A pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative, and preparation method therefor and use thereof

Abstract

This present application discloses a pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I), or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, as well as preparation method therefor, use as RET kinase inhibitor, and pharmaceutical composition comprising such derivative. Experimental results demonstrate that the compound according to the present invention can more effectively inhibit the activity of RET and its mutants compared to prior art drugs.

Description

A pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative, and preparation method therefor and use thereofTechnical Field

[0001] This application belongs to the field of pharmaceutical, and specifically relates to a pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, geometric isomer, tautomer, or mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, as well as preparation method therefor, use as RET kinase inhibitor, and pharmaceutical composition comprising such derivative.Background

[0002] With in-depth research on RET gene mutations, RET is becoming a target for precision therapy in various tumors. Currently, small-molecule inhibitors targeting RET are mainly divided into two categories: non-specific multi-target inhibitor and specific RET inhibitor.

[0003] Multi-target kinase inhibitors related to RET have been successively developed and approved for marketing, such as Vandetanib, Cabozantinib, and Sunitinib. However, these drugs generally lack strong targeting specificity for RET gene fusion mutation and exhibit poor efficacy. Subsequently, drugs such as Lenvatinib, Alectinib, Agerafenib, Motesanib, Dovitinib, and Ponatinib have also been used to treat NSCLC patients with RET gene fusion mutation. These non-specific multi-target RET inhibitors not only inhibit RET activity but also mostly inhibit the activity of platelet-derived growth factor receptors (PDGFR) and vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) , leading to clinical side effects. Moreover, the response rates of these inhibitors are generally less than 50%, and they often cause side effects such as hypertension due to simultaneous inhibition of VEGFR. Additionally, most of these inhibitors cannot penetrate the blood-brain barrier, making them less suitable for patients with advanced cancer and brain metastases, further limiting their use.

[0004] The highly active and selective RET inhibitors Selpercatinib (LOXO-292) and Pralsetinib (BLU-667) belong to the first generation of selective RET small-molecule inhibitors. They exhibit higher selectivity and specificity compared to other multi-target inhibitors and only has a certain inhibitory effect againstVEGFR-2, and showing tolerability. Clinically, it has been observed that as the dosage increases cancer-related central nervous system symptoms was alleviated in some extent, achieving partial remission in cases of brain metastases. LOXO-292 and BLU-667 demonstrate good efficacy against RET with low off-target toxicity.

[0005] However, as these two first-generation RET inhibitors gradually develop resistance, there is currently no drug targeting resistance mutations for RET, unlike targets such as EGFR and ALK.

[0006] Research reports indicate that RET kinase signaling plays a significant role in various human cancers. Mutations in the gatekeeper residue RET V804 and the solvent-front residue G810 in the ATP-binding site are the main reasons for the reduced ATP-binding site affinity of Selpercatinib and Pralsetinib, leading to drug resistance and cancer progression. Therefore, there is an urgent need to develop inhibitors effective against RET mutations, especially solvent-front mutation. This application aims to overcome the aforementioned resistance mutations and develop next-generation RET inhibitors.Summary of the invention

[0007] According to one aspect of the present invention, a purpose of the present invention is to provide a pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) , or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof:

[0008] wherein:

[0009] R1 is selected from hydrogen, cyano, halogen, carboxyl, -C (=O) NR13R14, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, wherein R13 and R14 are each independently selected from hydrogen and C1-C3 alkyl;

[0010] R2 is selected from hydrogen, C1-C3 alkyl substituted or unsubstituted amino, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy;

[0011] R3 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkyl alcohol, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted -C1-C4 alkylamide, and substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkylamine; wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 3 substituents selected from deuterium, hydroxyl, halogen, and C1-C3 alkyl;

[0012] or

[0013] R3 is a structure shown in wherein ring D is selected from saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated 4-to 10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein ring D optionally has n3 substituents R9,

[0014] wherein, R9 is selected from substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl alcohol, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkylamine, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl cyano, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted 4-to 10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 4 substituents selected from deuterium, halogen, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, acetyl, and 3-to 6-membered oxacycloalkyl;

[0015] R4 is selected from hydrogen, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl;

[0016] ring A is selected from phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S;

[0017] ring B is selected from substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 4-to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 7-to 12-membered spiro heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 7-to 12-membered fused bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, and substituted or unsubstituted 7-to 12-membered bridged bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 2 substituents R5, wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, hydroxy C1-C3 alkyl, cyano, cyano C1-C3 alkyl and C1-C3 alkyl, when multiple R5 are present, each R5 is the same or different from each other;

[0018] L is selected from -C1-C4 alkylene-, -NR7- (C1-C4 alkylene) and wherein R7 and R8 are each independently selected from hydrogen and C1-C3 alkyl;

[0019] ring C is selected from substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted 5-to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, and substituted or unsubstituted 6-to 12-membered benzoheterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 3 substituents R6, wherein R6 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, (R10) n4 substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, (R10) n4 substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, and C3-C6 cycloalkyl, and R10 is selected from deuterium and halogen; when multiple R6 are present, each R6 is the same or different from each other;

[0020] n1 is an integer selected from 0, 1 and 2;

[0021] n2 is an integer selected from 0, 1, 2 and 3;

[0022] n3 is an integer selected from 0, 1 and 2;

[0023] n4 is an integer selected from 0, 1, 2 and 3.

[0024] Preferably, the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) , or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof:

[0025] wherein:

[0026] R1 is selected from hydrogen, cyano, halogen, carboxyl, -C (=O) NR13R14, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, wherein R13 and R14 are each independently selected from hydrogen and C1-C3 alkyl;

[0027] R2 is selected from hydrogen, C1-C3 alkyl substituted or unsubstituted amino, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy;

[0028] R3 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkyl alcohol, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted -C1-C4 alkylamide, and substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkylamine; wherein, the “substituted” refers to optionally having 1 to 3 substituents selected from deuterium, hydroxyl, halogen, and C1-C3 alkyl;

[0029] or

[0030] R3 is a structure shown in wherein ring D is selected from saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated 4-to 10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein ring D optionally has n3 substituents R9,

[0031] wherein, R9 is selected from substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl alcohol, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkylamine, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl cyano, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted 4-to 10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 4 substituents selected from deuterium, halogen, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, acetyl, and 3-to 6-membered oxacycloalkyl;

[0032] R4 is selected from hydrogen, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl;

[0033] ring A is selected from phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl containing 1 or 3 heteroatoms selected from N, O and S;

[0034] ring B is selected from substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 4-to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 7-to 12-membered spiro heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 7-to 12-membered fused bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, and substituted or unsubstituted 7-to 12-membered bridged bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 2 substituents R5, wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, hydroxy C1-C3 alkyl, cyano, cyano C1-C3 alkyl and C1-C3 alkyl, when multiple R5 are present, each R5 is the same or different from each other;

[0035] L is selected from -C1-C4 alkylene-, -NR7- (C1-C4 alkylene) and wherein R7 and R8 are each independently selected from hydrogen and C1-C3 alkyl;

[0036] ring C is selected from substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted 5-to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, and substituted or unsubstituted 6-to 12-membered benzoheterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 or 3 substituents R6, wherein R6 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, (R10) n4 substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, (R10) n4 substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, and C3-C6 cycloalkyl, and R10 is selected from deuterium and halogen; when multiple R6 are present, each R6 is the same or different from each other;

[0037] n1 is an integer selected from 0, 1 and 2;

[0038] n2 is an integer selected from 0, 1, 2 and 3;

[0039] n3 is an integer selected from 0, 1 and 2;

[0040] n4 is an integer selected from 0, 1, 2 and 3.

[0041] Preferably, R3 is a structure shown in wherein ring D is selected from saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated 4-to 6-membered heterocycloalkyl containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S, and 5-to 6-membered heteroaryl containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S, wherein ring D optionally has n3 substituents R9,

[0042] wherein, R9 is selected from substituted or unsubstituted -C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted -C1-C3 alkoxy, substituted or unsubstituted -C1-C3 alkyl alcohol, substituted or unsubstituted -C1-C4 alkylamine, substituted or unsubstituted -C1-C3 alkyl cyano, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted 4-to 10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 4 substituents selected from deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, acetyl, and 3-to 6-membered oxacycloalkyl.

[0043] More preferably, R3 is selected from the following structures:

[0044] or

[0045] More preferably, R3 is a structure shown in and selected from the following structures:

[0046] Preferably, R9 is selected from the following structures:

[0047] More preferably, R3 is a structure shown in and selected from the following structures:

[0048] Preferably, R9 is selected from the following structures:

[0049] More preferably, R3 is R9 is selected from substituted or unsubstituted -C1-C4 alkyl, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 4 substituents selected from deuterium and halogen.

[0050] Preferably, ring A is selected from

[0051] More preferably, ring A is selected from:  more preferably, ring A is

[0052] Preferably, ring A is selected from phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl containing 1 heteroatom selected from N, O and S.

[0053] Preferably, Ring B is substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 4-to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 7-to 12-membered spiro heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 7-to 12-membered fused bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, or substituted or unsubstituted 7-to 12-membered bridged bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 2 substituents R5, wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, hydroxy C1-C3 alkyl, cyano, cyano C1-C3 alkyl and C1-C3 alkyl, when multiple R5 are present, each R5 is the same or different from each other; preferably R5 is hydrogen.

[0054] Preferably, ring B is a substituted or unsubstituted group selected from the following:

[0055] wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 2 substituents R5, wherein R5 is selected from

[0056] Preferably, ring B is a substituted or unsubstituted group selected from the following:

[0057] wherein, the “substituted” refers to optionally having 1 to 2 substituents R5, wherein R5 is selected from

[0058] More preferably, ring B is a substituted or unsubstituted group as following wherein the “substituted” refers to optionally having one OH substituent, and more preferably, ring B is

[0059] Preferably, L is selected from:  and more preferably L is

[0060] Preferably, ring C is a substituted or unsubstituted group selected from the following:

[0061] wherein, the “substituted” refers to optionally having 1 to 3 (such as 1 or 3) substituents R6, wherein R6 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, methoxy, deuterated methoxy, trifluoromethoxy and cyclopropyl.

[0062] More preferably, ring C is a substituted or unsubstituted group selected from the following:

[0063] wherein, the “substituted” refers to optionally having 1 to 3 (such as 1 or 3) substituents R6, wherein R6 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, methyl, methoxy, deuterated methoxy, trifluoromethoxy and cyclopropyl.

[0064] More preferably, ring C is substituted or unsubstituted wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 3 (e.g. 1 or 3) substituents R6, wherein R6 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, methoxy, deuterated methoxy, trifluoromethoxy; preferably, ring C is:

[0065] wherein, each R6 is independently selected from halogen, hydroxyl, methoxy, deuterated methoxy, and trifluoromethoxy.

[0066] More preferably, R1 is CN.

[0067] More preferably, R2 is H.

[0068] More preferably, R4 is H.

[0069] More preferably, n1 is 0 or 1, and more preferably, n1 is 0.

[0070] More preferably, n2 is 1, 2, or 3, more preferably, n2 is 2 or 3, more preferably, n2 is 2.

[0071] More preferably, R6 is selected from halogen, hydroxyl, (R10) n4 substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, (R10) n4 substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy and C3-C6 cycloalkyl, and R10 is selected from deuterium and halogen; when multiple R6 are present, each R6 is the same or different from each other.

[0072] More preferably, R6 is selected from halogen, hydroxyl, methoxy, deuterated methoxy, and trifluoromethoxy.

[0073] More preferably, n2 is 2, and R6 is halogen and hydroxyl.

[0074] More preferably, n2 is 1, and R6 is methoxy.

[0075] More preferably, the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) according to the present invention is represented by the following formula (II) :

[0076] wherein the definitions of each substituent are the same as the previous definitions.

[0077] According to the present invention, the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, is selected from the following compounds:

[0078] According to the second aspect of the present invention, another purpose of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) or (II) according to the present invention, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0079] According to the third aspect of the present invention, another purpose of the present invention is to provide a use of the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) or (II) , or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof in the preparation of a RET kinase inhibitor medication for the treatment or prevention of diseases or disorders mediated by RET or RET mutant in a subject in need thereof.

[0080] wherein, the disease or disorder mediated by RET or RET mutant is selected from one or more of cancer, metabolic diseases, inflammation, pain, and developmental disorders.

[0081] Preferably, the disease or disorder mediated by RET or RET mutant is selected from one or more of thyroid cancer, non-small cell lung cancer, pleural mesothelioma, colon cancer, pancreatic cancer, lung adenocarcinoma, breast cancer, ovarian cancer, multiple endocrine neoplasia type II, colorectal cancer, chronic myeloid leukemia, salivary gland cancer, cervical cancer, prostate cancer, diabetes, irritable bowel syndrome, irritable bowel syndrome related pain, neuropathic pain, and congenital megacolon.

[0082] According to the fourth aspect of the present invention, another purpose of the present invention is to provide a kit comprising the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) or (II) according to the present invention, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, or the pharmaceutical composition according to the present invention, as well as a container and instructions for use.

[0083] According to the fifth aspect of the present invention, another purpose of the present invention is to provide a method for treating diseases or disorders mediated by RET or RET mutant, comprising administering to a subject in need an effective amount of the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) or formula (II) according to the present invention, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, or the pharmaceutical composition according to the present invention.Detailed Description of the Invention

[0084] The present invention will be described in detail below. Before proceeding with the description, it should be understood that the terms used in this specification and the appended claims should not be interpreted as limited to the general and dictionary meanings, but should be interpreted based on the principle of allowing the inventor to define the terms appropriately for the best interpretation, according to the meanings and concepts corresponding to the technical aspects of the present invention. Therefore, the description presented here is only a preferred embodiment for illustrative purposes and is not intended to limit the scope of the invention. It should be understood that other equivalents or improved ways may be obtained from it without departing from the spirit and scope of the invention.

[0085] As used herein, the terms “comprise” , “include” , “have” , “contain” or any other similar terms are open-ended transitional phrases, which intended to cover non-exclusive inclusions. For example, a composition or article containing a plurality of elements is not limited to only the elements listed herein, but can also include other elements not expressly listed, but which are generally inherent to the composition or article. In addition, unless expressly stated to the contrary, the term “or” refers to an inclusive “or” rather than an exclusive “or” . For example, the condition “A or B” is satisfied by any of the followings: A is true (or present) and B is false (or absent) , A is false (or absent) and B is true (or present) , both A and B are true (or present) . In addition, the terms “comprise” , “include” , “have” , “contain” herein intend to be interpreted as having specifically disclosed and encompassing both “consisting of” and “substantially consisting of” and other closed or semi-closed transitional phrase.

[0086] All features or conditions herein defined as numerical ranges or percentage ranges are for brevity and convenience only. Accordingly, the description of numerical ranges or percentage ranges should be considered to encompass and specifically disclose all possible sub-ranges and individual numerical values within the range, particularly integer numerical values. For example, a range description of “1 to 8” should be deemed to have specifically disclosed all subranges, such as 1 to 7, 2 to 8, 2 to 6, 3 to 6, 4 to 8, 3 to 8, etc., particularly are sub-ranges bounded by all integer values, and should be deemed to have disclosed the individual values within the specifically disclosed range, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, etc. Unless otherwise indicated, the foregoing method of interpretation applies to all content throughout this disclosure, whether broad or not.

[0087] If a quantity or other value or parameter is expressed as a range, a preferred range, or a series of upper and lower limits, it should be understood that all the ranges constituted by any upper limit of the range or preferred value and the lower limit of the range or preferred value have been specifically disclosed herein, whether or not those ranges are disclosed separately. Furthermore, unless otherwise indicated, when a numerical range is referred to herein, the range shall include its endpoints and all integers and fractions within the range.

[0088] As used herein, numerical values should be understood to have an accuracy of significant digits of the numerical value, provided that the purpose of the invention can be achieved. For example, the number 40.0 should be understood to cover the range from 39.50 to 40.49.

[0089] Where Markush group or alternative terminology is used herein to describe features or examples of the invention, those skilled in the art will understand that all subgroups of elements or any individual element within the Markush group or list of options may also be used to describe the invention. For example, if X is described as “selected from the group consisting of X1, X2 and X3” , it also means that the claim that X is X1 and that X is X1 and / or X2 have been fully described. Further for the case that Markush group or alternative terminology is used herein to describe features or examples of the invention, those skilled in is the art will understand that all subgroups of elements or any individual element within the Markush group or list of options may also be used to describe the invention. Accordingly, for example, if X is described as “selected from the group consisting of X1, X2 and X3” and Y is described as “selected from the group consisting of Y1, Y2 and Y3” means that the claim that X is X1 or X2 or X3 and Y is Y1 or Y2 or Y3 has been fully described..

[0090] "Alkyl" refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms ( "C1-8 alkyl " ) . In some embodiments, the alkyl has 1 to 7 carbon atoms ( "C1-7 alkyl" ) . In some embodiments, the alkyl has 1 to 6 carbon atoms ( "C1-6 alkyl" ) . In some embodiments, the alkyl has 1 to 5 carbon atoms ( "C1-5 alkyl" ) . In some embodiments, the alkyl has 1 to 4 carbon atoms ( "C1-4 alkyl" ) . In some embodiments, the alkyl has 1 to 3 carbon atoms ( "C1-3 alkyl" ) . In some embodiments, the alkyl has 1 to 2 carbon atoms ( "C1-2 alkyl" ) . In some embodiments, the alkyl has 1 carbon atom ( "C1 alkyl" ) . In some embodiments, the alkyl has 1 to 6 carbon atoms ( "C1-6 alkyl" ) . Examples of C1-6 alkyl include methyl (C1) , ethyl (C2) , propyl (C3) (e.g. n-propyl, isopropyl) , butyl (C4) (e.g. n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, isobutyl) , pentyl (C5) (e.g. n-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, 3-methyl-2-butyl, tert-pentyl) , and hexyl (C6) (e.g. n-hexyl) . Other examples of alkyl include n-heptyl (C7) , n-octyl (C8) , etc. Unless otherwise specified, each embodiment of alkyl is independently unsubstituted ( "unsubstituted alkyl" ) or substituted with one or more substituents (e.g. halogen, such as F) ( "substituted alkyl" ) . In some embodiments, the alkyl is an unsubstituted C1-8 alkyl (such as an unsubstituted C1 alkyl, such as -CH3) . In some embodiments, the alkyl is a substituted C1-8 alkyl (such as a substituted C1 alkyl, such as -CF3) .

[0091] "Alkoxy" represents a monovalent -O-alkyl, wherein the alkyl moiety has a specified number of carbon atoms. The alkoxy in this disclosure typically contains 1-6 carbon atoms ( "C1-C6 alkoxy" ) or 1-4 carbon atoms ( "C1-C4 alkoxy" ) . For example, C1-C4 alkoxy include methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butyloxy, etc. Unless otherwise specified, each embodiment of alkoxy is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted ( "unsubstituted alkoxy " ) or substituted with one or more substituents ( "substituted alkoxy " ) . In some embodiments, the alkoxy is an unsubstituted C1-C6 alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a substituted C1-C6 alkoxy.

[0092] "Cycloalkyl" refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbyl having 3 to 6 ring carbon atoms (C3-6 cycloalkyl) and zero heteroatoms in the non-aromatic ring system. In some embodiments, the cycloalkyl has 3 to 6 ring carbon atoms ( "C3-6 cycloalkyl" ) . Exemplary C3-6 cycloalkyl include but are not limited to cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , etc. Unless otherwise specified, each embodiment of a cycloalkyl is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted ( "unsubstituted cycloalkyl" ) or substituted with one or more substituents ( "substituted cycloalkyl" ) . In some embodiments, the cycloalkyl is an unsubstituted C3-6 cycloalkyl; in some embodiments, the cycloalkyl is a substituted C3-6 cycloalkyl.

[0093] "Heterocycloalkyl" refers to a group of 4-to 14-membered non aromatic ring system with ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( "4-to 14-membered heterocyclyl" ) . In heterocyclyl containing one or more nitrogen atoms, as long as the valence allows, the connecting point can be a carbon atom or a nitrogen atom. The heterocyclyl can be a monocyclic ( "monocyclic heterocyclyl" ) or a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic system ( "bicyclic heterocyclyl" ) , and can be saturated or partially unsaturated. The term "heterocyclyl" also includes a ring system in which a heterocycle as defined above is fused with one or more cycloalkyls (with the connecting point on the cycloalkyl or heterocycle) , or a ring system in which a heterocycle as defined above is fused with one or more aryl or heteroaryl (with the connecting point on the heterocycle) , and in this case, the number of ring members continues to refer to the number of ring members in the heterocycle system. Unless otherwise specified, each embodiment of the heterocyclyl is independently and optionally substituted, i.e., unsubstituted ( "unsubstituted heterocycloalkyl" ) or substituted with one or more substituents ( "substituted heterocycloalkyl" ) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is an unsubstituted 5-to 14-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a substituted 5-to 14-membered heterocycloalkyl.

