Methods for production of SMTP-7 and intermediates used in the methods

Abstract

Provided are a method for the total synthesis of compound I, SMTP-7 (also known as JX10, BIIB131 or TMS-007) and derivatives, intermediate compounds involved in the total synthesis method of compound I, as well as uses of the intermediate compounds and the synthesis methods thereof.

Description

Methods for Production of SMTP-7 and Intermediates Used in the MethodsTechnical Field

[0001] The present disclosure relates generally to the field of methods for producing SMTP-7, and more specifically, the chemical synthesis methods for producing SMTP-7 and the intermediates used in the methods.Background

[0002] The compound SMTP-7 (also known as JX10, BIIB131 or TMS-007) is one of the SMTP (Stachybotrys Microspora triprenyl phenol) compounds, which are a group of compounds having a triprenyl phenol skeleton produced by a filamentous fungus. It is discovered that the compound can act as a plasminogen activator with a mechanism of breaking down blood clots and inhibit local inflammation at the site of thrombosis. The compound is currently considered as a potential best-in-class thrombolytic agent for individuals with cerebral infarction, such as ischemic stroke or acute ischemic stroke (AIS) , and therefore the compound is promising in the use of medical treatment. However, the traditional process for producing the compound SMTP-7 needs to involve a fungal fermentation process which is low efficient, and the amount of production is limited. Therefore, there is a need to develop a new non-biological process to produce the compound for satisfying the demand of mass industrial production.Summary of the Invention

[0003] Provided herein is a method for the production (e.g., through total synthesis) of the following compound I and derivatives thereof.

[0004] Also provided are intermediate compounds used in the total synthesis method of compound I, as well as uses of the intermediate compounds and synthesis methods thereof.

[0005] In an aspect, provided is a compound complying with Formula 5, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that  R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.

[0006] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 5, comprising the following step: reacting a compound complying with Formula 3 with ornithine or derivative or salt thereof by reduction  amination to obtain the compound of Formula 5, wherein R1 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, ethyl, and t-butyl, R2 is a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably  ether, more preferably methoxymethyl (MOM) .

[0007] In one embodiment, in the method of producing a compound complying with Formula 5, the ornithine or derivative or salt thereof is a compound complying with Formula 4, wherein R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl,  and t-butyl.

[0008] In one embodiment, the ornithine or derivative or salt thereof is a salt form of the compound of Formula 4, formed by reacting a compound of Formula 4 with an inorganic or organic acid. In preferred embodiment, hydrochloride salt of a compound complying with Formula 4 is used in the reaction of producing compound 5. (hydrochloride salt of a compound of Formula 4)

[0009] In one embodiment, the method of producing a compound complying with Formula 5 further comprising the following steps: subjecting a compound complying with Formula 1 to formylation reaction to obtain a compound complying with  Formula 2; and protecting one hydroxyl group of the compound of Formula 2 to obtain the compound of Formula 3, wherein the  pretecting group is not methyl.

[0010] In another embodiment, the method of producing a compound complying with Formula 5 further comprising the following steps: subjecting a compound complying with Formula 1-2 to formylation reaction to obtain a compound complying  with Formula 1-3, wherein each R6 is independently selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, ethyl, and t-butyl; subjecting the compound complying with Formula 1-3 to dealkylation reaction to obtain a compound complying  with Formula 2; and protecting one hydroxyl group of the compound of Formula 2 to obtain the compound of Formula 3, wherein the  pretecting group is not methyl.

[0011] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 5 in the production of a compound complying with Formula 7, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that  R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.

[0012] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 7, comprising the following step: (1) reacting a compound of Formula 5 and a compound of Formula 6 through C-O coupling to obtain the  compound of Formula 7, wherein R4 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, and ethyl.

[0013] In an aspect, provided is a compound complying with Formula 7, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that  R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.

[0014] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 5 in the production of a compound complying with Formula 8, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that  R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.

[0015] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 8, comprising the following steps: (1) reacting a compound of Formula 5 and a compound of Formula 6 through C-O coupling to obtain a compound  of Formula 7; and (2) reacting the compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain the compound of Formula 8.

[0016] In an aspect, provided is another method of producing a compound complying with Formula 8, comprising the following steps: (1-2) reacting a compound of Formula 6 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 6-2; and (2-2) reacting a compound of Formula 5 and a compound of Formula 6-2 through C-O coupling to obtain the  compound of Formula 8.

[0017] In an aspect, provided is a compound complying with Formula 8, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that  R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.

[0018] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 5 in the production of a compound complying with Formula 9, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that  R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.

[0019] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 9, comprising the following steps: (1) reacting a compound of Formula 5 and a compound of Formula 6 through C-O coupling to obtain a compound  of Formula 7; (2) reacting the compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8; and (3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain the compound of Formula 9.

[0020] In an aspect, provided is another method of producing a compound complying with Formula 9, comprising the following steps: (1-2) reacting a compound of Formula 6 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 6-2; (2-2) reacting a compound of Formula 5 and the compound of Formula 6-2 through C-O coupling to obtain a  compound of Formula 8; and (3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain the compound of Formula 9.

[0021] In an aspect, provided is a compound complying with Formula 9, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that  R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.

[0022] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 5 in the production of a compound complying with Formula 10, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that  R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.

[0023] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 10, comprising the following steps: (1) reacting a compound of Formula 5 and a compound of Formula 6 through C-O coupling to obtain a compound  of Formula 7; (2) reacting the compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8; (3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; and (4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain  the compound of Formula 10.

[0024] In an aspect, provided is another method of producing a compound complying with Formula 10, comprising the following steps: (1-2) reacting a compound of Formula 6 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 6-2; (2-2) reacting a compound of Formula 5 and the compound of Formula 6-2 through C-O coupling to obtain a  compound of Formula 8; (3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; and (4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain  the compound of Formula 10.

[0025] In an aspect, provided is a compound complying with Formula 10, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that  R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.

[0026] In certain embodiments, the compound of Formula 10 complies with the following Formula 10a:

[0027] Accordingly, in certain aspects, the invention provides use of a compound complying with Formula 5 in the production of a compound of Formula 10a, as well as methods of producing said compound.

[0028] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 5 in the production of compound I,

[0029] In an aspect, provided is a method of producing compound I, comprising the following steps: (1) reacting a compound of Formula 5 and a compound of Formula 6 through C-O coupling to obtain a compound  of Formula 7; (2) reacting the compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8; (3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; (4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain  a compound of Formula 10; and (5) deprotecting the compound of Formula 10 to obtain compound I.

[0030] In an aspect, provided is another method of producing compound I, comprising the following steps: (1-2) reacting a compound of Formula 6 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 6-2; (2-2) reacting a compound of Formula 5 and the compound of Formula 6-2 through C-O coupling to obtain a  compound of Formula 8; (3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; (4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain  a compound of Formula 10; and (5) deprotecting the compound of Formula 10 to obtain compound I.

[0031] In certain embodiments, the compound I is the following compound Ia:

[0032] Accordingly, in certain aspects, the invention provides use of a compound complying with Formula 5 in the production of compound Ia, as well as methods of producing said compound Ia.

