GSPT1 degrading compounds and compositions and uses thereof

Abstract

The present disclosure relates to compounds which exhibit activity in the degradation of GSPT1 as well as pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treatment by administration of these compounds or the pharmaceutical compositions.

Description

GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOFFIELD OF THE DISCLOSURE

[0001] The present disclosure generally relates to compounds which exhibit activity in degradation of GSPT1 as well as pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treatment by administration of these compounds or the pharmaceutical compositions comprising the same. BACKGROUND OF THE DISCLOSURE

[0002] G1 to S phase transition 1 (GSPT1) is an essential gene for cell survival, and its protein product interacts with multiple factors involved in key cellular processes including regulation of cell cycle progression. Degraders of GSPT1 demonstrated cytotoxicity across multiple cell lines derived from different tumor types, as well as efficacy against primary samples from patients with acute myeloid leukemia (AML) with relative sparing of lymphocytes. (Sellar RS, et al., Degradation of GSPT1 causes TP53-independent cell death in leukemia while sparing normal hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2022 Aug 15; 132 (16) : e153514. )

[0003] Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) are heterobifunctional molecules consisting of one component that binds to a protein of interest (POI) and the other that binds to the E3 ubiquitin ligase, and the two components are linked via a flexible linker. Formation of the ternary complex, will bring closer the E3 ligase and the POI, thus initiate the ubiquitin transfer and proteasomal degradation of the POI. Despite the advantage of PROTACs such as the catalytic nature, more potent and longer-lasting effect and persisted efficacy facing drug-resistance mechanisms, these compounds often have large molecular weight and poor water solubility thus resulted in poor PK profile and transmembrane properties. Molecular glue as the evolved version of PROTACs often with much lower molecular weight and better PK profile seems to be much better drug candidate. Molecular glue targeting GSPT1 are proved to be effective degraders of GSPT1. But the off-target toxicity remains the major obstacle for the application of molecular glues, which makes accurate delivery of these molecule such as antibody drug conjugates (ADC) an attractive solution.

[0004] Accordingly, there is a need in the art to develop molecular glues targeting GSPT1 with high potency and suitable for conjugation, in particular, highly potent molecular glues targeting GSPT1 that could be applied in ADC synthesis via multiple conjugation methods. SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0005] The present disclosure provides compounds which are capable of degrading GSPT1, the pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods for the use of such compounds or pharmaceutical compositions for treatment of diseases and disorders.

[0006] In one aspect, the present disclosure provides a compound having Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is alkyl optionally substituted with one or more RL; R1 is a E3 ubiquitin ligase binding moiety; L2 is alkyl optionally substituted with one or more RL; W is selected from the group consisting of: -S-*, -SO-*, -SO2-*, -N (Ra) C (=O) -*, - C (=O) N (Ra) -*, -N (Ra) C (=O) N (Rb) -*, -OC (=O) O-*, -N (Ra) -N (Rb) -*, -N (Ra) -O-*, -OP (=O) (ORa) -*and -N (Ra) P (=O) (ORa) O-*, wherein *end of R2 is connected to L2; L3 is selected from a direct bond or alkyl optionally substituted with one or more RL;  R2 is selected from hydrogen, alkyl or -N (Rc) (Rd) ; RL in each occurrence is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, alkyl,  haloalkyl, -ORa or -N (Rc) (Rd) ; each of Ra, Rb, Rc and Rd in each occurrence is independently hydrogen, alkyl or  a protecting group.

[0007] In a further aspect, there is provided a compound having a Formula (Ia) or Formula (Ib) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0, 1, 2 or 3, n is 0, 1, 2 or  3.

[0008] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0009] In a further aspect, the present disclosure provides a method for treating a disease or disorder, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, wherein the disease or disorder is cancer, a disorder associated with angiogenesis, pain, macular degeneration or a related syndrome, a skin disease, a pulmonary disorder, an asbestos-related disorder, a parasitic disease, an immunodeficiency disorder, a CNS disorder, CNS injury, atherosclerosis or a related disorder, dysfunctional sleep or a related disorder, hemoglobinopathy or a related disorder, or a TNFα related disorder.

[0010] In a further aspect, the present disclosure provides use of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder, wherein the disease or disorder is cancer, a disorder associated with angiogenesis, pain, macular degeneration or a related syndrome, a skin disease, a pulmonary disorder, an asbestos-related disorder, a parasitic disease, an immunodeficiency disorder, a CNS disorder, CNS injury, atherosclerosis or a related disorder, dysfunctional sleep or a related disorder, hemoglobinopathy or a related disorder, or a TNFα related disorder.

[0011] In a further aspect, the present disclosure provides a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, for treating a disease or disorder, wherein the disease or disorder is cancer, a disorder associated with angiogenesis, pain, macular degeneration or a related syndrome, a skin disease, a pulmonary disorder, an asbestos-related disorder, a parasitic disease, an immunodeficiency disorder, a CNS disorder, CNS injury, atherosclerosis or a related disorder, dysfunctional sleep or a related disorder, hemoglobinopathy or a related disorder, or a TNFα related disorder.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0012] Fig. 1A shows in vitro cytotoxicity of test compounds on MV4-11 cells.

[0013] Fig. 1B shows in vitro cytotoxicity of test compounds on Kasumi-6 cells.

[0014] Fig. 2 shows immunoblot analysis of MV4-11 cells treated with DMSO, CC-885 or selected test compounds for 4hrs and 16hrs, respectively. DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE

[0015] Reference will now be made in detail to certain embodiments of the present disclosure, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. While the present disclosure will be described in conjunction with the enumerated embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the present disclosure to those embodiments. On the contrary, the present disclosure is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the scope of the present disclosure as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present disclosure. The present disclosure is in no way limited to the methods and materials described. In the event that one or more of the incorporated references and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, the present disclosure controls. All references, patents, patent applications cited in the present disclosure are hereby incorporated by reference in their entireties.

[0016] It is appreciated that certain features of the present disclosure, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the present disclosure, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination. It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural forms of the same unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “acompound” includes a plurality of compounds.Definitions

[0017] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0018] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. It is specifically intended that each linking substituent includes both the forward and backward forms of the linking substituent. For example, -NR (CR’R”) -includes both -NR (CR’R”) -and - (CR’R”) NR-. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0019] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0020] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0021] As used herein, the term “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0022] As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. The term “Ci-j alkyl” refers to an alkyl having i to j carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 10 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 9 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-10 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl. Examples of “C1-6 alkyl” are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like.

[0023] As used herein, the term “cyano” refers to -CN.

[0024] As used herein, the term “halogen” refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .

[0025] As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl substituted with one or more halogens. In some embodiments, the haloalkyl may contain 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, the haloalkyl may contain 1 to 4 carbon atoms. In some embodiments, the haloalkyl may contain 1 to 3 carbon atoms. Examples of haloalkyl include, but not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, tribromomethyl and tetrafluoroethyl.

[0026] As used herein, the term “hydroxyl” refers to -OH.

[0027] As used herein, the term “protecting group” means that a particular functional moiety, e.g., O, S, or N, is temporarily blocked so that a reaction can be carried out selectively at another reactive site in a multifunctional compound. Exemplary oxygen protecting groups include, but are not limited to methyl ethers, substituted methyl ethers (e.g., MOM (methoxymethyl ether) , MTM (methylthiomethyl ether) , BOM (benzyloxymethyl ether) , and PMBM (p-methoxybenzyloxymethyl ether) ) , substituted ethyl ethers, substituted benzyl ethers, silyl ethers (e.g., TMS (trimethylsilyl ether) , TES (triethylsilylether) , TIPS (triisopropylsilyl ether) , TBDMS (t-butyldimethylsilyl ether) , tribenzyl silyl ether, and TBDPS (t-butyldiphenyl silyl ether) , esters (e.g., formate, acetate, benzoate (Bz) , trifluoroacetate, and dichloroacetate) , carbonates, cyclic acetals and ketals. Exemplary nitrogen protecting groups include, but are not limited to, carbamates (including methyl, ethyl, butyl and substituted ethyl carbamates (e.g., Boc, Troc) ) , amides, cyclic imide derivatives, N-alkyl and N-aryl amines, imine derivatives, and enamine derivatives. Exemplary sulfur protecting groups include, but are not limited to those oxygen protecting group describe above as well as aliphatic carboxylic acid (e.g., acrylic acid) , maleimide, vinyl sulfonyl, and optionally substituted maleic acid. Certain other exemplary protecting groups are detailed herein, however, it will be appreciated that the present invention is not intended to be limited to these protecting groups; rather, a variety of additional equivalent protecting groups can be readily identified using the above criteria and utilized in the present invention. Additionally, a variety of protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley &Sons, New York: 1999, the entire contents of which are hereby incorporated by reference.

[0028] As used herein, the term “partially saturated” or “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond. The term “partially saturated” or “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0029] As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. Typical substituents include, but are not limited to, the functional groups as described herein, such as halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, and the like, each of which may also be similarly substituted. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, when the term “substituted” is used in conjunction with groups such as alkylaryl, which have two or more moieties capable of substitution, the substituents can be attached to the aryl moiety, the alkyl moiety, or both. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.Compounds

[0030] The present disclosure provides novel compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, synthetic methods for making the compounds, pharmaceutical compositions containing them and various uses of the disclosed compounds.

[0031] In one aspect, the present disclosure provides a compound having Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is alkyl optionally substituted with one or more RL; R1 is a E3 ubiquitin ligase binding moiety; L2 is alkyl optionally substituted with one or more RL; W is selected from the group consisting of: -S-*, -SO-*, -SO2-*, -N (Ra) C (=O) -*, - C (=O) N (Ra) -*, -N (Ra) C (=O) N (Rb) -*, -OC (=O) O-*, -N (Ra) -N (Rb) -*, -N (Ra) -O-*, -OP (=O) (ORa) -*and -N (Ra) P (=O) (ORa) O-*, wherein *end of R2 is connected to L2; L3 is selected from a direct bond or alkyl optionally substituted with one or more RL;  R2 is selected from hydrogen, alkyl or -N (Rc) (Rd) ; RL in each occurrence is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, alkyl,  haloalkyl, -ORa or -N (Rc) (Rd) ; each of Ra, Rb, Rc and Rd in each occurrence is independently hydrogen, alkyl or a  protecting group.

[0032] In some embodiments, L1 is C1-6 alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) optionally substituted with one or more RL.

[0033] In certain embodiments, L1 is -CH2-.

[0034] In some embodiments, L2 is C1-6 alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) optionally substituted with one or more RL.

[0035] In certain embodiments, L2 is -CH2CH2-or -CH2CH2CH2-.

