH and M5 is N.

[0175] (3) R1 is CN.

[0176] (4) L1 is NH, NCH3, O, CH2, CHCH3, C (CH3) 2 or CH (cyclopropyl) . Preferably, L1 is O or CH2.

[0177] (5) L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CD2, CH2CH2, CH2O, CH (CH3) O, C (CH3) 2O, CH (cyclopropyl) O, C (O) O, or cyclopropylene. Preferably, L2 is a bond or O.

[0178] (6) Het is in which Rw is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexenyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzyl; R’ , independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxy, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, preferably R’ , independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxy, methoxyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or two of R’ in the same or different atom with the atom they attached to form a C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, or 5 to 6 membered heteroaryl; and m is an integer from 0 to 6. Preferably, Het is More preferably, Het is Most preferably, Het is

[0179] The compounds in the present invention, exclude compounds of formula I, II, and III, wherein L1 is CH2, L2 is OCH2, and Het is and m is 0, 1 or 2.

[0180] Detailed description of the preferred embodiment

[0181] The compounds of Formula I can be prepared by synthetic methods well known in the art. See, e.g., R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (3rd Ed., John Wiley and Sons 2018) ; P. G. M. Wuts and T.W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., John Wiley and Sons 2007) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994) ; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009) and subsequent editions thereof.

[0182] Preparation of compounds of Formula I is further illustrated by the schemes and examples described below. For example, compounds of Formula IIA-1, a subset of the compounds of Formula I, can be prepared using general Scheme I or II. In Scheme I, nucleophilic displacement of the halo (such as F or Cl) atom on I-1 by an O, S or N nucleophile of R2-L2-H (such as alcohol R2CH2OH, heteroaryl or aryl-OH, heteroaryl or heterocyclyl NH, e.g., pyrazole or isoindoline NH, and aminopyrazole NH2) in the presence of a base (e.g., NaH or K2CO3) provides intermediate I-2. Alternatively, I-2 can be prepared by a selective Suzuki reaction of aryl iodide I-3 in the presence of a palladium catalyst (such as Pd (dppf) Cl2) . Further, a palladium catalyzed Suzuki reaction of an aryl bromide with a borate (Het-CH2-BF3-K+) yields a compound of Formula IIA-1. Intermediate I-2 can react with Het-OH (such as phenol or a heteroaryl alcohol) in the presence of a cuprous catalyst (such as CuCl and 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione) and a base (e.g., Cs2CO3) to produce compound of Formula IIA-2.

[0183] Scheme I

[0184] Also, compounds of formula IIA-1 can be prepared as depicted in Scheme II. The halo (such as F or Cl) atom of II-1 is displaced with R2-L2-H (e.g., an alcohol and an amine such as heterocyclyl or heteroaryl NH) in the presence of a base (for example, NaH or K2CO3) . The resulting ester of intermediate II-2 is reduced to benzyl alcohol II-3 by lithium borohydride or sodium borohydride. A leaving group, such as a mesylate or tosylate, is attached to alcohol II-3, followed by a displacement of the leaving group with Het-H (such as amine or heteroaryl NH) to afford a compound of formula IIA-1.

[0185] On the other hand, alcohol II-3 can be oxidized by an oxidizing agent, such as MnO2, to aldehyde II-4. Reductive amination of the aldehyde with Het-H (such as amine) in the presence of a reducing agent, such as NaBH3CN or NaBH4, affords a compound of Formula IIA-1. In some instances, intermediate II-4 can be prepared from II-5. Nucleophilic displacement of mesylate R2-L2-OMs by II-5 affords intermediate I-2. The Suzuki reaction of the resulting bromide I-2 with potassium ethenyltrifluoroborate, followed by ozonolysis of the resulting vinyl group to afford aldehyde II-4.

[0186] Scheme II

[0187] Scheme III

[0188] 5-Bromo-2-fluoro-nitrobenzene III-1 can be treated with R2-L2-H in the presence of a suitable base (such as K2CO3 or cesium carbonate) in DMF to yield III-2. The intermediate III-2 can be coupled with Het-OH (such as heteroaryl alcohol) in the presence of a cuprous catalyst (such as CuCl) and a suitable base (such as cesium carbonate) in NMP to yield III-3. The nitro group in III-3 can be reduced with iron and ammonium chloride in a mixture of ethanol and water to yield III-4. The amino group in III-4 can be converted to bromide III-7 with t-BuONO and CuBr in a suitable solvent (such as acetonitrile) . The bromo group in intermediate III-7 can be displaced with sodium methanesulfinate catalyzed by CuI in the presence of a base (such as cesium carbonate) in NMP to yield the product of formula IIA-3.

[0189] Alternatively, 2-bromo-4-iodo-phenol III-5 can be treated with mesylate R2-OMs in the presence of a base (such as cesium carbonate) in DMF to yield III-6. Intermediate III-6 can be coupled with Het-OH (such as heteroaryl alcohol) in the presence of a cuprous catalyst (such as CuCl) and a suitable base (such as cesium carbonate) in NMP to yield III-7. The bromo derivative III-7 can be converted to the compound of formula IIA-3.

[0190] Scheme IV

[0191] 5-Bromo-2-chloro-3-iodo-pyridine IV-1 can be treated with R2-L2-H in the presence of a base (such as NaH or t-BuOK) in a solvent (such as dioxane or THF) to yield IV-2. The iodo group in intermediate IV-2 can be displaced with sodium methanesulfinate, catalyzed by CuI in the presence of a base (such as cesium carbonate) in NMP to yield IV-3. Intermediate IV-3 can be coupled with Het-OH (such as heteroaryl alcohol) in the presence of a cuprous catalyst (such as CuCl) and a suitable base (such as cesium carbonate) in NMP to produce compound of formula IIA-4.

[0192] Compounds of formula IIB-1, IIB-2a, IIB-2b, IIB-3, IIB-4, IIB-5 can be prepared following the general schemes described below.

[0193] Scheme V

[0194] Compound V-1 can be treated with Het-OH (such as heteroaryl alcohol) in the presence of a base (such as t-BuOK) in DMA to form ether V-2. Ether V-2 can be treated with potassium hydroxide in the presence of a palladium catalyst (such as Pd2 (dba) 3) in a suitable solvent such as dioxane and water to yield V-3. Intermediate V-3 can be treated with mesylate R2-OMs in the presence of a base (such as cesium carbonate) in DMF to produce compound of formula IIB-1.

[0195] Alternately, ether V-2 can be treated with an alkyl alcohol R2-OH in the presence of a base (such as t-BuOK or cesium carbonate) in DMF to prepare compound of formula IIB-2a and / or IIB-2b.

[0196] Ether V-2 can be treated with amine R2-NH2 in the presence of a palladium catalyst (such as Pd (OAc) 2  and a base (such as cesium carbonate) in a suitable solvent (such as dioxane) to prepare compound of formula IIB-3.

[0197] Ether V-2 can be treated with a borate (R2-CH2-BF3-K+) in the presence of a palladium catalyst such as (X-phos-Pd-G3) and a base (such as potassium carbonate) in dioxane and water to produce compound of formula IIB-4.

[0198] Scheme VI

[0199] 3-Iodo-5-bromo-phenol VI-1 can be treated with mesylate derivative R2-OMs in the presence of a base (such as K2CO3 or Cs2CO3) in DMF to yield ether derivative VI-2. The intermediate VI-2 can be coupled with Het-OH (such as heteroaryl alcohol) in the presence of a cuprous catalyst (such as CuCl) and a suitable base (such as cesium carbonate) in NMP to yield VI-3. Bromide VI-3 can be treated with sodium methanesulfinate in the presence of CuI and a suitable base (such as potassium carbonate) in DMSO to produce compound of formula IIB-5.

[0200] Compound of formula IIIA-1 can be prepared following the general scheme below.

[0201] Scheme VII

[0202] VII-1 can be treated with acetyl derivative R2-CO-CH3 in the presence of a base (such as KOH) in a suitable solvent (such as ethanol) to yield quinoline VII-2. The bromo atom in quinoline VII-2 can be displaced with CN group using CuCN in NMP to yield VII-3. Intermediate VII-3 can be treated with diphenylmethyl imine in the presence of a palladium catalyst (such as Pd2 (dba) 3) and a base (such as potassium tert-butoxide) in toluene, followed by hydrolysis with HCl to yield VII-4. The amino group in VII-4 can be converted to  bromide with t-BuONO and CuBr in a suitable solvent (such as acetonitrile) to give VII-5. Intermediate VII-5 can be coupled with Het-OH (such as heteroaryl alcohol) in the presence of a cuprous catalyst (such as CuCl) and a suitable base (such as cesium carbonate) in NMP to yield the compound of formula IIIA-1.

[0203] Compounds of formula IV-1 and IV-2 can be prepared following the general scheme VIII and IX.

[0204] Scheme VIII

[0205] 2-oxo-1, 2-dihydropyridine-4-carbaldehyde VIII-1 was coupled with Het-H (such as 2, 3-dihydro-1H-isoindole derivative) in the presence of a reducing agent (such as sodium cyanoborohydride) and sodium acetate in a suitable solvent (such as methanol) to give VIII-2. Intermediate VIII-2 can be alkylated with alkyl halide in the presence of a base (such as NaH) in DMF to yield compound of formula IV-1.

[0206] Scheme IX

[0207] 4-Bromopyridin-2 (1H) -one IX-1 can be coupled with boronic acid or boronic ester under Chan-Lam coupling conditions to yield intermediate IX-2. The intermediate IX-2 can be coupled with Het-OH (such as heteroaryl alcohol) in the presence of a cuprous catalyst (such as CuCl) and a suitable base (such as cesium carbonate) in NMP to yield compound of formula IV-2.

[0208] The compounds of the invention can be prepared by combining the reactions in these general synthetic schemes or additional reaction schemes specifically depicted herein or reactions known in the art and not limited to the general schemes described herein.

[0209] Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, based on the above description, utilize the present invention to its fullest extent. The examples below are to be construed as merely illustrative and not limitative in any way whatsoever.

[0210] All publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

[0211] Set forth below are examples illustrating preparation and efficacy evaluation of compounds of this invention.

[0212] The abbreviations used herein are accustomed to the art and some are provided in Table 2 below with their definitions.

[0213] Table 2

[0214] EXAMPLES

[0215] Described below is preparation of certain intermediates useful for preparing compounds of this invention.

[0216] Synthesis of potassium trifluoro (isoindolin-2-ylmethyl) borate.

[0217] A mixture of isoindoline hydrochloride (5 g, 32 mmol) and potassium (bromomethyl) trifluoroborate (6.45 g, 32 mmol) in anhydrous ACN (100 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated, washed with ACN (50 mL x 2) , and concentrated again under reduced pressure to afford the crude title compound (11.4 g) as a white solid.

[0218] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.40-7.28 (m, 4H) , 4.45 (s, 4H) , 2.05 (s, 2H) .

[0219] Using a similar procedure described above, the following borates were prepared:

[0220] Synthesis of 5-bromo-2- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) benzonitrile.

[0221] To a solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (1.16 g, 5.8 mmol, 1 eq. ) in DMF (20 mL) were added 4- (methylsulfonyl) phenol (1 g, 5.8 mmol, 1 eq. ) and K2CO3 (2.4 g, 17.4 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere, diluted with H2O (20 mL) , and extracted with EtOAc (20 mL x 3) .The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (100: 1) to afford the title compound (1.94 g, 95.5%yield) as a white solid.

[0222] LCMS: m / z 352.15 / 354.15 [M+1] +.

[0223] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.07 (s, 3H) .

[0224] Synthesis of 5-bromo-2- (1- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzonitrile.

[0225] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (4-bromo-2-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[0226] A suspension of 5-bromo-2-iodobenzonitrile (1 g, 3.2 mmol, 1 eq. ) , K2CO3 (1.35 g, 9.7 mmol, 3 eq. ) , tert-butyl 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (1.2 g, 3.2 mmol, 1 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (270 mg, 0.32 mmol, 0.1 eq. ) in dioxane (20 mL) and H2O (3 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (1: 1) to afford the title compound (1.3 g, 93.7 %yield) as a yellow solid.

[0227] LCMS: m / z 431.15 / 433.15 [M+1] +.

[0228] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzonitrile.

[0229] To a solution of tert-butyl 4- (4- (4-bromo-2-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (1.3 g, 3 mmol, 1 eq. ) in DCM (20 mL) was added TFA (8 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8, extracted with DCM (20 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the title compound (912 mg, 91.8 %yield) as a yellow solid.

[0230] LCMS: m / z 331.20 / 333.20 [M+1] +.

[0231] Step 3. Synthesis of 5-bromo-2- (1- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzonitrile.

[0232] To a stirred solution of 2- (1- (azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-bromobenzonitrile (910 mg, 2.75 mmol, 1 eq. ) and TEA (833 mg, 8.25 mmol, 3 eq) in DCM (4 mL) was added MsCl (378 mg, 3.3 mmol, 1.2 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (30: 1) to afford the title compound (876 mg, 77.9 %yield) as a yellow solid.

[0233] LCMS: m / z 409.30 / 411.30 [M+1] +.

[0234] Synthesis of 5-bromo-2- (1- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-3-yl) benzonitrile.

[0235] Step 1. Synthesis of 5-bromo-2- (1H-pyrazol-3-yl) benzonitrile.

[0236] A suspension of 5-bromo-2-iodobenzonitrile (1 g, 3.2 mmol, 1 eq. ) , K2CO3 (1.35 g, 9.7 mmol, 3 eq) , 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (745 mg, 3.84 mmol, 1.2 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (270 mg, 0.32 mmol, 0.1 eq. ) in dioxane (20 ml) and H2O (3 ml) was stirred at 80 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (60: 1) to afford the title compound (340 mg, 42.8 %yield) as a white solid.

[0237] LCMS: m / z 248.35 / 250.35 [M+1] +.

[0238] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- (1- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-3-yl) benzonitrile.

[0239] To a solution of 5-bromo-2- (1H-pyrazol-3-yl) benzonitrile (340 mg, 1.37 mmol, 1 eq. ) in DMF (8 mL) was added NaH (82 mg, 2.06 mmol, 60%wt, 1.5 eq. ) at 0 ℃, then stirred for 0.5 h under nitrogen atmosphere. 4-Fluorobenzonitrile (331 mg, 2.74 mmol, 2 eq. ) was added and stirred for 16 h at 50 ℃. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and the precipitated solid was collected by filter, washed with H2O (5 mL x 3) and dried under reduced pressure to afford the title compound (110 mg, 43.2 %yield) as a white solid.

[0240] LCMS: m / z 349.20 / 351.20 [M+1] +.

[0241] Synthesis of 5-bromo-2- (9- (methylsulfonyl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) benzonitrile.

[0242] Step 1. Synthesis of tert-butyl 9- (4-bromo-2-cyanophenyl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate.

[0243] To a solution of tert-butyl 3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (635 mg, 2.50 mmol, 1 eq. ) in DMF (15 mL) was added NaH (120 mg, 3 mmol, 60%wt, 1.2 eq. ) at 0 ℃, then stirred for 0.5 h under nitrogen atmosphere. 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (500 mg, 2.50 mmol, 1 eq. ) was added and stirred for 2 h at rt. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (2: 1) to afford the title compound (280 mg, 25.8 %yield) as a white solid.

[0244] LCMS: m / z 434.15 / 436.15 [M+1] +.

[0245] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- (3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) benzonitrile.

[0246] To a solution of tert-butyl 9- (4-bromo-2-cyanophenyl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (280 mg, 0.645 mmol, 1 eq. ) in DCM (6 mL) was added TFA (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8 with NH4OH aqueous, extracted with DCM (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the title compound (200 mg, 90.4 %yield) as a white solid.

[0247] LCMS: m / z 343.10 / 346.10 [M+1] +.

[0248] Step 3. Synthesis of 5-bromo-2- (9- (methylsulfonyl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) benzonitrile.

[0249] To a stirred solution of 5-bromo-2- (3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) benzonitrile (200 mg, 0.583 mmol, 1 eq. ) and TEA (177 mg, 1.75 mmol, 3 eq) in DCM (4 mL) was added MsCl (80 mg, 0.700 mmol, 1.2 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (40: 1) to afford the title compound (217 mg, 90.3 %yield) as a white solid.

[0250] LCMS: m / z 412.35 / 414.35 [M+1] +.

[0251] Synthesis of 5-bromo-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinonitrile.

[0252] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate

[0253] To a solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (509 mg, 2.53 mmol, 1.1 eq. ) in DMF (15 mL) was added NaH (110 mg, 2.76 mmol, 60%wt, 1.2 eq. ) at 0 ℃, then stirred for 0.5 h under nitrogen atmosphere. 5-bromo-2-chloronicotinonitrile (500 mg, 2.30 mmol, 1 eq. ) was added and stirred for 2 h at rt. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) to afford the title compound (552 mg, 62.8 %yield) as a white solid.

[0254] LCMS: m / z 382.20 / 384.20 [M+1] +.

[0255] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- (piperidin-4-yloxy) nicotinonitrile.

[0256] To a solution of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (550 mg, 1.44 mmol, 1 eq. ) in DCM (6 mL) was added TFA (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8 with NH4OH aqueous, extracted with DCM (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the title compound (392 mg, 96.5 %yield) as a white solid.

[0257] LCMS: m / z 282.15 / 284.15 [M+1] +.

[0258] Step 3. Synthesis of 5-bromo-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinonitrile

[0259] To a stirred solution of 5-bromo-2- (piperidin-4-yloxy) nicotinonitrile (392 mg, 1.39 mmol, 1 eq. ) and TEA (421 mg, 4.17 mmol, 3 eq) in DCM (4 mL) was added MsCl (191 mg, 1.67 mmol, 1.2 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (2: 1) to afford the title compound (420 mg, 83.9 %yield) as a white solid.

[0260] LCMS: m / z 360.35 / 362.35 [M+1] +.

[0261] Synthesis of 1- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one.

[0262] Step 1. Synthesis of tert-butyl 7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate.

[0263] To a solution of tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (4.2 g, 18.56 mmol) in DCM (50 mL) was added triethylamine (56.3 g, 55.67 mmol) , followed by addition of acetyl chloride (1.6 g, 20.41 mmol) dropwise at 0℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 1 h. After the reaction was complete, the reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with DCM (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.1 g, yield: 97.2%, purity: 95%) as colorless oil.

[0264] LCMS: m / z 269.10 [M+1] +.

[0265] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 –3.61 (m, 4H) , 3.55 –3.48 (m, 2H) , 3.40 –3.31 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 1.78 –1.66 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) .

[0266] Step 2. Synthesis of 1- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one.

[0267] To a solution tert-butyl 7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (5.1 g, 19.00 mmol) in DCM (45 mL) was added TFA (15 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred under N2 at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (10.1 g, 100%yield) as colorless oil.

[0268] LCMS: m / z 169.15 [M+1] +.

[0269] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.91 –3.85 (m, 4H) , 3.55 –3.50 (m, 2H) , 3.49 –3.44 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 1.92 –1.86 (m, 2H) , 1.83 –1.79 (m, 2H) .

[0270] Synthesis of 5- (methylsulfonyl) isoindoline.

[0271] Step 1. Synthesis of tert-butyl 5- (methylsulfonyl) isoindoline-2-carboxylate.

[0272] A mixture of tert-butyl 5-bromoisoindoline-2-carboxylate (6.24 g, 20.9 mmol) , sodium methanesulfinate (6.41g, 62.7 mmol) , CuI (7.97 g, 41.8 mmol) , potassium carbonate (8.67g, 62.8 mmol) and L-proline (4.82 g, 41.8 mmol) in DMSO (60 mL) was stirred at 135 ℃ for 24 h. The mixture was diluted with EtOAc (200 mL) , washed with brine (50 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc = 1: 1 to afford the product (5.2 g, 83.6%yield) as a white solid.

[0273] LCMS: m / z 298.10 [M+1] +.

[0274] Step 2. Synthesis of 5- (methylsulfonyl) isoindoline.

[0275] To a solution of tert-butyl 5- (methylsulfonyl) isoindoline-2-carboxylate (5.2 g, 17.5 mmol) in DCM (100 mL) was added trifluoroacetic acid (15 mL) and stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated to afford the title product (3.4 g, 98.5%yield) as a black solid.

[0276] LCMS: m / z 198.05 [M+1] +.

[0277] Synthesis of 1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethan-1-ol.

[0278] To a solution of 1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethan-1-one (1 g, 5.04 mmol, 1 eq. ) in MeOH (15 mL) was added NaBH4 (191 mg, 5.04 mmol, 1 eq. ) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h under nitrogen. The mixture was quenched with NH4Cl (10 mL) , concentrated, extracted with DCM (30 mL x 3) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (99.2: 0.8) to afford the title compound (910 mg, 91.0 %yield) as a white solid.

[0279] LCMS: m / z 201.15 [M+1] +.

[0280] Synthesis of 5-bromo-2- ( (4- (methylsulfonyl) phenyl) thio) benzonitrile.

[0281] Step 1. Synthesis of 4- (methylsulfonyl) benzenethiol.

[0282] To a stirred solution of 1-fluoro-4- (methylsulfonyl) benzene (3.5 g, 20.1 mmol, 1 eq. ) in anhydrous DMF (30 mL) was added NaSH (1.4 g, 24.1 mmol, 1.2 eq. ) at rt. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was  concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc=2: 1 to afford the title compound (1.76 g, 46.5%yield) as a white solid.

[0283] LCMS: m / z 189.20 [M+1] +.

[0284] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- ( (4- (methylsulfonyl) phenyl) thio) benzonitrile.

[0285] To a stirred solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (1.9 g, 9.5 mmol, 1 eq. ) in anhydrous DMF (30 mL) was added K2CO3 (1.3 g, 9.5 mmol, 1 eq. ) and 4- (methylsulfonyl) benzenethiol (1.8 g, 9.5 mmol, 1 eq. ) at rt. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc=2: 1 to afford the title compound (1.5 g, 42.8%yield) as a white solid.

[0286] LCMS: m / z 368.25 / 370.25 [M+1] +.

[0287] Synthesis of tert-butyl 7-hydroxy-3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonane -9-carboxylate.

[0288] To a solution of tert-butyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylate (1 g, 4.1 mmol, 1 eq) in anhydrous MeOH (10 mL) was added NaBH4 (231.7 mg, 6.15 mmol, 1.5 eq) at 0 ℃ and stirred at 0 ℃-rt for 2 h under nitrogen. The mixture was quenched with NH4Cl aqueous (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (1: 20) to afford the title compound (951 mg, 94%yield) as a white solid.

[0289] LCMS: m / z 244.20 [M+H] +.

[0290] Synthesis of tert-butyl 7-oxo-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate.

[0291] A mixture of tert-butyl 7-hydroxy-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (2 g, 8.29 mmol, 1 eq. ) in MeOH (25 mL) was added NaBH4 (475 mg, 12.58 mmol, 1.5 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at rt for 1 h. The resulting mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title product (1.98 g, 99.8%yield) as a yellow solid.

[0292] LCMS: m / z 242.25 [M+1] +.

[0293] Synthesis of tert-butyl 9-methylsulfonyloxy-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate.

[0294] Step 1. Synthesis of tert-butyl 9-hydroxy-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate.

[0295] A mixture of tert-butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (4.5 g, 16.8mmol, 1 eq. ) in MeOH (50 mL) was added NaBH4 (960 mg, 25.37 mmol, 1.5 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at rt for 1 h. The resulting mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title product (4.4 g, 97.0%yield) as oil.

[0296] LCMS: m / z 270.45 [M+1] +.

[0297] Step 2. Synthesis of tert-butyl 9-methylsulfonyloxy-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate.

[0298] To a solution of tert-butyl 9-hydroxy-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (4.78 g, 17.75 mmol, 1 eq.) , TEA (4.48 g, 44.36 mmol, 2.5 eq. ) in DCM (60 mL) , methanesulfonyl chloride (3.05 g, 26.6 mmol, 1.5 eq.) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was diluted with DCM (50 mL) , washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to afford the title compound (4.55 g, 73.8%yield) as a yellow solid.

[0299] LCMS: m / z 348.15 [M+1] +.

[0300] Synthesis of 2-bromo-5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine.

[0301] Step 1. tert-butyl 2-bromo-6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine-5 (4H) -carboxylate.

[0302] To a solution of tert-butyl nitrite (584 mg, 5.66 mmol, 1.5 eq. ) in ACN (4 mL) was added LiBr (492 mg, 5.66 mmol, 1.5 eq. ) and CuBr (812 mg, 5.66 mmol, 1.5 eq. ) at 0 ℃, and stirred at rt for 0.5 h. To the above solution, tert-butyl 2-amino-6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine-5 (4H) -carboxylate (900 mg, 3.77 mmol, 1 eq.) was added at 0 ℃ and stirred at 50 ℃ for another 3 h. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (473 mg, 41%yield) as a white solid.

[0303] LCMS: m / z 302.00 / 304.00 [M+1] +.

[0304] Step 2. Synthesis of 2-bromo-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine.

[0305] A solution of tert-butyl 2-bromo-6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine-5 (4H) -carboxylate (540 mg, 1.79 mmol, 1 eq. ) in DCM: TFA (6 mL: 2 mL) was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated, then re-dissolved in DCM (10 mL) , adjusted pH to 8 with NH4OH, followed by extraction  with DCM (10 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate mixture was concentrated under reduced pressure to afford the compound (300 mg, 82%yield) as yellow oil.

[0306] LCMS: m / z 202.10 / 204.10 [M+1] +.

[0307] Step 3. Synthesis of 2-bromo-5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine.

[0308] To a solution of 2-bromo-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (300 mg, 1.48 mmol, 1 eq. ) and TEA (450 mg, 4.45 mmol, 3 eq. ) in DCM (5 mL) was added methanesulfonyl chloride (187 mg, 1.63 mmol, 1.6 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction was stirred at rt for 0.5 h. The mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 30%PE in EtOAc to afford the title compound (300 mg, 72%yield) as a white solid.

[0309] LCMS: m / z 280.20 / 282.20 [M+1] +.

[0310] Synthesis of 4-bromo-2-cyano-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) benzamide.

[0311] To a stirred solution of 4-bromo-2-cyanobenzoic acid (220 mg, 1 mmol, 1 eq. ) in anhydrous DMF (10 mL) was added DIEA (382 mg, 3 mmol, 3 eq. ) , HATU (448 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq. ) and 1-(methylsulfonyl) piperidin-4-amine (191 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at 25 ℃for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine (10 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (3: 1) to afford the title compound (335 mg, 89.1%yield) as a white solid.

[0312] LCMS: m / z 386.25 / 388.25 [M+1] +.

[0313] Synthesis of N- (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) -1- (methylsulfonyl) piperidine-4-carboxamide.

[0314] To a stirred solution of 1- (methylsulfonyl) piperidine-4-carboxylic acid (2 g, 9.7 mmol, 1 eq. ) in  anhydrous DCM (20 mL) was added oxalyl chloride (1.48 g, 11.6 mmol, 1.2 eq. ) and 0.1 mL DMF at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated and dissolved in DCM (10mL) , 2-amino-5-bromonicotinonitrile (950 mg, 4.8 mmol, 1 eq. ) and pyridine (5mL) were added to the above solution. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for another 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (3: 1) to afford the title compound (390 mg, 21%yield) as a white solid.

[0315] LCMS: m / z 387.30 / 389.30 [M+1] +.

[0316] Synthesis of 5-bromo-2- (2-methyl-4- (methylsulfonyl) phenoxy) nicotinonitrile.

[0317] To a solution of 5-bromo-2-chloronicotinonitrile (500 mg, 2.3 mmol, 1 eq. ) in DMF (10 mL) was added 2-methyl-4- (methylsulfonyl) phenol (429 mg, 2.3 mmol, 1 eq. ) and K2CO3 (952 mg, 6.9 mmol, 3 eq) , then stirred at 100 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1: 1) to afford the title compound (1.3 g, 65%yield) as a white solid.

[0318] LCMS: m / z 367.30 / 369.30 [M+1] +.

[0319] Synthesis of 5-bromo-3- (methylsulfonyl) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridine.

[0320] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3-iodopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0321] To a solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (4.4 g, 22 mmol, 2 eq) in anhydrous dioxane (50 mL) was added NaH (879 mg, 22 mmol, 2 eq, 60%wt) at 0 ℃ and stirred for 0.5 h under nitrogen. A solution of 5-bromo-2-chloro-3-iodopyridine (3.5 g, 11 mmol, 1 eq) in anhydrous dioxane (10 mL) was  added and stirred at 0 ℃ for 5 h. The mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (10 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (30 mL x 3) , and the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (5: 95) to afford the title compound (4.4 g, 82.8%yield) as a yellow solid.