[0033] In certain embodiments, the afore-mentioned methods further comprise the following steps to produce a compound complying with Formula 6: (i) reacting compound 11 with a halogenation agent to obtain a compound of Formula 12, wherein X is Cl, Br,  or I; (ii) extending the carbon chain of the compound of Formula 12 through substitution reaction with acetoacetate  ester to obtain a compound of Formula 13, wherein R5 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl; (iii) removing carbonxyl of the compound of Formula 13 to obtain compound 14; (iv) reacting compound 14 with a Grignard reagent to obtain compound 15; and (v) subjecting compound 15 to esterification reaction to obtain a compound of Formula 6.

[0034] In one embodiment, in the method of producing a compound complying with Formula 6, in step (i) the halogenation agent is PBr3; and / or in step (ii) the acetoacetate ester is methyl acetoacetate or ethyl acetoacetate; and / or in step (iv) the Grignard reagent is MgBrC2H; and / or in step (v) compound 15 is reacted with chloroformate ester to obtain the compound of Formula 6, wherein R4 is  selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, and ethyl.

[0035] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 7 in the production of a compound complying with Formula 8.

[0036] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 8, comprising the following step: (2) reacting a compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain the compound of Formula 8. In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 7 in the production of a compound complying  with Formula 9.

[0037] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 9, comprising the following steps: (2) reacting a compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8; and (3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain the compound of Formula 9.

[0038] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 7 in the production of a compound complying with Formula 10.

[0039] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 10, comprising the following steps: (2) reacting a compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8; (3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; and (4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain  the compound of Formula 10.

[0040] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 7 in the production of compound I.

[0041] In an aspect, provided is a method of producing compound I, comprising the following steps: (2) reacting a compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8; (3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; (4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain  a compound of Formula 10; and (5) deprotecting the compound of Formula 10 to obtain compound I.

[0042] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 8 in the production of a compound complying with Formula 9.

[0043] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 9, comprising the following step: (3) reacting a compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain the compound of Formula 9.

[0044] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 8 in the production of a compound complying with Formula 10.

[0045] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 10, comprising the following steps: (3) reacting a compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; and (4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain  the compound of Formula 10.

[0046] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 8 in the production of compound I.

[0047] In an aspect, provided is a method of producing compound I, comprising the following steps: (3) reacting a compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; (4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain  a compound of Formula 10; and (5) deprotecting the compound of Formula 10 to obtain compound I.

[0048] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 9 in the production of a compound complying with Formula 10.

[0049] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 10, comprising the following step: (4) reacting a compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain  the compound of Formula 10.

[0050] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 9 in the production of compound I.

[0051] In an aspect, provided is a method of producing compound I, comprising the following steps: (4) reacting a compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain a  compound of Formula 10; and (5) deprotecting the compound of Formula 10 to obtain compound I.

[0052] In an aspect, provided is use of a compound complying with Formula 10 in the production of compound I.

[0053] In an aspect, provided is a method of producing compound I, comprising the following step: (5) deprotecting a compound of Formula 10 to obtain compound I.

[0054] According to the above aspects of the invention, it is provided a total chemical synthesis method of compound I starting from common chemical reagents. It is also provided novel and important intermediate compounds, useful in the preparation of compound I. Accordingly, the synthesis method of compound I can begin with any one of the disclosed compounds in the total synthesis method. The invention further provides preparation method of any one of the intermediate compounds. Consequently, each of the above disclosed step or portion thereof, including any individual chemical reaction, is a claimed subject matter of the present invention.

[0055] In further aspects of the invention, contemplated is total synthesis method of derivatives of compound I, such as substituted or deutirized forms thereof. For example, deutirized compound I’ has the following structure: wherein X1, X2, X3, X4, X5 and X6 is each independently H (protium, 1H) or D (deuterium, 2H) , provided that not  all X1, X2, X3, X4, X5 and X6 are H.

[0056] In certain embodiments, in deutirized compound I’ , (1) X1 is D, X2, X3, X4, X5 and X6 are all H; or (2) both X2 are D, X1, X3, X4, X5 and X6 are all H; or (3) both X3 are D, X1, X2, X4, X5 and X6 are all H; or (4) both X4 are D, X1, X2, X3, X5 and X6 are all H; or (5) all X5 are D, X1, X2, X3, X4 and X6 are all H; or (6) all X6 are D, X1, X2, X3, X4 and X5 are all H.

[0057] According to the structure of the deutirized compound I’ , the deutirized intermediate compounds and synthesis methods of deutirized compounds are provided as follows.

[0058] In an aspect, provided is a compound complying with Formula 5’ , wherein each of X1, X2, X3 and X4 is independently H (protium) or D (deuterium) , each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not  methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.

[0059] In certain embodiments, in a compound complying with Formula 5’ , (1) X1 is D, X2, X3, and X4 are all H; or (2) both X2 are D, X1, X3 and X4 are all H; or (3) both X3 are D, X1, X2 and X4 are all H; or (4) both X4 are D, X1, X2 and X3 are all H.

[0060] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 5’ , comprising the following step: reacting a compound complying with Formula 3 with an ornithine derivative complying with Formula 4’ or salt  thereof, wherein R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl,  and t-butyl, and each of X1, X2, X3 and X4 is independently H (protium) or D (deuterium) .

[0061] Accordingly, in an aspect, also provided is a compound complying with Formula 4’ , wherein R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl,  and t-butyl, and each of X1, X2, X3 and X4 is independently H (protium) or D (deuterium) .

[0062] In certain embodiments, in a compound complying with Formula 4’ , (1) X1 is D, X2, X3, and X4 are all H; or (2) both X2 are D, X1, X3 and X4 are all H; or (3) both X3 are D, X1, X2 and X4 are all H; or (4) both X4 are D, X1, X2 and X3 are all H.

[0063] In an aspect, provided is a method of producing a compound complying with Formula 7’ , comprising the following step: reacting a compound of Formula 5’a nd a compound of Formula 6’ through C-O coupling to obtain the compound  of Formula 7’ , wherein each of X5 and X6 is independently H (protium) or D (deuterium) , R4 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, and ethyl.

[0064] In certain embodiments, in the method of producing a compound complying with Formula 7’ , (1) X1 is D, X2, X3, X4, X5 and X6 are all H; or (2) both X2 are D, X1, X3, X4, X5 and X6 are all H; or (3) both X3 are D, X1, X2, X4, X5 and X6 are all H; or (4) both X4 are D, X1, X2, X3, X5 and X6 are all H; or (5) all X5 are D, X1, X2, X3, X4 and X6 are all H; or (6) all X6 are D, X1, X2, X3, X4 and X5 are all H.

[0065] Based on the above structure of deutirized compounds, the following steps of the total synthesis method as well as other deutirized intermediate compounds are understandable to a skilled person in the art. Brief Description of Figures

[0066] Fig. 1 shows the reaction scheme of one exemplary emobidment of the total synthesis method of compound Ia., wherein each R1 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, ethyl, and t-butyl; each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; each R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl; and each R4 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, and ethyl.

[0067] Fig. 2 shows the reaction scheme of an alternative exemplary emobidment of the total synthesis method of compound Ia., wherein each R1 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, ethyl, and t-butyl; each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ; each R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl; each R4 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, and ethyl; and each R6 is independently selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, ethyl, and t-butyl.

[0068] Fig. 3 shows the reaction scheme of one exemplary emobidment of the synthesis method of a compound of Formula 6, wherein R4 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, and ethyl; and R5 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.Detailed Description

[0069] For facilitating understanding of the present invention and for avoiding ambiguities, provided in the following are definitions of certain terms used certain terms used throughout the present disclosure.

