Crystalline forms of (s) -n- (1-cyano-2- (2-fluoro-4- (1' - (oxetan-3-YL) -3h-spiro [isobenzofuran-1, 4' -piperidin] -6-YL) phenyl) ethyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide

Abstract

Provided herein are crystalline forms or amorphous forms of Compound I, or pharmaceutically acceptable salt therof.

Description

CRYSTALLINE FORMS OF (S) -N- (1-CYANO-2- (2-FLUORO-4- (1’ - (OXETAN-3-YL) -3H-SPIRO [ISOBENZOFURAN-1, 4’ -PIPERIDIN] -6-YL) PHENYL) ETHYL) -2-AZABICYCLO [2.2.2] OCTANE-1-CARBOXAMIDECROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0001] This application claims priority to International Patent Application No. PCT / CN2024 / 087538, filed on April 12, 2024, and International Patent Application No. PCT / CN2024 / 097344, filed on June 4, 2024, the contents of each of which are incorporated by reference herein in their entireties for all purposes.BACKGROUND

[0002] International patent publication WO 2016 / 038007 discloses (S) -N- (1-cyano-2- (2-fluoro-4- (1’ - (oxetan-3-yl) -3H-spiro [isobenzofuran-1, 4’ -piperidin] -6-yl) phenyl) ethyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide (Compound I) as a potential inhibitor of dipeptidyl peptidase I (DPP1) , also known as cathepsin C. DPP1 inhibitors are promising candidates for treating various diseases associated with DPP1 and neutrophil elastases.

[0003] Crystallization of an active pharmaceutical ingredient can offer benefits for physiochemical properties. Such physicochemical properties include solubility, in vivo bioavailability, stability, melting point, flow properties, hygroscopicity, among others. Therefore, crystalline forms can be advantageous for pharmaceutical products. Thus, there is a need for new crystalline forms of DPP1 inhibitors such as Compound I.SUMMARY

[0004] One aspect of the present disclosure relates to a crystalline form of Compound I, or pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0005] In one embodiment, the crystalline form of Compound I is Form A, Form B, Form C, Form D, Form E or any combination thereof.

[0006] In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 14.6±0.2, 11.5±0.2 and 16.4±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 18.7±0.2 and 17.8±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 19.3±0.2, 10.3±0.2 and 20.0±0.2 °2θ. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, or 3) peak at 16.9±0.2, 18.7±0.2, or 22.0±0.2°2θ. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 1A. In one embodiment, the crystalline form of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 140±5℃. In one embodiment, the crystalline form of Compound I exhibits weight loss of about 1%from 25±5 ℃ to 120±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is anhydrate. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is a free base.

[0007] In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 16.2±0.2, 14.5±0.2 and 11.4±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 10.2±0.2 and 18.5±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 18.8±0.2, 19.5±0.2 and 17.7±0.2 °2θ. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, or 3) peak at 10.6±0.2, 19.5±0.2, or 26.2±0.2°2θ. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 2. In one embodiment, Compound I in the crystalline form is a free base.

[0008] In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 10.2±0.2, 18.2±0.2 and 17.0±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 17.9±0.2 °2θ and 4.3±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 19.4±0.2, 21.1±0.2 and 13.0±0.2 °2θ. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7) peak at 4.3±0.2, 7.0±0.2, 8.7±0.2, 13.0±0.2, 17.0±0.2, 24.4±0.2 or 26.8±0.2 °2θ. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 3A. In one embodiment, the crystalline form of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising endothermic peaks at 125±5℃, 144±5℃, and 238±5℃. In one embodiment, the crystalline form of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising endothermic peaks at 125±5℃, 144±5℃, or 238±5℃. In one embodiment, the crystalline form of Compound I exhibits weight loss of about 1.52%from 25±5 ℃ to 160±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram. In one embodiment, Compound I in the crystalline form of Compound I is a free base.

[0009] In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 6.5±0.2, 16.3±0.2 and 8.2±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 4.7±0.2 and 6.9±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 17.0±0.2, 17.6±0.2 and 5.3±0.2 °2θ. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 5A. In one embodiment, the crystalline form of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 95±5℃. In one embodiment, the crystalline form of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an exothermic peak at 250±5℃. In one embodiment, the crystalline form of Compound I exhibits weight loss of about 6%from 25±5 ℃ to 150±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram. In one embodiment, Compound I in the crystalline form is a sulfate salt.

[0010] In one embodiment, crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 16.3±0.2, 8.3±0.2 and 15.4±0.2 °2θ. 30. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 18.6±0.2 and 18.1±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 11.7±0.2, 14.9±0.2 and 12.6±0.2 °2θ. In one embodiment, crystalline form of Compound I is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 6A. In one embodiment, crystalline form of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 95±5℃. 34. In one embodiment, crystalline form of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an exothermic peak at 250±5℃. In one embodiment, crystalline form of Compound I exhibits weight loss of about 8.4%from 28±5 ℃ to 150±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram. In one embodiment, Compound I in the crystalline form is a sulfate salt.

[0011] In another aspect of the present disclosure, an amorphous form of Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided. In embodiments, the present disclosure provides an amorphous form of Compound I.

[0012] The amorphous form of Compound I, in one embodiment, is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 4A. In one embodiment, the amorphous form of Compound I is characterized by a glass transition signal at 95±5 ℃ as measured by modulated differential scanning calorimetry (mDSC) .

[0013] In an embodiment, a pharmaceutical composition comprising a crystalline form of Compound I and a pharmaceutically acceptable excipient is provided. In another embodiment, the pharmaceutical composition comprises an amorphous form of Compound I and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0014] In yet another aspect of the present disclosure, a method of using at least one crystalline form of Compound I (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E or any combination thereof) for treating a disease or condition is provided.

[0015] In an embodiment of the method for treating, the disease or condition is an obstructive disease of the airway. In an embodiments the obstructive disease of the airway is asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , bronchitis, emphysema, cystic fibrosis (CF) , bronchiectasis, sarcoidosis, alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency, farmer’s lung and related diseases, hypersensitivity pneumonitis, pulmonary fibrosis, complications of lung transplantation, vasculitic and thrombotic disorders of the lung vasculature, pulmonary hypertension, antitussive activity including treatment of chronic cough associated with inflammatory and secretory conditions of the airways, iatrogenic cough, acute and chronic rhinitis including rhinitis medicamentosa, and vasomotor rhinitis; perennial and seasonal allergic rhinitis including rhinitis nervosa (hay fever) , nasal polyposis; acute viral infection including the common cold, and infection due to a respiratory virus, acute lung injury, or acute respiratory distress syndrome (ARDS) . In an embodiment of the method for treating, the disease or condition is bronchiectasis.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0016] FIG. 1A shows the XRPD diffractogram of a sample of the crystalline Form A of Compound I.

[0017] FIG. 1B shows a thermogravimetry analysis / differential scanning calorimetry (TGA / DSC) thermogram of a sample of the crystalline Form A of Compound I.

[0018] FIG. 2 shows the XRPD diffractogram of a sample of the crystalline Form B of Compound I.

[0019] FIG. 3A shows the XRPD diffractogram of a sample of the crystalline Form C of Compound I.

[0020] FIG. 3B shows a thermogravimetry analysis / differential scanning calorimetry (TGA / DSC) thermogram of a sample of the crystalline Form C of Compound I.

[0021] FIG. 4A shows the XRPD diffractogram of a sample of an amorphous form of Compound I.

[0022] FIG. 4B shows the modulated differential scanning calorimetry (mDSC) thermogram of a sample of an amorphous form of Compound I.

[0023] FIG. 5A shows the XRPD diffractogram of a sample of the crystalline Form D of Compound I.

[0024] FIG. 5B shows a thermogravimetry analysis (TGA) thermogram of a sample of the crystalline Form D of Compound I.

[0025] FIG. 5C shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of a sample of the crystalline Form D of Compound I.

[0026] FIG. 6A shows the XRPD diffractogram of a sample of the crystalline Form E of Compound I.

[0027] FIG. 6B shows a thermogravimetry analysis (TGA) thermogram of a sample of the crystalline Form E of Compound I.

[0028] FIG. 6C shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of a sample of the crystalline Form E of Compound I.DETAILED DESCRIPTION

[0029] The present disclosure relates in part to crystalline and amorphous forms of Compound I, or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Forms A, B, C, D, E or any combination thereof) . In embodiments, the salt is a sulfate. In embodiments, the crystalline form is the free base of Compound I. In embodiments, the crystalline form is a sulfate salt of Compound I.

[0030] Compound I, (S) -N- (1-cyano-2- (2-fluoro-4- (1’ - (oxetan-3-yl) -3H-spiro [isobenzofuran -1, 4’ -piperidin] -6-yl) phenyl) ethyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide, including synthetic methods and uses, is disclosed in PCT application WO 2016 / 038007, the disclosure of which is incorporated by reference in its entirety for all purposes. All publications, patents and patent applications, including any drawings and appendices therein are incorporated by reference in their entirety for all purposes to the same extent as if each individual publication, patent or patent application, drawing, or appendix was specifically and individually indicated to be incorporated by reference in its entirety for all purposes. Definitions

[0031] While the following terms are believed to be well understood by one of ordinary skill in the art, the following definitions are set forth to facilitate explanation of the presently disclosed subject matter.

[0032] Compound I is (S) -N- (1-cyano-2- (2-fluoro-4- (1’ - (oxetan-3-yl) -3H-spiro [isobenzo furan-1, 4’ -piperidin] -6-yl) phenyl) ethyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide having the structure shown below. Compound I has been reported to inhibit the enzyme DPP1 (see WO 2016 / 038007, incorporated by reference herein in its entirety)

[0033] The term “substantially similar” as used herein with regards to an analytical spectrum, such as an XRPD pattern, means that a spectrum resembles the reference spectrum in the peak locations, while allowing for variability appropriate in the art. Relatively intensities may fluctuate depending on various factors, such as instrumentation. For example, two spectra may be regarded as “substantially similar” when the two spectra share characteristic peaks sufficient to differentiate them from a spectrum obtained for a different solid form, but peak intensities may vary among the two spectra. In embodiments, spectra or characterization data that are substantially similar to those of a reference crystalline form are understood by those of ordinary skill in the art to correspond to the same crystalline form as the particular reference. In analyzing whether spectra or characterization data are substantially similar, a person of ordinary skill in the art understands that particular characterization data points may vary to a reasonable extent while still describing a given solid form, due to, for example, experimental error and routine sample-to-sample analysis.