[0036] In some embodiments, W is selected from the group consisting of: -SO2-*, -N (Ra) -N (Rb) -*, -N (Ra) -O-*, -OP (=O) (ORa) -*and -N (Ra) P (=O) (ORa) O-*. In certain embodiments, each of Ra and Rb is independently hydrogen or C1-6 alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) .

[0037] In certain embodiments, W is selected from -SO2-*, -N (CH3) -N (CH3) -*, -N (CH3) -O-*, -OP (=O) (OCH2CH3) -*, -NHP (=O) (OCH2CH3) O-*, -NH-O-*, or -NH-O-*.

[0038] In some embodiments, L3 is selected from a direct bond or C1-6 alkyl.

[0039] In certain embodiments, L3 is a direct bond or -CH2CH2-.

[0040] In some embodiments, R2 is hydrogen.

[0041] In some embodiments, R2 is C1-6 alkyl, such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl.

[0042] In certain embodiments, R2 is methyl.

[0043] In some embodiments, R2 is -N (Rc) (Rd) .

[0044] In certain embodiments, R2 is -N (Rc) (Rd) , each of Rc and Rd is independently hydrogen, C1-6 alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) or carbamate (such as C1-6 alkyl carbamates) . In certain embodiments, one of Rc and Rd is hydrogen, the other is C1-6 alkyl. In certain embodiments, both Rc and Rd are hydrogen. In certain embodiments, one of Rc and Rd is C1-6 alkyl, the other is Boc.

[0045] In certain embodiments, R2 is -NH (CH3) , -NH2 or

[0046] In some embodiments, R1 is of formula selected from: wherein each of U1, U2, U3 and U4 is independently C (RU) or N; each of V1, V2, V3 and V4 is independently C (RV) or N; Q is C (O) , C (RQ) 2 or N (RQ) ; T is C (RT) or N; Y is C (RY) or N; each of RU, RV, RQ, RT and RY is independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,  alkyl, haloalkyl, -ORa or -N (Rc) (Rd) ; and is a single bond or double bond.

[0047] In certain embodiments, R1 is of Formula (A) .

[0048] In certain embodiments, R1 is of Formula (A) , and Q is C (O) or CH2. In certain embodiments, T is CH. In certain embodiments, each of U1, U2, U3 and U4 is independently CH or N.

[0049] In certain embodiments, R1 is selected from the group consisting of:

[0050] In certain embodiments, R1 is of Formula (B) .

[0051] In certain embodiments, R1 is of Formula (B) , and Y is CH or N. In certain embodiments, each of V1, V2, V3 and V4 is independently CH or N.

[0052] In certain embodiments, R1 is selected from the group consisting of:

[0053] In a further aspect, there is provided a compound having a Formula (Ia) or Formula (Ib) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RU, RV, L1 to L3, W, and R2 are  defined supra, m is 0, 1, 2 or 3, n is 0, 1, 2 or 3.

[0054] In a further aspect, the present disclosure provides a compound selected from the group consisting of:

[0055] Compounds provided herein are described with reference to both generic formulae and specific compounds. In addition, compounds of the present disclosure may exist in a number of different forms or derivatives, all within the scope of the present disclosure. These include, for example, tautomers, stereoisomers, racemic mixtures, regioisomers, salts, solvated forms, amorphous forms, different crystal forms or polymorphs.

[0056] The compounds of present disclosure can comprise one or more asymmetric centers depending on substituent selection, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds provided herein may have an asymmetric carbon center, and thus compounds provided herein may have either the (R) or (S) stereo-configuration at a carbon asymmetric center. Therefore, compounds of the present disclosure may be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer, or may be in the form of a mixture of stereoisomers.

[0057] As used herein, the term “enantiomer” refers to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. The term “diastereomer” refers to a pair of optical isomers which are not mirror images of one another. Diastereomers have different physical properties, e.g. melting points, boiling points, spectral properties, and reactivities.

[0058] Where a particular enantiomer is preferred, it may, in some embodiments be provided substantially free of the opposite enantiomer, and may also be referred to as “optically enriched” . “Optically enriched” , as used herein, means that the compound is made up of a significantly greater proportion of one enantiomer. In certain embodiments, the compound is made up of at least about 90%by weight of a preferred enantiomer. In other embodiments, the compound is made up of at least about 95%, 98%, or 99%by weight of a preferred enantiomer. Preferred enantiomers may be isolated from racemic mixtures by any method known to those skilled in the art, for example by chromatography or crystallization, by the use of stereochemically uniform starting materials for the synthesis or by stereoselective synthesis. Optionally a derivatization can be carried out before a separation of stereoisomers. The separation of a mixture of stereoisomers can be carried out at an intermediate step during the synthesis of a compound provided herein or it can be done on a final racemic product. Absolute stereochemistry may be determined by X-ray crystallography of crystalline products or crystalline intermediates which are derivatized, if necessary, with a reagent containing a stereogenic center of known configuration. Alternatively, absolute stereochemistry may be determined by Vibrational Circular Dichroism (VCD) spectroscopy analysis. See, for example, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) ; Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) .

[0059] In some embodiments, mixtures of diastereomers, for example mixtures of diastereomers enriched with 51%or more of one of the diastereomers, including for example 60%or more, 70%or more, 80%or more, or 90%or more of one of the diastereomers are provided.

[0060] In some embodiments, compounds provided herein may have one or more double bonds that can exist as either the Z or E isomer, unless otherwise indicated. The present disclosure additionally encompasses the compounds as individual isomers substantially free of other isomers and alternatively, as mixtures of various isomers, e.g., racemic mixtures of enantiomers.

[0061] The compounds of the present disclosure may also exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. For example, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system (for example, 1H-and 3H-imidazole, 1H-, 2H-and 4H-1, 2, 4-triazole, 1H-and 2H-isoindole, and 1H-and 2H-pyrazole) . Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.

[0062] The disclosed compounds include all isotopic variations. An isotopic variation is a compound in which at least one atom is replaced by an isotope having the same atomic number, but an atomic mass different from the atomic mass usually found in nature. For example, unless otherwise specified, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, bromide or iodine in the compounds of present disclosure are meant to also include their isotopes, such as but not limited to 1H, 2H, 3H, 11C, 12C, 13C, 14C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 18F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 124I, 127I and 131I. Substitution of the disclosed compounds with isotopes such as deuterium may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and hence may be more useful in some circumstances. In addition, certain isotopic variations, for example, those incorporating a radioactive isotope, are useful in drug and / or substrate tissue distribution studies. Isotopically-enriched compounds of Formula (I) can be prepared without undue experimentation by conventional techniques well known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the Schemes and Examples herein using appropriate isotopically-enriched reagents and / or intermediates.

[0063] Also falling within the scope herein are the in vivo metabolic products of the compounds described herein, to the extent such products are novel and unobvious over the prior art. Such products may result for example from the oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, esterification and the like of the administered compound, primarily due to enzymatic processes. Accordingly, included are novel and unobvious compounds produced by a process comprising contacting a compound with a mammal for a period of time sufficient to yield a metabolic product thereof.

[0064] Compounds of the present disclosure can be formulated as or be in the form of pharmaceutically acceptable salts. Unless specified to the contrary, a compound provided herein includes pharmaceutically acceptable salts of such compound.

[0065] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is compatible chemically and / or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and / or the subjects being treated therewith.

[0066] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.

[0067] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.

[0068] Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.

[0069] Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[0070] Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

[0071] It is also to be understood that the compounds of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.

[0072] As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

[0073] As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” , “polymorphic forms” and “polymorphs” can be used interchangeably, and mean crystal structures in which a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.Synthesis of compounds

[0074] Synthesis of the compounds provided herein, including pharmaceutically acceptable salts thereof, are illustrated in the synthetic schemes in the examples. The compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes, and thus these schemes are illustrative only and are not meant to limit other possible methods that can be used to prepare the compounds provided herein. Additionally, the steps in the Schemes are for better illustration and can be changed as appropriate. The embodiments of the compounds in examples were synthesized for the purposes of research and potentially submission to regulatory agencies.

[0075] The reactions for preparing compounds of the present disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent's boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.

[0076] Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups can be found, for example, in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley &Sons, Inc., New York (1999) , in P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, and in Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley, 2014, all of which are incorporated herein by reference in its entirety.

[0077] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g. 1H or 13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) . Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) , 874-883, which is incorporated herein by reference in its entirety) , and normal phase silica chromatography.

[0078] The known starting materials of the present disclosure can be synthesized by using or according to the known methods in the art, or can be purchased from commercial suppliers. Unless otherwise noted, analytical grade solvents and commercially available reagents were used without further purification.

[0079] For illustrative purposes, the Examples section below shows synthetic route for preparing the compounds of the present disclosure as well as key intermediates. Those skilled in the art will appreciate that other synthetic routes may be used to synthesize the inventive compounds. Although specific starting materials and reagents are depicted, other starting materials and reagents can be easily substituted to provide a variety of derivatives and / or reaction conditions. In addition, many of the compounds prepared by the methods described below can be further modified in light of this disclosure using conventional chemistry well known to those skilled in the art.Use of Compounds and Method of Treatment

[0080] In an aspect, the present disclosure provides compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are capable of degrading GSPT1. Thus, the compounds of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful as medicinal drugs, and particularly useful as therapeutic or prophylactic agent that are active against diseases or disorders selected from the group consisting of cancer, a disorder associated with angiogenesis, pain, macular degeneration or a related syndrome, a skin disease, a pulmonary disorder, an asbestos-related disorder, a parasitic disease, an immunodeficiency disorder, a CNS disorder, CNS injury, atherosclerosis or a related disorder, dysfunctional sleep or a related disorder, hemoglobinopathy or a related disorder, and a TNFα related disorder.

[0081] As used herein, the term “therapy” is intended to have its normal meaning of dealing with a disease in order to entirely or partially relieve one, some or all of its symptoms, or to correct or compensate for the underlying pathology, thereby achieving beneficial or desired clinical results. For purposes of this disclosure, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of symptoms, diminishment of extent of disease, stabilized (i.e., not worsening) state of disease, delay or slowing of disease progression, amelioration or palliation of the disease state, and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable. “Therapy” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving it. Those in need of therapy include those already with the condition or disorder as well as those prone to have the condition or disorder or those in which the condition or disorder is to be prevented. The term “therapy” also encompasses prophylaxis unless there are specific indications to the contrary. The terms “therapeutic” and “therapeutically” should be interpreted in a corresponding manner.

[0082] The term “treatment” is used synonymously with “therapy” . Similarly the term “treat” can be regarded as “applying therapy” where “therapy” is as defined herein.