[0070] The articles “a” , “an” and “the” refer to one or more than one of the grammatical objects of the article. By way of example, “an element” means one element or more than one element. The term “and / or” means either “and” or “or” unless indicated otherwise.

[0071] In the entire specification and claims, unless otherwise specified, the words “comprising” , “including” , and “containing” are used in an open-ended manner (non-exclusive) .

[0072] The term “about” is used herein to mean within the typical ranges of tolerances in the art. For example, “about” can be understood as about 2 standard deviations from the mean. In certain embodiments, about means ±10%. In certain embodiments, about means ±5%. When about is present before a series of numbers or a range, it is understood that “about” can modify each of the numbers in the series or range.

[0073] The numerical range or limit described herein includes endpoints, and specifically includes all values and sub ranges within the numerical range or limit.

[0074] The term “alkyl” as used herein refers to a radical of a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group. In some embodiments, an alkyl group has 1 to 12 carbon atoms ( “C1-12 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 6 carbon atoms ( “C1-6 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 2 to 6 carbon atoms ( “C2-6 alkyl” ) . Examples of C1-6 alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, iso-butyl, n-pentyl, 3-pentanyl, amyl, neopentyl, 3-methyl-2-butanyl, tertiary amyl, and n-hexyl. Additional examples of alkyl groups include n-heptyl, n-octyl and the like. Each instance of an alkyl group may be independently optionally substituted, i.e., unsubstituted (an “unsubstituted alkyl” ) or substituted (a “substituted alkyl” ) with one or more substituents, e.g., for instance from 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent. In certain embodiments, the alkyl group is unsubstituted C1-6 alkyl (e.g., -CH3) . In certain embodiments, the alkyl group is substituted C1-6 alkyl.

[0075] The term “protecting group” as used herein refers to a component that prevents or blocks a reaction of a particular reactive functional group in a molecule under certain reaction conditions. The protecting group can be reversably attached to the molecule and detached from the molecule at different conditions. The protecting group varies depending on the type of the reactive functional group to be protected, the conditions to be used, and the presence of the other functional group or protective group in the molecule. The reactive functional group can be an amino, a carbonyl, a carboxyl, and a hydroxyl. In certain embodiments, the reactive functional group is a hydroxyl group on a phenyl ring, i.e. a phenol group. The protecting group of a hydroxyl group can be selected from ester, ether and silyl-based groups, such as acetic acid ester, pivalic acid ester, benzoic acid ester, methoxymethyl ether (MOM) , tetrahydropyranyl ether (THP) , t-Butyl, allyl ether, benzyl ether, t-Butyldimethylsilyl ether (TBDMS) , t-Butyldiphenylsilyl ether (TBDPS) , and the like. It shall be noted that methyl ether (Me) cannot serve as a proper protecting group of phenol group, as the methyl group cannot be easily deprotected without affecting the other groups of the product molecule in experimental conditions.

[0076] In the context of the present disclosure, unless specifically indicated, all chemical elements can exist in the form of any natural and / or artificial isotope thereof, or any natural or artificial mixture thereof. For example, for a compound comprising hydrogen element, each occurrence of the hydrogen atom (s) in the compound can independently be H (protium, 1H) , D (deuterium, 2H) , or T (tritium, 3H) , while the abundance of each isotope in the compound can independently be same as or different from its natural abundance.

[0077] The Invention will be described in more detail with reference to the accompanying figures.

[0078] As shown in Figs. 1-3, exemplified are reaction schemes of the total synthesis method of compound I (particularly, compound Ia) . The total synthesis utilizes commercially available compounds such as compounds 1-4 and solvents, catalysts, etc. which are involved in the series of chemical reactions.

[0079] For the synthesis of compound I, compounds 5 and 6 are considered as the two important intermediate compounds or starting materials. Accordingly, synthesis of compounds 5 and 6 are first discussed in the following.Preparation of Compound 5

[0080] As shown in Fig. 1, for the prepation of compound 5, compound 1 (R1 = Me) is subjected to formylation reaction to obtain compound 2 in step 1. The reaction can be carried out in anhydrous condition such as in DCM solution with Zn (CN) 2 as reagent and AlCl3 and catalyst.

[0081] As an alternative method for the preparation of compound 2 (R1 = Me) as shown in Fig. 2, in step 1’ -1, compound 1-2 (R1 = Me, R6 = Me) is firstly subjected to formylation reaction to obtain compound 1-3. The reaction can be carried out in anhydrous condition such as in DMF solution with POCl3 as reagent.

[0082] Compound 1-3 is then subjected to dealkylation reaction to obtain compound 2 in step 1’ -2. The reaction can be carried out in anhydrous condition such as in DCM solution with AlCl3 as reagent.

[0083] Subsequently in step 2, the hydroxyl group at 5-position of the phenyl ring is protected by introducing a protecting group such as MOM to obtain compound 3 (R2 = MOM) . The reaction can be carried out in acetone with MOMCl as a reagent and K2CO3 to provide an alkaline condition.

[0084] Followed is the reaction of compound 3 with an ornithine derivative by reduction amination to obtain compound 5 in step 3. The ornithine derivative can be ornithine hydrochloride (compound 4, R3 = H) . The reaction can be carried out in THF solution with Pd / C as catalyst to react with H2.

[0085] In preferred reaction conditions, the total yield of compound 5 (R2 = MOM, R3 = H) from compound 1 is about 50%. Preparation of Compound 6

[0086] Although compound 6 (R4 = Me) is already known in the art, for the purpose of providing a complete synthesis route, an exemplary reaction scheme is described as follows.

[0087] As shown in Fig. 3, for the preparation of compound 6, compound 11 (geraniol, CAS#106-24-1) is reacted in step (i) with a halogenation agent to obtain compound 12 (X = Br) . The halogenation agent can be PBr3 (X = Br) and the reaction can be carried out in DCM or THF.

[0088] Compound 12 (X = Br) is then reacted in step (ii) with an acetoacetate ester through substitution reaction in a strong alkaline condition to obtain compound 13 (R5 = Me) . The reaction can be carried out in THF with methyl acetoacetate as a reagent and t-BuOK as a catalyst.

[0089] Subsequently, the carbonxyl group of compound 13 (R5 = Me) is removed in alkaline condition to obtain compound 14 in step (iii) . The reaction can be carried out in EtOH with NaOH as catalyst.

[0090] Then compound 14 is reacted in step (iv) with a Grignard reagent to obtain compound 15. The reaction can be carried out in THF solution with C2HMgBr as a reagent.

[0091] Finally, in step (v) compound 15 is subjected to esterification reaction to obtain compound 6. Compound 15 can be reacted with methyl chloroformate to afford compound 6 (R4 = Me) .

[0092] In preferred reaction conditions, the total yield of compound 6 (R4 / R5 = Me) from compound 11 is about 50%.

[0093] After compound 5 and compound 6 are prepared, the subsequent steps for preparing compound I can be continued according to the reaction scheme of Fig. 1.Preparation of Compound 7 and Compound 8

[0094] In step 4, compound 5 (R2 = MOM, R3 = H) and compound 6 (R4 = Me) are reacted through C-O coupling to obtain compound 7. The reaction can be carried out in alkaline condition with KI and CuI as catalysts.