[0322] LCMS: m / z 427.15 / 429.15 [M-56+H] +.

[0323] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0324] A mixture of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3-iodopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (1.5 g, 3.1 mmol, 1 eq. ) , sodium methanesulfinate (951 mg, 9.3 mmol, 3 eq. ) , CuI (1.18 g, 6.2 mmol, 2 eq. ) , potassium carbonate (1.28 g, 9.3 mmol, 3 eq. ) and L-proline (731 mg, 6.2 mmol, 2 eq. ) in DMSO (30 mL) was stirred at 80 ℃ for 4 h. The mixture was diluted with EtOAc (200 mL) , washed with brine (50 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE:EtOAc = 5: 1 to afford the product (600 mg, 44%yield) as a yellow solid.

[0325] LCMS: m / z 435.30 / 437.30 [M+1] +.

[0326] Step 3 and step 4. Similar chemistry condition (compound 88) described were applied to give the title compound as a white solid.

[0327] LCMS: m / z 413.35 / 415.35 [M+1] +.

[0328] Synthesis of 5-bromo-2- ( (4- (methylsulfonyl) -1H-pyrazol-1-yl) methyl) benzonitrile.

[0329] Step 1. Synthesis of 5-bromo-2- [ (4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzonitrile.

[0330] To a mixture of 5-bromo-2- (bromomethyl) benzonitrile (500 mg, 1.82 mmol, 1 eq. ) , 4-iodo-1H-pyrazole (423 mg, 2.18 mmol, 1.2 eq. ) and cesium carbonate (1.78 g, 5.46 mmol, 3 eq. ) in DMF (8 mL) was added potassium iodide (301 mg, 1.82 mmol, 1 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at rt for 16 h. The mixture was diluted with H2O (50 mL) to precipitate the solid. The mixture was filtered, and the solid was washed with H2O (5 mL x 3) to afford the title product (662 mg, 93.8%yield) as a white solid.

[0331] LCMS: m / z 387.15 / 389.15 [M+1] +.

[0332] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- [ (4-methanesulfonyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzonitrile.

[0333] A mixture of 5-bromo-2- [ (4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzonitrile (660 mg, 1.70 mmol, 1 eq. ) , sodium methanesulfinate (208 mg, 2.04 mmol, 1.2 eq. ) , potassium carbonate (705 mg, 5.10 mmol, 3 eq. ) , copper (1+) iodide (648 mg, 3.40 mmol, 2 eq. ) and (2S) -pyrrolidine-2-carboxylic acid (392 mg, 3.40 mmol, 2 eq.) in DMSO (10 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred under nitrogen  at 80 ℃ for 1.5 h. The resulting mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) .The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (3: 1) to afford the title compound (180 mg, 31.1%yield) as a brown solid.

[0334] LCMS: m / z 340.15 / 342.15 [M+1] +.

[0335] Synthesis of 2-chloro-6- (3, 4-difluorophenyl) pyrazine.

[0336] To a solution of 2, 6-dichloropyrazine (1 g, 6.71 mmol, 2 eq) in DME (15 mL) and H2O (5 mL) , was added Na2CO3 (1.1 g, 10.1 mmol, 3 eq) , (3, 4-difluorophenyl) boronic acid (530 mg, 3.4 mmol, 1 eq) and Pd(dppf) Cl2 (278 mg, 0.34 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (30 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (6.2: 93.8) to afford the title compound (580 mg, 38.7 %yield) as a white solid.

[0337] LCMS: m / z 227.05 [M+1] +.

[0338] Synthesis of 5- (3- (benzyloxy) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-ol.

[0339] Step 1. Synthesis of tert-butyl 3- (benzyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate.

[0340] To a suspension of tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (10 g, 53.40 mmol, 1 eq. ) in THF (200 mL) was added sodium hydride (2 g, 53.40 mmol, 1 eq., 60%wt) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at rt for 1 h, then benzyl bromide (11 g, 64.08 mmol, 1.2 eq. ) and tetrabutylammonium bromide (3 g, 9.30 mmol, 0.17 eq. ) was added, stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was quenched with H2O (200 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (98.4: 1.6) to  afford the compound (11.42 g, 77%yield) as colorless oil.

[0341] LCMS: m / z 278.20 [M+1] +.

[0342] Step 2. Synthesis of 3- (benzyloxy) pyrrolidine hydrochloride.

[0343] A solution of tert-butyl 3- (benzyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate (11.4 g, 41.10 mmol, 1 eq. ) in dioxane: HCl / dioxane (4 M) (100 mL: 100 mL) was stirred at rt for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the compound (7.1 g, 97.0%yield) as a white solid.

[0344] LCMS: m / z 178.20 [M+1] +.

[0345] Step 3. Synthesis of 3- (3- (benzyloxy) pyrrolidin-1-yl) -5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridine.

[0346] A mixture of 3-bromo-5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridine (10.26 g, 34.88 mmol, 1 eq. ) , 3-(benzyloxy) pyrrolidine hydrochloride (7.60 g, 42.87mmol, 1.30 eq. ) , Pd2 (dba) 3 (3.10 g, 0.35 mmol, 0.1 eq. ) , RuPhos (3.20 g, 0.70 mmol, 0.2 eq. ) and t-BuONa (10.00 g, 104.05 mmol, 3 eq. ) in PhMe (200 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 90 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with H2O (80 mL) , extracted with EtOAc (100 mL x 3) , washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (2: 1) to afford the title product (13 g, 95 %yield) as a yellow solid.

[0347] LCMS: m / z 391.20 [M+1] +.

[0348] Step 4. Synthesis of 5- (3- (benzyloxy) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-ol.

[0349] To a solution of 3- (3- (benzyloxy) pyrrolidin-1-yl) -5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridine (16.50 g, 42.25 mmol, 1 eq. ) in DCM (100 mL) was added TFA (50 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated and dissolved in DCM (100 mL) , adjusted pH to 9 with NH4OH, followed by extraction with DCM (100 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate mixture was concentrated under reduced pressure to afford the compound (8.30 g, 72%yield) as yellow oil.

[0350] LCMS: m / z 271.20 [M+1] +.

[0351] Synthesis of 5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridin-3-ol.

[0352] Step 1. Synthesis of 3-bromo-5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridine.

[0353] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (20 g, 115 mmol, 1 eq. ) , potassium carbonate (47.5 g, 345 mmol, 3 eq. ) and tert-butyl p-methoxybenzyl chloride (21.6 g, 138 mmol, 1.2 eq. ) in DMF (300 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 h under nitrogen. The resulting mixture was diluted with H2O (500 mL) and extracted with EtOAc (300 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica  gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (8: 1) to afford the title compound (25.6 g, 76%yield) as a white solid.

[0354] LCMS: m / z 294.25 / 296.25 [M+1] +.

[0355] Step 2. Synthesis of 5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridine-3-ol.

[0356] A mixture of 3-bromo-5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridine (21 g, 71.4 mmol, 1 eq. ) , potassium hydroxide (12.4 g, 221 mmol, 3 eq. ) , Pd2 (dba) 3 (6.6 g, 7.14 mmol, 0.1 eq. ) and Me4-t-Bu-Xphos (6.9 g, 14.3 mmol, 0.2 eq. ) in 1, 4-dioxane (240 mL) and H2O (60 mL) , was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2. The reaction mixture was quenched with H2O (400 mL) , adjusted the pH to 7 by HCl (3 N) , extracted with EtOAc (300 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (DCM: MeOH, 90: 1) to afford the title compound (13.6 g, 82%) as a yellow solid.

[0357] LCMS: m / z 232.15 [M+1] +.

[0358] Synthesis of 5- (2, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol.

[0359] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (2 g, 11.5 mmol, 1 eq. ) , (2, 4-difluorophenyl) boronic acid (2.18 g, 13.8 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (752 mg, 1.15 mmol, 0.1 eq. ) and potassium carbonate (3.57 g, 34.5 mmol, 3 eq. ) in a mixture of 1, 4-dioxane (30 mL) and H2O (4 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (97: 3) to afford the title product (2 g, 87%yield) as a brown solid.

[0360] LCMS: m / z 208.10 [M+1] +.

[0361] Synthesis of 5- (3-fluorophenyl) pyridin-3-ol.

[0362] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (500 mg, 2.87 mmol, 1 eq. ) , (3-fluorophenyl) boronic acid (483 mg, 3.45 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (188 mg, 0.28 mmol, 0.1 eq. ) and potassium carbonate (1.19 g, 8.62 mmol, 3 eq. ) in a mixture of 1, 4-dioxane (12 mL) and H2O (1.5 mL) was degassed and purged with N2 three times.  The reaction was stirred under nitrogen at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (97: 3) to afford the title product (325 mg, 60%yield) as a brown solid.

[0363] LCMS: m / z 190.00 [M+1] +.

[0364] Synthesis of 5- (4-fluorophenyl) pyridin-3-ol.

[0365] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (500 mg, 2.87 mmol, 1 eq. ) , (4-fluorophenyl) boronic acid (482 mg, 3.45 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (188 mg, 0.28 mmol, 0.1 eq. ) and potassium carbonate (1.19 g, 8.62 mmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (12 mL) and H2O (1.5 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (97: 3) to afford the title product (315 mg, 57.6%yield) as a brown solid.

[0366] LCMS: m / z 190.05 [M+1] +.

[0367] Synthesis of 5’ -hydroxy-1-methyl- [3, 3’ -bipyridin] -6 (1H) -one.

[0368] To a mixture of 5-bromopyridin-3-ol (308 mg, 1.77 mmol, 1 eq. ) , 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-one (500 mg, 2.21 mmol, 1.2 eq. ) and potassium carbonate (734 mg, 5.31 mmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (8 mL) and H2O (1 mL) was added Pd (DtBPf) Cl2 (115 mg, 0.177 mmol, 0.1 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 100 ℃ for 4 h. The resulting mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM MeOH (90: 10) to afford the title compound (292 mg, 81.6 %yield) as a yellow solid.

[0369] LCMS: m / z 203.10 [M+1] +.

[0370] Synthesis of 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridine-3-thiol.

[0371] Step 1. Synthesis of 3-bromo-5- ( (4-methoxybenzyl) thio) pyridine.

[0372] To a solution of (4-methoxyphenyl) methanethiol (3.06 g, 21.1 mmol, 1 eq. ) in dry DMF (30 mL) was added NaH (928 mg, 23.2 mmol, 1.1 eq. ) in one portion at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 0.5 h under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 3, 5-dibromopyridine (5 g, 21.1 mmol, 1.1 eq. ) slowly and stirred at rt for another 16 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aqueous (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EA (5: 1) to afford the title compound (6 g, 92.0%) as a white solid.

[0373] LCMS: m / z 310.10 / 312.10 [M+1] +.

[0374] Step 2. Synthesis of 3- (3, 4-difluorophenyl) -5- ( (4-methoxybenzyl) thio) pyridine.

[0375] A mixture of (4-methoxyphenyl) methanethiol (1.95 g, 6.33 mmol, 1 eq. ) , (3, 4-difluorophenyl) boronic acid (1.5 g, 9.49 mmol, 1.5 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (411 mg, 0.63 mmol, 0.1 eq. ) and potassium carbonate (2.62 g, 18.99 mmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (16 mL) and H2O (2 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EA (4: 1) to afford the title product (1.8 g, 82.9%) as a yellow solid.

[0376] LCMS: m / z 344.05 [M+1] +.

[0377] Step 3. Synthesis of 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridine-3-thiol.

[0378] To a solution 3- (3, 4-difluorophenyl) -5- ( (4-methoxybenzyl) thio) pyridine (1.8 g, 5.25 mmol, 1 eq. ) in DCM (20 mL) was added TFA (4 mL) , triflic acid (4 mL) , Et3SiH (4 mL) , at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reversed column chromatography, eluting with (H2O / MeCN = 55: 45) to afford the title compound (756 mg, 64.6%yield) as a yellow solid.

[0379] LCMS: m / z 224.00 [M+1] +.

[0380] Synthesis of 5- (3, 4-difluorophenyl) -4-methylpyridin-3-ol.

[0381] To a solution of 5-bromo-4-methylpyridin-3-ol (200 mg, 1.06 mmol, 1 eq) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was added K2CO3 (441 mg, 3.19 mmol, 3 eq) , (3, 4-difluorophenyl) boronic acid (202 mg, 1.28 mmol, 1.2 eq) and Pd (DtBPF) Cl2 (70 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (98.5: 1.5) to afford the title compound (160 mg, 68.1 %yield) as a white solid.

[0382] LCMS: m / z 222.20 [M+1] +.

[0383] Synthesis of 2- (5-hydroxypyridin-3-yl) isoindolin-1-one.

[0384] Step 1. Synthesis of 2- (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridine-3-yl) isoindolin-1-one.

[0385] To a solution of 3-bromo-5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridine (3 g, 10.20 mmol, 1 eq. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (50 mL) was added isoindolin-1-one (2.04 g, 15.30 mmol, 1.50 eq. ) , Pd (Oac) 2 (420 mg, 4.87 mmol, 0.18 eq) , Xantphos (1.14 g, 2.04 mmol, 0.20 eq) and Cs2CO3 (10.10 g, 30.60 mmol, 3 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O. The filtrate was extracted with EtOAc (60 mL x 3) , washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (100: 1) to afford the title compound (2.04 g, 57%yield) as a white solid.

[0386] LCMS: m / z 347.10 [M+1] +.

[0387] Step 2. Synthesis of 2- (5-hydroxypyridin-3-yl) isoindolin-1-one.

[0388] A solution of 2- (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridine-3-yl) isoindolin-1-one (500 mg, 1.44 mmol, 1 eq. ) in DCM: TFA (6 mL: 3 mL) was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture was adjusted to pH 9 with NH4OH, followed by extraction with DCM (10 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (40: 1) to afford the compound (290  mg, 88%yield) as a white solid.

[0389] LCMS: m / z 227.10 [M+1] +.

[0390] Synthesis of 5- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) pyridine-3-ol.

[0391] Step 1. Synthesis of 3-chloro-5- (methoxymethoxy) pyridine.

[0392] To a solution of 5-chloropyridin-3-ol (5 g, 38.6 mmol, 1 eq) in THF (100 mL) was added 5M sodium hydroxide aqueous (7.7 mL, 38.6 mmol, 1 eq. ) and stirred at rt for 1 h under nitrogen. To the mixture, the solution of chloromethyl methyl ether (4 mL, 49.7 mmol, 1.3 eq. ) in THF (10 ml) was added at 0 ℃. After stirring for 10 minutes, the reaction mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 16 h under nitrogen. The mixture was diluted with H2O (30 mL) , extracted with EtOAc (30 mL x 3) , washed with 1 N NaOH (40 mL) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (8:92) to afford the title compound (2.81 g, 41.9 %yield) as a white solid.

[0393] LCMS: m / z 174.15 [M+1] +.

[0394] Step 2. Synthesis of 3- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) -5- (methoxymethoxy) pyridine.

[0395] To a solution of 3-chloro-5- (methoxymethoxy) pyridine (1 g, 5.75 mmol, 1 eq) in toluene (20 mL) and t-BuOH (4 mL) was added t-BuONa (608 mg, 6.32 mmol, 1.1 eq) , 4, 4-difluoropiperidine (1.04 g, 8.62 mmol, 1.5 eq) , Xphos (137 mg, 0.29 mmol, 0.05 eq) and Pd (OAc) 2 (65 mg, 0.29 mmol, 0.05 eq) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (30 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (13: 87) to afford the title compound (1.4 g, 66.7 %yield) as colorless oil.

[0396] LCMS: m / z 259.25 [M+1] +.

[0397] Step 3. Synthesis of 5- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) pyridine-3-ol.

[0398] A solution of 3- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) -5- (methoxymethoxy) pyridine (1.1 g, 4.28 mmol, 1 eq. ) in 4 M HCl / dioxane: dioxane (10 mL: 10 mL) was stirred at rt for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the compound (900 mg, 98.4 %yield) as a black solid.

[0399] LCMS: m / z 215.20 [M+1] +.

[0400] Synthesis of 5- (isoindolin-2-yl) pyridine-3-ol.

[0401] Step 1. Synthesis of 2- {5- [ (4-methoxybenzyl) oxy] pyridin-3-yl} -2, 3-dihydro-1H-isoindole.

[0402] To a solution of 3-bromo-5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridine (300 mg, 1.02 mmol, 1 eq) in toluene (5 mL) was added t-BuONa (294 mg, 3.06 mmol, 3 eq) , isoindoline hydrochloride (238 mg, 1.53 mmol, 1.5 eq) , RuPhos (95 mg, 0.20 mmol, 0.2 eq) and Pd2 (dba) 3 (93 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (99.5: 0.5) to afford the title compound (190 mg, 72.8 %yield) as a yellow solid.

[0403] LCMS: m / z 333.25 [M+1] +.

[0404] Step 2. Synthesis of 5- (isoindolin-2-yl) pyridine-3-ol.

[0405] A solution of 2- {5- [ (4-methoxybenzyl) oxy] pyridin-3-yl} -2, 3-dihydro-1H-isoindole (340 mg, 1.33 mmol, 1 eq. ) in DCM: TFA (6 mL: 3 mL) was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture was adjusted to pH 9 with NH4OH, followed by extraction with DCM (15 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (99.2: 0.8) to afford the compound (120 mg, 42.7 %yield) as a black solid.

[0406] LCMS: m / z 213.25 [M+1] +.

[0407] Synthesis of 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridine-3-ol.

[0408] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (50 g, 287 mmol, 1 eq. ) , (3, 4-difluorophenyl) boronic acid (55 g, 345 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (5.6 g, 8.6 mmol, 0.03 eq. ) and potassium carbonate (119 g, 862 mmol, 3 eq.) in a mixture of 1, 4-dioxane (1200 mL) and H2O (150 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (500 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (10: 1) and triturated with DCM (100mL) to afford the title product (52 g, 87%yield) as an off-white solid.

[0409] LCMS: m / z 208.00 [M+1] +.

[0410] Synthesis of 4- (5-hydroxypyridin-3-yl) benzonitrile.

[0411] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (20 g, 114.9 mmol, 1 eq. ) , (4-cyanophenyl) boronic acid (20.5 g, 139.5 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (1.5 g, 2.3 mmol, 0.02 eq. ) and K2CO3 (46 g, 336.8 mmol, 2.9 eq. ) in 1, 4-dioxane (220 mL) and H2O (22 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 100 ℃ for 10 h. The mixture was diluted with H2O (200 mL) , extracted with EtOAc (300 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (30 / 1) to afford the title product (20 g, 88%yield) as a yellow solid.

[0412] LCMS: m / z 197.30 [M+1] +.

[0413] Synthesis of 5- (4-bromophenyl) pyridin-3-ol.

[0414] Step 1. Synthesis of 3- (4-bromophenyl) -5-methoxypyridine.

[0415] To a mixture of 1-bromo-4-iodobenzene (8 g, 28.3 mmol, 1 eq. ) , (5-methoxypyridin-3-yl) boronic acid (4.33 g, 28.3 mmol, 1 eq. ) and K2CO3 (11.7 g, 84.8 mmol, 3 eq. ) in 1, 4 -dioxane (120 mL) and H2O (12 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (1.15 g, 1.41 mmol, 0.05 equiv) , then stirred at 80 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was filtered and washed with EtOAc, then combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 32%EtOAc in petroleum ether to afford the title compound (6.11 g, 86.7%yield) as a yellow solid.

[0416] LCMS: m / z 264.20 / 266.20 [M+1] +.

[0417] Step 2. Synthesis of 5- (4-bromophenyl) pyridin-3-ol.

[0418] To a mixture of 3- (4-bromophenyl) -5-methoxypyridine (2 g, 7.6 mmol, 1 eq. ) in anhydrous NMP (25 mL) was added pyridine hydrochloride (26.4 g, 228 mmol, 30 eq) at 0 ℃ and stirred under nitrogen at 150 ℃for 4 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and filtered, and the filter cake was washed with water (10 mL x 3) . The crude product was triturated with MeOH (10 mL) and dried to afford the title compound (1.6 g, 84.5 %yield) as a yellow solid.

[0419] LCMS: m / z 250.10 / 252.10 [M+1] +.

[0420] EXAMPLE 1: Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) benzonitrile (compound 1) .

[0421] Step 1. Synthesis of tert-butyl 2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate.

[0422] To a solution of tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (200 mg, 0.88 mmol, ) and TEA (223 mg, 2.20 mmol) in anhydrous DCM (10 mL) was added MsCl (120 mg, 1.06 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (240 mg, 89%yield) as a white solid.

[0423] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 4H) , 3.38 –3.30 (m, 4H) , 2.85 (s, 3H) , 1.77 –1.69 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) .

[0424] Step 2. Synthesis of 2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane.

[0425] A solution of tert-butyl 2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (240 mg, 0.79 mmol) in DCM: TFA= (3 mL: 1 mL) was stirred under nitrogen at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (160 mg, 98.0%yield) as a white solid.

[0426] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 4H) , 3.08 (s, 4H) , 2.85 (s, 3H) , 2.06 –1.99 (m, 4H) .

[0427] Step 3. Synthesis of 5-bromo-2- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) benzonitrile.

[0428] To a stirred solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (890 mg, 4.4 mmol) in anhydrous DMF (10 mL) was added 2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane (1 g, 4.9 mmol) and K2CO3 (1.8 g, 13.2 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred under N2 at 100 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with H2O. The filtrate was extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE : EtOAc (2: 1) to afford the title compound (739 mg, 44%yield) as a white solid.

[0429] LCMS: m / z 384.25 / 386.25 [M+1] +.

[0430] Step 4. Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) benzonitrile.

[0431] A mixture of 5-bromo-2- (2- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) benzonitrile (100 mg, 0.26 mmol) , potassium trifluoro (isoindolin-2-ylmethyl) borate (179 mg, 0.65 mmol) , K2CO3 (107 mg, 0.78 mmol) and X-phos-Pd-G3 (22 mg, 0.036 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was stirred under N2 at 100 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-TLC (DCM : MeOH = 20: 1) to afford the title compound (37.8 mg, 33.1 %yield) as a yellow solid.

[0432] LCMS: m / z 437.30 [M+1] +.

[0433] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) , 7.19 –7.12 (m, 4H) , 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.80 –3.74 (m, 6H) , 3.64 (s, 4H) , 3.06 –3.01 (m, 4H) , 2.99 (s, 3H) , 1.88 –1.82 (m, 4H) .

[0434] EXAMPLES 2-11: Applying a similar chemistry described above, the following compounds 2 to 11 were prepared.

[0435] EXAMPLE 12: Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) nicotinonitrile (compound 12) .

[0436] Step 1. Synthesis of tert-butyl 2- (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate.

[0437] A mixture of 5-bromo-2-chloronicotinonitrile (200 mg, 0.920 mmol) , DIEA (356 mg, 2.759 mmol) and tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (208 mg, 0.920 mmol) in DMSO (6 mL) was stirred at 100 ℃ for 2 h. After cooling to rt, the mixture was diluted with EtOAc (30 mL) , washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (PE: EtOAc = 2: 1) to afford the title compound (278 mg, 77.2%yield) as a yellow solid.

[0438] LCMS: m / z 407.25 / 409.25 [M+1] +.

[0439] Step 2. Synthesis of tert-butyl 2- (3-cyano-5- (isoindolin-2-ylmethyl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate.

[0440] A mixture of tert-butyl 2- (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (228 mg, 0.560 mmol) , potassium [ (2, 3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) methyl] trifluoroboranuide (401 mg, 1.679 mmol) , X-phos-Pd-G3 (47.3 mg, 0.056 mmol) and potassium carbonate (232 mg, 1.679 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 100 ℃ for 10 h. After cooling to rt, the mixture was diluted with EtOAc (100 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (15 / 1) to afford the title product (232 mg, 90.2%yield) as brown solid.

[0441] LCMS: m / z 460.35 [M+1] +.

[0442] Step 3. Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) nicotinonitrile.

[0443] To a solution of tert-butyl 2- (3-cyano-5- (isoindolin-2-ylmethyl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (262 mg, 0.570 mmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL) and stirred at rt for 5 h. The mixture was concentrated to provide the title product (200 mg, 97.6%yield) as colorless oil.

[0444] LCMS: m / z 360.30 [M+1] +.

[0445] Step 4. Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) nicotinonitrile.

[0446] To a solution of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) nicotinonitrile (100 mg, 0.278 mmol) , DIEA (107.8 mg, 0.834 mmol) in DCM (5 mL) was added dropwise methanesulfonyl chloride (38.2 mg, 0.334 mmol) . The reaction was stirred at rt for 0.5 h. The mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with brine (5 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by Prep-TLC (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (34.6 mg, 28.4%yield) as a white solid.

[0447] LCMS: m / z 438.35 [M+1] +.

[0448] EXAMPLE 13: Applying similar chemistry as described above, compound 13 was prepared.

[0449] EXAMPLE 14: Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (4- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-pyrazol-1-yl) benzonitrile (compound 14)

[0450] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate.

[0451] To a suspension of 1- (bromomethyl) -4- (methylsulfonyl) benzene (2.00 g, 8.03 mmol) in DME (12 ml) , EtOH (3 ml) and H2O (3 ml) were added K3PO4 (5.2 g, 24.08 mmol) , tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (2.4 g, 8.03 mmol) and Pd (PPh3) 4 (928 mg, 0.81 mmol) . The reaction mixture was stirred at 55 ℃ for 6 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE : EtOAc (8:1) to afford the crude title compound (200 mg) as brown solid.

[0452] LCMS: m / z 336.13 [M+1] +.

[0453] Step 2. Synthesis of 4- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-pyrazole.

[0454] To a solution of tert-butyl 4- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (200 mg, 0.59 mmol) in dioxane (3 mL) was added HCl / dioxane (6 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated to afford the title compound (140 mg, 99.8 %yield) as a white solid.

[0455] LCMS: m / z 336.13 [M+1] +.

[0456] Step 3. Synthesis of 5-bromo-2- (4- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-pyrazol-1-yl) benzonitrile.

[0457] To a stirred solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (118 mg, 0.59 mmol) in DMF (5 mL) was added 4- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-pyrazole (140 mg, 0.59 mmol) , K2CO3 (244 mg, 1.77 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with H2O (15 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (15 mL x 3) , washed with brine (15 mL x 4) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE : EtOAc (1: 1) to afford the title compound (100 mg, 40.7%yield) as brown solid.

[0458] LCMS: m / z 416.10 / 418.10 [M+1] +.

[0459] Step 4. Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (4- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-pyrazol-1-yl) benzonitrile.

[0460] Applying a similar coupling reaction described as step 4 of compound 1, the title compound was obtained (7.17 mg, 6.3 %yield) as yellow solid.

[0461] LCMS: m / z 469.15 [M+1] +.

[0462] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 and 8.13 (two s, 1H) , 7.92 –7.85 (m, 3H) , 7.83 –7.78 (m, 1H) , 7.74 –7.70 (m, 1H) , 7.61 –7.51 (m, 3H) , 7.40 (s, 4H) , 4.78 –4.68 (m, 6H) , 4.07 –4.03 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) .

[0463] EXAMPLE 15 and 16: Synthesis of 2- (6-amino-2H-indazol-2-yl) -5- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) benzonitrile (compound 15) and N- (2- (2-cyano-4- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) phenyl) -2H-indazol-6-yl) methanesulfonamide (compound 16) .

[0464] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2H-indazol-6-yl) carbamate.

[0465] To a solution of 1H-indazol-6-amine (3.08 g, 23.1 mmol) in anhydrous DMF (60 mL) was added (Boc) 2O (5.55 g, 25.5 mmol) and TEA (4.68 g, 46.2 mmol) at 0 ℃ and stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (20 mL) and extracted with EtOAc (150 mL) , The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (15: 1) to afford the crude title compound (2.85 g) as a yellow solid.

[0466] LCMS: m / z 234.10 [M+1] +.

[0467] Step 2. Synthesis of tert-butyl (2- (4-bromo-2-cyanophenyl) -2H-indazol-6-yl) carbamate.

