Oxy-amide derivatives, preparation method and medical use thereof

Abstract

Compounds of formula (I), the preparation method thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the pharmaceutical uses for the treatment of diseases or disorders are disclosed.

Description

OXY-AMIDE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND MEDICAL USE THEREOFField of the Invention

[0001] The present invention belongs to the field of medicine, and relates to oxy-amide compounds, preparation methods thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and medical uses thereof.Background of the Invention

[0002] The Hippo signaling is an evolutionarily conserved pathway that controls organ size by regulating cell proliferation and apoptosis. Core to the Hippo pathway is a kinase cascade consists of protein kinases Mst1 / 2, LATS1 / 2 and transcription co-activators YAP / TAZ. When Hippo pathway is activated (Hippo-On) , Mst1 / 2 phosphorylate and activate LATS1 / 2. LATS1 / 2 in turn phosphorylate YAP / TAZ and limit YAP / TAZ function by means of cytoplasmic retention and proteasomal degradation. On the other hand, inactive Hippo pathway (Hippo-Off) allows YAP / TAZ to enter the nucleus where YAP / TAZ associate primarily with TEAD family transcription factors to activate expression of pro-proliferation and anti-apoptosis genes.

[0003] Hippo signaling pathway dysregulation, characterized by hyperactivity of YAP / TAZ, has been implicated in different types of cancers. The most prominent cancer related to Hippo pathway dysregulation is malignant pleural mesothelioma (MPM) . In MPM, loss of NF2 and / or LATS1 / 2 function results in Hippo-Off and YAP / TAZ hyperactivation. Moreover, elevated levels of YAP / TAZ have been observed and connected to poor prognosis in breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, pancreas cancer, prostate cancer, gastric cancer, liver cancer, etc.

[0004] In addition to controlling cell growth and apoptosis, the Hippo pathway is also implicated in drug resistance and immunosurveillance escape of cancer cells. As reported in several genetic and pharmacological studies, YAP / TAZ activation confers resistance to both chemotherapeutic drugs and small molecule drugs targeting KRAS, BRAF, MEK, EGFR, etc. Accumulating evidence has demonstrated the immunomodulatory effects of YAP / TAZ in malignant neoplasms. YAP / TAZ can promote not only the PD-L1 expression in cancer cells, but also the expression of CXCL5 which recruits myeloid derived suppressor cells (MDSCs) to suppress T cells in tumor microenvironment. Association with TEAD family transcription factors is necessary for YAP / TAZ’s function due to the lack of DNA-binding domain in themselves. Therefore, modalities disrupting YAP / TAZ-TEAD interaction have emerged as attractive strategies for YAP / TAZ inhibition in cancer. In this invention, we designed and optimized compounds as TEADs binders that selectively disrupt the YAP / TAZ-TEAD interaction and benefit the treatment of diseases mentioned above.SUMMARY OF THE INVENTION

[0005] The present invention, in one aspect, provides a compound of formula (I) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0006] wherein,

[0007] x1, x2, x3, x4 and x5 are each independently selected from C, CH, N or NH;

[0008] x6 is selected from CH, N or bond;

[0009] Y is selected from O, S or NH;

[0010] R1, R2, R3 and R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkoxy and 3-6 membered cycloalkyl, wherein said 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano and C1-6 alkyl; R5 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkoxy, - (CRaRb) n-C (O) Rc, -OS (O) 2Rc, -S (O) 2Rc, -O- (CH2) m1-CRaRb-(CH2) m2-OH and -O- (CH2) m3- (CRa1Rb1) m4- (CH2) m5-OH, -O-C3-8 cycloalkyl-OH;

[0011] Ra, Rb, Ra1 and Rb1 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl and C1-6 alkoxyalkyl;

[0012] or, Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S and 5-10 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein said C3-6 cycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents seleted from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C2-3 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, C1-3 alkoxyalkyl; or, Ra1 and Rb1 together with different C atoms to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S and 5-10 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein said C3-6 cycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, C1-3 alkoxyalkyl;

[0013] Rc is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl and C1-6 alkoxyalkyl;

[0014] R6 is -C (O) NH-O-Rf;

[0015] Rf is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkoxy and 3-6 membered cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano and C1-6 alkyl;

[0016] Q is selected from the group consisting of C6-10 aryl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from N, O or S and 5-10 membered heterocyclyl containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, wherein C6-10 aryl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkylamino and C1-6 alkoxyalkyl;

[0017] W is - (CRa2Rb2) n-NRc1Rd1 or 5-10 membered heterocyclyl;

[0018] Ra2 and Rb2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6alkoxyalkyl and C3-10 cycloalkyl;

[0019] Rc1 and Rd1 are each independently selected from (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkylamino and C1-6 alkoxyalkyl, (ii) C6-10 aryl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from N, O or S and 5-10 membered heterocyclyl containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, wherein C6-10 aryl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkylamino and C1-6 alkoxyalkyl;

[0020] or, Rb2 and Rd1 together with the atoms to which they are attached form a 5-10 membered heterocyclyl optionally containing another 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S and a 5-10 membered heteroaryl optionally containing another 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkylamino and C1-6 alkoxyalkyl; m1, m2, m3 and m5 are 0, 1, 2 or 3;

[0021] m4 is 2, 3 or 4;

[0022] and n is 1 or 2.

[0023] In some embodiments, x1, x2, x3, x4 and x5 are each independently selected from C, CH, N or NH; and x6 is selected from CH, N; preferably, x1 is CH or N; x2 is C or CH; x3 is C or CH; x4 is C; x5 is C or CH; and x6 is CH.

[0024] In some embodiments, Y is O.

[0025] In some embodiments, R1, R2, R3 and R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, C1-3 alkoxyalkyl, C1-3 aminoalkyl and C1-3 hydroxyalkoxy; preferably, R1, R2, R3 and R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl and C1-3 hydroxyalkyl;

[0026] more preferably,

[0027] R2, R3 and R4 are each independently selected from halogen;

[0028] and R1 is hydrogen, hydroxyl, C1-3 alkyl and C1-3 hydroxyalkyl.

[0029] In some embodiments, R5 is -O- (CH2) m1-CRaRb- (CH2) m2-OH or -O- (CH2) m3- (CRa1Rb1) m4- (CH2) m5-OH;

[0030] Ra, Rb, Ra1 and Rb1 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;

[0031] or Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl, wherein said C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents seleted from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl;

[0032] preferably, Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a cyclopropyl;

[0033] or, Ra1 and Rb1 together with different C atoms to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 5-7 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein said C3-6 cycloalkyl and 5-7 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl; preferably, Ra1 and Rb1 together with different C atoms to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl;

[0034] more preferably, Ra1 and Rb1 together with different C atoms to which they are attached form a cyclobutyl or cyclopentyl;

[0035] the sum of m1 plus m2 is 3, 4 or 5;

[0036] m3 and m5 each independently are 0, 1 or 2;

[0037] and m4 is 2.

[0038] or R5 is preferably more preferably

[0039] In some embodiments, Rf is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-6 alkyl;

[0040] preferably, Rf is branched or linear C1-6 alkyl;

[0041] more preferably, Rf is branched or linear C1-3 alkyl.

[0042] In some embodiments, Q is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrrolyl, thiazolyl, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl, optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyano and C1-3 alkyl;

[0043] preferably, Q is phenyl.

[0044] In some embodiments, Ra2 and Rb2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;

[0045] Rc1 and Rd1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;

[0046] preferably,

[0047] Ra2 and Rb2 are each independently hydrogen;

[0048] Rc1 is hydrogen;

[0049] Rd1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;

[0050] and n is 1.