[0095] Then in step 5, compound 7 (R2 = MOM, R3 = H) is hydrogenated to obtain compound 8. The hydrogenation agent can be H2 and the reaction can be carried out using Lindlar Pd as a catalyst.

[0096] In preferred reaction conditions, the yield of compound 8 (R2 = MOM, R3 = H) from compounds 5 and 6 is about 56%.Alternative Preparation Route of Compound 8

[0097] Aside from the above steps 4 and 5, compound 8 can be prepared from compounds 5 and 6 in an alternative route comprising step 4-2 and step 5-2.

[0098] In step 4-2, compound 6 (R4 = Me) is firstly hdrogenated to obtain compound 6-2 (R4 = Me) . The hydrogenation agent can be H2 and the reaction can be carried out using Lindlar Pd as a catalyst.

[0099] Then in step 5-2, compound 5 (R2 = MOM, R3 = H) and compound 6-2 (R4 = Me) are reacted through C-O coupling to obtain compound 8 directly. The reaction can be carried out in alkaline condition with KI and CuI as catalysts. In preferred reaction conditions, the yield of compound 8 (R2 = MOM, R3 = H) from compounds 5 and 6 is about  40～99%. In certain embodiments, the yield can be about 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, or any value within the above range.Preparation of Compound 9

[0100] In step 6, compound 8 is rearranged to form compound 9 (R2 = MOM, R3 = H) . The reaction condition for the arrangement reaction is including but not limited to heat in solvents, Lewis acid mediated Claisen arrangement or other kinds of arrangement reaction

[0101] In preferred reaction condition, the yield of compound 9 (R2 = MOM, R3 = H) is about 40～90%. In certain embodiments, the yield can be about 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, or any value within the above range.Preparation of Compound 10

[0102] In step 7, compound 9 is reacted through selective oxidation of double bond and etherification to obtain compound 10 (R2 = MOM, R3 = H) . The reaction condition includes but is not limited to sharpless asymmetric epoxidation, Shi Epoxidation and other modified asymmetric epoxidation to get the chiral centers.

[0103] In preferred reaction condition, compound 10 has the following stereostructure (Compound 10a) and the yield is about 20～99%. In certain embodiments, the yield can be about 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, or any value within the above range. Preparation of Compound I

[0104] In step 8, compound 10 is deprotected to remove all protecting groups so as to obtain compound I. The reaction can be performed in the solution of protonic acid or Lewis acid, such asH2SO4-H2O, HCl-EtOAc, BF3. Et2O-DCM or the like.

[0105] In preferred reaction condition, compound I has the following stereostructure (Compound Ia) and the yield is about 50～99%. In certain embodiments, the yield can be about 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, or any value within the above range.

[0106] It is to be understood that the total synthesis of compound I (compound Ia) of this disclosure is not limited to the above exemplified reactions. In particular, the substituent groups, protecting groups, reagents, solvents, catalysts, as well as reaction conditions may vary as long as they are within the scope of the disclosure and can afford the intended compounds according to the synthesis routes. EXAMPLES

[0107] The disclosure is further described by the following illustrative examples. The examples do not limit the disclosure in any way. They merely serve to clarify the disclosure.

[0108] The compounds provided herein can be prepared from readily available starting materials using modifications to the specific synthesis protocols set forth below that would be well known to those of skill in the art. It will be appreciated that where typical or preferred process conditions (i.e., reaction temperatures, times, mole ratios of reactants, solvents, pressures, etc. ) are given, other process conditions can also be used unless otherwise stated. Optimum reaction conditions may vary with the particular reactants or solvents used, but such conditions can be determined by those skilled in the art by routine optimization procedures.

[0109] Reactions can be purified or analyzed according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy (e.g., 1H or 13C) , infrared (IR) spectroscopy, spectrophotometry (e.g., UV-visible) , mass spectrometry (MS) , or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography (TLC) . Example 1: Synthesis of methyl 2-formyl-3, 5-dimethoxy-benzoate

[0110] POCl3 (234.454 g, 6.0 eq. ) is charged into a reactor containing DMF (200 mL) and cooled to -5～5 ℃. Methyl 3, 5-dimethoxybenzoate (50 g) is charged into the same reactor and stirred for 0.5 h at -5～5 ℃. Heating the reactor to 75～85 ℃ and stirring for 18 h at 75-85 ℃. Adjusting the reactor to 35～45 ℃.

[0111] A solution of sodium acetate (522.6 g) in water (1500 mL) is prepared in another reactor and cooled to -5～5 ℃. The reaction solution is dropwise added into sodium acetate solution at 10～20 ℃. Upon completion, the mixture is stirred for 0.5 h at 20～30 ℃.

[0112] The reaction mixture is filtered and the wet cake is rinsed with water (1000 mL, 17.5 V) , and dried at 30 ℃for 64 h to obtain the product methyl 2-formyl-3, 5-dimethoxy-benzoate (42 g, yield: 73.5%) .

[0113] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) Example 2: Synthesis of methyl 2-formyl-3, 5-dihydroxy-benzoate

[0114] AlCl3 (124.9 g, 5.0 eq. ) is charged into a reactor containing DCM (1100 mL, 26.2 V) and cooled to -5～5 ℃. Methyl 2-formyl-3, 5-dimethoxy-benzoate (42 g) is dissolved in DCM (160 mL) and dropwise added into the reactor. Stirring for 46 h at 35～45 ℃ and then cooling to -5～5 ℃. Adding HCl (800 mL, 8.5 eq. ) into the reactor and stirring for 1h at -5-5℃.

[0115] The reaction mixture is filtered and the wet cake is rinsed with water (300 mL, 7.1 V) . Separating the filtrate and extracting the aqueous phase with ethyl acetate (170 mL, 4.0 V) . Combining the organic phase and dried with anhydrous sodium sulfate. Concentrating the solution below 35～45 ℃ under vacuum.

[0116] Adding DCM (208 mL, 5.0 V) into the reaction mixture and stirring for 3 h at 20～30 ℃. The reaction mixture is filtered and the wet cake is washed with DCM (50 mL, 1.2 V) , and dried under vacuum at 20～30 ℃ to obtain methyl 2-formyl-3, 5-dihydroxy-benzoate (29.1 g, yield 79.2%) .

[0117] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H) , 11.04 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) Example 3: Synthesis of methyl 2-formyl-3-hydroxy-5- (methoxymethoxy) benzoate

[0118] Charging methyl 2-formyl-3, 5-dihydroxy-benzoate (10 g) , DCM (100 mL, 10.0 V) and N, N-diisopropylethylamine (DIPEA, 9.883 g, 1.5 eq. ) into a reactor, cooling to -5～5 ℃. Adding methoxymethyl chloride (4.925 g, 1.2 eq. ) into the reactor and stirring for 1 h at -5～5 ℃. Adding water (50 mL, 5.0 V) into the reactor, separating the upper layer and discarding the bottom layer. Concentrating the solution below 30 ℃ under vacuum.

[0119] Adding methanol (30 mL, 3.0 V) into the concentrate and stirring for 0.5 h at 20～30 ℃. The reaction mixture is filtered, and the wet cake is washed with methanol (10 mL, 1.0 V) , and dried under vacuum at 20～30 ℃ to obtain the product methyl 2-formyl-3-hydroxy-5- (methoxymethoxy) benzoate (6.5 g, yield 53.1%) .