[0034] Polymorphism can be characterized as the ability of a compound to crystallize into different crystal forms, while maintaining the same chemical formula. A crystalline polymorph of a given drug substance is chemically identical to any other crystalline polymorph of that drug substance in containing the same atoms bonded to one another in the same way, but differs in its lattice arrangement, which can affect one or more physical properties, such as stability, solubility, melting point, bulk density, flow properties, bioavailability, etc.

[0035] The term “effective” is used to describe an amount of a compound, composition or component which, when used within the context of its intended use, effects an intended result. The term “effective” subsumes all other effective amounts or effective concentration terms, which are otherwise described or used in the present application.

[0036] The phrase “therapeutically effective amount” and the like, as used herein, indicate an amount necessary to administer to a patient, or to a cell, tissue, or organ of a patient, to achieve a therapeutic effect, such as an ameliorating or a curative effect in treating cancer. The therapeutically effective amount is sufficient to elicit the biological or medical response of a cell, tissue, system, animal, or human that is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.

[0037] The term “about” when immediately preceding a numerical value means a range (e.g., plus or minus 10%of that value) . For example, “about 50” can mean 45 to 55, “about 22,500” can mean 22,500 to 27,500, etc., unless the context of the disclosure indicates otherwise, or is inconsistent with such an interpretation. For example, in a list of numerical values such as “about 49, about 50, about 55, . . . ” , “about 50” means a range extending to less than half the interval (s) between the preceding and subsequent values, e.g., more than 49.5 to less than 50.5. Furthermore, the phrases “less than about” a value or “greater than about” a value should be understood in view of the definition of the term “about” provided herein. Similarly, the term “about” when preceding a series of numerical values or a range of values (e.g., "about 10, 20, 30" or "about 10-30" ) refers, respectively to all values in the series, or the endpoints of the range.

[0038] All XRPD peaks and patterns are given in °2θ using Cu Kα1 radiation at a wavelength of  The values of degree 2θ allow appropriate error margins. For example, the degree 2θof “17.48±0.2” denotes a range from 17.28 to 17.68 degree 2θ. Depending on the sample preparation techniques, the calibration techniques applied to the instruments, human operational variation, and etc., those skilled in the art recognize that the appropriate error of margins for a XRPD can be ±0.2, which includes any value below ±0.2 such as ±0.1.

[0039] TGA and DSC thermograms for a given crystalline form of the same compound can vary within a margin of error. The values of a single peak, expressed in degree Celsius, allow appropriate error margins. Typically, the error margins are represented by “±” . For example, the single peak characteristic value of “120±5” denotes a range from 115 to 125. Depending on the sample preparation techniques, the calibration techniques applied to the instruments, human operational variations, and etc., those skilled in the art recognize that the appropriate error of margins for a single peak characteristic value can be ±5, which includes any value below ±5 such as ±4, ±3.5, ±3, ±2.5; ±2.0; ±1.5; ±1.0; ±0.5; or less.

[0040] The following description includes information that may be useful in understanding the present invention. It is not an admission that any of the information provided herein is prior art or relevant to the presently claimed inventions, or that any publication specifically or implicitly referenced is prior art. Crystalline Forms of Compound I

[0041] In one aspect of the present disclosure, a crystalline form of Compound I is provided. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof. In one embodiment, the crystalline form of Compound I is Form A. In another embodiment, the crystalline form of Compound I is Form B. In yet another embodiment, the crystalline form of Compound I is Form C.

[0042] In some embodiments of the crystalline form of Compound I, Compound I is in a free base form. In another embodiment, the crystalline form provided herein is the crystalline form of an anhydrate of Compound I.

[0043] In some embodiments of the crystalline form of Compound I, Compound I is a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, Compound I is a sulfate salt.

[0044] In some embodiments, the crystalline form of Compound I comprises a mixture of two or more of Form A, Form B, Form C, Form D or Form E.

[0045] In some embodiments, the crystalline form of Compound I comprises a substantially pure form of one crystalline form of Compound I. In one embodiment, the crystalline form of Compound I comprises over about 99.9%, about 99.8%, about 99.7%, about 99.6%, about 99.5%, about 99.4%, about 99.3%, about 99.2%, about 99.1%, or about 99.0%of one of Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof. In another embodiment, the crystalline form of Compound I comprises at least about 99%, at least about 98%, at least about 97%, at least about 96%, at least about 95%, at least about 94%, at least about 93%, at least about 92%, at least about 91%, or at least about 90%of one of Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof. In some embodiments, the crystalline form of Compound I comprises at least about at least about 90%, at least about 85%, at least about 80%, at least about 75%, at least about 70%, at least about 65%, at least about 60%, at least about 55%, at least about 50%, at least about 45%, or at least about 40%of one of Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof.

[0046] In embodiments, the crystalline form of Compound I may comprise of over about 99.9%, about 99.8%, about 99.7%, about 99.6%, about 99.5%, about 99.4%, about 99.3%, about 99.2%, about 99.1%, or about 99.0%of any combination of Form A, Form B, Form C, Form D or Form E.Form A

[0047] In one embodiment of a crystalline form of Compound I, the crystalline form of Compound I is Form A. In a further embodiment, Compound I is an anhydrate of Compound I.

[0048] In another embodiment, Compound I is a free base.

[0049] In one embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 11.5±0.2, 14.6±0.2, and 16.4±0.2 °2θ. In embodiments, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 14.6±0.2, 11.5±0.2, 16.4±0.2, 18.7±0.2 and 17.8±0.2 °2θ. In one embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 14.6±0.2, 11.5±0.2, 16.4±0.2, 18.7±0.2 and 17.8±0.2, 19.3±0.2, 10.3±0.2 and 20.0±0.2 °2θ. In some embodiment, the variance at any of the foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0050] In another embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) peaks at 14.6±0.2, 11.5±0.2, 16.4±0.2, 18.7±0.2, 17.8±0.2, 19.3±0.2, 10.3±0.2 and / or 20.0±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0051] In one embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) peak at 14.6±0.2, 11.5±0.2, 16.4±0.2, 18.7±0.2, 17.8±0.2, 19.3±0.2, 10.3±0.2, 20.0±0.2, 14.3±0.2, 22.0±0.2, 17.6±0.2, 19.0±0.2, 20.9±0.2, 20.7±0.2, 11.0±0.2, 21.0±0.2, 16.9±0.2, 10.8±0.2, 20.6±0.2, and / or 20.5±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0052] In one embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, or 3) peak at 16.9±0.2, 18.7±0.2, and / or 22.0±0.2°2θ. In one embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 16.9±0.2 °2θ. In one embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 18.7±0.2 °2θ. In one embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 22.0±0.2°2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0053] In one embodiment, Form A is characterized by having two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, or more, XRPD peaks from FIG 1A. In embodiments, Form A is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 1A.

[0054] In embodiments, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising peaks show in Table 1.

[0055] In one embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty-one, twenty-two, twenty-three, twenty-four, twenty-five, twenty-six, twenty-seven, twenty-eight, twenty-nine, thirty, thirty-one, thirty-two, thirty-three, thirty-four, thirty-five, thirty-six, thirty-seven, thirty-eight, thirty-nine, forty, forty-one, forty-two, forty-three, forty-four or forty-five XRPD peaks listed in Table 1.

[0056] In one embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising about 3 to about 20, from about 5 to about 20, from about 7 to about 20, from about 9 to about 20 or from about 10 to about 20 XRPD peaks listed in Table 1. In another embodiment, Form A is characterized by an XRPD pattern comprising about 3 to about 15, from about 5 to about 15, from about 7 to about 15, from about 9 to about 15 or from about 10 to about 15 XRPD peaks listed in Table 1.

[0057] In another embodiment, crystalline Form A of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 140±5℃. In one embodiment, Form A exhibits a weight loss of less than 1%from 25±5 ℃ to 120±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram.

[0058] In embodiments, Form A exhibits a TGA / DSC thermogram substantially similar to that shown in FIG. 1B.Form B

[0059] In another embodiment of the disclosure, the crystalline form of Compound I is the Form B crystalline form.

[0060] In one embodiment of the crystalline Form B, Compound I is an anhydrate of Compound I.

[0061] In another embodiment of the crystalline Form B, Compound I is a free base.

[0062] In some embodiments, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 16.2±0.2, 14.5±0.2 and 11.4±0.2 °2θ. In embodiments, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 16.2±0.2, 14.5±0.2, 11.4±0.2, 10.2±0.2 and 18.5±0.2 °2θ. In some embodiments, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 16.2±0.2, 14.5±0.2, 11.4±0.2, 10.2±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 19.5±0.2 and 17.7±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these peaks is ±0.1 °2θ.

[0063] In some embodiments, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) XRPD peak at 16.2±0.2, 14.5±0.2, 11.4±0.2, 10.2±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 19.5±0.2 and / or 17.7±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these peaks is ±0.1 °2θ.

[0064] In some embodiments, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) XRPD peak at 16.2±0.2, 14.5±0.2, 11.4±0.2, 10.2±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 19.5±0.2, 17.7±0.2, 17.5±0.2, 19.1±0.2, 17.2±0.2, 18.2±0.2, 17.3±0.2, 19.9±0.2, 20.5±0.2, 21.1±0.2, 21.8±0.2, 20.7±0.2, 26.2±0.2, and / or 104±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these peaks is ±0.1 °2θ.

[0065] In one embodiment, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, or 3) XRPD peak at 10.6±0.2, 19.5±0.2, and / or 26.2±0.2°2θ. In one embodiment, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 10.6±0.2 °2θ. In one embodiment, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 19.5±0.2 °2θ. In one embodiment, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 26.2±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0066] In some embodiments, Form B is characterized by having two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, or more, XRPD peaks from FIG 2. In a further embodiment, Form B is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 2.

[0067] In one embodiment, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising two or more peaks show in Table 2.