[0083] As used herein, the term “prophylaxis” is intended to have its normal meaning and includes primary prophylaxis to prevent the development of the disease and secondary prophylaxis whereby the disease has already developed and the patient is temporarily or permanently protected against exacerbation or worsening of the disease or the development of new symptoms associated with the disease.

[0084] In a further aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treatment of a disease or disorder.

[0085] In another aspect, the present disclosure provides a method of treating a disease or disorder which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of any compound described herein.

[0086] In a further aspect, the present disclosure provides a method for degrading GSPT1 in a subject in need thereof, comprising administrating an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition provided herein to the subject.

[0087] In some embodiments, the disease or disorder to be treated is cancer, a disorder associated with angiogenesis, pain, macular degeneration or a related syndrome, a skin disease, a pulmonary disorder, an asbestos-related disorder, a parasitic disease, an immunodeficiency disorder, a CNS disorder, CNS injury, atherosclerosis or a related disorder, dysfunctional sleep or a related disorder, hemoglobinopathy or a related disorder, or a TNFα related disorder.

[0088] Examples of cancer include, but are not limited to, cancers of the skin, such as melanoma; lymph node; breast; cervix; uterus; gastrointestinal tract; lung; ovary; prostate; colon; rectum; mouth; brain; head and neck; throat; testes; thyroid; kidney; pancreas; bone; spleen; liver; bladder; larynx; nasal passages; and AIDS-related cancers. Other examples of cancers include, but are not limited to, advanced malignancy, amyloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericytoma, multiple brain metastase, glioblastoma multiforms, glioblastoma, brain stem glioma, poor prognosis malignant brain tumor, malignant glioma, recurrent malignant glioma, anaplastic astrocytoma, anaplastic oligodendroglioma, neuroendocrine tumor, rectal adenocarcinoma, Dukes C &D colorectal cancer, unresectable colorectal carcinoma, metastatic hepatocellular carcinoma, Kaposi's sarcoma, karotype acute myeloblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-Cell lymphoma, cutaneous B-Cell lymphoma, diffuse large B-Cell lymphoma, low grade follicular lymphoma, metastatic melanoma (localized melanoma, including, but not limited to, ocular melanoma) , malignant mesothelioma, malignant pleural effusion mesothelioma syndrome, peritoneal carcinoma, papillary serous carcinoma, gynecologic sarcoma, soft tissue sarcoma, scleroderma, cutaneous vasculitis, Langerhans cell histiocytosis, leiomyosarcoma, fibrodysplasia ossificans progressive, hormone refractory prostate cancer, resected high-risk soft tissue sarcoma, unrescectable hepatocellular carcinoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, smoldering myeloma, indolent myeloma, fallopian tube cancer, androgen independent prostate cancer, androgen dependent stage IV non-metastatic prostate cancer, hormone-insensitive prostate cancer, chemotherapy-insensitive prostate cancer, papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, medullary thyroid carcinoma, and leiomyoma. In certain embodiments, the cancer is metastatic. In certain embodiments, the cancer is refractory or resistance to chemotherapy or radiation.

[0089] Examples of the disorder associated with angiogenesis include, but are not limited to, endometriosis, Crohn's disease, heart failure, advanced heart failure, renal impairment, endotoxemia, toxic shock syndrome, osteoarthritis, retrovirus replication, wasting, meningitis, silica-induced fibrosis, asbestos-induced fibrosis, veterinary disorder, malignancy-associated hypercalcemia, stroke, circulatory shock, periodontitis, gingivitis, macrocytic anemia, refractory anemia, and 5q-deletion syndrome.

[0090] Examples of asbestos-related disorders include, but not limited to, mesothelioma, asbestosis, malignant pleural effusion, benign exudative effusion, pleural plaques, pleural calcification, diffuse pleural thickening, rounded atelectasis, fibrotic masses, and lung cancer.

[0091] Examples of parasitic diseases include, but are not limited to, malaria, babesiosis, trypanosomiasis, leishmaniasis, toxoplasmosis, meningoencephalitis, keratitis, amebiasis, giardiasis, cryptosporidiosis, isosporiasis, cyclosporiasis, microsporidiosis, ascariasis, trichuriasis, ancylostomiasis, strongyloidiasis, toxocariasis, trichinosis, lymphatic filariasis, onchocerciasis, filariasis, schistosomiasis, and dermatitis caused by animal schistosomes.

[0092] Examples of immunodeficiency disorders include, but are not limited to, adenosine deaminase deficiency, antibody deficiency with normal or elevated Igs, ataxia-tenlangiectasia, bare lymphocyte syndrome, common variable immunodeficiency, Ig deficiency with hyper-IgM, Ig heavy chain deletions, IgA deficiency, immunodeficiency with thymoma, reticular dysgenesis, Nezelof syndrome, selective IgG subclass deficiency, transient hypogammaglobulinemia of infancy, Wistcott-Aldrich syndrome, X-linked agammaglobulinemia, X-linked severe combined immunodeficiency.

[0093] Examples of CNS disorders include, but are not limited to, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Alzheimer Disease, Parkinson Disease, Huntington's Disease, Multiple Sclerosis other neuroimmunological disorders such as Tourette Syndrome, delerium, or disturbances in consciousness that occur over a short period of time, and amnestic disorder, or discreet memory impairments that occur in the absence of other central nervous system impairments.

[0094] In a further aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder, wherein the disease or disorder is cancer, a disorder associated with angiogenesis, pain, macular degeneration or a related syndrome, a skin disease, a pulmonary disorder, an asbestos-related disorder, a parasitic disease, an immunodeficiency disorder, a CNS disorder, CNS injury, atherosclerosis or a related disorder, dysfunctional sleep or a related disorder, hemoglobinopathy or a related disorder, or a TNFα related disorder.

[0095] Examples of pain include, but are not limited to, nociceptive pain, neuropathic pain, mixed pain of nociceptive and neuropathic pain, visceral pain, migraine, headache, and post-operative pain.

[0096] Examples of skin diseases include, but are not limited to, keratoses and related symptoms, skin diseases or disorders characterized with overgrowths of the epidermis, acne, and wrinkles.

[0097] Examples of pulmonary hypertension and related disorders include, but are not limited to, primary pulmonary hypertension (PPH) ; secondary pulmonary hypertension (SPH) ; familial PPH; sporadic PPH; precapillary pulmonary hypertension; pulmonary arterial hypertension (PAH) ; pulmonary artery hypertension; idiopathic pulmonary hypertension; thrombotic pulmonary arteriopathy (TPA) ; plexogenic pulmonary arteriopathy; and functional classes I to IV pulmonary hypertension.

[0098] Examples of atherosclerosis and related conditions include, but are not limited to, conditions involving atherosclerosis, including restenosis after vascular intervention such as angioplasty, stenting, atherectomy and grafting; vascular intervention, including diseases of the cardiovascular and renal system, such as, but not limited to, renal angioplasty, percutaneous coronary intervention (PCI) , percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) , carotid percutaneous transluminal angioplasty (PTA) , coronary by-pass grafting, angioplasty with stent implantation, peripheral percutaneous transluminal intervention of the iliac, femoral or popliteal arteries, and surgical intervention using impregnated artificial grafts.

[0099] Examples of dysfunctional sleep and related syndromes include, but are not limited to, snoring, sleep apnea, insomnia, narcolepsy, restless leg syndrome, sleep terrors, sleep walking sleep eating, and dysfunctional sleep associated with chronic neurological or inflammatory conditions such as Complex Regional Pain Syndrome, chronic low back pain, musculoskeletal pain, arthritis, radiculopathy, pain associated with cancer, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, visceral pain, bladder pain, chronic pancreatitis, neuropathies (diabetic, post-herpetic, traumatic or inflammatory) , and neurodegenerative disorders such as Parkinson's Disease, Alzheimer's Disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Huntington's Disease, bradykinesia; muscle rigidity; parkinsonian tremor; parkinsonian gait; motion freezing; depression; defective long-term memory, Rubinstein-Taybi syndrome (RTS) ; dementia; postural instability; hypokinetic disorders; synuclein disorders; multiple system atrophies; striatonigral degeneration; olivopontocerebellar atrophy; Shy-Drager syndrome; motor neuron disease with parkinsonian features; Lewy body dementia; Tau pathology disorders; progressive supranuclear palsy; corticobasal degeneration; frontotemporal dementia; amyloid pathology disorders; mild cognitive impairment; Alzheimer disease with parkinsonism; Wilson disease; Hallervorden-Spatz disease; Chediak-Hagashi disease; SCA-3 spinocerebellar ataxia; X-linked dystonia parkinsonism; prion disease; hyperkinetic disorders; chorea; ballismus; dystonia tremors; Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) ; CNS trauma and myoclonus.

[0100] Examples of hemoglobinopathy and related disorders include, but are not limited to, hemoglobinopathy, sickle cell anemia, and any other disorders related to the differentiation of CD34+ cells.

[0101] Examples of TNFα and other cytokines related disorders include, but are not limited to, endotoxemia or toxic shock syndrome; cachexia; adult respiratory distress syndrome; bone resorption diseases such as arthritis; hypercalcemia; Graft versus Host Reaction; cerebral malaria; inflammation; tumor growth; chronic pulmonary inflammatory diseases; reperfusion injury; myocardial infarction; stroke; circulatory shock; rheumatoid arthritis; Crohn's disease; HIV infection and AIDS; other disorders such as rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis and other arthritic conditions, septic shock, septis, endotoxic shock, graft versus host disease, wasting, Crohn's disease, ulcerative colitis, multiple sclerosis, systemic lupus erythromatosis, ENL in leprosy, HIV, AIDS, and opportunistic infections in AIDS; cAMP related disorders such as septic shock, sepsis, endotoxic shock, hemodynamic shock and sepsis syndrome, post ischemic reperfusion injury, malaria, mycobacterial infection, meningitis, psoriasis, congestive heart failure, fibrotic disease, cachexia, graft rejection, oncogenic or cancerous conditions, asthma, autoimmune disease, radiation damages, and hyperoxic alveolar injury; viral infections, such as those caused by the herpes viruses; viral conjunctivitis; or atopic dermatitis.

[0102] In some embodiments, the disease is cancer. In certain embodiments, the cancer is hematologic or solid cancer.Pharmaceutical Compositions

[0103] For the purposes of administration, in some embodiments, the compounds provided herein are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.

[0104] Therefore, in a further aspect, there is provided pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0105] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a compound selected from any one of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a first compound selected from any one of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional compounds of the same formula but said first compound and additional compounds are not the same molecules.