[0120] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) Example 4: Synthesis of methyl (2S) -2, 5-bis (6- (methoxymethoxy) -1-oxo-4-hydroxy-isoindolin-2-yl) pentanoate

[0121] Charging methyl (2S) -2, 5-diaminopentanoate (14.138 g, 0.5 eq. ) , THF (465 mL, 15.0 V) , methyl 2-formyl-3-hydroxy-5- (methoxymethoxy) benzoate (31 g) and triethylamine (14.4 g, 1.1 eq. ) into a reactor. Stirring the reaction mixture for 16 h at 35～45 ℃, then cooling the reactor to 5～15 ℃.

[0122] Charging acetic acid (11.6 g, 1.5 eq. ) and sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3, 27.4 g, 1.0 eq. ) into the reaction mixture, adjusting to 20～30 ℃, and stirring for 1 h at 20～30 ℃. Repeating the charing of NaBH (OAc) 3 and stirring steps for three more times. After the last addition of NaBH (OAc) 3, stirring the reaction mixture for 40 h at 35～45 ℃, and then cooling to 10～20 ℃.

[0123] Adding DCM (500 mL, 35.4 V) and water (300 mL, 21.2 V) into the reactor, stirring at 20-30 ℃ for phase separation. Separating the bottom layer and discarding the upper layer. Concentrating the organic phae below 30 ℃under vacuum.

[0124] Adding DCM (161 mL, 5 V) into the concentrate and stirring for 1 h at 20～30 ℃. The reaction mixture is filtered and the wet cake is dried under vacuum for 0.5 h at 20～30 ℃ to obtain the product methyl (2S) -2, 5-bis (6-(methoxymethoxy) -1-oxo-4-hydroxy-isoindolin-2-yl) pentanoate (25.5 g, yield 79%) .

[0125] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 4.91-4.88 (m, 1H) , 4.29-4.25 (m, 4H) , 3.64 (s, 3H) , 3.54-3.35 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 1.97-1.90 (m, 2H) , 1.60-1.55 (m, 2H) Example 5: Synthesis of (2E) -1-bromo-3, 7-dimethyl-octa-2, 6-diene

[0126] Preparing in a first reactor a first solution of PBr3 (87.75 g, 0.5 eq. ) in THF (500 mL, 5.0 V) at 0 ℃.

[0127] Preparing in a second reactor a second solution of (2E) -3, 7-dimethylocta-2, 6-dien-1-ol (100 g) in THF (500 mL, 5.0 V) .

[0128] Transfering the second solution into the first reactor in portion, stirring for 1 h at 0 ℃. Monitoring reaction process by TLC. Transfering the reaction mixture of the first reactor to the second reactor.

[0129] Charging aqueous solution of sodium bicarbonate (1000 mL, 10.0 V) into the first reactor, and dropwise adding the reaction mixture in the second reactor to the first reactor. Adjusting to 30～40 ℃ and stirring for 1 h at 30～40 ℃. After phase separation, separating the upper layer and discarding the bottom layer.

[0130] Extracting the first reactor with ethyl acetate (1000 mL, 10.0 V) twice, and combining the organic phases. Washing the combined organic phae with sodium chloride solution (300 mL, 3.0 V) , and drying the organic layer with sodium sulfate. Filtering the suspension and concentrating the filtrate at 35 ℃ under vacuum to obtain the product methyl (2E) -1-bromo-3, 7-dimethyl-octa-2, 6-diene, which was used for next step directly without purification.

[0131] LCMS (ESI+, m / z) [M + H] +: 217.1. Example 6: Synthesis of methyl (4E) -2-acetyl-5, 9-dimethyl-deca-4, 8-dienoate

[0132] Preparing in a first reactor a solution of methyl acetoacetate (82.81 g, 1.1 eq. ) in THF (1407 mL, 10 V) at 0 ℃. Charging potassium tert-butoxide (83.66 g, 1.15 eq. ) to the reactor in portion, and stirring for 15 min at 0 ℃.

[0133] Preparing in a second reactor a solution of (2E) -1-bromo-3, 7-dimethyl-octa-2, 6-diene (148.63 g) in THF (282 mL, 2.0 V) . Trasfering the solution of the second reactor into the first reactor. Adjusting to 20-30 ℃ and stirring for 34 h at 20-30 ℃. Monitoring reaction process by TLC. Adding water (840 mL, 6 V) into the first reactor and stirring for 0.5 h at 20-30 ℃. After phase separation, separating the upper layer and discarding the bottom layer.

[0134] Extracting the first reactor with methyl tert-butyl ether (840 mL, 6 V) twice, and combining the organic phases. Drying the organic layer with sodium sulfate. Filtering the reaction mixture and concentrating the filtrate at 35 ℃ under vacuum to obtain the product methyl (4E) -2-acetyl-5, 9-dimethyl-deca-4, 8-dienoate, which was used for next step directly without purification.

[0135] LCMS (ESI+, m / z) [M + H] +: 253.3. Example 7: Synthesis of (5E) -6, 10-dimethylundeca-5, 9-dien-2-one

[0136] Charging methyl (4E) -2-acetyl-5, 9-dimethyl-deca-4, 8-dienoate (1 g) and ethanol (10 mL, 10.0 V) into a reactor. Adding a solution of sodium hydroxide (4.6 g, 29.0 eq. ) in water (10 g) into the reactor, stirring for 3 h at 20～30 ℃, then stirring for 2 h at 85-95 ℃, and cooling to 0 ℃.

[0137] Adding 35%HCl to adjust pH of the reaction mixture to 2-3, stirring at -5～5 ℃ for 1 h. Extracting with DCM for two times and combining the organic layer. Drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate (25 g) . Filtering and washing the cake with DCM. Concentrating the organic layer under vacuum below 40 ℃ to obtain crude product as a brown oil (8.7 g) .

[0138] Purifying the crude product using column chromatography with PE / EtOAc (PE, 200: 1, 170: 1 and 150: 1) . Concentrating the eluent under vacuum below 45 ℃ to obtain the product (5E) -6, 10-dimethylundeca-5, 9-dien-2-one.

[0139] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.08-5.05 (m, 2H) , 2.47-2.43 (m, 2H) , 2.28-2.25 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.06-2.04 (m, 2H) , 1.98-1.96 (m, 2H) , 1.67-1 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 1.59 (s, 3H) Example 8: Synthesis of [ (4E) -1-ethynyl-1, 5, 9-trimethyl-deca-4, 8-dienyl] methyl carbonate (two steps  telescoped)

[0140] Charging (5E) -6, 10-dimethylundeca-5, 9-dien-2-one (0.5 g) and THF (7 mL, 14.0 V) into a reactor and cooling to 0 ℃. Adding bromo (ethynyl) magnesium (10.3 mL , 2.0 eq. ) dropwise into the reactor over 10 min at -5～5 ℃, stirring for 20 h at -5～5 ℃. Monitoring reaction process by TLC until (5E) -6, 10-dimethylundeca-5, 9-dien-2-one was consumed completely.

[0141] Adding methyl chloroformate (520 mg, 2.1 eq. ) dropwise into the reactor at -5～5 ℃. Adjusting to 25 ℃and stirring for 1-2 h at 20-30 ℃. Monitoring reaction process by TLC until (5E) -1-ethynyl-6, 10-dimethylundeca-5, 9-dien-1-ol was consumed completely.