[0468] A solution of tert-butyl N- (2H-indazol-6-yl) carbamate (451 mg, 1.94 mmol) , 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (430 mg, 2.15 mmol) and potassium carbonate (594 mg, 4.3 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with H2O (10 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine (10 mL x 4) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10 / 1) to afford the crude title compound (550 mg) as brown solid.

[0469] LCMS: m / z 413.05 / 415.05 [M+1] +.

[0470] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2- (2-cyano-4- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) phenyl) -2H-indazol-6-yl) carbamate.

[0471] A mixture of potassium trifluoro ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) borate (650.2 mg, 2.12 mmol) , tert-butyl N- [2- (4-bromo-2-cyanophenyl) -2H-indazol-6-yl] carbamate (350 mg, 0.85 mmol) , potassium carbonate (351 mg, 2.54 mmol) and X-phos-Pd-G3 (71.6 mg, 0.085 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was quenched with H2O (10 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (100 mL) , washed with brine (10 mLx3) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (15 / 1) to afford the crude title compound (120 mg, ) as a white solid.

[0472] LCMS: m / z 534.40 [M+1] +.

[0473] Step 4. Synthesis of 2- (6-amino-2H-indazol-2-yl) -5- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) benzonitrile.

[0474] To a solution of tert-butyl (2- (2-cyano-4- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) phenyl) -2H-indazol-6-yl) carbamate (80 mg, 0.15 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction was stirred at rt for 3h. The residue was concentrated to afford the title product (69.5 mg, 90.9%yield) as a yellow solid.

[0475] LCMS: m / z 434.35 [M+1] +.

[0476] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 4.04 (s, 4H) .

[0477] Step 5. Synthesis of N- (2- (2-cyano-4- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) phenyl) -2H-indazol-6-yl) methanesulfonamide.

[0478] To a solution of 2- (6-amino-2H-indazol-2-yl) -5- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) benzonitrile (50 mg, 0.12 mmol) and triethylamine (35 mg, 0.35 mmol) in DCM (2 mL) was added methanesulfonyl chloride (39.6 mg, 0.35 mmol) . The mixture was stirred at 35 ℃ for 2 h and was concentrated to give a crude product. To the crude product was added MeOH (2 mL) and potassium carbonate (47.8 mg, 0.35 mmol) and then stirred at 50 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with H2O (2 mL) and filtered. The filtrate was extracted with EtOAc (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (0.1%TFA in H2O / MeOH ) to afford the title compound (7.8 mg, 13.2%yield) as a yellow solid.

[0479] LCMS: m / z 512.30 [M+1] +.

[0480] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.82-7.67 (m, 3H) , 7.63-7.55 (m, 2H) , 4.85 (s, 6H) , 3.25 (s, 3H) .

[0481] EXAMPLES 17 -18: Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-2-yl) benzonitrile (compound 17) and 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (5-(methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) benzonitrile (compound 18) .

[0482] Step 1. Synthesis of 5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4, 3-c] pyridine.

[0483] To a stirred solution of 4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4, 3-c] pyridine hydrochloride (4.3 g, 22 mmol) and K2CO3 (9.1 g, 66 mmol) in anhydrous DMF (60 mL) was added MsCl (2.8 g, 24 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at rt for 16 h. The reaction mixture was quenched with H2O (30 mL) . The filtrate was extracted with EtOAc (40 mLx3) , washed with brine (40 mLx3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (70: 1) to afford the title compound (1.66 g, 23.6%yield) as a white solid.

[0484] LCMS: m / z 202.15 [M+1] +.

[0485] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- (5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-2-yl) benzonitrile.

[0486] To a stirred solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (69 mg, 0.3 mmol) in anhydrous DMF (3 mL) was added 5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4, 3-c] pyridine (70 mg, 0.3 mmol) and K2CO3 (340 mg, 1 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with H2O, extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE : EtOAc (2: 1) to afford the mixture of two isomers of the title compounds (90 mg, 68.4%yield) as a yellow solid.

[0487] LCMS: m / z 381.20 / 383.20 [M+1] +.

[0488] Step 3: Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-2-yl) benzonitrile (compound 17) and 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (5-(methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) benzonitrile (compound18) .

[0489] Applying a similar coupling reaction described as step 4 of compound 1, compound 17 (5.08 mg, 4.1%yield) and compound 18 (17.82 mg, 14.2%yield) were obtained as a white solid, respectively.

[0490] Compound 17:

[0491] LCMS: m / z 434.25 [M+1] +.

[0492] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 7.69-7.65 (m, 2H) , 7.22-7.13 (m, 4H) , 4.30 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.86 (s, 4H) , 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H) .

[0493] Compound 18:

[0494] LCMS: m / z 434.20 [M+1] +.

[0495] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.21 –7.14 (m, 4H) , 4.34 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.85 (s, 4H) , 3.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H) .

[0496] EXAMPLES 19 -20: Applying a similar chemistry described above compound 19 and compound 20 were obtained.

[0497] EXAMPLE 21: Synthesis of 5- [ (2, 3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) methyl] -2- [3- (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) -2-oxoimidazolidin-1-yl] benzonitrile (compound 21) .

[0498] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- [2- [ (2-methylpropan-2-yl) oxycarbonylamino] ethylamino] piperidine-1-carboxylate.

[0499] To a suspension of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (2.00 g, 10.03 mmol) and tert-butyl N- (2-aminoethyl) carbamate (1.60 g, 10.03 mmol) in DCE (16 mL) was added acetic acid (2 mL) . The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at rt for 4 h, then added sodium cyanoborohydride (931 mg, 15.02 mmol) , and stirred at rt for 2h. The reaction mixture was quenched with H2O (30 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (50: 1) to afford the crude title compound (2.58 g) as a white solid.

[0500] LCMS: m / z 344.20 [M+1] +.

[0501] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[0502] To a suspension of tert-butyl 4- [2- [ (2-methylpropan-2-yl) oxycarbonylamino] ethylamino] piperidine-1-carboxylate (2.00 g, 5.82 mmol) in THF (50 mL) was added t-BuOK (1.58 g, 13.98 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 55 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (50: 1) to afford the title compound (1.1 g, 70.1%yield) as a white solid.

[0503] LCMS: m / z 270.15 [M+1] +.

[0504] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- [3- (4-bromo-2-cyanophenyl) -2-oxoimidazolidin-1-yl] piperidine-1-carboxylate.

[0505] To a stirred solution of tert-butyl 4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) piperidine-1-carboxylate (485 mg, 1.80 mmol) in THF (5 mL) was added sodium hydride (108 mg, 4.50 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at rt for 1 h, then 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (300 mg, 1.50 mmol) was added and stirred at rt for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (65%: 35%) to afford the title compound (270 mg, 40.0%yield) as a white solid.

[0506] LCMS: m / z 449.20 / 451.20 [M+1] +.

[0507] Step 4. Synthesis of 5-bromo-2- [2-oxo-3- (piperidin-4-yl) imidazolidin-1-yl] benzonitrile.

[0508] A solution of tert-butyl 4- [3- (4-bromo-2-cyanophenyl) -2-oxoimidazolidin-1-yl] piperidine-1-carboxylate (270 mg, 0.601 mmol) in DCM: TFA= (10 mL: 4 mL) was stirred at rt for 0.5 h under nitrogen. The mixture was concentrated, diluted with H2O (10 mL) and DCM (20 mL) and the pH was adjusted to pH=8 by adding NH4OH. The product was extracted with DCM (20 mL x 3) , dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography, eluting with DCM: MeOH (90%: 1%) to afford the title compound (200 mg, 95.3%yield) as a white solid.

[0509] LCMS: m / z 349.25 / 351.25 [M+1] +.

[0510] Step 5. Synthesis of 5-bromo-2- [3- (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) -2-oxoimidazolidin-1-yl]benzonitrile.

[0511] To a solution of 5-bromo-2- [2-oxo-3- (piperidin-4-yl) imidazolidin-1-yl] benzonitrile (200 mg, 0.572 mmol) and TEA (144.8 mg, 1.43 mmol) in anhydrous DCM (5 mL) was added MsCl (72.2 mg, 0.630 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with DCM (10 mL X 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The resulting residue was purified by column chromatography, eluting with DCM : MeOH (96%: 4%) to afford the title compound (219 mg, 89.5%yield) as a white solid.

[0512] LCMS: m / z 427.30 / 429.30 [M+1] +.

[0513] Step 6. Synthesis of 5- [ (2, 3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) methyl] -2- [3- (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) -2-oxoimidazolidin-1-yl] benzonitrile (compound 21) .

[0514] Applying a similar coupling reaction condition as step 3 of compound 16, the title compound was prepared (32 mg, 35.6%yield) as a white solid.

[0515] LCMS: m / z 480.35 [M+1] +.

[0516] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.38 –7.30 (m, 4H) , 4.62 –4.54 (m, 6H) , 3.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.78 –3.70 (m, 1H) , 3.61 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 3.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.84 –2.78 (m, 2H) , 1.79 –1.69 (m, 4H) .

[0517] EAXMPLE 22: Synthesis of 2- ( (1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) oxy) -5- (isoindolin-2-ylmethyl) benzonitrile (compound 22) .

[0518] Step 1. Synthesis of 1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-ol.

[0519] To a solution of NaOH (364 mg, 9.1 mmol) and K3PO4 (2.1 g, 10 mmol) in H2O (10 mL) was added azetidin-3-ol hydrochloride (1 g, 9.1 mmol) in THF (20 mL) , followed by addition of ethanesulfonyl chloride (1.2 g, 9.1 mmol) in THF (5 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL X 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (100: 1) to afford the title compound (1.4 g, 61.9%yield) as yellow oil.

[0520] LCMS: m / z 166.15 [M+1] +.

[0521] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- ( (1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) oxy) benzonitrile.

[0522] To a solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (300 mg, 1.5 mmol) in DMF (5 mL) was added 1-(ethylsulfonyl) azetidin-3-ol (248 mg, 1.5 mmol) and K2CO3 (622 mg 4.5 mmol) and stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL X 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml X 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc / PE (1: 3) to afford the title compound (330 mg, 63.8 %yield) as a white solid.

[0523] LCMS: m / z 345.20 / 347.20 [M+1] +.

[0524] Step 3. Synthesis of 2- ( (1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) oxy) -5- (isoindolin-2-ylmethyl) benzonitrile was prepared using a similar coupling condition as step 3 of compound 16 to produce the title compound as gray solid (25.08 mg, 20.9 %yield) .

[0525] LCMS: m / z 398.20 [M+1] +.

[0526] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.23 –7.14 (m, 4H) , 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.38 –4.34 (m, 2H) , 4.06 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 2H) , 3.87 (d, J = 4.6 Hz, 6H) , 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0527] EXAMPLE 23: Synthesis of (S) -5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- ( (1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) pyrrolidin-3-yl) oxy) benzonitrile (compound 23) .

[0528] Step 1. Synthesis of (S) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) pyrrolidin-3-ol.

[0529] A mixture of (S) -pyrrolidin-3-ol (500 mg, 5.73 mmol) , 1-fluoro-4- (methylsulfonyl) benzene (1.09 g, 6.31 mmol) and K2CO3 (2.3 g, 17.19 mmol) in DMF (20 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under nitrogen. The resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers are washed with brine (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (2.5%MeOH in DCM) to afford the title compound (945 mg, 67.8%yield) as a white solid.

[0530] LCMS: m / z 242.20 [M+1] +.

[0531] Step 2. Synthesis of (S) -5-bromo-2- ( (1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) pyrrolidin-3-yl) oxy) benzonitrile.

[0532] A mixture of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (300 mg, 1.507 mmol) , (S) -1- (4-(methylsulfonyl) phenyl) pyrrolidin-3-ol (362 mg, 1.507 mmol and K2CO3 (622 mg, 4.52 mmol) in DMF (10 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under nitrogen. The resulting mixture is diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (48%EtOAc in PE) to afford the title compound (323 mg, 51.1%yield) as a white solid.

[0533] LCMS: m / z 421.10 / 423.20 [M+1] +.

[0534] Step 3. Synthesis of (S) -5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- ( (1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -pyrrolidin-3-yl) oxy) benzonitrile (compound 23) .

[0535] Applying a similar coupling reaction as step 3 of compound 16 yielded the title compound as a white solid (3.25 mg, 2.9%yield) .

[0536] LCMS: m / z 474.20 [M+1] +.

[0537] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 –7.83 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.38 (s, 4H) , 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.46 –5.39 (m, 1H) , 4.68 (s, 4H) , 4.60 (s, 2H) , 3.85 –3.81 (m, 1H) , 3.64 –3.56 (m, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.47 –2.39 (m, 2H) .

[0538] EXAMPLE 24: Synthesis of 5- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) -2- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) isonicotinonitrile hydrochloride (compound 24) .

[0539] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-4-cyanopyridin-3-yl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate.

[0540] To a solution of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate (1.6 g, 7.50 mmol) in anhydrous DMF (10 mL) was added NaH (300 mg, 7.50 mmol, 60%wt) at 0 ℃ and stirred for 0.5 h under nitrogen. The solution of 2-bromo-5-fluoroisonicotinonitrile (1 g, 5.00 mmol) in anhydrous DMF (5 mL) was added and then stirred at rt for 2 h. The mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (10 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (80 mL) and brine (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (25: 75) to afford the title compound (945 mg, 47.8%yield) as a white solid.

[0541] LCMS: m / z 340.15 / 342.15 [M-55] +.

[0542] Step 2. Synthesis of methyl 5- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) methoxy) -4-cyanopicolinate.

[0543] A mixture of tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-4-cyanopyridin-3-yl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (845 mg, 2.14 mmol) in MeOH (15 mL) was added TEA (2.16 g, 21.39 mmol) , DMF (16 mg, 0.214 mmol) and Pd(dppf) Cl2 (175 mg, 0.214mmol) . The reaction was degassed and purged with nitrogen 3 times. Then purged with CO three times and stirred at 100 ℃ for 16 h under CO atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (1: 1) to afford the title compound (600 mg, 74.8%yield) as red solid.

[0544] LCMS: m / z 320.30 [M-55] +.

[0545] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (4-cyano-6- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate.

[0546] To a solution of methyl 5- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) methoxy) -4-cyanopicolinate (320 mg, 0.85 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was added NaBH4 (97 mg, 2.56 mmol) at 0 ℃ and stirred at 0 ℃-rt for 16 h under nitrogen. The mixture was quenched with NH4Cl aqueous (5 mL) and extracted with EtOAc (80 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (30: 70) to afford the title compound (177 mg, 59.8%yield) as a white solid.

[0547] LCMS: m / z 292.00 [M-55] +.

[0548] Step 4. Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (4-cyano-6- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) pyridin-3-yl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate.

[0549] To a solution of tert-butyl 4- ( ( (4-cyano-6- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (67 mg, 0.19 mmol) in DCM (5 mL) was added triethylamine (58 mg, 0.58 mmol) followed by slow dropwise addition of MsCl (26 mg, 0.23 mmol) . The reaction was stirred at 0℃ for 1 h. After completion, the reaction was quenched with brine (3 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 2) , the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (DCM: MeOH = 15: 1) to give the title compound (70 mg, 85.3%yield) as brown oil.

[0550] LCMS: m / z 426.35 [M+1] +.

[0551] Step 5. Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (4-cyano-6- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) pyridin-3-yl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate.

[0552] A solution of tert-butyl 4- ( ( (4-cyano-6- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) pyridin-3-yl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (70 mg, 0.16 mmol) , 5- (trifluoromethyl) isoindoline (62 mg, 0.33 mmol) and DIEA (106 mg, 0.82 mmol) in acetonitrile (3 mL) was stirred at 50 ℃ for 2 h. After completion, the reaction was quenched with brine (3 mL) , extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (DCM: MeOH = 20 : 1) to afford the title compound (25 mg, 29.4%yield) as brown solid.

[0553] LCMS: m / z 517.45 [M+1] +.

[0554] Step 6. Synthesis of 5- (piperidin-4-ylmethoxy) -2- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) isonicotinonitrile.

[0555] To a solution of tert-butyl 4- ( ( (4-cyano-6- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) -pyridin-3-yl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (22 mg, 0.04 mmol) in DCM (3 mL) was added 4.0 M HCl / dioxane (0.5 mL) . The reaction was stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated to provide the crude title product (17 mg) as brown oil.

[0556] LCMS: m / z 417.35 [M+1] +.

[0557] Step 7. Synthesis of 5- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) -2- ( (5- (trifluoro-methyl) isoindolin-2-yl) methyl) isonicotinonitrile hydrochloride (compound 24) .

[0558] To a solution of 5- (piperidin-4-ylmethoxy) -2- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) isonicotinonitrile (17 mg, 0.04082 mmol) in DCM (2 mL) was added triethylamine (12 mg, 0.12 mmol) , followed by addition of MsCl (7 mg, 0.06 mmol) dropwise. The reaction was stirred at rt for 1h, H2O (1 mL) was added, extracted with EtOAc (3 x 10 mL) , and washed with brine (2 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by Prep-HPLC (0.1%TFA in H2O / ACN) to afford the title compound (9.4 mg, 46.6%yield) as a white solid.

[0559] LCMS: m / z 495.10 [M+1] +.

[0560] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.83 (s, 4H) 4.78 (s, 2H) , 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.84-2.78 (m, 2H) , 2.13-1.96 (m, 3H) , 1.58-1.44 (m, 2H) .

[0561] EXAMPLE 25: Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (1- (1- (methylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzonitrile (compound 25) .

[0562] Step 1. Synthesis of tert-butyl 3- (4- (4-bromo-2-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate.

[0563] A suspension of 5-bromo-2-iodobenzonitrile (100 mg, 0.32 mmol) , K2CO3 (135 mg, 0.97 mmol) , tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -azetidine-1-carboxylate (114 mg, 0.32 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (27 mg, 0.031 mmol) in dioxane (5 ml) and H2O (0.5 ml) was stirred at 80 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) , and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (1: 1) to afford the title compound (90 mg, 69.2%yield) as yellow oil.

[0564] LCMS: m / z 403.15 / 405.15 [M+1] +.

[0565] Step 2. Synthesis of tert-butyl 3- (4- (4-bromo-2-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate.

[0566] To a solution of tert-butyl 3- (4- (4-bromo-2-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate (90 mg, 0.22 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1.5 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8, extracted with DCM (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the title compound (66 mg, 99.8 %yield) as a yellow solid.

[0567] LCMS: m / z 303.20 / 305.20 [M+1] +.

[0568] Step 3. Synthesis of 5-bromo-2- (1- (1- (methylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzonitrile.

[0569] To a stirred solution of 2- (1- (azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -5-bromobenzonitrile (66 mg, 0.59 mmol) and TEA (66 mg, 0.65 mmol) in DCM (4 mL) was added MsCl (38 mg, 0.32 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mLx3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (30: 1) to afford the title compound (80 mg, 96.4%yield) as a yellow solid.

[0570] LCMS: m / z 381.25 / 383.25 [M+1] +.

[0571] Step 4. Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (1- (1- (methylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzonitrile (compound 25) .

[0572] Applying a similar coupling reaction described as step 3 of compound 16, the title compound was obtained (16.89 mg, 18.6 %yield) as a yellow solid.

[0573] LCMS: m / z 434.20 [M+1] +.

[0574] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.73 –7.67 (m, 2H) , 7.23 –7.16 (m, 4H) , 5.39 –5.29 (m, 1H) , 4.46 –4.42 (m, 2H) , 4.39 –4.34 (m, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.93 (s, 4H) , 3.09 (s, 3H) .

[0575] Intermediate

[0576] Synthesis of tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate.

[0577] Step 1. Synthesis of tert-butyl 3- ( (methylsulfonyl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate.

[0578] To a solution of tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (5 g, 26.7 mmol, 1 eq) in DCM (50 mL) was added TEA (5.4 g, 53.4 mmol, 2 eq) and stirred at 0 ℃ for 10 min under nitrogen. MsCl (3.38 g, 29.4  mmol, 1.1 eq) was added at 0 ℃, and stirred at rt for 3 h. The mixture was quenched with NH4Cl aq (10 mL) , extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE: EtOAc (8: 1) to afford the title compound (5.76 g, 81.3%yield) as yellow oil.

[0579] LCMS: m / z 266.10 [M+1] +.

[0580] Step 2. Synthesis of tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate.

[0581] A mixture of tert-butyl 3- ( (methylsulfonyl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate (660 mg, 2.49 mmol, 1 eq) , 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (580 mg, 2.99 mmol, 1.2 eq) and Cs2CO3 (2.03 g, 6.22 mmol, 2.5 eq) in acetonitrile (8 mL) was stirred at 90 ℃ for 3 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM: MeOH (98: 2) to afford the title compound (400 mg, 44.3%yield) as colorless oil.

[0582] LCMS: m / z 364.25 [M+1] +.

[0583] Synthesis of 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) tetrahydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide.

[0584] Step 1. Synthesis of 1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl methanesulfonate.

[0585] Triethylamine (7.80 mL, 55.9 mmol, 2.4 eq) was added to a solution of 4-hydroxy-tetrahydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (3.5 g, 23.3 mmol, 1 eq) in DCM (35 mL) . The reaction solution was cooled to 0 ℃ and methanesulfonyl chloride (3.25 mL, 41.9 mmol, 1.8 eq) was added. After 10 minutes, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 3h. The reaction was quenched with the addition of saturated aqueous ammonium chloride solution (15 mL) . The organic layer was separated, extracted with DCM (20 mL x 3) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (15 mL) and brine (15 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to afford an off-white solid. The solid residue  was suspended in EtOAc (10 mL) and filtered. The filtered solid was then collected and dried in vacuo affording the title compound (5.1 g, 95%) as a white solid.

[0586] LCMS: m / z 229.20 [M+1] +.

[0587] Step 2. Synthesis of 4- (4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) tetrahydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide.

[0588] A suspension of 4-iodo-1H-pyrazole (1.00 g, 5.16 mmol) , 1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl methanesulfonate (1.77 g, 7.73 mmol) and cesium carbonate (2.52 g, 7.73 mmol) in DMF (10 mL) was heated to 80 ℃ for 2 h. The reaction was cooled to room temperature, and potassium tert-butoxide (0.578 g, 5.16 mmol) was added. The reaction mixture stirred at room temperature for 30 minutes and then water (30 mL) was added. The mixture stirred for 4 h and was then filtered. The filter cake was washed with water (10 mL) and dried in vacuo to afford 4- (4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) tetrahydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (1.00 g, 60%) as off-white solid.

[0589] LCMS: m / z 327.15 [M+1] +.

[0590] Step 3. Synthesis of 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) tetrahydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide.

[0591] To a solution of 4- (4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) tetrahydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (500 mg, 1.53 mmol, 1 eq) in dry THF (10 mL) was added iPrMgCl-LiCl (1.92 mL, 3.83 mmol, 2.5 eq, 2 M in THF) at 0 ℃ and stirred at rt for 1 h under nitrogen. 2-methoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (606 mg, 3.83 mmol, 2.5 eq) was added at 0 ℃ and then stirred at rt for 1.5 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude solid was dissolved in ether (200 mL) and filtered. The filtrate was slowly concentrated until a white precipitate formed. The solution was allowed to stand for 2h, and the precipitate was filtered and dried in vacuo to afford the title compound (440 mg, 88.0%yield) as a white solid.

[0592] LCMS: m / z 327.10 [M+1] +.

[0593] EXAMPLES 26 and 27: Applying a similar chemistry depicted in compound 25, compounds 26 and 27 were prepared.

[0594] EXAMPLE 28: Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (5- (methylsulfonyl) -2H-indazol-2-yl) benzonitrile (compound 28) .

[0595] Step 1. Synthesis of methyl 4- (5-bromo-2H-indazol-2-yl) -3-cyanobenzoate.

[0596] To a solution of 5-bromo-2H-indazole (2.64 g, 13.4 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (526 mg, 13.4 mmol, 60%wt) at 0℃ and stirred for 0.5 h under nitrogen. Methyl 3-cyano-4-fluorobenzoate (2 g, 11.17 mmol) in DMF (10 mL) was added and stirred at 0 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with H2O (10 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (100 mL) and washed with brine (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with DCM (100%) to afford the crude title compound (2.8 g) as a white solid.

[0597] LCMS: m / z 356.05 [M+1] +.

[0598] Step 2. Synthesis of 2- (5-bromo-2H-indazol-2-yl) -5- (hydroxymethyl) benzonitrile.

[0599] To a solution of crude methyl 4- (5-bromo-2H-indazol-2-yl) -3-cyanobenzoate (2 g, 5.63 mmol) in THF (20 mL) was added LiBH4 (5.63 mL, 11.26 mmol) at 0 ℃ under nitrogen and stirred at 0 ℃ for 16 h. The mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (20 mL) and extracted with EtOAc (100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with (PE: EtOAc=1: 1) to afford the crude title compound (1.14 g) as a white solid.

[0600] LCMS: m / z 328.25 [M+1] +.

[0601] Step 3. Synthesis of 2- (5-bromo-2H-indazol-2-yl) -5-formylbenzonitrile.

[0602] To a solution of 2- (5-bromo-2H-indazol-2-yl) -5- (hydroxymethyl) benzonitrile (1.14 g, 3.47 mmol) in CHCl3 (25 mL) was added MnO2 (3 g, 34.7 mmol) and stirred at 60 ℃ for 5 h. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude title compound (830 mg) as a white solid.

[0603] LCMS: m / z 325.99 [M+1] +.

[0604] Step 4. Synthesis of 2- (5-bromo-2H-indazol-2-yl) -5- (isoindolin-2-ylmethyl) benzonitrile

[0605] A solution of isoindoline hydrochloride (593 mg, 3.83 mmol) and NaOAc (837 mg, 10.2 mmol) in MeOH (20 mL) was stirred under nitrogen at rt for 20 min. To the reaction mixture, 2- (5-bromo-2H-indazol-2-yl) -5-formylbenzonitrile (830 mg, 2.55 mmol) in MeOH (15 mL) was added and stirred under nitrogen for 1 h. NaBH3CN (321 mg, 5.1 mmol) was added and stirred at rt for 16 h. The mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (20 mL) at 0℃ and extracted with EtOAc (100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with (PE: EtOAc=1: 1) to afford the title compound (53 mg, 4.8%yield) as a white solid.

[0606] LCMS: m / z 429.06 [M+1] +.

[0607] Step 5. Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (5- (methylsulfonyl) -2H-indazol-2-yl) benzonitrile (compound 28) .

[0608] A solution of 2- (5-bromo-2H-indazol-2-yl) -5- (isoindolin-2-ylmethyl) benzonitrile (43 mg, 0.1 mmol) , sodium methanesulfinate (51 mg, 0.5 mmol) , (2S) -pyrrolidine-2-carboxylic acid (23 mg, 0.2 mmol) , potassium carbonate (42 mg, 0.3 mmol) and CuI (38 mg, 0.2 mmol) in DMSO (3 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred under nitrogen at 135 ℃ for 24 h. The resulting mixture is diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (15.1 mg, 35.2%yield) as a white solid.

[0609] LCMS: m / z 429.25 [M+1] +.

[0610] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.97-7.92 (m, 2H) , 7.93-7.85 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H) , 7.22-7.17 (m, 4H) , 4.03 (s, 2H) , 3.98 (s, 4H) , 3.10 (s, 3H) .

[0611] Intermediates

[0612] Synthesis of 2, 3-dihydro-1H-isoindole-5-carbonitrile

[0613] Step 1. Synthesis of tert-butyl 5-cyano-2, 3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxylate.

[0614] To a suspension of tert-butyl 5-bromo-2, 3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxylate (200 mg, 0.67 mmol) in DMF (30 mL) was added zinc dicyanide (157 mg, 1.34 mmol) and Pd (PPh3) 4 (155 mg, 0.134 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 4 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x3) , The combined organic layers were washed with brine (20 mLx3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure.  The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc = 87: 13 to afford the title compound (120 mg, 73.2%yield) as a white solid.

[0615] LCMS: m / z 245.25 [M+1] +.

[0616] Step 2. Synthesis of 2, 3-dihydro-1H-isoindole-5-carbonitrile.

[0617] To a suspension of tert-butyl 5-cyano-2, 3-dihydro-1H-isoindole-2-carboxylate (100 mg, 0.41 mmol) in DCM (3 mL) was added dioxane / HCl (1 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude title compound (62 mg) as a white solid.

[0618] LCMS: m / z 145.25 [M+1] +.