[0106] As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a formulation containing the molecules or compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject.

[0107] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a therapeutically effective amount of one or more compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0108] As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.

[0109] In another aspect, there is provided pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical acceptable excipient.

[0110] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient. The term “pharmaceutically acceptable excipient” also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” .

[0111] The particular excipient used will depend upon the means and purpose for which the compounds of the present disclosure is being applied. For example, suitable excipients may include inert diluents (such as calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, sodium phosphate, lactose, sucrose, cellulose, microcrystalline cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, inositol, dry starch, corn starch, powdered sugar, and the like) , dispersing and / or granulating agents (such as potato starch, corn starch, tapioca starch, sodium starch glycolate, clays, alginic acid, guar gum, citrus pulp, agar, bentonite, carboxymethyl cellulose, methylcellulose, pregelatinized starch, microcrystalline starch, water insoluble starch, sodium lauryl sulfate, and the like) , surface active agents and / or emulsifiers (such as TWEENTM, PLURONICSTM, SPANTM, SOLUTOLTM, CREMOPHORTM, polyethylene glycol and the like) , disintegrating agents, binding agents (such as starch, gelatin, sugars, gums, alginates and the like) , preservatives (such as antioxidants, chelating agents, antimicrobial preservatives, antifungal preservatives, antiprotozoan preservatives, alcohol preservatives, acidic preservatives, and other preservatives) , buffering agents (such as phosphate, citrate and other organic acids) , lubricating agents (such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, silica, talc, malt, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium acetate, and the like) , and / or oils (including natural oils such as almond oil, castor oil, corn oil, cotton seed oil, sunflower oil, soybean oil and the like, and synthetic oils such as butyl stearate, mineral oil, octyldodecanol, oleyl alcohol, silicone oil and the like) . Excipients such as cocoa butter and suppository waxes, coloring agents, coating agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents may also be present in the composition.

[0112] The pharmaceutical compositions provided herein can be in any form that allows for the composition to be administered to a subject, including, but not limited to a human, and formulated to be compatible with an intended route of administration.

[0113] Depending on the condition, disorder, or disease to be treated and the subject's condition, the pharmaceutical commpositions provided herein may be administered by oral, parenteral (e.g., intramuscular, intraperitoneal, intravenous, ICV, intracistemal injection or infusion, subcutaneous injection, or implant) , inhalation, nasal, vaginal, rectal, sublingual, and / or topical (e.g., transdermal or local) routes of administration.

[0114] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for oral administration.

[0115] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for injection administration.

[0116] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for inhalation administration.

[0117] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for topical or transdermal administration.

[0118] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated as a unit dosage form. The term “unit dosage forms” refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical excipient. The amount of the compounds provided herein in the unit dosage form will vary depending on the condition to be treated, the subject to be treated (e.g., the age, weight, and response of the individual subject) , the particular route of administration, the actual compound administered and its relative activity, and the severity of the subject's symptoms.

[0119] In some embodiments, dosage levels of the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be between 0.001-1000 mg / kg body weight / day, for example, 0.001-1000 mg / kg body weight / day, 0.001-900 mg / kg body weight / day, 0.001-800 mg / kg body weight / day, 0.001-700 mg / kg body weight / day, 0.001-600 mg / kg body weight / day, 0.001-500 mg / kg body weight / day, 0.001-400 mg / kg body weight / day, 0.001-300 mg / kg body weight / day, 0.001-200 mg / kg body weight / day, 0.001-100 mg / kg body weight / day, 0.001-50 mg / kg body weight / day, 0.001-40 mg / kg body weight / day, 0.001-30 mg / kg body weight / day, 0.001-20 mg / kg body weight / day, 0.001-10 mg / kg body weight / day, 0.001-5 mg / kg body weight / day, 0.001-1 mg / kg body weight / day, 0.001-0.5 mg / kg body weight / day, 0.001-0.4 mg / kg body weight / day, 0.001-0.3 mg / kg body weight / day, 0.001-0.2 mg / kg body weight / day, 0.001-0.1 mg / kg body weight / day, 0.005-0.1 mg / kg body weight / day, 0.01-0.1 mg / kg body weight / day, 0.02-0.1 mg / kg body weight / day, 0.03-0.1 mg / kg body weight / day, 0.04-0.1 mg / kg body weight / day, 0.05-0.1 mg / kg body weight / day, 0.06-0.1 mg / kg body weight / day, 0.07-0.1 mg / kg body weight / day, 0.08-0.1 mg / kg body weight / day, or 0.09-0.1 mg / kg body weight / day. In some instances, dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed without causing any harmful side effect, provided that such larger doses are first divided into several small doses for administration throughout the day. For further information on routes of administration and dosage regimes, see Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, which is specifically incorporated herein by reference.Combination Therapy

[0120] The compounds of the present disclosure can also be used in combination with one or more additional therapeutic or prophylactic agents. As such, also provided herein are methods for degrading GSPT1 in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound disclosed herein, as a first active ingredient, and a therapeutically effective amount of one or more additional therapeutic or prophylactic agents, as a second active ingredient. Accordingly, there is also provided pharmaceutical compositions comprise one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a first active ingredient, and a second active ingredient.

[0121] In some embodiments, the second active ingredient include one or more additional therapeutic agents from the same class or group and / or one or more additional therapeutic agents from different classes or groups.

[0122] In some embodiments, the second active ingredients can be large molecules (e.g., proteins) or small molecules (e.g., synthetic inorganic, organometallic, or organic molecules) .

[0123] Examples of large molecule active agents include, but are not limited to, hematopoietic growth factors, cytokines, and monoclonal and polyclonal antibodies, for example, anti-CD40 monoclonal antibodies (such as, for example, SGN-40, Herceptin, rituximab) ; histone deacetlyase inhibitors (such as, for example, SAHA and LAQ 824) ; heat-shock protein-90 inhibitors (such as, for example, 17-AAG) ; insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors; vascular endothelial growth factor receptor kinase inhibitors (such as, for example, PTK787) ; insulin growth factor receptor inhibitors; lysophosphatidic acid acyltransrerase inhibitors; IkB kinase inhibitors; p38MAPK inhibitors; EGFR inhibitors (such as, for example, gefitinib and erlotinib HCL) ; HER-2 antibodies (such as, for example, trastuzumab  and pertuzumab (OmnitargTM) ) ; VEGFR antibodies (such as, for example, bevacizumab (AvastinTM) ) ; VEGFR inhibitors (such as, for example, flk-1 specific kinase inhibitors, SU5416 and ptk787 / zk222584) ; P13K inhibitors (such as, for example, wortmannin) ; C-Met inhibitors (such as, for example, PHA-665752) ; monoclonal antibodies (such as, for example, rituximab tositumomab edrecolomab and G250) ; and anti-TNF-α antibodies. Examples of small molecule active agents include, but are not limited to, small molecule anti-cancer agents and antibiotics (e.g., clarithromycin) .

[0124] Examples of small molecule active agents include, but are not limited to, an antibiotic, a protease inhibitor, an anti-viral agent, an anti-inflammatory agent, an immunomodulatory agent, a kinase inhibitor, an anti-metabolite agent, a lysosomotropic agent, a M2 proton channel blocker, a polymerase inhibitor (e.g., EIDD-2801) , a neuraminidase inhibitor, a reverse transcriptase inhibitor, a viral entry inhibitor, an integrase inhibitor, interferons (e.g., types I, II, and III) , or a nucleoside analogue.

[0125] In some embodiments, the second active ingredient is an antibiotic. In some embodiments, the antibiotic can be selected from the group consisting of a penicillin antibiotic, a quinolone antibiotic, a tetracycline antibiotic, a macrolide antibiotic, a lincosamide antibiotic, a cephalosporin antibiotic, or an RNA synthetase inhibitor. In some embodiments, the antibiotic is selected from the group consisting of azithromycin, vancomycin, metronidazole, gentamicin, colistin, fidaxomicin, telavancin, oritavancin, dalbavancin, daptomycin, cephalexin, cefuroxime, cefadroxil, cefazolin, cephalothin, cefaclor, cefamandole, cefoxitin, cefprozil, ceftobiprole, cipro, Levaquin, floxin, tequin, avelox, norflox, tetracycline, minocycline, oxytetracycline, doxycycline, amoxicillin, ampicillin, penicillin V, dicloxacillin, carbenicillin, methicillin, ertapenem, doripenem, imipenem / cilastatin, meropenem, amikacin, kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin, paromomycin, cefixime, cefdinir, cefditoren, cefoperazone, cefotaxime, ceftazidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftriaxone, cefoxotin, and streptomycin.

[0126] In some embodiments, the second active ingredient can be a protease inhibitor, including but not limited to, nafamostat, camostat, gabexate, epsilon-aminocapronic acid, aprotinin, amprenavir, indinavir, nelfinavir, nirmatrelvir, s-217622, EDP-235, PBI-0451, ritonavir, and saquinavir.

[0127] In some embodiments, the second active ingredient can be an anti-viral agent, including but not limited to, ribavirin, favipiravir, ST-193, oseltamivir, zanamivir, peramivir, danoprevir, ritonavir, remdesivir, cobicistat, elvitegravir, emtricitabine, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide hemifumarate, abacavir, dolutegravir, efavirenz, elbasvir, ledipasvir, glecaprevir, sofosbuvir, bictegravir, dasabuvir, lamivudine, atazanavir, ombitasvir, lamivudine, stavudine, nevirapine, rilpivirine, paritaprevir, simeprevir, daclatasvir, grazoprevir, pibrentasvir, adefovir, amprenavir, ampligen, aplaviroc, anti-caprine antibody, balavir, cabotegravir, cytarabine, ecoliever, epigallocatechin gallate, etravirine, fostemsavir, gemcitabine, griffithsin, imunovir, indinavir, maraviroc, methisazone, MK-2048, nelfmavir, nevirapine, nitazoxanide, norvir, plerixafor, PRO 140, raltegravir, pyramidine, saquinavir, telbivudine, TNX-355, valacyclovir, VIR-576, ZX-7101A, Baloxavir, Ziresovi, molnupiravir, GS-5806 and zalcitabine.