[0142] Adjusting the reactor to 0 ℃. Adding water (5 mL, 10 V) dropwise into the reactor at below 5 ℃. Extracting the reactor with ethyl acetate (10 mL, 17.6 V) twice and combining the organic phases. Drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate (25 g) . Filtering and washing the cake with ethyl acetate (6 mL) . Concentrating the organic layer under vacuum below 40 ℃ to obtain crude oil (800 mg) .

[0143] Purifying the crude product using column chromatography with PE / EtOAc (PE, 200: 1, 170: 1 and 150: 1) . Concentrating the eluent under vacuum below 45 ℃ to obtain the product [ (4E) -1-ethynyl-1, 5, 9-trimethyl-deca-4, 8-dienyl] methyl carbonate (480 mg, two-step yield 67.0%) .

[0144] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.14-5.06 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.61 (s, 1H) , 2.21-2.18 (m, 2H) , 2.07-2.05 (m, 2H) , 1.99-1.97 (m, 3H) , 1.95 (m, 1H) , 1.72 (s, 3H) , 1.67 (s, 3H) , 1.61 (s, 3H) , 1.59 (m, 6H) Example 9: Synthesis of methyl (2S) -2, 5-bis (6- (methoxymethoxy) -1-oxo-4- ( ( (E) -3, 7, 11-trimethyldodeca-6, 10- dien-1-yn-3-yl) oxy) isoindolin-2-yl) pentanoate

[0145] To a solution of methyl (2S) -2, 5-bis (6- (methoxymethoxy) -1-oxo-4-hydroxy-isoindolin-2-yl) pentanoate (2.0 g, 3.77 mmol, 1.0 eq. ) and [ (4E) -1-ethynyl-1, 5, 9-trimethyl-deca-4, 8-dienyl] methyl carbonate (2.52 g, 9.05 mmol, 2.4 eq. ) in acetonitrile (100 mL) was added CuCl2 (10.1 mg, 75.4 μmol, 0.02 eq) and 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU, 1.49 g, 9.8 mmol, 1.48 mL, 2.6 eq) at 25 ℃.

[0146] Stirring the reaction mixture at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was quenched by adding water (50 mL) . Extrating with ethyl acetate (150 mL x 3) , combining organic phases. Concentrating the organic layer under reduced pressure to give a residue. Purifying by silica gel column to obtain the product methyl (2S) -2, 5-bis (6- (methoxymethoxy) -1-oxo-4- ( ( (E) -3, 7, 11-trimethyldodeca-6, 10-dien-1-yn-3-yl) oxy) isoindolin-2-yl) pentanoate (2.05 g, yield 58%) .

[0147] LCMS (ESI+, m / z) [M + H] +: 935.5

[0148] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.34 (m, 2H) , 7.20-7.16 (m, 2H) , 5.19 (s, 6H) , 5.12-5.08 (m, 3H) , 4.47-4.43 (d, 1H) , 4.27 (m, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.70 (m, 2H) , 3.48 (s, 6H) , 2.77-2.67 (m, 2H) , 2.07-1.58 (m, 46H)  Example 10: Synthesis of methyl (2S) -2, 5-bis (6- (methoxymethoxy) -1-oxo-4- ( ( (E) -3, 7, 11-trimethyldodeca- 1, 6, 10-trien-3-yl) oxy) isoindolin-2-yl) pentanoate

[0149] To a solution of methyl (2S) -2, 5-bis (6- (methoxymethoxy) -1-oxo-4- ( ( (E) -3, 7, 11-trimethyldodeca-6, 10-dien-1-yn-3-yl) oxy) isoindolin-2-yl) pentanoate (900 mg, 962 μmol, 1.0 eq. ) in ethyl acetate (10.0 mL) was added Lindlar Pd (90.0 mg) at 0～5 ℃ under Argon atmosphere. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The reaction mixture was stirred under H2 (15 psi) at 25 ℃ for 16 h. Monitoring reaction process by LCMS. Filtering the mixture and concentrating the filtrate under reduced pressure to give a residue, which is the product methyl (2S) -2, 5-bis (6- (methoxymethoxy) -1-oxo-4- ( ( (E) -3, 7, 11-trimethyldodeca-1, 6, 10-trien-3-yl) oxy) isoindolin-2-yl) pentanoate (800 mg, yield 89%) .

[0150] LCMS (ESI+, m / z) [M + H] +: 939.6.

[0151] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.03-7.01 (d, 2H) , 6.86-6.82 (d, 2H) , 6.02-5.98 (m, 2H) , 5.22-5.02 (m, 13H) , 4.38-4.34 (m, 1H) , 4.17-4.13 (m, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 3.56 (m, 2H) , 3.38 (s, 6H) , 2.02-1.43 (m, 48 H)  Example 11: Synthesis of methyl (S) -2, 5-bis (4-hydroxy-6- (methoxymethoxy) -1-oxo-5- ( (2E, 6E) -3, 7, 11- trimethyldodeca-2, 6, 10-trien-1-yl) isoindolin-2-yl) pentanoate

[0152] Under nitrogen atmosphere, charging methyl (2S) -2, 5-bis (6- (methoxymethoxy) -1-oxo-4- ( ( (E) -3, 7, 11-trimethyldodeca-1, 6, 10-trien-3-yl) oxy) isoindolin-2-yl) pentanoate (4.0 g, 4.28 mmol, 1.0 eq. ) and xylene (160 mL) into a reactor. Adding butylated hydroxytoluene (BHT, 18.85 mg, 85.5 μmol, 0.02 eq. ) into the reactor at 0～5 ℃. Stirring the reaction mixture at 150 ℃ for 6 h. Monitoring reaction process by LCMS. Filtering the mixture and concentrating the filtrate under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by recrystallization from acetonitrile (50 mL) to give a white solid, which is the product methyl (S) -2, 5-bis (4-hydroxy-6- (methoxymethoxy) -1-oxo-5- ( (2E, 6E) -3, 7, 11-trimethyldodeca-2, 6, 10-trien-1-yl) isoindolin-2-yl) pentanoate (3.20 g, yield 80%) .

[0153] LCMS (ESI+, m / z) [M + H] +: 939.6.

[0154] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.13 (d, 2H) , 6.76 (m, 1H) , 6.45 (m, 1H) , 5.25-5.00 (m, 10H) , 4.49-4.45 (d, 1H) , 4.28-4.22 (m, 3H) , 3.65-3.42 (m, 14H) , 2.27-1.58 (m, 46 H) Example 12: Synthesis of methyl (S) -2, 5-bis ( (2R, 3S) -2- ( (E) -4, 8-dimethylnona-3, 7-dien-1-yl) -3-hydroxy-5-  (methoxymethoxy) -2-methyl-7-oxo-3, 4, 7, 9-tetrahydropyrano [2, 3-e] isoindol-8 (2H) -yl) pentanoate

[0155] Under nitrogen atmosphere, charging methyl (S) -2, 5-bis (4-hydroxy-6- (methoxymethoxy) -1-oxo-5- ( (2E, 6E) -3, 7, 11-trimethyldodeca-2, 6, 10-trien-1-yl) isoindolin-2-yl) pentanoate (800 mg, 820 μmol, 1.0 eq. ) and DCM (8.0 mL) into a reactor. Adding vanadyl acetylacetonate (VO (acac) 2, 3.38 mg, 12.7 μmol, 0.015 eq. ) into the reactor at 25 ℃. After 5 mins, adding tert-butyl hydroperoxide (TBHP, 5.5 M, 200 μL, 1.3 eq. ) and TFA (19.6 mg, 170 μmol, 0.20 eq. ) into the reactor at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 4 h.