[0619] EXAMPLES 29-34: Applying a similar chemistry, the following compounds (compound 29 to compound 34) were prepared:

[0620] EXAMPLE 35: Synthesis of 2- (6- (dimethylphosphoryl) -2H-indazol-2-yl) -5- (isoindolin-2-ylmethyl) benzonitrile (compound 35) .

[0621] To a solution of 2- (6-bromo-2H-indazol-2-yl) -5- (isoindolin-2-ylmethyl) benzonitrile (compound 29, 60 mg, 0.14 mmol) in DMF (8 mL) were added dimethylphosphine oxide (60 mg, 0.70 mmol) , Pd (OAc) 2 (6 mg, 0.014 mmol) , Xantphos (27 mg, 0.028 mmol) and K3PO4 (60 mg, 0.28 mmol) under nitrogen atmosphere, and stirred at 130 ℃ under MW for 1 h . The reaction mixture was quenched with H2O (2 mL) and filtered. The filtrate was extracted with EtOAc (10 mLx3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (0.1%TFA in H2O / ACN) to afford the title compound (10.4 mg, 17.4 %yield) as a white solid.

[0622] LCMS: m / z 427.40 [M+1] +.

[0623] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.98 -7.91 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.25 -7.16 (m, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.98 (s, 4H) , 1.87 (s, 3H) , 1.84 (s, 3H) .

[0624] EXAMPLE 36: Synthesis of 2-cyano-4- (isoindolin-2-ylmethyl) phenyl morpholine-4-carboxylate (compound 36) .

[0625] Step 1. Synthesis of methyl 5-bromo-2- ( (4-methoxybenzyl) oxy) benzonitrile.

[0626] A mixture of methyl 3-cyano-4-fluorobenzoate (5 g, 25 mmol, 1 eq. ) , (4-methoxyphenyl) methanol (4.15 g, 30 mmol, 1.2 eq. ) and dipotassium carbonate (10.35 g, 75 mmol, 3 eq. ) in DMF (50 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 100℃ for 2 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) , washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (9: 1) to afford the title product (4.9 g, 61%yield) as a white solid.

[0627] LCMS: m / z 318.20 / 320.25 [M+1] +.

[0628] Step 2. Synthesis of 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- ( (4-methoxybenzyl) oxy) benzonitrile.

[0629] A mixture of methyl 5-bromo-2- ( (4-methoxybenzyl) oxy) benzonitrile (500 mg, 1.57 mmol, 1 eq. ) , potassium trifluoro (isoindolin-2-ylmethyl) borate (1.08 g, 3.93 mmol, 2.5 eq. ) , dipotassium carbonate (650 mg, 4.71 mmol, 3 eq. ) and X-phos-Pd-G3 (132 mg, 0.157 mmol, 0.1 eq. ) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was degassed and purged with N2 three times, then stirred at 100℃ for 16 h. The mixture was diluted with water (25 mL) , extracted with EtOAc (15 mL x 3) , washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (4: 1) to afford the title product (431 mg, 74%yield) as a yellow solid.

[0630] LCMS: m / z 371.25 [M+1] +.

[0631] Step 3. Synthesis of 2-hydroxy-5- (isoindolin-2-ylmethyl) benzonitrile.

[0632] To a solution 5- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- ( (4-methoxybenzyl) oxy) benzonitrile (430 mg, 1.16 mmol, 1 eq.) in DCM (5 mL) was added TFA (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8, extracted with DCM (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (2: 1) to afford the title product (257 mg, 86%yield) as brown solid.

[0633] LCMS: m / z 251.30 [M+1] +.

[0634] Step 4. Synthesis of 2-cyano-4- (isoindolin-2-ylmethyl) phenyl morpholine-4-carboxylate (compound 36) .

[0635] To a solution morpholine (104 mg, 1.2 mmol, 3 eq. ) , and pyridine (284 mg, 3.6 mmol, 9 eq. ) in DCM (5 mL) was added triphosgene (415 mg, 1.4 mmol, 3.5 eq. ) at 0 ℃ in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated and used for next step. To a mixture of 2-hydroxy-5- (isoindolin-2-ylmethyl) benzonitrile (100 mg, 0.4 mmol, 1 eq. ) and K2CO3 (166 mg, 1.2 mmol, 3 eq. ) in DMF (5 mL) was added the solution of morpholine-4-carbonyl chloride in DMF (2 mL) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) , washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (100: 1) and Prep-TLC (DCM: MeOH=30: 1) to afford the title product (34.7 mg, 25%yield) as gray solid.

[0636] LCMS: m / z 346.25 [M+1] +.

[0637] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 –7.67 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.24 –7.15 (m, 4H) , 3.96 (s, 4H) , 3.93 (s, 2H) , 3.81 –3.73 (m, 6H) , 3.62 –3.55 (s, 2H) .

[0638] EXAMPLE 37: Synthesis of 2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) -5- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) nicotinonitrile (compound 37) .

[0639] Step 1. Synthesis of 5-bromo-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) nicotinonitrile.

[0640] A mixture of 5-bromo-2-hydroxypyridine-3-carbonitrile (1 g, 5 mmol) , potassium carbonate (1.73 g, 12.5 mmol) and (1-methylsulfonylpiperidin-4-yl) methyl methanesulfonate (1.77 g, 6.5 mmol) in DMF (20 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times. The resulting mixture was stirred under nitrogen at 80 ℃ for 3 h. The resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (10%EtOAc in PE) to afford the title compound (450 mg, 23.9 %yield) as a white solid.

[0641] LCMS: m / z 374.15 [M+1] +.

[0642] Step 2. Synthesis of 2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) -5-vinylnicotinonitrile.

[0643] A mixture of 5-bromo-2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] pyridine-3-carbonitrile (540 mg, 1.4 mmol) , potassium ethenyl (trifluoro) borate (290 mg, 2.1 mmol) , potassium carbonate (598.2 mg, 4.3 mmol) , and Pd (dppf) Cl2-CH2Cl2 (55.0 mg, 0.072 mmol) in H2O (2 mL) and 1, 4-dioxane (20 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred under nitrogen at 100 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (10%EtOAc in PE) to afford the title compound (360 mg, 74.8 %yield) as a white solid.

[0644] LCMS: m / z 322.25 [M+1] +.

[0645] Step 3. Synthesis of 5-formyl-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) nicotinonitrile.

[0646] A solution 2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) -5-vinylnicotinonitrile (360 mg, 1.12 mmol) in DCM (5 ml) was cooled to -78℃, degassed and purged with ozone (about 5-10 minutes, monitored by TLC  until no starting materials) . The reaction mixture was bubbled with oxygen gas for 5-10 minutes. The resulting mixture was warmed to rt, diluted with brine (20 mL) , and extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (15%EtOAc in PE) to afford the title compound (270 mg, 74.8 %yield) as a white solid.

[0647] LCMS: m / z 324.25 [M+1] +.

[0648] Step 4 . Synthesis of 2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) -5- ( (5- (trifluoromethyl) isoindolin-2-yl) methyl) nicotinonitrile.

[0649] A mixture of 5-formyl-2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] pyridine-3-carbonitrile (130 mg, 0.4 mmol) , 5- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydro-1H-isoindole (112.8 mg, 0.6 mmol) and acetic acid (2.4 mg, 0.04 mmol) in dichloroethane (10 mL) was stirred under nitrogen at 25℃ for 1h. Sodium cyanobohydride (49.7 mg, 0.8 mmol) was added and stirred under nitrogen for 16 h. The resulting mixture is diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 H2O in ACN) to afford the title compound (14 mg, 7.0 %yield) as a white solid.

[0650] LCMS: m / z 495.30 [M+1] +.

[0651] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.27 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.88 (s, 4H) , 3.83 (s, 2H) , 3.56 (d, J =11.5 Hz, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.71 (t, J = 11.0 Hz, 2H) , 1.97-1.89 (m, 1H) , 1.82 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 1.39-1.28 (m, 2H) .

[0652] EXAMPLE 38: Synthesis of 6- (isoindolin-2-ylmethyl) -3- (5- (methylsulfonyl) isoindolin-2-yl) pyridazine-4-carbonitrile (compound 38) .

[0653] Step 1. Synthesis of 6-chloro-3- (5- (methylsulfonyl) isoindolin-2-yl) pyridazine-4-carbonitrile.

[0654] A mixture of 3, 6-dichloropyridazine-4-carbonitrile (600 mg, 3.45 mmol) , 5-methanesulfonyl-2, 3-dihydro-1H-isoindole (1.02 g, 5.17 mmol) , and DIEA (2.23 g, 17.24 mmol) in DMSO (10 ml) was stirred at 100 ℃ for 1h. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mLx3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered.  The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (1: 1) to afford the title compound (738 mg, 63.9%yield) as a yellow solid.

[0655] LCMS: m / z 335.35 [M+1] +.

[0656] Step 2. Synthesis of 6-ethenyl-3- (5-methanesulfonyl-2, 3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) pyridazine-4-carbonitrile.

[0657] A mixture of 3- (5- (methylsulfonyl) isoindolin-2-yl) -6-vinylpyridazine-4-carbonitrile (738 mg, 2.20 mmol) , ethenyl (trifluoro) borate (313.6 mg, 3.31 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (80.8 mg, 0.11 mmol) and K2CO3 (913.9 mg, 6.61 mmol) in dioxane (20 mL)  / H2O (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 15 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (20: 1) to afford the title compound (550 mg, 76.4%yield) as a yellow solid.

[0658] LCMS: m / z 327.20 [M+1] +.

[0659] Step 3. Synthesis of 6-formyl-3- (5- (methylsulfonyl) isoindolin-2-yl) pyridazine-4-carbonitrile.

[0660] To a suspension of 6-ethenyl-3- (5-methanesulfonyl-2, 3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) pyridazine-4-carbonitrile (300 mg, 0.92 mmol) in DCM (30mL) was bubbled O3 at -78 ℃ for 5 min. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aqueous (10 mL) , extracted with DCM (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (1: 1) to afford the title compound (93 mg, 30.8%yield) as a yellow solid.

[0661] LCMS: m / z 329.10 [M+1] +.

[0662] Step 4. Synthesis of 6- (isoindolin-2-ylmethyl) -3- (5- (methylsulfonyl) isoindolin-2-yl) pyridazine-4-carbonitrile (compound 38) .

[0663] To a mixture of 6-formyl-3- (5- (methylsulfonyl) isoindolin-2-yl) pyridazine-4-carbonitrile (30 mg, 0.09 mmol) and isoindoline hydrochloride (15.6 mg, 0.10 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaOAc (13.8 mg, 0.21 mmol) under nitrogen at 25℃ and stirred for 0.5 h. Sodium cyanoborohydride (14.3 mg, 0.22 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by Prep-HPLC (0.1%TFA in H2O / ACN) to afford the title compound (6.31 mg, 13.4%yield) as a yellow solid.

[0664] LCMS: m / z 432.10 [M+1] +.

[0665] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.40 (s, 4H) , 5.40 (s, 4H) , 4.82 –4.76 (m, 6H) , 3.14 (s, 3H) .

[0666] EXAMPLE 39: Synthesis of 5- { [1- (4-fluorophenyl) -1H-1, 3-benzodiazol-5-yl] oxy} -2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzonitrile (compound 39) .

[0667] Step 1. Synthesis of 4- ( (4-fluorophenyl) amino) -3-nitrophenol.

[0668] To a suspension of 4-fluoro-3-nitrophenol (4.50 g, 28.64 mmol) in NMP (45 mL) was added 4-fluoroaniline (6.36 g, 57.29 mmol) and DIEA (18.51 g, 143.22 mmol) . The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 165 ℃ for 72 h. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mLx5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed column chromatography, eluting with 0.5%TFA in H2O / ACN = 65: 35, to afford the title compound (2.04 g, 28.7%yield) as red solid.

[0669] LCMS: m / z 249.20 [M+1] +.

[0670] Step 2. Synthesis of 3-amino-4- ( (4-fluorophenyl) amino) phenol.

[0671] To a solution of 4- [ (4-fluorophenyl) amino] -3-nitrophenol (1 g, 4.03 mmol) in EtOH (100 mL) was added Pd / C (350 mg, 10%w / w) . The reaction mixture was degassed and purged with H2 three times, then stirred at 25℃ for 1 h under H2 atmosphere. After completion, the reaction mixture was filtered and concentrated to give the title product (930 mg, 99.5%yield) asblack solid.

[0672] LCMS: m / z 219.05 [M+1] +.

[0673] Step 3. Synthesis of 1- (4-fluorophenyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-ol.

[0674] To a mixture of 3-amino-4- [ (4-fluorophenyl) amino] phenol (930 mg, 4.262 mmol) in trimethoxymethane (3.39g, 32 mmol) was added 4-methylbenzene-1-sulfonic acid (73.4 mg, 0.426 mmol) and stirred at reflux for 2 h. The mixture was concentrated and extracted with EtOAc (100 mL) . The combined organic extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (DCM: MeOH =15: 1) to afford the title product (734 mg, 75.5%yield) as brown solid.

[0675] LCMS: m / z 229.00 [M+1] +.

[0676] Step 4. Synthesis of 5- { [1- (4-fluorophenyl) -1H-1, 3-benzodiazol-5-yl] oxy} -2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzonitrile (compound 39) .

[0677] A mixture of 5-bromo-2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzonitrile (50 mg, 0.134 mmol) , 1- (4-fluorophenyl) benzimidazol-5-ol (36.7 mg, 0.160 mmol) , cesium carbonate (130.9 mg, 0.401 mmol) , cuprous chloride (6.6 mg, 0.067 mmol) and 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (12.3 mg, 0.067 mmol) in NMP (3 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was stirred under nitrogen at 110 ℃ for 16 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (12.9 mg, 18.5 %yield) as a white solid.

[0678] LCMS: m / z 521.20 [M+1] +.

[0679] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H) , 7.65 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.32 –7.26 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.77 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 2.85 –2.73 (m, 5H) , 2.08 –1.94 (m, 3H) , 1.56 –1.42 (m, 2H) .

[0680] EXAMPLES 40: Synthesis of 5- { [1- (4-fluorophenyl) -1H-1, 3-benzodiazol-5-yl] oxy} -2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzonitrile (compound 40) .

[0681] Step 1. Synthesis of 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol.

[0682] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (500 mg, 2.87 mmol) , (3, 4-difluorophenyl) boronic acid (545 mg, 3.45 mmol) , Pd (DtBPF) Cl2 (188 mg, 0.28 mmol) and potassium carbonate (1.19 g, 8.62 mmol) in a mixture of 1, 4-dioxane (12 mL) and H2O (1.5 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 80℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (97%: 3%) to afford the title product (526 mg, 88.3%yield) as brown solid.

[0683] LCMS: m / z 208.00 [M+1] +.

[0684] Step 2. Synthesis of 5- { [1- (4-fluorophenyl) -1H-1, 3-benzodiazol-5-yl] oxy} -2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzonitrile (compound 40) .

[0685] Applying a similar coupling condition described in the synthesis of step 4 of compound 39, the title compound was obtained (22.13 mg, 15.8 %yield) as a white solid.

[0686] LCMS: m / z 500.20 [M+1] +.

[0687] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.92 –7.84 (m, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.63 –7.43 (m, 4H) , 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.57 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.72 (t, J = 11.4 Hz, 2H) , 1.94 –1.80 (m, 3H) , 1.44 –1.31 (m, 2H) .

[0688] Intermediates:

[0689] Synthesis of 5-bromo-2- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) benzonitrile.

[0690] To a solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (1.16 g, 5.8 mmol, 1 eq. ) in DMF (20 mL) were added 4- (methylsulfonyl) phenol (1 g, 5.8 mmol, 1 eq. ) and K2CO3 (2.4 g, 17.4 mmol, 3 eq) , then stirred at 100 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (100: 1) to afford the title compound (1.94 g, 95.5%yield) as a white solid.

[0691] LCMS: m / z 352.15 / 354.15 [M+1] +.

[0692] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.07 (s, 3H) .

[0693] Synthesis of 5-bromo-2- (9- (methylsulfonyl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) benzonitrile

[0694] Step 1. Synthesis of tert-butyl 9- (4-bromo-2-cyanophenyl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate.

[0695] To a solution of tert-butyl 3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (635 mg, 2.50 mmol, 1 eq. ) in DMF (15 mL) was added NaH (120 mg, 3 mmol, 60%wt, 1.2 eq. ) at 0 ℃, then stirred for 0.5 h under nitrogen atmosphere. 5-Bromo-2-fluorobenzonitrile (500 mg, 2.50 mmol, 1 eq. ) was added, and stirred for another 2h at rt. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (2: 1) to afford the title compound (280 mg, 25.8 %yield) as a white solid.

[0696] LCMS: m / z 434.15 / 436.15 [M+1] +.

[0697] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- (3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) benzonitrile.

[0698] To a solution of tert-butyl 9- (4-bromo-2-cyanophenyl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (280 mg, 0.645 mmol, 1 eq. ) in DCM (6 mL) was added TFA (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8 with NH4OH aqueous, extracted with DCM (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the title compound (200 mg, 90.4 %yield) as a white solid.

[0699] LCMS: m / z 343.10 / 346.10 [M+1] +.

[0700] Step 3. Synthesis of 5-bromo-2- (9- (methylsulfonyl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) benzonitrile.

[0701] To a stirred solution of 5-bromo-2- (3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) benzonitrile (200 mg, 0.583 mmol, 1 eq. ) and TEA (177 mg, 1.75 mmol, 3 eq) in DCM (4 mL) was added MsCl (80 mg, 0.700 mmol, 1.2 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (40: 1) to afford the title compound (217 mg, 90.3 %yield) as a white solid.

[0702] LCMS: m / z 412.35 / 414.35 [M+1] +.

[0703] Synthesis of 5-bromo-2- (1- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-3-yl) benzonitrile.

[0704] Step 1. Synthesis of 5-bromo-2- (1H-pyrazol-3-yl) benzonitrile.

[0705] A suspension of 5-bromo-2-iodobenzonitrile (1 g, 3.2 mmol, 1 eq. ) , K2CO3 (1.35 g, 9.7 mmol, 3 eq. ) , tert-butyl 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (745 mg, 3.84 mmol, 1.2 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (270 mg, 0.32 mmol, 0.1 eq. ) in dioxane (20 ml) and H2O (3 ml) was stirred at 80 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (60: 1) to afford the title compound (340 mg, 42.8 %yield) as a white solid.

[0706] LCMS: m / z 248.35 / 250.35 [M+1] +.

[0707] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- (1- (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-3-yl) benzonitrile.

[0708] To a solution of 5-bromo-2- (1H-pyrazol-3-yl) benzonitrile (340 mg, 1.37 mmol, 1 eq. ) in DMF (8 mL) was added NaH (82 mg, 2.06 mmol, 60%wt, 1.5 eq. ) at 0 ℃, then stirred for 0.5 h under nitrogen atmosphere. 4-fluorobenzonitrile (331 mg, 2.74 mmol, 2 eq. ) was added, and stirred for another 16 h at 50℃. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and the precipitated solid was collected by filtration, washed with H2O (5 mL x 3) , and dried under reduced pressure to afford the title compound (110 mg, 43.2 %yield) as a white solid.

[0709] LCMS: m / z 349.20 / 351.20 [M+1] +.

[0710] Synthesis of 5-bromo-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinonitrile.

[0711] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0712] To a solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (509 mg, 2.53 mmol, 1.1 eq. ) in DMF (15 mL) was added NaH (110 mg, 2.76 mmol, 60%wt, 1.2 eq. ) at 0 ℃, then stirred for 0.5 h under nitrogen atmosphere. 5-Bromo-2-chloronicotinonitrile (500 mg, 2.30 mmol, 1 eq. ) was added, stirred for another 2h at rt.The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) to afford the title compound (552 mg, 62.8 %yield) as a white solid.

[0713] LCMS: m / z 382.20 / 384.20 [M+1] +.

[0714] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- (piperidin-4-yloxy) nicotinonitrile.

[0715] To a solution of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (550 mg, 1.44 mmol, 1 eq. ) in DCM (6 mL) was added TFA (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8 with NH4OH aqueous, and extracted with DCM (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the title compound (392 mg, 96.5 %yield) as white solid.

[0716] LCMS: m / z 282.15 / 284.15 [M+1] +.

[0717] Step 3. Synthesis of 5-bromo-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinonitrile.

[0718] To a stirred solution of 5-bromo-2- (piperidin-4-yloxy) nicotinonitrile (392 mg, 1.39 mmol, 1 eq. ) and TEA (421 mg, 4.17 mmol, 3 eq) in DCM (4 mL) was added MsCl (191 mg, 1.67 mmol, 1.2 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (2: 1) to afford the title compound (420 mg, 83.9 %yield) as a white solid.

[0719] LCMS: m / z 360.35 / 362.35 [M+1] +.

[0720] EXAMPLES 41-44: Applying a similar chemistry, the following compounds (compound 41 to compound 50) were prepared:

[0721] EXAMPLE 51: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (5- (methylsulfonyl) isoindolin-2-yl) benzonitrile (compound 51) .

[0722] Step 1. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-nitrobenzonitrile.

[0723] To a solution of 5-fluoro-2-nitrobenzonitrile (300 mg, 1.81 mmol, 1 eq) and 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (412 mg, 1.99 mmol, 1.1 eq. ) in DMF (5 ml) was added Cs2CO3 (1.77 g, 5.42 mmol, 3 eq. ) , and stirred at rt for 2 h under nitrogen. The resulting mixture is diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) to afford the title compound (600 mg, 94.0%yield) as a yellow solid.

[0724] LCMS: m / z 354.20 [M+1] +.

[0725] Step 2. Synthesis of 2-amino-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile.

[0726] To a solution of 5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} -2-nitrobenzonitrile (200 mg, 0.566 mmol, 1 eq. ) in THF (5 ml) and H2O (5 ml) was added Na2S2O4 (493 mg, 2.83 mmol, 5 eq. ) at 0 ℃ and stirred for 0.5 h under nitrogen. The resulting mixture is diluted with saturated NaHCO3 (5 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combine organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (2: 1) to afford the title compound (70 mg, 38.2%yield) as a yellow solid.

[0727] LCMS: m / z 324.00 [M+1] +.

[0728] Step 3. Synthesis of 2-bromo-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile.

[0729] To a mixture of 2-amino-5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} benzonitrile (70 mg, 0.216 mmol, 1 eq. ) and CuBr (155 mg, 1.08 mmol, 5 eq. ) in ACN (3 ml) was added tert-butyl nitrite (223 mg, 2.16 mmol, 10 eq. ) at 0 ℃ under nitrogen and then stirred at 65 ℃ for 2 h. The resulting mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) to afford the title compound (60 mg, 71.6 %yield) as a yellow solid.

[0730] LCMS: m / z 387.25 / 389.25 [M+1] +.

[0731] Step 4. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (5- (methylsulfonyl) isoindolin-2-yl) benzonitrile (compound 51) .

[0732] Applying a similar coupling condition described in the synthesis of compound 63, the title compound was obtained (18.3 mg, 35.2%yield) as a white solid.

[0733] LCMS: m / z 504.25 [M+1] +.

[0734] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.91 –7.83 (m, 2H) , 7.71 –7.65 (m, 2H) , 7.61 –7.49 (m, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 3.21 (s, 3H) .

[0735] EXAMPLE 52 and 53: Synthesis of 2- (6-bromo-2H-indazol-2-yl) -5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile (compound 52) and 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (6- (methylsulfonyl) -2H-indazol-2-yl) benzonitrile (compound 53) .

[0736] Step 1. Synthesis of 2- (6-bromo-2H-indazol-2-yl) -5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile (compound 52) .

[0737] To a solution of 4-bromo-2-nitrobenzaldehyde (300 mg, 1.30 mmol, 1 eq. ) , 2-amino-5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} benzonitrile (464 mg, 1.43 mmol, 1.1 eq. ) , Ph2SiH2 (625 mg, 3.39 mmol, 2.6 eq.) and 4-methyl-1-phenyl-2, 3-dihydrophosphole 1-oxide (201 mg, 1.04 mmol, 0.8 eq. ) in dry toluene (10 ml) was stirred at 110 ℃ for 16 h in a sealed tube. The resulting mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (3: 1) and Prep-TLC (DCM: MeOH=50: 1) to afford the title compound (250 mg, 38 %yield) as a yellow solid.

[0738] LCMS: m / z 502.80 / 504.80 [M+1] +.

[0739] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.98 –7.92 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.55 –7.52 (m, 1H) , 7.47 –7.43 (m, 2H) , 7.42 –7.36 (m, 1H) , 7.33 –7.27 (m, 2H) , 7.24 –7.21 (m, 1H) .

[0740] Step 2. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (6- (methylsulfonyl) -2H-indazol-2-yl) benzonitrile (compound 53) .

[0741] Applying a similar chemistry as in step 5 of compound 28, the tile compound was prepared.

[0742] LCMS: m / z 503.20 [M+1] +.

[0743] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.04 –7.90 (m, 4H) , 7.70 –7.64 (m, 2H) , 7.60 –7.51 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) .

[0744] EXAMPLE 54: Applying a similar chemistry described above, compound 54 was prepared.

[0745] Intermediates:

[0746] Synthesis of 4- (5-hydroxypyridin-3-yl) benzonitrile.

[0747] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (500 mg, 2.87 mmol, 1 eq. ) , (4-cyanophenyl) boronic acid (507 mg, 3.45 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (188 mg, 0.28 mmol, 0.1 eq. ) and potassium carbonate (1.19 g, 8.61 mmol, 3 eq. ) in a mixture of 1, 4-dioxane (15 mL) and H2O (2 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 80℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (50: 1) to afford the title compound (370 mg, 65.7%yield) as a yellow solid.

[0748] LCMS: m / z 197.20 [M+1] +.

[0749] Synthesis of 5-phenylpyridin-3-ol.

[0750] A mixture of 4-bromopyridin-3-ol (500 mg, 2.87 mmol, 1 eq. ) , phenylboronic acid (421 mg, 3.45 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (188 mg, 0.28 mmol, 0.1 eq. ) and potassium carbonate (1.19 g, 8.61 mmol, 3 eq. ) in a mixture of 1, 4-dioxane (15 mL) and H2O (2 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 80℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (50: 1) to afford the title compound (400 mg, 81.5%yield) as a yellow solid.

[0751] LCMS: m / z 172.15 [M+1] +.

[0752] Synthesis of 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyridin-3-ol.

[0753] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (500 mg, 2.87 mmol, 1 eq. ) , (4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (655 mg, 3.45 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (188 mg, 0.28 mmol, 0.1 eq. ) and potassium carbonate (1.19 g,  8.61 mmol, 3 eq. ) in a mixture of 1, 4-dioxane (15 mL) and H2O (2 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 80℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (50: 1) to afford the title compound (450 mg, 65.6%yield) as a yellow solid.

[0754] LCMS: m / z 240.25 [M+1] +.

[0755] Synthesis of 5-fluoro- [2, 3'-bipyridin] -5'-ol.

[0756] Step 1. Synthesis of 5-fluoro-5'-methoxy-2, 3'-bipyridine.

[0757] A mixture of (5-methoxypyridin-3-yl) boronic acid (500 mg, 3.3 mmol, 1 eq) , 2-bromo-5-fluoropyridine (690 mg, 4 mmol, 1.2 eq) , Pd (DtBPF) Cl2 (214 mg, 0.33 mmol, 0.1 eq) and potassium carbonate (1.35 g, 9.9 mmol, 3 eq) in a mixture of 1, 4-dioxane (15 mL) and H2O (2 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 100℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (2: 1) to afford the title product (433 mg, 64%yield) as a yellow solid.

[0758] LCMS: m / z 205.15 [M+1] +.

[0759] Step 2. Synthesis of 5-fluoro- [2, 3'-bipyridin] -5'-ol.

[0760] To a mixture of 5-fluoro-5'-methoxy-2, 3'-bipyridine (430 mg, 2.1 mmol, 1 eq) in dry DCM (15 mL) was added BBr3 (10.6 mL, 10.6 mmol, 5 eq, 1M / DCM) dropwise at rt. The reaction was stirred under nitrogen at 50℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated, quenched with sat. NaHCO3 (30 mL) at 0℃. The reaction mixture was extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (90: 1) to afford the title product (235 mg, 59%yield) as a yellow solid.

[0761] LCMS: m / z 191.20 [M+1] +.

[0762] Synthesis of 5- (pyrimidin-2-yl) pyridin-3-ol.

