Novel interleukin-17 inhibtors

Abstract

Among others, the present invention provides novel compounds of Formula (I) as both interleukin-17A (IL-17A) and interleukin-17F (IL-17F) inhibitors, which are useful for treatment of IL-17-mediated conditions and diseases such as inflammatory diseases.

Description

NOVEL INTERLEUKIN-17 INHIBTORSCross-Reference to Related Applications

[0001] This application claims priority to PCT Application No. PCT / CN2024 / 113080, filed on August 19, 2024, U.S. Application No. 63 / 688,963, filed on August 30, 2024, PCT Application No. PCT / CN2024 / 123669, filed on October 9, 2024, PCT Application No. PCT / CN2024 / 140867, filed on December 20, 2024, U.S. Application No. 63 / 746,488, filed on January 17, 2025, U.S. Application No. 63 / 752,630, filed on January 31, 2025, and PCT Application No. PCT / CN2025 / 075684, filed on February 5, 2025. The contents of all of these priority applications are incorporated herein by reference in their entirety.Background of the Invention

[0002] Cytokines are small cell-signaling protein molecules secreted by numerous cells (e.g., lymphocytes, macrophages, natural killer (NK) cells, mast cells, and stromal cells) , and act as important mediators associated with the communication network of the immune system (Adv Sci (Weinh) . 2021 Aug; 8 (15) : 2004433) .

[0003] Interleukin 17 (IL-17) has emerged as a key cytokine that plays crucial roles in host defense against microbial organisms and in the development of inflammatory diseases. The IL-17 family consists of six major isoforms: IL-17A (usually refers to IL-17) , IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (IL-25) and IL-17F. Among them, IL-17A is the first member discovered and the most widely investigated cytokine, which plays a key pathological role in many inflammatory and autoimmune diseases. IL-17A can be produced by a variety of immune and inflammatory cells, especially Th17 cells, a subtype of CD4+T cells. IL-17A forms homodimers or heterodimers with IL-17A or IL-17F, signals via its correspondent receptors (IL-17RA and IL-17RC) , and activates downstream pathways that include NFκB, MAPKs and C / EBPs to induce the expression of anti-microbial peptides, cytokines and chemokines (Cytokine, 2013 Nov., 64 (2) : 477-485; Nat Rev Immunol. 2023; 23 (1) : 38-54; Trends Immunol. 2017, May; 38 (5) : 310-322) . Additionally, IL-17 can synergize with other cytokines such as TNF-α, IL-1β, IL-22, IFN-γ, and GM-CSF to enhance production of inflammatory mediators like IL-6 and IL-8 (Front. Immunol., Feb 4, 2021; Sec. Inflammation, Vol. 11, 2020) .

[0004] The proinflammatory activities of IL-17 are key in anti-microbial protection of the host, however, if dysregulated, excess production of IL-17 is associated with different immunopathological conditions, inflammatory and autoimmune diseases, and cancer progression (Trends Immunol. (2017) 38: 310-22) . For instance, IL-17A levels are elevated in various inflammatory conditions, including sepsis, pneumonia, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, allograft rejection, and cancer. Studies have indicated that IL-17A is a promising therapeutic target (Front. Immunol., 28 July 2020, Sec. Cytokines and Soluble Mediators in Immunity, Volume 11-2020) .

[0005] Positive effects of IL-17 blockade have been shown in clinical trials. Several monoclonal antibodies (mAbs) targeting IL-17A (e.g., ixekizumab and secukinumab) or IL-17A receptor (IL-17RA) (e.g., brodalumab) have been approved by FDA for treatment of plaque psoriasis and psoriatic arthritis. And numerous anti-IL-17A and / or IL-17RA antibodies are currently in clinical trials. The more recently approved bimekizumab, a monoclonal antibody that targets both IL-17A and IL-17F, has demonstrated superior clinical efficacy compared to secukinumab in the treatment of plaque psoriasis. Furthermore, these mAbs, alone or in combination, would be investigated for potential treatment of autoimmune diseases and cancer (International Immunopharmacology, Volume 123, October 2023, 110757) . However, disadvantages of the mAbs, such as non-oral administration, poor tissue penetration, lacking blood-brain barrier penetration, often long half-life times, limit their applications. On the contrary, small molecules generally exhibit good tissue penetration with potentially higher efficacy and a tunable half-life time and are orally bioavailable facilitating patient treatment. Hence, studies have been conducted to discover potent small molecule modulators targeting IL-17 or its receptors to modulate immune responses, presenting an attractive approach for immunotherapy (Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2022, 32: 1161-1173) .