[0051] In some embodiments, Ra2 and Rc1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;

[0052] Rb2 and Rd1 together with the atoms to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclyl optionally containing another 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;

[0053] preferably,

[0054] Ra2 and Rc1 are each independently hydrogen;

[0055] Rb2 and Rd1 together with the atoms to which they are attached form

[0056] and n is 1;

[0057] or W is selected from , preferably In some embodiments, the compound of formula (I) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, having a structure of formula (II) , (III) , (IV) , (V) or (VI)

[0058] The present invention also provides a pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) or (VI) , or a tautomer, cis-or trans isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.

[0059] In some embodiments, in above stated pharmaceutical composition, the amount of the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof is about 0.1-95%by weight of free base; preferably, is about 5-70%, e.g. 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%.

[0060] In some embodiment, above stated pharmaceutical composition is formulated as a tablet, capsule, liquid form or injection form.

[0061] In some embodiment, in above stated pharmaceutical composition, the amount of the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof is about 1-1000mg; preferably, is about 1-500mg, more preferably, is about 1mg, 2mg, 3mg, 5mg, 10mg, 20mg, 40mg, 50mg, 60mg, 80mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400m or 500mg.

[0062] In some embodiment, the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof is can be administered by any suitable route of administration, e.g. oral, parenteral, buccal, sublingual, nasal, rectal, intrathecal or transdermal administration, and the pharmaceutical compositions adapted accordingly. In some embodiment, the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts is formulated as a soild or liquid form, e.g. syrups, suspension, emulsion, tablets, capsules, powders, granules or lozenges.

[0063] In other aspect, the present invention provides a method of treating a disease or condition mediated by YAP overexpression and / or YAP amplification and / or YAP / TAZ-TEAD interaction comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formulas desired herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition the same.

[0064] In other aspect, the present invention provides a method of treating a cancer or tumor that harbors one or more YAP / TAZ fusions, or one or more functional YAP / TAZ fusions, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula desired herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition the same.

[0065] In another aspect, the present invention relates to a method for treating a disease, condition, cancer or tumor comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of the formula desired herein or a pharmaceutical composition comprising the same.

[0066] In some embodiments, the disease, condition, cancer or tumor is selected from mesothelioma (including pleural mesothelioma, malignant pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma and mesothelioma of the tunica vaginalis) , carcinoma (including cervical squamous cell carcinoma, endometrial carcinoma, esophageal squamous cell carcinoma, esophageal adenocarcinoma, urothelial carcinoma of the bladder and squamous cell carcinoma of the skin) , poroma (benign poroma) , porocarcinoma (including malignant porocarcinoma) , supratentorial ependymoma (including childhood supratentorial ependymoma) , epithelioid hemangioendothelioma (EHE) , ependymal tumor, a solid tumor, breast cancer (including triple negative breast cancer) , lung cancer (including non-small cell lung cancer) , ovarian cancer, colorectal cancer (including colorectal carcinoma) , melanoma, pancreatic cancer (including pancreatic adenocarcinoma) , prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer (including hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma and hepatoblastoma) , neuroblastoma, Schwannoma, kidney cancer, sarcoma (including rhabdomyosarcoma, embryonic rhabdomyosarcoma (ERMS) , osteosarcoma, undifferentiated pleomorphic sarcomas (UPS) , Kaposi’s sarcoma, soft-tissue sarcoma and rare soft-tissue sarcoma) , bone cancer, brain cancer, medulloblastoma, glioma, meningioma, and head and neck cancer (including head and neck squamous cell carcinoma) .DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0067] Various publications, articles and patents are cited or described throught the specification; each of these references is herein incorporated by references in its entirety. Discussion of documents, acts, materials, devices, articles or the like which has been included in the present specification is for the purpose of providing context for the disclosure. Such discussion is not an admission that any or all of these matters form part of the prior art with respect to the disclosure.

[0068] Given below are definitions of terms used in this invention. Any term not defined herein takes the normal meaning as the skilled person would understand the term.

[0069] Where it is stated that groups or substituents are “independently selected from” (and variants thereof) a list of choices, it is meant that the choice for any one of such groups or substituents does not determine the choice for any other one of such groups or substituents. By way of an illustration, but not as a limitation, the term “A and B are independently selected from a and b” or “each of A and B is independently selected from a and b” is meant to encompass selections where A is a and B is a, A is b and B is b, A is a and B is b, and A is b and B is a.

[0070] It must be noted that as used herein and in the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural reference unless the context clearly dictates otherwise.

[0071] Unless otherwise indicated, the term “at least” preceding a series of elements is to be understood to refer to every element in the series. For example, the phrase “at least A, B, and C” means that each of A, B, and C is present. The term “at least one of” preceding a series of elements is to be understood to refer to a single element in the series or any combination of two or more elements in the series. For example, the phrase “at least one of A, B, and C” means that only A is present, only B is present, only C is present, both A and B are present, both A and C are present, both B and C are present, or each of A, B, and C is present. Depending on the context, “at least one of” preceding a series of elements can also encompass situations in which any one or more of 3 the elements is present in greater than one instance, e.g., “at least one of A, B, and C” can also encompass situations in which A is present in duplicate alone or further in combination with any one or more of elements B and C.

[0072] As used herein, the conjunctive term “and / or” between multiple recited elements is understood as encompassing both individual and combined options. For instance, where two elements are conjoined by “and / or, ” a first option refers to the applicability of the first element without the second. A second option refers to the applicability of the second element without the first. A third option refers to the applicability of the first and second elements together. Any one of these options is understood to fall within the meaning, and therefore satisfy the requirement of the term “and / or” as used herein. Concurrent applicability of more than one of the options is also understood to fall within the meaning, and therefore satisfy the requirement of the term “and / or. ”

[0073] “Alkyl” refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group including C1-C20 straight chain and branched chain groups. Preferably an alkyl group is an alkyl having 1 to 12, sometimes preferably 1 to 6, sometimes more preferably 1 to 4, carbon atoms. Representative examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethyl propyl, 1, 2-dimethyl propyl, 2, 2-dimethyl propyl, 1-ethyl propyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2, 3-dimethylpentyl, 2, 4-dimethylpentyl, 2, 2-dimethylpentyl, 3, 3-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2, 3-dimethylhexyl, 2, 4-dimethylhexyl, 2, 5-dimethylhexyl, 2, 2-dimethylhexyl, 3, 3-dimethylhexyl, 4, 4-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, n-nonyl, 2-methyl-2-ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2, 2-diethylpentyl, n-decyl, 3, 3-diethylhexyl, 2, 2-diethylhexyl, and the isomers of branched chain thereof. More preferably an alkyl group is a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Representative examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, etc. The alkyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) can be substituted at any available connection point, preferably the substituent group (s) is one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group. “Alkenyl” refers to an alkyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3-butenyl, etc., preferably C2-20 alkenyl, more preferably C2-12 alkenyl, and most preferably C2-6 alkenyl. The alkenyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group. “Alkynyl” refers to an alkyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl etc., preferably C2-20 alkynyl, more preferably C2-12 alkynyl, and most preferably C2-6 alkynyl. The alkynyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0074] “Alkylene” refers to a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group, wherein having 2 residues derived by removing two hydrogen atoms from the same carbon atom of the parent alkane or two different carbon atoms. The straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably has 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , 1, 1-ethylene (-CH (CH3) -) , 1, 2-ethylene (-CH2CH2) -, 1, 1-propylene (-CH (CH2CH3) -) , 1, 2-propylene (-CH2CH (CH3) -) , 1, 3-propylene (-CH2CH2CH2-) , 1, 4-butylidene (-CH2CH2CH2CH2-) etc. The alkylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0075] “Alkenylene” refers to an alkylene defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably C2-20 alkenylene, more preferably C2-12 alkenylene, and most preferably C2-6 alkenylene. Non-limiting examples of alkenylene groups include, but are not limited to, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-etc. The alkenylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0076] “Alkynylene” refers to an alkynyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably C2-20 alkynylene, more preferably C2-12 alkynylene, and most preferably C2-6 alkynylene. Non-limiting examples of alkenylene groups include, but are not limited to, -CH≡CH-, -CH≡CHCH2-, -CH≡CHCH2CH2-, -CH2CH≡CHCH2-etc. The alkynylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0077] “Cycloalkyl” refers to a saturated and / or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 10 carbon atoms, and most preferably 3 to 8 carbon atoms or 3 to 6 carbon atoms. Representative examples of monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc. Polycyclic cycloalkyl includes a cycloalkyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring.