[0094] "Aryl" or "aromatic ring" or "aromatic cyclic group" refers to a group have single or multi (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 π electrons shared in a cyclic array) with 6-14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ( "C6-14 aryl" ) . In some embodiments, the aryl group has 6 ring carbon atoms ( "C6 aryl" ; for example, phenyl) . In some embodiments, the aryl group has 10 ring carbon atoms ( "C10 aryl" ; for example, naphthyl groups such as 1-naphthyl and 2-naphthyl) . In some embodiments, the aryl group has 14 ring carbon atoms ( "C14 aryl" ; for example, anthryl) . "Aryl" also includes ring systems in which the aryl ring, as defined above, is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl (with the connecting point on the aromatic ring) , and in this case, the number of carbon atoms continues to refer to the number of carbon atoms in the aromatic ring system. Unless otherwise specified, each example of aryl is independently and optionally substituted, i.e., unsubstituted ( "unsubstituted aryl" ) or substituted with one or more substituents ( "substituted aryl" ) . In some embodiments, the aryl is an unsubstituted C6-14 aryl. In some embodiments, the aryl is a substituted C6-14 aryl.

[0095] "Heteroaryl" is a 5-to 14-membered aromatic ring system with ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( "5-to 14-membered heteroaryl" ) . In some embodiments, heteroaryl is a 5-8 membered aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( "5-8 membered heteroaryl" ) . In some embodiments, heteroaryl is a 5-6 membered aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( "5-6 membered heteroaryl" ) . In some embodiments, the 5-6 membered heteroaryl has 1-3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, the 5-6 membered heteroaryl has 1-2 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, the 5-6 membered heteroaryl has 1 ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Unless otherwise specified, each example of heteroaryl is independently and optionally substituted, i.e., unsubstituted ( "unsubstituted heteroaryl" ) or substituted with one or more substituents ( "substituted heteroaryl" ) . In some embodiments, the heteroaryl is an unsubstituted 5-to 14-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a substituted 5-to 14-membered heteroaryl. Heteroaromatic groups may be monocyclic ( "monocyclic heteroaromatic group " ) or fused, bridged, or spirocycles systems, such as bicyclic systems ( "bicyclic heteroaromatic groups " ) . "Heteroaryl" also includes ring systems in which the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more cycloalkyl (with the connecting point on the cycloalkyl or heteroaromatic ring) , or fused with one or more aryl or heteroaryl (with the connecting point on the heteroaromatic ring) , and in this case, the number of carbon atoms continues to refer to the number of carbon atoms in the aromatic ring system.

[0096] "Halogen" or "halogenated" refers to fluorine (fluorine, -F) , chlorine (chlorine, -Cl) , bromine (bromine, -Br) or iodine (iodine, -I) .

[0097] "Substituted" or "optionally substituted" refers to the substitution of atoms in a functional group, such as hydrogen atoms. In some embodiments, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted (such as "substituted" alkyl, "substituted" cycloalkyl, "substituted" heterocyclyl, "substituted" aryl, or "substituted" heteroaryl) . Typically, the term "substituted', regardless of the definition of the term "optionally" , refers to at least one hydrogen present on a functional group (such as a carbon or nitrogen atom) being substituted by an acceptable substituent, for example, a stable compound can be formed after being substituted by a substituent, for example, a compound that does not spontaneously undergo transformation (such as through rearrangement, cyclization, elimination, or other reactions) . Unless otherwise specified, a "substituted" group has substituents at one or more substitutable positions on the group, and when more than one position is substituted in any given structure, the substituents are the same or different at each position. The expected term "substituted" includes all permissible substituents of organic compounds and any substituents described herein that result in the formation of stable compounds. This disclosure expects any and all of these combinations to obtain stable compounds. For the purpose of this disclosure, heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and / or any suitable substituents as described herein that satisfy the valence of the heteroatoms and result in the formation of stable moieties. In some embodiments, the substituent is a substituent on carbon atom. In some embodiments, the substituent is a substituent on nitrogen atom. In some embodiments, the substituent is a substituent on oxygen atom. In some embodiments, the substituent is a substituent on sulfur atom.

[0098] "Unsaturated" or "partially unsaturated" refers to a functional group containing at least one double or triple bond. The "partially unsaturated" ring system is also intended to encompass rings with multiple unsaturated sites, but is not intended to include aromatic groups (such as aryl or heteroaryl) . Similarly, "saturated" refers to functional groups that do not contain double or triple bonds, meaning they all contain single bonds.

[0099] The term "pharmaceutically acceptable" as used herein refers to compounds, materials, compositions, and / or dosage forms that are suitable for use in contact with human and animal tissues within reliable medical judgment, without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, or other issues or complications, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0100] The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to the salts of the compounds of the present invention, prepared from compounds with specific substituents discovered in the present invention and relatively non-toxic acids or bases. When the compound of the present invention contains relatively acidic functional group, base addition salts can be obtained by contacting a sufficient amount of base with the neutral form of such compound in a pure solution or suitable inert solvent. Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia, magnesium salts, or similar salts. When the compound of the present invention contains relatively basic functional group, acid addition salts (i.e., pharmaceutically acceptable salt) can be obtained by contacting a sufficient amount of acid with the neutral form of such compound in a pure solution or suitable inert solvent. Examples include inorganic acid salts and organic acid salts, the inorganic acids include acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, hydrogen sulfate, hydroiodate, phosphorous acid, etc; the organic acids include acids such as benzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, aminosulfonic acid, benzenesulfonic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, malonic acid, propionic acid, oxalic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, polygalacturonic acid, pantothenic acid, fumaric acid, glutamic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, tartaric acid, ascorbic acid, phthalic acid, maleic acid, citric acid, malic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, hydroxyethyl sulfonic acid, lactic acid, lactobionic acid, dodecyl sulfonic acid, dihydroxynaphthalene acid, salicylic acid, octanedioic acid, folinic acid, edetic acid, glycolic acid, acetic acid, ethanesulfonic acid, isobutyric acid, stearic acid, and similar acids; it also includes salts of amino acids such as arginine, as well as salts of organic acids such as glucuronic acid. Some specific compounds of the present invention contain basic and acidic functional groups, which can be converted into any base or acid addition salts. The difference between the parent form of a compound and its various salt forms lies in certain physical properties, such as different solubility in polar solvents.

[0101] As used herein, the modifier term "about" refers to possible numerical changes that may occur, such as through routine testing and processing; unintentional errors in such testing and handling; differences in the manufacturing, source, or purity of the ingredients used in the present invention; etc. As used herein, "about" a specific value also includes that specific value, for example, about 10%includes 10%. Whether or not modified by the term "about' , the claims include equivalent forms of the listed quantities. In one embodiment, the term "about" refers to within 20%of the reported value.

[0102] As used herein, the term "treatment" refers to the elimination, alleviation, or improvement of a disease or disorder and / or its associated symptoms. Although not ruled out, treating a disease or disorder does not require completely eliminating the related diseases, disorders, or symptoms. As used herein, the term "treatment" may include "preventive treatment" , which refers to reducing the possibility of disease or disorder recurrence or previously controlled disease or disorder recurrence in subjects who do not have or are at risk of developing or being susceptible to disease or disorder, or experiencing a recurrence of disease or disorder. The term "treatment" and its synonyms consider administering a therapeutically effective amount of the compound described herein to subjects in need of such treatment.

[0103] For drugs or pharmacologically active agents, the term "effective amount" or "therapeutically effective amout" refers to a sufficient amount of non-toxic drugs or agents that can achieve the expected effect. For the oral dosage form of the present invention, the "effective amount" of one active substance in the composition refers to the amount required to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition. The determination of effective dosage varies from person to person, depending on the age and general situation of the receptor, as well as the specific active substance. The appropriate effective dosage in each case can be determined by those skilled in the art based on routine experiments.

[0104] The compound represented by formula (I) provided by the present invention, or an isotopically labeled compound, an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, an isomers mixture, a pharmaceutically acceptable salt, a prodrug, or a metabolite thereof, and the pharmaceutical composition containing the compound can be in various forms, such as tablets, capsules, powders, syrups, solutions, suspensions and aerosols, and can be present in suitable solid or liquid carriers or diluents, as well as suitable disinfection equipments for injection or drip.

[0105] Various dosage forms of the pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared according to conventional methods of preparation in the field of pharmacy. For example, the unit dose of the formulation contains 0.05-2000mg of the macrocyclic triazole compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and preferably, the unit dose of the formulation contains 0.1mg to 1000mg of the compound of formula I.

[0106] The compound of formula I and pharmaceutical composition of the present invention can be used clinically in mammals, including human and animals, and can be administered by routes of administration such as the mouth, nose, skin, lung or gastrointestinal tract, etc. Most preferably, they are administered orally. The most preferred daily dose is 0.01-200 mg / kg body weight in a single dose, or 0.01-100 mg / kg body weight in divided doses. Regardless of the method of administration, the optimal dose for an individual should be based on the specific treatment. It is common to start with a small dose and gradually increase until the most appropriate dose is found.

[0107] In the present invention, the term "effective amount" may refer to the effective amount of dosage and time period required to achieve the desired effect. This effective dose may vary depending on certain factors, such as the type of disease or the symptoms of the disease during treatment, the structure of the specific target organ being administered, the individual size of the patient, or the severity of the disease or symptoms. In this field, it is common for knowledgeable individuals to determine the effective amount of a specific compound based on experience without excessive experimentation.

[0108] A typical formula is prepared by mixing the compound represented by formula I of the present invention with a carrier, diluent, or excipient. Suitable carriers, diluents, or excipients are well-known to those skilled in the art, including substances such as carbohydrates, waxes, water-soluble and / or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic substances, gelatin, oils, solvents, water, etc.

[0109] The specific carrier, diluent, or excipient used will depend on the usage and purpose of the compound of the present invention. Generally, solvents are selected based on the principle that the solvent is considered by those skilled in the art to be safe and effective for delivery to mammals Generally speaking, safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water, as well as other non-toxic solvents that are soluble or miscible with water. Suitable aqueous solvents include one or more of water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol (such as PEG400, PEG300) , etc. The formula may also include one or more buffering agents, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspensions, preservatives, antioxidants, light blocking agents, flow aids, processing aids, coloring agents, sweeteners, flavorings, seasonings, or other known additives to manufacture or use the drug in an acceptable form.

[0110] When the compound of formula I described in the present invention is used in combination with at least one other drug, the two or more drugs can be used separately or in combination, preferably used in the form of a pharmaceutical composition. The compound of formula (I) or pharmaceutical composition of the present invention can be administered separately or together to a subject in any known form of oral, intravenous, rectal, vaginal, transdermal, or other local or systemic administration.

[0111] The pharmaceutical composition may also include one or more buffering agents, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspensions, preservatives, antioxidants, light blocking agents, flow aids, processing aids, coloring agents, sweeteners, flavorings, seasonings, or other known additives to allow the pharmaceutical composition to be manufactured or used in an acceptable form.

[0112] The drug of the invention is preferably suitable for oral administration. Solid dosage forms for oral administration may include capsules, tablets, powders, and granules. In solid dosage forms, the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention are mixed with at least one inert excipient, diluent, or carrier. Suitable excipients, diluents, or carriers include substances such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or starch, lactose, sucrose, mannitol, silicic acid, etc; adhesives such as carboxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, arabic gum, etc; wetting agents such as glycerol, etc; disintegrating agents such as agar, calcium carbonate, potato or cassava starch, alginic acid, specific chelating silicates, sodium carbonate, etc; solution blockers such as paraffin wax, etc; absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; adsorbents such as kaolin and bentonite; lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauroyl sulfate, etc. In the cases of capsules and tablets, these dosage form may also include buffering agents. Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules, using lactose and high molecular weight polyethylene glycol as excipients.

[0113] Liquid dosage forms suitable for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the compound or pharmaceutical composition of the present invention, the liquid dosage form may contain inert diluents commonly used in the art, such as water and other solvents; Solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butanediol, dimethylformamide; Oils (such as cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil, sesame oil, etc. ) ; Glycerol; Tetrahydrofurfurfuryl alcohol; Fatty acid esters formed by polyethylene glycol and dehydrated sorbitol; Or a mixture of several of these substances, etc.

[0114] In addition to these inert diluents, the composition may also include excipients such as one or more of wetting agents, emulsifiers, suspensions, sweeteners, seasonings, and flavorings.

[0115] ention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, it may further contain a carrier such as a suspension agent, such as ethoxylated isostearol, polyoxyethylene sorbitol, dehydrated sorbitol ester, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide (boehmite) , bentonite, agar and astragalus gum, or a mixture of several of these substances.

[0116] The compound represented by formula I of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, can be administered in other local administration forms, including cream, powder, spray, and inhaler. The drug can be mixed under sterile conditions with pharmaceutically acceptable excipients, diluents, or carriers, as well as any required preservatives, buffering agents, or propellants. Eye formulas, eye ointments, powders and solutions are also intended to be included within the scope of the present invention.

[0117] In addition, this disclosure also covers kits (such as pharmaceutical packaging) . The provided kit may contain the pharmaceutical composition or compound described herein and a container (such as a vial, ampoule, bottle, syringe, and / or packaging or other suitable container) . In some embodiments, the provided kit may optionally further include a second container containing a pharmaceutical excipient for diluting or suspending the pharmaceutical composition or compound described herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition or compound combination described herein set in the first container and the second container forms a unit dose form.

[0118] In some embodiments, the kit described herein further includes instructions for use of the compound or pharmaceutical composition contained within the kit. The kit described herein may also include information required by regulatory agencies such as the United States Food and Drug Administration (FDA) . In some embodiments, the information included in the kit is prescription information. In some embodiments, the kit and instructions for use provides the RET mutation mediated diseases to be treated and / or prevented in subjects in need thereof. The kit described herein may contain one or more additional drug formulations as individual compositions.

[0119] The following is a further detailed description of the invention in connection with specific embodiments, but the invention is not limited to the following embodiments, which are intended to better explain certain concrete embodiments of the invention and cannot be interpreted as limiting the scope of the invention in any way. Conditions not indicated in the examples are general conditions. Unless otherwise specified, the reagents and instruments used in the following embodiments are commercially available products.

[0120] Compounds of Formula I may be synthesized by a variety of methods familiar to those skilled in the field of organic synthesis. The following specific embodiments are given for the synthesis of some exemplary compounds of formula I, which are well known in the field of synthetic chemistry. Obviously, by reference to the exemplary scheme in the present patent, persons skilled in the art may easily design synthetic routes for other formula I compounds by appropriately adjusting the reactants, reaction conditions and protective groups.

[0121] The invention is further elaborated in combination with embodiments below; however, these embodiments do not limit the scope of the invention. Unless otherwise stated, all reactants used in each embodiment are obtained from commercial sources; the instruments and equipment used in the synthesis experiment and product analysis and determination are the conventional instruments and equipment commonly used in organic synthesis.

[0122] In the following embodiment, the structure of the exemplary compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and / or liquid-mass chromatography (LC-MS) . NMR chemical shifts (δ) are given in parts per million (ppm) units. The solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6) , deuterated methanol (CD3OD) and deuterated chloroform (CDCl3) , and the internal standard was tetramethylsilane (TMS) .

[0123] Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer was used for the determination of LC-MS. HPLC was performed using Agilent 1200DAD High Performance Liquid Chromatography. Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate. Column chromatography generally uses 200～300 mesh silica gel from Yantai Huanghai as the carrier. In addition, in the absence of special instructions, all reactions of the invention are carried out under continuous magnetic agitation under dry nitrogen or argon atmosphere, the solvent is the dry solvent, and the reaction temperature unit is Celsius.

[0124] ABBVIATIONS: HATU: 2- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate; NaOH: Sodium hydroxide; BOC: t-Butyloxy carbonyl; EA: Ethyl acetate; PE: Petroleum ether; MeOH: Methonal; EtOH: Ethanol; DPCI: N, N-diisopropylcarbodiimide; DIEA: N, N-Diisopropylethylamine; DMSO: Dimethyl sulfoxide; TEA: Triethylamine; DMAP: 4-Dimethylaminopyridine; DMF: N, N-Dimethylformamide; NMP: N-Methyl-2-pyrrolidone; THF: Tetrahydrofuran; DCM: Dichloromethane; TFA: Trifluoroacetic acid; TLC: thin-layer chromatography.

[0125] Example 1: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-1)

[0126] Step A: 1-methyl-4- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1H-pyrazole (3)

[0127] To a solution of 1-methyl-4-iodo pyrazole (Compound 1, 100 g, 0.48 mol) in DMF (1 L) was added trimethylsilyacetylene (Compound 2, 70.83 g, 721.15 mmol) , cuprous iodide (4.58 g, 721.15 mmol) , bis(triphenyl phosphine) palladium chloride (16.87 g, 24.04 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 12 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated and diluted with water (1 L) . The mixture was extracted with EA (1 L X 2) . The combined organic layer was washed with brine (1 L) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by the chromatography column eluting with PE / EA (10 / 1 -5 / 1) to give compound 3 (brown oil, 76 g, 88%) . LCMS: m / z (ESI) , 179 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.59 -7.55 (m, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 0.25 -0.20 (m, 9H) .

[0128] Step B: 4-ethynyl-1-methyl-1H-pyrazole (4)

[0129] To a solution of 1-methyl-4- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1H-pyrazole (Compound 3, 57 g, 0.32 mol) in DCM (500 mL) and MeOH (50 mL) was added potassium carbonate (88.36 g, 0.64 mol) . The mixture was stirred at 25℃ for 12 h. The reaction mixture was filtered and the solid was washed with DCM (500 mL X 2) . The combined organic layer was concentrated and purified by the chromatography column eluting with PE / EA (15 / 1 -10 / 1) to give compound 4 (brown oil, 22 g, 62%yield) . LCMS: m / z (ESI) , 107 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.78 (s, 1H) .

[0130] Step C: 4-chloro-5-iodopyridin-2-amine (6)

[0131] To a solution of 4-chloropyridin-2-amine (Compound 5, 100 g, 777.85 mmol) in DMF (1.5 L) was added N-Iodosuccinimide (192.5 g, 855.64 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 12 h. The reaction mixture was diluted with water (1 L) and extracted with EA (1 L X 2) . The combined organic layer was washed with brine (1 L) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by the chromatography column eluting with PE / EA (15 / 1 -10 / 1) to give compound 6 (white solid, 155 g, 78%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.42 (s, 2H) .

[0132] Step D: 4-chloro-5-cyanopyridin-2-amine (7)

[0133] To a solution of 4-chloro-5-iodopyridin-2-amine (Compound 6, 70 g, 0.27 mol) in NMP (600 mL) was added zinc cyanide (16.15 g, 0.14 mol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (31.79 g, 27.51 mmol) in sequence. The reaction was stirred at 100℃ for 5 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with EA (1500 mL) and stirred at room temperature for 5 min. The mixture was filtered and the filtrate was washed with brine (1 L) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by chromatography column eluting with PE / EA (1 / 1) to give compound 7 (yellow solid, 33.6 g, 81%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H) , 7.38 (br s, 2H) , 6.62 (s, 1H) .

[0134] Step E: 3-iodo-4-chloro-5-cyanopyridin-2-amine (8)

[0135] To a solution of 4-chloro-5-cyanopyridin-2-amine (Compound 7, 70 g, 0.27 mol) in 1, 2-dichlorethane (600 mL) was added silver trifluoroacetate (60.41 g, 0.27 mol) , Iodine (69.41 g, 273.49 mmol) in sequence. The reaction was stirred at 80℃ for 18 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (1000 mL) and extracted with DCM (1000 mL X 2) . The combined organic layer was washed with brine (1 L) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by the chromatography column eluting with PE / EA (10 / 1 -2 / 1) to give compound 8 (yellow solid, 25.6 g, 47%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H) , 7.67 -7.49 (m, 2H) .

[0136] Step F: tert-butyl 3- (5-bromopyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (11)

[0137] To a solution of tert-butyl 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (Compound 9, 30 g, 0.15 mol) in DMSO (500 mL) was added 5-bromo-2-fluoropyridine (Compound 10, 31.78 g, 0.18 mol) , potassium carbonate (8.104 g, 0.75 mol) . The reaction was stirred at 90℃ for 12 h. The reaction mixture was diluted with water (1 L) , extracted with EA (1 L X 3) and filtered. The combined organic layer was washed with brine (1 L) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by the chromatography column eluting with DCM / MeOH (10 / 1) to give compound 11 (white solid, 30 g, 47%) . LCMS (m / z) : 354 [M+H] +. Step G: 3- (5-bromopyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane (12)

[0138] To a solution of tert-butyl 3- (5-bromopyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (Compound 11, 7.06 g, 0.02 mol) in DCM (100 mL) was added trifluoroacetic acid (100 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated and purified by the chromatography column eluting with DCM / MeOH (10 / 1) to give compound 12 (brown oil, 4.5 g, 89%) . LCMS (m / z) : 254 [M+H] +.