[0763] To a solution of 5-bromopyridin-3-ol (500 mg, 2.87 mmol, 1 eq. ) , 2- (tributylstannyl) pyrimidine (1.59 g, 4.31 mmol, 1.5 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (219 mg, 0.287 mmol, 0.1 eq. ) and CuI (54.7 mg, 0.287 mmol, 0.1 eq. ) in DMF (10 mL) was degassed and purged with N2 for three times. The reaction was stirred at 100℃ for 16 h.  The resulting mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM / MeOH (10 / 1) (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with 10%KF aqueous (10 mL*2) , brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH = 10: 1 to afford the title compound (300 mg, 60.3%yield) as brown solid.

[0764] LCMS: m / z 174.20 [M+1] +.

[0765] Synthesis of 5- [4- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] pyridin-3-ol.

[0766] A mixture of 5-bromopyridin-3-ol (1 g, 5.75 mmol, 1 eq. ) , 4- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole (938 mg, 6.90 mmol, 1.2 eq. ) , CuI (2.19 g, 11.50 mmol, 2 eq. ) L-proline (1.32 g, 11.50 mmol, 2 eq. ) and K2CO3 (2.38 g, 17.24 mmol, 3 eq. ) in DMSO (12 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) and filtered. The filtrate was extracted with EtOAc (15 mL x 3) , washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: PE: EtOAc (1: 1: 1) to afford the title compound (105 mg, 8.0 %yield) as a white solid.

[0767] LCMS: m / z 230.20 [M+1] +.

[0768] EXAMPLES 55-60: Applying a similar chemistry described above, the following compounds were prepared:

[0769] EXAMPLE 61: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) benzonitrile (compound 61) .

[0770] Step 1. Synthesis of 3-bromo-5- (3, 4-difluorophenyl) pyridine.

[0771] A mixture of 3-bromo-5-iodopyridine (2 g, 7.04 mmol, 1 eq. ) , (3, 4-difluorophenyl) boronic acid (1.33 g, 8.45 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (517 mg, 0.70 mmol, 0.1 eq. ) and dipotassium carbonate (2.92 g, 21.13 mmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (24 mL) and H2O (3 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 90 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column  chromatography, eluting with PE: EtOAc (15: 1～12: 1) to afford the title compound (1.03 g, 54.1%yield) as a white solid.

[0772] LCMS: m / z 270.15 / 272.15 [M+1] +.

[0773] Step 2. Synthesis of 3- (3, 4-difluorophenyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine.

[0774] A mixture of 3-bromo-5- (3, 4-difluorophenyl) pyridine (300 mg, 1.11 mmol, 1 eq. ) , B2Pin2 (338 mg, 1.33 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (91 mg, 0.111 mmol, 0.1 eq. ) and KOAc (323 mg, 3.33 mmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (8 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 90 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to rt, filtered through celite and washed with DCM: MeOH=10: 1 (20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude compound (350 mg) as brown oil.

[0775] LCMS: m / z 318.15 [M+1] +.

[0776] Step 3. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) benzonitrile.

[0777] A mixture of 5- (bromomethyl) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) benzonitrile (215 mg, 0.555 mmol, 1 eq. ) , 3- (3, 4-difluorophenyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (350 mg, 1.11 mmol, 2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (46 mg, 0.056 mmol, 0.1 eq. ) and Na2CO3 (175 mg, 1.65 mmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (8 mL) and H2O (1 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 90 ℃ for 6 h. The mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (90: 1) and Prep-HPLC DCM: MeOH (40: 1) to afford the title compound (101.5 mg, 36.8 %yield) as a white solid.

[0778] LCMS: m / z 498.10 [M+1] +.

[0779] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.87 –7.82 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.57 –7.49 (m, 3H) , 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.00 –3.93 (m, 4H) , 3.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.70 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 1.92 –1.77 (m, 3H) , 1.38 –1.26 (m, 2H) .

[0780] EXAMPLE 62: Applying similar chemistry described above, compound 62 was prepared.

[0781] EXAMPLE 63: Synthesis of 3- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} -5- (5-methanesulfonyl-2, 3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) benzonitrile (compound 63) .

[0782] Step 1-1. Synthesis of 3-bromo-5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} benzonitrile.

[0783] A mixture of 3, 5-dibromobenzonitrile (100 mg, 0.383 mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (79 mg, 0.383 mmol, 1 eq. ) , Cs2CO3 (374.6 mg, 1.15 mmol, 3 eq. ) , CuCl (19.0 mg, 0.19 mmol, 0.5 eq. ) and 2,2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (35.3 mg, 0.19 mmol, 0.5 eq. ) in NMP (4 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 110 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with EtOAc (30 mL) , washed with brine (5 mL x 4) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (90: 1) to afford the crude title compound (46 mg) as colorless oil.

[0784] LCMS: m / z 387.15 / 389.15 [M+1] +.

[0785] Step 1-2. Synthesis of 3-bromo-5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} benzo-nitrile.

[0786] A mixture of 3, 5-dibromobenzonitrile (50 mg, 0.25 mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (51.8 mg, 0.25 mmol, 1 eq. ) , 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyclooctadecane (39.6 mg, 0.15 mmol, 0.6 eq. ) and potassium 2-methylpropan-2-ol (28.3 mg, 0.25 mmol, 1 eq. ) in DMSO (3 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 125 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with EtOAc (30 mL) , washed with brine (10 mL x 4) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC DCM: MeOH (40: 1) to afford the crude title compound (34 mg) as colorless oil.

[0787] LCMS: m / z 387.15 / 389.15 [M+1] +.

[0788] Step 2. Synthesis of 3- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} -5- (5-methane-sulfonyl-2, 3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) benzonitrile (compound 63) .

[0789] A mixture of 3-bromo-5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} benzonitrile (80 mg, 0.206 mmol, 1 eq. ) , 5-methanesulfonyl-2, 3-dihydro-1H-isoindole (61.1 mg, 0.31 mmol, 1.5 eq. ) , Pd2 (dba) 3 (19.0 mg, 0.021 mmol, 0.1 eq. ) , XantPhos (18.0 mg, 0.031 mmol, 0.15 eq. ) and sodium 2-methylpropan-2-olate (59.6 mg, 0.62 mmol, 3 eq. ) in dioxane (4 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 125 ℃for 16 h. The mixture was diluted with H2O (30 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) , washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The  residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (90: 1) and Prep-HPLC DCM: MeOH (40: 1) to afford the title compound (23.1 mg, 22.2 %yield) as a white solid.

[0790] LCMS: m / z 504.05 [M+1] +.

[0791] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.96 –7.82 (m, 4H) , 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.53 (dd, J = 18.5, 8.9 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 4.71 (s, 4H) , 3.20 (s, 3H) .

[0792] EXAMPLES 64-65: Applying the chemistry described above, compounds 64 and 65 were prepared.

[0793] EXAMPLE 66: Synthesis of 4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) benzonitrile (compound 66) .

[0794] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5-bromo-2-cyanophenoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate.

[0795] To a mixture of 4-bromo-2-hydroxybenzonitrile (2.00 g, 10.1 mmol, 1.0eq. ) , tert-butyl 4-(hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate (3.26 g, 15.2 mmol, 1.5 eq. ) , PPh3 (3.98 g, 15.2 mmol, 1.5 eq. ) in dry THF (30 mL) was added DIAD (3.07 g, 15.2 mmol, 1.5 eq. ) dropwise at 0℃. The reaction was stirred at rt for 16h. The resulting mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column  chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) to afford the title compound (3.85 g, 96.5%yield) as a white solid.

[0796] LCMS: m / z 395.10 / 397.10 [M+1] +.

[0797] Step 2. Synthesis of 4-bromo-2- (piperidin-4-ylmethoxy) benzonitrile.

[0798] To a solution of tert-butyl 4- ( (5-bromo-2-cyanophenoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (1.2 g, 3.04 mmol, 1 eq. ) in DCM (15 mL) was added TFA (5 mL) . The reaction was stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated, dissolved in DCM (20 mL) , adjusted pH to 9 with NH4OH, and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to produce a crude product (730 mg) as a yellow solid.

[0799] LCMS: m / z 295.15 / 297.15 [M+1] +.

[0800] Step 3. Synthesis of 4-bromo-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) benzo-nitrile.

[0801] To a solution of 4-bromo-2- (piperidin-4-ylmethoxy) benzonitrile (730 mg, 2.47 mmol, 1.0eq. ) and triethylamine (624 mg, 6.18 mmol, 2.5 eq. ) in DCM (15 mL) was added MsCl (311 mg, 2.72 mmol, 1.1 eq. ) dropwise at 0℃. The reaction was stirred at rt for 2h. The resulting mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (2: 1) to afford the title compound (890 mg, 96.6%yield) as a white solid.

[0802] LCMS: m / z 373.20 / 375.20 [M+1] +.

[0803] Step 4. Synthesis of 4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methyl-sulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) benzonitrile

[0804] Applying a similar coupling condition described in the synthesis of compound 39, the title compound was obtained (59.3 mg, 29.6 %yield) as a white solid.

[0805] LCMS: m / z 500.15 [M+1] +.

[0806] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.78 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.64 –7.57 (m, 1H) , 7.46 (dd, J = 18.1, 8.9 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.76 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.77 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.03 –1.93 (m, 3H) , 1.54 –1.41 (m, 2H) .

[0807] EXAMPLE 67: Synthesis of 5- ( (4- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) benzonitrile (compound 67) .

[0808] Step 1. Synthesis of 4- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol.

[0809] A mixture of 4-bromopyridin-3-ol (800 mg, 4.6 mmol, 1 eq. ) , (3, 4-difluorophenyl) -boronic acid (1.09 g, 6.9 mmol, 1.5 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (305 mg, 0.46 mmol, 0.1 eq. ) and potassium carbonate (1.9 g, 13.8 mmol, 3 eq. ) in a mixture of 1, 4-dioxane (15 mL) and H2O (2 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred under nitrogen at 100℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (30: 1) and prep-TLC (20: 1) to afford the title product (100 mg, 10.5%yield) as brown solid.

[0810] LCMS: m / z 208.05 [M+1] +.

[0811] Step 2. Synthesis of 5- ( (4- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) benzonitrile (compound 67) .

[0812] Applying a similar coupling condition described in the synthesis of compound 39, the title compound was obtained (36.8 mg, 14.9 %yield) as a white solid.

[0813] LCMS: m / z 500.30 [M+1] +.

[0814] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.83 –7.76 (m, 1H) , 7.67 –7.61 (m, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.50 –7.41 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.80 (t, J = 12.6 Hz, 2H) , 2.05 –1.95 (m, 3H) , 1.55 –1.43 (m, 2H) .

[0815] EXAMPLE 68: Synthesis of 5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl} -2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzonitrile (compound 68) .

[0816] Step 1. Synthesis of 4-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-imidazole.

[0817] To a solution of 4-iodo-1H-imidazole (20 g, 103 mmol, 1 eq. ) in dry DMF (300 mL) was added NaH (4.5 g, 113.4 mmol, 1.1 eq. ) in one portion at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 0.5 h under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added SEMCl (18.8 g, 113.4 mmol, 1.1 eq. ) slowly and stirred  at rt for another 2 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aqueous (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (100: 1) to afford the title compound (25.7 g, 74.1%yield) as yellow oil.

[0818] LCMS: m / z 325.10 [M+1] +.

[0819] Step 2. Synthesis of 5- (3, 4-difluorophenyl) -1- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazole.

[0820] A mixture of 5-iodo-1- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazole (5 g, 15.42 mmol, 1 eq. ) , (3,4-difluorophenyl) boronic acid (4.87 g, 30.84 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (DtBPF) Cl2 (1 g, 1.54 mmol, 0.1 eq. ) and dipotassium carbonate (6.39 g, 46.3 mmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (80 mL) and H2O (10 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. After cooling to rt, the reaction mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: EtOAc (4: 1) to afford the title compound (2.08 g, 43.4%yield) as brown oil.

[0821] LCMS: m / z 311.25 [M+1] +.

[0822] Step 3. Synthesis of 5- (3, 4-difluorophenyl) -1H-imidazole.

[0823] A solution of 4- (3, 4-difluorophenyl) -1- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazole (2.08 g, 6.70 mmol, 1 eq. ) in DCM: TFA= (25 mL: 14 mL) was stirred at rt for 5 h under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated and dissolved in H2O (15 mL) and DCM (20 mL) . The pH was adjusted to 8 by adding NH4OH and extracted with DCM (20 mL x 3) , dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography, eluting with DCM: MeOH (25: 1) to afford the title compound (1.15 g, 95.2%yield) as a yellow solid.

[0824] LCMS: m / z 180.95 [M+1] +.

[0825] Step 4. Synthesis of ethyl 1-methanesulfonylpiperidine-4-carboxylate.

[0826] To a solution of ethyl piperidine-4-carboxylate (15 g, 95.4 mmol, 1 eq) in DCM (200 mL) was added triethylamine (33 mL, 238.5 mmol, 2.5 eq. ) . The reaction solution was cooled to 0 ℃ and methanesulfonyl chloride (12.02 g, 104.9 mmol, 1.1 eq) was added dropwise. After 10 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2h. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) . The organic layer was separated and extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL) and brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to afford the title compound (22.04 g, 93.5%yield) as a white solid.

[0827] LCMS: m / z 236.15 [M+1] +.

[0828] Step 5. Synthesis of (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methanol.

[0829] To a solution of ethyl 1-methanesulfonylpiperidine-4-carboxylate (22 g, 93.49 mmol, 1 eq. ) in THF (250 mL) was added diisobutylaluminum hydride (187 mL, 187 mmol, 2 eq, 1M) dropwised at 0 ℃, and stirred at rt for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction solution was diluted with THF (250 mL) at 0 ℃, and quenched with H2O (7.5 mL) , NaOH (15%wt, 7.5 mL) , stirred at 0 ℃ for 10 mins, then added H2O (18.7 mL) and stirred at rt for 15 mins, and added Na2SO4, and stirred at rt for 15 mins. The mixture was filtered thought celite, washed with THF (100 mL x 3) and concentrated. The resulting residue was purified by column chromatography, eluting with DCM: MeOH (40: 1) to afford the title compound (8.2 g, 45 %yield) as a white solid.

[0830] LCMS: m / z 194.25 [M+1] +.

[0831] Step 6. Synthesis of methyl 3-cyano-4- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzoate.

[0832] A mixture of methyl 3-cyano-4-fluorobenzoate (4 g, 22.32 mmol, 1 eq. ) , (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methanol (4.31 g, 22.32 mmol, 1 eq. ) and dipotassium carbonate (9.26 g, 66.98 mmol, 3 eq. ) in DMF (50 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 100 ℃ for 4 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) , washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: EtOAc (30: 1) to afford the title compound (3.7 g, 47%yield) as a white solid.

[0833] LCMS: m / z 353.25 [M+1] +.

[0834] Step 7. Synthesis of 5- (hydroxymethyl) -2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzonitrile.

[0835] To a mixture of methyl 3-cyano-4- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzoate (4.7 g, 13.33 mmol, 1 eq. ) in THF (60 mL) was added lithium (1+) boranuide (26.7 mL, 53.4 mmol, 2.4 eq) dropwise at 0 ℃, and stirred at rt for 24 h under nitrogen atmosphere. The mixture was quenched by adding NH4Cl (8 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic extract was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (50: 1) to afford the title compound (2.5 g, 57.7%yield) as a white solid.

[0836] LCMS: m / z 325.10 [M+1] +.

[0837] Step 8. Synthesis of 5- (bromomethyl) -2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzonitrile.

[0838] A mixture of 5- (hydroxymethyl) -2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzonitrile (1 g, 3.08 mmol, 1 eq. ) and triphenylphosphane (1.21 g, 4.62 mmol, 1.5 eq. ) in DCM (12 mL) was added tetrabromomethane (1.53 g, 4.62 mmol, 1.5 eq. ) dropwise at 0℃. The reaction was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was extracted with DCM (20 mL x 3) , washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (2:1) to afford the title compound (1.13 g, 85.1%yield) as a white solid.

[0839] LCMS: m / z 387.05 / 389.05 [M+1] +.

[0840] Step 9. Synthesis of 5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl} -2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzonitrile (compound 68) .

[0841] A mixture of 5- (bromomethyl) -2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] benzo-nitrile (150 mg, 0.387 mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) -1H-imidazole (76.7 mg, 0.42 mmol, 1.1 eq. ) and dipotassium carbonate (160 mg, 1.16 mmol, 3 eq. ) in ACN (4 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 90 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (10 mL) , and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic extract was washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (30: 1) and Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (19.6 mg, 10.3 %yield) as a white solid.

[0842] LCMS: m / z 487.35 [M+1] +.

[0843] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H) , 7.34 –7.20 (m, 2H) , 7.18 –7.14 (m, 2H) , 7.13 –7.02 (m, 3H) , 5.25 (s, 2H) , 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.80 –2.74 (m, 2H) , 2.01 –1.90 (m, 3H) , 1.52 –1.39 (m, 2H) .

[0844] EXAMPLE 69: Synthesis of 4- ( (4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-1-yl) methyl) -6- ( (1-(methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) picolinonitrile (compound 69) .

[0845] Step 1. Synthesis of 2- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) oxy) -6-chloroisonicotinic acid.

[0846] To a solution of 2, 6-dichloroisonicotinic acid (6.8 g, 35.4 mmol) and tert-butyl 4-hydr-oxypiperidine-1-carboxylate (8.5 g, 42.5 mmol) in DMSO (80 mL) was added NaH (2.8 g, 70.83 mmol, 60%wt) in one portion and stirred under nitrogen at 50℃ for 2 h. The mixture was cooled to room temperature and quenched  with saturated NH4Cl aqueous solution (40 ml) . The reaction mixture was adjusted to pH 4 with aqueous 2 N HCl and extracted with EtOAc (50ml x 3) . The combined extracts were washed with brine (60 ml x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (6 / 1～2 / 1) to afford the title compound (9.1 g, 71.9%yield) as a white solid.

[0847] LCMS: m / z 357.10 [M+1] +.

[0848] Step 2. Synthesis of tert-butyl4- ( (6-chloro-4- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0849] To a solution of 2- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) oxy) -6-chloroisonicotinic acid (2 g, 5.61 mmol) in anhydrous THF (30 mL) was added BH3·THF (10 mL, 1M in THF) at 0 ℃ and stirred under nitrogen at rt for 16 h. The mixture was quenched with 1N HCl at 0 ℃, followed by extraction with DCM (30 ml x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 2%～3%MeOH in DCM to afford the title compound (1.6 g, 86.3 %yield) as colorless oil.

[0850] LCMS: m / z 343.25 [M+1] +.

[0851] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- ( (4- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -6-chloropyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0852] To a stirred solution of tert-butyl 4- ( (6-chloro-4- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl) oxy) pi-peridine-1-carboxylate (1.4 g, 4 mmol) in DCM (20 mL) was added imidazole (0.4 g, 6.12 mmol) and TBSCl (0.7 g, 4.9 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at rt for 3 h. The reaction mixture was quenched with H2O, extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined extracts were washed with saturated aqueous NaHCO3 solution (20 ml x 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with MeOH / DCM (80 / 1) to afford the title compound (1.3 g, 62.8%yield) as a white solid.

[0853] LCMS: m / z 458.10 [M+1] +.

[0854] Step 4. Synthesis of tert-butyl 4- ( (4- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -6-cyanopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0855] To a solution of tert-butyl 4- ( (4- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -6-chloro-pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (200.0 mg, 0.44 mmol) in DMA (10 mL) was added Zn (CN) 2 (61.6 mg, 0.53 mmol) , Zn (34.3 mg, 0.53 mmol) , Pd (OAc) 2 (33.4 mg, 0.04 mmol) and DPPF (48.5 mg, 0.09 mmol) . The reaction mixture was degassed and purged with nitrogen 3 times and stirred under nitrogen atmosphere at 130 ℃for 1 h. The reaction was cooled to rt and diluted with H2O (20 ml) and extracted with EtOAc (20 ml x 3) . The combined extracts were washed with brine (20 ml x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC with EtOAc / PE (1: 5) to afford the title compound (130.0 mg, 66.3%yield) as a white solid.

[0856] LCMS: m / z 448.25 [M+1] +.

[0857] Step 5. Synthesis of tert-butyl 4- ( (6-cyano-4- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0858] A mixture of tert-butyl 4- ( (4- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -6-cyanopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (160.0 mg, 0.36 mmol) and TBAF (186.9 mg, 0.71 mmol) in anhydrous THF (5 mL) was stirred rt for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (2 mL) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC with MeOH: DCM (15: 1) to afford the title compound (110.0 mg, 92.2%yield) as a white solid.

[0859] LCMS: m / z 334.25 [M+1] +.

[0860] Step 6. Synthesis of tert-butyl 4- ( (6-cyano-4- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0861] To a solution of tert-butyl 4- ( (6-cyano-4- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (300 mg, 0.89 mmol) and triethylamine (227.6 mg, 2.25 mmol) in DCM (10 mL) was added MsCl (113.4 mg, 0.99 mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1.5 h. After completion, the reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (320.0 mg, 86.42%yield) as a white solid.

[0862] LCMS: m / z 412.25 [M+1] +.

[0863] Step 7. Synthesis of 4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridine

[0864] A mixture of 4-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridine (400.0 mg, 2.03 mmol) , (4-fluorophenyl) boronic acid (426.1 mg, 3.04 mmol) , K2CO3 (841.7 mg, 6.09 mmol) and Pd (DtBPF) Cl2 (132.1 mg, 0.20 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was degassed, purged with nitrogen 3 times and stirred under nitrogen at 100 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (20 mL) , and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (8: 1～5: 1) to afford the title compound (411.0 mg, 95.3%yield) as a white solid.

[0865] LCMS: m / z 213.10 [M+1] +.

[0866] Step 8. Synthesis of tert-butyl 4- ( (6-cyano-4- ( (4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[0867] A mixture of tert-butyl 4- ( (6-cyano-4- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (230.0 mg, 0.55 mmol) , 4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridine (118.6 mg, 0.56 mmol) and Cs2CO3 (546 mg, 1.68 mmol) in DMF (8 mL) was stirred at 50℃ for 2 h. After completion, the reaction was quenched with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (10 ml x 3) . The combined extracts were washed with brine (15 ml x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced  pressure. The residue was purified by Prep-TLC (DCM: MeOH = 20 : 1) to afford the title compound (200.0 mg, 67.3 %yield) as a white solid.

[0868] LCMS: m / z 528.40 [M+1] +.

[0869] Step 9. Synthesis of 4- ( (4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-1-yl) methyl) -6- (piperidin-4-yloxy) picolinonitrile.

[0870] To a solution of tert-butyl 4- ( (6-cyano-4- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (45.0 mg, 0.08 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction was stirred at rt for 1 h. The mixture was adjusted to pH 9 with NH4OH, followed by extraction with DCM (10 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to produce the crude product (41.0 mg) as brown solid.

[0871] LCMS: m / z 428.40 [M+1] +.

[0872] Step 10. Synthesis of 4- ( (4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-1-yl) methyl) -6- ( (1-(methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) picolinonitrile (compound 69) .

[0873] To a solution of 4- ( (4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-1-yl) methyl) -6- (piperidin-4-yloxy) picolinonitrile (41 mg, 0.01 mmol) and triethylamine (26.0 mg, 0.25 mmol) in DCM (5 mL) was added MsCl (12.9 mg, 0.11 mmol) dropwise at 0℃. The reaction was stirred at rt for 1 h. The resulting mixture was quenched with H2O (5 mL) and extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by Prep-HPLC with MeOH / DCM (1: 25) to afford the title compound (15.1 mg, 28.7%yield) as a white solid.

[0874] LCMS: m / z 506.10 [M+1] +.

[0875] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.71 –7.62 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 5.27 –5.18 (m, 1H) , 3.53 –3.41 (m, 2H) , 3.29 –3.15 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.13 –2.04 (m, 2H) , 1.92 –1.86 (m, 2H) .

[0876] EXAMPLE 70: Synthesis of 2- [ (1-methanesulfonylpi0eridin-4-yl) methoxy] -5- [ (3-phenyl-2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) methyl] benzonitrile (compound 70) .

[0877] Step 1. Synthesis of tert-butyl 3-phenyl-2, 5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate.

[0878] A mixture of iodobenzene (1 g, 19.6 mmol) , tert-butyl 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 5-dihydropyrrole-1-carboxylate (6.9 g, 23.5 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (1.43 g, 1.96 mmol) and K2CO3 (8.1 mg, 58.8 mmol) in a mixture of dioxane (40 mL)  / H2O (5 mL) was stirred under nitrogen atmosphere at 80 ℃ for 4 h. The reaction mixture was quenched with H2O (30 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined  organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (97%: 3%) to afford the title compound (3.3 g, 68.8 %yield) as yellow oil.

[0879] LCMS: m / z 246.25 [M+1] +.

[0880] Step 2. Synthesis of 3-phenyl-2, 5-dihydro-1H-pyrrole.

[0881] A solution of tert-butyl 3-phenyl-2, 5-dihydropyrrole-1-carboxylate (3.3 mg, 13.5 mmol) in a mixture of DCM: TFA= (30 mL: 10 mL) was stirred under nitrogen atmosphere at rt for 3 h. The mixture was concentrated and diluted with H2O (10 mL) and DCM (20 mL) . The pH was adjusted to 8 by adding NH4OH and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and evaporated. The resulting residue was purified by column chromatography, eluting with DCM: MeOH (92: 8) to afford the title compound (1.8 g, 91.8 %yield) as brown solid.

[0882] LCMS: m / z 146.30 [M+1] +.

[0883] Step 3. Synthesis of 2- [ (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) methoxy] -5- [ (3-phenyl-2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) methyl] benzonitrile (compound 70) .

[0884] A similar reductive amination reaction condition described above was applied to give the title compound (16 mg, 33.8%yield) as a white solid.

[0885] LCMS: m / z 452.20 [M+1] +.

[0886] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.38 –7.33 (m, 2H) , 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 9.4 Hz, 2H) , 6.28 (s, 1H) , 4.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.60 –3.51 (m, 4H) , 2.82 (s, 3H) , 2.72 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 1.93 –1.80 (m, 3H) , 1.42 –1.28 (m, 2H) .

[0887] EXAMPLE 71: Synthesis of 5- ( (4, 6-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-d] thiazol-5-yl) methyl) -2- ( (1-(methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) benzonitrile (compound 71) .

[0888] Compound 71 was prepared from 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [3, 4-d] thiazole hydrochloride and 5-formyl-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methoxy) benzonitrile using a similar reductive amination reaction described above to provide the title compound (37.4 mg, 55.8%yield) as a white solid.

[0889] LCMS: m / z 433.30 [M+1] +.

[0890] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.93 –3.89 (m, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.82 (t, J = 2.8 Hz, 2H) , 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.72 (t, J = 11.2 Hz, 2H) , 1.95 –1.80 (m, 3H) , 1.42 –1.28 (m, 2H) .

[0891] EXAMPLE 72: Synthesis of 4- (isoindolin-2-ylmethyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenethyl) pyridin-2 (1H) -one (compound 72) .

[0892] Step 1. Synthesis of 4- (isoindolin-2-ylmethyl) pyridin-2 (1H) -one.

[0893] To a solution of isoindoline hydrochloride (948 mg, 6.09 mmol) in MeOH (20 mL) was added NaOAc (1.3 g, 16.24 mmol) and stirred at rt for 20 min. A solution of 2-oxo-1, 2-dihydro-pyridine-4-carbaldehyde (500 mg, 4.06 mmol) in MeOH (5 ml) was added dropwise under nitrogen atmosphere and stirred for additional 0.5 h. To the reaction mixture NaBH3 (CN) (640.7 mg, 8.12 mmol) was added in portions and stirred at rt for 4 h. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 4%MeOH in DCM to afford the title compound (520 mg, 50.9 %yield) as a white solid.

[0894] LCMS: m / z 227.10 [M+1] +.

[0895] Step 2. Synthesis of 1- (4-bromophenethyl) -4- (isoindolin-2-ylmethyl) pyridin-2 (1H) -one.

[0896] To a mixture of 4- (isoindolin-2-ylmethyl) pyridin-2 (1H) -one (100 mg, 0.44 mmol) and 1-bromo-4- (2-bromoethyl) benzene (128.3 mg, 0.48 mmol) in DMSO (8 mL) was added NaH (21.1 mg, 0.53 mmol, 60%wt) under nitrogen atmosphere and stirred at 50 ℃ for 3h. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC with PE: EtOAc (5: 1) to afford the title compound (58 mg, 30.5%yield) as a white solid.