[0068] In some embodiments, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty-one, twenty-two, twenty-three, twenty-four, twenty-five, twenty-six, twenty-seven, twenty-eight, twenty-nine, thirty, thirty-one, thirty-two, thirty-three, thirty-four, thirty-five, thirty-six or thirty-seven XRPD peaks listed in Table 2. In one embodiment, Form B is characterized by having about 3 to about 20, from about 5 to about 20, from about 7 to about 20, from about 9 to about 20 or from about 10 to about 20 XRPD peaks listed in Table 2. In another embodiment, Form B is characterized by an XRPD pattern comprising about 3 to about 15, from about 5 to about 15, from about 7 to about 15, from about 9 to about 15 or from about 10 to about 15 XRPD peaks listed in Table 2.Form C

[0069] In embodiments, the crystalline form of Compound I is Form C.

[0070] In one embodiment of the crystalline Form C, Compound I is an anhydrate of Compound I.

[0071] In another embodiment of the crystalline Form C, Compound I is a free base.

[0072] In some embodiments, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 10.2±0.2, 18.2±0.2 and 17.0±0.2 °2θ. In embodiments, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 10.2±0.2, 18.2±0.2, 17.0±0.2, 17.9±0.2 °2θ and 4.3±0.2 °2θ. In embodiments, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 10.2±0.2, 18.2±0.2, 17.0±0.2, 17.9±0.2, 4.3±0.2, 19.4±0.2, 21.1±0.2 and 13.0±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these peaks is ±0.1 °2θ.

[0073] In some embodiments, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) XRPD peak at 10.2±0.2, 18.2±0.2, 17.0±0.2, 17.9±0.2, 4.3±0.2, 19.4±0.2, 21.1±0.2 and / or 13.0±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these peaks is ±0.1 °2θ.

[0074] In some embodiments, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) XRPD peak at 10.2±0.2, 18.2±0.2, 17.0±0.2, 17.9±0.2, 4.3±0.2, 19.4±0.2, 21.1±0.2, 13.0±0.2, 8.7±0.2, 7.0±0.2, 20.9±0.2, 15.3±0.2, 26.8±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 15.7±0.2, 17.5±0.2, 13.9±0.2, 20.2±0.2 and / or 18.6±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these peaks is ±0.1 °2θ.

[0075] In one embodiment, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7) XRPD peak at 4.3±0.2, 7.0±0.2, 8.7±0.2, 13.0±0.2, 17.0±0.2, 24.4±0.2 and / or 26.8±0.2 °2θ. In one embodiment, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 4.3±0.2 °2θ. In one embodiment, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 7.0±0.2 °2θ. In one embodiment, Form C is characterized by an XRPD peak at 8.7±0.2 °2θ. In one embodiment, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 13.0±0.2 °2θ. In one embodiment, Form C is characterized by an XRPD peak at 17.0±0.2 °2θ. In one embodiment, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 24.4±0.2 °2θ. In one embodiment, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 26.8±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0076] In some embodiments, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, or more XRPD peaks from FIG 3A. In some embodiments, Form C is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 3A.

[0077] In some embodiments, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising peaks show in Table 3.

[0078] In embodiments, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty-one, twenty-two, twenty-three, twenty-four, twenty-five, twenty-six, twenty-seven, twenty-eight, twenty-nine, thirty, thirty-one, thirty-two, thirty-three, thirty-four, thirty-five, thirty-six, thirty-seven, thirty-eight, thirty-nine, forty, forty-one, forty-two, forty-three, forty-four, forty-five, forty-six, forty-seven, forty-eight, forty-nine, fifty, fifty-one, fifty-two, fifty-three, fifty-four, fifty-five, fifty-six, fifty-seven, fifty-eight, fifty-nine, sixty, sixty-one, sixty-two, sixty-three, sixty-four, sixty-five, sixty-six, sixty-seven, sixty-eight, sixty-nine, or seventy XRPD peaks listed in Table 3.

[0079] In one embodiment, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising about 3 to about 20, from about 5 to about 20, from about 7 to about 20, from about 9 to about 20 or from about 10 to about 20 XRPD peaks listed in Table 3. In another embodiment, Form C is characterized by an XRPD pattern comprising about 3 to about 15, from about 5 to about 15, from about 7 to about 15, from about 9 to about 15 or from about 10 to about 15 XRPD peaks listed in Table 3.

[0080] In some embodiments, Form C exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 125±5℃, 144±5℃, 238±5℃. In embodiments, Form C exhibits a weight loss of about 1.52%from 25±5 ℃ to 160±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram.

[0081] In some embodiments, Form C exhibits a TGA / DSC thermogram substantially similar to that shown in FIG. 3B.Form D

[0082] In one embodiment of a crystalline form of Compound I, the crystalline form of Compound I is Form D. In a further embodiment, Compound I is a pharmaceutically acceptable salt of Compound I. In a further embodiment, Compound I is a sulfate salt of Compound I.

[0083] In one embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 6.5±0.2, 16.3±0.2 and 8.2±0.2°2θ. In embodiments, the XRPD pattern further comprises peaks at 4.7±0.2 and 6.9±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 17.0±0.2, 17.6±0.2 and 5.3±0.2 °2θ. In some embodiment, the variance at any of the foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0084] In another embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) XRPD peak at 6.5±0.2, 16.3±0.2, 8.2±0.2, 4.7±0.2, 6.9±0.2, 17.0±0.2, 17.6±0.2 and / or 5.3±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0085] In one embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) XRPD peak at 6.5±0.2, 16.3±0.2, 8.2±0.2, 4.7±0.2, 6.9±0.2, 17.0±0.2, 17.6±0.2, 5.3±0.2 8.9±0.2, 14.9±0.2, 15.7±0.2, 9.4±0.2, 18.1±0.2, 9.8±0.2, 23.1±0.2, 19.7±0.2, 21.9±0.2, 19.3±0.2, 14.2±0.2, and / or 12.5±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0086] In one embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, or 3) XRPD peak at 4.7±0.2, 5.3±0.2, and / or 6.5±0.2°2θ. In one embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 4.7±0.2 °2θ. In one embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 5.3±0.2 °2θ. In one embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 6.5±0.2°2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0087] In one embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, or more XRPD peaks from FIG 5A. In embodiments, Form D is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 5A.

[0088] In embodiments, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising peaks shown in Table 4.

[0089] In one embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty-one, twenty-two, twenty-three, twenty-four, twenty-five, twenty-six, twenty-seven, twenty-eight, twenty-nine, thirty, thirty-one, thirty-two, thirty-three, thirty-four, thirty-five, thirty-six, thirty-seven, thirty-eight, thirty-nine, forty or forty-one XRPD peaks listed in Table 4.

[0090] In one embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising about 3 to about 20, from about 5 to about 20, from about 7 to about 20, from about 9 to about 20, or from about 10 to about 20 XRPD peaks listed in Table 4. In another embodiment, Form D is characterized by an XRPD pattern comprising about 3 to about 15, from about 5 to about 15, from about 7 to about 15, from about 9 to about 15 or from about 10 to about 15 XRPD peaks listed in Table 4.

[0091] In another embodiment, crystalline Form D of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 95±5℃. In another embodiment, crystalline Form D of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an exothermic peak at 250±5℃. In one embodiment, Form D exhibits a weight loss of about 6%from 25±5 ℃ to 150±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram.

[0092] In embodiments, Form D exhibits a TGA thermogram substantially similar to that shown in FIG. 5B. In embodiments, Form D exhibits a DSC thermogram substantially similar to that shown in FIG. 5C. Form E

[0093] In one embodiment of a crystalline form of Compound I, the crystalline form of Compound I is Form E. In a further embodiment, Compound I is a pharmaceutically acceptable salt of Compound I. In a further embodiment, compound I is a sulfate salt of Compound I.

[0094] In one embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 16.3±0.2, 8.3±0.2 and 15.4±0.2°2θ. In embodiments, the XRPD pattern further comprises peaks at 18.6±0.2 and 18.1±0.2 °2θ. In one embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks at 11.7±0.2, 14.9±0.2 and 12.6±0.2 °2θ. In some embodiment, the variance at any of the foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0095] In another embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) XRPD peak at 16.3±0.2, 8.3±0.2, 15.4±0.2, 18.6±0.2, 18.1±0.2, 11.7±0.2, 14.9±0.2 and / or 12.6±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0096] In one embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) XRPD peak at 16.3±0.2, 8.3±0.2, 15.4±0.2, 18.6±0.2, 18.1±0.2, 11.7±0.2, 14.9±0.2, 12.6±0.2, 21.1±0.2, 14.4±0.2, 12.8±0.2, 7.0±0.2, 7.8±0.2, 17.6±0.2, 20.5±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 19.2±0.2, 16.8±0.2 and / or 9.0 ±0.2 °2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0097] In one embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising at least one (e.g., 1, 2, or 3) XRPD peak at 5.9±0.2, 11.7±0.2 and / or 12.6±0.2 °2θ. In one embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 5.9±0.2 °2θ. In one embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 11.7±0.2 °2θ. In one embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising a peak at 12.6±0.2°2θ. In a further embodiment, the variance at any of these foregoing peaks is ±0.1 °2θ.

[0098] In one embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, or more XRPD peaks from FIG 6A. In embodiments, Form E is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 6A.

[0099] In embodiments, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising peaks shown in Table 5.

[0100] In one embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty-one, twenty-two, twenty-three, twenty-four, twenty-five, twenty-six, twenty-seven, twenty-eight, twenty-nine, thirty, thirty-one, or thirty-two XRPD peaks listed in Table 5.

[0101] In one embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising about 3 to about 20, from about 5 to about 20, from about 7 to about 20, from about 9 to about 20, or from about 10 to about 20 XRPD peaks listed in Table 5. In another embodiment, Form E is characterized by an XRPD pattern comprising about 3 to about 15, from about 5 to about 15, from about 7 to about 15, from about 9 to about 15 or from about 10 to about 15 XRPD peaks listed in Table 5.

[0102] In another embodiment, crystalline Form E of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 95±5℃. In another embodiment, crystalline Form E of Compound I exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an exothermic peak at 250±5℃. In one embodiment, Form E exhibits a weight loss of about 8.4%from 25±5 ℃ to 150±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram.

[0103] In embodiments, Form E exhibits a TGA thermogram substantially similar to that shown in FIG. 6B. In embodiments, Form E exhibits a DSC thermogram substantially similar to that shown in FIG. 6C. Amorphous form

[0104] In one aspect, this disclosure provides an amorphous form of Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In embodiments, the amorphous form is for Compound I.