[0078] “Spiro Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic group with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro cycloalkyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of common spiro atoms, a spiro cycloalkyl is divided into mono-spiro cycloalkyl, di-spiro cycloalkyl, or poly-spiro cycloalkyl, and preferably refers to a mono-spiro cycloalkyl or di-spiro cycloalkyl, more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro cycloalkyl. Representative examples of spiro cycloalkyl include, but are not limited to the following substituents:

[0079] “Fused Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic hydrocarbon group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring, wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably, a fused cycloalkyl group is 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, fused cycloalkyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, and preferably refers to a bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl, more preferably 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered bicyclic fused cycloalkyl. Representative examples of fused cycloalkyls include, but are not limited to, the following substituents:

[0080] “Bridged Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic hydrocarbon group, wherein every two rings in the system share two disconnected carbon atoms. The rings can have one or more double bonds, but have no completely conjugated pi-electron system. Preferably, a bridged cycloalkyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, bridged cycloalkyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, and preferably refers to a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl, more preferably a bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl. Representative examples of bridged cycloalkyls include, but are not limited to, the following substituents:

[0081] The cycloalkyl can be fused to the ring of an aryl, heteroaryl or heterocyclic alkyl, wherein the ring bound to the parent structure is cycloalkyl. Representative examples include, but are not limited to indanylacetic, tetrahydronaphthalene, benzocycloheptyl and so on:

[0082] The cycloalkyl is optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group.

[0083] “Heterocyclyl” refers to a 3 to 20 membered saturated and / or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1, or 2) as ring atoms, but excluding -O-O-, -O-S-or -S-S-in the ring, the remaining ring atoms being C. Preferably, heterocyclyl is a 3 to 12 membered having 1 to 4 heteroatoms; more preferably a 3 to 10 membered having 1 to 3 heteroatoms; most preferably a 5 to 6 membered having 1 to 2 heteroatoms. Representative examples of monocyclic heterocyclyls include, but are not limited to, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, sulfo-morpholinyl, homopiperazinyl, and so on. Polycyclic heterocyclyl includes the heterocyclyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring. “Spiro heterocyclyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein said rings have one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1 or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C, wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of common spiro atoms, spiro heterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro heterocyclyl. Representative examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to the following substituents:

[0084] “Fused Heterocyclyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with the other ring, wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system, and wherein said rings have one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) p (wherein p is 0, 1, or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Preferably a fused heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, fused heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclyl, preferably refers to bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, more preferably 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered bicyclic fused heterocyclyl. Representative examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, the following substituents:

[0085] “Bridged Heterocyclyl” refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, the rings can have one or more double bonds, but have no completely conjugated pi-electron system, and the rings have one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1, or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Preferably a bridged heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, bridged heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Representative examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, the following substituents:

[0086] The ring of said heterocyclyl can be fused to the ring of an aryl, heteroaryl or cycloalkyl, wherein the ring bound to the parent structure is heterocyclyl. Representative examples include, but are not limited to the following substituents:

[0087] etc.

[0088] The heterocyclyl is optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and -NR9R10. “Aryl” refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic ring or a polycyclic fused ring (a "fused" ring system means that each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system) group, and has a completely conjugated pi-electron system. Preferably aryl is 6 to 10 membered, such as phenyl and naphthyl, most preferably phenyl. The aryl can be fused to the ring of heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring bound to parent structure is aryl.

[0089] Representative examples include, but are not limited to, the following substituents:

[0090] The aryl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio.

[0091] “Heteroaryl” refers to an aryl system having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N as ring atoms and having 5 to 14 annular atoms. Preferably a heteroaryl is 5-to 10-membered, more preferably 5-or 6-membered, for example, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkyl pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like. The heteroaryl can be fused with the ring of an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring bound to parent structure is heteroaryl.

[0092] Representative examples include, but are not limited to, the following substituents:

[0093] The heteroaryl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio.

[0094] “Alkoxy” refers to both an -O- (alkyl) and an -O- (unsubstituted cycloalkyl) group, wherein the alkyl is defined as above. Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like. The alkoxyl can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0095] “Bond” refers to a covalent bond using a sign of “-” .

[0096] "Hydroxyalkyl" refers to an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.

[0097] “Hydroxyl” or “hydroxy” refers to an -OH group.

[0098] “Halogen” or “halo” refers to fluoro, chloro, bromo or iodo.

[0099] “Amino” refers to a -NH2 group.

[0100] “Cyano” refers to a -CN group.

[0101] “Nitro” refers to a -NO2 group.

[0102] “Oxo group” refers to a =O group.

[0103] “Carboxyl” refers to a -C (O) OH group.

[0104] “Alkoxycarbonyl” refers to a -C (O) O (alkyl) or (cycloalkyl) group, wherein the alkyl and cycloalkyl are defined as above.

[0105] The term “isotopic substitution” as used herein refers to the substitution of an atom with its isotope.

[0106] The term “isotope” as used herein refers to an atom having the same atomic number as that of atoms dominant in nature but having a mass number (neutron number) different from the mass number of the atoms dominant in nature. It is understood that a compound with an isotopic substitution refers to a compound in which at least one atom contained therein is substituted with its isotope. Atoms that can be substituted with its isotope include, but are not limited to, hydrogen, carbon, and oxygen. Examples of the isotope of a hydrogen atom include2H (also represented as D) and3H. Examples of the isotope of a carbon atom include13C and14C. Examples of the isotope of an oxygen atom include18O. Unless otherwise stated, all isotopic substitution of the compounds described herein are within the scope of the disclosure.

[0107] “Optional” or “optionally” means that the event or circumstance described subsequently can, but need not, occur, and the description includes the instances in which the event or circumstance may or may not occur. For example, “the heterocyclic group optionally substituted by an alkyl” means that an alkyl group can be, but need not be, present, and the description includes the case of the heterocyclic group being substituted with an alkyl and the heterocyclic group being not substituted with an alkyl. “Substituted” refers to one or more hydrogen members in a group independently substituted with a corresponding number of substituents. In some embodiments, the number of such hydrogen members is up to 5. In other embodiemtns it si between 1 and 3. It goes without saying that the substituents exist in their only possible chemical position. The person skilled in the art is able to determine if the substitution is possible or impossible without paying excessive efforts by experiment or theory. For example, the combination of amino or hydroxyl group having free hydrogen and carbon atoms having unsaturated bonds (such as olefinic) may be unstable.