[0897] LCMS: m / z 409.20 / 411.20 [M+1] +.

[0898] Step 3. Synthesis of 4- (isoindolin-2-ylmethyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenethyl) -pyridin-2 (1H) -one (compound 72) .

[0899] A mixture of 1- (4-bromophenethyl) -4- (isoindolin-2-ylmethyl) pyridin-2 (1H) -one (90 mg, 0.22 mmol. ) , NaSO2Me (112.2 mg, 1.09 mmol) , CuI (83.7 mg, 0.44 mmol) , L-proline (50.6 mg, 0.44 mmol) and K2CO3 (91.1 mg, 0.66 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred under nitrogen atmosphere at 135 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) and filtered. The filtrate was extracted with EtOAc (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The  residue was purified by Prep-TLC (DCM / MeOH =30 / 1) to afford the title compound (33.0 mg, 35.5%yield) as a white solid.

[0900] LCMS: m / z 409.70 [M+1] +.

[0901] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.23-7.16 (m, 4H) , 6.57 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.90 (s, 4H) , 3.76 (s, 2H) , 3.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.07 (s, 3H) .

[0902] EXAMPLE 73: Synthesis of 4- (isoindolin-2-ylmethyl) -1- (2- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) ethyl) pyridin-2 (1H) -one (compound 73) .

[0903] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- (2- (4- (isoindolin-2-ylmethyl) -2-oxopyridin-1 (2H) -yl) ethyl) piperazine-1-carboxylate.

[0904] To a stirred mixture of 4- (isoindolin-2-ylmethyl) pyridin-2 (1H) -one (545 mg, 2.40 mmol, 1 eq. ) and tert-butyl 4- (2-bromoethyl) piperazine-1-carboxylate (845 mg, 2.88 mmol, 1.2 eq. ) in DMSO (8 mL) was added NaH (241 mg, 6 mmol, 2.5 eq, 60%wt) and stirred for 3 h at 50℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC with PE: EtOAc (5: 1) to afford the title compound (401 mg, 38.0%yield) as a white solid.

[0905] LCMS: m / z 439.20 [M+1] +.

[0906] Step 2. Synthesis of 4- (isoindolin-2-ylmethyl) -1- (2- (piperazin-1-yl) ethyl) pyridin-2 (1H) -one.

[0907] To a solution of tert-butyl 4- (2- (4- (isoindolin-2-ylmethyl) -2-oxopyridin-1 (2H) -yl) ethyl) piperazine-1-carboxylate (150 mg, 0.34 mmol, 1 eq. ) in DCM (5 mL) was added TFA (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8 with NH4OH aqueous, extracted with DCM (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (121 mg, 99.8 %yield) as a yellow solid.

[0908] LCMS: m / z 339.15 [M+1] +.

[0909] Step 3. Synthesis of 4- (isoindolin-2-ylmethyl) -1- (2- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) ethyl) pyridin-2 (1H) -one (compound 73)

[0910] To a stirred solution of 4- (isoindolin-2-ylmethyl) -1- (2- (piperazin-1-yl) ethyl) pyridin-2 (1H) -one (121 mg, 0.36 mmol, 1 eq. ) and TEA (108 mg, 1.07 mmol, 3 eq) in DCM (4 mL) was added MsCl (62 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (30: 1) and Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (47.33 mg, 31.7 %yield) as a white solid.

[0911] LCMS: m / z 417.35 [M+1] +.

[0912] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.40 (s, 4H) , 6.80 (s, 1H) , 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.91 –4.83 (m, 2H) , 4.67 –4.54 (m, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 4.11 –3.77 (m, 4H) , 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.37 –3.19 (m, 4H) , 2.96 (s, 3H) .

[0913] EXAMPLE 74: Synthesis of 6- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) quinoline-8-carbonitrile (compound 74) .

[0914] Step 1. Synthesis of (2-amino-3-bromo-5-chlorophenyl) methanol.

[0915] To a solution of methyl 2-amino-3-bromo-5-chlorobenzoic acid (1 g, 3.99 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was added BH3·THF (7.9 mL, 19.96 mmol, 2.5M) at 0 ℃ and stirred under nitrogen at rt for 16 h. The mixture was quenched with water and aqueous 1N HCl (5 ml) at 0 ℃, followed by extraction with DCM (20 ml x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 2.5 %MeOH in DCM to afford the title compound (476 mg, 50.3%yield) as colorless oil.

[0916] LCMS: m / z 236.10 / 238.10 [M+1] +.

[0917] Step 2. Synthesis of 2-amino-3-bromo-5-chlorobenzaldehyde.

[0918] To a stirred solution of (2-amino-3-bromo-5-chlorophenyl) methanol (476 mg, 2.01 mmol) in CHCl3 (10 mL) was added MnO2 (1.7 g, 20.12 mmol) and stirred at 60 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (412 mg, 87.2%yield) as a yellow solid.

[0919] LCMS: m / z 234.15 / 236.15 [M+1] +.

[0920] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- (8-bromo-6-chloroquinolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate.

[0921] To a solution of 2-amino-3-bromo-5-chlorobenzaldehyde (412 mg, 1.76 mmol) in EtOH (10 mL) was added tert-butyl 4-acetylpiperidine-1-carboxylate (440.2 mg, 1.93 mmol) and KOH (9.9 mg, 0.18 mmol) . The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 80 ℃ for 8 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford a crude product. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc in PE (5: 1～3: 1) to afford the title compound (732 mg, 91.7%yield) as colorless oil.

[0922] LCMS: m / z 425.20 / 427.20 [M+1] +.

[0923] Step 4. Synthesis of tert-butyl 4- (6-chloro-8-cyanoquinolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate.

[0924] To a stirred solution of tert-butyl 4- (8-bromo-6-chloroquinolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.47 mmol) in NMP (8 mL) was added CuCN (42.1 mg, 0.47 mmol) . The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 160 ℃ for 12 h. The reaction mixture was quenched with H2O and filtered. The filtrate was extracted with EtOAc (30 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (3: 1) to afford the title compound (120 mg, 68.6%yield) as a white solid.

[0925] LCMS: m / z 372.30 [M+1] +.

[0926] Step 5. Synthesis of 6-chloro-2- (piperidin-4-yl) quinoline-8-carbonitrile.

[0927] To a solution of tert-butyl 4- (6-chloro-8-cyanoquinolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (135 mg, 0.36 mmol) in DCM (6 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was diluted with water (15mL) , adjusted pH to 9 with NH4OH and extracted with DCM (15mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford to crude product (103 mg) as a yellow solid.

[0928] LCMS: m / z 272.70 [M+1] +.

[0929] Step 6. Synthesis of 6-chloro-2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) quinoline-8-carbonitrile.

[0930] To a solution of 6-chloro-2- (piperidin-4-yl) quinoline-8-carbonitrile (102 mg, 0.38 mmol) in DCM (6 mL) was added triethylamine (113.9 mg, 1.12 mmol) , followed by addition of a solution of MsCl (47.3 mg, 0.41 mmol) in DCM (1 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at rt for 1h. The resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined extracts were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (125.0 mg, 95.1%yield) as a yellow solid.

[0931] LCMS: m / z 350.25 [M+1] +.

[0932] Step 7. Synthesis of 6- (isoindolin-2-ylmethyl) -2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) quinoline-8-carbonitrile (compound 74) .

[0933] The Suzuki reaction described above afforded the title compound (16.6 mg, 10.4%yield) as a gray solid.

[0934] LCMS: m / z 447.10 [M+1] +.

[0935] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.22 –7.12 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.88 (s, 4H) , 3.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 3.11 –3.03 (m, 1H) , 2.95 –2.85 (m, 5H) , 2.10 –2.01 (m, 2H) , 1.95 –1.85 (m, 2H) .

[0936] EXMAPLE 75: Applying a similar chemistry as described above, compound 75 was prepared:

[0937] EXAMPLE 76: Synthesis of 6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (4-(methylsulfonyl) phenoxy) quinoline-8-carbonitrile (compound 76) .

[0938] Step 1. Synthesis of 6-bromo-2-chloro-8-iodoquinoline.

[0939] To a solution of 6-bromo-8-iodoquinolin-2 (1H) -one (1.4 g, 4 mmol, 1 eq) in toluene (20 mL) was added DMF (876 mg, 12 mmol, 3 eq) and heated to 95 ℃ under nitrogen. To the mixture was added POCl3 (920 mg, 6 mmol, 1.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and quenched with saturated NaHCO3 aqueous (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (6: 94) to afford the title compound (926 mg, 63.1 %yield) as a white solid.

[0940] LCMS: m / z 368.25 / 370.25 [M+1] +.

[0941] Step 2. Synthesis of 6-bromo-8-iodo-2- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) quinoline.

[0942] A mixture of 6-bromo-2-chloro-8-iodoquinoline (684 mg, 1.86 mmol, 1 eq. ) , 4- (methylsulfonyl) phenol (386 mg, 2.24 mmol, 1.2 eq. ) and Cs2CO3 (1.22 g, 3.73 mmol, 2 eq. ) in DMF (10 mL) , was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 80 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was diluted with H2O (30 mL) , followed by extraction with EtOAc (20 mL×3) , washed with brine (20 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography EtOAc: PE (1: 10) to afford the title product (801 mg, 85.50 %yield) as a white solid.

[0943] LCMS: m / z 504.20 / 506.20 [M+1] +.

[0944] Step 3. Synthesis of 6-bromo-2- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) quinoline-8-carbonitrile.

[0945] To a solution of 6-bromo-8-iodo-2- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) quinoline (404 mg, 0.80 mmol, 1 eq. ) in anhydrous NMP (8 mL) was added CuCN (87 mg, 0.96 mmol, 1.2 equiv) . The reaction mixture was stirred under nitrogen at 130 ℃ for 10 h. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , followed by extraction with EtOAc (15 ml×3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography EtOAc: PE (1: 7) to afford the title compound (157 mg, 48.6 %yield) as a yellow solid.

[0946] LCMS: m / z 403.15 / 405.15 [M+1] +.

[0947] Step 4. Synthesis of 6- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (4-(methylsulfonyl) phenoxy) quinoline-8-carbonitrile (compound 76) .

[0948] A mixture of 6-bromo-2- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) quinoline-8-carbonitrile (157 mg, 0.389 mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (96.8 mg, 0.467 mmol, 1.2 eq. ) , cesium carbonate (380 mg, 1.17 mmol, 3 eq. ) , cuprous chloride (18.8 mg, 0.19 mmol, 0.5 eq. ) and 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (35 mg, 0.19 mmol, 0.5 eq. ) in NMP (6 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was stirred under nitrogen at 110 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (11.3 mg, 5.5 %yield) as a white solid.

[0949] LCMS: m / z 530.00 [M+1] +.

[0950] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.60 –7.53 (m, 1H) , 7.51 –7.47 (m, 1H) , 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.32 –7.27 (m, 1H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.10 (s, 3H) .

[0951] EXAMPLE 77: Synthesis of 5- ( (5- (4-cyanophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (6- (methylsulfonyl) -2H-indazol-2-yl) benzonitrile (compound 77) .

[0952] Step 1. Synthesis of 5- ( (5- (4-cyanophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-nitrobenzonitrile.

[0953] To a stirred solution 5-fluoro-2-nitrobenzonitrile (1.9 g, 11.2 mmol, 1 eq. ) in anhydrous DMF (30 mL) was added Cs2CO3 (11 g, 33.8 mmol, 3 eq. ) and 4- (5-hydroxypyridin-3-yl) benzonitrile (2.2 g, 11.2 mmol, 1 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) . The solid was filtered, washed with H2O (20 mL x 3) . The solid was dried under reduced pressure to afford the title compound (2.7 g, 70.1%yield) as a yellow solid.

[0954] LCMS: m / z 343.25 [M+1] +.

[0955] Step 2. Synthesis of 2-amino-5- ( (5- (4-cyanophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile.

[0956] To a stirred solution of 5- ( (5- (4-cyanophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-nitrobenzonitrile (2.2 g, 6.4 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (20 mL) and H2O (20 mL) was added Na2S2O4 (5.6 g, 32.1 mmol, 5 eq. ) in one portion at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 5) , washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc=2: 1 to afford the title compound (1.5 g, 74.7%yield) as white solid.

[0957] LCMS: m / z 313.20 [M+1] +.

[0958] Step 3. Synthesis of 2- (6-bromo-2H-indazol-2-yl) -5- ( (5- (4-cyanophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile.

[0959] To a solution of 2-amino-5- ( (5- (4-cyanophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile (610 mg, 2 mmol, 1 eq. ) in PhMe (10 mL) was added 4-bromo-2-nitrobenzaldehyde (404 mg, 1.7 mmol, 0.9 eq. ) , Ph2SiH2 (936 mg, 5.1 mmol, 2.6 eq. ) and 4-methyl-1-phenyl-2, 3-dihydrophosphole 1-oxide (300 mg, 1.6 mmol, 0.8 eq. ) under nitrogen atmosphere, then stirred at 130 ℃ under microwave for 1 h . The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc=1: 1 to afford the title compound (150 mg, 15.6%yield) as a white solid.

[0960] LCMS: m / z 492.25 / 494.25 [M+1] +.

[0961] Step 4. Synthesis of 5- ( (5- (4-cyanophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (6- (methylsulfonyl) -2H-indazol-2-yl) benzonitrile (compound 77) .

[0962] To a suspension 2- (6-bromo-2H-indazol-2-yl) -5- ( (5- (4-cyanophenyl) pyridin-3-yl) oxy) - (100 mg, 0.2 mmol, 1 eq. ) and sodium methanesulfinate (62 mg, 0.61 mmol, 3 eq) in DMSO (6 mL) was added K2CO3 (84 mg, 0.61 mmol, 3 eq. ) , CuI (77 mg, 0.41 mmol, 2 eq. ) and L-proline (67 mg, 0.41 mmol, 2 eq. ) . The reaction  mixture was stirred at 130 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (47.2 mg, 6.7%yield) as a white solid.

[0963] LCMS: m / z 492.00 [M+1] +.

[0964] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H) , 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.10 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 8.01 –7.96 (m, 5H) , 7.70 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H) , 3.30 (s, 3H) .

[0965] EXAMPLE 78: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) benzonitrile (compound 78) .

[0966] Step 1. Synthesis of 5-bromo-2- (7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) benzonitrile.

[0967] To a solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (500 mg, 2.5 mmol, 1 eq. ) in DMF (10 mL) was added 7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane (510 mg, 2.5 mmol, 1 eq. ) and K2CO3 (1.04 g, 7.5 mmol, 3 eq) , and stirred at 100 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (100: 1) to afford the title compound (750 mg, 78%yield) as a white solid.

[0968] LCMS: m / z 384.20 / 386.20 [M+1] +.

[0969] Step 2. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (7- (methyl-sulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) benzonitrile (compound 78) .

[0970] A mixture of 5-bromo-2- (7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) benzonitrile (150 mg, 0.39 mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (97 mg, 0.47 mmol, 1.2 eq. ) , 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (144 mg, 0.78 mmol, 2 eq. ) , Cs2CO3 (381 mg, 1.17 mmol, 3 eq. ) and CuCl (38.6 mg, 0.39 mmol, 1 eq. ) in NMP (5 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred under nitrogen at 110 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (25: 1) to afford the title compound (29.5 mg, 14.8%yield) as a white solid.

[0971] LCMS: m / z 511.30 [M+1] + .

[0972] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.91 –7.85 (m, 1H) , 7.67 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.61 –7.49 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 6.62 (d, J =1029.1 Hz, 1H) , 3.88 (s, 4H) , 3.13 –3.07 (m, 4H) , 2.85 (s, 3H) , 1.90 –1.82 (m, 4H) .

[0973] EXAMPLE 79: Synthesis of N- (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) phenyl) acetamide (compound 79) .

[0974] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- (4-bromo-2-nitrophenoxy) piperidine-1-carboxylate.

[0975] A mixture of 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene (4 g, 18.18 mmol, 1 eq. ) , K2CO3 (7.53 g, 54.54 mmol, 3 eq. ) and tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (3.64 g, 18.18 mmol, 1 eq. ) in DMF (100 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with EtOAc (300 mL) , washed with brine (100 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (PE: EtOAc = 90: 10) to afford the desired compound (5.50 g, 75%yield) as a yellow solid.

[0976] LCMS: m / z 401.25 / 403.25 [M+1] +.

[0977] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-nitrophenoxy) piperidine-1-carboxylate.

[0978] To a suspension of tert-butyl 4- (4-bromo-2-nitrophenoxy) piperidine-1-carboxylate (2 g, 4.98 mmol, 1 eq. ) and 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (1.23 g, 5.98 mmol, 1.2 eq) in NMP (30 mL) was added Cs2CO3 (4.87 g, 14.95 mmol, 3 eq. ) , 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (0.91 g, 4.98 mmol, 1 eq. ) and CuCl (0.49 g, 4.98 mmol, 1 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (50 mL) , extracted with EtOAc (30 mL x 5) , washed with brine (30 mL x 7) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: PE: EtOAc=8: 1: 1 to afford the title compound (2.10 g, 79%yield) as yellow solid.

[0979] LCMS: m / z 528.15 [M+1] +.

[0980] Step 3. Synthesis of 3- (3, 4-difluorophenyl) -5- (3-nitro-4- (piperidin-4-yloxy) phenoxy) -pyridine.

[0981] To a solution of tert-butyl 4- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-nitrophenoxy) piperidine-1-carboxylate (1.8 g, 3.41 mmol, 1 eq. ) in DCM (20 mL) was added trifluoroacetic acid (5 mL) and stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated to provide the product (1.4 g, 95%yield) as yellow oil.

[0982] LCMS: m / z 428.10 [M+1] +.

[0983] Step 4. Synthesis of 3- (3, 4-difluorophenyl) -5- (4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) -3-nitrophenoxy) pyridine.

[0984] To a solution of 3- (3, 4-difluorophenyl) -5- (3-nitro-4- (piperidin-4-yloxy) phenoxy) -pyridine (1.4 g, 3.27 mmol, 1 eq. ) and TEA (994 mg, 9.82 mmol, 3 eq) in anhydrous DCM (30 mL) was added MsCl (412 mg, 3.60 mmol, 1.1 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The resulting residue was purified by column chromatography, eluting with DCM: MeOH (96: 4) to afford the desired compound (1.5 g, 90%yield) as a yellow solid.

[0985] LCMS: m / z 506.15 [M+1] +.

[0986] Step 5. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methyl-sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) aniline.

[0987] To a solution of 3- (3, 4-difluorophenyl) -5- (4- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) -3-nitrophenoxy) pyridine (1.2 g, 2.37 mmol, 1 eq. ) in MeOH (100 mL) was added Pd / C (120 mg, 10%w / w) . The reaction mixture was degassed and purged with H2 three times, then stirred at 25 ℃ for 1 h under H2 atmosphere. After completion, the reaction mixture was filtered and concentrated to give the title product (796 mg, 99.5%) as brown solid.

[0988] LCMS: m / z 476.20 [M+1] +.

[0989] Step 6. Synthesis of N- (5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) phenyl) acetamide (compound 79) .

[0990] To a stirred solution of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) aniline (80 mg, 0.168 mmol, 1 eq. ) and TEA (51 mg, 0.504 mmol, 3 eq) in DCM (4 mL) was added AcCl (20 mg, 0.254 mmol, 1.5 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC (DCM / MeOH=40: 1) to afford the title compound (71.4 mg, 82 %yield) as a white solid.

[0991] LCMS: m / z 518.10 [M+1] +.

[0992] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.91  –7.83 (m, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.61 –7.47 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H) , 4.54 –4.46 (m, 1H) , 3.45 –3.37 (m, 2H) , 3.08 –3.00 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 2.01 –1.90 (m, 2H) , 1.86 –1.76 (m, 2H) .

[0993] EXAMPLE 80: Synthesis of 5- ( (6- (3, 4-difluorophenyl) pyrazin-2-yl) oxy) -2- (1- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzonitrile (compound 80) .

[0994] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (2-cyano-4-hydroxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[0995] A mixture of 2-bromo-5-hydroxybenzonitrile (180 mg, 0.91 mmol, 1 eq) , K2CO3 (377 mg, 2.73 mmol, 3 eq) , Pd (dppf) Cl2 (75 mg, 0.09 mmol, 0.1 eq) and tert-butyl 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (343 mg, 0.91 mmol, 1 eq) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (30 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (99.5: 0.5) to afford the title compound (130 mg, 38.9 %yield) as a yellow solid.

[0996] LCMS: m / z 369.10 [M+1] +.

[0997] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (2-cyano-4- ( (6- (3, 4-difluorophenyl) pyrazin-2-yl) oxy) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[0998] To a solution of tert-butyl 4- (4- (2-cyano-4-hydroxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.27 mmol, 1 eq) in DMF (3 mL) was added Cs2CO3 (266 mg, 0.81 mmol, 3 eq) and 2-chloro-6-(3,4-difluorophenyl) pyrazine (74 mg, 0.33 mmol, 1.2 eq) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL x 3) , washed by brine (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC (EtOAc: PE =2: 1) to afford the title compound (81 mg, 53.6 %yield) as a yellow solid.

[0999] LCMS: m / z 559.15 [M+1] +.

[1000] Step 3. Synthesis of 5- ( (6- (3, 4-difluorophenyl) pyrazin-2-yl) oxy) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzonitrile.

[1001] A solution of tert-butyl 4- (4- (2-cyano-4- ( (6- (3, 4-difluorophenyl) pyrazin-2-yl) oxy) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (81 mg, 0.15 mmol, 1 eq. ) in DCM: TFA= (3 mL: 1.5 mL) was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture was adjusted to pH 9 with NH4OH, followed by extraction with DCM (15 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the desired compound (60 mg, 90.9 %yield) as a yellow solid.

[1002] LCMS: m / z 459.10 [M+1] +.

[1003] Step 4. Synthesis of 5- ( (6- (3, 4-difluorophenyl) pyrazin-2-yl) oxy) -2- (1- (1- (methyl-sulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzonitrile (compound 80) .

[1004] To a stirred solution of 5- ( (6- (3, 4-difluorophenyl) pyrazin-2-yl) oxy) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzonitrile (60 mg, 0.13 mmol, 1 eq) and TEA (33 mg, 0.33 mmol, 2.5 eq) in DCM (3 mL) was added MsCl (20 mg, 0.17 mmol, 1.3 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (3 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC with DCM: MeOH (25: 1) to afford the title compound (25.6 mg, 36.6 %yield) as a white solid.

[1005] LCMS: m / z 537.35 [M+1] +.

[1006] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.70 –7.59 (m, 3H) , 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 7.26 –7.20 (m, 1H) , 4.43 –4.29 (m, 1H) , 4.00 –3.88 (m, 2H) , 3.05 –2.94 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.37 –2.17 (m, 4H) .

[1007] EXAMPLE 81: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (1- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) nicotinonitrile (Compound 81) .

[1008] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[1009] To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (5 g, 17.74 mmol, 1 eq) in toluene (40 mL) , EtOH (20 mL) and H2O (20 mL) was added Na2CO3 (5.6 g, 53.21 mmol, 3 eq) , Pd (PPh3) 4 (2.04 g, 1.8 mmol, 0.1 eq) and tert-butyl 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (8.03 g, 21.28 mmol, 1.2 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (80 mL) , extracted with EtOAc (40 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (11: 89) to afford the title compound (6.8 g, 85%yield) as yellow oil.

[1010] LCMS: m / z 452.25 / 454.25 [M+1] +.

[1011] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (3-amino-5-bromopyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[1012] To a solution of tert-butyl 4- (4- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (2 g, 4.42 mmol, 1 eq) in EtOH (20 mL) and H2O (2 mL) was added NH4Cl (2.4 g, 44.25 mmol, 10 eq) and Fe (1.24 g, 22.12 mmol, 5 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and filtered, the filtrate was extracted with EtOAc (30 mL x 3) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (99.5: 0.5) to afford the title compound (842 mg, 45.2 %yield) as a yellow solid.

[1013] LCMS: m / z 421.21 / 423.21 [M+1] +.

[1014] Step 3. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (5-bromo-3-iodopyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[1015] To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (2.6 g, 6.18 mmol, 1 eq) in MeCN (40 mL) was added PTSA (2.4 g, 12.35 mmol, 2 eq) and stirred at rt for 30 min under nitrogen. To the above mixture, NaNO2 (853 mg, 12.35 mmol, 2 eq) and KI (2.1 g, 12.35 mmol, 2 eq) in H2O (4 mL) were added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (80 mL) , extracted with EtOAc (30 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (13: 87) to afford the title compound (980 mg, 29.7 %yield) as a yellow solid.

[1016] LCMS: m / z 533.15 / 535.15 [M+1] +.

[1017] Step 4. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[1018] To a solution of tert-butyl 4- (4- (5-bromo-3-iodopyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperi-dine-1-carboxylate (980 mg, 1.84 mmol, 1 eq) in NMP (15 mL) was added CuCN (198 mg, 2.21 mmol, 1.2 eq) . The reaction mixture was stirred at 130 ℃ for 10 h under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (30 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine (20 mL x 3) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc: PE (12: 88) to afford the title compound (320 mg, 40.4 %yield) as a yellow solid.

[1019] LCMS: m / z 432.25 / 432.25 [M+1] +.

[1020] Step 5. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (3-cyano-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[1021] To a solution of tert-butyl 4- (4- (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperi-dine-1-carboxylate (320 mg, 0.74 mmol, 1 eq) in DMSO (10 mL) , was added K3PO4 (236 mg, 1.11 mmol, 1.5 eq) , CuI (13 mg, 0.074 mmol, 0.1 eq) , N-phenylpicolinamide (15 mg, 0.074 mmol, 0.1 eq) and 5- (4-fluorophenyl) pyridin-3-ol (154 mg, 0.74 mmol, 1 eq) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 16 h under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL x 3) , washed with brine (20 mL x 3) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (99.8: 0.2) to afford the title compound (110 mg, 26.6 %yield) as a yellow solid.

[1022] LCMS: m / z 559.25 [M+1] +.

[1023] Step 6. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) nicotinonitrile.

[1024] A solution of tert-butyl 4- (4- (3-cyano-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (110 mg, 0.2 mmol, 1 eq. ) in DCM: TFA= (3 mL: 1.5 mL) was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture was adjusted to pH 9 with NH4OH, followed by extraction with DCM (15 mL x 3) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the compound (40 mg, 44.4 %yield) as a yellow solid.

[1025] LCMS: m / z 459.25 [M+1] +.

[1026] Step 7. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (1- (1- (methyl-sulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) nicotinonitrile (compound 81) .

[1027] Similar chemistry conditions (compound 80) described were applied to give the title compound.

[1028] LCMS: m / z 537.10 [M+1] +.

[1029] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.33 –8.27 (m, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.39 –7.35 (m, 1H) , 7.31 –7.26 (m, 2H) , 4.39 –4.26 (m, 1H) , 3.93 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.36 –2.27 (m, 2H) , 2.26 –2.14 (m, 2H) .

[1030] EXAMPLE 82: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) benzonitrile (compound 82) .

[1031] Step 1. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile.

[1032] A mixture of 2-bromo-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile (400 mg, 1.03 mmol, 1 eq) , B2Pin2 (314 mg, 1.24 mmol, 1.2 eq) , K2CO3 (304 mg, 3.09 mmol, 3 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (75 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq. ) in PhMe (6 mL) was stirred at 130 ℃ for 1 h under microwave. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 1%MeOH in DCM to afford the title compound (292 mg, 32 %yield) as a yellow solid.

[1033] LCMS: m / z 435.30 [M+1] +.

[1034] Step 2. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) benzonitrile (compound 82) .

[1035] A mixture of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile (150 mg, 0.34 mmol, 1 eq) , 2-bromo-5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a]pyrazine (96 mg, 0.34 mmol, 1 eq) , K3PO4 (220 mg, 1.03 mmol, 3 eq. ) and X-phos-G2 (81 mg, 0.10 mmol, 0.3 eq. ) in dioxane (4 mL) and H2O (0.4 mL) was stirred at 80 ℃ for 16h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by Pre-TLC (MeOH: DCM=30: 1) to afford the title compound (55.1 mg, 31 %yield) as a white solid.

[1036] LCMS: m / z 508.05 [M+1] +.