[0156] The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with DCM (40 mL x 3) . Concentrating under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 250*50mm*15um; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 85%-95%B over 10.0 min) to obtain the product methyl (S) -2, 5-bis ( (2R, 3S) -2- ( (E) -4, 8-dimethylnona-3, 7-dien-1-yl) -3-hydroxy-5- (methoxymethoxy) -2-methyl-7-oxo-3, 4, 7, 9-tetrahydropyrano [2, 3-e] isoindol-8 (2H) -yl) pentanoate (165 mg, yield 20%) .

[0157] LCMS (ESI+, m / z) [M + H] +: 971.7. Example 13: Synthesis of methyl (S) -2, 5-bis ( (2R, 3S) -2- ( (E) -4, 8-dimethylnona-3, 7-dien-1-yl) -3, 5-dihydroxy-2- methyl-7-oxo-3, 4, 7, 9-tetrahydropyrano [2, 3-e] isoindol-8 (2H) -yl) pentanoate

[0158] Under nitrogen atmosphere, charging methyl (S) -2, 5-bis ( (2R, 3S) -2- ( (E) -4, 8-dimethylnona-3, 7-dien-1-yl) -3-hydroxy-5- (methoxymethoxy) -2-methyl-7-oxo-3, 4, 7, 9-tetrahydropyrano [2, 3-e] isoindol-8 (2H) -yl) pentanoate (70.0 mg, 1.0 eq. ) and isopropyl alcohol (i-PrOH, 7.0 mL) into a reactor. Adding pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS, 56.0 mg, 10.0 eq. ) into the reactor at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h.

[0159] Concentrating under reduced pressure to give a residue. Dissolving the residue with acetonitrile (2.00 mL) , filtering the mixture, and concentrating the filtrate under nitrogen until 0.5 mL. Stirring the solution at 0-25 ℃ for 12 h, during which white solid precipitated. Filtering to obtain the solid product methyl (S) -2, 5-bis ( (2R, 3S) -2- ( (E) -4, 8-dimethylnona-3, 7-dien-1-yl) -3, 5-dihydroxy-2-methyl-7-oxo-3, 4, 7, 9-tetrahydropyrano [2, 3-e] isoindol-8 (2H) -yl) pentanoate (52 mg, yield 82%) .

[0160] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83-9.76 (m, 2H) , 6.65 (m, 1H) , 6.61 (m, 1H) , 5.13-5.03 (m, 6H) , 4.83 (m, 1H) , 4.19-4.16 (m, 4H) , 3.74-3.72 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.47 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 2.09-1.14 (m, 46 H)  Example 14: Synthesis of (S) -2, 5-bis ( (2R, 3S) -2- ( (E) -4, 8-dimethylnona-3, 7-dien-1-yl) -3, 5-dihydroxy-2-methyl- 7-oxo-3, 4, 7, 9-tetrahydropyrano [2, 3-e] isoindol-8 (2H) -yl) pentanoic acid

[0161] Under nitrogen atmosphere, charging methyl (S) -2, 5-bis ( (2R, 3S) -2- ( (E) -4, 8-dimethylnona-3, 7-dien-1-yl) -3, 5-dihydroxy-2-methyl-7-oxo-3, 4, 7, 9-tetrahydropyrano [2, 3-e] isoindol-8 (2H) -yl) pentanoate (30.0 mg, 1.0 eq. ) , THF (2.0 mL) and water (2.0 mL) into a reactor. Adding lithium hydroxide (5.0 mg, 6.0 eq. ) into the reactor at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h.

[0162] Concentrating under reduced pressure to give a residue. Dissolving the residue with ethyl acetate (5.00 mL) and water (2.00 mL) , separating the organic phase and drying over sodium sulfate. Filtering the mixture, and concentrating the filtrate under nitrogen, then adding methyl tert-butyl ether (0.5 mL) .

[0163] Stirring the solution at 0-25 ℃ for 12 h, during which white solid precipitated. Filtering to obtain the solid product (S) -2, 5-bis ( (2R, 3S) -2- ( (E) -4, 8-dimethylnona-3, 7-dien-1-yl) -3, 5-dihydroxy-2-methyl-7-oxo-3, 4, 7, 9-tetrahydropyrano [2, 3-e] isoindol-8 (2H) -yl) pentanoic acid (22 mg, yield 76%) .

[0164] LCMS (ESI+, m / z) [M + H] +: 869.5.

[0165] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 5.13-5.01 (m, 6H) , 4.71 (dd, 1H) , 4.20-4.17 (m, 4H) , 3.73 (m, 2H) , 3.49-3.39 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) , 2.10-1.88 (m, 14H) , 1.60-1.51 (m, 24H) , 1.18 (s, 3H) , 1.15 (s, 3H)

[0166] 13C NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 173.0, 168.9, 168.1, 156.7, 156.6, 149.0, 148.8, 134.8, 132.1, 131.4, 131.1, 124.6, 124.5, 120.3, 119.8, 112.1, 111.7, 100.0, 100.0, 79.3, 79.1, 66.4, 66.3, 53.9, 47.3, 44.7, 41.6, 39.6, 37.7, 37.5, 27.1, 26.6, 25.9, 25.5, 21.5, 21.5, 18.8, 18.6, 18.0, 16.0

[0167] Above described are preferred embodiment for the total synthesis of compound I and intermediate compounds useful in the preparation method. It shall be understood that the substituents and reaction conditions in the above reaction scheme can be adjusted by the skilled person in the art and any modification are within the claimed scope of the present invention.

[0168] Preferences and options for a given aspect, feature or parameter of the invention should, unless the context indicates otherwise, be regarded as having been disclosed in combination with any and all preferences and options of all other aspects, features and parameters of the invention.

[0169] While the embodiments described herein are intended as an exemplary method, it will be appreciated by those skilled in the art that the present invention is not limited to the embodiments illustrated. Those skilled in the art will envision many other possible variations and modifications by means of the skilled person’s common knowledge without departing from the scope of the invention, however, such variations and modifications should fall into the scope of this invention.