[0105] In one embodiment of the amorphous form of Compound I, the amorphous form is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 4A.

[0106] In some embodiments, the amorphous form of Compound I is characterized by a glass transition signal at 95±5 ℃ as measured by modulated differential scanning calorimetry (mDSC) . Pharmaceutical Compositions

[0107] In yet another aspect of the present disclosure, a pharmaceutical composition is provided. The pharmaceutical composition comprises, in one embodiment, a therapeutically effective amount of at least one crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , and a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the excipient is an adjuvant, diluent or carrier. In some embodiments, Compound I is a free base. In some embodiments, Compound I is a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, Compound I is a sulfate salt.

[0108] In another embodiment of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of at least one amorphous form of Compound I, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0109] The dosage of the crystalline form of Compound I (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) in the pharmaceutical composition may range from 0.1 mg to 600 mg.

[0110] A crystalline form of Compound I (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , may be used on their own but will generally be administered in the form of a pharmaceutical composition in which Compound I is in association with a pharmaceutically acceptable excipient. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable pharmaceutical formulations are described in, for example, “Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs” , M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

[0111] Depending on the mode of administration, the pharmaceutical composition which is used to administer will comprise from 0.05 to 99%w (percent by weight) , 0.05 to 80%, 0.10 to 70%, or 0.10 to 50%of one or more of Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof, all percentages by weight being based on total composition.

[0112] The pharmaceutical compositions may be administered topically (e.g., to the skin) in the form, e.g., of creams, gels, lotions, solutions, suspensions, or systemically, e.g., by oral administration in the form of tablets, capsules, syrups, powders or granules; or by parenteral administration in the form of a sterile solution, suspension or emulsion for injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion) ; by rectal administration in the form of suppositories; or by inhalation in the form of an aerosol.

[0113] For oral administration the crystalline forms of Compound I (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) may be admixed with an adjuvant or a carrier, for example, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol; a starch, for example, potato starch, corn starch or amylopectin; a cellulose derivative; a binder, for example, gelatine or polyvinylpyrrolidone; and / or a lubricant, for example, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, a wax, paraffin, and the like, and then compressed into tablets.

[0114] In some embodiments, the compositions described herein comprise at least one crystalline form of Compound I, or pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount from about 1.0 to about 30 wt %; from about 1.0 to about 25 wt %; from about 1.0 to about 20 wt %; from about 1.0 to about 15 wt %; from about 1.0 to about 10 wt %; from about 1.0 to about 5 wt%, or from about 1.0 to about 3 wt %.

[0115] In some embodiments, the compositions described herein comprise at least one crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount from about 1.5 to about 30 wt%; from about 1.5 to about 25 wt%; from about 1.5 to about 20 wt%; from about 1.5 to about 15 wt%; from about 1.5 to about 10 wt %; or from about 1.5 to about 5 wt%.

[0116] In some embodiments, the compositions described herein comprise at least one crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount from about 3 to about 30 wt%; from about 3 to about 25 wt %; from about 3 to about 20 wt%; from about 3 to about 15 wt %; from about 3 to about 10 wt %; or from about 3 to about 5 wt%.

[0117] In one embodiment, the compositions described herein comprise at least one crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 1 wt%, about 2 wt%, about 3 wt%, about 4 wt%, about 5 wt%, about 6 wt%, about 7 wt%, about 8 wt%, about 9 wt%, about 10 wt%, about 11 wt%, about 12 wt%, about 13 wt%, about 14 wt%, about 15 wt%, about 16 wt%, about 17 wt%, about 18 wt%, about 19 wt%, about 20 wt%, about 21 wt%, about 22 wt%, about 23 wt%, about 24 wt%, about 25 wt%, about 26 wt%, about 27 wt%, about 28 wt%, about 29 wt%or about 30 wt%.

[0118] In one embodiment, the compositions described herein comprise at least one crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.1 mg to 600 mg, for example, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 450 mg, or 600 mg. In a further embodiment, the compositions described herein comprise at least one crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 1 mg, 2.5 mg or 5 mg.

[0119] The pharmaceutical composition of the present disclosure may be in any solid dosage form suitable for oral administration to a human being.

[0120] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure is a pharmaceutical tablet. Pharmaceutical tablets may be prepared using methods known to those skilled in the art including, for example, dry mixing  / direct compression process.

[0121] In some embodiments, pharmaceutical tablet comprises a tablet core wherein the tablet core comprises the pharmaceutical composition as defined herein and wherein the tablet core has a coating. In some embodiments, the coating is a film coating.

[0122] One or more of the pharmaceutical compositions provided herein is used, in one embodiment, to treat an obstructive disease of the airway in a patient in need thereof. The obstructive disease of the airway, in one embodiment, is asthma, including bronchial, allergic, intrinsic, extrinsic, exercise-induced, drug-induced (including aspirin and NSAID-induced) and dust-induced asthma, both intermittent and persistent and of all severities, and other causes of airway hyper-responsiveness; chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ; bronchitis, including infectious and eosinophilic bronchitis; emphysema; bronchiectasis; cystic fibrosis; sarcoidosis; alpha-1 antitrypsin deficiency; farmer’s lung and related diseases; hypersensitivity pneumonitis; pulmonary fibrosis, including cryptogenic fibrosing alveolitis, idiopathic interstitial pneumonias, fibrosis complicating anti-neoplastic therapy and chronic infection, including tuberculosis and aspergillosis and other fungal infections; complications of lung transplantation; vasculitic and thrombotic disorders of the lung vasculature, and pulmonary hypertension; antitussive activity including treatment of chronic cough associated with inflammatory and secretory conditions of the airways, and iatrogenic cough; acute and chronic rhinitis including rhinitis medicamentosa, and vasomotor rhinitis; perennial and seasonal allergic rhinitis including rhinitis nervosa (hay fever) ; nasal polyposis; acute viral infection including the common cold, and infection due to respiratory syncytial virus, influenza, coronavirus (including SARS) and adenovirus, acute lung injury, adult respiratory distress syndrome (ARDS) , as well as exacerbations of each of the foregoing respiratory tract disease states. In one embodiment, the composition includes an effective amount of at least one crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0123] In one embodiment, the treatment is treatment of asthma (such as bronchial, allergic, intrinsic, extrinsic or dust asthma, particularly chronic or inveterate asthma (for example late asthma or airways hyper-responsiveness) , chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or allergic rhinitis.

[0124] The compositions provided herein can be orally administered, in one embodiment, to a bronchiectasis patient in need of treatment. The bronchiectasis may be in a patient with cystic fibrosis, or a patient that does not have cystic fibrosis (sometimes referred to as “bronchiectasis unrelated to cystic fibrosis” or “non-CF bronchiectasis” ) . Administration schedules can be determined by the user of the method, e.g., a prescribing physician. In one embodiment, administration is once daily. In another embodiment, administration is twice daily. In another embodiment, administration is every other day, 3× per week or 4× per week. Therapeutic Methods

[0125] In yet another aspect of the present disclosure, a method of using an amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof, or at least one crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) for treating a disease or condition is provided. In one embodiment of this aspect, the method comprises administering to a subject in need thereof, a therapeutically effective amount of at least one crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , or an amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof, to the subject.

[0126] In embodiments, the methods or uses disclosed herein comprise administering crystalline forms of Compound I (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) or amorphous form of Compound I, for treating a disease or a condition implicated by abnormal DPP1 activity. In one embodiment, the disease or condition for treating is an obstructive disease of the airway. In embodiments, the disease or condition for treating is asthma (e.g., bronchial, allergic, intrinsic, extrinsic, exercise-induced, drug-induced (including aspirin and NSAID-induced and dust-induced asthma, both intermittent and persistent and of all severities) airway hyper-responsiveness, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , bronchitis (e.g., infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis) , emphysema, cystic fibrosis (CF) , bronchiectasis (e.g., non-CF bronchiectasis (NCFBE) and bronchiectasis associated with CF) , cystic fibrosis; sarcoidosis; alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency, farmer’s lung and related diseases, hypersensitivity pneumonitis, pulmonary fibrosis (also known as lung fibrosis and including idiopathic pulmonary fibrosis, cryptogenic fibrosing alveolitis, idiopathic interstitial pneumonias, fibrosis complicating anti-neoplastic therapy and chronic infection, including tuberculosis and aspergillosis and other fungal infections) , complications of lung transplantation, vasculitic and thrombotic disorders of the lung vasculature, pulmonary hypertension (e.g., pulmonary arterial hypertension) , antitussive activity including treatment of chronic cough associated with inflammatory and secretory conditions of the airways, iatrogenic cough, acute and chronic rhinitis including rhinitis medicamentosa, and vasomotor rhinitis; perennial and seasonal allergic rhinitis including rhinitis nervosa (hay fever) , nasal polyposis; acute viral infection including the common cold, and infection due to a respiratory virus (e.g., respiratory syncytial virus, influenza, coronavirus (including SARS) and adenovirus) , acute lung injury, acute respiratory distress syndrome (ARDS) , as well as exacerbations of each of the foregoing respiratory tract disease states.

[0127] In some embodiments, the disease or condition for treating herein is bronchitis, emphysema, sarcoidosis, alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency, farmer’s lung and related diseases, hypersensitivity pneumonitis, pulmonary fibrosis, complications of lung transplantation, vasculitic and thrombotic disorders of the lung vasculature, pulmonary hypertension, antitussive activity including treatment of chronic cough associated with inflammatory and secretory conditions of the airways, iatrogenic cough, acute and chronic rhinitis including rhinitis medicamentosa, and vasomotor rhinitis; perennial and seasonal allergic rhinitis including rhinitis nervosa (hay fever) , nasal polyposis; acute viral infection including the common cold, and infection due to a respiratory virus, acute lung injury, or acute respiratory distress syndrome (ARDS) .

[0128] In embodiments, the disease or condition for treating herein is selected from arthritis, ulcerative colitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , asthma, lupus nephritis, granulomatosis with polyangiitis (GPA) , chronic rhinosinusitis with nasal polyps, chronic rhinosinusitis without nasyl polyps, hidradenitis suppurativa (HS) or neutrophilic asthma.