[0139] Step H: 2- ( (3- (5-bromopyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) methyl) -4-fluorophenol (14)

[0140] To a solution of 3- (5-bromopyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane (Compound 12, 2 g, 0.79 mmol) in MeOH (40 mL) was added 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde (Compound 13, 2.21 g, 15.8 mmol) , zinc chloride (3.9 mL, 1M, 3.95 mol) , sodium cyanoborohydride (1.99 g, 31.6 mmol) , triethylamine (1.6 g, 15.8 mmol) . The reaction was stirred at 70℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution (80 mL) , filtered and extracted with EA (40 mL X 4) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by chromatography column eluting with PE / EA (10 / 1) to give compound 14 (brown oil, 2.8 g, 94%) . LCMS (m / z) : 378 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 6.88-6.75 (m, 3H) , 6.66 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3.73-3.70 (m, 4H) , 3.53 (d, J = 12 Hz, 2H) , 2.70-2.66 (m, 1H) , 1.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .

[0141] Step I: (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) boronic acid (15)

[0142] To a solution of 2- ( (3- (5-bromopyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) methyl) -4-fluorophenol (Compound 14, 1.2 g, 3.2 mmol) in 1, 4-dioxane (15 mL) was added bis (pinacolato) diboron (1.22 g, 4.8 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride (0.47 g, 0.6 mmol) and potassium acetate (0.94 g, 9.6 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with EA (30 mL X 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by the chromatography column eluting with PE / EA (10 / 1) to give compound 15 (yellow oil, 400 mg, 28%) . LCMS (m / z) : 344 [M+H] +.

[0143] Step J: N- (4-chloro-5-cyano-3-iodopyridin-2-yl) -4-methylbenzenesulfonamide (16)

[0144] To a solution of 6-amino-4-chloro-5-iodonicotinonitrile (Compound 8, 5.56 g, 0.02 mol) in THF (100 mL) was added sodium hydride (800 mg, 0.02 mol) , p-toluenesulfonyl chloride (7.6 g, 0.02 mol) . The reaction was stirred at 25℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into ice water (100 mL) and extracted with EA (100 mL X 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by the chromatography column eluting with PE / EA (4 / 1) to give compound 16 (brown oil, 3.8 g, 43%) . LCMS (m / z) : 434 [M+H] +.

[0145] Step K: 4-chloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (17)

[0146] To a solution of N- (4-chloro-5-cyano-3-iodopyridin-2-yl) -4-methylbenzenesulfonamide (Compound 16, 2.16 g, 5 mmol) in THF (80 mL) was added 4-ethynyl-1-methyl-1H-pyrazole (Compound 4, 10.6 g, 10 mmol) , bis(triphenylphosphine) palladium (II) chloride (374.5 mg, 0.5 mmol) , cuprous iodide (95.5 mg, 0.5 mmol) , N, N-Diisopropylethylamine (1.29 g, 10 mol) . The reaction was stirred at 30℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water (80 mL) and extracted with EA (80 mL X 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by the chromatography column eluting with PE / EA (1 / 1) to give compound 17 (yellow solid, 616.5 mg, 30%) . LCMS (m / z) : 412 [M+H] +.

[0147] Step L: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (18)

[0148] To a solution of 4-chloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 17, 200 mg, 0.49 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and water (5 mL) was added (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) boronic acid (Compound 15, 151 mg, 0.72 mmol) , etrakis (triphenylphosphine) palladium (59.95 mg, 0.05 mmol) , potassium carbonate (135.24 mg, 0.98 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 16 h and filtered. The filtrate was concentrated and purified by the chromatography column eluting with DCM / MeOH (20 / 1) to give compound 18 (brown oil, 138 mg, 42%) . LCMS (m / z) : 675 [M+H] +.

[0149] Step M: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-1)

[0150] To a solution of 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 18, 30 mg, 0.04 mmol) in THF (2 mL) was added potassium tert-butoxide (9.96 mg, 0.09 mmol) . The reaction was stirred at 50℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into ice water (10 mL) and extracted with EA (20 mL X 2) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by preparative chromatography to give compound I-1 (white solid, 3 mg, 12%) . LCMS (m / z) : 521 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 9.6 Hz, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.92-6.86 (m, 2H) , 6.78 (d, J =1.2 Hz, 1H) 6.74-6.71 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79-3.75 (m, 4H) , 3.65 (s, 4H) , 2.63-2.61 (m, 1H) , 1.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0151] Example 2: 4- (6- (6- (2-fluoro-6-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin -3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-2)

[0152] Step A: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (20)

[0153] To a solution of tert-butyl 3- (5-bromopyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (Compound 11, 500 mg, 1.41 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was added bis (pinacolato) diboron (464.64 mg, 1.83 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride (205.97 mg, 0.28 mmol) and potassium acetate (414.40 mg, 4.22 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. To the reaction mixture was added 4-chloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (249.96 mg, 1.41 mmol) , 1, 1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride (183.47 mg, 0.28 mmol) and cesium carbonate (917.18 mg, 2.82 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EA (20 mL X 3) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by the chromatography column eluting with DCM / MeOH (20 / 1) to give compound 20 (white solid, 300 mg, 48%) . LCMS (m / z) : 417 [M+H] +.

[0154] Step B: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine -5-carbonitrile (21)

[0155] The title Compound 21 (yellow oil, 150 mg, 45%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 20 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 317 [M+H] +.

[0156] Step C: 4- (6- (6- (2-fluoro-6-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-2)

[0157] The title Compound I-2 (white solid, 2.63 mg, 3%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 21 and 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 441 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H) , 11.29 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H ) , 7.10 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6.91-6.86 (m, 1H) , 6.61-6.57 (m, 3H) , 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.76-3.65 (m, 6H) , 2.51 (s, 1H) , 1.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0158] Example 3: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-3)

[0159] The title Compound I-3 (white solid, 23 mg, 16%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 21 and 2-hydroxy-5-fluorobenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 441 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H ) , 7.10 (dd, J = 9.5 Hz, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.91-6.86 (m, 2H) , 6.74-6.71 (m, 1H) , 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.78-3.65 (m, 8H) , 2.62 (s, 1H) , 1.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) .

[0160] Example 4: 4- (6- (6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-4)

[0161] The title Compound I-4 (white solid, 10 mg, 14%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 21 and 6-methoxynicotinaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 438 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz , 1H) , 7.76 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz , 1H) , 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 3.98-3.86 (m, 7H) , 3.75-3.71 (m, 4H) , 2.77 (s, 1H) , 1.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . Example 5: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin -3-yl) -2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-5)

[0162] Step A: 4-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (22)

[0163] The title Compound 22 (yellow solid, 1.8 g, 86.9%) was prepared with reference to the method of Compound 16 in Example 1 Step J using Compound 19 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 332 [M+H] +.

[0164] Step B: 4-chloro-2-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (23)

[0165] To a solution of 4-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 22, 600 mg, 1.80 mmol) in THF (25 mL) was added lithium diisopropylamide (2.7 mL, 1 N, 1.35 mmol) . The reaction was stirred at -78℃ for 2 h. Then iodine (686.43 mg, 2.70 mmol) was added in and the reaction was stirred at -78℃ for 1 h. The reaction mixture was warmed to room temperature, diluted with saturated ammonium chloride solution (40 mL) and extracted with EA (30 mL X 3) . The combined organic layer was concentrated and purified by the chromatography column eluting with PE / EA (4 / 1) to give compound 23 (yellow solid, 600 mg, 65%) . LCMS (m / z) : 458 [M+H] +.

[0166] Step C: 4-chloro-2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (24)

[0167] The title Compound 24 (brown solid, 900 mg, 22.38%) was prepared with reference to the method of Compound 3 in Example 1 Step A using Compound 23 and 2-methylbut-3-yn-2-ol as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 414 [M+H] +.

[0168] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (25)

[0169] The title Compound 25 (yellow solid, 33.6 mg, 82%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 24 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 677 [M+H] +.

[0170] Step E: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-5)

[0171] The title Compound I-5 (brown solid, 1 mg, 5.40%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 25 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 523 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 9.6 Hz, 3.2 Hz, 1H) , 6.91-6.86 (m, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.74-6.71 (m, 1H) , 5.65 (s, 1H) , 3.78-3.73 (m, 5H) , 3.64 (s, 3H) , 2.64-2.59 (m, 1H) , 1.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 1.50 (s, 6H) .

[0172] Example 6: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-6)

[0173] Step A: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (26)

[0174] To a solution of 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 25, 40 mg, 0.06 mmol) in THF (6 mL) was added Palladium on carbon catalyst (40 mg) . The reaction was stirred at 25℃ for 6 h under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to give compound 26 (brown solid, 40 mg, 99%) . LCMS (m / z) : 681 [M+H] +.

[0175] LCMS (m / z) : 681 [M+H] +.

[0176] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-6)

[0177] The title Compound I-6 (brown oil, 3 mg, 9.21%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 26 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 527 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (dd, J = 20.4 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.10-8.03 (m, 1H) , 7.23-7.07 (m, 3H) , 6.99-6.91 (m, 1H) , 6.33 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.72-4.85 (m, 2H) , 4.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.29-4.21 (m, 3H) , 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.63-3.54 (m, 1H) , 3.10-3.08 (m, 1H) , 2.95-2.90 (m, 2H) , 2.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.94-1.89 (m, 2H) , 1.29 (s, 6H) . Example 7: 4- (6- (6- (2-fluoro-6-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-7)

[0178] Step A: 2- ( (3- (5-bromopyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) methyl) -3-fluorophenol (27)

[0179] The title Compound 27 (brown oil, 300 mg, 36.28 %) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 26 and 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 378 [M+H] +.

[0180] Step B: (6- (6- (2-fluoro-6-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) boronic acid (15)

[0181] The title Compound 28 (brown oil, 80 mg, 89%) was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 344 [M+H] +.

[0182] Step C: 4- (6- (6- (2-fluoro-6-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazo l-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (29)

[0183] The title Compound 29 (white solid, 16 mg, 16.75%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 28 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 675 [M+H] +.

[0184] Step D: 4- (6- (6- (2-fluoro-6-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazo l-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-7)

[0185] The title Compound I-7 (white solid, 2.03 mg, 17.87 %) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 29 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 521 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H) , 8.56 (s, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 8.80 Hz, 1H) , 7.11-7.10 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 8.80 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.62-6.57 (m, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.89 (s, 4H) , 3.76 (d, J = 10 Hz, 3H) , 3.67 (s, 2H) , 2.58 (s, 1H) , 1.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0186] Example 8: 4- (6- (6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-p yrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-8)

[0187] Step A: 3- (5-bromopyridin-2-yl) -6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane (30)

[0188] The title Compound 30 (brown oil, 200 mg, 27%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 12 and 6-methoxynicotinaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 375 [M+H] +.

[0189] Step B: (6- (6- (2-fluoro-6-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) boronic acid (31)

[0190] The title Compound 31 (brown oil, 50 mg, 56%) was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 30 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 341 [M+H] +.

[0191] Step C: 4- (6- (6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-p yrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (32)

[0192] The title Compound 32 (white solid, 40 mg, 44.2%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 31 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 672 [M+H] +.

[0193] Step D: 4- (6- (6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-p yrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-8)

[0194] The title Compound I-8 (white solid, 12 mg, 36.9%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 32 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 518 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.13-8.07 (m, 2H) , 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.00-3.85 (m, 8H) , 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.74-3.63 (m, 4H) , 2.72 (s, 1H) , 1.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . Example 9: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-fluoroethyl) -1H -pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-9)

[0195] Step A: 1- (2-fluoroethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (34)

[0196] To a solution of 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (Compound 33, 500 mg, 2.58 mmol) in DMF (10 mL) was added sodium hydride (68 mg, 2.83mmol) at 0℃. The reaction was stirred at 0℃for 2 h. Then 1-fluoro-2-iodoethane (897 mg, 5.15 mmol) was added in and stirred at 25℃ for 4 h. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (20 mL) , washed with water (10 mL) and brine (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give compound 34 (yellow oil, 420 mg, 36%) . LCMS (m / z) : 458 [M+H] +.

[0197] Step B: 4-chloro-2- (1- (2-fluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (35)

[0198] To a solution of 4-chloro-2-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 23, 200 mg, 0.44 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and water (1 mL) was added 1- (2-fluoroethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (Compound 34, 128 mg, 0.17 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride (88.36 mg, 0.64 mol) , cesium carbonate (284 mg, 0.87 mmol) . The reaction was stirred at 30℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated and purified by the chromatography column eluting with PE / EA (1 / 2) to give compound 35 (yellow solid, 90 mg, 41.8 %) . LCMS (m / z) : 444 [M+H] +.

[0199] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-fluoroethyl) -1H -pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (36)

[0200] The title Compound 36 (yellow solid, 60 mg, 60%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 35 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 707 [M+H] +.

[0201] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-fluoroethyl) -1H -pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-9)

[0202] The title Compound I-9 (white solid, 2.53 mg, 10.9 %) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 36 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 553 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.87 (s, 2H) , 6.72-6.81 (m, 5H) , 4.76-4.89 (m, 2H) , 4.47-4.55 (m, 2H) , 3.72-3.90 (m, 8H) , 2.75 (s, 1H) , 1.72 (s, 1H) .

[0203] Example 10: 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrid in-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-10)

[0204] Step A: 4-chloro-2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (37)

[0205] The title Compound 37 (white solid, 50 mg, 35.37%) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 414 [M+H] +.

[0206] Step B: 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrid in-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (38)

[0207] The title Compound 38 (yellow oil, 20 mg, 18.34 %) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 37 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 677 [M+H] +.

[0208] Step C: 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrid in-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-10)

[0209] The title Compound I-10 (white solid, 1.84 mg, 11.53%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 38 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 523 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.54 (s, 2H) , 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.05-7.00 (m, 2H) , 6.97-6.95 (m, 4H) , 6.56 (s, 1H) , 6.50-6.45 (m, 1H) , 4.55-4.50 (m, 4H) , 4.36-4.33 (m, 1H) , 3.91-3.59 (m, 7H) , 2.55 (s, 2H) , 1.28-1.19 (m, 2H) . Example 11: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tet rahydropyridin-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-11)

[0210] Step A: 4-chloro-2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (39)

[0211] The title Compound 39 (yellow solid, 120 mg, 25.75 %) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl -1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 427 [M+H] +.

[0212] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tet rahydropyridin-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (40)

[0213] The title Compound 40 (yellow solid, 90 mg, 30.4 %) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 39 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 690 [M+H] +.

[0214] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tet rahydropyridin-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-11)

[0215] The title Compound I-11 (white solid, 11 mg, 28.9%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 40 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 536 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 8.01 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 6.98 -6.88 (m, 2H) , 6.87-6.80 (m, 1H) , 6.72 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 3.88 (m, 4H) , 3.80 (s, 2H) , 3.70 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.23 (s, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.65 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H) .

[0216] Example 12: 2- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3 -yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-12)

[0217] Step A: 4-chloro-2- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (41)

[0218] The title Compound 41 (white solid, 50 mg, 27.25%) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1- (difluoromethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 448 [M+H] +. Step B: 2- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3 -yl) pyridin-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (42)

[0219] The title Compound 42 (yellow solid, 15 mg, 30%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 41 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 711 [M+H] +. Step C: 2- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3 -yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-12)

[0220] The title Compound I-12 (white solid, 1.86 mg, 8.37%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 42 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 557 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.58-8.55 (m, 3H) , 8.49 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 6.98-6.72 (m, 5H) , 4.60 (s, 2H) , 3.96-3.93 (m, 3H) , 3.77-3.75 (m, 3H) , 2.75 (s, 1H) , 1.75 (s, 1H) . Example 13: 2-cyclopropyl-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrr olo[2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-13)

[0221] Step A: 4-chloro-2-cyclopropyl-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (43)

[0222] The title Compound 43 (white solid, 80 mg, 55.78%) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 2-cyclopropyl-4, 4, 5, 5-tetramethyl -1, 3, 2-dioxaborolane as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 372 [M+H] +.

[0223] Step B: 2-cyclopropyl-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1-tosyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (44)

[0224] The title Compound 44 (white solid, 30 mg, 17.84%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 43 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 635 [M+H] +.

[0225] Step C: 2-cyclopropyl-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrr olo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-13)

[0226] The title Compound I-13 (white solid, 0.7 mg, 3.49%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 44 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 481 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.22 (s, 1H) , 8.52-8.48 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 7.00-6.90 (m, 2H) , 6.25 (s, 1H) , 3.77-7.75 (m, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 2.50-2.49 (m, 3H) , 2.07 (s, 2H) , 1.63 (s, 1H) , 1.05-0.89 (m, 4H) .

[0227] Example 14: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazo l-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-14)

[0228] Step A: 4-chloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (45)

[0229] The title Compound 45 (white solid, 100 mg, 29.63%) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 412 [M+H] +.

[0230] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazo l-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (46)

[0231] The title Compound 46 (white solid, 15 mg, 32%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 45 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 675 [M+H] +.

[0232] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazo l-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-14)

[0233] The title Compound I-14 (white solid, 2.1 mg, 5.23%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 46 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 521 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.15-7.10 (m, 1H) , 7.00-6.85 (m, 4H) , 6.73-6.70 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.59-3.34 (m, 8H) , 2.50 (s, 1H) , 1.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .

[0234] Example 15: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazo l-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-15)

[0235] Step A: 4-chloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (47)

[0236] The title Compound 47 (white solid, 110 mg, 61%) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 412 [M+H] +.

[0237] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazo l-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (48)

[0238] The title Compound 48 (white solid, 60 mg, 47%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 47 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 675 [M+H] +.

[0239] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazo l-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-15)

[0240] The title Compound I-15 (white solid, 1.85 mg, 9.73%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 48 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 521 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 9.6 Hz, 3.2 Hz, 1H) , 6.93-6.86 (m, 4H) , 6.74-6.71 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.78-3.75 (m, 4H) , 3.65-3.59 (m, 4H) , 2.63-2.61 (m, 1H) , 1.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0241] Example 16: 2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) p yridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-16)

[0242] Step A: 4-chloro-2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (49)

[0243] The title Compound 49 (white solid, 150 mg, 41.80%) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1-cyclopropyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 438 [M+H] +.

[0244] Step B: 2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) p yridin-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (50)

[0245] The title Compound 50 (white solid, 30 mg, 25.86%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 49 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 701 [M+H] +.

[0246] Step C: 2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) p yridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-16)

[0247] The title Compound I-16 (white solid, 2 mg, 7.61%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 50 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 547 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.56-8.50 (m, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 6.97-6.74 (m, 5H) , 4.60-4.50 (m, 3H) , 4.00-3.92 (m, 3H) , 3.84-3.80 (m, 1H) , 3.80-3.72 (m, 2H) , 2.80-2.76 (m, 1H) , 1.70-1.60 (m, 1H) , 1.13-1.08 (m, 4H) .

[0248] Example 17: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-17)

[0249] Step A: 4-chloro-2- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (51)

[0250] The title Compound 51 (white solid, 100 mg, 34.53%) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1-hydroxyethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetra methyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 442 [M+H] +.

[0251] Step B:

[0252] 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (52)

[0253] The title Compound 52 (yellow solid, 105 mg, 64.8%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 51 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 705 [M+H] +.

[0254] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-17)

[0255] The title Compound I-17 (white solid, 3.4 mg, 4.12%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 52 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 551 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.64 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) , 8.56-8.54 (m, 2H) , 8.34 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 9.6 Hz, 3.2 Hz, 1H) , 6.92-6.85 (m, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 6.74-6.71 (m, 1H) , 4.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.79-3.75 (m, 6H) , 3.65 (s, 4H) , 2.64-2.59 (m, 1H) , 1.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .

[0256] Example 18: 2- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) py ridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-18)

[0257] Step A: 4-chloro-2- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (53)

[0258] The title Compound 53 (yellow solid, 160 mg, 27.5%) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl -1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 426 [M+H] +.

[0259] Step B: 2- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) py ridin-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (54)

[0260] The title Compound 54 (yellow solid, 130 mg, 28.82 %) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 53 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 689 [M+H] +.

[0261] Step C: 2- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) py ridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-18)

[0262] The title Compound I-18 (white solid, 1.92 mg, 1.89 %) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 54 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 535 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.57 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 6.98-6.74 (m, 4H) , 6.58 (s, 1H) , 3.93-3.76 (m, 11H) , 2.8 (s, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.77 (s, 1H) .

[0263] Example 19: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-3- (trifluor omethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-19)

[0264] Step A: 4-chloro-2- (1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitril e (55)

[0265] The title Compound 55 (yellow solid, 250 mg, 23.79%) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1-dimethyl-3-trifluoromethyl-4-(4,4, 5, 5-tetramethyl -1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 480 [M+H] +.

[0266] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-3- (trifluor omethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (56)

[0267] The title Compound 56 (yellow solid, 100 mg, 26.70%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 55 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 743 [M+H] +.

[0268] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-3- (trifluor omethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-19)

[0269] The title Compound I-19 (white solid, 1.92 mg, 2.79%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 56 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 589 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.58 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.99-6.71 (m, 5H) , 4.02-3.78 (m, 11H) , 2.79 (s, 1H) , 1.82 (s, 1H) .

[0270] Example 20: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin -3-yl) -2- (1- (2-fluoroethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-20)

[0271] Step A: 4-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (57)

[0272] The title Compound 57 (yellow solid, 2.1 g, 60 %) was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 19 and Compound 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 308 [M+H] +.

[0273] Step B: 4-chloro-2-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (58)

[0274] The title Compound 58 (white solid, 600 mg, 71%) was prepared with reference to the method of Compound 23 in Example 5 Step B using Compound 57 and Compound Iodine as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 434 [M+H] +.