[0006] Given these observations, there exist great interest and needs for development of potent small molecule modulators of IL-17. Herein, the present invention provides a novel class of orally bioavailable, readily absorbable, and efficacious small molecules that act as IL-17 modulators, targeting both IL-17 A and IL-17 F simultaneously. These compounds are designed for the treatment of inflammatory diseases and other IL-17 associated conditions including, but not limited to, psoriasis, psoriatic arthritis, asthma, and multiple sclerosis.Brief Summary of the Invention

[0007] The present invention relates to a compound of Formula (I) . Such compounds are potent interleukin-17 inhibitors, targeting both IL-17 A and IL-17 F simultaneously, and useful in the treatment of an inflammatory disease and other IL-17 associated conditions and diseases. Also provided are pharmaceutical compositions and methods of treating diseases mediated by IL-17, such as inflammatory diseases.

[0008] In one aspect, the present invention provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof. In Formula (I) : t is 0 or 1; when t is 1, A is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, -NR9-cycloalkyl,  -NR9-alk-cycloalkyl, -NR9-heterocyclyl, -NR9-alk-heterocyclyl, -NR17-alk-heteroaryl, -NR9-alkyl, -NR9-haloalkyl, -O-heterocyclyl, -O-alk-heterocyclyl, -O-cycloalkyl, -O-alk-cycloalkyl, -O-alk-aryl, -O-alk-heteroaryl, -O-alkyl or -O-haloalkyl; and when t is 0, A is directly bonded to adjacent -NH-, is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl,  heteroaryl, -SO2R9, or -SO2N (R9) 2, and is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR9, -alk-OR9, -N (R9) 2, -C (O) R9, -C (O) N (R9) 2, -N (R9) C (O) R9, -N (R9) S (O) 2R9, -C (O) OR9, -S (O) 2R9, -NO2, =O, =S, =N (R9) , =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -alk-CN or -CN; wherein the alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally further substituted with one or more substituents each of which is halogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -OR9, -N (R9) 2, -C (O) R9, -C (O) N (R9) 2, -N (R9) C (O) R9, -N (R9) S (O) 2R9, -C (O) OR9, -S (O) 2R9, =O, =S, =N (R9) , =C (alkyl) 2, =CF2, or -CN; optionally, the two R9 together with the atom to which both R9 are bonded, form an  optionally substituted cycloalkyl or heterocyclyl; B1 and B2 are each independently H, alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl; and (except when  being H) is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR10, -N (R10) 2, -C (O) R10, -C (O) N (R10) 2, -N (R10) C (O) R10, -C (O) OR10, -S (O) 2R10, =O, =S, =N (R10) , -alk-CN or -CN; wherein the alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally further substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, haloalkyl, -OR10, -N (R10) 2, -C (O) R10, -C (O) N (R10) 2, -N (R10) C (O) R10, -C (O) OR10, -OC (O) R10, -S (O) R10, -S (O) 2R10, =O, =S, =N (R10) , or -CN; ring L is aryl or heteroaryl; wherein a ring-forming carbon atom of the aryl or heteroaryl  is optionally substituted with oxo to form a carbonyl group; and ring L is optionally substituted with one or more R5; p is 0, 1, 2, or 3 the cycloalkyl or aryl in each occurrence is monocyclic or bicyclic; the heterocyclyl or heteroaryl in each occurrence is monocyclic or bicyclic, and has at  least one ring-forming carbon atom and 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently N, O, P or S; wherein R17 is H, cycloalkyl, or alkyl; n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, or 2; each q is independently 0, 1 or 2; each of R1 and R2 is independently H, alkyl, halo, haloalkyl, cycloalkyl, or -CN; or, R1 and R2 are both absent, and the carbon atom to