[0129] In embodiments, the disease or condition for treating herein is selected from giant cell arteritis, polyarteritis nodosa, anti-GBM disease (Goodpasture’s ) , systemic scleroderma, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic ulcers, Duchenne muscular dystrophy, bronchiolitis obliterans, atopic dermatitis, pyoderma gangrenosum, sweet’s syndrome, dermatomyositis / polymyositis, neutrophilic dermatoses, thrombosis, bronchopulmonary dysplasia, amyotrophic lateral sclerosis, sickle cell anemia, psoriasis, or a ventilator-induced lung injury.

[0130] In embodiments, arthritis is osteoarthritis. In embodiments, arthritis is rheumatoid arthritis.

[0131] In one embodiment, the method of treatment provided herein are used to treat cystic fibrosis (CF) . CF is caused by abnormalities in the CF transmembrane conductance regulator protein, causing chronic lung infections (particularly with Pseudomonas aeruginosa) and excessive inflammation, and leading to bronchiectasis, declining lung function, respiratory insufficiency and quality of life. The inflammatory process is dominated by neutrophils that produce NE, as well as other destructive NSPs including CatG and PR3, that directly act upon extracellular matrix proteins and play a role in the host response to inflammation and infection (Dittrich et al., Eur Respir J. 2018; 51 (3) ) . The methods provided herein employ reversible inhibitors of DPP1. Without wishing to be bound by theory, it is thought that the crystalline forms or amorphous forms of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , administered via the methods provided herein have beneficial effects via inhibiting the activation of NSPs and decreasing inflammation, which in turn leads to a decrease in pulmonary exacerbations, a decrease in the rate of pulmonary exacerbations, and / or an improvement in lung function (e.g., forced expiratory volume in 1 second [FEV1] ) in CF patients.

[0132] In one embodiment, a method is provided for treating CF comprising administering to a CF patient in need of treatment, a composition comprising an effective amount of crystalline forms of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) or amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof. Administration routes include oral administration. Administration schedules and administration periods can be determined by the user of the method, e.g., a prescribing physician. In one embodiment, administration is once daily. In another embodiment, administration is twice daily. In another embodiment, administration is every other day, every third day, 3× per week or 4× per week.

[0133] In one CF treatment method, a composition comprising an effective amount of a crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) or an amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a CF patient in need of treatment for an administration period. The method comprises improving the lung function of the patient during the administration period, as compared to the lung function of the patient prior to the administration period. In a further embodiment, the crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof or the amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally, once daily. The improvement in lung function in one embodiment, is measured by spirometry.

[0134] In embodiments, an effective amount of a crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , an amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating heart failure. In some embodiment, heart failure is heart failure with reduced ejection fraction. In some embodiments, heart failure is heart failure with preserved ejection fraction.

[0135] In yet another embodiment of the disclosure, a method for treating ischemia / reperfusion (IR) injury is provide, comprising administering to a patient in need of treatment, an effective amount of a crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , an amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition of the present disclosure to the patient in need of treatment. The IR injury, in one embodiment, is due to Heart transplantation (HTX) . As such, in one embodiment, the patient is a heart transplant recipient. In a further embodiment, the patient is administered a crystalline form of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an amorphous form of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition of the present disclosure during heart transplantation or subsequent to heart transplantation. In yet even a further embodiment, the crystalline form of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the amorphous form of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an oral composition and is administered once daily to the patient in need of treatment.

[0136] Treating the IR injury in one embodiment, comprises improving left-ventricular (LV) graft function. Graft function can be measured, in one embodiment, by measuring LV systolic function, e.g., by measuring left-ventricular systolic pressure (LVSP) , developed pressure, maximal slope of systolic pressure increment (dP / dtmax) , and / or rate pressure product (mmHg*bpm) .

[0137] In one embodiment, treating IR injury comprises increasing the patient’s LVSP (mmHg) during or subsequent to the administration period, as compared to the patient’s LVSP (mmHg) prior to the administration period. In one embodiment, treating IR injury comprises increasing the patient’s developed pressure (mmHg) during or subsequent to the administration period, as compared to the patient’s developed pressure (mmHg) prior to the administration period. In yet another embodiment, treating IR injury in a patient in need of treatment comprises increasing the maximal slope of systolic pressure increment (dP / dtmax) for the patient during or subsequent to the administration period, as compared to the maximal slope of systolic pressure increment (dP / dtmax) for the patient prior to the administration period. In even yet another embodiment, treating IR injury in a patient in need of treatment comprises increasing the patient’s rate pressure product during or subsequent to the administration period, as compared to the patient’s rate pressure product prior to the administration period.

[0138] In embodiments, an effective amount of a crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , an amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating liver injury. In embodiments, the liver injury is acute liver injury. In embodiments, the liver injury is drug-induced acute liver injury. In one embodiment, the liver injury is acetaminophen (APAP) -induced acute liver injury. In one embodiment, the liver injury is caused by acetaminophen overdose. In embodiment, the liver injury is caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) , such as ibuprofen, diclofenac, and naproxen. In one embodiment, the treatment of ALI is a prophylactic treatment

[0139] In embodiments, an effective amount of a crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , an amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating sepsis. In one embodiment, sepsis is a consequence of the patient’s response to overwhelming bacterial infection. In one embodiment, the treatment of sepsis prevents organ dysfunction and death of the patient.

[0140] In one embodiment of a method provided herein, a composition comprising crystalline forms or amorphous forms of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , is administered to a bronchiectasis patient in need of treatment for an administration period. Bronchiectasis is considered a pathological endpoint that results from many disease processes and is a persistent or progressive condition characterized by dilated thick-walled bronchi. The symptoms vary from intermittent episodes of expectoration and infection localized to the region of the lung that is affected to persistent daily expectoration often of large volumes of purulent sputum. Bronchiectasis may be associated with other non-specific respiratory symptoms. The underlying pathological process of bronchiectasis, without wishing to be bound by theory, has been reported as damage to the airways which results from an event or series of events where inflammation is central to the process (Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, July 2010, V. 65 (Suppl 1) , incorporated by reference herein in its entirety for all purposes) .

[0141] Bronchiectasis is considered a pathological endpoint that results from many disease processes and is a persistent or progressive condition characterized by dilated thick-walled bronchi. The symptoms vary from intermittent episodes of expectoration and infection localized to the region of the lung that is affected to persistent daily expectoration often of large volumes of purulent sputum. Bronchiectasis may be associated with other non-specific respiratory symptoms. The underlying pathological process of bronchiectasis, without wishing to be bound by theory, has been reported as damage to the airways which results from an event or series of events where inflammation is central to the process (Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, July 2010, V. 65 (Suppl 1) , incorporated by reference herein in its entirety for all purposes) .

[0142] The methods provided herein employ reversible inhibitors of DPP1. Without wishing to be bound by theory, it is thought that the crystalline forms or amorphous forms of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof , administered via the methods provided herein have beneficial effects via decreasing inflammation and mucus hypersecretion, which in some embodiments, leads to a decrease in pulmonary exacerbations, a decrease in the rate of pulmonary exacerbations, and / or an improvement in lung function (cough, sputum production, and forced expiratory volume in 1 second [FEV1] ) in bronchiectasis patients. Without wishing to be bound by theory, it is thought that the methods provided herein modify bronchiectasis progression by reducing the accelerated rate of lung function decline or lung tissue destruction.

[0143] The improvement in lung function in one embodiment, is measured by spirometry.

[0144] Improving the lung function of the patient, in one embodiment, comprises increasing the patient’s forced expiratory volume in 1 second (FEV1) , increasing the patient’s forced vital capacity (FVC) , increasing the patient’s peak expiratory flow rate (PEFR) , or increasing the patient’s forced expiratory flow between 25%and 75%of FVC (FEF (25-75%) ) , as compared to the respective value prior to the administration period. Increasing, in one embodiment, is by about 5%, by about 10%, by about 15%, by about 20%, by about 25%, by about 30%, by about 35%, by about 40%, by about 45%or by about 50%of the respective value. Increasing, in one embodiment, is by at least about 5%, by at least about 10%, by at least about 15%, by at least about 20%, by at least about 25%, by at least about 30%, by at least about 35%, by at least about 40%, by at least about 45%or by at least about 50%. In yet another embodiment, the increasing is by about 5%to about 50%, by about 5%to about 40%, by about 5%to about 30%or by about 5%to about 20%. In even another embodiment, increasing is by about 10%to about 50%, by about 15%to about 50%, by about 20%to about 50%, or by about 25%to about 50%.

[0145] In one embodiment, the bronchiectasis is non-CF bronchiectasis.

[0146] In one embodiment, the method for treating bronchiectasis comprises improving lung function of the patient during the administration period, as compared to the lung function of the patient prior to the administration period.

[0147] A pulmonary exacerbation, in one embodiment, is characterized by three or more of the following symptoms exhibited for at least 48 hours by the patient: (1) increased cough; (2) increased sputum volume or change in sputum consistency; (3) increased sputum purulence; (4) increased breathlessness and / or decreased exercise tolerance; (5) fatigue and / or malaise; (6) hemoptysis. In a further embodiment, the three or more symptoms result in a physician’s decision to prescribe an antibiotic (s) to the patient exhibiting the symptoms.

[0148] In one embodiment of a method for treating bronchiectasis, the method comprises decreasing the rate of pulmonary exacerbation in the subject, compared to the rate of pulmonary exacerbation experienced by the subject prior to the administration period of the composition, or compared to a control subject with bronchiectasis that is not subject to the method of treatment. In a further embodiment, the bronchiectasis is non-CF bronchiectasis.

[0149] In one embodiment, the method of treatment provided herein is used to treat chronic rhinosinusitis (CRS) . The chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) , or chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) . In some embodiments, the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) . In some embodiments, the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) . In some embodiments, the chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis. In some embodiments, the refractory chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) . In some embodiments, the refractory chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) .

[0150] In some embodiments, the subject exhibits one or more symptoms of CRS. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS are: (a) nasal congestion; (b) nasal obstruction; (c) nasal discharge; (d) post-nasal drip; (e) facial pressure; (f) facial pain; (g) facial fullness; (h) reduced smell; (i) depression; (j) mucosal edema; (k) mucopurulent discharge; (l) obstruction of the middle meatus; (m) mucosal changes within the ostiomeatal complex and sinuses; (n) rhinorrhea; or (o) any combinations thereof. In some embodiments, obstruction of the middle meatus is mucosal obstruction, edematous obstruction, or a combination thereof.