[1037] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.04 –7.92 (m, 2H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.69 –7.63 (m, 2H) , 7.58 –7.49 (m, 1H) , 7.47 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.03 (s, 3H) .

[1038] EXAMPLE 83: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (5- (methylsulfonyl) pyrimidin-2-yl) benzonitrile (compound 83) .

[1039] Step 1. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (5- (methylsulfonyl) pyrimidin-2-yl) benzamide.

[1040] To a solution of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile (110 mg, 0.25 mmol, 1 eq. ) . ) in anhydrous DMF (4 mL) and H2O (0.4 mL) was added 2-chloro-5- (methylsulfonyl) pyrimidine (48 mg, 0.25 mmol, 1 eq. ) , Pd (PPh3) 4 (58 mg, 0.05 mmol, 0.2 eq) and Na2CO3 (80 mg, 0.76 mmol, 3 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O. The filtrate was extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC (MeOH: DCM=30: 1) to afford the title compound (80.2 mg, 68%yield) as a yellow solid.

[1041] LCMS: m / z 483.50 [M+1] +.

[1042] Step 2. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (5- (methylsulfonyl) pyrimidin-2-yl) benzonitrile (compound 83) .

[1043] To a solution of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (5- (methylsulfonyl) pyrimidin-2-yl) benzamide (82 mg, 0.16 mmol, 1 eq. ) in DCM (3 mL) was added TFAA (100 mg, 0.48 mmol, 3 eq. ) and TEA (53 mg, 0.82 mmol, 5 eq) and stirred at rt for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (20 mL x 3) , washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC (PE: EtOAc =2: 3) to afford the title compound (22.2 mg, 28.9%yield) as a white solid.

[1044] LCMS: m / z 464.95 [M+1] +.

[1045] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.22 (s, 2H) , 9.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 9.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.80 –8.75 (m, 1H) , 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.53 –8.46 (m, 1H) , 8.43 –8.32 (m, 2H) , 4.28 (s, 3H) .

[1046] EXAMPLE 84: Synthesis of 4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -1- (1- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2 (1H) -one (compound 84) .

[1047] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (4-bromo-2-oxopyridin-1 (2H) -yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[1048] To a solution of 4-bromopyridin-2 (1H) -one (500 mg, 2.87 mmol, 1 eq) in DCM (10 mL) was added Cu(OAc) 2 (352 mg, 2.87 mmol, 1 eq) , Py (1.14 g, 14.37 mmol, 5 eq) and (1- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) boronic acid (2.54 g, 8.62 mmol, 1.2 eq) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h under O2. The mixture was quenched with H2O (30 mL) , extracted with DCM (20 mL x 3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (99.8: 0.2) to afford the title compound (102 mg, 8.4 %yield) as a yellow solid.

[1049] LCMS: m / z 423.25 / 425.25 [M+1] +.

[1050] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- (4- (4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-oxopyridin-1(2H) -yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

[1051] Similar chemistry conditions (compound 79) described were applied to give the title compound as a white solid.

[1052] LCMS: m / z 550.35 [M+1] +.

[1053] Step 3. Synthesis of 4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -1- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2 (1H) -one

[1054] Similar chemistry conditions (compound 80) described were applied to give the title compound as a white solid.

[1055] LCMS: m / z 450.25 [M+1] +.

[1056] Step 4. Synthesis of 4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -1- (1- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2 (1H) -one (compound 84) .

[1057] Similar chemistry conditions (compound 80) described were applied to give the title compound.

[1058] LCMS: m / z 528.00 [M+1] +.

[1059] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.11 –8.07 (m, 1H) , 8.00 –7.92 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.71 –7.65 (m, 1H) , 7.55 (dd, J =19.0, 8.5 Hz, 1H) , 6.27 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 5.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 4.38 –4.28 (m, 1H) , 3.68 –3.60 (m, 2H) , 2.95 –2.85 (m, 5H) , 2.13 –2.06 (m, 2H) , 1.99 –1.90 (m, 2H) .

[1060] EXAMPLE 85: Synthesis of 4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -1- (1- (1- (methylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2 (1H) -one (compound 85) .

[1061] Step 1 to step 4. Similar chemistry conditions (compound 84) described were applied to give the title compound.

[1062] LCMS: m / z 500.00 [M+1] +.

[1063] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.00 –7.93 (m, 2H) , 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.71 –7.65 (m, 1H) , 7.59 –7.51 (m, 1H) , 6.32 –6.28 (m, 1H) , 5.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.34 –5.27 (m, 1H) , 4.25 (d, J = 7.1 Hz, 4H) , 3.09 (s, 3H) .

[1064] Following the above procedure compound 86 was synthesized.

[1065] EXAMPLE 87: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (3- (methylsulfonyl) -3-azaspiro [5.5] undec-8-en-9-yl) benzonitrile (compound 87) .

[1066] Step 1. Synthesis of tert-butyl 9- (4-bromo-2-cyanophenyl) -3-azaspiro [5.5] undec-8-ene-3-carboxylate.

[1067] A suspension of 5-bromo-2-iodobenzonitrile (410 mg, 1.33 mmol, 1 eq. ) , K2CO3 (551 mg, 3.99 mmol, 3 eq. ) , tert-butyl 9- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3-azaspiro [5.5] undec-8-ene-3-carboxylate (602 mg, 1.60 mmol, 1.2 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (106 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq. ) in dioxane (10 ml) and H2O (1 ml) was stirred at 80 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (8: 1) to afford the title compound (400 mg, 70 %yield) as a white solid.

[1068] LCMS: m / z 431.35 / 433.35 [M+1] +.

[1069] Step 2 to step 4. Similar chemistry conditions (compound 85) described were applied to give the title compound.

[1070] LCMS: m / z 536.35 [M+1] +.

[1071] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 –7.87 (m, 2H) , 7.66 –7.62 (m, 1H) , 7.58 –7.49 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 5.86 –5.80 (m, 1H) , 3.20 –3.12 (m, 2H) , 3.11 –3.04 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.36 –2.29 (m, 2H) , 2.11 –2.06 (m, 2H) , 1.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.54 –1.48 (m, 4H) .

[1072] EXAMPLE 88: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (2- (methylsulfonyl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) benzonitrile (compound 88) .

[1073] Step 1. Synthesis of tert-butyl 8- (4-bromo-2-cyanophenyl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate.

[1074] To a solution of tert-butyl 2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (600 mg, 2.50 mmol, 1 eq. ) in DMF (15 mL) was added NaH (120 mg, 3 mmol, 60%wt, 1.2 eq. ) at 0 ℃, and stirred for 0.5 h under nitrogen atmosphere. 5-Bromo-2-fluorobenzonitrile (500 mg, 2.50 mmol, 1 eq. ) was added, and continued stirring for another 2 h at rt. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (2: 1) to afford the title compound (750 mg, 71 %yield) as a white solid.

[1075] LCMS: m / z 420.15 / 422.15 [M+1] +.

[1076] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- (2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) benzonitrile.

[1077] To a solution of tert-butyl 8- (4-bromo-2-cyanophenyl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (750 mg, 1.78 mmol, 1 eq. ) in DCM (6 mL) was added TFA (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8 with NH4OH aqueous, extracted with DCM (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the title compound (570 mg, 100 %yield) as white solid.

[1078] LCMS: m / z 320.10 / 322.10 [M+1] +.

[1079] Step 3. Synthesis of 5-bromo-2- (2- (methylsulfonyl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) benzonitrile.

[1080] To a stirred solution of 5-bromo-2- (2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) benzonitrile (570 mg, 1.78 mmol, 1 eq.) and TEA (540 mg, 5.34 mmol, 3 eq) in DCM (10 mL) was added MsCl (245 mg, 2.14 mmol, 1.2 eq. ) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (40: 1) to afford the title compound (630 mg, 89 %yield) as a white solid.

[1081] LCMS: m / z 398.35 / 400.35 [M+1] +.

[1082] Step 4. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (2- (methylsulfonyl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) benzonitrile (compound 88)

[1083] The chemistry described for the synthesis of compound 78 was followed to give compound 88.

[1084] LCMS: m / z 525.30 [M+1] +.

[1085] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.65 –7.58 (m, 1H) , 7.48 –7.43 (m, 1H) , 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.40 –7.31 (m, 2H) , 7.26 –7.21 (m, 1H) , 3.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.23 (s, 2H) , 3.22 –3.17 (m, 2H) , 3.16 –3.09 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.85 –1.80 (m, 4H) . EXAMPLE 89: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (1- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) ethoxy) benzonitrile (compound 89) .

[1086] Step 1 to step 4. Similar chemistry conditions (compound 88) described were applied to give the title compound.

[1087] LCMS: m / z 514.30 [M+1] +.

[1088] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.94 –7.87 (m, 1H) , 7.80 –7.77 (m, 1H) , 7.64 –7.61 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.58 –7.50 (m, 1H) , 7.45 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.54 –4.48 (m, 1H) , 3.65 –3.57 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.73 –2.65 (m, 2H) , 1.96 –1.89 (m, 1H) , 1.79 –1.70 (m, 2H) , 1.45 –1.34 (m, 2H) , 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .

[1089] EXAMPLE 90: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (1- (4-(methylsulfonyl) phenyl) ethoxy) benzonitrile (compound 90) .

[1090] To a solution of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-hydroxybenzonitrile (100 mg, 0.31 mmol, 1 eq. ) in THF (4 mL) was added 1- (4-methanesulfonylphenyl) ethan-1-ol (74 mg, 0.37 mmol, 1.2 eq. ) , DIAD (125 mg, 0.62 mmol, 2 eq. ) and triphenylphosphine (121 mg, 0.46 mmol, 1.5 eq. ) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 hours. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (99.5: 0.5) to afford the title compound (76 mg, 48.7 %yield) as a white solid.

[1091] LCMS: m / z 507.25 [M+1] +.

[1092] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.92 –7.85 (m, 1H) , 7.76 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.61 –7.57 (m, 1H) , 7.57 –7.49 (m, 1H) , 7.38 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 5.84 (q, J = 6.2 Hz, 1H) , 3.20 (s, 3H) , 1.62 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .

[1093] EXAMPLE 91: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) oxy) benzonitrile (compound 91) .

[1094] Step 1. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (4-methoxybenzyl) oxy) benzonitrile.

[1095] A mixture of 5-bromo-2- ( (4-methoxybenzyl) oxy) benzonitrile (200 mg, 0.63 mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (156 mg, 0.75 mmol, 1.2 eq. ) , cesium carbonate (615 mg, 1.89 mmol, 3 eq. ) , CuCl (31 mg, 0.31 mmol, 0.5 eq. ) and 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (58 mg, 0.31 mmol, 0.5 eq. ) in NMP (10 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was stirred under nitrogen at 110 ℃for 16 h. After cooling to rt, the reaction mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (30: 1) to afford the title compound (70 mg, 25.1%yield) as a yellow solid.

[1096] LCMS: m / z 445.15 [M+1] +.

[1097] Step 2. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-hydroxybenzo-nitrile.

[1098] To a solution of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (4-methoxybenzyl) oxy) benzonitrile (70 mg, 0.16 mmol, 1 eq. ) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated, dissolved with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8 with NH4OH, extracted with DCM (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the title compound (34 mg, 66.6 %yield) as a yellow solid.

[1099] LCMS: m / z 325.20 [M+1] +.

[1100] Step 3. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) oxy) benzonitrile (compound 91) .

[1101] To a stirred solution of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2-hydroxybenzo-nitrile (34 mg, 0.11 mmol, 1 eq. ) in DMF (5 mL) was added 2-bromo-5- (methyl-sulfonyl) pyridine (25 mg, 0.11 mmol, 1 eq. ) , K2CO3 (44 mg, 0.31 mmol, 3 eq. ) at rt. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃for 3 h. The reaction mixture was quenched with H2O (15 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (15 mL x 3) , washed with brine (15 mL x 4) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (32.4 mg, 63.7 %yield) as a white solid.

[1102] LCMS: m / z 480.25 [M+1] +.

[1103] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 7.97 –7.90 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.68 –7.62 (m, 1H) ,  7.58 –7.49 (m, 3H) , 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.28 (s, 3H) .

[1104] EXAMPLE 92: Synthesis of 4- (2-cyano-4- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) phenoxy) benzenesulfonamide (compound 92) .

[1105] A mixture of 2-bromo-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile (200 mg, 0.517 mmol, 1 eq. ) , 4-hydroxybenzenesulfonamide (89.5 mg, 0.517 mmol, 1 eq. ) , K3PO4 (329 mg, 1.55 mmol, 3 eq. ) , t-Bu-Xphos (43.9 mg, 0.103 mmol, 0.2 eq. ) and Pd2 (dba) 3 (47.6 mg, 0.052 mmol, 0.1 eq. ) in dioxane (8 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was stirred at 140 ℃ for 1 h under microwave. The reaction mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (42.3 mg, 17%yield) as a white solid.

[1106] LCMS: m / z 480.05 [M+1] +.

[1107] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.95 –7.87 (m, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.64 –7.58 (m, 1H) , 7.57 –7.50 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.33 –7.24 (m, 1H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H) .

[1108] Following the above procedure compound 93 and compound 94 were synthesized.

[1109] EXAMPLE 95: Synthesis of 5- { [5- (1, 2-benzothiazol-6-yl) pyridin-3-yl] oxy} -2- (4-methanesulfonylphenoxy) benzonitrile (compound 95) .

[1110] Step 1. Synthesis of 6- (5-methoxypyridin-3-yl) -1, 2-benzothiazole.

[1111] To a mixture of [5- (trideuteriomethoxy) pyridin-3-yl] boronic acid (227 mg, 1.48 mmol, 1 eq. ) , 6-bromo-1, 2-benzothiazole (350 mg, 1.63 mmol, 1.1 eq. ) and potassium carbonate (615 mg, 4.45 mmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (8 mL) and H2O (1 mL) was added Pd (DtBPF) Cl2 (97 mg, 0.148 mmol, 0.1 eq) , then degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at 90 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (60: 40) to afford the title compound (258 mg, 71.7%yield) as brown solid.

[1112] LCMS: m / z 243.00 [M+1] +.

[1113] Step 2. Synthesis of 5- (1, 2-benzothiazol-6-yl) pyridin-3-ol.

[1114] To a solution of 6- (5-methoxypyridin-3-yl) -1, 2-benzothiazole (320 mg, 1.32 mmol, 2 eq. ) in DCM (15 mL) was added tribromoborane (6.5 mL, 6.56 mmol, 1.0 M in THF) dropwise at 0 ℃ and stirred under nitrogen at 50 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (95: 5) to afford the title compound (179 mg, 59.3%yield) as brown solid.

[1115] LCMS: m / z 229.05 [M+1] +.

[1116] Step 3. Synthesis of 5- { [5- (1, 2-benzothiazol-6-yl) pyridin-3-yl] oxy} -2- (4-methanesulfonylphenoxy) benzonitrile (compound 95) .

[1117] A mixture of 5-bromo-2- (4-methanesulfonylphenoxy) benzonitrile (123 mg, 0.349 mmol, 1 eq. ) , 5-(1, 2-benzothiazol-6-yl) pyridin-3-ol (80 mg, 0.350 mmol, 1 eq. ) , tripotassium phosphate (115 mg, 0.542 mmol, 1.5 eq. ) , N-phenylpyridine-2-carboxamide (3 mg, 0.015 mmol, 0.05 eq. ) and copper (1+) iodide (3 mg, 0.015 mmol, 0.05 eq. ) in DMSO (4 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred under nitrogen at 120 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous  Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (1: 1) to afford the title compound (6.5 mg, 3.7%yield) as a white solid.

[1118] LCMS: m / z 500.00 [M+1] +.

[1119] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H) , 9.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.59 –8.57 (m, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.04 –8.00 (m, 2H) , 7.89 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H) , 7.36 –7.32 (m, 3H) , 3.14 (s, 3H) .

[1120] EXAMPLE 96: Synthesis of 4- (5- (3-cyano-4- (2- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) phenoxy) pyridin-3-yl) -2-fluorobenzonitrile (compound 96) .

[1121] Step 1. Synthesis of tert-butyl 7- (2-cyano-4- ( (5- ( (4-methoxybenzyl) oxy) pyridin-3-yl) oxy) phenyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate.

[1122] A mixture of tert-butyl 7- (4-bromo-2-cyanophenyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (3 g, 7.38 mmol, 1 eq. ) , 5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-ol (1.8 g, 7.78 mmol, 1 eq. ) , 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (1.36 g, 7.38 mmol, 1 eq. ) Cs2CO3 (7.5 g, 23 mmol, 3 eq. ) and CuCl (733 mg, 7.38 mmol, 1 eq. ) in NMP (45 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred at 130 ℃ for 45 min in mircowave. The resulting mixture was diluted with H2O (80 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (99.2: 0.8) to afford the title compound (810 mg, 19.5%yield) as a yellow solid.

[1123] LCMS: m / z 557.20 [M+1] +.

[1124] Step 2. Synthesis of 5- ( (5-hydroxypyridin-3-yl) oxy) -2- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) benzonitrile.

[1125] To a solution of tert-butyl 7- [2-cyano-4- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) phenyl] -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (410 mg, 0.74 mmol, 1 eq. ) in DCM (10 mL) was added HCl / 1, 4-dioxane (10 ml) at 0 ℃. The reaction was stirred at 30 ℃ for 16 hours under nitrogen. The residue was concentrated to afford the title compound (240 mg, 96.8%) as a white solid.

[1126] LCMS: m / z 337.35 [M+1] +.

[1127] Step 3. Synthesis of 5- (3-cyano-4- (2- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) phenoxy) pyridin-3-yl.

[1128] To a solution of 2- {2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl} -5- [ (5-hydroxypyridin-3-yl) oxy] benzonitrile (310 mg, 0.92 mmol, 1 eq. ) in anhydrous DMF (10 mL) was added (2R) -3, 3, 3-trideuterio-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (108 mg, 1.04 mmol, 1.1 eq. ) , HATU (386 mg, 1.04 mmol, 1.1 eq. ) and DIEA (479 mg, 3.71 mmol, 4 eq. ) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL x 3) , washed with brine (20 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (98.2: 1.8) to afford the title compound (220 mg, 56.6%yield) as a white solid.

[1129] LCMS: m / z 422.15 [M+1] +.

[1130] Step 4. Synthesis of 5- (3-cyano-4- (2- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -2, 7-diazaspiro- [3.5] nonan-7-yl) phenoxy) pyridin-3-yl.

[1131] To a solution of 2- [2- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl] -5- [ (5-hydroxypyridin-3-yl) oxy] benzonitrile (220 mg, 0.52 mmol, 1 eq. ) in anhydrous DMF (5 mL) was added PhNTf2 (281 mg, 0.79 mmol, 1.5 eq. ) and triethylamine (0.3 mL, 2.96 mmol, 5.7 eq. ) . The reaction was stirred at 50 ℃ for 16 hours under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL x3) , washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (98.4: 1.6) to afford the title compound (239 mg, 82.9 %yield) as a white solid.

[1132] LCMS: m / z 554.15 [M+1] +.

[1133] Step 5. Synthesis of 4- (5- (3-cyano-4- (2- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) phenoxy) pyridin-3-yl) -2-fluorobenzonitrile (compound 96) .

[1134] To a solution of 5- {3-cyano-4- [2- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] -nonan-7-yl]phenoxy} pyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate (100 mg, 0.18 mmol, 1 eq. ) in 1, 4-dioxane (3 mL) and H2O (0.3 mL) was added potassium carbonate (75 mg, 0.54 mmol, 3 eq. ) , (4-cyano-3-fluorophenyl) boronic acid (33 mg, 0.2 mmol, 1.1 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (15 mg, 0.018 mmol, 0.1 eq. ) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 2 hours under nitrogen. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL x3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC with DCM: MeOH (25: 1) to afford the title compound (42 mg, 44.7 %yield) as a white solid.

[1135] LCMS: m / z 526.30 [M+1] +.

[1136] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.04 -7.96 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.36 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.05 –2.95 (m, 4H) , 1.86 –1.77 (m, 4H) , 1.21 (s, 6H) .

[1137] EXAMPLE 97: Synthesis of 4- (5- (3-cyano-4- ( (2- (1-hydroxycyclopropane-1-carbonyl) -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) oxy) phenoxy) pyridin-3-yl) -2-fluorobenzonitrile (compound 97) .

[1138] Step 1. Synthesis of 3-bromo-5- (3-iodo-4-methoxyphenoxy) pyridine

[1139] To a solution of tert-butyl 7-hydroxy-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (2.1 g, 8.7 mmol, 1 eq) in anhydrous DMF (30 mL) was added NaH (418 mg, 10.45 mmol, 1.2 eq) at 0 ℃ and stirred at rt for 1 h under nitrogen. The solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (1.74 g, 8.70 mmol, 1 eq) was added and then stirred at rt for 1 h. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mLx4) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (65: 35) to afford the title compound (2.38 g, 64.9%yield) as a white solid.

[1140] LCMS: m / z 421.35 / 423.35 [M+1] +.

[1141] Step 2. Synthesis of tert-butyl 7- [2-cyano-4- ( {5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-yl}oxy) phenoxy] -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate

[1142] A solution of tert-butyl 7- (4-bromo-2-cyanophenoxy) -2-azaspiro [3.5] nonane-2-carb-oxylate (1 g, 2.37 mmol, 1 eq. ) , 5- [ (4-methoxyphenyl) methoxy] pyridin-3-ol (660 mg, 2.85 mmol, 1.2 eq. ) , 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (875 mg, 4.74 mmol, 2 eq. ) , Cs2CO3 (2.32 g, 7.12 mmol, 3 eq. ) and CuCl (235 mg, 2.37 mmol, 1 eq. ) in NMP (20 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred under nitrogen at 110 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (80 mL) and extracted with EtOAc (60 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified  by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (68: 32) to afford the title compound (383 mg, 28.2%yield) as yellow oil.

[1143] LCMS: m / z 572.20 [M+1] +.

[1144] Step 3 to step 7. Similar chemistry conditions (compound 96) described were applied to give the title compound.

[1145] LCMS: m / z 539.25 [M+1] +.

[1146] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.05 –7.98 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 7.84 –7.79 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.47 –7.41 (m, 1H) , 7.37 –7.30 (m, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 4.62 –4.51 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 1.87 –1.76 (m, 4H) , 1.66 –1.50 (m, 4H) , 1.03 –0.93 (m, 2H) , 0.76 –0.70 (m, 2H) .

[1147] EXAMPLE 98: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (4- (methyl-sulfonyl) phenyl) thio) benzonitrile (compound 98) .

[1148] Step 1. Synthesis of 4- (methylsulfonyl) benzenethiol.

[1149] To a stirred solution of 1-fluoro-4- (methylsulfonyl) benzene (3.5 g, 20.1 mmol, 1 eq. ) in anhydrous DMF (30 mL) was added NaSH (1.4 g, 24.1 mmol, 1.2 eq. ) at rt. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc=2: 1 to afford the title compound (1.76 g, 46.5%yield) as a white solid.

[1150] LCMS: m / z 189.20 [M+1] +.

[1151] Step 2. Synthesis of 5-bromo-2- ( (4- (methylsulfonyl) phenyl) thio) benzonitrile.

[1152] To a stirred solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (1.9 g, 9.5 mmol, 1 eq. ) in anhydrous DMF (30 mL) was added K2CO3 (1.3 g, 9.5 mmol, 1 eq. ) and 4- (methyl-sulfonyl) benzenethiol (1.8 g, 9.5 mmol, 1 eq. ) at rt. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) , washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified  by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc=2: 1 to afford the title compound (1.5 g, 42.8%yield) as a white solid.

[1153] LCMS: m / z 368.25 / 370.25 [M+1] +.

[1154] Step 3. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (4- (methylsulfonyl) phenyl) thio) benzonitrile (compound 98) .

[1155] Similar chemistry conditions (compound 88) described were applied to give the title compound.

[1156] LCMS: m / z 495.15 [M+1] +.

[1157] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.99 –7.92 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.71 –7.64 (m, 1H) , 7.61 –7.54 (m, 1H) , 7.51 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.18 (s, 3H) .

[1158] EXAMPLE 99: Synthesis of 2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- ( (1- (methy-lsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) isonicotinonitrile (compound 99) .

[1159] Step 1. Synthesis of 2-chloro-4-iodo-5- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridine.

[1160] A mixture of 6-chloro-4-iodopyridin-3-ol (2.66 g, 10.41 mmol, 1 eq. ) , DIAD (4.2 g, 20.83 mmol, 2 eq.) , 1- (methylsulfonyl) piperidin-4-ol (2.8 g, 15.62 mmol, 1.5 eq. ) and PPh3 (4.1 g, 15.62 mmol, 1.5 eq. ) in THF (40 mL) , was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at rt for 16 h under nitrogen. The mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=99.6: 0.4) to afford the title product (3.8 g, 88.4 %yield) as a white solid.

[1161] LCMS: m / z 417.05 [M+1] +.

[1162] Step 2. Synthesis of 2-chloro-5- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) isonicotino-nitrile.

[1163] To a solution of 2-chloro-4-iodo-5- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridine (1 g, 2.4 mmol, 1 eq. ) in anhydrous NMP (15 mL) was added CuCN (258 mg, 2.88 mmol, 1.2 equiv) . The reaction mixture was stirred under nitrogen at 120 ℃ for 10 h. The mixture was quenched with H2O (40 mL) , followed by extraction with EtOAc (20 ml×3) and brine (30 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=99.6: 0.4) to afford the title compound (720 mg, 95.1 % yield) as a yellow solid.

[1164] LCMS: m / z 316.50 [M+1] +.

[1165] Step 3. Synthesis of 2- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -5- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) isonicotinonitrile (compound 99) .

[1166] A mixture of 2-chloro-5- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) isonicotinonitrile (500 mg, 1.58 mmol, 1 eq. ) , 4-iodo-1H-pyrazole (330 mg, 1.58 mmol, 1 eq. ) and Cs2CO3 (1.55 g, 4.76 mmol, 3 eq. ) in DMF (8 mL) , was degassed and purged with N2 three times. The reaction was stirred at rt for 16 h under nitrogen. The mixture was diluted H2O (30 mL) , followed by extraction with EtOAc (20 mL×3) and brine (30 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=99.5: 0.5) to afford the title product (320 mg, 41.50 %yield) as a white solid.

[1167] LCMS: m / z 487.20 [M+1] +.

[1168] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 –8.20 (m, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.41 –7.33 (m, 1H) , 7.30 –7.22 (m, 3H) , 4.78 –4.64 (m, 1H) , 3.59 –3.42 (m, 2H) , 3.37 –3.24 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.09 –2.03 (m, 4H) .

[1169] EXAMPLE 100: Synthesis of 5- ( (5- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1-(methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinonitrile (compound 100) .

[1170] Step1. Synthesis of 5- ( (5- (3- (benzyloxy) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1-(methylsulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinonitrile

[1171] A similar chemistry condition (compound 79) described was applied to give the title compound.

[1172] Step 2. Synthesis of 5- ( (5- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methyl-sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinonitrile (compound 100) .

[1173] A mixture of 5- ( (5- (3- (benzyloxy) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methyl-sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinonitrile (60 mg, 0.1 mmol, 1 eq. ) and TMSI (61 mg, 0.3 mmol, 3 eq. ) in DCM (6 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with DCM (10 mL) , washed with brine (10 mL x 1) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by Prep-HPLC (0.1%NH4CO3 in H2O / CH3CN) to afford the title compound 100 (6.37 mg, 14%yield) as a white solid.

[1174] LCMS: m / z 460.35 [M+1] +.

[1175] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 5.45 –5.37 (m, 1H) , 4.62 –4.56 (m, 1H) , 3.58 –3.42 (m, 6H) , 3.38 –3.32 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.23 –2.10 (m, 4H) , 2.05 –1.96 (m, 2H) .

[1176] EXAMPLE 101: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (2-methyl-4- (methylsulfonyl) phenoxy) nicotinonitrile (compound 101) .

[1177] Step 1. Synthesis of 5-bromo-2- (2-methyl-4- (methylsulfonyl) phenoxy) nicotinonitrile.

[1178] To a solution of 5-bromo-2-chloronicotinonitrile (500 mg, 2.3 mmol, 1 eq. ) in DMF (10 mL) was added 2-methyl-4- (methylsulfonyl) phenol (429 mg, 2.3 mmol, 1 eq. ) and K2CO3 (952 mg, 6.9 mmol, 3 eq) , and stirred at 100 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1: 1) to afford the title compound (1.3 g, 65%yield) as a white solid.