[0128] In some embodiments, the second active ingredient can be an anti-inflammatory agent, including but not limited to, anti-histamines, corticosteroids, (e.g., fluticasone propionate, fluticasone furoate, beclomethasone dipropionate, budesonide, ciclesonide, mometasone furoate, triamcinolone, flunisolide) , NSAIDs, leukotriene modulators (e.g., montelukast, zafirlukast. pranlukast) , tryptase inhibitors, IKK2 inhibitors, p38 inhibitors, Syk inhibitors, protease inhibitors such as elastase inhibitors, integrin antagonists (e.g., beta-2 integrin antagonists) , adenosine A2a agonists, mediator release inhibitors such as sodium chromoglycate, 5-lipoxygenase inhibitors (zyflo) , DPI antagonists, DP2 antagonists, PI3K delta inhibitors, GGK inhibitors, LP (lysophosphatidic) inhibitors or FLAP (5-lipoxygenase activating protein) inhibitors, bronchodilators (e.g.. muscarinic antagonists, beta-2 agonists) , methotrexate, and similar agents; monoclonal antibody therapy such as anti-lgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 and similar agents; cytokine receptor therapies e.g. etanercept and similar agents; antigen non-specific immunotherapies (e.g. interferon or other cytokines / chemokines, chemokine receptor modulators such as CCR3, CCR4 or CXCR2 antagonists, other cytokine / chemokine agonists or antagonists, TLR agonists and similar agents) , suitable anti-infective agents including antibiotic agents, antifungal agents, anthelmintic agents, antimalarial agents, antiprotozoal agents and antituberculosis agents.

[0129] In some embodiments, the second active ingredient can be an immunomodulatory agent including but not limited to, STING agonists such as ADU-S100, MK-1454, ASA404, or amidobenzimidazoles, anthracyclines such as doxorubicin or mitoxanthrone, hypomethylating agents such as azacytidine or decitabine, other immunomodulatory therapeutics such as epidermal growth factor inhibitors, statins, metformin, angiotensin receptor blockers, thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, prednisone, or dexamethasone.

[0130] In some embodiments, the second active ingredient can be a kinase inhibitor including but not limited to erlotinib, gefitinib, neratinib, afatinib, osimertinib, lapatanib, crizotinib, brigatinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib, everolimus, temsirolimus, abemaciclib, LEE011, palbociclib, cabozantinib, sunitinib, pazopanib, sorafenib, regorafenib, sunitinib, axitinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, ponatinib, idelalisib, ibrutinib, Loxo 292, larotrectinib, and quizartinib.EXAMPLES

[0131] For the purpose of illustration, the following examples are included. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. Example 1

[0132] NaH (1.4 g, 34.36 mmol) was suspended in N, N-dimethylformamide (DMF) (45 mL) at 0℃ under an atmosphere of nitrogen. Dimethyl malonate (4.1 g, 31.25 mmol) in DMF (4 mL) was added dropwise at 0℃ and stirred at 0℃ for 30 min. Then 1,2-dichloro-4-nitrobenzene (3.0 g, 15.62 mmol) in DMF (4 mL) was added dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 70℃ for 15 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with aqueous NH4Cl. The mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude was recrystallized from EtOH (3 eq) to afford compound 1-1 (3.54 g, 79%) .

[0133] Compound 1-1 (1.0 g, 3.47 mmol) was suspended in 6N HCl (8 mL) . The mixture was refluxed for 18 h. The reaction mixture was cooled in the ice bath for 2 hours and filtered. The crude solid product was dried to afford compound 1-2 (660 mg, 88%) .

[0134] To a stirred solution of compound 1-2 (400 mg, 1.9 mmol) in THF (5 mL) was added BH3-THF (433 mg, 5.0 mmol) dropwise under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 2 hours at 70℃ under nitrogen atmosphere. After cooled to room temperature, the resulting mixture was concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=3 / 1) to afford compound 1-3 (350 mg, 91%) .

[0135] To a stirred solution of compound 1-3 (340 mg, 1.68 mmol) in DCM (10 mL) was added NBS (450 mg, 2.53 mmol) and PPh3 (664 mg, 2.53 mmol) in portions at room temperature under nitrogen. The reaction mixture was stirred 18 hours at room temperature under nitrogen. The reaction mixture was concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=10 / 1) to afford compound 1-4 (430 mg, 96%) .

[0136] To a solution of compound 1-4 (1 g, 5.7 mmol) and triethylamine (TEA) (1.15 g, 11.4 mmol) in DCM (10 mL) was added MsCl (980 mg, 8.56 mmol) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was added DCM and washed with NaHCO3 (aq) . The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=10 / 1) to afford compound 1-5 (1.18 g, 81%) .

[0137] Compound 1-5 (7 g, 27.63 mmol) was dissolved in DMF (100 mL) , potassium thioacetate (4.73 g, 41.45 mmol) was added and the reaction was heated to 60℃ for 1 hour. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water. The mixture was extracted with EtOAc and the organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=20 / 1) to afford compound 1-6 (4.53 g, 70%) .

[0138] Compound 1-6 (14.6 g, 36.4 mmol) was dissolved in MeOH (80 mL) . NaOMe (14.6 g, 36.4 mmol) was added to the mixture under nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The reaction was quenched with Dowex-50WX8 (H+) until the pH was neutral. The resin was removed by filtration and washed with MeOH. The filtrated was concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=10 / 1) to afford compound 1-7 (2.98 g, 80%) .

[0139] To a solution of compound 1-7 (1.98 g, 10.4 mmol) in DMF (20 mL) , K2CO3 (2.87 g, 20.8 mmol) and 1- (2-bromoethyl) -2-chloro-4-nitrobenzene (3.3 g, 12.47 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=15 / 1) to afford compound 1-8 (3.45 g, 88%) .

[0140] To a solution of compound 1-8 (3.43 g, 9.15 mmol) in DCM (40 mL) was added mCPBA (4.74 g, 27.45 mmol) in portions. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 (aq) , then extracted with DCM. The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=1 / 1) to afford compound 1-9 (3.33 g, 89%) .

[0141] To a solution of compound 1-9 (3.31 g, 8.13 mmol) , Fe (2.28 g, 40.67 mmol) and NH4Cl (2.20 g, 40.67 mmol) in EtOH / H2O (36 mL / 9mL) was stirred at 90℃ overnight under nitrogen. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to remove EtOH, then added water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to afford compound 1-10 (2.57 g, 83%) .

[0142] To a solution of compound 1-10 (100 mg, 0.265 mmol) in THF (3 mL) , TEA (107 mg, 1.06 mmol) and triphosgene (40 mg, 0.132 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 mins. At the same time, 3- (5-(aminomethyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (82 mg, 0.265 mmol) was dissolved in DMSO (1 mL) and TEA (107 mg, 1.06 mmol) was added. After stirred for 30 mins, this mixture was added to the above mixture by drop. The reaction mixture was stirred at 60℃ for 18 hours. The mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=10 / 1) to afford compound 1-11 (90 mg, 50%) .

[0143] A mixture of compound 1-11 (52 mg, 0.077 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The crude was purified through prep-HPLC to afford compound 1 (32 mg, 72%) .

[0144] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.98 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.62 (s, 2H) , 7.72-7.71 (m, 1H) , 7.70-7.68 (m, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.45-7.43 (m, 1H) , 7.29-7.27 (m, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 6.99 (t, J = 6 Hz, 1H) , 5.13-5.08 (dd, J = 5.2 Hz, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.47-4.28 (m, 4H) , 3.50-3.46 (m, 4H) , 3.42-3.35 (m, 2H) , 3.07-3.03 (m, 2H) , 2.96-2.86 (m, 1H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.43-2.33 (m, 1H) , 2.03-1.97 (m, 1H) .

[0145] Chemical Formula: C28H31ClF3N5O8S; Molecular Weight: 690.09. LC_MS: (ES+) : m / z 576.45 [M+H] + Example 2

[0146] To a solution of 2- (2-chloro-4-nitrophenyl) ethan-1-ol (500 mg, 2.48 mmol) in DCM (10 mL) was added Dess-Martin (1.26 g, 2.97 mmol) in portions at 0℃ under an atmosphere of nitrogen. The mixture was stirred at 0℃ for 3 hours. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 (aq) and stirred for 15 mins. The separated organic layer was washed with water twice, dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=7 / 1) to afford compound 2-1 (118 mg, 24%) .

[0147] To a solution of tert-butyl 1-methylhydrazine-1-carboxylate (52 g, 355.7 mmol) in IPA (520 mL) was added paraformaldehyde (34.6 g, 426.8 mmol) and the reaction mixture was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=4 / 1) to afford compound 2-2 (56.3g, >100%) .

[0148] A mixture of compound 2-2 (1 g, 6.32 mmol) and 10%Pd / C (100 mg) in methanol (MeOH) (30 mL) was stirred under H2 atmosphere at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated to afford compound 2-3 (600 mg, 66%) .

[0149] To a stirred solution of compound 2-3 (2.39 g, 14.93 mmol) in MeOH (30 mL) was added compound 2-1 (2.98 g, 14.93 mmol) . After stirred at room temperature for 30 min, acetic acid (1.79 g, 29.86 mmol) was added to the mixture, followed by NaCNBH3 (1.41 g, 22.4 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 (aq) and concentrated to remove MeOH. The residue was added water and extracted with ethyl acetate (EA) . The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=5 / 1) to afford compound 2-4 (2.09 g, 40%) .

[0150] To a solution of compound 2-4 (500 mg, 1.45 mmol) in DCM (3 mL) was added HCl / dioxane (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion, the reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in water and added NaHCO3 (aq) to adjusted to pH=7. The mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to afford compound 2-5 (367 mg, >100%) .

[0151] To a stirred solution of compound 2-5 (358 mg, 1.47 mmol) in MeOH (5 mL) was added tert-butyl methyl (2-oxoethyl) carbamate (280 mg, 1.61 mmol) . After stirred at room temperature for 30 mins, acetic acid (177 mg, 2.94 mmol) was added to the mixture, followed by NaCNBH3 (138 mg, 2.2 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 (aq) and concentrated to remove MeOH. The residue was added water and extracted with ethyl acetate (EA) . The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=5 / 1) to afford compound 2-6 (102 mg, 17%) .

[0152] To a solution of compound 2-6 (95 mg, 0.24 mmol) , Fe (66 mg, 1.18 mmol) and NH4Cl (64 mg, 1.18 mmol) in EtOH / H2O (8 mL / 2mL) was stirred at 90℃ 3 hours under nitrogen. After completion, the reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=1 / 1) to afford compound 2-7 (87 mg, >100%) .

[0153] To a solution of compound 2-8 (87 mg, 0.235 mmol) in THF (5 mL) , TEA (95 mg, 0.94 mmol) and triphosgene (35 mg, 0.117 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 mins, then 3- (5- (aminomethyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (73 mg, 0.235 mmol) and TEA (95 mg, 0.94 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 60℃ for 18 hours. The reaction mixture was added water and filtered. The filter solid was dissolved with DCM / MeOH, concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=20 / 1) to afford compound 2-9 (57 mg, 36%) .