[0151] In some embodiments, the administration of the pharmaceutical composition reduces, diminishes the severity of, delays the onset of, or eliminates one or more symptoms of CRS. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS are: (a) nasal congestion; (b) nasal obstruction; (c) nasal discharge; (d) post-nasal drip; (e) facial pressure; (f) facial pain; (g) facial fullness; (h) reduced smell; (i) depression; (j) mucosal edema; (k) mucopurulent discharge; (l) obstruction of the middle meatus; (m) mucosal changes within the ostiomeatal complex and sinuses; (n) rhinorrhea; (o) or any combinations thereof. In some embodiments, the administration of the pharmaceutical composition enhances sinus drainage.

[0152] In some embodiments, the methods comprise reducing a composite severity score of one or more symptoms of CRS. As used herein, the “composite severity score” is a quantitative measure of all the symptoms of CRS exhibited by the subject. In some embodiments, the composite severity score is a sum total of all the daily symptoms exhibited by the subject. In some embodiments, the composite severity score is reduced during or subsequent to the administration period, as compared to the composite severity score measured prior to the administration period. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS exhibited by the subject may be any symptoms described herein or known in the art to be associated with CRS. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS are: nasal congestion, reduced smell, rhinorrhea, or any combination thereof. In some embodiments, the rhinorrhea is anterior rhinorrhea. In some embodiments, the rhinorrhea is posterior rhinorrhea.

[0153] In some embodiments, the methods comprise decreasing the Sino-Nasal Outcome Test-22 (SNOT-22) score of the subject during the administration period or subsequent to the administration period, compared to the SNOT-22 score of the subject prior to the administration period. As used herein, “SNOT-22” is a patient-reported measure of outcome developed for use in CRS with or without nasal polyps and contains 22 individual questions. The questions cover a broad range of health and health-related quality of life problems including physical problems, functional limitations and emotional consequences. The theoretical range of the SNOT-22 score is 0-110, with lower scores implying a better health-related quality of life. Further details of SNOT-22 are provided in Hopkins, et al., Clin. Otolaryngol. 2009, 34, 447–454, and Kennedy, et al., Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 October; 111 (4) : 246–251, the contents of which are incorporated herein by reference in its entirety.

[0154] Hidradenitis suppurativa (HS) is a chronic relapsing inflammatory disorder. The symptoms include skin lesions that are often associated hair follicles, and may be painful, inflamed and / or swollen. In some cases, when the skin lesions heal, they can recur, and may lead to tunnels under the skin and progressive scarring. Since HS is a chronic condition, it can persist for many years and also, worsen over time, with serious effects on quality of life, physochological and emotional well-being. In fact, HS pateints have increased rates of anxiety and depression with a risk of suicide two and a half times that of the general population.

[0155] HS patients are categorized according to disease severity, termed Hurley staging, as mild (Stage I) , moderate (Stage II) , or severe (Stage III) . Although more than 200,000 cases of HS are diagnosed in the U.S. per year, this disease can be difficult to diagnose and requires specialized care. HS may be mistaken for an infection, an ingrown hair or other conditions. Moreover, current treatment options are limited and lack efficacy.

[0156] In one aspect, a method of treating HS in a subject in need thereof is provided. The method comprises in one embodiment, administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of crystalline forms or amorphous forms of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) . In a further embodiment, the method of treating HS comprises reducing neutrophilic inflammation in the subject.

[0157] The HS in one embodiment, is Hurley Stage I HS, Hurley Stage II HS or Hurley Stage III HS. In some embodiments, the HS is Hurley Stage I HS. In some embodiments, the HS is Hurley Stage II HS. In some embodiments, the HS is Hurley Stage III HS.

[0158] In some embodiments, the disorder mediated by dipeptidyl peptidase 1 (DPP1) is Granulomatosis with polyangiitis (GPA) .

[0159] In embodiments, an effective amount of a crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , an amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition of the present disclosure is administered to a patient in need of a method as disclosed herein once daily during an administration period. In embodiments, an effective amount of a crystalline form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, or any combination thereof) , an amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition of the present disclosure is administered to a patient in need of a method as disclosed herein orally. Examples

[0160] Compound I can be prepared according to the methods disclosed in WIPO Patent Appln Pub. No. WO 2016 / 038007 which is incorporated herein for all purposes. The following examples are used to assist in describing the present disclosure, but should not be seen as limiting the present disclosure in any way.Example 1: Slurry experimental for Compound I

[0161] The slurry experiments are conducted according to the following steps.

[0162] Weigh ～15 mg of compound into an HPLC vial.

[0163] Add 0.5 mL of solvent to form a suspension.

[0164] Stir the prepared suspension with a speed of 1000 rpm at RT on a magnetic stirrer.

[0165] After slurry for a period of time, isolate the remaining solids by centrifugation (10000 rpm, 2 min) for XRPD analysis.

[0166] The results of the slurry experiments of Compound I are summarized in Table 6.

[0167] In experiments A4 and A5 of Table 6, gel-like solids were obtained after slurry at RT. The sample was transferred to temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 1 day and the solids were still gel-like. In experiments A1, A2, A3, A6, A7 and A8 of Table 6, a white suspension with some gel-like solids was obtained after slurry at RT. The sample was transferred to temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 1 day and a suspension was obtained.Example 2: Solubility of Compound I at room temperature

[0168] The solubility of Compound I was estimated in 8 solvent systems. The solubility data obtained is shown in Table 7. Example 3: Preparation and characterization of crystalline Forms A, B, C, D and E of  Compound IForm A

[0169] Crystalline Form A is prepared via slurry of amorphous Compound I starting material in MeOH / H2O (1: 9, v / v) at RT for 1 day, followed by temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 1 day (see experiment A3 of Table 6) .

[0170] 15.3 mg of amorphous Compound I was added into an HPLC vial. 0.5 mL of MeOH / H2O (1:9, v / v) was added to the vial, and mixture was stirred (1000 rpm) on a magnetic stirrer at RT. After stirring for 18.5 hours, a white suspension was obtained. Continue stirring (1000 rpm) under temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 24 hours.

[0171] The solids were isolated by centrifuging the suspension (10000 rpm, 2 min) . The solids were transferred to the ambient conditions for air-drying for 6.5 hours, followed by vacuum drying at RT for 15.5 hours, no XRPD form change was observed.

[0172] TGA result showed that Form A exhibits a weight loss of about 0.98%from about 25.1 ℃ to about 120 ℃. DSC result showed one endotherm at about 140.5 ℃ (peak temperature) . Based on the TGA weight loss and neat DSC before 100 ℃, Form A was determined to be an anhydrate.

[0173] A summary of the XRPD peaks of Form A is found below in Table 8. Form B

[0174] Crystalline Form B of Compound I was prepared via slurry of amorphous Compound I starting material in ACN / H2O (1: 9, v / v) at RT for 1 day, followed by temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 1 day.

[0175] 15.5 mg of amorphous Compound I was added into an HPLC vial. 0.5 mL of ACN / H2O (1:9, v / v) was added to the vial and the mixture was stirred (1000 rpm) on a magnetic stirrer at RT.

[0176] After stirring for 18.5 hours, gel-like solids were obtained. The reaction mixture was stirred (1000 rpm) under temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 24 hours and the solids were still gel-like.

[0177] The solids were isolated by centrifuging the suspension (10000 rpm, 2 min) . The solids were transferred to the ambient conditions for air-drying for 6.5 hours, followed by vacuum drying at RT for 15.5 hours. After vacuum drying of the solids, the Form B sample converted to Form A.

[0178] A summary of the XRPD peaks of Form B is found below in Table 9. Form C

[0179] Crystalline Form C of Compound I was prepared via slurry of amorphous Compound I in Acetone / n-Heptane (1: 9, v / v) at RT for 1 day, followed by temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 1 day.

[0180] 41.8 mg of amorphous Compound I was added into a glass vial. 1.5 mL of Acetone / n-Heptane (1: 9, v / v) was added to the vial and the mixture in the vial was stirred (1000 rpm) on a magnetic stirrer at RT for 2 min. The mixture in the vial turned in to gel-like solid.

[0181] The mixture was stirred (1000 rpm) under temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 43 hours and a white suspension was obtained.

[0182] The suspension centrifuged (10000 rpm, 2 min) to isolate the solids. The solids were transferred to the ambient conditions for air-drying for 2.5 hours, and then stored (sealed) at RT for ～2.5 days.

[0183] TGA result showed that Form C exhibits a weight loss of about 1.52%from about 24.8 ℃ to about 160 ℃.

[0184] DSC result of Form C showed three endotherms at about 124.9 ℃, about 144.7 ℃ and about 238.2 ℃ (peak temperature) .

[0185] After heating Form C to 130 ℃, followed by cooling down and being exposed to ambient conditions, the sample converted to Form A. After the sample was further to heat to 160 ℃ via the same method, the sample converted to amorphous.

[0186] A summary of the XRPD peaks of Form C is found below in Table 10. Form D

[0187] Crystalline Form D was prepared according to the following procedure.

[0188] 15.1 mg of amorphous Compound I was added into an HPLC vial. 0.4 mL of IPA / n-Heptane (1: 9, v / v) and 6.9 μL of 4 M H2SO4 was added into the vial. The resulting mixture in the vial was stirred (1000 rpm) on a magnetic stirrer at RT for 20 hours and a white suspension with some gel-like solids were observed. Stirring (1000 rpm) of the mixture was continued under temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 20.5 hours and a white suspension was obtained.

[0189] The solids in the reaction mixture were isolated through centrifuging the suspension (10000 rpm, 2 min) . The solid was ttransferred to vacuum drying at RT for 2 hours. Temperature cycling procedure: heat to 50 ℃ in 0.5 hours and then hold at 50 ℃ for 2 hours; then cool to 5 ℃ at a rate of 0.1 ℃ / min and then hold at 5 ℃ for 2 hours. Run this program in cycles.

[0190] The XPRD spectrum of Form D was shown in FIG. 5A.

[0191] TGA result showed that Form D exhibits a weight loss of about 6%from about 25 ℃ to about 150 ℃. DSC result of Form D showed one endothermic peak at about 95 ℃ (peak temperature) and an exothermic peak at about 250 ℃.