[0108] A “pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more of the compounds described in the present invention or physiologically / pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof and other chemical components such as physiologically / pharmaceutically acceptable carriers and excipients. The purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound to an organism, which is conducive to the absorption of the active ingredient and thus displaying biological activity.

[0109] “Pharmaceutically acceptable salts” refer to salts of the compounds described herein, such salts being safe and effective when used in a mammal and have corresponding biological activity.

[0110] One skilled in the art will recognize that in certain embodiments compounds described herein can have one or more asymmetric carbon atoms in their structure. As used herein, any chemical formulas with bonds shown only as solid lines and not as solid wedged or hashed wedged bonds contemplates each possible stereoisomer, or mixture of two or more stereoisomers. Stereoisomers includes enantiomers and diastereomers. Enantiomers are stereoisomers that are non-super-imposable mirror images of each other. A 1: 1 mixture of a pair of enantiomers is a racemate or racemic mixture. Diastereomers (or diastereoisomers) are stereoisomers that are not enantiomers, i.e., they are not related as mirror images, and occur when two or more stereoisomers of a compound have different configurations at one or more of the equivalent stereocenters and are not mirror images of each other. Substituent groups (e.g., alkyl, heterocyclyl, etc. ) can contain stereocenters in either the R or S configuration.

[0111] Thus, included within the scope of the invention are the stereochemically pure isomeric forms of the compounds described herein (i.e., a single enantiomer or a single diastereomer) as well as mixtures thereof including their racemates. For example, when a compound is for instance specified as (R) , this means that the compound is substantially free of the (S) isomer. Compounds described herein can be used as racemic mixtures, enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, or as enantiomerically or diastereomerically pure individual stereoisomers.

[0112] Stereochemically pure isomeric forms can be obtained by techniques known in the art in view of the present disclosure. For example, diastereoisomers can be separated by physical separation methods such as fractional crystallization and chromatographic techniques, and enantiomers can be separated from each other by the selective crystallization of the diastereomeric salts with optically active acids or bases or by chiral chromatography. Pure stereoisomers can also be prepared synthetically from appropriate stereochemically pure starting materials, or by using stereoselective reactions. Compounds described herein can also have mesomers. The term “mesomer” refers to a non-optically active stereoisomer. A mesomer contains two or more stereogenic centers but is not chiral. Compounds described herein can also form tautomers. The term “tautomer” refers to compounds that are interchangeable forms of a particular compound structure and that vary in the displacement of hydrogen atoms and electrons. Tautomers are constitutional isomers of chemical compounds that readily interconvert, usually resulting in relocation of a proton (hydrogen) . Thus, two structures can be in equilibrium through the movement of pi electrons and an atom (usually hydrogen) . All tautomeric forms and mixtures of tautomers of the compounds described herein are included with the scope of the invention.

[0113] Compounds described herein can exist in solvated and unsolvated forms. The term “solvate” means a physical association, e.g., by hydrogen bonding, of a compound of the invention with one or more solvent molecules. The solvent molecules in the solvate can be present in a regular arrangement and / or a non-ordered arrangement. The solvate can comprise either a stoichiometric or nonstoichiometric amount of the solvent molecules. “Solvate” encompasses both solution-phase and isolable solvates. Compounds of the invention can form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents. Exemplary solvates include, but are not limited to, hydrates, ethanolates, methanolates, and isopropanolates.

[0114] As used herein, the name of a compound is intended to encompass all possible existing isomeric forms, including stereoisomers (e.g., enantiomers, diastereomers, racemate or racemic mixture, and any mixture thereof) of the compound.

[0115] EXAMPLES

[0116] The following examples serve to illustrate the invention, but the examples should not be considered as limiting the scope of the invention. If specific conditions for an experimental method are not specified in the examples of the present invention, they are generally in accordance with conventional conditions or recommended conditions of the raw materials and the product manufacturer. The reagents without a specific source indicated are commercially available, conventional reagents.

[0117] Synthesis of Key Intermediate A

[0118] Step 1: Tert-butyl (S) -2-vinylpyrrolidine-1-carboxylate (Int A-1)

[0119] At room temperature, under a nitrogen atmosphere, a suspension of Ph3PCH3Br (161.4 g, 451.7 mmol) and KOtBu (50.7 g, 451 . 7 mmol) in THF (500 mL) was stirred for 4 h, then cooled to -70 ℃. A solution of (S) -tert-butyl 2-formylpyrrolidine-1-carboxylate (CAS: 69610-41-9 75.0 g, 376 mmol) in THF (150 mL) was added dropwise over 30 min while maintaining the internal temperature below -20 ℃. The reaction mixture was then stirred for 16 h at room temperature. Upon completion of the reaction, 20 wt%NH4Cl (200 mL) was added, and the organic layer was separated. The water layer was extracted with EtOAc (100 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a pale-yellow oil. Heptane (400 mL) was added, and the resulting suspension was stirred vigorously at 0～5 ℃ for 1 h and filtered. The filtrate was dried under vacuum to give the title product (76 g) as a yellow oil which was directly used in the next step without further purification.

[0120] Step 2: Tert-butyl (2S) -2- (oxiran-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-2)

[0121] At 0 ℃, under a nitrogen atmosphere, mCPBA (155.4 g, 693.5 mmol, 77%w / w) was added portion-wise to tert-butyl (S) -2-vinylpyrrolidine-1-carboxylate (Int A-1) (76 g, 424 mmol) dissolved in DCM (700 mL) , while maintaining the internal temperature below 10 ℃. The reaction mixture was then stirred for 2 h at room temperature. Upon completion of the reaction, a solution of Na2S2O3 (48.6 g, 385 mmol) in water (300 mL) was added slowly to quench the excess of mCPBA. Saturated aq. Na2CO3 (200 mL) was added to adjust the pH to 7-8. The organic layer was separated and the water layer extracted with DCM (100 mL) . The combined organic layers were washed with 5%NaHCO3 (100 mL) , then with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to a volume of ca. 100 mL. Heptane (600 mL) was added and the resulting suspension filtered. The filtrate was concentrated, and the obtained residue was purified by flash chromatography on silica gel with n-heptane / EtOAc to give the title product (62 g) as a yellow oil.

[0122] Step 3: Tert-butyl (2S) -2- (2- (2-bromo-4, 6-difluorophenyl) -1-hydroxyethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-3)

[0123] At -70 ℃, under a nitrogen atmosphere, iPrMgCl (190 mL, 2.0 M in THF, 102.8 mmol) was added dropwise over 30 min to a solution of 1-bromo-3, 5-difluoro-2-iodobenzene (120.5 g, 377.9 mmol) in THF (800 mL) while maintaining an internal temperature at -40 ℃ to -35 ℃. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 h. Upon completion of the reaction, CuI (11.1 g, 58.1 mmol) was added quickly in one portion. A solution of tert-butyl (2S) -2- (oxiran-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-2) (62 g, 290.7 mmol) in THF (100 mL) was added dropwise over 10 min while maintaining the internal temperature at -40 ℃ to -30 ℃. The reaction mixture was then gradually warmed to room temperature and stirred overnight. 20 wt%aq. NH4Cl (700 mL) was added carefully to quench the reaction followed by MTBE (400 mL) . The organic layer was separated, and the water layer was extracted with MTBE (200 mL) . The combined organic layers were washed with 20 wt%brine (300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give the title product (118 g) as a pale-yellow oil which was used directly in the next step. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dt, J=8.1, 2.2 Hz, 1H) , 6.80 (td, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 4.04 -3.94 (m, 1H) , 3.86 -3.72 (m, 1H) , 3.58 -3.44 (m, 1H) , 3.41 -3.28 (m, 1H) , 3.01 -2.78 (m, 2H) , 2.14 -1.81 (m, 4H) , 1.47 (s, 9H) . HRMS m / z calcd for C12H15BrF2NO [M-Boc] + 306.0, found 306.03.