[0154] A mixture of compound 2-9 (50 mg, 0.074 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The crude was purified through prep-HPLC to afford compound 2 (36 mg, 84%) .

[0155] LC_MS: (ES+) : m / z 570.55 [M+H] +. tR = 1.605 min.

[0156] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 14 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.24-7.20 (m, 2H) , 5.16-5.12 (dd, J = 5.2 Hz, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.53-4.42 (m, 4H) , 3.07-3.04 (m, 4H) , 2.99-2.85 (m, 5H) , 2.80-2.74 (m, 1H) , 2.65-2.64 (m, 6H) , 2.53-2.43 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.20-2.13 (m, 1H) .

[0157] Total H count from HNMR data: 32.

[0158] Chemical Formula: C30H37ClF3N7O6; Molecular Weight: 684.11 Example 3

[0159] A flask was charged with tert-butyl hydroxy (methyl) carbamate (1.56 g, 10.58 mmol) , DBU (1.73 g, 11.34 mmol) and Et2O (20 mL) . To this stirring solution was added 1- (2-bromoethyl) -2-chloro-4-nitrobenzene (2 g, 7.56 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=20 / 1) to afford compound 3-1 (1.56 g, 62%) .

[0160] To a solution of compound 3-1 (500 mg, 1.51 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added HCl / dioxane (5 mL) . After stirred at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in water and added NaHCO3 (aq) to adjusted to pH=7. The mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to afford compound 3-2 (450 mg, >100%) .

[0161] To a stirred solution of compound 3-2 (2.7 g, 11.7 mmol) in MeOH (30 mL) was added tert-butyl methyl (2-oxoethyl) carbamate (2.2 g, 12.9 mmol) . After stirred at room temperature for 30 mins, acetic acid (1.4 g, 23.4 mmol) was added to the mixture, followed by NaCNBH3 (1.1 g, 17.6 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 (aq) and concentrated to remove MeOH. The residue was added water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated and purified with silica gel flash column chromatography (PE / EA=6 / 1) to afford compound 3-3 (3.99 g, 87%) .

[0162] To a mixture of compound 3-3 (3.99 g, 10.28 mmol) , Fe (2.88 g, 51.43 mmol) and NH4Cl (2.78 g, 51.43 mmol) in EtOH / H2O (40 mL / 10mL) was stirred at 90℃ for 3 hours under nitrogen. The reaction mixture was filtered through Celite. The filtrate was concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=4 / 1) to afford compound 3-4 (2.83 g, 77%) .

[0163] To a solution of compound 3-4 (1.0 g, 2.8 mmol) in THF (10 mL) , TEA (1.13 g, 11.2 mmol) and triphosgene (415 mg, 1.4 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 min, then 3- (5- (aminomethyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (870 mg, 2.8 mmol) and triethylamine (1.13 g, 11.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 60℃ for 18 hours. The resulting mixture was concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=10 / 1) to afford compound 3-5 (500 mg, 27%) .

[0164] A mixture of compound 3-5 (30 mg, 0.045 mmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The crude was purified through prep-HPLC to afford compound 3 (15 mg, 60%) .

[0165] LC_MS: (ES+) : m / z 557.50 [M+H] +. tR = 1.777 min.

[0166] 1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.57-7.55 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.23-7.17 (m, 2H) , 5.17-5.12 (dd, J = 5.2 Hz, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.53-4.42 (m, 4H) , 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.99-2.96 (m, 2H) , 2.94-2.83 (m, 5H) , 2.80-2.74 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.53-2.42 (m, 1H) , 2.19-2.13 (m, 1H) .

[0167] Total H count from HNMR data: 29.

[0168] Chemical Formula: C27H33ClN6O5; Molecular Weight: 557.05. Example 4

[0169] To a mixture of 2-chloro-1-iodo-4-nitrobenzene (10 g, 35.3 mmol) , diethyl vinylphosphonate (5.8 g, 35.3 mmol) in DMF (100 mL) was added potassium carbonate (4.9 g, 35.3 mmol) and palladium diacetate (160 mg, 0.7 mmol) . The resulting mixture was heated at 110℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EA. After filtered through celite, the organic layer was separated, washed with water and brine, dried over Na2SO4, concentrated, and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=3 / 1, 1 / 1) to afford compound 4-1 (2.5 g, 22%) .

[0170] A mixture of compound 4-1 (5.0 g, 15.6 mmol) and Raney Ni (5 g) in THF (50 mL) was stirred at room temperature for 18 hours under hydrogen atmosphere. After completion, the mixture was filtered through Celite, the filtrate was concentrated and the residue was purified with silica gel flash column chromatography (PE / EA=1 / 1, DCM / MeOH= 20 / 1) to afford compound 4-2 (1.6 g, 35%) .

[0171] To a mixture of compound 4-2 (1.4 g, 4.8 mmol) in EtOH (20 mL) and water (5 mL) was added NaOH (1.92 g, 48 mmol) . The resulting mixture was heated at reflux for 18 hours. The reaction mixture was concentrated to give a crude compound 4-3 which was used in next step without further purification.

[0172] A mixture of compound 4-3 (1.26 g, 7.2 mmol) , BOP (3.18 g, 7.2 mmol) and DIPEA (2.5 g, 19.2 mmol) in DMF (15 mL) was stirred at room temperature for 2 hours under nitrogen. The reaction mixture was extracted with water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over Na2SO4, concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=1 / 1, DCM / MeOH=20 / 1) to afford compound 4-4 (360 mg, two steps 18%) .

[0173] To a solution of compound 4-4 (120 mg, 0.285 mmol) and pyridine (34 mg, 0.43 mmol) in DCM (10 mL) was added 4-nitrophenyl carbonochloridate (57.5 mg, 0.285 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in THF (3 mL) . 3- (5- (aminomethyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (88.3 mg, 0.285 mmol) and DIPEA (74 mg, 0.57 mmol) was added to the above mixture. The resulting mixture was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over Na2SO4, concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=100 / 1, 50 / 1, 20 / 1, 10 / 1) to afford compound 4-5 (100 mg, 48%) .

[0174] To a solution of compound 4-5 (50 mg, 0.069 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (0.5 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The crude was purified with prep-HPLC to afford compound 4 (40 mg, 78%) .

[0175] LC_MS: (ES+) : m / z 620.35 [M+H] +. tR = 1.725 min.

[0176] 1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 5.18-5.13 (dd, J = 5.2 Hz, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.55-4.45 (m, 4H) , 4.35-4.25 (m, 2H) , 4.23-4.13 (m, 2H) , 3.32-3.30 (m, 2H) , 3.03-2.96 (m, 2H) , 2.92-2.80 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 2.60-2.45 (m, 1H) , 2.26-2.17 (m, 3H) , 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0177] Total H count from HNMR data: 31.

[0178] Chemical Formula: C28H35ClN5O7P; Molecular Weight: 620.04. Example 5

[0179] A suspension of tert-butyl (2-chloro-4-nitrophenethoxy) (methyl) carbamate (373 mg, 1.13 mmol) , Fe (316 mg, 5.64 mmol) and NH4Cl (305 mg, 5.64 mmol) in EtOH / H2O (8 mL / 2mL) was stirred at 90℃ 3 hours under nitrogen. The reaction mixture was then quenched with water and extracted ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated to afford compound 5-1 (337 mg, 99%) .

[0180] To a solution of compound 5-1 (337 mg, 1.12 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) , triethylamine (453 mg, 4.48 mmol) and triphosgene (161 mg, 0.56 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 min. Then 3- (5- (aminomethyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (347 mg, 1.12 mmol) and TEA (453 mg, 4.48 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 60℃ for 18 hours. The mixture was concentrated and the residue was extracted with EtOAc / water. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (Dichloromethane  / MeOH=20 / 1) to afford compound 5 (550 mg, 82%) .

[0181] LC_MS: (ES+) : m / z 500.05 [M-Boc+H] +. tR = 2.747 min.

[0182] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.98 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.70-7.68 (m, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 7.18-7.16 (m, 1H) , 6.81 (t, J = 6 Hz, 1H) , 5.13-5.08 (dd, J = 5.2 Hz, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.47-4.29 (m, 4H) , 3.96 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.96-2.87 (m, 3H) , 2.62-2.58 (m, 1H) , 2.44-2.33 (m, 1H) , 2.01-1.97 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) . Example 6

[0183] To a solution of tert-butyl hydroxycarbamate (1.06 g, 7.94 mmol) and 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene (DBU) (1.29 g, 8.51 mmol) in Et2O (10 mL) was added 1- (2-bromoethyl) -2-chloro-4-nitrobenzene (1.5 g, 5.67 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate =10 / 1) to afford compound 6-1 (1.19 g, 66%) .

[0184] A suspension of compound 6-1 (3.99 g, 10.28 mmol) , Fe (2.88 g, 51.43 mmol) and NH4Cl (2.78 g, 51.43 mmol) in EtOH / H2O (40 mL / 10mL) was stirred at 90℃ 3 hours under nitrogen. After filtered through Celite, the filtrate was concentrated, the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to afford compound 6-2 (1.12 g, 94%) .

[0185] To a solution of compound 6-2 (200 mg, 0.69 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL) , triethylamine (282 mg, 2.78 mmol) and triphosgene (103 mg, 0.348 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 min. 3- (5- (aminomethyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (216 mg, 0.69 mmol) and TEA (282 mg, 2.78 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 60℃ for 18 hours. The mixture was concentrated and the residue was extracted with EtOAc / water. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (Dichloromethane  / MeOH=10 / 1) to afford compound 6-3 (70 mg, 17%) .

[0186] A mixture of compound 6-3 (65 mg, 0.11 mmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated and the crude was purified through prep-HPLC to afford compound 6 (40 mg, 74%) .

[0187] LC_MS: (ES+) : m / z 486.45 [M+H] +. tR = 1.673 min.

[0188] 1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.60-7.54 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22-7.16 (m, 2H) , 5.16-5.12 (m, 1H) , 4.53-4.42 (m, 4H) , 4.22-4.10 (m, 2H) , 3.08-3.00 (m, 2H) , 2.94-2.85 (m, 1H) , 2.78-2.74 (m, 1H) , 2.53-2.42 (m, 1H) , 2.19-2.13 (m, 1H) .

[0189] Total H count from HNMR data: 19.