[0275] .

[0276] Step C: 4-chloro-2- (1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (60)

[0277] To a solution of 4-chloro-2-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 58, 672.17 mg, 1.55 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and water (1 mL) was added 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (Compound 59, 300 mg, 1.55 mmol) , bis(triphenylphosphine) palladium (II) chloride (226.26 mg, 0.31 mmol) and cesium carbonate (1007.5 mg, 3.09 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into water (5 mL) and extracted with EA (10 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by the chromatography column eluting with DCM / MeOH (20 / 1) to give compound 60 (yellow solid, 380 mg, 65.7%) . LCMS (m / z) : 374 [M+H] +.

[0278] Step D: 4-chloro-2- (1- (2-fluoroethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (61)

[0279] The title Compound 61 (white solid, 100 mg, 89.07 %) was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 60 and Compound 1-fluoro-2-iodoethane as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 420 [M+H] +.

[0280] Step E: (6- (6- (tert-butoxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) boronic acid (62)

[0281] The title Compound 62 (brown solid, 3.5 g, 55.32%) was prepared with reference to the method of Compound 62 in Example 1 Step I using Compound 11 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 320 [M+H] +.

[0282] Step F: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (1- (2-fluoroethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (63)

[0283] The title Compound 63 (yellow solid, 130 mg, 41.4%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 61 and Compound 62 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 659 [M+H] +.

[0284] Step G: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-fluoroethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (64)

[0285] The title Compound 64 (yellow solid, 25 mg, 73%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 63 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 429 [M+H] +.

[0286] Step H: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-fluoroethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-20)

[0287] The title Compound I-20 (white solid, 1.93 mg, 3.31 %) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 64 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 553 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.82 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 9.6 Hz, 3.2 Hz, 1H) , 6.94-6.85 (m, 4H) , 6.74-6.71 (m, 1H) , 4.89 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.77 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 4.55 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 4.48 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 3.79-3.65 (m, 8H) , 2.61 (s, 1H) , 1.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0288] Example 21: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methylazetidin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-21)

[0289] Step A: tert-butyl 3- (4-chloro-5-cyano-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) azetidine-1-carboxylate (66)

[0290] The title Compound 66 (yellow solid, 80 mg, 25.35%) was prepared with reference to the method of Compound 17 in Example 1 Step K using Compound 65 and Compound 16 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 487 [M+H] +.

[0291] Step B: 2- (azetidin-3-yl) -4-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (67)

[0292] The title Compound 67 (yellow solid, 56 mg, 88.9%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 66 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 387 [M+H] +.

[0293] Step C: 4-chloro-2- (1-methylazetidin-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (68)

[0294] To a solution of 2- (azetidin-3-yl) -4-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 67, 50 mg, 0.13 mmol) in MeOH (5 mL) was added formaldehyde (38.7 mg, 0.38 mmol) , sodium cyanoborohydride (16.2 mg, 0.26 mmol) , acetic acid (0.77 mg, 0.01 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into water (5 mL) and extracted with EA (10 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by the chromatography column eluting with PE / EA (5 / 1) to give compound 68 (45 mg, 86.8%) as yellow solid. LCMS (m / z) : 401 [M+H] +.

[0295] Step D: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (1-methylazetidin-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (69)

[0296] The title Compound 69 (yellow solid, 25 mg, 31.6%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step L using Compound 68 and Compound 62 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 640 [M+H] +.

[0297] Step E: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methylazetidin-3-yl) -1-tosyl -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (70)

[0298] The title Compound 70 (yellow solid, 35 mg, 100%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 69 a as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 540 [M+H] +.

[0299] Step F: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2-(1-methylazetidin-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (71)

[0300] The title Compound 71 (yellow solid, 21 mg, 48.9%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 70 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde a as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 664 [M+H] +.

[0301] Step G: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methylazetidin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-21)

[0302] The title Compound I-21 (white solid, 1.6 mg, 10%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 71 a as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 510 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 2H) , 8.48-8.39 (m, 1H) , 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 6.78-6.75 (m, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 4.21-4.19 (m, 1H) , 3.99 (m, 6H) , 3.90-3.81 (m, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 2.40-2.29 (m, 1H) , 1.88-1.81 (m, 1H) .

[0303] Example 22: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-methylisoxazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-22)

[0304] Step A: 4-chloro-2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (72)

[0305] The title Compound 72 (yellow solid, 500 mg, 69 %) was prepared with reference to the method of Compound 3 in Example 1 Step A using Compound 58 and Compound 2-methylbut-3-yn-2-ol as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 390 [M+H] +.

[0306] Step B: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (73)

[0307] The title Compound 73 (yellow solid, 60 mg, 33.8%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 72 and Compound 62 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 629 [M+H] +.

[0308] Step C: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2-ethynyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (74)

[0309] To a solution of tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (Compound 73, 300 mg, 0.47 mmol) in toluene (5 mL) was added potassium hydroxide (53.36 mg, 0.95 mmol) . The reaction was stirred at 50℃ for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water (5 mL) and extracted with EA (10 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by the chromatography column eluting with DCM / MeOH (20 / 1) to give compound 74 (180 mg, 67%) as yellow solid. LCMS (m / z) : 571 [M+H] +.

[0310] Step D: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (3-methylisoxazol-5-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (75)

[0311] To a solution of tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2-ethynyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (180 mg, 0.31 mmol) in THF (5 mL) was added (Z) -N-hydroxyacetimidoyl chloride (58.78 mg, 0.63 mmol) , triethylamine (95.41 mg, 0.94 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water (5 mL) and extracted with EA (10 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by chromatography column eluting with DCM / MeOH (20 / 1) to give compound 75 (90 mg, 45%) as yellow soild. LCMS (m / z) : 628 [M+H] +.

[0312] Step E: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-methylisoxazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (76)

[0313] The title Compound 76 (yellow solid, 50 mg, 90%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 75 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 664 [M+H] +.

[0314] Step F: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-methylisoxazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-22)

[0315] The title Compound I-22 (white solid, 5.2 mg, 6.12 %) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 76 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 522 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 13.29 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.01-8.00 (m, 1H) , 7.15-7.12 (m, 2H) , 7.00-6.95 (m, 1H) , 6.95-6.91 (m, 2H) , 3.77-3.63 (m, 8H) , 2.50-2.43 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.66-1.64 (m, 1H) .

[0316] Example 23: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-fluoroethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-23)

[0317] Step A: 4-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (77)

[0318] The title Compound 77 (yellow solid, 480 mg, 53%) was prepared with reference to the method of Compound 17 in Example 1 Step K using Compound 16 and Compound but-3-yn-1-ol as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 376 [M+H] +.

[0319] Step B: 4-chloro-2- (2-fluoroethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (78)

[0320] To a solution of 4-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 77, 400 mg, 1.06 mmol) in DCM (20 mL) was added diethylaminosulfur trifluoride (256.65 mg, 1.59 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 12 h. The reaction mixture was concentrated and purified by the chromatography column eluting with PE / EA (4 / 1) to give compound 78 (brown oil, 200 mg, 50%) . LCMS (m / z) : 378 [M+H] +.

[0321] Step C: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (2-fluoroethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (79)

[0322] The title Compound 79 (yellow solid, 150 mg, 46%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 78 and Compound 62 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 617 [M+H] +.

[0323] Step D: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-fluoroethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (80)

[0324] The title Compound 80 (yellow solid, 120 mg, 90%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 79 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 517 [M+H] +.

[0325] Step E: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-fluoroethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (81)

[0326] The title Compound 81 (yellow solid, 50 mg, 80%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step G using Compound 80 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 664 [M+H] +.

[0327] Step F: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-fluoroethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-23)

[0328] To a solution of 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-fluoroethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 81, 40 mg, 0.06 mmol) in DCM (4 mL) and MeOH (2 mL) was added Magnesium (7.48 mg, 0.31 mmol) . The reaction was stirred at 35℃ for 3 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated, purified by preparative chromatography to give compound I-23 (brown oil, 2.2 mg, 7.22%) . LCMS (m / z) : 487 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ8.54-8.51 (m, 2H) , 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 6.96-6.90 (m, 2H) , 6.84-6.81 (m, 1H) , 6.73-6.70 (m, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.79-4.63 (m, 3H) , 3.92-3.87 (m, 4H) , 3.74-3.72 (m, 2H) , 3.48-3.47 (m, 1H) , 3.25-3.12 (m, 3H) , 1.76-1.74 (m, 1H) .

[0329] Example 24: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-24)

[0330] Step A: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (2-hydroxyethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (82)

[0331] The title Compound 82 (yellow solid, 0.2 g, 41%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 77 and Compound 62 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 615 [M+H] +.

[0332] Step B: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-hydroxyethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (83)

[0333] The title Compound 83 (yellow solid, 0.1 g, 60%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 82 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 515 [M+H] +.

[0334] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-hydroxyethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (84)

[0335] The title Compound 84 (white solid, 50 mg, 80%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 80 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 639 [M+H] +.

[0336] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-24)

[0337] The title Compound I-24 (brown oil, 3.8 mg, 13%) was prepared with reference to the method of Compound I-23 in Example 23 Step F using Compound 84 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 485 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.40-8.30 (m, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.10-7.03 (m, 1H) , 6.97-6.95 (m, 2H) , 6.90-6.80 (m, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.27-3.95 (m, 7H) , 3.92-3.87 (m, 3H) , 3.03 (t, J = 13.2Hz, 1H) , 2.90-2.83 (m, 1H) , 2.00-1.97 (m, 1H) .

[0338] Example 25: 5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -N-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-carboxamide (I-25)

[0339] Step A: methyl 4-chloro-5-cyano-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-carboxylate (85)

[0340] To a solution of 4-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 22, 2.50 g, 7.51 mmol) in THF (50 mL) was added lithium diisopropylamide (11.27 mL, 1M, 11.27 mmol) at -78℃. The reaction was stirred at -78℃ for 2 h. Then methyl chloroformate (1.06 g, 11.27 mmol) was added in and the reaction was stirred at 25℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution (40 mL) and extracted with EA (20 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by the chromatography column eluting with PE / EA (10 / 1) to give compound 85 (white solid, 860 mg, 29 %) . LCMS (m / z) : 390 [M+H] +.

[0341] Step B: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (methoxycarbonyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (86)

[0342] The title Compound 86 (yellow solid, 860 mg, 76 %) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 85 and Compound 62 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 629 [M+H] +.

[0343] Step C: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (methylcarbamoyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (87)

[0344] To a solution of tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (methoxycarbonyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (Compound 86, 300 mg, 0.48 mmol) in DMF (10 mL) was added methylamine (492.46 mg, 4.76 mmol) . The reaction was stirred at 80℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (20 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by chromatography column eluting with DCM / MeOH (20 / 1) to give compound 87 (yellow solid, 120 mg, 53 %) . LCMS (m / z) : 474 [M+H] +.

[0345] Step D: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -5-cyano-N-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-carboxamide (88)

[0346] The title Compound 88 (50 mg, 54%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 87 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 374 [M+H] +.

[0347] Step E: 5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin -3-yl) -N-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-carboxamide (I-25)

[0348] The title Compound I-25 (white solid, 10 mg, 15 %) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 88 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 498 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.68 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.99-6.90 (m, 2H) , 6.90-6.80 (m, 1H) , 6.80-6.77 (m, 1H) , 4.60-4.55 (m, 1H) , 4.00-3.83 (m, 8H) , 2.93 (s, 3H) , 1.86 (m, 1H) .

[0349] Example 26: 2- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diaza bicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-26)

[0350] Step A: ethyl 2- (4-chloro-5-cyano-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -2-oxoacetate (89)

[0351] To a solution of 4-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 22, 600 mg, 1.80 mmol) in THF (50 mL) was added lithium diisopropylamide (2.7 mL, 1M, 2.70 mmol) at -78℃. The reaction was stirred at -78℃ for 2 h. Then diethyl oxalate (316.19 mg, 2.16 mmol) was added in and the reaction was stirred at 25℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution (40 mL) and extracted with EA (20 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by the chromatography column eluting with EA / PE (10 / 1) to give compound 89 (brown solid, 130 mg, 15%) . LCMS (m / z) : 432 [M+H] +.

[0352] Step B: ethyl 2- (4-chloro-5-cyano-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -2, 2-difluoro acetate (89)

[0353] To a solution of ethyl 2- (4-chloro-5-cyano-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -2-oxoacetate (Compound 89, 1.6 g, 3.70 mmol) in DCM (20 mL) was added diethylaminosulfur trifluoride (2.98 g, 18.50 mmol) at 25℃. The reaction was stirred at 25℃ for 48 h. The reaction mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution (40 mL) and extracted with EA (20 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by the chromatography column eluting with PE / EA (5 / 1) to give compound 90 (brown solid, 0.7 g, 42%) . LCMS (m / z) : 454 [M+H] +.

[0354] Step C: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (2-ethoxy-1, 1-difluoro-2-oxoethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (91)

[0355] The title Compound 91 (brown solid, 200 mg, 52%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 90 and Compound 62 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 693 [M+H] +.

[0356] Step D: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (92)

[0357] To a solution of tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (2-ethoxy-1, 1-difluoro-2-oxoethyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (Compound 91, 100 mg, 0.14 mmol) in MeOH (2 mL) was added sodium borohydride (8.17 mg, 0.22 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution (20 mL) and extracted with EA (20 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by the chromatography column eluting with PE / EA (1 / 1) to give compound 92 (yellow solid, 70 mg, 75%) . LCMS (m / z) : 651 [M+H] +.

[0358] Step E: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (93)

[0359] The title Compound 93 (brown solid, 22 mg, 62%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 92 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 497 [M+H] +.

[0360] LCMS (m / z) : 497 [M+H] +.

[0361] Step F: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (94)

[0362] The title Compound 94 (yellow solid, 15 mg, 95%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 93 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 397 [M+H] +.

[0363] Step G: 2- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-26)

[0364] The title Compound I-26 (yellow solid, 1.9 mg, 2 %) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step G using Compound 94 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 521 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.67 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.05-7.00 (m, 2H) , 6.89-6.78 (m, 3H) , 4.60-4.55 (m, 4H) , 4.08-4.00 (m, 6H) , 1.85 (s, 1H) , 1.28-41.19 (m, 1H) .

[0365] Example 27: 4- (4- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) phenyl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-27)

[0366] Step A: tert-butyl 3- (4-bromophenyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (97)

[0367] To a solution of tert-butyl 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (Compound 95, 1000.0 mg, 4.27 mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) was added 1-bromo-4-iodobenzene (Compound 96, 1498.3 mg, 5.30 mmol) , potassium carbonate (1454.2 mg, 15.13 mmol) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (138.6 mg, 0.15 mmol) , 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene (262.7 mg, 0.45 mmol) . The reaction was stirred at 80℃ for 12 h. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EA (10 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by chromatography column eluting with PE / EA (10 / 1) to give compound 97 (500 mg, 28%) as yellow oil. LCMS (m / z) : 353 [M+H] +.

[0368] Step B: tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (98)

[0369] The title Compound 98 (yellow oil, 0.41 g, 36%) was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 97 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 401 [M+H] +.

[0370] Step C: tert-butyl 3- (4- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin -4-yl) phenyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (99)

[0371] The title Compound 99 (yellow oil, 110 mg, 13 %) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 98 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 650 [M+H] +.

[0372] Step D: tert-butyl 3- (4- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) phenyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (100)

[0373] The title Compound 100 (yellow solid, 40 mg, 75 %) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 99 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 496 [M+H] +.

[0374] Step E: 4- (4- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) phenyl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (101)

[0375] The title Compound 101 (yellow solid, 30 mg, 94 %) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 100 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 396 [M+H] +.

[0376] Step F: 4- (4- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) phenyl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-27)

[0377] The title Compound I-27 (white solid, 6.0 mg, 15 %) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 101 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 520 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 12.57 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 9.6 Hz, 3.2 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.88-6.86 (m, 1H) , 6.74-6.70 (m, 2 H) , 3.88 (s, 3H) , 3.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.62-3.60 (m, 4H) , 3.46-3.42 (m, 2H) , 2.62-2.60 (m, 1H) , 1.66-1.65 (m, 1H) .

[0378] Example 28: 2-chloro-N- ( (3R, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-hydroxypiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (I-28)

[0379] Step A: tert-butyl ( (3R, 4S) -1- (5-bromopyridin-2-yl) -3-hydroxypiperidin-4-yl) carbamate (103)

[0380] The title Compound 103 (540 mg, 63%) was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 102 and Compound 10 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 372 [M+H] +.

[0381] Step B: tert-butyl ( (3R, 4S) -3-hydroxy-1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) carbamate (104)

[0382] The title Compound 104 (white solid, 390 mg, 64 %) was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 103 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 420 [M+H] +.

[0383] Step C: tert-butyl ( (3R, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-hydroxypiperidin-4-yl) carbamate (105)

[0384] The title Compound 105 (yellow solid, 65 mg, 41 %) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 104 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 669 [M+H] +.

[0385] Step D: 4- (6- ( (3R, 4S) -4-amino-3-hydroxypiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (106)

[0386] The title Compound 106 (50 mg, 58%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 105 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 569 [M+H] +.

[0387] Step E: 2-chloro-N- ( (3R, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-hydroxypiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (107)

[0388] To a solution of 4- (6- ( (3R, 4S) -4-amino-3-hydroxypiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol -4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 106, 64 mg, 0.11 mmol) , 2-chloro-6-fluoro benzoic acid (19.60 mg, 0.11 mmol) , O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluoro phosphate (42.70 mg, 0.11 mmol) in DCM (5 mL) was added triethylamine (17.05 mg, 0.17 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (10 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by the chromatography column to give compound 107 (60 mg, 74 %) as white solid. LCMS (m / z) : 725 [M+H] +.

[0389] Step F: 2-chloro-N- ( (3R, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-hydroxypiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (I-28)

[0390] The title Compound I-28 (brown oil, 3 mg, 7.55 %) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 107 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 569 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.47 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.94-7.93 (m, 2H) , 7.50-7.45 (m, 1H) , 7.40-7.35 (m, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 7.20-7.10 (m, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 4.87-4.86 (m, 1H) , 4.45-4.30 (m, 2H) , 4.20-4.10 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.50-3.40 (m, 2H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 1H) .

[0391] Example 29: 4- (6- ( (3R, 4S) -4- ( (2-chloro-6-fluorobenzyl) amino) -3-hydroxypiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-29)

[0392] Step A: 4- (6- ( (3R, 4S) -4- ( (2-chloro-6-fluorobenzyl) amino) -3-hydroxypiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (108)

[0393] The title Compound 108 (white solid, 35 mg, 98%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 106 and Compound 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 710 [M+H] +.

[0394] Step B: 4- (6- ( (3R, 4S) -4- ( (2-chloro-6-fluorobenzyl) amino) -3-hydroxypiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-29)

[0395] The title Compound I-29 (white solid, 3 mg, 7.41%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 108 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 569 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.51 (d, J = 19.2 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.00-7.90 (m, 2H) , 7.50-7.40 (m, 2H) , 7.40-7.35 (m, 1H) , 7.15-7.00 (m, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 4.40-4.35 (m, 2H) , 4.10-4.00 (m, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.50-3.45 (m, 1H) , 3.20-3.15 (m, 1H) , 3.10-3.05 (m, 1H) , 2.00-1.85 (m, 2H) .

[0396] Example 30: 6- (difluoromethyl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-30)

[0397] Step A: 4-chloro-5-cyano-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 7-oxide (109)

[0398] To a solution of 4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 19, 1 g, 5.60 mmol) in EA (20 mL) was added m-chloroperoxybenzoic acid (1.45 g, 8.40 mmol) . The reaction was stirred at 60℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (10 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by chromatography column eluting with DCM / MeOH (20 / 1) to give compound 109 (0.5 g, 45%) as white solid. LCMS (m / z) : 194 [M+H] +.

[0399] Step B: 4- (6- (6- (tert-butoxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -5-cyano-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 7-oxide (110)

[0400] To a solution of 4-chloro-5-cyano-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 7-oxide (Compound 109, 500 mg, 2.58 mmol) in DMSO (20 mL) and water (2 mL) was added (6- (6- (tert-butoxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) boronic acid (Compound 62, 1039 mg, 2.58 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride (188.98 mg, 0.26 mmol) , potassium carbonate (1071 mg, 7.75 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 8 h. The reaction mixture was poured into water (40 mL) and extracted with EA (40 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by chromatography column eluting with DCM / MeOH (20 / 1) to give compound 110 (100 mg, 10%) as white solid. LCMS (m / z) : 433 [M+H] +.

[0401] Step C: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-6- (difluoromethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (111)

[0402] To a solution of 4- (6- (6- (tert-butoxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -5-cyano-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 7-oxide (Compound 110, 60 mg, 0.14 mmol) in DCM (2 mL) was added methyl trifluoromethanesulfonate (60 mg, 0.14 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 1 h. Then the reaction mixture was concentrated. To the residue was added triphenylphosphine (108.9 mg, 0.41 mmol) , hexamethyl phosphoramide (99.21mg, 0.55 mmol) , (bromodifluoromethyl) trimethylsilane (126.49 mg, 0.62 mmol) . The reaction was stirred at -40℃ for 2 h. Then triethylamine (70.02 mg, 0.69 mmol) and water (1 mL) was added in and the reaction was stirred at 25℃ for 16 h. The reaction mixture was directly purified by preparative chromatography to give compound 111 (3 mg, 5 %) as whiten solid. LCMS (m / z) : 467 [M+H] +.