[0124] Step 4: Tert-butyl (S) -2- (2- (2-bromo-4, 6-difluorophenyl) acetyl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-4)

[0125] At room temperature, under a nitrogen atmosphere, a solution of tert-butyl (2S) -2- (2- (2-bromo-4, 6-difluorophenyl) -1-hydroxyethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-3) (118 g, 290 mmol) in DCM (700 mL) was added dropwise over 30 min at room temperature to a solution of Dess-Martin periodinane (135.5 g, 319.5 mmol) in DCM (700 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 45 min. Upon completion of the reaction a solution of Na2SO3 (58.6 g) in water (300 mL) was added carefully to quench the reaction while maintaining the internal temperature at 0 -5 ℃. 15 wt%NaOH (350 mL) was added to adjust the pH to 7-8 while maintaining the internal temperature below 10 ℃. The organic layer was separated and the water layer extracted with DCM (500 mL) . The combined organic layers were washed with 5 wt%NaHCO3 (300 mL) then with 20 wt%brine (300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica; heptane / MTBE; gradient: 3%to 20%MTBE) to give the title product (75 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 -7.12 (m, 1H) , 6.88 -6.78 (m, 1H) , 4.49 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 0.3H) , 4.37 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 0.7H) , 4.08 -3.86 (m, 2H) , 3.67 -3.39 (m, 2H) , 2.35 -2.05 (m, 2H) , 2.02 -1.86 (m, 2H) , 1.48 (s, 2.7H) , 1.47 (s, 6.3H) . HRMS m / z calcd for C12H13BrF2NO [M-Boc] + 304.0143, found 303.9271.

[0126] Step 5: Tert-butyl (S) -2- ( (S) -2- (2-bromo-4, 6-difluorophenyl) -1-hydroxy-1 phenylethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-5)

[0127] At 0 ℃, under a nitrogen atmosphere PhMgBr (40 mL, 128.6 mmol, 2.5 M in Et2O) was added dropwise over 30 min to tert-butyl (S) -2- (2- (2-bromo-4, 6-difluorophenyl) acetyl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-4) (26.0 g, 64.3 mmol) in a mixture of DCM (260 mL) and heptane (260 mL) , while maintaining the internal temperature at -5 –0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min before it was quenched by adding sat. aq. NH4Cl (150 mL) . MTBE (200 mL) was added and the organic layer was separated. The water layer was extracted with MTBE (200 mL) . The combined organic layers were washed with 20 wt%brine (300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica; heptane / MTBE; gradient: 2%to 3%MTBE) to afford the title product (14 g) , as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.48 (s, 2H) , 7.31 (dt, J= 8.4, 2.1 Hz, 1 H) , 7.26 -7.16 (m, 3H) , 7.08 -7.00 (m, 1 H) , 4.42 -4.19 (m, 1 H) , 3.62 -3.45 (m, 2H) , 3.45 -3.34 (m, 2H) , 1.93 -1.82 (m, 1 H) , 1.75 -1.60 (m, 1 H) , 1.43 (s, 9H) , 1.41 -1.21 (m, 2H) . HRMS m / z calcd for C23H27BrF2NO3 [M+H] + 482.1137, found 481.9654. Step 6: Tert-butyl (S) -2- ( (S) -4-bromo-6-fluoro-2-phenyl-2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-6)

[0128] At 0 ℃, under a nitrogen atmosphere, KOtBu (37.3 mL, 37.3 mmol, 1 M in THF) was added dropwise over 15 min to a solution of tert-butyl (S) -2- ( (S) -2- (2-bromo-4, 6-difluorophenyl) -1-hydroxy-1-phenylethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-5) (15 g, 31 . 1 mmol) in THF (150 mL) , while maintaining the internal temperature at -5 -0 ℃. The reaction mixture was stirred at -5 -0 ℃ for 30 min. Upon completion, the mixture was diluted with MTBE (200 mL) and was quenched by adding 5 wt%aq. NaHCO3 (150 mL) while maintaining the internal temperature at -5 -0 ℃. The mixture was stirred for 15 min at -5 -0 ℃. The organic layer was separated and the aqueous layer extracted with MTBE (200 mL) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford the title product (14.3 g) which was used directly in the next step. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.45 -7.28 (m, 5H) , 6.98 (dd, J = 9.1 , 2.2 Hz, 1 H) , 6.90 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1 H) , 4.41 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 1 H) , 4.19 -3.78 (m, 1 H) , 3.44 -3.19 (m, 2H) , 2.91 -2.72 (m, 1 H) , 1.90 -1.83 (m, 2H) , 1.57 -1.47 (m, 1 H) , 1.35 (s, 2H) , 1 . 34 (s, 7H) , 1 . 28 -1 . 21 (m, 1 H) . HRMS m / z calcd for C18H18BrFNO [M-Boc] + 362.0550, found 361.9654.

[0129] Step 7: Tert-butyl (S) -2- ( (S) -4-bromo-5-chloro-6-fluoro-2-phenyl-2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-7)

[0130] At 0 ℃, under a nitrogen atmosphere, p-TsOH (6.9 g, 36.3 mmol) and N-chlorosuccinimide (4.85 g, 36.3 mmol) were added to a solution of tert-butyl (S) -2- ( (S) -4-bromo-6-fluoro-2-phenyl-2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-6) (14 g, 30.3 mmol) in acetonitrile (280 mL) and THF (140 mL) , while maintaining the internal temperature at -8 -0 ℃. The reaction mixture was stirred at -8-0 ℃ for 3 h. The mixture was diluted with MTBE (200 mL) and quenched by adding 6 wt%aq. Na2CO3 (150 mL) . The organic layer was separated and the aqueous layer extracted with MTBE (200 mL) . The combined organic phases were washed with 6 wt%aq. Na2CO3, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica; heptane / MTBE; 5%MTBE) to afford the title product (14 g) , as a light-yellow foam.

[0131] Step 8: Tert-butyl (S) -2- ( (S) -5-chloro-6-fluoro-2-phenyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A)

[0132] A 250 mL, three-neck round bottomed flask was charged with tert-butyl (S) -2- ( (S) -4-bromo-5-chloro-6-fluoro-2-phenyl-2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (Int A-6) (20.0 g, 40.26 mmol) , bis (pinacolato) diboron (13.3 g, 52.34 mmol) , KOAc (11.9 g, 120.77 mmol) and toluene (140 mL) . The mixture was degassed with nitrogen for 20 min. PdCl2 (dppf) (2.4 g, 3.22 mmol) was added under a nitrogen atmosphere in one portion. The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 16 h. The mixture was then cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica, heptane / MTBE 5: 1) to give the title compound (14.5 g) as a foam. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 -7.41 (m, 2H) , 7.34 -7.27 (m, 3H) , 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 4.54 -4.38 (m, 1 H) , 4.34 -3.98 (m, 1 H) , 3.45 (d, J = 16.7 Hz, 2H) , 3.06 -2.83 (m, 1 H) , 2.09 -1 . 78 (m, 2H) , 1.58 -1.46 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.36 (s, 12H) . HRMS m / z calcd for C29H37BClFNO5 [M+H] + 544.2432, found 544.2897.