[0190] Chemical Formula: C23H24ClN5O5; Molecular Weight: 485.93. Example 7

[0191] To a solution of tert-butyl hydroxy (methyl) carbamate (5 g, 33.97 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) was added NaH (1.5 g, 37.37 mmol) at 0～5℃ under nitrogen atmosphere. After stirred for 30 min, 3-bromoprop-1-yne (4.4 g, 37.37 mmol) was added to the mixture. The resulting mixture was stirred at 0～5℃ for 1 hour. The mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=10 / 1) to afford compound 7-1 (5.9 g, 93%) .

[0192] To a stirred suspension of 2-chloro-1-iodo-4-nitrobenzene (500 mg, 1.76 mmol) and compound 7-1 (326 mg, 1.76 mmol) in MeCN (10 mL) was added Et3N (357 mg, 3.53 mmol) , CuI (34 mg, 0.176 mmol) and Pd (PPh3) Cl2 (62 mg, 0.09 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=20 / 1) to afford compound 7-2 (497 mg, 82%) .

[0193] To a stirred solution of compound 7-2 (1.1 g, 3.23 mmol) in EtOH (20 mL) was added PtO2 (110 mg) . The mixture was stirred at room temperature for 18 hours under H2. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=6 / 1) to afford compound 7-3 (530 mg, 52%) .

[0194] To a solution of compound 7-3 (90 mg, 0.285 mmol) in THF (3 mL) , Et3N (115 mg, 1.14 mmol) and triphosgene (41 mg, 0.142 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 min. Then 3- (5- (aminomethyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (89 mg, 0.285 mmol) and Et3N (115 mg, 1.14 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 60℃ for 18 hours. The mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated, and purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=10 / 1) to give a crude which was purified through prep-HPLC to afford compound 7-4 (3.5 mg, 2%) .

[0195] A mixture of compound 7-4 (10 mg, 0.016 mmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (0.25 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified through prep-HPLC to afford compound 7 (5 mg, 61%) .

[0196] LC_MS: (ES+) : m / z 514.10 [M+H-100] +. tR = 2.833 min.

[0197] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.57-7.54 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.19-7.15 (m, 2H) , 5.16-5.11 (dd, J = 5.2 Hz, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.53-4.43 (m, 4H) , 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.0 (s, 3H) , 2.92-2.85 (m, 1H) , 2.8-2.76 (m, 3H) , 2.52-2.42 (m, 1H) , 2.19-2.13 (m, 1H) , 1.90-1.84 (m, 2H) , Example 8

[0198] To a solution of 3-bromoprop-1-yne (2 g, 16.81 mmol) in MeCN (20 ml) was added tert-butyl hydroxycarbamate (3 g, 22.53 mmol) and DBU (3.43 g, 22.53 mmol) at 0～5℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours under N2. The mixture was quenched with NaHCO3 (aq) and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=20 / 1) to afford compound 8-1 (2.2 g, 78%) .

[0199] To a solution of 2-chloro-1-iodo-4-nitrobenzene (500 mg, 1.76 mmol) and compound 8-1 (300 mg, 1.76 mmol) in MeCN (10 ml) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (62 mg, 0.09 mmol) , CuI (34 mg, 0.17 mmol) and triethylamine (357 mg, 3.52 mmol) . After stirred at room temperature for 2 hours under N2, the mixture was concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=20 / 1) to afford compound 8-2 (450 mg, 78%) .

[0200] A mixture of compound 8-2 (450 mg, 1.37 mmol) and Ranney-Ni (1 g) in MeOH (10 mL) was stirred at room temperature for 1 hour under H2. The reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=4 / 1) to afford compound 8-3 (170 mg, 41%) .

[0201] To a solution of compound 8-3 (115 mg, 0.38 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) , triethylamine (154 mg, 1.52 mmol) and triphosgene (55 mg, 0.19 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 min, then 3- (5- (aminomethyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (118 mg, 0.38 mmol) and TEA (154 mg, 1.52 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 60℃ for 18 hours. The mixture was extracted with EtOAc / water. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (Dichloromethane  / MeOH=20 / 1) to afford compound 8-4 (57 mg, 25%) .

[0202] To a mixture of compound 8-4 (57 mg, 0.095 mmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (TFA) (0.5 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified through prep-HPLC to afford compound 8 (13 mg, 27%) .

[0203] LC_MS: (ES+) : m / z 500.40 [M+H] +. tR = 1.527 min.

[0204] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.97 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.19-7.14 (m, 2H) , 6.80 (t, J = 6 Hz, 1H) , 6.24-5.87 (m, 2H) , 5.12-5.08 (dd, J = 5 Hz, J = 13.4 Hz, 1H) , 4.47-4.29 (m, 4H) , 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.96-2.86 (m, 1H) , 2.63-2.58 (m, 3H) , 2.44-2.33 (m, 1H) , 2.02-1.98 (m, 1H) , 1.77-1.70 (m, 2H) .

[0205] Total H count from HNMR data: 26.

[0206] Chemical Formula: C24H26ClN5O5; Molecular Weight: 499.95. Example 9

[0207] To a solution of compound 5-1 (50 mg, 0.17 mmol) and pyridine (20 mg, 0.25 mmol) in DCM (6 mL) was added 4-nitrophenyl carbonochloridate (33.5 mg, 0.17 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion, the reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in THF (6 mL) , then 3- ( (4- (aminomethyl) -3-fluorophenyl) amino) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (48 mg, 0.17 mmol) and triethylamine (67 mg, 0.68 mmol) was added and stirred at reflux for 6 hours. The reaction mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over Na2SO4, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=100 / 1, 60 / 1, 30 / 1) to compound 9-2 (59 mg, 61%) .

[0208] A mixture of compound 9-2 (30 mg, 0.052 mmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (0.25 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified through prep-HPLC to afford compound 9 (16 mg, 64%) .

[0209] LC_MS: (ES+) : m / z 477.95 [M+H-100] +. tR = 2.955 min.

[0210] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.79 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.13-7.10 (dd, J = 2 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.05 (t, J =8.8 Hz, 1H) , 6.50-6.46 (m, 3H) , 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.37-4.31 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.78-2.69 (m, 1H) , 2.60-2.54 (m, 1H) , 2.11-2.05 (m, 1H) , 1.92-1.81 (m, 1H) , Example 10

[0211] To a solution of compound 7-3 (100 mg, 0.317 mmol) and pyridine (38 mg, 0.476 mmol) in DCM (6 mL) was added 4-nitrophenyl carbonochloridate (64 mg, 0.317 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion, the reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in THF (10 mL) , then 3- ( (4- (aminomethyl) -3-fluorophenyl) amino) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (92 mg, 0.317 mmol) and triethylamine (TEA) (128 mg, 1.268 mmol) was added. The resulting mixture was heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over Na2SO4, concentrated and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=60 / 1, 30 / 1) to give compound 10-2 (80 mg, 42%) .

[0212] A mixture of compound 10-2 (40 mg, 0.068 mmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (0.25 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified through prep-HPLC to afford compound 10 (22 mg, 65%) .

[0213] LC_MS: (ES+) : m / z 492.30 [M+H-100] +. tR = 3.052 min.

[0214] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.91 (s, 1H) , 7.57-7.50 (m, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.07-6.99 (m, 3H) , 6.25-6.20 (m, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 3.95-3.92 (m, 1H) , 3.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.76-2.60 (m, 4H) , 2.32-2.22 (m, 1H) , 1.84-1.78 (m, 3H) , Example 11

[0215] To a solution of compound 5-1 (100 mg, 0.332 mmol) and pyridine (40 mg, 0.498 mmol) in DCM (6 mL) was added 4-nitrophenyl carbonochloridate (101 mg, 0.498 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion, the reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in THF (10 mL) , then 3- ( (4- (aminomethyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) amino) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (112 mg, 0.332 mmol) and triethylamine (TEA) (135 mg, 1.328 mmol) was added. The resulting mixture was heated at reflux for 1h. The reaction mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over Na2SO4, concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=100 / 1, 60 / 1, 30 / 1) to afford compound 11-2 (128 mg, 61%) .

[0216] A mixture of compound 11-2 (60 mg, 0.095mol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (0.5 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified through prep-HPLC to afford compound 11 (33 mg, 66%) .

[0217] LC_MS: (ES+) : m / z 528.00 [M+H] +. tR = 2.903 min.

[0218] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.79 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 7.67 (d, J =2.4 Hz, 1H) , 7.27-7.25 (m, 2H) , 7.13-7.11 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.90-6.87 (m, 1H) , 6.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.32 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.46-4.40 (m, 1H) , 4.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.79-2.70 (m, 1H) , 2.61-2.54 (m, 1H) , 2.12-2.05 (m, 1H) , 1.95-1.85 (m, 1H) , Example 12

[0219] To a solution of compound 7-3 (100 mg, 0.317 mmol) and pyridine (38 mg, 0.476 mmol) in DCM (6 mL) was added 4-nitrophenyl carbonochloridate (64 mg, 0.317 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in THF (10 mL) , then 3- ( (4- (aminomethyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) amino) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (107 mg, 0.317 mmol) and triethylamine (TEA) (128 mg, 1.268 mmol) was added. The resulting mixture was heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over Na2SO4, concentrated and purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=60 / 1, 30 / 1) to afford compound 12-2 (89 mg, 43%) .

[0220] A mixture of compound 12-2 (40 mg, 0.062 mmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (0.25 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified through prep-HPLC to afford compound 12 (22 mg, 65%) .

[0221] LC_MS: (ES+) : m / z 542.30 [M+H] +. tR = 3.203 min.

[0222] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.88 (s, 1H) , 7.65-7.56 (m, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.24-7.19 (m, 1H) , 7.04-6.96 (m, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 6.60-6.52 (m, 1H) , 5.92-5.82 (m, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 4.06-3.97 (m, 1H) , 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 2.79-2.59 (m, 4H) , 2.35-2.23 (m, 1H) , 1.86-1.72 (m, 3H) , Example 13

[0223] To a solution of 2- (2-chloro-4-nitrophenyl) ethan-1-ol (1 g, 4.96 mmol) and ethyl phosphorodichloridate (810 mg, 4.96 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added dropwise 2, 6-lutidine (530 mg, 4.96 mmol) at 0～5℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Tert-butyl (2-aminoethyl) carbamate (800 mg, 4.96 mmol) and 2, 6-lutidine (530 mg, 4.96 mmol) was added to the above mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed with water and brine, dried over Na2SO4, concentrated, and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (PE / EA=1 / 1, DCM / MeOH= 20 / 1) to afford compound 13-1 (120 mg, two steps 5%) .