Claims

1.A compound complying with Formula 5, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ;R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.2.A method of producing a compound complying with Formula 5, comprising the following step:reacting a compound complying with Formula 3 with ornithine or derivative or salt thereof by reduction amination to obtain the compound of Formula 5,wherein R1 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, ethyl, and t-butyl,R2 is a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) .3.The method of claim 2, wherein the ornithine or derivative or salt thereof is a compound complying with Formula 4, wherein R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.4.The method of claim 3, wherein the ornithine or derivative or salt thereof is a compound complying with Formula 4’, wherein R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl, andeach of X1, X2, X3 and X4 is independently H (protium) or D (deuterium) .5.The method of any one of claims 2 to 4, further comprising the following steps: subjecting a compound complying with Formula 1 to formylation reaction to obtain a compound complying with Formula 2; andprotecting one hydroxyl group of the compound of Formula 2 to obtain the compound of Formula 3, wherein the pretecting group is not methyl.6.The method of any one of claims 2 to 4, further comprising the following steps: subjecting a compound complying with Formula 1-2 to formylation reaction to obtain a compound complying with Formula 1-3, wherein each R6 is independently selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, ethyl, and t-butyl;subjecting the compound complying with Formula 1-3 to dealkylation reaction to obtain a compound complying with Formula 2; andprotecting one hydroxyl group of the compound of Formula 2 to obtain the compound of Formula 3, wherein the pretecting group is not methyl.7.Use of a compound complying with Formula 5 in the production of a compound complying with Formula 7, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ;R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.8.A method of producing a compound complying with Formula 7, comprising the following step:(1) reacting a compound complying with Formula 5 and a compound complying with Formula 6 through C-O coupling to obtain the compound of Formula 7,wherein R4 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, and ethyl.9.A compound complying with Formula 7, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ;R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.10.Use of a compound complying with Formula 5 in the production of a compound complying with Formula 8, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ;R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.11.A method of producing a compound complying with Formula 8, comprising the following steps:(1) reacting a compound of Formula 5 and a compound of Formula 6 through C-O coupling to obtain a compound of Formula 7; and(2) reacting the compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain the compound of Formula 8.12.A method of producing a compound complying with Formula 8, comprising the following steps:(1-2) reacting a compound of Formula 6 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 6-2; and(2-2) reacting a compound of Formula 5 and the compound of Formula 6-2 through C-O coupling to obtain the compound of Formula 8.13.A compound complying with Formula 8, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ;R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.14.Use of a compound complying with Formula 5 in the production of a compound complying with Formula 9, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ;R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.15.A method of producing a compound complying with Formula 9, comprising the following steps:(1) reacting a compound of Formula 5 and a compound of Formula 6 through C-O coupling to obtain a compound of Formula 7;(2) reacting the compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8; and(3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain the compound of Formula 9.16.A method of producing a compound complying with Formula 9, comprising the following steps:(1-2) reacting a compound of Formula 6 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 6-2;(2-2) reacting a compound of Formula 5 and the compound of Formula 6-2 through C-O coupling to obtain a compound of Formula 8; and(3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain the compound of Formula 9.17.A compound complying with Formula 9, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ;R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.18.Use of a compound complying with Formula 5 in the production of a compound complying with Formula 10, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ;R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.19.A method of producing a compound complying with Formula 10, comprising the following steps:(1) reacting a compound of Formula 5 and a compound of Formula 6 through C-O coupling to obtain a compound of Formula 7;(2) reacting the compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8;(3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; and(4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain the compound of Formula 10.20.A method of producing a compound complying with Formula 10, comprising the following steps:(1-2) reacting a compound of Formula 6 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 6-2;(2-2) reacting a compound of Formula 5 and the compound of Formula 6-2 through C-O coupling to obtain a compound of Formula 8;(3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; and(4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain the compound of Formula 10.21.A compound complying with Formula 10, wherein each R2 is independently a protecting group selected from ester, ether, and Silyl, with the premise that R2 is not methyl, preferably ether, more preferably methoxymethyl (MOM) ;R3 is selected from H and optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl.22.The use of claim 18, or the method of claim 19 or 20, or the compound of claim 21, wherein the compound of Formula 10 complies with the following Formula 10a: 23.Use of a compound complying with Formula 5 in the production of compound I, 24.A method of producing compound I, comprising the following steps:(1) reacting a compound of Formula 5 and a compound of Formula 6 through C-O coupling to obtain a compound of Formula 7;(2) reacting the compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8;(3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9;(4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain a compound of Formula 10; and(5) deprotecting the compound of Formula 10 to obtain compound I.25.A method of producing compound I, comprising the following steps:(1-2) reacting a compound of Formula 6 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 6-2;(2-2) reacting a compound of Formula 5 and the compound of Formula 6-2 through C-O coupling to obtain a compound of Formula 8;(3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9;(4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain a compound of Formula 10; and(5) deprotecting the compound of Formula 10 to obtain compound I.26.The use of claim 23, or the method of claim 24 or 25, wherein the compound I is the following compound Ia: 27.The method of any one of claims 8, 11, 12, 15, 16, 19, 20, 24 and 25, further comprising the following steps to produce the compound complying with Formula 6: (i) reacting compound 11 with a halogenation agent to obtain a compound of Formula 12, wherein X is Cl, Br, or I;(ii) extending the carbon chain of the compound of Formula 12 through substitution reaction with acetoacetate ester to obtain a compound of Formula 13, wherein R5 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from H, methyl, ethyl, and t-butyl;(iii) removing carbonxyl of the compound of Formula 13 to obtain compound 14;(iv) reacting compound 14 with a Grignard reagent to obtain compound 15; and(v) subjecting compound 15 to esterification reaction to obtain a compound of Formula 6.28.The method according to claim 27, whereinin step (i) the halogenation agent is PBr3; and / orin step (ii) the acetoacetate ester is methyl acetoacetate or ethyl acetoacetate; and / orin step (iv) the Grignard reagent is MgBrC2H; and / orin step (v) compound 15 is reacted with chloroformate ester to obtain the compound of Formula 6, wherein R4 is selected from optionally substituted C1-6 alkyl, preferably selected from methyl, and ethyl.29.Use of a compound complying with Formula 7 in the production of a compound complying with Formula 8.30.A method of producing a compound complying with Formula 8, comprising the following step:(2) reacting a compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain the compound of Formula 8.31.Use of a compound complying with Formula 7 in the production of a compound complying with Formula 9.32.A method of producing a compound complying with Formula 9, comprising the following steps:(2) reacting a compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8; and(3) reacting the compound 8 through arrangement reaction to obtain the compound of Formula 9.33.Use of a compound complying with Formula 7 in the production of a compound complying with Formula 10.34.A method of producing a compound complying with Formula 10, comprising the following steps:(2) reacting a compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8;(3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; and(4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain the compound of Formula 10.35.Use of a compound complying with Formula 7 in the production of compound I.36.A method of producing compound I, comprising the following steps:(2) reacting a compound of Formula 7 by hydrogenation to obtain a compound of Formula 8;(3) reacting the compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9;(4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain a compound of Formula 10; and(5) deprotecting the compound of Formula 10 to obtain compound I.37.Use of a compound complying with Formula 8 in the production of a compound complying with Formula 9.38.A method of producing a compound complying with Formula 9, comprising the following step:(3) reacting a compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain the compound of Formula 9.39.Use of a compound complying with Formula 8 in the production of a compound complying with Formula 10.40.A method of producing a compound complying with Formula 10, comprising the following steps:(3) reacting a compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9; and(4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain the compound of Formula 10.41.Use of a compound complying with Formula 8 in the production of compound I.42.A method of producing compound I, comprising the following steps:(3) reacting a compound of Formula 8 through arrangement reaction to obtain a compound of Formula 9;(4) reacting the compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain a compound of Formula 10; and(5) deprotecting the compound 10 to obtain compound I.43.Use of a compound complying with Formula 9 in the production of a compound complying with Formula 10.44.A method of producing a compound complying with Formula 10, comprising the following step:(4) reacting a compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain the compound of Formula 10.45.Use of a compound complying with Formula 9 in the production of compound I.46.A method of producing compound I, comprising the following steps:(4) reacting a compound of Formula 9 through selective oxidation of double bond and etherification to obtain a compound of Formula 10; and(5) deprotecting the compound of Formula 10 to obtain compound I.47.Use of a compound complying with Formula 10 in the production of compound I.48.A method of producing compound I, comprising the following step:(5) deprotecting a compound of Formula 10 to obtain compound I.

Images