[0133] Synthesis of Intermediate 5

[0134] To a solution of 4-chloro-5, 6-difluoro-pyridine-3-carboxylic acid (2.5 g, 12.92 mmol) and potassium carbonate (4.5 g, 32.29 mmol) in DMF (25 mL) was added iodomethane (2.2 g, 15.50 mmol) at 0℃, the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc=10: 1) to afford the compound 5 (2.2 g, 10.60 mmol, 82 %) as colorless liquid. LCMS m / z calcd. for C7H4ClF2NO2 [M+H] + 207.0, found 208.3.

[0135] Synthesis of Example 1

[0136] Step 1: Synthesis of 2-hydroxycyclobutan-1-one

[0137] To a solution of trimethyl- (2-trimethylsilyloxycyclobuten-1-yl) oxy-silane (cas: 17082-61-0, 5 g, 21.74 mmol) in H2O (1.2 mL) and acetone (24 mL) was added ferric chloride in silica (25 mg, 0.5%w / w) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 h and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 1 to 100: 3) to afford compound 2 (1.5 g, 17.44 mmol, 80%) as colorless oil. 1HNMR (400 MHz, CD3Cl) δ 4.91 -4.86 (m, 1H) , 2.79 -2.57 (m, 2H) , 2.42 -2.33 (m, 1H) , 1.84 -1.74 (m, 1H) .

[0138] Step 2: Synthesis of 2- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) cyclobutan-1-one

[0139] To a solution of compound 2 (2.3 g, 26.74 mmol) and TEA (5.41 g, 53.56 mmol) in DMF (20 mL) was added TBDPSCl (11.2 g, 40.73 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 12 h. The mixture was diluted with H2O (25mL) and extracted with EA (25 mL×3) . The combined organic phase was washed with brine (25 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent : PE / EA = 50: 1 to 10: 1) to afford compound 3 (3 g, 9.25 mmol, 34%) as colorless oil.

[0140] Step 3: Synthesis of compound 4

[0141] To a solution of compound 3 (3 g, 9.25 mmol) in MeOH (25 mL) was added NaBH4 (700 mg, 18.52 mmol) in portions at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. The mixture was treated with ice-water (50 mL) and evaporated to remove most of the MeOH. The resulting mixture was extracted with EA (50 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: PE / EA=50: 1 to 10: 1) to afford cis- (±) -4 (800 mg, 2.45 mmol, 26%) as colorless oil and trans- (±) -4 (1.7 g, 5.21 mmol, 56%) as colorless oil, respectively.

[0142] cis- (±) -4. 1HNMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.68 -7.64 (m, 4H) , 7.47 -7.37 (m, 6H) , 4.35 -4.30 (m, 1H) , 4.22 -4.16 (m, 1H) , 3.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 2.10 -2.04 (m, 1H) , 1.97 -1.88 (m, 3H) , 1.09 (s, 9H) . trans- (±) -4. 1HNMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.77 -7.74 (m, 2H) , 7.71 -7.68 (m, 2H) , 7.46 -7.38 (m, 6H) , 4.05 -3.99 (m, 1H) , 3.97 -3.92 (m, 1H) , 2.00 -1.93 (m, 1H) , 1.87 -1.80 (m, 1H) , 1.44 -1.39 (m, 1H) , 1.17 -1.11 (m, 1H) , 1.07 (s, 9H) .

[0143] Step 4: Synthesis of methyl 4-chloro-6- (ethylthio) -5-fluoronicotinate

[0144] To a solution of compound 5 (CAS: 1260863-37-3 7.00 g, 33.72 mmol) in DMF (50 mL) was added cesium carbonate (13.19 g, 40.47 mmol) and ethanethiol (2.10 g, 33.72 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with brine (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtrated and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc / petroleum ether = 0～3%) to give compound 6 (6.2 g, 24.83 mmol, 74%) . LCMS: m / z 250.00 [M+H] +.

[0145] Step 5: Synthesis of methyl 4- ( (S) -2- ( (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl) -5-chloro-6-fluoro-2-phenyl-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) -6- (ethylthio) -5-fluoronicotinate

[0146] To a solution of compound 6 (3.30 g, 13.24 mmol) and Int A (9 g, 17.21 mmol) in toluene (50 mL) and H2O (10 mL) were added Pd2 (dba) 3 (0.61 g, 0.66 mmol) , CPhos (0.58 g, 1.32 mmol) and K3PO4 (8.40 g, 39.72 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 90 ℃ overnight. After cooling to room temperature, the reaction was quenched with brine (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc / petroleum ether = 0～20%) to give compound 8 (3.76 g, 5.97 mmol, 45%) . LCMS: m / z 531.18 [M-Boc+H] +.

[0147] Step 6: Synthesis of 4- ( (S) -2- ( (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl) -5-chloro-6-fluoro-2-phenyl-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) -6- (ethylthio) -5-fluoronicotinic acid

[0148] To a solution of compound 8 (3.33 g, 5.29 mmol) in MeOH (40 mL) and THF (20 mL) was added a solution of NaOH (1.06 g, 26.43 mmol) in H2O (20 mL) dropwise. The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. After cooling to room temperature, the mixture was adjusted to pH 6 by adding saturated aqeous NaH2PO4 and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtrated and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Agela Flash Column Silica-CS 40g, A: petroleum ether, B: EtOAc, Gradient: 0 to 30%B in 25 min, Flow 80 mL / min) to afford the two isomers of compound 9.

[0149] Isomer 1: 1.2 g, 1.94 mmol, 37%, tR = 12 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H) , 7.43-7.41 (m, 2H) , 7.36-7.28 (m, 3H) , 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.40-4.38 (m, 1H) , 3.69 -3.49 (m, 2H) , 3.36-3.34 (m, 2H) , 3.22-3.01 (m, 2H) , 2.13-2.05 (m, 1H) , 1.96-1.86 (m, 1H) , 1.76-1.54 (m, 2H) , 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.29-1.18 (m, 9H) . LCMS: m / z 517.16 [M-Boc+H] +.

[0150] Isomer 2: 1.63 g, 2.65 mmol, 50%, tR = 15 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H) , 7.41-7.39 (m, 2H) , 7.35-7.27 (m, 3H) , 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.44-4.35 (m, 1H) , 3.69-4.65 (m, 1H) , 3.58-3.44 (m, 1H) , 3.39-3.34 (m, 2H) , 3.17-2.96 (m, 2H) , 1.98-1.86 (m, 2H) , 1.69-1.55 (m, 1H) , 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.33-1.29 (m, 10H) . LCMS: m / z 517.16 [M-Boc+H] +.

[0151] Step 7: Synthesis of methyl 4- ( (S) -2- ( (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl) -5-chloro-6-fluoro-2-phenyl-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) -6- (ethylthio) -5-fluoronicotinate

[0152] To a solution of compound 9 (isomer 2, 1.63 g, 2.65 mmol) in DMF (15 mL) was added iodomethane (0.45 g, 3.18 mmol) and K2CO3 (0.55 g, 3.97 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with brine (50 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtrated and concentrated.

[0153] The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc / petroleum ether = 0～20%) to give compound 10 (1.54 g, 2.44 mmol, 92%) as yellow solid. LCMS: m / z 531.18 [M-Boc+H] +.