[0192] A summary of the XRPD peaks of Form D is found below in Table 11. Form E

[0193] Crystalline Form E was prepared according to the following procedure.

[0194] 14.9 mg of amorphous Compound I was added into an HPLC vial. 0.4 mL of MTBE / n-Heptane (1: 9, v / v) and 6.9 μL of 4 M H2SO4 was added into the vial. The resulting mixture in the vial was stirred (1000 rpm) on a magnetic stirrer at RT for 20 hours and a white suspension with some gel-like solids were observed. Stirring (1000 rpm) of the mixture was continued under temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 20.5 hours and a white suspension was obtained.

[0195] The solids in the reaction mixture was isolated through centrifuging the suspension (10000 rpm, 2 min) . The solid was ttransferred to vacuum drying at RT for 2 hours. Temperature cycling procedure: heat to 50 ℃ in 0.5 hours and then hold at 50 ℃ for 2 hours; then cool to 5 ℃ at a rate of 0.1 ℃ / min and then hold at 5 ℃ for 2 hours. Run this program in cycles.

[0196] The XPRD spectrum of Form E was shown in FIG. 6A.

[0197] TGA result (FIG. 6B) showed that Form E exhibits a weight loss of about 8.4%from about 28 ℃ to about 150 ℃. DSC result (FIG. 6C) of Form E showed one endothermic peak at about 95 ℃ (peak temperature) and an exothermic peak at about 250 ℃.

[0198] A summary of the XRPD peaks of Form E is found below in Table 12. Example 4: Amorphous form of Compound I

[0199] The amorphous form of Compound I is prepared according to the synthesis scheme and steps below.

[0200] Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] carbamate

[0201] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate (2.5 g, 6.40 mmol, 1.00 equiv) , 6-bromo-1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidine] (2.1 g, 6.40 mmol, 1.00 equiv) and Na2CO3 (1.7 g, 16.01 mmol, 2.50 equiv) in dioxane (25 mL) and H2O (5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (0.47 g, 0.64 mmol, 0.10 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (10: 1 to 1: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] carbamate (2.7 g, 80.49%) as a light yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 508.

[0202] Synthesis of (2S) -2-amino-3- {2-fluoro-4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} propanenitrile

[0203] To a solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] carbamate (2.4 g, 4.73 mmol, 1.00 equiv) in ACN (20 mL) was added TsOH. H2O (2.4 g, 14.18 mmol, 3.00 equiv) at 0℃. The resulting mixture was stirred for 3 h at 0℃ to room temperature. The reaction mixture was adjusted pH to 8 with NaHCO3 (5N) , extracted with EtOAc (4x50 mL) . The organic layer was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (10: 1 to 1: 2) to afford (2S) -2-amino-3- {2-fluoro-4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} propanenitrile (1.6 g, 83.05%) as an off white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 408.

[0204] Synthesis of N- [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] -2-azabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide

[0205] To a stirred solution of 2-azabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid hydrochloride (2.0 g, 10.79 mmol, 1.10 equiv) and DIEA (7.61 g, 58.89 mmol, 6.00 equiv) in DMF (50 mL) were added HATU (5.6 g, 14.72 mmol, 1.50 equiv) and (2S) -2-amino-3- {2-fluoro-4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} propanenitrile (4.0 g, 9.81 mmol, 1.00 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0℃ to room temperature. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, C18; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 300 min; detector, UV 254 nm. This resulted in N- [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] -2-azabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxamide (3.3 g, 57.1%yield) as a white solid.

[0206] LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 545.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (br, 1H) , 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.61 –7.54 (m, 2H) , 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 4.98 –4.96 (m, 1H) , 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.46 (t, J =6.1 Hz, 2H) , 3.47 –3.44 (m, 1H) , 3.30 –3.15 (m, 2H) , 2.86 (s, 2H) , 2.65 –2.63 (m, 2H) , 2.29 –2.02 (m, 4H) , 1.79 –1.77 (m, 1H) , 1.66 –1.63 (m, 3H) , 1.58 –1.44 (m, 7H) .

[0207] 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -117.30.

[0208] The XRPD of the amorphous material of Compound I is shown in FIG. 4A. The mDSC spectrum (FIG. 4B) showed the amorphous form of Compound I exhibits a glass transition signal at about 94.8 ℃ (inflection temperature) .Example 5: Salt screening of Compound I

[0209] Salt screening of compound I with additional types of acids are performed. No salt hits were observed in a 1st round of salt screening experiment. Additional acid and 0.5 mL of EtOAc / n-Heptane (1: 9, v / v) were added to the remaining solids for a second round of slurry experiments. However, no crystalline salt hit was obtained from two rounds of screening. The results are these salt screenings are included in Table 13.

[0210] For experiments 2 and 8, gel-like solids were obtained after stirring at RT for 1 day. The sample was transferred to temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 1 day and the solids were still gel-like.

[0211] For experiment 1, white suspension with some gel-like solids were obtained after stirring at RT for 1 day. The sample was transferred to temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 1 day and the solids were still gel-like.

[0212] For experiments 3 to 7, white suspension with some gel-like solids were obtained after stirring at RT for 1 day. The sample was transferred to temperature cycling (50-5 ℃, 0.1 ℃ / min) for 1 day and suspension was obtained.Example 6: General experimental techniques

[0213] Unless otherwise specified, all characterization data were obtained using the following procedures: X-ray Powder Diffraction (XRPD)

[0214] XRPD analysis was performed using PANalytical X-ray powder diffractometers.

[0215] The XRPD parameters are listed in Table 14. Thermogravimetry analysis / differential scanning calorimetry (TGA / DSC) and modulated  differential scanning calorimetr m (DSC)

[0216] TGA data were collected using a TA Discovery TGA5500 from TA Instruments. DSC and mDSC was performed using a TA Discovery DSC2500 from TA Instruments. Detailed parameters used for TGA, DSC and mDSC are listed in Table 15 and Table 16.