[0403] Step D: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -6- (difluoromethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (112)

[0404] The title Compound 112 (2 mg, 91%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 111 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 367 [M+H] +.

[0405] Step E: 6- (difluoromethyl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-30)

[0406] To a solution of 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -6- (difluoromethyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 112, 5 mg, 0.01 mmol) in DMF (1 mL) was added 5-fluoro-2-hydroxy benzyl bromide (Compound 113, 2.79 mg, 0.01 mmol) , N, N-Diisopropylethylamine (5.27 mg, 0.04 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 1 h. The reaction mixture was directly purified by preparative chromatography to give compound I-30 (0.21 mg, 3%) as brown oil. LCMS (m / z) : 491 [M+H] +.

[0407] Example 31: 6-amino-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-31)

[0408] Step A: 6-amino-4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (113)

[0409] To a solution of 4-chloro-5-cyano-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 7-oxide (Compound 109, 300 mg, 1.55 mmol) in chloroform (10 mL) was added t-butylamine (736.74 mg, 10.07 mmol) . The reaction was stirred at 30℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated and directly purified by preparative chromatography to give compound 113 (30 mg, 10%) as white solid. LCMS (m / z) : 193 [M+H] +.

[0410] Step B: 6-amino-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-31)

[0411] The title Compound I-31 (white solid, 2.40 mg, 9.11%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 113 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 456 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H ) , 6.84-6.80 (m, 2H) , 6.73-6.70 (m, 1H) , 6.70-6.66 (m, 1H) , 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 3.79-3.65 (m, 6H) , 3.65-3.60 (m, 2H) , 2.80-2.70 (m, 1H) , 1.75-1.73 (m, 1H) .

[0412] Example 32: 4- (6- (6- (2-fluoro-4-methoxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-32)

[0413] The title Compound I-32 (white solid, 12 mg, 14.43%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 21 and Compound 114 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 455 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.40-7.37 (m, 1H) , 6.91 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.77-6.90 (m, 2H) , 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 3.80-3.53 (m, 8H) , 2.55-2.53 (m, 1H) , 1.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H) .

[0414] Example 33: 3- (2-fluoroethoxy) -4- (6- (6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-33)

[0415] Step A: 3- (5-bromopyridin-2-yl) -6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane (114)

[0416] The title Compound 114 (yellow solid, 4.44 g, 60%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 21 and Compound 6-methoxynicotinaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 375 [M+H] +.

[0417] Step B: (6- (6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) boronic acid (115)

[0418] The title Compound 115 (yellow oil, 2.2 g, 55%) was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 114 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 341 [M+H] +.

[0419] Step C: 3-bromo-4-chloro-2-methoxy-1-tosyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (113)

[0420] To a solution of 4-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 23, 500 mg, 1.5 mmol) in MeOH (20 mL) was added N-Bromosuccinimide (401 mg, 2.25 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into water (40 mL) and extracted with EA (40 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by chromatography column eluting with PE / EA (3 / 1) to give compound 116 (yellow solid, 380 mg, 57.06%) . LCMS (m / z) : 444 [M+H] +.

[0421] Step D: 4-chloro-3- (2-fluoroethoxy) -2-methoxy-1-tosyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine -5-carbonitrile (117)

[0422] To a solution of 3-bromo-4-chloro-2-methoxy-1-tosyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 116, 380 mg, 0.86 mmol) in DCM (10 mL) was added 2-fluoroethan-1-ol (274 mg, 4.28 mmol) , silver oxide (198 mg, 0.86 mmol) , silver trifluoromethanesulfonate (220 mg, 0.86 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by chromatography column to give compound 117 (white solid, 100 mg, 27.32%) . LCMS (m / z) : 426 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34-7.27 (m, 2H) , 4.69 (s, 1H) , 4.66-4.61 (m, 1H) , 4.53-4.50 (m, 1H) , 4.07 (s, 1H) , 4.02-3.90 (m, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 2.42-2.39 (m, 3H) .

[0423] Step E: 4-chloro-3- (2-fluoroethoxy) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (118)

[0424] To a solution of 4-chloro-3- (2-fluoroethoxy) -2-methoxy-1-tosyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 117, 520 mg, 2.50 mmol) in acetonitrile (20 mL) was added boron trifluoride (480 mg, 7.50 mmol) . The reaction was stirred at 60℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EA (20 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by chromatography column eluting with PE / EA (4 / 1) to give compound 118 (white solid, 120 mg, 13.1%) . LCMS (m / z) : 394 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 3H) , 4.92-4.83 (m, 1H) , 4.78-4.73 (m, 1H) , 4.34-4.23 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) .

[0425] Step F: 3- (2-fluoroethoxy) -4- (6- (6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (119)

[0426] The title Compound 119 (yellow solid, 18 mg, 36.14%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 118 and Compound 115 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 654 [M+H] +.

[0427] Step G: 3- (2-fluoroethoxy) -4- (6- (6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-33)

[0428] The title Compound I-33 (white solid, 6.2 mg, 41.3%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 119 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 500 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.64-4.57 (m, 2H) , 4.55-4.50 (m, 1H) , 4.11-4.09 (m, 1H) , 4.02-4.03 (m, 1H) , 3.93 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.68-3.64 (m, 4H) , 2.71-2.70 (m, 1H) , 1.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .

[0429] Example 34: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-34)

[0430] Step A: 4-chloro-2- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (120)

[0431] The title Compound 120 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1-isopropyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 440 [M+H] +.

[0432] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (121)

[0433] The title Compound 121 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 120 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 703 [M+H] +.

[0434] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-34)

[0435] The title Compound I-34 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 121 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 549 [M+H] +.

[0436] Example 35: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-35)

[0437] Step A: 4-chloro-1-tosyl-2- (1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (122)

[0438] The title Compound 122 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 480 [M+H] +.

[0439] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1-tosyl-2- (1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (123)

[0440] The title Compound 123 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 122 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 743 [M+H] +.

[0441] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-35)

[0442] The title Compound I-35 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 123 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 589 [M+H] +.

[0443] Example 36: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-cyanoethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-36)

[0444] Step A: 4-chloro-2- (1- (cyanomethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (124)

[0445] The title Compound 124 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2-cyanoethyl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 437 [M+H] +.

[0446] Step B: 2- (1- (cyanomethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diaza bicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (125)

[0447] The title Compound 125 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 124 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 700 [M+H] +.

[0448] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-cyanoethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-36)

[0449] The title Compound I-36 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 125 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 546 [M+H] +.

[0450] Example 37: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (3-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-37)

[0451] Step A: 4-chloro-2- (1- (3-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (126)

[0452] The title Compound 126 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (3-hydroxypropyl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 456 [M+H] +.

[0453] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (3-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (127)

[0454] The title Compound 127 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 126 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 719 [M+H] +.

[0455] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (3-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-37)

[0456] The title Compound I-37 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 127 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 546 [M+H] +.

[0457] Example 38: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (3- (dimethylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-38)

[0458] Step A: 4-chloro-2- (1- (3- (dimethylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (128)

[0459] The title Compound 128 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (3-dimethylamino propyl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 483 [M+H] +.

[0460] Step B: 2- (1- (3- (dimethylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (129) The title Compound 129 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 128 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 746 [M+H] +.

[0461] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (3- (dimethylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-38)

[0462] The title Compound I-38 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 129 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 592 [M+H] +.

[0463] Example 39: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-39)

[0464] Step A: 4-chloro-2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (130)

[0465] The title Compound 130 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 481 [M+H] +.

[0466] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (131)

[0467] The title Compound 131 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 130 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 744 [M+H] +.

[0468] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-39)

[0469] The title Compound I-39 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 131 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 590 [M+H] +.

[0470] Example 40: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-40)

[0471] Step A: 4-chloro-2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (132)

[0472] The title Compound 132 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 495 [M+H] +.

[0473] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (133)

[0474] The title Compound 133 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 132 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 758 [M+H] +.

[0475] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-40)

[0476] The title Compound I-40 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 133 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 604 [M+H] +.

[0477] Example 41: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-41)

[0478] Step A: 4-chloro-2- (1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (134)

[0479] The title Compound 134 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1- (oxetan-3-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 454 [M+H] +.

[0480] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (135)

[0481] The title Compound 135 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 134 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 717 [M+H] +.

[0482] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-41)

[0483] The title Compound I-41 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 135 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 563 [M+H] +.

[0484] Example 42: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-42)

[0485] Step A: 4-chloro-2- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (136)

[0486] The title Compound 136 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1- (oxetan-3-ylmethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 468 [M+H] +.

[0487] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (137)

[0488] The title Compound 137 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 136 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 731 [M+H] +.

[0489] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-42)

[0490] The title Compound I-42 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 137 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 577 [M+H] +.

[0491] Example 43: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-43)

[0492] Step A: 4-chloro-2- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (138)

[0493] The title Compound 138 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 496 [M+H] +.

[0494] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitril e (139)

[0495] The title Compound 139 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 138 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 759 [M+H] +.

[0496] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-43)

[0497] The title Compound I-43 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 139 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 605 [M+H] +.

[0498] Example 44: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-44)

[0499] Step A: 2- (1- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (140)

[0500] The title Compound 140 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 1- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 523 [M+H] +.

[0501] Step B: 2- (1- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (141)

[0502] The title Compound 141 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 140 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 786 [M+H] +.

[0503] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-44)

[0504] The title Compound I-44 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 141 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 632 [M+H] +.

[0505] Example 45: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-aminoprop-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-45)

[0506] Step A: tert-butyl (3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) carbamate (142)

[0507] The title Compound 142 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl (3-bromopropyl) carbamate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 352 [M+H] +.

[0508] Step B: tert-butyl (3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) carbamate (143)

[0509] The title Compound 143 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 142 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 531 [M+H] +.

[0510] Step C: tert-butyl (3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) carbamate (144)

[0511] The title Compound 144 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 143 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 794 [M+H] +.

[0512] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-aminoprop-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-45)

[0513] The title Compound I-45 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 144 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 564 [M+H] +.

[0514] Example 46: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (3- (methylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-46)

[0515] Step A: tert-butyl methyl (3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) carbamate (145)

[0516] The title Compound 145 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl (3-bromopropyl) (methyl) carbamate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 366 [M+H] +.

[0517] Step B: tert-butyl (3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) (methyl) carbamate (146)

[0518] The title Compound 146 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 145 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 545 [M+H] +.

[0519] Step C: tert-butyl (3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) (methyl) carbamate (147)

[0520] The title Compound 147 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 146 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 808 [M+H] +.

[0521] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (3- (methylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-46)

[0522] The title Compound I-46 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 147 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 578 [M+H] +.

[0523] Example 47: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (R) -pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-47)

[0524] Step A: tert-butyl (R) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (148)

[0525] The title Compound 148 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl (S) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 364 [M+H] +.

[0526] Step B: tert-butyl (R) -3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (149)

[0527] The title Compound 149 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 148 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 543 [M+H] +.

[0528] Step C: tert-butyl (3R) -3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (150)

[0529] The title Compound 150 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 149 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 806 [M+H] +.

[0530] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin -3-yl) -2- (1- ( (R) -pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-47)

[0531] The title Compound I-47 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 150 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 576 [M+H] +.

[0532] Example 48: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-48)

[0533] Step A: tert-butyl (S) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (151)

[0534] The title Compound 151 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl (R) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 364 [M+H] +.

[0535] Step B: tert-butyl (S) -3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (152)

[0536] The title Compound 152 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 151 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 543 [M+H] +.

[0537] Step C: tert-butyl (3S) -3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-py razol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (153)

[0538] The title Compound 153 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 152 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 806 [M+H] +.

[0539] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-48)

[0540] The title Compound I-48 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 153 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 576 [M+H] +.

[0541] Example 49: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-49)

[0542] Step A: tert-butyl 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (154)

[0543] The title Compound 154 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl 4-iodopiperidine-1-carboxylate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 388 [M+H] +.

[0544] Step B: tert-butyl 4- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (155)

[0545] The title Compound 155 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 154 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 557 [M+H] +.

[0546] Step C: tert-butyl 4- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (156)

[0547] The title Compound 156 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 155 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 820 [M+H] +.

[0548] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-49)

[0549] The title Compound I-49 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 156 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 590 [M+H] +.

[0550] Example 50: 2- (1- (azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-50)

[0551] Step A: tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate (157)

[0552] The title Compound 157 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl 3-iodoazetidine-1-carboxylate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 360 [M+H] +.

[0553] Step B: tert-butyl 3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate (158)

[0554] The title Compound 158 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 157 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 529 [M+H] +.

[0555] Step C: tert-butyl 3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate (159)

[0556] The title Compound 159 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 158 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 792 [M+H] +.

[0557] Step D: 2- (1- (azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diaza bicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-50)

[0558] The title Compound I-50 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 159 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 562 [M+H] +.

[0559] Example 51: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (R) -piperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-51)

[0560] Step A: tert-butyl (R) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (160)

[0561] The title Compound 160 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl (S) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 388 [M+H] +.

[0562] Step B: tert-butyl (R) -3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (161)

[0563] The title Compound 161 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 160 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 557 [M+H] +.

[0564] Step C: tert-butyl (3R) -3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (162)

[0565] The title Compound 162 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 161 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 820 [M+H] +.

[0566] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (R) -piperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-51)

[0567] The title Compound I-51 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 162 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 590 [M+H] +.

[0568] Example 52: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -piperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-52)

[0569] Step A: tert-butyl (S) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (163)

[0570] The title Compound 163 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl (R) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 388 [M+H] +.

[0571] Step B: tert-butyl (S) -3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (164)

[0572] The title Compound 164 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 163 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 557 [M+H] +.

[0573] Step C: tert-butyl (3S) -3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (165)

[0574] The title Compound 165 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 164 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 820 [M+H] +.

[0575] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -piperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-52)

[0576] The title Compound I-52 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 165 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 590 [M+H] +.

[0577] Example 53: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (R) -1-acetylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-53)

[0578] Step A: (R) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetyl pyrrolidine (166)

[0579] The title Compound 166 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl (S) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 306 [M+H] +.

[0580] Step B: (R) -3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- ( (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetylpyrrolidine (167)

[0581] The title Compound 167 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 166 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 485 [M+H] +.

[0582] Step C: (3R) -3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -pyridin-3-yl) -1- ( (2- ( (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetylpyrrolidine (168)

[0583] The title Compound 168 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 167 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 748 [M+H] +.

[0584] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (R) -1-acetylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-53)

[0585] The title Compound I-53 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 168 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 618 [M+H] +.

[0586] Example 54: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -1-acetylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-54)

[0587] Step A: (S) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetyl pyrrolidine (169)

[0588] The title Compound 169 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl (R) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 306 [M+H] +.

[0589] Step B: (S) -3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- ( (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetylpyrrolidine (170)

[0590] The title Compound 170 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 169 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 485 [M+H] +.

[0591] Step C: (3S) -3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -pyridin-3-yl) -1- ( (2- ( (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetylpyrrolidine (171)

[0592] The title Compound 171 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 170 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 748 [M+H] +.

[0593] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -1-acetylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-54)

[0594] The title Compound I-54 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 171 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 618 [M+H] +.

[0595] Example 55: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (R) -1-acetylpiperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-55)

[0596] Step A: (R) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetyl piperidine (172)

[0597] The title Compound 172 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl (S) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 320 [M+H] +.

[0598] Step B: (R) -3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- ( (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetylpiperidine (173)

[0599] The title Compound 173 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 172 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 499 [M+H] +.

[0600] Step C: (3R) - (3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan -3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetylpiperidine (174)

[0601] The title Compound 174 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 173 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 762 [M+H] +.

[0602] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (R) -1-acetylpiperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-55)

[0603] The title Compound I-55 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 174 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 632 [M+H] +.

[0604] Example 56: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -1-acetylpiperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-56)

[0605] Step A: (S) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetyl piperidine (175)

[0606] The title Compound 175 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound tert-butyl (R) -3- ( (methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 320 [M+H] +.

[0607] Step B: (S) -3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- ( (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetylpiperidine (176)

[0608] The title Compound 176 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 175 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 499 [M+H] +.

[0609] Step C: (3S) - (3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan -3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetylpiperidine (177)

[0610] The title Compound 177 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 176 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 762 [M+H] +.

[0611] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -1-acetylpiperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-56)

[0612] The title Compound I-56 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 177 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 632 [M+H] +.

[0613] Example 57: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-acetylaminobut-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-57)

[0614] Step A: N- (4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) butyl) acetamide (178)

[0615] The title Compound 178 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound N- (4-bromobutyl) acetamide as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 308 [M+H] +.

[0616] Step B: N- (4- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) butyl) acetamide (179)

[0617] The title Compound 179 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 178 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 487 [M+H] +.

[0618] Step C: N- (4- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) butyl) acetamide (180)

[0619] The title Compound 180 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 179 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 750 [M+H] +.

[0620] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-acetylaminobut-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-57)

[0621] The title Compound I-57 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 180 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 620 [M+H] +.

[0622] Example 58: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-acetylmethylaminoprop-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-58)

[0623] Step A: N-methyl-N- (3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) acetamide (181)

[0624] The title Compound 181 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound N-methyl-N- (3-bromopropyl) acetamide as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 308 [M+H] +.

[0625] Step B: N- (3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) -N-methylacetamide (179)

[0626] The title Compound 182 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 181 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 487 [M+H] +.

[0627] Step C: N- (3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propy l) -N-methylacetamide (183)

[0628] The title Compound 183 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 182 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 750 [M+H] +.

[0629] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-acetylmethylaminoprop-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-58)

[0630] The title Compound I-58 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 183 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 620 [M+H] +.

[0631] Example 59: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-acetylaminoprop-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-59) Step A: N- (3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) acetamide (184)

[0632] The title Compound 184 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound N- (3-bromopropyl) acetamide as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 294 [M+H] +.

[0633] Step B: N- (3- (4- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) acetamide (185)

[0634] The title Compound 185 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 184 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 473 [M+H] +.

[0635] Step C: N- (3- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propy l) acetamide (186)

[0636] The title Compound 186 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 185 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 736 [M+H] +.

[0637] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-acetylaminoprop-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-59) The title Compound I-59 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 186 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 606 [M+H] +.

[0638] Example 60: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-acetylazetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-60)

[0639] Step A: 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetyl azetidine (187)

[0640] The title Compound 187 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound 3-iodo-1-acetylazetidine as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 292 [M+H] +.

[0641] Step B: 3- (4-chloro-5-cyano-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-acetylazetidine (188)

[0642] The title Compound 188 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 187 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 471 [M+H] +.

[0643] Step C: 3- (4- (4- (5-cyano-4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -1-ace tylazetidine (189)

[0644] The title Compound 189 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 188 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 734 [M+H] +.

[0645] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (1-acetylazetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-60)

[0646] The title Compound I-60 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 189 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 604 [M+H] +.

[0647] Example 61: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (R) -2-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-61)

[0648] Step A: (R) -1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-ol (190)

[0649] The title Compound 190 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound (R) -2-methyloxirane as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 253 [M+H] +.

[0650] Step B: (R) -4-chloro-2- (1- (2-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (191)

[0651] The title Compound 191 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 190 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 440 [M+H] +.

[0652] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (R) -2-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (192)

[0653] The title Compound 192 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 191 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 719 [M+H] +.

[0654] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (R) -2-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-61)

[0655] The title Compound I-61 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 192 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 565 [M+H] +.

[0656] Example 62: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -2-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-62)

[0657] Step A: (S) -1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-ol (193)

[0658] The title Compound 193 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound (S) -2-methyloxirane as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 253 [M+H] +.

[0659] Step B: (S) -4-chloro-2- (1- (2-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (194)

[0660] The title Compound 194 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 193 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 440 [M+H] +.

[0661] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -2-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (195)

[0662] The title Compound 195 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 194 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 719 [M+H] +.

[0663] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- ( (S) -2-hydroxypropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-62)

[0664] The title Compound I-62 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 195 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 565 [M+H] +.

[0665] Example 63: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2- (oxetan-3-yl) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-63)

[0666] Step A: 1- (2- (oxetan-3-yl) ethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (196)

[0667] The title Compound 196 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound 3- (2-bromoethyl) oxetane as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 440 [M+H] +.

[0668] Step B: 4-chloro-2- (1- (2- (oxetan-3-yl) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (197)

[0669] The title Compound 197 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 196 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 482 [M+H] +.

[0670] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2- (oxetan-3-yl) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (198)

[0671] The title Compound 198 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 197 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 745 [M+H] +.

[0672] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2- (oxetan-3-yl) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-63)

[0673] The title Compound I-63 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 198 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 591 [M+H] +.

[0674] Example 64: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2- (difluromethoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-64)

[0675] Step A: 1- (2- (difluoromethoxy) ethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (199)

[0676] The title Compound 199 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound (2-bromoethyl) difluoromethylether as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 289 [M+H] +.