[0154] Step 8: Synthesis of methyl 4- ( (S) -2- ( (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl) -5-chloro-6-fluoro-2-phenyl-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) -6- (ethylsulfonyl) -5-fluoronicotinate

[0155] To a solution of compound 10 (2.00 g, 3.17 mmol) in DCM (30 mL) was added m-CPBA (85%, 1.29 g, 6.34 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched with saturated aqueous Na2S2O3 (20 mL) and saturated aqueous NaHCO3 (20 mL) , and then extracted with DCM (50 mL×2) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtrated and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc / petroleum ether = 0～30%) to give compound 11 (1.64 g, 2.48 mmol, 78%) as yellow solid. LCMS: m / z 563.17 [M-Boc+H] +.

[0156] Step 9: Synthesis of methyl (S) -4- ( (S) -2- ( (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl) -5-chloro-6-fluoro-2-phenyl-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) -6- ( (1S, 2R) -2- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) cyclobutoxy) -5-fluoronicotinate

[0157] To a solution of compound cis- (±) -4 (1.59 g, 4.87 mmol) in THF (30 mL) was added 60%NaH (243 mg, 6.09 mmol) at 0 ℃, then the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. After that, compound 11 (2.69 g, 4.06 mmol) in THF (10 mL) was added, and the reaction was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with H2O (50 mL) and extrated with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 5: 1) to afford compound 12 (2.31 g, 2.58 mmol, 63%) . LCMS: m / z 795.0 [M+H-Boc] +.

[0158] Step 10: Synthesis of methyl (S) -4- ( (S) -2- ( (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl) -5-chloro-6-fluoro-2-phenyl-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) -6- ( (1S, 2R) -2- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) cyclobutoxy) -5-fluoronicotinate

[0159] To a solution of compound 12 (3.21 g, 2.90 mmol) in MeOH (16 mL) and THF (8 mL) was added a solution of NaOH (1.16 g, 29.04 mmol) in water (8 mL) at room temperature. The mixture was heated at 50 ℃ for 3 h, then quenched with sodium phosphate monobasic solution (60 mL) , diluted with water (100 mL) , extracted with DCM (3 x 60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford compound 13 (3.2 g, 2.87 mmol, 99%yield, 79%purity) as light yellow solid, which was used for the next step without further purification. LCMS: m / z 781.26 [M-Boc+H] +.

[0160] Step 11: Synthesis of compound 14

[0161] To a solution of compound 13 (300 mg, 340.34 μmol, 1.0 equiv) in DMF (10 mL) was added O-methylhydroxylamine (112.11 mg, 2.38 mmol, 2.0 equiv) , HOBt (91.89 mg, 680.68 μmol, 2.0 equiv) , TEA (482.15 mg, 4.76 mmol, 664.57 μL, 14.0 equiv) and EDCI (130.49 mg, 680.68 μmol, 2.0 equiv) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (3×10 mL) . The combined organic phase was washed with brine (10 mL) . The organic layers were combined and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with PE / EA (1 / 1) to afford compound 14 (110 mg, 36%yield) as colorless oil. LCMS: m / z 810.49 [M-Boc+H] +

[0162] Step 12: Synthesis of compound 15

[0163] To a solution of compound 14 (110 mg, 120.81 μmol, 1.0 equiv) in THF (2 mL) was added TBAF (1 M, 1.21 mL, 10.0 equiv) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 30℃ overnight. The reaction mixture was diluted with 5 ml water and extracted with 3×5 ml EA. The combined organic phase was washed with brine (5 mL) . The organic layers were combined and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with PE / EA (1 / 1) to afford compound 15 (70 mg, 86%yield) as colorless oil. LCMS: m / z 572.09 [M-Boc+H] +

[0164] Step 3 Synthesis of Example 1

[0165] To a solution of compound 15 (70 mg, 104.15 μmol, 1.0 equiv) in DCM (1 mL) was added HCl (4 M, 1 mL) . The resulting mixture was stirred at R.T. for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated and the residue (diastereomeric mixture at the cis-cyclobutyl diol) was purified with prep-HPLC to afford Example 1a (15 mg, 25.2%) and Example 1b (17 mg, 28.6%) .

[0166] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’ d for C29H29ClF2N3O5Si, 572.17; found, 572.10.

[0167] Example 1a 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.18 (s, 1H) , 7.62-7.55 (m, 2H) , 7.53-7.50 (m, 2H) , 7.47-7.41 (m, 1H) , 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.43-5.42 (m, 1H) , 4.58-4.51 (m, 1H) , 4.25 (dd, J = 9.3, 7.2 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.61 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 3.35-3.37 (m, 1H) , 3.26-3.17 (m, 2H) , 2.38-2.22 (m, 4H) , 2.14-1.93 (m, 4H) .

[0168] Example 1b 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.18 (s, 1H) , 7.59-7.57 (m, 2H) , 7.55-7.48 (m, 2H) , 7.47-7.41 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.49-5.42 (m, 1H) , 4.58-4.54 (m, 1H) , 4.29 (dd, J = 9.4, 7.4 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.60 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 3.37-3.34 (m, 1H) , 3.26-3.18 (m, 2H) , 2.36-2.21 (m, 4H) , 2.13-1.92 (m, 4H) .

[0169] Method: Morphling Triart-C18 30*250mm 10μm

[0170] Mobile phase: A: 0.1%TFA in water; B: acetonitrile

[0171] Separation method:

[0172] 0-2 min: 10%B～30%B

[0173] 2-45 min: 30%B～98%B

[0174] Flow rate: 30 mL / min

[0175] Column temperature: 25 ℃

[0176] Example 1a = 10 min

[0177] Example 1b = 11.5 min

[0178] The compounds in the table below were synthesized using the route described above

[0179] Biological Example 1. Cell viability assay

[0180] The effect of compounds on cell viability was assessed using NCI-H2052 (ATCC, CRL-5915) and NCI-H226 (ATCC, CRL-5826) mesothelioma cells cultured in RPMI1640 medium containing 10%FBS and 1%Penicillin / Streptomycin at 37℃ in a humidified 5%CO2 incubator. Briefly, both cell lines were seeded at 1000 cells / 40uL / well into white 384-well plates with addition of serial diluted compounds described above. After incubation for 72 hours in the incubator, 40uL of CellTiter-Glo solution (Promega, G9241) was added to each well and incubate at room temperature for 10 minutes. Compound-induced cell viability change was determined by measuring the luminescence intensity on VICTOR Nivo multimode plate reader (PerkinElmer) . For data analysis, the background luminescence intensity value determined in wells containing growth medium only was subtracted from all data points. Dose-dependent compound efficacy was expressed as percentage of DMSO-treated control and IC50s was calculated using a four-parametric fit model with Prism GraphPad.

[0181] Table 1. IC50 values (nM) of the compounds in cell viability assay

[0182] Biological Example 2. hERG Patch Clamp

[0183] Manual patch clamp method was adopted to detect the inhibitory effect of compounds on hERG potassium ion channels

[0184] Concentration-effect relation curve of the tested compounds to the hERG channel current is recorded from the HEK293-hERG stable cell strain using a manual patch clamp technology.

[0185] According to a Hill equation, the ratio of the hERG current peak value under each concentration to its blank control current peak value and the corresponding concentration were curve-fitted. The result showed that the compounds had no obvious inhibitory effect on the hERG potassium channel current stably expressed in HEK293 cells within the detection concentration range.

[0186] Table 2: The IC50 results of hERG Patch-Clamp

[0187] Table 3: Ratio of H358 cell-growth inhibition and hERG Patch-Clamp IC50

[0188] Conclusion: Example compounds of the invention show weaker hERG inhibition. As a result, example compounds of the invention lead to a wider therapeutic window and a lower potential for cardiotoxicity.