Claims

1.A crystalline form of Compound I, or pharmaceutically acceptable salt thereof 2.The crystalline form of claim 1, wherein Compound I is in the free base form.3.The crystalline form of claim 1 or 2, wherein the crystalline form is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 14.6±0.2, 11.5±0.2 and 16.4±0.2 °2θ.4.The crystalline form of claim 3, wherein the XRPD pattern further comprises peaks at 18.7±0.2 and 17.8±0.2 °2θ.5.The crystalline form of claim 3 or 4, wherein the XRPD pattern further comprises peaks at 19.3±0.2, 10.3±0.2 and 20.0±0.2 °2θ.6.The crystalline form of any one of claims 1-5, wherein the crystalline form is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 1A.7.The crystalline form of any one of claims 1-6, wherein the crystalline form exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 140±5℃.8.The crystalline form of any one of claims 1-7, wherein the crystalline form exhibits weight loss of about 1%from 25±5 ℃ to 120±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram.9.The crystalline form of any one of claims 1-8, wherein the crystalline form is anhydrate.10.The crystalline form of claim 1 or 2, wherein the crystalline form is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 16.2±0.2, 14.5±0.2 and 11.4±0.2 °2θ.11.The crystalline form of claim 10, wherein the XRPD pattern further comprises peaks at 10.2±0.2 and 18.5±0.2 °2θ.12.The crystalline form of claim 10 or 11, wherein the XRPD pattern further comprises peaks at 18.8±0.2, 19.5±0.2 and 17.7±0.2 °2θ.13.The crystalline form of any one of claims 1-2 or 10-12, wherein the crystalline form is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 2.14.The crystalline form of claim 1 or 2, wherein the crystalline form is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 10.2±0.2, 18.2±0.2 and 17.0±0.2 °2θ.15.The crystalline form of any claim 14, wherein the XRPD pattern further comprises peaks at 17.9±0.2 °2θ and 4.3±0.2 °2θ.16.The crystalline form of any one of claims 14-15, wherein the XRPD pattern further comprises peaks at 19.4±0.2, 21.1±0.2 and 13.0±0.2 °2θ.17.The crystalline form of any one of claims 1-2 or 14-16, wherein the crystalline form is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 3A.18.The crystalline form of any one of claims 1-2 or 14-17, wherein the crystalline form exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising endothermic peaks at 125±5℃, 144±5℃, and 238±5℃.19.The crystalline form of any one of claims 1-2 or 14-18, wherein the crystalline form exhibits weight loss of about 1.52%from 25±5 ℃ to 160±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram.20.The crystalline form of claim 1, wherein Compound I is a pharmaceutically acceptable sulfate salt.21.The crystalline form of claim 20, wherein Compound I is a sulfate salt.22.The crystalline form of claim 20 or 21, wherein the crystalline form is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 6.5±0.2, 16.3±0.2 and 8.2±0.2 °2θ.23.The crystalline form of any one of claims 20-22, wherein the XRPD pattern further comprises peaks at 4.7±0.2 and 6.9±0.2 °2θ.24.The crystalline form of any one of claims 20-23, wherein the XRPD pattern further comprises peaks at 17.0±0.2, 17.6±0.2 and 5.3±0.2 °2θ.25.The crystalline form of any one of claims 20-24, wherein the crystalline form is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 5A.26.The crystalline form of any one of claims 20-25, wherein the crystalline form exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 95±5℃.27.The crystalline form of any one of claims 20-26, wherein the crystalline form exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an exothermic peak at 250±5℃.28.The crystalline form of any one of claims 20-27, wherein the crystalline form exhibits weight loss of about 6%from 25±5 ℃ to 150±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram.29.The crystalline form of claim 1 or 20, wherein the crystalline form is characterized by an XRPD pattern comprising peaks at 16.3±0.2, 8.3±0.2 and 15.4±0.2 °2θ.30.The crystalline form of claim 29, wherein the XRPD pattern further comprises peaks at 18.6±0.2 and 18.1±0.2 °2θ.31.The crystalline form of any one of claims 29-30, wherein the XRPD pattern further comprises peaks at 11.7±0.2, 14.9±0.2 and 12.6±0.2 °2θ.32.The crystalline form of any one of claims 29-31, wherein the crystalline form is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 6A.33.The crystalline form of any one of claims 29-32, wherein the crystalline form exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 95±5℃.34.The crystalline form of any one of claims 29-33, wherein the crystalline form exhibits a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an exothermic peak at 250±5℃.35.The crystalline form of any one of claims 29-34, wherein the crystalline form exhibits weight loss of about 8.4%from 28±5 ℃ to 150±5 ℃ as measured by thermogravimetry analysis (TGA) thermogram.36.An amorphous form of Compound I or pharmaceutically acceptable salt thereof 37.The amorphous form of claim 36, wherein the amorphous form is characterized by an XRPD pattern substantially similar to that shown in FIG. 4A.38.The amorphous form of claim 36 or 37, wherein the amorphous form is characterized by a glass transition signal at 95±5 ℃ as measured by modulated differential scanning calorimetry (mDSC) .39.A pharmaceutical composition comprising a crystalline form of any one of claims 1-35 and a pharmaceutically acceptable excipient.40.A pharmaceutical composition comprising an amorphous form of any one of claims 36-38 and a pharmaceutically acceptable excipient.41.A method of treating an obstructive disease of the airway in a patient in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or a pharmaceutical composition of claim 39 or 40 to the subject.42.The method of claim 41, wherein the obstructive disease of the airway is asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , bronchitis, emphysema, cystic fibrosis (CF) , bronchiectasis, sarcoidosis, alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency, farmer’s lung and related diseases, hypersensitivity pneumonitis, pulmonary fibrosis, complications of lung transplantation, vasculitic and thrombotic disorders of the lung vasculature, pulmonary hypertension, antitussive activity including treatment of chronic cough associated with inflammatory and secretory conditions of the airways, iatrogenic cough, acute and chronic rhinitis including rhinitis medicamentosa, and vasomotor rhinitis; perennial and seasonal allergic rhinitis including rhinitis nervosa (hay fever) , nasal polyposis; acute viral infection including the common cold, and infection due to a respiratory virus, acute lung injury, or acute respiratory distress syndrome (ARDS) .43.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is asthma.44.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is acute respiratory distress syndrome (ARDS) .45.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is bronchitis.46.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is pulmonary fibrosis.47.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is emphysema.48.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is cystic fibrosis (CF) .49.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is bronchiectasis.50.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is sarcoidosis.51.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency.52.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is farmer’s lung.53.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is hypersensitivity pneumonitis.54.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is a complication of lung transplantation.55.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is a vasculitic or thrombotic disorder of the lung vasculature.56.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is pulmonary hypertension.57.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is iatrogenic cough.58.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is acute rhinitis.59.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is chronic rhinitis.60.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is rhinitis medicamentosa or vasomotor rhinitis.61.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is nasal polyposis.62.The method of claim 41 or 42, wherein the obstructive disease of the airway is COPD.63.The method of claim 43, wherein the asthma is bronchial, allergic, intrinsic, extrinsic, exercise-induced or drug-induced asthma.64.The method of claim 45, wherein the bronchitis is infectious bronchitis or eosinophilic bronchitis.65.The method of claim 46, wherein the pulmonary fibrosis is idiopathic pulmonary fibrosis, cryptogenic fibrosing alveolitis, idiopathic interstitial pneumonia, or fibrosis complicating anti-neoplastic therapy or chronic infection.66.The method of claim 49, wherein the bronchiectasis is non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFBE) .67.The method of claim 49, wherein the bronchiectasis is associated with cystic fibrosis.68.The method of claim 56, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension.69.The method of claim 56, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary hypertension due to left heart disease.70.The method of claim 56, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary hypertension associated with chronic lung disease.71.A method for treating cystic fibrosis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.72.The method of claim 71, wherein the treating comprises improving the lung function of the patient, as compared to the lung function of the patient prior to treatment.73.The method of claim 72, wherein improving lung function of the patient comprises increasing the patient’s forced expiratory volume in 1 second (FEV1) , increasing the patient’s forced vital capacity (FVC) , increasing the patient’s peak expiratory flow rate (PEFR) , or increasing the patient’s forced expiratory flow between 25%and 75%of FVC (FEF (25-75%) ) , as compared to the respective value for the patient prior treatment.74.The method of claim 71 or 72, wherein the lung function is measured by spirometry.75.A method for treating bronchiectasis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.76.The method of claim 75, wherein the bronchiectasis is non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFBE) .77.The method of claim 75, wherein the bronchiectasis is associated with cystic fibrosis.78.The method of any one of claims 75-77, wherein treating comprises improving the lung function of the patient, as compared to the lung function of the patient prior to treatment.79.The method of claim 78, wherein improving lung function of the patient comprises increasing the patient’s forced expiratory volume in 1 second (FEV1) , increasing the patient’s forced vital capacity (FVC) , increasing the patient’s peak expiratory flow rate (PEFR) , or increasing the patient’s forced expiratory flow between 25%and 75%of FVC (FEF (25-75%) ) , as compared to the respective value for the patient prior to treatment.80.The method of claim 78 or 79, wherein the lung function is measured by spirometry.81.The method of any one of claims 77-79, wherein treating comprises decreasing the rate of pulmonary exacerbation, as compared to the rate of pulmonary exacerbation of the patient prior to treatment.82.The method of any one of claims 77-81, wherein treating comprises increasing the time to first pulmonary exacerbation, as compared to an untreated patient.83.The method of claim 71-82, wherein the pulmonary exacerbation is characterized by three or more of the following symptoms exhibited for at least 48 hours by the patient: (1) increased cough; (2) increased sputum volume or change in sputum consistency; (3) increased sputum purulence; (4) increased breathlessness and / or decreased exercise tolerance; (5) fatigue and / or malaise; (6) hemoptysis.84.A method for treating chronic rhinosinusitis (CRS) in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of claim any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.85.The method of claim 84, wherein the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) .86.The method of claim 84, wherein the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) .87.The method of any one of claims 84-86, wherein the chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis.88.The method of any one of claims 84-87, wherein treating comprises reducing, diminishing the severity of, delaying the onset of, or eliminating one or more symptoms of CRS.89.The method of claim 88, wherein the one or more symptoms of CRS is nasal congestion; nasal obstruction; nasal discharge; post-nasal drip; facial pressure; facial pain; facial fullness; reduced smell; depression; mucosal edema; mucopurulent discharge; obstruction of the middle meatus; mucosal changes within the ostiomeatal complex and sinuses; or rhinorrhea.90.A method for treating hidradenitis suppurativa (HS) in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, an amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.91.The method of claim 90, wherein the hidradenitis suppurativa (HS) is Hurley stage I.92.The method of claim 90, wherein the hidradenitis suppurativa (HS) is Hurley stage II.93.The method of claim 90, wherein the hidradenitis suppurativa (HS) is Hurley stage III.94.A method for treating cancer in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, an amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.95.The method of claim 94, wherein the cancer is a metastatic cancer.96.The method of claim 94, wherein the metastatic cancer is breast to lung metastatic cancer.97.The method of claim 94, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of breast cancer to the brain, bone, pancreas, lymph nodes or liver.98.The method of claim 94, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of bone cancer to the lung.99.The method of claim 94, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of colorectal cancer to the peritoneum, the pancreas, the stomach, the lung, the liver, the kidney, or the spleen.100.The method of claim 94, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of stomach cancer to the mesentery, the spleen, the pancreas, the lung, the liver, the adrenal gland, or the ovary.101.The method of claim 94, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of liver cancer to the intestine, spleen, pancreas, stomach, lung, or the kidney.102.The method of claim 94, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of lymphoma to the kidney, ovary, liver, bladder, or the spleen.103.A method for treating lupus nephritis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.104.A method for treating arthritis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.105.A method for treating inflammatory bowel disease (IBD) in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.106.The method of claim 105, wherein the inflammatory bowel disease (IBD) is Crohn’s disease.107.The method of claim 105, wherein the inflammatory bowel disease (IBD) is ulcerative colitis.108.A method for treating an anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.109.The method of claim 108, wherein the ANCA associated disease is granulomatosis with polyangiitis (GPA) .110.The method of claim 108, wherein the ANCA associated disease is microscopic polyangiitis (MPA) .111.A method for treating a disease in a patient in need thereof comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40, wherein the disease is giant cell arteritis, polyarteritis nodosa, anti-GBM disease (Goodpasture’s) , systemic scleroderma, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic ulcers, Duchenne muscular dystrophy, bronchiolitis obliterans, atopic dermatitis, pyoderma gangrenosum, sweet’s syndrome, dermatomyositis / polymyositis, neutrophilic dermatoses, thrombosis, bronchopulmonary dysplasia, amyotrophic lateral sclerosis, sickle cell anemia, psoriasis, or a ventilator-induced lung injury.112.A method for treating a heart failure in a patient in need thereof, comprising administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.113.The method of claim 112, wherein the heart failure is heart failure with reduced ejection fraction.114.The method of claim 112, wherein the heart failure is heart failure with preserved ejection fraction.115.The method of claim 104, wherein the arthritis is rheumatoid arthritis.116.The method of claim 104, wherein the arthritis is osteoarthritis.117.A method for treating ischemia / reperfusion (IR) injury in a patient in need thereof comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.118.The method of claim 117, wherein the patient is a heart transplant recipient.119.The method of claim 117 or 118, wherein the IR injury is due to heart transplantation.120.The method of any one of claims 117-119, wherein the treating comprises improving left-ventricular (LV) graft function of the patient.121.The method of claim 120, wherein improving left-ventricular (LV) graft function comprises improving LV systolic function of the patient.122.The method of claim 121, wherein improving left-ventricular (LV) systolic function of the patient comprises improving LV systolic pressure (LVSP) , developed pressure, maximal slope of systolic pressure increment (dP / dtmax) , the rate pressure product (mmHg*bpm) of the patient, or a combination thereof.123.A method for treating liver injury in a patient in need thereof comprising, administering to the patient, an effective amount of a crystalline form of any one of claims 1-35, amorphous form of any one of claims 36-38, or pharmaceutical composition of claim 39 or 40.124.The method of claim 123, wherein the lung injury is acute liver injury.125.The method of claim 123, wherein the lung injury is drug-induced acute liver injury.126.The method of any one of claims 41-125, wherein the effective amount of the crystalline form, the amorphous form, or the composition is administered once daily during an administration period.127.The method of any one of claims 41-125, wherein the effective amount of the crystalline form, the amorphous form, or the is administered orally.

Images