[0677] Step B: 4-chloro-2- (1- (2- (difluoromethoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (200)

[0678] The title Compound 200 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 199 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 492 [M+H] +.

[0679] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2- (difluoromethoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (201)

[0680] The title Compound 201 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 200 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 755 [M+H] +.

[0681] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2- (difluromethoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-64)

[0682] The title Compound I-64 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 201 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 601 [M+H] +.

[0683] Example 65: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-65)

[0684] Step A: 1- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (202)

[0685] The title Compound 202 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound 2-oxaspiro [3.3] heptan-6-yl methanesulfonate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 291 [M+H] +.

[0686] Step B: 2- (1- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (203)

[0687] The title Compound 203 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 202 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 494 [M+H] +.

[0688] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (204)

[0689] The title Compound 204 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 203 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 757 [M+H] +.

[0690] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-65)

[0691] The title Compound I-65 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 204 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 494 [M+H] +.

[0692] Example 66: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-acetyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-66)

[0693] Step A: 1- (2-acetyl-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (205)

[0694] The title Compound 205 was prepared with reference to the method of Compound 34 in Example 9 Step A using Compound 33 and Compound 2-acetyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl methanesulfonate as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 332 [M+H] +.

[0695] Step B: 2- (1- (2-acetyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (206)

[0696] The title Compound 206 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 205 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 535 [M+H] +.

[0697] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-acetyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitri le (207)

[0698] The title Compound 207 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 206 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 783 [M+H] +.

[0699] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (2-acetyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-66)

[0700] The title Compound I-66 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 207 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 535 [M+H] +.

[0701] Example 67: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methyloxazol-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-67)

[0702] Step A: 4-chloro-2- (5-methyloxazol-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (208)

[0703] The title Compound 208 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 5-methyl-2- (tributylstannyl) oxazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 413 [M+H] +.

[0704] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methyloxazol-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (209)

[0705] The title Compound 209 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 208 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 676 [M+H] +.

[0706] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methyloxazol-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-67)

[0707] The title Compound I-67 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 209 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 522 [M+H] +.

[0708] Example 68: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (4-methyloxazol-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-68)

[0709] Step A: 4-chloro-2- (4-methyloxazol-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (210)

[0710] The title Compound 210 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 4-methyl-2- (tributylstannyl) oxazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 413 [M+H] +.

[0711] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (4-methyloxazol-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (211)

[0712] The title Compound 211 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 210 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 676 [M+H] +.

[0713] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (4-methyloxazol-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-68)

[0714] The title Compound I-68 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 211 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 522 [M+H] +.

[0715] Example 69: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methylthiazol-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-69)

[0716] Step A: 4-chloro-2- (5-methylthiazol-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (212)

[0717] The title Compound 212 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 5-methyl-2- (tributylstannyl) thiazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 429 [M+H] +.

[0718] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methylthiazol-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (213)

[0719] The title Compound 213 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 212 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 692 [M+H] +.

[0720] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methylthiazol-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-69)

[0721] The title Compound I-69 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 213 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 676 [M+H] +.

[0722] Example 70: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (4-methylthiazol-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-70)

[0723] Step A: 4-chloro-2- (4-methylthiazol-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (214)

[0724] The title Compound 214 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 4-methyl-2- (tributylstannyl) thiazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 429 [M+H] +.

[0725] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (4-methylthiazol-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (215)

[0726] The title Compound 215 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 214 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 692 [M+H] +.

[0727] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (4-methylthiazol-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-70)

[0728] The title Compound I-70 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 215 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 676 [M+H] +.

[0729] Example 71: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methylisoxazol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-71)

[0730] Step A: 4-chloro-2- (5-methylisoxazol-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (216)

[0731] The title Compound 216 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 5-methyl-3- (tributylstannyl) isoxazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 413 [M+H] +.

[0732] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methylisoxazol-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (217)

[0733] The title Compound 217 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 216 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 676 [M+H] +.

[0734] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methylisoxazol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-71)

[0735] The title Compound I-71 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 217 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 413 [M+H] +.

[0736] Example 72: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-71)

[0737] Step A: 4-chloro-2- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (218)

[0738] The title Compound 218 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 5-methyl-3- (tributylstannyl) -1H-pyrazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 412 [M+H] +.

[0739] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (219)

[0740] The title Compound 219 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 15 and Compound 218 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 675 [M+H] +.

[0741] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-72)

[0742] The title Compound I-72 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 219 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 413 [M+H] +.

[0743] Example 73: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2-morpholino-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-73)

[0744] Step A: 2-iodo-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (220)

[0745] To a solution of p-methoxybenzyl alcohol (138 mg, 1 mmol) in THF (20 mL) was added potassium tert-butoxide (112 mg, 1 mmol) . The reaction was stirred at 0℃ for 2 h. Then 4-chloro-2-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 58, 433 mg, 1 mmol) was added in and the resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EA (20 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by chromatography column eluting with EA / PE (1 / 1) to give compound 220 (348 mg, 65%) as white solid. LCMS (m / z) : 536 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.78 (s, 1H) .

[0746] Step B: 4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2-morpholino-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (221)

[0747] To a solution of 2-iodo-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 220, 348 mg, 0.65 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) was added morpholine (56.55 mg, 0.65 mmol) , (1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazolidene) (3-chloropyridyl) palladium (II) dichloride (40.7 mg, 0.06 mmol) , cesium carbonate (422.5 mg, 1.3 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ for 6 h. The reaction mixture was concentrated and purified by chromatography column eluting with DCM / MeOH (10 / 1) to give compound 221 (55 mg, 17%) as yellow oil. LCMS (m / z) : 495 [M+H] +.

[0748] Step C: 4-hydroxy-2-morpholino-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (222)

[0749] To a solution of 4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2-morpholino-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 221, 55 mg, 0.11 mmol) in MeOH (10 mL) was added palladium on active carbon (10 mg) . The reaction was stirred at 25℃ for 2 h under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give compound 222 (40 mg, 97%) as yellow oil. LCMS (m / z) : 375 [M+H] +.

[0750] Step D: 2-morpholino-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (223)

[0751] To a solution of 4-hydroxy-2-morpholino-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (Compound 222, 40 mg, 0.11 mmol) in THF (10 mL) was added N, N-Diisopropylethylamine (27 mg, 0.22 mol) , trifluoromethanesulfonic anhydride (31 mg, 0.11 mol) . The reaction was stirred at 25℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (10 mL) three times. The combined organic layer was concentrated and purified by chromatography column eluting with DCM / MeOH (10 / 1) to give compound 223 (35 mg, 63%) as yellow oil. LCMS (m / z) : 507 [M+H] +.

[0752] Step E: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2-morpholino-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (224)

[0753] The title Compound 224 (yellow oil, 20 mg, 43%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 223 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 656 [M+H] +.

[0754] Step F: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2-morpholino-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-73)

[0755] The title Compound I-73 (white solid, 1.5 mg, 9%) was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 224 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 656 [M+H] +. Example 74: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-74)

[0756] Step A: 2- (3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (225)

[0757] The title Compound 225 was prepared with reference to the method of Compound 221 in Example 73 Step B using Compound 220 and Compound 3-hydroxy-3-methylazetidine as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 495 [M+H] +.

[0758] Step B: 4-hydroxy-2- (3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (226)

[0759] The title Compound 226 was prepared with reference to the method of Compound 222 in Example 73 Step C using Compound 225 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 375 [M+H] +.

[0760] Step C: 2- (3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl) -4-trifluoromethanesulfonyloxy-1- ( (2- (trimethyl silyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (227)

[0761] The title Compound 227 was prepared with reference to the method of Compound 223 in Example 73 Step D using Compound 226 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 507 [M+H] +.

[0762] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbo nitrile (228)

[0763] The title Compound 228 was prepared with reference to the method of Compound 224 in Example 73 Step E using Compound 227 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 656 [M+H] +.

[0764] Step E: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-74)

[0765] The title Compound I-74 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 228 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 526 [M+H] +.

[0766] Example 75: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-75)

[0767] Step A: 4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (229)

[0768] The title Compound 229 was prepared with reference to the method of Compound 221 in Example 73 Step B using Compound 220 and Compound 1-methylpiperazine as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 508 [M+H] +.

[0769] Step B: 4-hydroxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (230)

[0770] The title Compound 230 was prepared with reference to the method of Compound 222 in Example 73 Step C using Compound 229 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 388 [M+H] +.

[0771] Step C: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-trifluoromethanesulfonyloxy-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (231)

[0772] The title Compound 231 was prepared with reference to the method of Compound 223 in Example 73 Step D using Compound 230 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 520 [M+H] +.

[0773] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (232)

[0774] The title Compound 232 was prepared with reference to the method of Compound 224 in Example 73 Step E using Compound 231 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 669 [M+H] +.

[0775] Step E: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-75)

[0776] The title Compound I-75 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 232 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 526 [M+H] +.

[0777] Example 76: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-fluoroethoxy) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-76)

[0778] Step A: 2- (2-fluoroethoxy) -4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (233)

[0779] The title Compound 233 was prepared with reference to the method of Compound 221 in Example 73 Step B using Compound 220 and Compound 2-fluoroethan-1-ol as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 472 [M+H] +.

[0780] Step B: 2- (2-fluoroethoxy) -4-hydroxy-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (234)

[0781] The title Compound 234 was prepared with reference to the method of Compound 222 in Example 73 Step C using Compound 233 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 352 [M+H] +.

[0782] Step C: 2- (2-fluoroethoxy) -4-trifluoromethanesulfonyloxy-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (235)

[0783] The title Compound 235 was prepared with reference to the method of Compound 223 in Example 73 Step D using Compound 234 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 484 [M+H] +.

[0784] Step D: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-fluoroethoxy) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (236)

[0785] The title Compound 236 was prepared with reference to the method of Compound 224 in Example 73 Step E using Compound 235 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 633 [M+H] +.

[0786] Step E: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-fluoroethoxy) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-76)

[0787] The title Compound I-76 was prepared with reference to the method of Compound 64 in Example 20 Step G using Compound 236 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 503 [M+H] +.

[0788] Example 77: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-77)

[0789] Step A: 4-chloro-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (237)

[0790] The title Compound 237 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 220 and Compound (1-methylpiperidin-4-yl) boronic acid as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 429 [M+H] +.

[0791] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (238)

[0792] The title Compound 238 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 237 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 692 [M+H] +.

[0793] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-77)

[0794] The title Compound I-77 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 238 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 538 [M+H] +.

[0795] .

[0796] Example 78: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-78)

[0797] Step A: 4-chloro-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (239)

[0798] The title Compound 239 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) boronic acid as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 429 [M+H] +.

[0799] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (240)

[0800] The title Compound 240 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 239 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 679 [M+H] +.

[0801] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-78)

[0802] The title Compound I-78 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 240 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 525 [M+H] +.

[0803] Example 79: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (methyl-d3) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-79)

[0804] Step A: 4-chloro-2- (1- (methyl-d3) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (241)

[0805] The title Compound 241 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound (1- (methyl-d3) -1H-pyrazol-4-yl) boronic acid as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 415 [M+H] +.

[0806] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (methyl-d3) -1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (242)

[0807] The title Compound 242 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 241 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 678 [M+H] +.

[0808] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1- (methyl-d3) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-79)

[0809] The title Compound I-79 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 242 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 524 [M+H] +.

[0810] Example 80: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-methylthiazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-80)

[0811] Step A: 4-chloro-2- (2-methylthiazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (243)

[0812] The title Compound 243 was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 23 and Compound 2-methyl-5- (tributylstannyl) thiazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 429 [M+H] +.

[0813] Step B: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-methylthiazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (244)

[0814] The title Compound 244 was prepared with reference to the method of Compound 36 in Example 9 Step C using Compound 243 and Compound 15 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 678 [M+H] +.

[0815] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (2-methylthiazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-80)

[0816] The title Compound I-80 was prepared with reference to the method of Compound I-9 in Example 9 Step D using Compound 244 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 538 [M+H] +.

[0817] Example 81: 4- (2- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) thiazol-5-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-81)

[0818] Step A: tert-butyl 3- (5-bromothiazol-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (245)

[0819] The title Compound 245 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 9 and Compound 2, 5-dibromothiazole as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 361 [M+H] +.

[0820] Step B: tert-butyl 3- (5- (tributylstannyl) thiazol-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (246)

[0821] A solution of Compound 245 (1.3 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was cooled to -78℃ under nitrogen atmoshphere. To this mixture solution was added tri-n-butyltin chloride (848 mg, 2.61mmol) dropwise and stirred at -78℃ for 2-3 h. After the reaction, saturated ammonium chloride solution (3 mL) , water (20 mL) , EA (25 mL) was added into the aforementioned solution in sequence to dilute the reaction mixture. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EA (25 mL X 2) . The combined organic layer was washed with brine (25 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by chromatography column on silica gel (60-120 mesh) , eluting with (10%EA in hexane) to give compound 246. LCMS (m / z) : 572 [M+H] +.

[0822] Step C: 4- (2- (6- (tert-butyloxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) thiazol-5-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (247)

[0823] The title Compound 247 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 246 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 657 [M+H] +.

[0824] Step D: 4- (2- (6- (tert-butyloxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) thiazol-5-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (248)

[0825] The title Compound 248 was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 247 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 503 [M+H] +.

[0826] Step E: 4- (2- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) thiazol-5-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (249)

[0827] The title Compound 249 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 248 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 403 [M+H] +.

[0828] Step F: 4- (2- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) thiazol-5-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-81)

[0829] The title Compound I-81 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 249 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 527 [M+H] +.

[0830] Example 82: 4- (2- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrimidin -5-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-82)

[0831] Step A: tert-butyl 3- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (250)

[0832] The title Compound 250 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 9 and Compound 5-bromo-2-chloropyrimidine as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 354 [M+H] +.

[0833] Step B: tert-butyl 3- (5- (tributylstannyl) pyrimidin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (251)

[0834] The title Compound 251 was prepared with reference to the method of Compound 246 in Example 81 Step B using Compound 250 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 567 [M+H] +.

[0835] Step C: 4- (2- (6- (tert-butyloxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrimidin-5-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (252)

[0836] The title Compound 252 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 251 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 652 [M+H] +.

[0837] Step D: 4- (2- (6- (tert-butyloxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrimidin-5-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (253)

[0838] The title Compound 253 was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 252 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 498 [M+H] +.

[0839] Step E: 4- (2- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrimidin-5-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (254)

[0840] The title Compound 254 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 253 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 398 [M+H] +.

[0841] Step F: 4- (2- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrimidin-5-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-82)

[0842] The title Compound I-82 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 254 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 522 [M+H] +.

[0843] Example 83: 4- (5- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-83)

[0844] Step A: tert-butyl 3- (5-bromopyrazin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (255)

[0845] The title Compound 255 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 9 and Compound 2, 5-dibromopyrazine as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 354 [M+H] +.

[0846] Step B: tert-butyl 3- (5- (tributylstannyl) pyrazin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (256)

[0847] The title Compound 256 was prepared with reference to the method of Compound 246 in Example 81 Step B using Compound 255 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 567 [M+H] +.

[0848] Step C: 4- (5- (6- (tert-butyloxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (257)

[0849] The title Compound 257 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 256 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 652 [M+H] +.

[0850] Step D: 4- (5- (6- (tert-butyloxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (258)

[0851] The title Compound 258 was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 257 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 498 [M+H] +.

[0852] Step E: 4- (5- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (259)

[0853] The title Compound 259 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 258 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 398 [M+H] +. Step F: 4- (5- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-83)

[0854] The title Compound I-83 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 259 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 522 [M+H] +.

[0855] Example 84: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridazin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-84)

[0856] Step A: tert-butyl 3- (6-chloropyridazin-3-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (260)

[0857] The title Compound 260 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 9 and Compound 3, 6-dichloropyridazine as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 311 [M+H] +.

[0858] Step B: tert-butyl 3- (6- (tributylstannyl) pyridazin-3-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (261)

[0859] The title Compound 261 was prepared with reference to the method of Compound 246 in Example 81 Step B using Compound 260 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 567 [M+H] +.

[0860] Step C: 4- (6- (6- (tert-butyloxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridazin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (262)

[0861] The title Compound 262 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 261 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 652 [M+H] +.

[0862] Step D: 4- (6- (6- (tert-butyloxycarbonyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridazin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (263)

[0863] The title Compound 263 was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 262 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 498 [M+H] +.

[0864] Step E: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridazin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (264)

[0865] The title Compound 264 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 263 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 398 [M+H] +. Step F: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridazin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-84)

[0866] The title Compound I-84 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 264 and Compound 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 522 [M+H] +.

[0867] Example 85: 4- (6- (4- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-85)

[0868] Step A: 4-chloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (266)

[0869] The title Compound 266 (white solid, 2.52 g, 65%) was prepared with reference to the method of Compound 35 in Example 9 Step B using Compound 58 and Compound 265 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 388 [M+H] +.

[0870] Step B: 4- (6-fluoropyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (268)

[0871] The title Compound 268 (2.46 g, 55%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 266 and Compound 267 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 449 [M+H] +.

[0872] Step C: tert-butyl 4- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (270)

[0873] The title Compound 270 (460 mg, 75%) was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 269 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 615 [M+H] +.

[0874] Step D: 2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4- (6- (piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (271)

[0875] The title Compound 271 (86.4 mg, 45%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 270 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 385 [M+H] +.

[0876] Step E: 4- (6- (4- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-85)

[0877] The title Compound I-85 (5.5 mg, 10.8%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 271 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 509 [M+H] +.

[0878] Example 86: 4- (6- (3- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-86)

[0879] Step A: tert-butyl 6- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate (273) The title Compound 273 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 272 (tert-butyl 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 627 [M+H] +.

[0880] Step B: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (274)

[0881] The title Compound 274 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 273 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 397 [M+H] +.

[0882] Step C: 4- (6- (3- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-86)

[0883] The title Compound I-86 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 274 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 521 [M+H] +.

[0884] Example 87: 4- (6- (5- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-87)

[0885] Step A: tert-butyl 5- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (276)

[0886] The title Compound 276 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 275 (tert-butyl 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 627 [M+H] +.

[0887] Step B: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (277)

[0888] The title Compound 277 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 276 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 397 [M+H] +.

[0889] Step C: 4- (6- (5- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-87)

[0890] The title Compound I-87 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 277 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 521 [M+H] +.

[0891] Example 88: 4- (6- (5- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-88)

[0892] Step A: tert-butyl 5- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (279)

[0893] The title Compound 279 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 278 (tert-butyl 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 641 [M+H] +.

[0894] Step B: 4- (6- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (280)

[0895] The title Compound 280 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 279 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 411 [M+H] +.

[0896] Step C: 4- (6- (5- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-88)

[0897] The title Compound I-88 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 280 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 535 [M+H] +.

[0898] Example 89: 4- (6- (-8- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-89)

[0899] Step A: tert-butyl -3- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (282)

[0900] The title Compound 282 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 281 (tert-butyl-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 641 [M+H] +. Step B: 4- (6- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (283)

[0901] The title Compound 283 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 282 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 411 [M+H] +.

[0902] Step C: 4- (6- (-8- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-89)

[0903] The title Compound I-89 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 283 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 535 [M+H] +.

[0904] Example 90: 4- (6- (3- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-90)

[0905] Step A: tert-butyl 6- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate (285)

[0906] The title Compound 285 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 284 (tert-butyl-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 641 [M+H] +. Step B: 4- (6- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (286)

[0907] The title Compound 286 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 285 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 411 [M+H] +.

[0908] Step C: 4- (6- (3- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-90)

[0909] The title Compound I-90 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 286 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 535 [M+H] +.

[0910] Example 91: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-91)

[0911] Step A: tert-butyl 6- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate (288)

[0912] The title Compound 288 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 287 (tert-butyl 2, 6-diazaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 627 [M+H] +. Step B: 4- (6- (2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (289)

[0913] The title Compound 289 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 288 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 397 [M+H] +.

[0914] Step C: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-91)

[0915] The title Compound I-91 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 289 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 521 [M+H] +.

[0916] Example 92: 4- (6- ( (3aR, 6aS) -5- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-92)

[0917] Step A: tert-butyl (3aR, 6aS) -5- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole-2 (1H) -carboxy late (291)

[0918] The title Compound 291 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 290 (tert-butyl (3aR, 6aS) -hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 641 [M+H] +. Step B: 4- (6- ( (3aR, 6aS) -hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (292)

[0919] The title Compound 292 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 291 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 411 [M+H] +.

[0920] Step C: 4- (6- ( (3aR, 6aS) -5- (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-92)

[0921] The title Compound I-92 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 292 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 535 [M+H] +.

[0922] Example 93: 4- (6- ( (1R, 5S, 6r) -6- ( (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) amino) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-93)

[0923] Step A: tert-butyl ( (1R, 5S, 6r) -3- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) carbamate (294)

[0924] The title Compound 294 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 293 (tert-butyl ( (1R, 5S, 6r) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) carbamate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 627 [M+H] +. Step B: 4- (6- ( (1R, 5S, 6r) -6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (295)

[0925] The title Compound 295 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 294 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 397 [M+H] +.