[0189] Biological Example 3. Pharmacokinetic Studies in Mice

[0190] Balb / c Mouse, SPF grade were administered with the Example compound via IV and oral gavage as a clear and colorless solution. Plasma was collected from mice per time point at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h after administration. The concentrations of the test article were measured in plasma by HPLC–MS / MS at each time point. Chromatographic separation was carried out on Waters BEH C18 Column (2.1×50 mm, 1.7 μm) column (MAC-MOD Analytical, Chadds Ford, PA) , using a gradient elution method with water and acetonitrile, both containing 0.1 %formic acid. Mass spectrometric measurements in positive electrospray ionization were directed at quantifying the mass transition with [M + H] + as the precursor ion on API6500, triple quadruple mass spectrometer (Sciex, Framingham, MA) . The relevant pharmacokinetic parameters were estimated using noncompartmental methods using WinNonlin (Enterprise, version 8.2) .

[0191] Table 4: The results of the PK studies are in mice.

[0192] Conclusion: Example compounds of the invention show good mouse PK, and also translate to good PK results on other species.

Claims

1.A compound of formula (I) , or pharmaceutical salt thereof, wherein,x1, x2, x3, x4 and x5 are each independently selected from C, CH, N or NH;x6 is selected from CH, N or bond;Y is selected from O, S or NH;R1, R2, R3 and R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkoxy and 3-6 membered cycloalkyl, wherein said 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano and C1-6 alkyl;R5 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkoxy, - (CRaRb) n-C (O) Rc, -OS (O) 2Rc, -S (O) 2Rc, -O- (CH2) m1-CRaRb- (CH2) m2-OH and -O- (CH2) m3- (CRa1Rb1) m4- (CH2) m5-OH, -O-C3-8 cycloalkyl-OH;Ra, Rb, Ra1 and Rb1 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl and C1-6 alkoxyalkyl;or, Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S and 5-10 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein said C3-6 cycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents seleted from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C2-3 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, C1-3 alkoxyalkyl;or, Ra1 and Rb1 together with different C atoms to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S and 5-10 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein said C3-6 cycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, C1-3 alkoxyalkyl;Rc is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl and C1-6 alkoxyalkyl;R6 is -C (O) NH-O-Rf;Rf is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkoxy and 3-6 membered cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano and C1-6 alkyl;Q is selected from the group consisting of C6-10 aryl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from N, O or S and 5-10 membered heterocyclyl containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, wherein C6-10 aryl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkylamino and C1-6 alkoxyalkyl;W is - (CRa2Rb2) n-NRc1Rd1 or 5-10 membered heterocyclyl;Ra2 and Rb2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6alkoxyalkyl and C3-10 cycloalkyl;Rc1 and Rd1 are each independently selected from (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkylamino and C1-6 alkoxyalkyl, (ii) C6-10 aryl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from N, O or S and 5-10 membered heterocyclyl containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, wherein C6-10 aryl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkylamino and C1-6 alkoxyalkyl;or, Rb2 and Rd1 together with the atoms to which they are attached form a 5-10 membered heterocyclyl optionally containing another 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S and a 5-10 membered heteroaryl optionally containing another 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkylamino and C1-6 alkoxyalkyl;m1, m2, m3 and m5 are 0, 1, 2 or 3;m4 is 2, 3 or 4;and n is 1 or 2.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, wherein,x1, x2, x3, x4 and x5 are each independently selected from C, CH, N or NH;and x6 is selected from CH, N;preferably,x1 is CH or N;x2 is C or CH;x3 is C or CH;x4 is C;x5 is C or CH;and x6 is CH.3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, wherein, Y is O.4.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, wherein, R1, R2, R3 and R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, C1-3 alkoxyalkyl, C1-3 aminoalkyl and C1-3 hydroxyalkoxy;preferably, R1, R2, R3 and R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl and C1-3 hydroxyalkyl;more preferably,R2, R3 and R4 are each independently selected from halogen;and R1 is hydrogen, hydroxyl, C1-3 alkyl and C1-3 hydroxyalkyl.5.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, wherein,R5 is -O- (CH2) m1-CRaRb- (CH2) m2-OH or -O- (CH2) m3- (CRa1Rb1) m4- (CH2) m5-OH;Ra, Rb, Ra1 and Rb1 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;or Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl, wherein said C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents seleted from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl;preferably, Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a cyclopropyl;or, Ra1 and Rb1 together with different C atoms to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 5-7 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein said C3-6 cycloalkyl and 5-7 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl; preferably, Ra1 and Rb1 together with different C atoms to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl;more preferably, Ra1 and Rb1 together with different C atoms to which they are attached form a cyclobutyl or cyclopentyl;the sum of m1 plus m2 is 3, 4 or 5;m3 and m5 each independently are 0, 1 or 2;and m4 is 2.6.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, wherein, R5 is preferably more preferably 7.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, wherein, Rf is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-6 alkyl;preferably, Rf is branched or linear C1-6 alkyl;more preferably, Rf is branched or linear C1-3 alkyl.8.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, wherein, Q is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrrolyl, thiazolyl, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl, optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyano and C1-3 alkyl;preferably, Q is phenyl.9.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, wherein, Ra2 and Rb2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;Rc1 and Rd1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;preferably,Ra2 and Rb2 are each independently hydrogen;Rc1 is hydrogen;Rd1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;and n is 1.10.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, wherein,Ra2 and Rc1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;Rb2 and Rd1 together with the atoms to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclyl optionally containing another 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl and C1-3 alkyl;preferably,Ra2 and Rc1 are each independently hydrogen;Rb2 and Rd1 together with the atoms to which they are attached formand n is 1;or W is selected frompreferably11.The compound of anyone of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt, having a structure of formula (II) , (III) , (IV) , (V) or (VI) 12.A compound of anyone of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is: 13.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of anyone of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.14.A method of treating a disease or condition mediated by YAP overexpression and / or YAP amplification and / or YAP / TAZ-TEAD interaction, or a method of treating a cancer or tumor that harbors one or more YAP / TAZ fusions, or one or more functional YAP / TAZ fusions, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of anyone of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 13.15.The method of claim 14, wherein the disease, condition, cancer or tumor is selected from mesothelioma (including pleural mesothelioma, malignant pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma and mesothelioma of the tunica vaginalis) , carcinoma (including cervical squamous cell carcinoma, endometrial carcinoma, esophageal squamous cell carcinoma, esophageal adenocarcinoma, urothelial carcinoma of the bladder and squamous cell carcinoma of the skin) , poroma (benign poroma) , porocarcinoma (including malignant porocarcinoma) , supratentorial ependymoma (including childhood supratentorial ependymoma) , epithelioid hemangioendothelioma (EHE) , ependymal tumor, a solid tumor, breast cancer (including triple negative breast cancer) , lung cancer (including non-small cell lung cancer) , ovarian cancer, colorectal cancer (including colorectal carcinoma) , melanoma, pancreatic cancer (including pancreatic adenocarcinoma) , prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer (including hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma and hepatoblastoma) , neuroblastoma, Schwannoma, kidney cancer, sarcoma (including rhabdomyosarcoma, embryonic rhabdomyosarcoma (ERMS) , osteosarcoma, undifferentiated pleomorphic sarcomas (UPS) , Kaposi’s sarcoma, soft-tissue sarcoma and rare soft-tissue sarcoma) , bone cancer, brain cancer, medulloblastoma, glioma, meningioma, and head and neck cancer (including head and neck squamous cell carcinoma) .

Images