[1179] LCMS: m / z 367.30 / 369.30 [M+1] +.

[1180] Step 2. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (2-methyl-4-(methylsulfonyl) phenoxy) nicotinonitrile (compound 101) .

[1181] Similar chemistry condition (compound 88) described were applied to give the title compound.

[1182] LCMS: m / z 494 [M+1] +.

[1183] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H) , 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.55 –8.51 (m, 1H) , 8.34 (s, 2H) , 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.84 –7.79 (m, 1H) , 7.66 –7.61 (m, 1H) , 7.53 –7.47 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.15 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) .

[1184] EXAMPLE 102: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (2- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) benzonitrile (compound 102) .

[1185] Step 1. Synthesis of tert-butyl 7- (4-bromo-2-cyanophenyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate.

[1186] To a solution of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (30 g, 150 mmol, 1 eq. ) in DMF (300 mL) was added tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (37.3 g, 165 mmol, 1.1 eq. ) and K2CO3 (62.1 g, 450 mmol, 3 eq) , and stirred at 100 ℃ for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O  (500 mL) , extracted with EtOAc (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 ml x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (4: 1) to afford the title compound (40.8 g, 67%yield) as a white solid.

[1187] LCMS: m / z 406.15 / 408.15 [M+1] +.

[1188] Step 2. Synthesis of tert-butyl 7- (2-cyano-4- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} phenyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate.

[1189] A solution of tert-butyl 7- (4-bromo-2-cyanophenyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (2 g, 4.92 mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (1.2 g, 5.89 mmol, 1.2 eq. ) , 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3,5-dione (1.8 g, 9.77 mmol, 2 eq. ) , Cs2CO3 (4.8 g, 14.76 mmol, 3 eq. ) and CuCl (488 mg, 4.93 mmol, 1 eq. ) in NMP (40 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred under nitrogen at 110 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (80 mL) and extracted with EtOAc (60 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE: EtOAc (2: 1) to afford the title compound (1.61 g, 61.4%yield) as a yellow solid.

[1190] LCMS: m / z 533.50 [M+1] +.

[1191] Step 3. Synthesis of 2- {2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl} -5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} benzonitrile.

[1192] To a solution of tert-butyl 7- (2-cyano-4- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} -phenyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (1.61 g, 3.02 mmol, 1 eq. ) in DCM (20 mL) was added TFA (10 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (30 mL) , adjusted the pH to 8 with NH4OH aqueous, extracted with DCM (20 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the desired compound (1.3 g, 99 %yield) as a yellow solid.

[1193] LCMS: m / z 433.35 [M+1] +.

[1194] Step 4. Synthesis of 5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} -2- [2- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl] benzonitrile (compound 102) .

[1195] A mixture of 2- {2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl} -5- { [5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl] oxy} benzonitrile (500 mg, 1.16 mmol, 1 eq. ) , (2R) -3, 3, 3-trideuterio-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (157 mg, 1.51 mmol, 1.3 eq. ) , 1H-1, 2, 3-benzotriazol-1-ol (282 mg, 2.09 mmol, 1.8 eq. ) , (3-{[(ethylimino) methylidene] amino} propyl) dimethylamine hydrochloride (400 mg, 2.09 mmol, 1.8 eq. ) and triethylamine (350 mg, 3.46 mmol, 3 eq. ) in ACN (8 mL) was degassed and purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred under nitrogen at rt for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 3) , dried  over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM: MeOH (50: 1) to afford the title compound (344 mg, 57.4%) as a white solid.

[1196] LCMS: m / z 519.15 [M+1] +.

[1197] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.92 –7.84 (m, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.62 –7.56 (m, 1H) , 7.56 –7.48 (m, 2H) , 7.36 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.03 (s, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.04 –2.96 (m, 4H) , 1.86 –1.76 (m, 4H) , 1.21 (s, 6H) .

[1198] EXAMPLE 103: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (8- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) nicotinonitrile (compound 103) .

[1199] Step 1. Synthesis of tert-butyl 3- ( (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) oxy) -8-azabicyclo- [3.2.1] octane-8-carboxylate

[1200] To a solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (574 mg, 2.53 mmol, 1.1 eq. ) in DMF (15 mL) was added NaH (110 mg, 2.76 mmol, 60%wt, 1.2 eq. ) at 0 ℃, then stirred for 0.5 h under nitrogen atmosphere. 5-Bromo-2-chloronicotinonitrile (500 mg, 2.30 mmol, 1 eq. ) was added, stirred for another 2h at rt.The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) to afford the title compound (592 mg, 63 %yield) as white solid.

[1201] LCMS: m / z 408.20 / 410.20 [M+1] +.

[1202] Step 2 to step 4. Similar chemistry conditions (compound 102) described were applied to give the title compound.

[1203] LCMS: m / z 521.35 [M+1] +.

[1204] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.72 –7.70 (m, 1H) , 7.67 –7.60 (m, 1H) , 7.50 –7.44 (m, 1H) , 7.36 (dd, J =18.7, 8.5 Hz, 1H) , 5.75 –5.61 (m, 1H) , 5.27 –5.20 (m, 1H) , 4.79 –4.69 (m, 1H) , 2.33 –2.25 (m, 2H) , 2.07 –1.76 (m, 6H) , 1.40 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) .

[1205] EXAMPLE 104: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (9- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonan-7-yl) oxy) nicotinonitrile (compound 104) .

[1206] Step 1. Synthesis of tert-butyl 7- ( (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) oxy) -3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylate.

[1207] To a solution of tert-butyl 7-hydroxy-3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonane -9-carboxylate (1.15 g, 4.7 mmol, 1 eq) in THF (15 mL) was added LiHMDS (5.6 mL, 5.64 mmol, 1.2 eq) at -78 ℃ under nitrogen, and stirred at -78 ℃ for 1 h. The solution of 5-bromo-2-chloronicotinonitrile (1.02 g, 4.7 mmol, 1 eq) in anhydrous THF (5 mL) was added and then stirred at rt for 2 h. The mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with (PE: EtOAc=20: 1) to afford the title compound (802 mg, 40.8%yield) as a white solid.

[1208] LCMS: m / z 424.10 / 4226.10 [M+1] +.

[1209] Step 2 to step 4. Similar chemistry conditions (compound 102) described were applied to give the title compound.

[1210] LCMS: m / z 537.00 [M+1] +.

[1211] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.85 –7.77 (m, 1H) , 7.66 –7.59 (m, 1H) , 7.47 (dd, J = 18.5, 8.5 Hz, 1H) , 5.26 –5.18 (m, 1H) , 5.16 –5.10 (m, 1H) , 4.62 –4.56 (m, 1H) , 3.84 –3.76 (m, 2H) , 3.74 –3.68 (m, 1H) , 3.65 –3.58 (m, 1H) , 2.64 –2.53 (m, 1H) , 2.50 –2.40 (m, 1H) , 2.15 –2.06 (m, 2H) , 1.44 (s, 6H) .

[1212] EXAMPLE 105: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (2-hydroxy-acetyl) piperidin-4-yl) oxy) nicotinonitrile (compound 105) .

[1213] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate

[1214] To a solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (509 mg, 2.53 mmol, 1.1 eq. ) in DMF (15 mL) was added NaH (110 mg, 2.76 mmol, 60%wt, 1.2 eq. ) at 0 ℃, then stirred for 0.5 h under nitrogen atmosphere. 5-Bromo-2-chloronicotinonitrile (500 mg, 2.30 mmol, 1 eq. ) was added, and stirred for another 2 h at rt. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) to afford the title compound (552 mg, 62.8 %yield) as a white solid.

[1215] LCMS: m / z 382.20 / 384.20 [M+1] +.

[1216] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- ( (3-cyano-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate.

[1217] A mixture of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (500 mg, 1.3 mmol, 1 eq. ) , 5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-ol (325 mg, 1.57 mmol, 1.2 eq. ) , cesium carbonate (1.27 g, 3.9 mmol, 3 eq. ) , cuprous chloride (65 mg, 0.65 mmol, 0.5 eq. ) and 2, 2, 6, 6-tetramethylheptane-3, 5-dione (120 mg, 0.65 mmol, 0.5 eq. ) in NMP (15 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was stirred under nitrogen at 110 ℃ for 16 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1: 1) to afford the title compound (327 mg, 50 %yield) as a yellow solid.

[1218] LCMS: m / z 509.15 [M+1] +.

[1219] Step 3. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (piperidin-4-yloxy) nicotinonitrile.

[1220] To a solution of 4- ( (3-cyano-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (327 mg, 0.64 mmol, 1 eq. ) in DCM (9 mL) was added TFA (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diluted with DCM (10 mL) , adjusted the pH to 8 with NH4OH aqueous, extracted with DCM (10 mL x 3) and dried over anhydrous Na2SO4. The mixture was concentrated to afford the title compound (260 mg, 99 %yield) as a white solid.

[1221] LCMS: m / z 409.10 [M+1] +.

[1222] Step 4. Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (2-hydroxyacetyl) piperidin-4- yl) oxy) nicotinonitrile (compound 105)

[1223] A mixture of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (piperidin-4-yloxy) -nicotinonitrile (150 mg, 0.367 mmol, 1 eq. ) , HOBt (74 mg, 0.55 mmol, 1.5 eq) , EDCI (106 mg, 0.55 mmol, 1.5 eq) , 2-hydroxyacetic acid (41.8 mg, 0.55 mmol, 1.5 eq. ) and TEA (111 mg, 1.10 mmol, 3 eq) in ACN (10 mL) was stirred at rt for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC (DCM / MeOH =35: 1) to afford the title compound (47 mg, 27 %yield) as a white solid.

[1224] LCMS: m / z 467.10 [M+1] +.

[1225] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 43232.8 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.98 –7.91 (m, 1H) , 7.69 –7.62 (m, 1H) , 7.56 (dd, J =18.8, 8.5 Hz, 1H) , 5.60 –5.50 (m, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 3.82 –3.70 (m, 1H) , 3.60 –3.48 (m, 1H) , 3.45 –3.35 (m, 1H) , 3.35 –3.26 (m, 1H) , 2.06 –1.89 (m, 2H) , 1.78 –1.57 (m, 2H) .

[1226] Following the above procedure compound 106 was synthesized.

[1227] EXAMPLE 107: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (4-(methylsulfonyl) phenyl) amino) benzonitrile (compound 107) .

[1228] A mixture of 2-amino-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) benzonitrile (50 mg, 0.15 mmol, 1 eq.) , 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene (37 mg, 0.15 mmol, 1 eq. ) , cesium carbonate (151 mg, 0.46 mmol, 3 eq. ) , XantPhos (18 mg, 0.31 mmol, 0.2 eq. ) and Pd (OAc) 2 (3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq. ) in PhMe (5 mL) was degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was stirred under nitrogen at 100 ℃ for 16 h.  After cooling to rt, the reaction mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC (PE: EtOAc=1: 1) to afford the title compound (28 mg, 37.9%yield) as a white solid.

[1229] LCMS: m / z 478.20 [M+1] +.

[1230] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.98 –7.92 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.68 –7.63 (m, 2H) , 7.59 –7.51 (m, 1H) , 7.50 –7.42 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.09 (s, 3H) .

[1231] EXAMPLE 108: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- (methyl (4-(methylsulfonyl) phenyl) amino) benzonitrile (compound 108) .

[1232] To a mixture of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (4- (methylsulfonyl) -phenyl) amino) benzonitrile (150 mg, 0.31 mmol, 1 eq. ) and cesium carbonate (307 mg, 0.94 mmol, 3 eq. ) in DMF (10 mL) was added MeI (67 mg, 0.47 mmol, 1.5 eq. ) . The reaction mixture was stirred under nitrogen at rt for 16 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 5) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (0.04%NH4HCO3 in H2O / ACN) to afford the title compound (28 mg, 18.4%yield) as a white solid.

[1233] LCMS: m / z 492.20 [M+1] +.

[1234] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.42 –7.37 (m, 1H) , 7.36 –7.33 (m, 3H) , 7.32 –7.26 (m, 2H) , 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) . EXAMPLE 109: Synthesis of 5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) -2- ( (1- (methyl-sulfonyl) piperidin-4-yl) amino) nicotinonitrile (compound 109) .

[1235] Step 1. Synthesis of tert-butyl 4- ( (5-bromo-3-cyanopyridin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate.

[1236] A mixture of 5-bromo-2-chloronicotinonitrile (500 mg, 2.299 mmol, 1 eq. ) , DIEA (889 mg, 6.891 mmol, 3 eq. ) and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (506 mg, 2.526 mmol, 1.1 eq. ) in DMSO (6 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with EtOAc (30 mL) , washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (PE: EtOAc = 5: 1) to afford the title compound (489 mg, 43.9%yield) as a yellow solid.

[1237] LCMS: m / z 324.95 [M-56] +.

[1238] Step 2. Synthesis of tert-butyl 4- ( (3-cyano-5- ( (5- (3, 4-difluorophenyl) pyridin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate.

[1239] Similar chemistry conditions (compound 79) described were applied to give the title compound as a white solid.

[1240] LCMS: m / z 508.25 [M+1] +.

[1241] Step 3 to step 4. Similar chemistry conditions (compound 80) described were applied to give the title compound as a white solid.

[1242] LCMS: m / z 486.05 [M+1] +.

[1243] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.93 –7.84 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.52 (dd, J = 18.9, 8.5 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.07 –3.94 (m, 1H) , 3.55 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.79 (t...

Claims

1.A compound of Formula I: whereinring A is C6-C14 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, or 4 to 12 membered heterocyclyl;L1 is O, S, SO, S (O) 2, NH, N (C1-C3 alkyl) or C1-C3 alkylene;L2 is a bond, NH, O, S, SO, S (O) 2, OC (O) , NHC (O) , NHS (O) 2, N (C1-C3 alkyl) , C1-C3 alkylene, O- (C1-C3 alkylene) , or C3-C6 cycloalkylene;R2 is C3-C12 cycloalkyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, or 4 to 12 membered heterocyclyl;Het is 5 to 14 membered heteroaryl or 4 to12 membered heterocyclyl;each of cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene-C6-C10 aryl, C1-C6 alkylene-5 to 14 membered heteroaryl, ORa, SRa, S (O) Ra, S (O) 2-Ra, S (O) 2NRaRb, SO (=N) NRaRb, NRaS (O) 2Rb, PO2, P (O) RaRb, NRaRb, C (O) Ra, OC (O) Ra, C (O) ORa, N (Ra) C (O) Rb, C (O) N (Ra) Rb, or NRaC (O) Rb, each of Ra and Rb, independently, is H, D, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5 to 14 membered heteroaryl, or 4 to 12 membered heterocyclyl; andeach of alkyl or alkylene is optionally substituted with one or more groups selected from D, halogen, NO2, CN, hydroxy, amino, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, or 3 to 12 membered heterocyclyl.2.The compound of claim 1, wherein ring A is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridine-2 (1H) -onyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolinyl, 1, 2, 3, 4-tetra-hydroisoquinolinyl, pyranyl, pyranonyl, dihydropyridinyl, 4H-pyranyl and pyridazinyl, each of which is optionally substituted with oxo, CN, CF3, PO2, P (O) (CH3) 2 or S (O) 2CH3.3.The compound of claim 1, wherein ring A is in which R1 is Cl, Br, NH2, OH, CN, acetylene, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy, S (O) 2Rx, or S (O) 2NRxRy, each of Rx and Ry independently being H or C1-C3 alkyl.4.The compound of claim 3, wherein R1 is Cl, Br, NH2, OH, CN, C=CH2, C≡CH, C (O) OH, C (O) NH2, NHC (O) CH3, S (O) 2NH2, P (O) (CH3) 2, or S (O) 2CH3.5.The compound of claim 1, wherein ring A is 6.The compound of claim 1, wherein ring A is 7.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula II: in which,-L2-R2 is linked to Y1 or Y2;each of Y1 or Y2 independently is C or M1; when Y1 or Y2 is C, Y1 or Y2 is linked with -L2-R2; provided that, when Y1 is C, Y2 is M1 and when Y2 is C, Y1 is M1;each of M1, M2, and M3 independently is N or CH;R1 is halo, NH2, OH, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy, S (O) 2Rx or S (O) 2NRxRy, each of Rx or Ry independently is H or C1-C3 alkyl.8.The compound of any one of the preceding claims, wherein Het is pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triaziny, imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrazinyl, dihydrothienopyrrolyl, dihydropyrrolothazolyl, or aminoalkyl, each of which being optionally substituted with one or more groups selected from halo, CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C6-C10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, C3-C12 cycloalkyl, or 4 to 12 membered heterocyclyl.9.The compound of claim 8, wherein Het is in whichRw is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexenyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzyl;R’, independently in each occurrence, is D, CN, NO2, halo, hydroxy, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C3-C12 cycloalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5 to 14 membered heteroaryl, preferably R’, independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxy, methoxyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or two of R’ in the same or different atom with the atom they attached to form a C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, or 5 to 6 membered heteroaryl; andm is an integer from 0 to 6,each of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexene, 2, 3-dihydrobenzofuran, benzo [d] oxazole, cyclopentyl, cyclohexyl and benzyl is optionally substituted with one or more of D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxyl, methoxyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, and methyl.10.The compound of any one of the preceding claims, wherein R2 is in which R” independently in each occurrence is D, halo, NH2, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, 4 to 6 membered heteroaryl, phenyl, C1-C3 alkylene-phenyl, C1-C3 alkoxy, NHS (O) 2-C1-C3 alkyl, -S (O) 2-C1-C3 haloalkyl, S (O) 2NHC1-C3 alkyl, S (O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, S (O) 2-C1-C3 alkyl, S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 2-5 to 6 membered heteroaryl, S (O) 2-4 to 6 membered heterocyclyl, PO2, P (O) (C1-C3 alkyl) 2, NH-C1-C3 alkyl, N (C1-C3 alkyl) 2, C (O) C1-C3 alkyl, C (O) C3-C6 cycloalkyl, C (O) -5 to 6 membered heteroaryl, C (O) -4 to 6 membered heterocyclyl, NHC (O) -C1-C3 alkyl, C (O) NH2, C (O) NHC1-C3 alkyl, C (O) NHC3-C6 cycloalkyl, C (O) NH-5 to 6 membered heteroaryl, C (O) NH-4 to 6 membered heterocyclyl, C (O) N (C1-C3 alkyl) C1-C3 alkyl, NHC (O) C1-C3 alkyl, SO (=NH) C1-C3 alkyl or N (C1-C3 alkyl) C (O) C1-C3 alkyl; or two of R” in the same or different atom with the atom they attached to form C3-C6 cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocyclyl, or 5 to 6 membered heteroaryl;R’”, independently in each occurrence, is D, halo, CN, NH2, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocyclyl;n is an integer from 0 to 6;p is an integer from 0 to 6; andeach of alkyl, alkylene, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, cyclopropyl, azetidinyl, phenyl and benzyl is optionally substituted with D, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, C1-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, CH3C (O) , CH3O, PO2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2-i-Pr, S (O) 2-CF3, NHS (O) 2CH3, or S (O) (NH) CH3.11.The compound of any one of the preceding claims, wherein L1 is O, NH, S, SO, SO2, NCH3, CH2, CH (CH3) , C (CH3) 2, or CH (cyclopropyl) .12.The compound of any one of the preceding claims, wherein L1 is O, CH2, CH (CH3) , C (CH3) 2 or CH (cyclopropyl) .13.The compound of any one of the preceding claims, wherein L2 is a bond, O, NH, NHCO, SO2NH, CH2, CD2, CH2CH2, CH2O, CH (CH3) O, C (CH3) 2O or C (O) O.14.The compound of any one of the preceding claims, wherein L2 is a bond, O, CH2, CD2, CH2CH2, CH2O, CH (CH3) O, C (CH3) 2O, CH (cyclopropyl) O, C (O) O, or cyclopropylene.15.The compound of any one of claims 1-14, wherein ring A is in which each of M1, M2, and M3, independently is N or CH; R1 is halo, NH2, OH, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy, S (O) 2Rx, or S (O) 2NRxRy, and each of Rx or Ry independently is H or C1-C3 alkyl.16.The compound of any one of claims 1-2 and 4-15, wherein the compound is of Formula II-A or II-B: in which R1 is H, halo, NH2, OH, CN, C1-C3 alkyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy, S (O) 2Rx, or S (O) 2NRxRy, each of Rx or Ry independently is H or C1-C3 alkyl; preferably R1 is Cl, Br, NH2, OH, CN, C=CH2, C≡CH, C (O) OH, C (O) NH2, NHC (O) CH3, S (O) 2NH2, P (=O) (CH3) 2 or S (O) 2CH3;each of M1, M2, and M3, independently is N or CH; L1 is NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH (CH3) , C (CH3) 2, or CH (cyclopropyl) ; L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH2CH2, CH (CH3) , OCH2, OCH (CH3) , NHCO or NHSO2; Het isRw is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl. pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2(1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzo [d] isothiazolyl;R’, independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, oxo, hydroxy, methyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, benzo [d] isothiazolyl, pyridinyl-2 (1H) -one, andm is 0, 1, 2 or 3;each of phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl. pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2 (1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, and benzo [d] isothiazolyl is optionally substituted with one or more of D, F, Cl, Br, CN, NO2, oxo, hydroxyl, methoxy, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, and methyl; R independently is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclohexenyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzyl; m is an integer from 0 to 6; is a double or single bond; each of Q1 and Q2, independently, is CH or N; and R’, independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxyl, methoxy, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, or methyl.17.The compound of claim 16, wherein the compound is of II-A, in which,R1 is Cl, Br, CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C2-C3 alkenyl (e.g. -CH=CH2) , C2-C3 alkynyl (such as C≡CH) , NH2, C (O) OH, C (O) NH2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, or S (O) 2NH2;L1 is NH, NCH3, CH2, O, S, SO, and SO2;L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH2CH2, CH (CH3) , OCH2, OCH (CH3) , CONH, NHCO or NHSO2;Het isRw is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl. pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2 (1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzo [d] isothiazolyl;R’, independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, oxo, hydroxy, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, benzo [d] isothiazolyl, pyridinyl-2 (1H) -one, andm is 0, 1, 2 or 3;each of phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl. pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2 (1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, and benzo [d] isothiazolyl is optionally substituted with one or more of D, F, Cl, Br, CN, NO2, oxo, hydroxyl, methoxyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, and methyl.18.The compound of claim 16 or 17, wherein the compound is of Formula II-Aa, II-Ab, II-Ac, II-Ad, II-Ae, or II-Af: in which R1 is Cl, Br, CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C2-C3 alkenyl (e.g. -CH=CH2) , C2-C3 alkynyl (such as C≡CH) , NH2, C (O) OH, C (O) NH2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, or S (O) 2NH2;L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH2, CH2CH2, CH (CH3) , OCH2, OCH (CH3) , NHCO or NHSO2;R is absent, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl. pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2 (1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzo [d] isothiazolyl;R’, independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, CF3, oxo, hydroxy, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, benzo [d] isothiazolyl, pyridinyl-2 (1H) -one, andm is 0, 1, 2 or 3.19.The compound of claim 16, wherein the compound is of II-B, in which, each of M1, M2, and M3, independently is N or CR1;R1 is H, Cl, Br, CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C2-C3 alkenyl (e.g. -CH=CH2) , C2-C3 alkynyl (such as C≡CH) , NH2, C (O) OH, C (O) NH2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, or S (O) 2NH2;L1 is O, CH2, S or NH;L2 is a bond, NH, CONH, SO2NH, O or OCH2;Het isR independently is phenyl, pyrrolidinyl or pyridinyl;m is 0, 1, 2 or 3;R’ independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN or hydroxyl.20.The compound of claim 16 or 19, wherein the compound is of Formula II-Ba, II-Bb, II-Bc, II-Bd, II-Be, II-Bf or II-Bg: in which, R1 is H, Cl, Br, CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C2-C3 alkenyl (e.g. -CH=CH2) , C2-C3 alkynyl (such as C≡CH) , NH2, C (O) OH, C (O) NH2, P (O) (CH3) 2, S (O) 2CH3, or S (O) 2NH2;L2 is a bond, NH, O, CONH, SO2NH or OCH2;R independently is phenyl, pyrrolidinyl or pyridinyl;m is 0, 1, 2 or 3;R’ independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN or hydroxyl.21.The compound of any of claim 17 to 20, wherein L2 is a bond, NH, NCH3, O, CONH, SO2NH, S, SO or SO2.22.The compound of any one of the preceding claims, wherein L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO, SO2, CH (CH3) , or C (CH3) 2.23.The compound of any one of claims 1 to 15, wherein Het is in which R’, independently in each occurrence, is D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxyl, methoxy, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or benzyl; each of m and t is 0, 1, 2, or 3, and each of phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, indolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and benzyl is optionally substituted with one or more of D, F, Cl, Br, CN, NO2, hydroxyl, methoxy, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, and methyl.24.The compound of claim 23, wherein Het is 25.The compound of claim 24, wherein Het is 26.The compound of claim 25, wherein Het is 27.The compound of any one of claims 1 to 26, wherein the compound is of Formula III: in which,R1 is halo, NH2, OH, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 hydroxycycloalkyl, C (O) ORx, C (O) NRxRy, NRxC (O) Ry, P (=O) RxRy, S (O) 2Rx or S (O) 2NRxRy, each of Rx or Ry independently is H or C1-C3 alkyl;-L2-R2 is linked to Y1 or Y2;each of Y1 or Y2 independently is C or M1; when Y1 or Y2 is C, Y1 or Y2 is linked with -L2-R2; provided that, when Y1 is C, Y2 is M1 and when Y2 is C, Y1 is M1;each of M1, M2, and M3 independently is N or CH;L2 is a bond, NH, O, S, SO, S (O) 2, NHC (O) , NHS (O) 2, N (C1-C3 alkyl) , C1-C3 alkylene, O- (C1-C3 alkylene) or NHC (O) -C1-C3 alkylene;Rw is C6-C10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, or 4 to 10 membered heterocycloalkyl;R’ independently in each occurrence is D, CN, halo, oxo, hydroxy, C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl; andm is 0, 1, 2 or 3;provided that, a compound of Formula III is not one of the following compounds:1-azetidinecarboxylic acid, 3- [ [4- [ [2-fluoro-4- [ (6′-methyl [3, 3′-bipyridin] -5-yl) oxy] phenyl] amino] -7-methoxy-6-quinazolinyl] oxy] -, 1, 1-dimethylethyl ester;2-propen-1-one, 1- [3- [ [4- [ [2-fluoro-4- [ (6′-methyl [3, 3′-bipyridin] -5-yl) oxy] phenyl] amino] -7-methoxy-6-quinazolinyl] oxy] -1-azetidinyl] ; and4-quinazolinamine, 6- (3-azetidinyloxy) -N- [2-fluoro-4- [ (6′-methyl [3, 3′-bipyridin] -5-yl) oxy] phenyl] -7-methoxy.28.The compound of claim 27, wherein,R1 is Cl, Br, NH2, OH, CN, C=CH2, C≡CH, C (O) OH, C (O) NH2, NHC (O) CH3, S (O) 2NH2, P (=O) (CH3) 2, or S (O) 2CH3;L2 is a bond, NH, NCH3, O, S, SO2, CH2, OCH2, OCH (CH3) , NHCO, NHSO2 or NHCOC (CH3) 2;Rw is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl. pyrazolyl, indolyl, isoindolinyl, pyridinyl-2 (1H) -one, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, benzo [d] oxazolyl, or benzo [d] isothiazolyl; andR’ independently in each occurrence is D, F, Cl, Br, CN, CF3, oxo, hydroxy or methyl; and m is 0, 1, 2 or 3.29.The compound of any of the preceding claims, wherein R2 is 30.The compound of claim 1, wherein the compound is one of the Compounds in Table 1 (Compounds 1-214) .31.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1 to 30 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipients.32.A method of treating a steroid dependent condition comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 30, or a pharmaceutical composition of claim 31.33.The method of claim 32, wherein the steroid dependent condition is cancer, preferably prostate cancer, breast cancer and ovarian cancer.34.A method of inhibiting cytochrome P450 monooxygenase 11 (CYP11A1) comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 30, or the pharmaceutical composition of claim 31.35.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-30 and an immunotherapeutic agent, wherein the immunotherapeutic agent is a PD1 or PD-L1 inhibitor.36.A method of treating cancer comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the pharmaceutical composition of claim 35.

Images