[0926] Step C: 4- (6- ( (1R, 5S, 6r) -6- ( (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) amino) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-93)

[0927] The title Compound I-93 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 295 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 521 [M+H] +.

[0928] Example 94: 4- (6- ( (1R, 5S, 6s) -6- ( (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) amino) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-94)

[0929] Step A: tert-butyl ( (1R, 5S, 6s) -3- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) carbamate (297)

[0930] The title Compound 297 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 296 (tert-butyl ( (1R, 5S, 6s) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) carbamate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 627 [M+H] +. Step B: 4- (6- ( (1R, 5S, 6s) -6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (298)

[0931] The title Compound 298 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 297 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 397 [M+H] +.

[0932] Step C: 4- (6- ( (1R, 5S, 6s) -6- ( (5-fluoro-2-hydroxybenzyl) amino) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-94)

[0933] The title Compound I-94 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 298 and Compound 13 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 521 [M+H] +.

[0934] Example 95: 6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3- (5- (5-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane (I-95)

[0935] The title Compound I-95 (white solid, 1 mg, 4.99%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 299 and Compound 31 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 427 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.80-7.75 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 3.96-3.83 (m, 5H) , 3.72-3.70 (m, 4H) , 2.80-2.73 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 1.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 1.34-1.31 (m, 1H) .

[0936] Example 96: 6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3- (5- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane (I-96)

[0937] The title Compound I-96 (white solid, 8.0 mg, 6.8%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 300 and Compound 31 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 447 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 6.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.76 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.94 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 3.96-3.84 (m, 6H) , 3.72-3.69 (m, 3H) , 2.75 (s, 1H) , 1.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 1.31 (s, 1H) .

[0938] Example 97: 6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3- (5- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane (I-97)

[0939] The title Compound I-97 (white solid, 6.2 mg, 3.6%) was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 301 and Compound 31 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 431 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.96-3.90 (m, 5H) , 3.86-3.83 (m, 2H) , 3.72-3.68 (m, 4H) , 2.76 (s, 1H) , 1.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .

[0940] Example 98: 6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3- (5- (5-methylaminocarbonyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane (I-98)

[0941] The title Compound I-98 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 302 and Compound 31 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 470 [M+H] +.

[0942] Example 99: 6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3- (5- (5-aminocarbonyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane (I-99)

[0943] The title Compound I-99 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 303 and Compound 31 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 456 [M+H] +.

[0944] Example 100: 6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3- (5- (5-methoxy-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin -4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane (I-100)

[0945] The title Compound I-100 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 304 and Compound 31 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 443 [M+H] +.

[0946] Example 101: 2-chloro-N- (1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4-methylpiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (I-101)

[0947] Step A: tert-butyl (1- (5-bromopyridin-2-yl) -4-methylpiperidin-4-yl) carbamate (306)

[0948] The title Compound 306 (3 g, 87%) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step F from Compound 305 and Compound 10. LCMS: m / z (ESI) , 370 [M+H] +.

[0949] Step B: tert-butyl (4-methyl-1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) carbamate (307)

[0950] The title Compound 307 (1.9 g, 84 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step I from Compound 306. LCMS: m / z (ESI) , 418 [M+H] +.

[0951] Step C: tert-butyl (1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4-methylpiperidin-4-yl) carbamate (308)

[0952] The title Compound 308 (1.4 g) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step L from Compound 307 and Compound 17. LCMS: m / z (ESI) , 667 [M+H] +.

[0953] Step D: 4- (6- (4-amino-4-methylpiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (309)

[0954] The title Compound 309 (300 mg, 58%) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step G from Compound 308. LCMS: m / z (ESI) , 569 [M+H] +.

[0955] Step E: 2-chloro-N- (1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4-methylpiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (310)

[0956] The title Compound 310 (100 mg, 78 %) was prepared in a manner similar to that in Example 28 step E from Compound 309 and Compound 2-chloro-6-fluorobenzoic acid. LCMS: m / z (ESI) , 725 [M+H] +.

[0957] Step F: 2-chloro-N- (1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4-methylpiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (I-101)

[0958] The title Compound I-101 (3 mg, 8 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step M from Compound 310. LCMS: m / z (ESI) , 569 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.62 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38-7.35 (m, 1H) , 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 4.16 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 2.67 (s, 1H) , 2.35-2.32 (m, 3H) , 1.57 (t, J = 11.2 Hz, 2H) , 1.45 (s, 3H) .

[0959] Example 102: 4- (6- (6- ( (5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-102)

[0960] Step A: tert-butyl 3- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (311)

[0961] The title Compound 297 (5.2 g) was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 9 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 627 [M+H] +.

[0962] Step B: 4- (6- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (312)

[0963] The title Compound 312 (3.2 g) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 311 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 397 [M+H] +.

[0964] Step C: 4- (6- (6- ( (5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-102)

[0965] The title Compound I-102 (30 mg) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-fluoro-6-methoxynicotinaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 536 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.98-7.96 (m, 2H) , 7.67 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79-3.76 (m, 2H) , 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.60-3.50 (m, 4H) , 2.56-2.54 (m, 1H) , 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0966] Example 103: 4- (6- (6- (2-fluoro-4-methoxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin -3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-103)

[0967] The title Compound I-103 (30 mg) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 535 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.78-6.74 (m, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.82-3.79 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.57-3.53 (m, 4H) , 2.56-2.53 (m, 1H) , 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0968] Example 104: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-methoxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-104)

[0969] The title Compound I-104 (30 mg) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 535 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H) , 7.05-7.00 (m, 1H) , 6.96-6.89 (m, 2H) , 6.79 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79-3.73 (m, 7H) , 3.61-3.54 (m, 4H) , 2.63-2.61 (m, 1H) , 1.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0970] Example 105: 4- (6- (6- ( (5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-105)

[0971] The title Compound I-105 (10 mg) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 517 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H) , 12.15 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79-3.75 (m, 2H) , 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.56-3.47 (m, 4H) , 2.50-2.49 (m, 1H) , 1.83 (s, 1H) , 1.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 0.86-0.85 (m, 2H) , 0.63-0.62 (m, 2H) .

[0972] Example 106: 4- (6- (6- (3, 5-difluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-106)

[0973] The title Compound I-106 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 3, 5-difluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 539 [M+H] +.

[0974] Example 107: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxy-3-methylbenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-107)

[0975] The title Compound I-107 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 3-methyl-5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 535 [M+H] +.

[0976] Example 108: 4- (6- (6- (5-fluoro-2-hydroxy-3-methoxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-108)

[0977] The title Compound I-108 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 3-methoxy-5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 551 [M+H] +.

[0978] Example 109: 4- (6- (6- (3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-109)

[0979] The title Compound I-109 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 555 [M+H] +.

[0980] Example 110: 4- (6- (6- ( (1H-indol-7-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-110)

[0981] The title Compound I-110 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 1H-indole-7-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 526 [M+H] +.

[0982] Example 111: 4- (6- (6- ( (5-fluoro-1H-indol-7-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-111)

[0983] The title Compound I-111 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-fluoro-1H-indole-7-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 544 [M+H] +.

[0984] Example 112: 4- (6- (6- ( (1H-indazol-7-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-112)

[0985] The title Compound I-112 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 1H-indazole-7-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 527 [M+H] +.

[0986] Example 113: 4- (6- (6- ( (5-fluoro-1H-indazol-7-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-113)

[0987] The title Compound I-113 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-fluoro-1H-indazole-7-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 545 [M+H] +.

[0988] Example 114: 4- (6- (6- ( (5-fluoro-4-methoxy-1H-indazol-7-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-114)

[0989] The title Compound I-114 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-fluoro-4-methoxy-1H-indazole-7-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 575 [M+H] +.

[0990] Example 115: 4- (6- (6- ( (5-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-7-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-115)

[0991] The title Compound I-115 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-fluoro-1H-benzo [d] imidazole-7-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 545 [M+H] +.

[0992] Example 116: 4- (6- (6- ( (6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-8-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-116)

[0993] The title Compound I-116 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline-8-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 560 [M+H] +.

[0994] Example 117: 4- (6- (6- ( (5-fluoroindolin-7-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-117)

[0995] The title Compound I-117 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-fluoroindoline-7-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 546 [M+H] +.

[0996] Example 118: 4- (6- (6- ( (7-fluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-5-yl) methyl) -3, 6-diaza bicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonit rile (I-118)

[0997] The title Compound I-118 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 7-fluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-5-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 562 [M+H] +.

[0998] Example 119: 4- (6- (6- ( (1H-indol-6-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-119)

[0999] The title Compound I-119 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 1H-indole-6-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 526 [M+H] +.

[1000] Example 120: 4- (6- (6- ( (1H-indazol-6-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-120)

[1001] The title Compound I-120 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 1H-indazole-6-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 527 [M+H] +.

[1002] Example 121: 4- (6- (6- ( (5-fluoro-1H-indol-6-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-121)

[1003] The title Compound I-121 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-fluoro-1H-indole-6-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 544 [M+H] +.

[1004] Example 122: 4- (6- (6- ( (5-fluoro-1H-indazol-6-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-122)

[1005] The title Compound I-122 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-fluoro-1H-indazole-6-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 545 [M+H] +.

[1006] Example 123: 4- (6- (6- (indolin-7-ylmethyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-123)

[1007] The title Compound I-123 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound indoline-7-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 528 [M+H] +.

[1008] Example 124: 4- (6- (6- ( (1H-benzo [d] imidazol-7-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-124)

[1009] The title Compound I-124 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 1H-benzo [d] imidazole-7-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 527 [M+H] +.

[1010] Example 125: 4- (6- (6- ( (4-fluoro-1H-pyrazol-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-125)

[1011] The title Compound I-125 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 4-fluoro-1H-pyrazole-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 495 [M+H] +.

[1012] Example 126: 4- (6- (6- ( (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-126)

[1013] The title Compound I-126 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-methyl-1H-pyrazole-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 491 [M+H] +.

[1014] Example 127: 4- (6- (6- ( (4, 5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan -3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-127)

[1015] The title Compound I-127 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 4, 5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 505 [M+H] +.

[1016] Example 128: 4- (6- (6- ( (1H-indazol-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-128)

[1017] The title Compound I-128 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 1H-indazole-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 527 [M+H] +.

[1018] Example 129: 4- (6- (6- ( (5-fluoro-1H-indazol-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-129)

[1019] The title Compound I-129 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 5-fluoro-1H-indazole-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 545 [M+H] +.

[1020] Example 130: 4- (6- (6- (2- (difluoromethyl) -5-fluorobenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-130)

[1021] The title Compound I-130 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 2- (difluoromethyl) -5-fluorobenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 555 [M+H] +.

[1022] Example 131: 4- (6- (6- ( (2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan -3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-131)

[1023] The title Compound I-131 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 2-oxo-1, 2-dihydropyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 504 [M+H] +.

[1024] Example 132: 4- (6- (6- ( (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-132) The title Compound I-132 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 518 [M+H] +.

[1025] Example 133: 4- (6- (6- ( (6-oxo-1, 6-dihydropyridin-2-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-133)

[1026] The title Compound I-133 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 312 and Compound 6-oxo-1, 6-dihydropyridine-2-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 504 [M+H] +.

[1027] Example 134: 4- (5- (6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-134)

[1028] The title Compound I-134 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 259 and Compound 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 519 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.72 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.90-3.82 (m, 8H) , 3.72-3.66 (m, 4H) , 3.58 (s, 2H) , 2.60-2.54 (m, 1H) , 1.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .

[1029] Example 135: 4- (5- (6- ( (5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan -3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-135)

[1030] The title Compound I-135 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 259 and Compound 5-fluoro-6-methoxypyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 537 [M+H] +.

[1031] Example 136: 4- (5- (6- (2-fluoro-6-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-136)

[1032] The title Compound I-136 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 259 and Compound 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 522 [M+H] +.

[1033] Example 137: 4- (5- (6- (2-fluoro-4-methoxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin -2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-137)

[1034] The title Compound I-137 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 259 and Compound 2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 536 [M+H] +.

[1035] Example 138: 4- (5- (6- (3, 5-difluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-138)

[1036] The title Compound I-138 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 259 and Compound 3, 5-difluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 540 [M+H] +.

[1037] Example 139: 4- (5- (6- (3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-139)

[1038] The title Compound I-139 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 259 and Compound 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 556 [M+H] +.

[1039] Example 140: 4- (5- (6- (5-fluoro-2-hydroxy-3-methylbenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-140)

[1040] The title Compound I-140 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 259 and Compound 3-methyl-5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 536 [M+H] +.

[1041] Example 141: 4- (5- (6- (2, 6-difluorobenzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-141)

[1042] The title Compound I-141 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 259 and Compound 2, 6-difluorobenzaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 524 [M+H] +.

[1043] Example 142: 4- (5- (6- ( (6- (methoxy-d3) pyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyrazin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-142)

[1044] The title Compound I-142 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 259 and Compound 6- (methoxy-d3) pyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 522 [M+H] +.

[1045] Example 143: N- (1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4- (hydroxymethyl) piperidin-4-yl) -2, 6-difluorobenzamide (I-143)

[1046] Step A: methyl 1- (5-bromopyridin-2-yl) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) piperidine-4-carboxylate (314)

[1047] The title Compound 314 (600 mg, 55%) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step F using Compound 313 and Compound 10 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 414 [M+H] +.

[1048] Step B: tert-butyl (1- (5-bromopyridin-2-yl) -4- (hydroxymethyl) piperidin-4-yl) carbamate (315)

[1049] To a solution of methyl 1- (5-bromopyridin-2-yl) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) piperidine-4-carboxylate (Compound 314, 600 mg, 1.45 mmol) in THF (30 mL) was added lithium aluminium hydride solution (in THF, 2.9 mL, 2.9 mmol) under an ice bath. The reaction was stirred at 0℃ for 1 h and quenched with disodium sulfate decahydrate. The mixture was filtered, concentrated and purified by chromatography column eluting with DCM / MeOH (20 / 1) to give compound 315 (330 mg, 59%) . LCMS (m / z) : 386 [M+H] +.

[1050] Step C: (4-amino-1- (5-bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methanol (316)

[1051] The title Compound 316 (250 mg, 97%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 315 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 286 [M+H] +.

[1052] Step D: N- (1- (5-bromopyridin-2-yl) -4- (hydroxymethyl) piperidin-4-yl) -2, 6-difluorobenzamide (318)

[1053] The title Compound 318 (yellow solid, 220 mg, 59 %) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 316 and Compound 317 (2, 6-difluorobenzoic acid) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 426 [M+H] +.

[1054] Step E: N-1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) (4- (hydroxymethyl) -piperidin-4-yl) 2, 6-difluorobenzamide (319)

[1055] The title Compound 319 (yellow oil, 90 mg, 37 %) was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 318 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 474 [M+H] +.

[1056] Step F: N- (1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4- (hydroxymethyl) piperidin-4-yl) -2, 6-difluorobenzamide (320)

[1057] The title Compound 320 (yellow solid, 50 mg, 41 %) was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step L using Compound 319 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 723 [M+H] +.

[1058] Step G: N- (1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4- (hydroxymethyl) piperidin-4-yl) -2, 6-difluorobenzamide (I-143)

[1059] The title Compound I-143 (white solid, 2.5 mg, 7.10%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 320 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 569 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.50 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.97-7.95 (m, 2H) , 7.48-7.44 (m, 1H) , 7.00-7.05 (m, 3H) , 6.72 (s, 1H) , 4.33-4.29 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 3.33-3.30 (m, 2H) , 2.40-2.37 (m, 2H) , 1.84-1.81 (m, 2H) .

[1060] Example 144: N- (1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4- (cyanomethyl) piperidin-4-yl) -2, 6-difluorobenzamide (I-144)

[1061] Step A: tert-butyl (1- (5-bromopyridin-2-yl) -4- (cyanomethyl) piperidin-4-yl) carbamate (322)

[1062] The title Compound 322 (300 mg, 63%) was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 321 and Compound 10 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 395 [M+H] +.

[1063] Step B: 2- (4-amino-1- (5-bromopyridin-2-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (323)

[1064] The title Compound 323 (200 mg, 92%) was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 322 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 295 [M+H] +.

[1065] Step C: N- (1- (5-bromopyridin-2-yl) -4- (cyanomethyl) piperidin-4-yl) -2, 6-difluorobenzamide (324)

[1066] The title Compound 324 (white solid, 140 mg, 47 %) was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 323 and Compound 317 (2, 6-difluorobenzoic acid) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 435 [M+H] +.

[1067] Step D: N- (4- (cyanomethyl) -1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) -2, 6-difluorobenzamide (325)

[1068] The title Compound 325 (yellow oil, 80 mg, 50 %) was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 324 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 483 [M+H] +.

[1069] Step E: N- (1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4- (cyanomethyl) piperidin-4-yl) -2, 6-difluorobenzamide (326)

[1070] The title Compound 326 (yellow solid, 40 mg, 42 %) was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step L using Compound 325 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 732 [M+H] +.

[1071] Step F: N- (1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4- (cyanomethyl) piperidin-4-yl) -2, 6-difluorobenzamide (I-144)

[1072] The title Compound I-144 (white solid, 1.5 mg, 4.55%) was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 326 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 578 [M+H] +.

[1073] Example 145: 2-chloro-N- ( (3S, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-hydroxypiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (I-145)

[1074] Step A: tert-butyl ( (3S, 4S) -1- (5-bromopyridin-2-yl) -3-hydroxypiperidin-4-yl) carbamate (328)

[1075] The title Compound 328 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 327 and Compound 10 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 372 [M+H] +.

[1076] Step B: tert-butyl ( (3S, 4S) -3-hydroxy-1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) carbamate (329)

[1077] The title Compound 329 was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 328 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 420 [M+H] +.

[1078] Step C: tert-butyl ( (3S, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-hydroxypiperidin-4-yl) carbamate (330)

[1079] The title Compound 330 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 329 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 669 [M+H] +.

[1080] Step D: 4- (6- ( (3S, 4S) -4-amino-3-hydroxypiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (331)

[1081] The title Compound 331 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 330 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 569 [M+H] +.

[1082] Step E: 2-chloro-N- ( (3S, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-hydroxypiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (332)

[1083] The title Compound 332 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 331 and Compound 2-fluoro-6-chlorobenzoic acid as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 725 [M+H] +.

[1084] Step F: 2-chloro-N- ( (3S, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-hydroxypiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (I-145)

[1085] The title Compound I-145 was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 332 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 571 [M+H] +.

[1086] Example 146: 2-chloro-N- ( (3R, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-fluoropiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (I-146)

[1087] Step A: tert-butyl ( (3R, 4S) -1- (5-bromopyridin-2-yl) -3-fluoropiperidin-4-yl) carbamate (334)

[1088] The title Compound 334 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 333 and Compound 10 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 374 [M+H] +.

[1089] Step B: tert-butyl ( (3R, 4S) -3-fluoro-1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin -2-yl) piperidin-4-yl) carbamate (335)

[1090] The title Compound 335 was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 334 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 422 [M+H] +.

[1091] Step C: tert-butyl ( (3R, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-fluoropiperidin-4-yl) carbamate (336)

[1092] The title Compound 336 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 335 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 671 [M+H] +.

[1093] Step D: 4- (6- ( (3R, 4S) -4-amino-3-fluoropiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (337)

[1094] The title Compound 337 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 336 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 571 [M+H] +.

[1095] Step E: 2-chloro-N- ( (3R, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-fluoropiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (338)

[1096] The title Compound 338 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 28 Step E using Compound 337 and Compound 2-fluoro-6-chlorobenzoic acid as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 727 [M+H] +.

[1097] Step F: 2-chloro-N- ( (3R, 4S) -1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-fluoropiperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (I-146)

[1098] The title Compound I-146 was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 338 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 573 [M+H] +.

[1099] Example 147: 2-chloro-N- ( (3R, 4S) -3-cyano-1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (I-146)

[1100] Step A: tert-butyl ( (3R, 4S) -1- (5-bromopyridin-2-yl) -3-cyanopiperidin-4-yl) carbamate (340)

[1101] The title Compound 340 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 339 and Compound 10 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 374 [M+H] +.

[1102] Step B: tert-butyl ( (3R, 4S) -3-cyano-1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) carbamate (341)

[1103] The title Compound 341 was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 340 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 429 [M+H] +.

[1104] .

[1105] Step C: tert-butyl ( (3R, 4S) -3-cyano-1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) carbamate (342)

[1106] The title Compound 342 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 341 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 678 [M+H] +.

[1107] Step D: 4- (6- ( (3R, 4S) -4-amino-3-cyanopiperidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (343)

[1108] The title Compound 343 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 342 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 578 [M+H] +.

[1109] Step E: 2-chloro-N- ( (3R, 4S) -3-cyano-1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (344)

[1110] The title Compound 344 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 28 Step E using Compound 343 and Compound 2-fluoro-6-chlorobenzoic acid as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 734 [M+H] +.

[1111] Step F: 2-chloro-N- ( (3R, 4S) -3-cyano-1- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) -6-fluorobenzamide (I-147)

[1112] The title Compound I-147 was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 344 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 580 [M+H] +.