[0224] A suspension of compound 13-1 (345 mg, 0.76 mmol) , Fe (214 mg, 3.82 mmol) and NH4Cl (206 mg, 3.82 mmol) in EtOH / H2O (8 mL / 2mL) was stirred at 90℃ 2 hours under nitrogen. The reaction mixture was treated with water and ethyl acetate. After filtered through celite, the organic layer was separated, dried over Na2SO4 and concentrated to afford compound 13-2 (324 mg, >100%) .

[0225] To a solution of compound 13-2 (100 mg, 0.24 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) , triethylamine (96 mg, 0.95 mmol) and triphosgene (34 mg, 0.12 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 min, then 3- (5- (aminomethyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (74 mg, 0.24 mmol) and TEA (96 mg, 0.95 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 60℃ for 18 hours. After completion, the solvent was removed and the residue was purified through silica gel flash column chromatography (DCM / MeOH=10 / 1) to afford compound 13-3 (43 mg, 24%) .

[0226] A mixture of compound 13-4 (20 mg, 0.028 mmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (0.25 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified through prep-HPLC to afford compound 13 (8 mg, 47%) .

[0227] LC_MS: (ES+) : m / z 621.60 [M+H] +. tR = 1.48, 2.20 min.

[0228] 1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.57-7.54 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 5.16-5.12 (dd, J = 5.2 Hz, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.53-4.42 (m, 4H) , 4.22-4.16 (m, 2H) , 4.05-3.98 (m, 2H) , 3.09-3.02 (m, 4H) , 2.94-2.85 (m, 3H) , 2.80-2.74 (m, 1H) , 2.53-2.42 (m, 1H) , 2.20-2.13 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0229] Total H count from HNMR data: 28.

[0230] Chemical Formula: C27H34ClN6O7P; Molecular Weight: 621.03. Biochemical Assays Assay 1: In vitro Cytotoxicity

[0231] Cytotoxicity of Test articles were investigated using MV4-11 cells (Acute myelogenous leukemia, Pricella, CL-0572) and Kasumi-6 cells (Acute myelogenous leukemia, MeisenCTCC, CTCC-001-0342) and compared to CC-885 (N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N'- [ [2- (2, 6-dioxo-3-piperidinyl) -2, 3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-5-yl] methyl] -urea) . In brief, 8,000 cells / well of MV4-11 cells and Kasumi-6 cells were plated in white clear 96-well assay plates (Cat. No. BS-MP-96W, Biosharp) (excluding edge wells, which contained medium or PBS only) in 90 μL basic culture medium (MV4-11: 90%IMDM, 10%FBS, 1 %Antibiotic-antimycotic (100X) Solution (C8021, Biosharp) , Kasumi-6: 80%RPMI-1640, 20%FBS, 1%Antibiotic-antimycotic (100X) Solution (C8021, Biosharp) , 2 mM L-Glutamine (Cat. No. 25030081, ThermoFisher) , 2ng / ml GM-CSF (Peprotech, AF-300-03) ) , and were grown at 37 ℃ in a humidified incubator at 5 %CO2 atmosphere. After incubation overnight, each test compounds or CC-885 was added to the respective wells in an amount of 10 μL of 10×concentrate tests from 100 nM to 0.00128 nM. After additional 72-hour incubation, plates were removed from incubator and equilibrated to room temperature. After approximately 30 mins, 50 μL of Cell counting-lite 2.0 Luminescent Cell Viability Assay (Cat. No. DD1101-03, Vazyme) were added to each well. After shaking the plates at 450 rpm for 3 mins followed by 10-min incubation without shaking, luminescence was measured on the Envision plate reader (Equipment No. 2104, PerkinElmer) with integration time of 250 ms per well. Curves of luminescence versus test compounds concentration (nM) were fitted with GraphPad Prism Software. As shown in Fig. 1A and Fig. 1B, the cytotoxicity of compound 5 was comparable to that of CC-885 on both MV4-11 and Kasumi-6 cells. Assay 2: Degradation of GSPT1

[0232] Cells were harvested and adjusted the cell concentration to 1M / ml with IMDM culture medium containing 10%PBS. 2ml cells were then plated in 6-well-plates. After overnight incubation, 2 μl of each test compound, CC-885 or DMSO were added to the respective wells at final concentration of 500nM, 50nM, 5nM, 0.5nM, 0.05nM for 2 time points (4hrs, 16hrs) . At specific time points, cells were collected and washed by iced 1X PBS and lysed in RIPA buffer (Beyotime, P0013B) [50 mM Tris HCl, 150 mM NaCl, 1%Triton X-100, 1%sodium deoxycholate, 0.1%SDS, sodium orthovanadate, sodium fluoride, EDTA] , complete protease inhibitor tablet (Beyotime, P1045) , phosphatase inhibitor tablet (Beyotime, P1050) . Whole cell extracts were harvested and subjected to immunoblot analysis with the following antibodies: eRF3 antibody (14980, Cell Signaling Technology) , β-Actin Mouse Monoclonal Antibody (AF2811, Beyotime) , Horseradish Peroxidase Labeled Goat Anti-Mouse IgG (H+L) (A0216, Beyotime) , Horseradish Peroxidase Labeled Goat Anti-Rabbit IgG (H+L) (A0208, Beyotime) . CC-885 can induce time-dependent degradation of the GSPT1. Compared to CC-885, compound 5, 6, 7 and 8 demonstrated similar degradation activity.

[0233] The foregoing description is considered as illustrative only of the principles of the present disclosure. Further, since numerous modifications and changes will be readily apparent to those skilled in the art, it is not desired to limit the invention to the exact construction and process shown as described above. Accordingly, all suitable modifications and equivalents may be considered to fall within the scope of the invention as defined by the claims that follow.

Claims

1.A compound having Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinL1 is alkyl optionally substituted with one or more RL;R1 is a E3 ubiquitin ligase binding moiety;L2 is alkyl optionally substituted with one or more RL;W is selected from the group consisting of: -S-*, -SO-*, -SO2-*, -N (Ra) C (=O) -*, -C (=O) N (Ra) -*, -N (Ra) C (=O) N (Rb) -*, -OC (=O) O-*, -N (Ra) -N (Rb) -*, -N (Ra) -O-*, -OP (=O) (ORa) -*and -N (Ra) P (=O) (ORa) O-*, wherein *end of R2 is connected to L2;L3 is selected from a direct bond or alkyl optionally substituted with one or more RL;R2 is selected from hydrogen, alkyl or -N (Rc) (Rd) ;RL in each occurrence is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, haloalkyl, -ORa or -N (Rc) (Rd) ;each of Ra, Rb, Rc and Rd in each occurrence is independently hydrogen, alkyl or a protecting group.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more RL.3.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is -CH2-.4.The compound of any of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more RL.5.The compound of any of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is -CH2CH2-or -CH2CH2CH2-.6.The compound of any of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is selected from the group consisting of: -SO2-*, -N (Ra) -N (Rb) -*, -N (Ra) -O-*, -OP (=O) (ORa) -*and -N (Ra) P (=O) (ORa) O-*.7.The compound of claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Ra and Rb is independently hydrogen or C1-6 alkyl.8.The compound of any of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is selected from -SO2-*, -N (CH3) -N (CH3) -*, -N (CH3) -O-*, -OP (=O) (OCH2CH3) -*, -NHP (=O) (OCH2CH3) O-*, -NH-O-*, or -NH-O-*.9.The compound of any of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L3 is selected from a direct bond or C1-6 alkyl.10.The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L3 is a direct bond or -CH2CH2-.11.The compound of any of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is hydrogen.12.The compound of any of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is C1-6 alkyl.13.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is methyl.14.The compound of any of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -N (Rc) (Rd) .15.The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Rc and Rd is independently hydrogen, C1-6 alkyl or carbamate.16.The compound of any one of claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -NH (CH3) , -NH2 or 17.The compound of any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is of formula selected from: whereineach of U1, U2, U3 and U4 is independently C (RU) or N;each of V1, V2, V3 and V4 is independently C (RV) or N;Q is C (O) , C (RQ) 2 or N (RQ) ;T is C (RT) or N;Y is C (RY) or N;each of RU, RV, RQ, RT and RY is independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, haloalkyl, -ORa or -N (Rc) (Rd) ; andis a single bond or double bond.18.The compound of any one of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is of Formula (A) .19.The compound of claim 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is C (O) or CH2.20.The compound of claim 18 or 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein T is CH.21.The compound of any one of claims 18-20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of U1, U2, U3 and U4 is independently CH or N.22.The compound of any one of claims 18-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from the group consisting of: 23.The compound of any one of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is of Formula (B) .24.The compound of claim 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is CH or N.25.The compound of claim 23 or 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of V1, V2, V3 and V4 is independently CH or N.26.The compound of any one of claims 23-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from the group consisting of: 27.The compound of any of claims 1-26, having a Formula (Ia) or Formula (Ib) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0, 1, 2 or 3, n is 0, 1, 2 or 3.28.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of: 29.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.30.A method of treating a disease or disorder which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of any of claims 1-28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 29, wherein the disease or disorder is cancer, a disorder associated with angiogenesis, pain, macular degeneration or a related syndrome, a skin disease, a pulmonary disorder, an asbestos-related disorder, a parasitic disease, an immunodeficiency disorder, a CNS disorder, CNS injury, atherosclerosis or a related disorder, dysfunctional sleep or a related disorder, hemoglobinopathy or a related disorder, or a TNFα related disorder.31.The method of claim 30, wherein the disease is cancer.32.The method of claim 31, wherein the cancer is hematologic or solid cancer.33.The method of any of claims 30-32, which further comprises administration of one or more additional active agents.34.The method of any of claims 30-33, wherein the compound is administered orally or parenterally.35.Use of a compound of any one of claims 1-28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 29, in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder, wherein the disease or disorder is cancer, a disorder associated with angiogenesis, pain, macular degeneration or a related syndrome, a skin disease, a pulmonary disorder, an asbestos-related disorder, a parasitic disease, an immunodeficiency disorder, a CNS disorder, CNS injury, atherosclerosis or a related disorder, dysfunctional sleep or a related disorder, hemoglobinopathy or a related disorder, or a TNFα related disorder.36.A compound of any one of claims 1-28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 29, for treating a disease or disorder, wherein the disease or disorder is cancer, a disorder associated with angiogenesis, pain, macular degeneration or a related syndrome, a skin disease, a pulmonary disorder, an asbestos-related disorder, a parasitic disease, an immunodeficiency disorder, a CNS disorder, CNS injury, atherosclerosis or a related disorder, dysfunctional sleep or a related disorder, hemoglobinopathy or a related disorder, or a TNFα related disorder.

Images