[1113] Example 148: 4- (6- ( (1S, 4S, 5S) -4- (cyanomethyl) -2- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -2, 6-diaza bicyclo [3.2.0] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonit rile (I-148)

[1114] Step A: tert-butyl (1S, 4S, 5S) -6- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4- (cyanomethyl) -2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan e-2-carboxylate (346)

[1115] The title Compound 346 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 345 (tert-butyl (1S, 4S, 5S) -4- (cyanomethyl) -2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 666 [M+H] +.

[1116] Step B: 4- (6- ( (1S, 4S, 5S) -4- (cyanomethyl) -2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (347)

[1117] The title Compound 347 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 346 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 436 [M+H] +.

[1118] Step C: 4- (6- ( (1S, 4S, 5S) -4- (cyanomethyl) -2- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-148)

[1119] The title Compound I-148 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 347 and Compound 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 557 [M+H] +.

[1120] Example 149: 4- (6- ( (1S, 4R, 5R) -4-amino-2- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -4-methyl-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-car bonitrile (I-149)

[1121] Step A: tert-butyl (1S, 4R, 5R) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -6- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4-methyl-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (349)

[1122] The title Compound 349 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 348 (tert-butyl (1S, 4R, 5R) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4-methyl-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 756 [M+H] +.

[1123] Step B: tert-butyl ( (1S, 4R, 5R) -6- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4-methyl-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-4-yl) carbamate (350)

[1124] The title Compound 350 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 349 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 426 [M+H] +.

[1125] Step C: 4- (6- ( (1S, 4R, 5R) -4-amino-2- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -4-methyl-2, 6-diazabicyc lo [3.2.0] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-149)

[1126] The title Compound I-149 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 350 and Compound 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 547 [M+H] +.

[1127] Example 150: 4- (6- ( (1S, 4S, 5R) -4-amino-2- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -4-methyl-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-car bonitrile (I-150)

[1128] Step A: tert-butyl (1S, 4S, 5R) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -6- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4-methyl-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (352)

[1129] The title Compound 349 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 348 (tert-butyl (1S, 4S, 5R) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4-methyl-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 756 [M+H] +.

[1130] Step B: tert-butyl ( (1S, 4R, 5R) -6- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -4-methyl-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-4-yl) carbamate (353)

[1131] The title Compound 353 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 352 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 426 [M+H] +.

[1132] Step C: 4- (6- ( (1S, 4R, 5R) -4-amino-2- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -4-methyl-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-6-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-150)

[1133] The title Compound I-150 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 353 and Compound 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 547 [M+H] +.

[1134] Example 151: 2-chloro-N- ( (1R, 3S, 5s, 7s) -2- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -2-azaadamantan-5-yl) -6-fluorobenzamide (I-151)

[1135] Step A: tert-butyl ( (1R, 3S, 5s, 7s) -2- (5-bromopyridin-2-yl) -2-azaadamantan-5-yl) carbamate (355)

[1136] The title Compound 355 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 354 and Compound 10 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 408 [M+H] +.

[1137] Step B: tert-butyl ( (1R, 3S, 5s, 7s) -2- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl)-2-azaadamantan-5-yl) carbamate (356)

[1138] The title Compound 356 was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 355 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 456 [M+H] +.

[1139] Step C: tert-butyl ( (1R, 3S, 5s, 7s) -2- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -2-azaadamantan-5-yl) carbamate (357)

[1140] The title Compound 357 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 356 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 705 [M+H] +.

[1141] Step D: 4- (6- ( (1R, 3S, 5s, 7s) -5-amino-2-azaadamantan-2-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (358)

[1142] The title Compound 358 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 357 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 605 [M+H] +.

[1143] Step E: 2-chloro-N- ( (1R, 3S, 5s, 7s) -2- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -2-azaadamantan-5-yl) -6-fluorobenzamide (359)

[1144] The title Compound 359 was prepared with reference to the method of Compound 107 in Example 28 Step E using Compound 358 and Compound 2-fluoro-6-chlorobenzoic acid as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 761 [M+H] +.

[1145] Step F: 2-chloro-N- ( (1R, 3S, 5s, 7s) -2- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -2-azaadamantan-5-yl) -6-fluorobenzamide (I-151)

[1146] The title Compound I-151 was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 359 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 607 [M+H] +.

[1147] Example 152: 2-chloro-N- ( (3aR, 5s, 6aS) -2- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -5-methyloctahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -6-fluorobenzamide (I-152)

[1148] Step A: tert-butyl ( (3aR, 5s, 6aS) -2- (5-bromopyridin-2-yl) -5-methyloctahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) carbamate (361)

[1149] The title Compound 361 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 360 and Compound 10 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 396 [M+H] +.

[1150] Step B: tert-butyl ( (3aR, 5s, 6aS) -5-methyl-2- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) octahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) carbamate (362)

[1151] The title Compound 362 was prepared with reference to the method of Compound 15 in Example 1 Step I using Compound 361 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 444 [M+H] +.

[1152] Step C: tert-butyl ( (3aR, 5s, 6aS) -2- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -5-methyloctahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) carbamate (363)

[1153] The title Compound 363 was prepared with reference to the method of Compound 18 in Example 1 Step L using Compound 362 and Compound 17 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 693 [M+H] +.

[1154] Step D: 4- (6- ( (3aR, 5s, 6aS) -5-amino-5-methylhexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (364)

[1155] The title Compound 364 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 363 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 593 [M+H] +.

[1156] Step E: 2-chloro-N- ( (3aR, 5s, 6aS) -2- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -5-methyloctahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -6-fluorobenzamide (365)

[1157] The title Compound 359 was prepared with reference to the method of Compound 107 in Example 28 Step E using Compound 358 and Compound 2-fluoro-6-chlorobenzoic acid as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 761 [M+H] +.

[1158] Step F: 2-chloro-N- ( (3aR, 5s, 6aS) -2- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridi n-2-yl) -5-methyloctahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -6-fluorobenzamide (I-152)

[1159] The title Compound I-152 was prepared with reference to the method of Compound I-1 in Example 1 Step M using Compound 365 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 595 [M+H] +.

[1160] Example 153: 4- (6- ( (1S, 5R, 7R) -7- (cyanomethyl) -6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diaza bicyclo [3.2.0] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonit rile (I-153)

[1161] Step A: tert-butyl 7- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylate (367)

[1162] The title Compound 367 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 366 (tert-butyl (1S, 5R, 7R) -7- (cyanomethyl) -3, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-6-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 666 [M+H] +.

[1163] Step B: 4- (6- ( (1S, 5R, 7R) -7- (cyanomethyl) -3, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (368)

[1164] The title Compound 368 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 367 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 436 [M+H] +.

[1165] Step C: 4- (6- ( (1S, 5R, 7R) -7- (cyanomethyl) -6- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-153)

[1166] The title Compound I-153 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 368 and Compound 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 557 [M+H] +.

[1167] Example 154: 4- (6- (9- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonan-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-154)

[1168] Step A: tert-butyl 7- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylate (370)

[1169] The title Compound 370 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 369 (tert-butyl 3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 659 [M+H] +.

[1170] Step B: 4- (6- (3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonan-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (371)

[1171] The title Compound 371 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 370 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 427 [M+H] +.

[1172] Step C: 4- (6- (9- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonan-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-154)

[1173] The title Compound I-154 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 371 and Compound 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 548 [M+H] +.

[1174] Example 155: 4- (6- ( (1S, 5S, 6S) -5-cyano-2- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -2, 7-diazabicyclo [4.2.0] octan-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-155)

[1175] Step A: tert-butyl (1S, 5S, 6S) -5-cyano-7- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (373)

[1176] The title Compound 373 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 372 (tert-butyl (1S, 5S, 6S) -5-cyano-2, 7-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 666 [M+H] +.

[1177] Step B: 4- (6- ( (1S, 5S, 6S) -5-cyano-2, 7-diazabicyclo [4.2.0] octan-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (374)

[1178] The title Compound 374 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 373 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 436 [M+H] +.

[1179] Step C: 4- (6- ( (1S, 5S, 6S) -5-cyano-2- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -2, 7-diazabicyclo [4.2.0] octan-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-155)

[1180] The title Compound I-155 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 374 and Compound 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 557 [M+H] +.

[1181] Example 156: 4- (6- ( (1S, 4R, 6S) -4-cyano-2- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -2, 7-diazabicyclo [4.2.0] octan-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-156)

[1182] Step A: tert-butyl (1S, 4R, 6S) -4-cyano-7- (5- (5-cyano-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (376)

[1183] The title Compound 376 was prepared with reference to the method of Compound 11 in Example 1 Step F using Compound 268 and Compound 375 (tert-butyl (1S, 4R, 6S) -4-cyano-2, 7-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate) as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 666 [M+H] +.

[1184] LCMS (m / z) : 666 [M+H] +.

[1185] Step B: 4- (6- ( (1S, 4R, 6S) -4-cyano-2, 7-diazabicyclo [4.2.0] octan-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (377)

[1186] The title Compound 377 was prepared with reference to the method of Compound 12 in Example 1 Step G using Compound 376 as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 436 [M+H] +.

[1187] Step C: 4- (6- ( (1S, 4R, 6S) -4-cyano-2- ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) -2, 7-diazabicyclo [4.2.0] octan-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-5-carbonitrile (I-156)

[1188] The title Compound I-156 was prepared with reference to the method of Compound 14 in Example 1 Step H using Compound 377 and Compound 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde as the raw material. LCMS: m / z (ESI) , 557 [M+H] +. 25657

[1189] Biological evaluation

[1190] The following test examples are provided to further describe and explain the contents of the present disclosure, but these examples are not intended to limit the scope of the disclosure.

[1191] Test Example 1: In vitro kinase activity test of the compound against RETWT, RETG810S, and RETV804M.

[1192] Compound Preparation: The compound was dissolved in 100%DMSO to prepare a 10 mM stock solution, which was stored at -20℃. When preparing the 10 mM DMSO solution, the compound was sonicated for 30 minutes until it became clear.

[1193] Kinase Reaction Process:

[1194] (1) Preparation of 1× kinase buffer.

[1195] (2) Preparation of compound concentration gradient: The starting concentration of the test compound was 0.1 μM, diluted in the 384-well source plate to a 100× final concentration in 100%DMSO solution, and then precisely diluted 3-fold with buffer to achieve 10 concentrations. 250 nL of the 100× final concentration compound was transferred to a destination plate (OptiPlate-384F) using a Echo 550 dispenser, and 250 nL of DMSO was added to the positive and negative control wells.

[1196] (3) A 2.5× final concentration kinase solution was prepared using 1× kinase buffer.

[1197] (4) 10 μL of the 2.5× final concentration kinase solution was added to the compound wells and positive control wells; 10 μL of 1× kinase buffer was added to the negative control wells.

[1198] (5) centrifuged at 1000 rpm for 30 seconds, the reaction plate was mixed by shaking, and incubated at room temperature for 10 minutes.

[1199] (6) a 5 / 3× final concentration ATP and kinase buffer mixture was prepared using 1× kinase buffer.

[1200] (7) the reaction was started by adding 15 μL of the 5 / 3× final concentration ATP and substrate mixture.

[1201] (8) the 384-well plate was centrifuged at 1000 rpm for 30 seconds, mixed by shaking, and incubated at room temperature for the corresponding time.

[1202] (9) the kinase reaction was terminated by adding 30 μL of termination detection solution, centrifuged at 1000 rpm for 30 seconds, and mixed by shaking.

[1203] (10) the conversion rate was read using the Caliper EZ Reader (instrument trade name) . The test results are shown in Table 1 below.

[1204] The two common mutations of RET, namely G810S and V804M, were tested by refering the experimental procedure described above.

[1205] Table 1: Test Results of RETWT Kinase Activity for Example Compounds (IC50: nM)

[1206] The experimental results in Table 1 indicate that compounds I-4, 3, 32, 2, 8, 1, and others exhibit significantly superior inhibitory activity against RETWT compared to LOXO-292.

[1207] Table 2: Test Results of RETG810S Kinase Activity for Example Compounds (IC50: nM)

[1208] The experimental results in Table 2 demonstrate that compounds I-4, 3, 32, 8, 33, 39, 47, 55, 56, 58, 49, 51, 68, 53, 41, 59, 91, 66, 81, and others show significantly superior inhibitory activity against RETG810S compared to LOXO-292.

[1209] Table 3: Test Results of RETV804M Kinase Activity for Example Compounds (IC50: nM)

[1210] The experimental results in Table 3 indicate that compounds I-4, 3, 8, 96, 52, 7, 30, 45, 57, 62, 74, 83, 87, 92, 97, 69, 41, 54, and others exhibit significantly superior inhibitory activity against RETV804M compared to LOXO-292.

[1211] Test Example 2: In vitro cellular activity testing of compounds against Ba / F3-KIF5B-RETWT, RETG810S, RETV804M, RETG810R, and RETV804M-G810S, RETV804M-G810R.

[1212] Compound Preparation: The compounds were dissolved in 100%DMSO to prepare a 10 mM stock solution, stored at -20℃. When preparing the 10 mM DMSO solution, the compounds were sonicated for 30 minutes until clear.

[1213] Experimental Method: Cell Seeding, (1) the suspension cells were spun down and resuspend in growth medium, then counted using a cell counter; (2) the cell suspension in growth medium were diluted to a desired density; (3) 95 μL of the cell suspension was placed into a 96-well plate; (4) controls was set up, the compound solutions was added to the 96-well plate, setting the final DMSO concentration in each well; (5) Incubated at 37℃, 5%CO2 for 72 hours; Tested (5) the assay plate was equilibrated to room temperature before measurement; (6) 50 volumes of CellTiter Glo (trade name of the kit) reagent was added to each well; (7) the contents were mixed on an orbital shaker for 2 minutes to induce cell lysis; (8) Incubated at room temperature for 10 minutes to stabilize the luminescent signal; (9) the luminescence was recorded on a Paradigm (instrument model) ; Data Analysis, (10) the inhibition rate (Inh) relative to the vehicle (DMSO) treated control wells was calculated using the following equation: Cell growth inhibition rate %= (1 -As / Ac) × 100. Wherein: RLU sample (cells + CTG + test compound) -RLU Min (culture medium without cells) , Ac: RLU normal growth cell control (cells + CTG + DMSO) -RLU Min (culture medium without cells) . the inhibition rate Inh% (Y) corresponding to each concentration (X) was inputed in EXCEL, and the XLfit plugin was used to calculate the half-maximal inhibitory concentration IC50 value for each compound based on the built-in four-parameter fitting formula Y = Bottom + (Top -Bottom)  /  (1 + (IC50 / X) *HillSlope) , where Bottom refers to the baseline response, Top refers to the maximum response, and HillSlope refers to the slope of the curve; (11) the data was analyzed using Graphpad Prism 7.0 (data analysis software) , fitting the 4-parameter equation to generate concentration-response curves.

[1214] Other common mutations of ...

Claims

1.A pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) , or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof: wherein:R1 is selected from hydrogen, cyano, halogen, carboxyl, -C (=O) NR13R14, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, wherein R13 and R14 are each independently selected from hydrogen and C1-C3 alkyl;R2 is selected from hydrogen, C1-C3 alkyl substituted or unsubstituted amino, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy;R3 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkyl alcohol, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylamide, and substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkylamine; wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 3 substituents selected from deuterium, hydroxyl, halogen, and C1-C3 alkyl;orR3 is a structure shown inwherein ring D is selected from saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated 4-to 10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein ring D optionally has n3 substituents R9,wherein, R9 is selected from substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl alcohol, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkylamine, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl cyano, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-to 10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 4 substituents selected from deuterium, halogen, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, acetyl, and 3-to 6-membered oxacycloalkyl;R4 is selected from hydrogen, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl;ring A is selected from phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S;ring B is selected from substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 4-to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 7-to 12-membered spiro heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 7-to 12-membered fused bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, and substituted or unsubstituted 7-to 12-membered bridged bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 2 substituents R5, wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, hydroxy C1-C3 alkyl, cyano, cyano C1-C3 alkyl and C1-C3 alkyl, when multiple R5 are present, each R5 is the same or different from each other;L is selected from -C1-C4 alkylene-, -NR7- (C1-C4 alkylene) andwherein R7 and R8 are each independently selected from hydrogen and C1-C3 alkyl;ring C is selected from substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted 5-to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, and substituted or unsubstituted 6-to 12 membered benzoheterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 3 substituents R6, wherein R6 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, (R10) n4 substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, (R10) n4 substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, and C3-C6 cycloalkyl, and R10 is selected from deuterium and halogen; when multiple R6 are present, each R6 is the same or different from each other;n1 is an integer selected from 0, 1 and 2;n2 is an integer selected from 0, 1, 2 and 3;n3 is an integer selected from 0, 1 and 2;n4 is an integer selected from 0, 1, 2 and 3.2.The pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) according to claim 1, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, wherein wherein:R1 is selected from hydrogen, cyano, halogen, carboxyl, -C (=O) NR13R14, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, wherein R13 and R14 are each independently selected from hydrogen and C1-C3 alkyl;R2 is selected from hydrogen, C1-C3 alkyl substituted or unsubstituted amino, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy;R3 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkyl alcohol, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylamide, and substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C1-C4 alkylamine; wherein, the “substituted” refers to optionally having 1 to 3 substituents selected from deuterium, hydroxyl, halogen, and C1-C3 alkyl;orR3 is a structure shown inwherein ring D is selected from saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated 4-to 10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein ring D optionally has n3 substituents R9,wherein, R9 is selected from substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl alcohol, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkylamine, substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl cyano, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted 4-to 10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 4 substituents selected from deuterium, halogen, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, acetyl, and 3-to 6-membered oxacycloalkyl;R4 is selected from hydrogen, halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, and halogen substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl;ring A is selected from phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl containing 1 or 3 heteroatoms selected from N, O and S;ring B is selected from substituted or unsubstituted 4-to 12-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 4-to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 7-to 12-membered spiro heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, substituted or unsubstituted 7-to 12-membered fused bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, and substituted or unsubstituted 7-to 12-membered bridged bicyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 2 substituents R5, wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, hydroxy C1-C3 alkyl, cyano, cyano C1-C3 alkyl and C1-C3 alkyl, when multiple R5 are present, each R5 is the same or different from each other;L is selected from -C1-C4 alkylene-, -NR7- (C1-C4 alkylene) andwherein R7 and R8 are each independently selected from hydrogen and C1-C3 alkyl;ring C is selected from substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted 5-to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, and substituted or unsubstituted 6-to 12-membered benzoheterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the “substituted” refers to optionally having 1 or 3 substituents R6, wherein R6 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, (R10) n4 substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, (R10) n4 substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, and C3-C6 cycloalkyl, and R10 is selected from deuterium and halogen; when multiple R6 are present, each R6 is the same or different from each other;n1 is an integer selected from 0, 1 and 2;n2 is an integer selected from 0, 1, 2 and 3;n3 is an integer selected from 0, 1 and 2;n4 is an integer selected from 0, 1, 2 and 3.3.The pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) according to claim 1, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, whereinR3 is selected from the following structures:R3 is a structure shown inand selected from the following structures:4.The pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) according to any one of claims 1-3, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, whereinR9 is selected from the following structures:5.The pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) according to claim 1, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, whereinring A is selected from: 6.The pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) according to claim 1, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, whereinring B is a substituted or unsubstituted group selected from the following:wherein the “substituted” refers to optionally having 1 to 2 substituents R5, wherein R5 is selected from7.The pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) according to claim 1, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, whereinL is selected from:8.The pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) according to claim 1, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, whereinring C is a substituted or unsubstituted group selected from the following:wherein, the “substituted” refers to optionally having 1 to 3 substituents R6, wherein R6 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, methoxy, deuterated methoxy, trifluoromethoxy and cyclopropyl.9.The pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) according to claim 1, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, wherein the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) is represented by the following formula (II) : wherein, the definitions of each substituent are the same as those in any one of claims 1 to 8.10.The pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) according to claim 1, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, wherein the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) , or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof is selected from the following compounds: 11.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) or formula (II) according to any one of claims 1 to 10, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.12.A use of pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives represented by formula (I) or formula (II) according to any one of claims 1 to 10, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof in the preparation of a RET kinase inhibitor medication for the treatment or prevention of diseases or disorders mediated by RET or RET mutant in a subject in need thereof.13.The use according to claim 12, wherein the disease or disorder mediated by RET or RET mutant is selected from one or more of cancer, metabolic diseases, inflammation, pain, and developmental disorders.14.The use according to claim 12, wherein the disease or disorder mediated by RET or RET mutant is selected from one or more of thyroid cancer, non-small cell lung cancer, pleural mesothelioma, colon cancer, pancreatic cancer, lung adenocarcinoma, breast cancer, ovarian cancer, multiple endocrine neoplasia type II, colorectal cancer, chronic myeloid leukemia, salivary gland cancer, cervical cancer, prostate cancer, diabetes, irritable bowel syndrome, irritable bowel syndrome related pain, neuropathic pain, and congenital megacolon.15.A method for treating diseases or disorders mediated by RET or RET mutant, comprising administering to a subject in need an effective amount of the pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative represented by formula (I) or formula (II) according to any one of claims 1-10, or an isotope labeled compound thereof, or an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 11.

Images