which both R1 and R2 are bonded  is substituted with oxo to form a carbonyl group; each of R3 and R4 is independently H, alkyl, halo, haloalkyl, cycloalkyl, or -CN; or, R3 and R4 are both absent, and the carbon atom to which both R3 and R4 are bonded  is substituted with oxo to form a carbonyl group; R5 is H, halogen, -OR24, -N (R24) 2, -CN, or C1-6 alkyl; and when being C1-6 alkyl, is optionally  substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, -OR25, -N (R25) 2, -NO2, =O, or -CN; R6 is H, halogen, -OR20, -N (R20) 2, -C (O) R20, -C (O) N (R20) 2, -N (R20) C (O) R20, -C (O) OR20, -CN,  -SO2N (R17) 2, -SO2-R17, C1-6 alkyl or cycloalkyl; and when being C1-6 alkyl or cycloalkyl, is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, -SO2N (R17) 2, -SO2-R17 , OR21, N (R21) 2, -C (O) R21, =O, or -CN; R7 is H, alkyl, -OR26, -N (R26) (R27) , -N (R26) C (O) R27, -N (R26) C (O) OR27, -N (R26) C (O) N (R27) (R28) ,  -N (R26) S (O) 2N (R27) (R28) , -N (R26) S (O) 2 (R27) , or R8 is -N (R29) (R30) , -C (O) N (R29) (R30) , 4-to 9-membered heterocyclyl,  heterocycloalkyl-fused heteroaryl, cycloalkyl-fused heteroaryl, or wherein is monocyclic or bicyclic heterocyclyl containing 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently N, O, P or S; ; wherein the 4-to 9-membered heterocyclyl, heterocycloalkyl-fused heteroaryl, cycloalkyl-fused heteroaryl or is independently and optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, haloalkyl, alkyl, -CD3, -OR31, -N (R31) 2, -C (O) N (R31) 2, -N (R31) C (O) R31, -C (O) OR31, =O, =S, =N (R31) , -CN, -P (O) (R39) 2, -alk-P (O) (R39) 2, -alk-P (O) (R17) 2, C3-10 cycloalkyl, or 3-to 10-membered heterocyclyl, with alkyl, C3-10 cycloalkyl or 3-to 10-membered heterocyclyl being optionally substituted with one or more substituents each independently being halogen, -OR32, -N (R32) 2, -C (O) N (R32) 2, -N (R32) C (O) R32, -C (O) OR32, =O, =S, =N (R32) , -CN, alkyl, C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl; wherein the C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, -OR33, N (R33) 2, -C (O) R33, -C (O) N (R33) 2, -N (R33) C (O) R33, -C (O) OR33, =O, =NR33, or -CN; R11, R12, R15 and R16 are each independently H, halogen, haloalkyl, -OR18, -NR18R18’ ,  -C (O) R18, -C (O) OR18, -OC (O) NR18R18’ , -C (O) NR18R18’ , -N (R18) C (O) R18, -N (R18) C (O) OR18, -N (R18) C (O) NR18R18’ , -N (R18) S (O) 2 (R18) , -S (O) 2R18, -S (O) 2NR18R18’ ,  -CN, C1-6 alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl; wherein the C1-6 alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, -OR19, -N (R19) 2, -C (O) OR19, -OC (O) N (R19) 2, -C (O) N (R19) 2, -N (R19) C (O) R19, -N (R19) C (O) OR19, -N (R19) C (O) N (R19) 2, -N (R19) S (O) 2 (R19) , -P (O) (R39) 2, -S (O) 2R19, -S (O) 2N (R19) 2, or -CN; or, R11 and R12, together with the carbon atom to which both R11 and R12 are bonded,  form an optionally substituted cycloalkyl or heterocyclyl; R13 and R14 are each independently H, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, C3-10 cycloalkyl, or  3-to 10-membered heterocyclyl, wherein the alkyl, aryl, heteroaryl, C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, -OR15, -N (R15) 2, -C (O) R15, -C (O) NH2, -C (O) -O-C1-6-alkyl, -OC (O) R15, -OC (O) N (R15) 2, -N (R15) C (O) R15, -N (R15) C (O) OR15, -N (R15) C (O) N (R15) 2, -N (R15) S (O) 2 (R15) , -S (O) 2R15, -S (O) 2N (R15) 2, -CN, or -P (O) (R39) 2; or, R13 and R14, together with the atom to which both R13 and R14 are bonded, form a  monocyclic, spiro-bicyclic or fused-bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, C1-6 alkyl, cycloalkyl, -OR16, -N (R16) 2, -C (O) R16, -C (O) OR16, -OC (O) N (R16) 2, -C (O) N (R16) 2, -N (R16) C (O) R16, -N (R16) C (O) OR16, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -N (R16) S (O) 2 (R16) , -S (O) R16, -S (O) 2R16, -S (O) 2N (R16) 2, =O, -P (O) (R39) 2, or -CN; and the C1-6 alkyl or cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, -OR16, alkyl, -N (R16) 2, -C (O) R16, -C (O) OR16, -OC (O) N (R16) 2, -C (O) N (R16) 2, -N (R16) C (O) R16, -N (R16) C (O) OR16, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -N (R16) S (O) 2 (R16) , -S (O) R16, -S (O) 2R16, -S (O) 2N (R16) 2, -NO2, =O, or -CN; optionally, the two R16 together with the atom to which both R16 are bonded, form an optionally substituted cycloalkyl or heterocyclyl; R9, R10, R18, R18’ , R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, and R33 are  each independently H, alkyl, -CD3, -CN, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, -alk-cycloalkyl, -alk-heterocyclyl, or heterocyclyl; and, except when being H, is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halo, alkyl, haloalkyl, -alk-CN, -CN, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -NO2, -NR17R17, -OH, -OC1-6 alkyl, -OC1-6 haloalkyl, =O, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; or, R18 and R18’ , together with the nitrogen atom to which both R18 and R18’a re bonded,  form an optionally substituted monocyclic, spiro-bicyclic, or fused-bicyclic heterocyclyl; R37 is -OR38, -NR38R38’ ; R38 or R38’ is each independently H, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, each  of which is optionally and independently substituted with one or more substituents selected from halo, alkyl, haloalkyl, -CN, -NR17R17, -OH, -OC1-6 alkyl, -OC1-6 haloalkyl, =O, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl; or R38 and R38’ together with the N atom, to which they are both bonded, form a  heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from halo, alkyl, haloalkyl, -CN, -NR17R17, -OH, -OC1-6 alkyl, -OC1-6 haloalkyl, =O, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl; R39 is alkyl, cycloalkyl, aryl, each of which is optionally substituted with one or more  substituents selected from halo, alkyl, haloalkyl, -CN, -NR17R17, -OH, -OC1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, =O, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, aryl, and heteroaryl; halogen is -F, -Cl, -Br, or -I; H (hydrogen) in each occurrence is optionally replaced with deuterium (D) ;  or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof.

[0009] Examples of L include, but are not limited to,

[0010] In some embodiments, L is phenyl.

[0011] In some embodiments, the compound is of Formula (XIIII) or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof: In Formula (XIIII) , t is 0 or 1; when t is 1, A is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, -NR17-cycloalkyl,  -NR17-alk-cycloalkyl, -NR17-heterocyclyl, -NR17-alk-heterocyclyl, -NR17-alk-heteroaryl, -NR17-alkyl, -NR17-haloalkyl, -O-heterocyclyl, -O-alk-heterocyclyl, -O-cycloalkyl, -O-alk-cycloalkyl, -O-alk-aryl, -O-alk-heteroaryl, -O-alkyl or -O-haloalkyl; when t is 0, A directly bonded to adjacent -NH-, is aryl, heteroaryl, -SO2R9, or -SO2N (R9) 2;  and is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17, -alk-OR17, -N (R17) 2, -NO2, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -alk-CN or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally further substituted with one or more alkyl, halo, -CN or haloalkyl; B1 is H, alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl; and (except when being H) is optionally  substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, -alk-CN or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally further substituted with one or more halogen, alkyl, -CN or haloalkyl; n is 0, 1, or 2; p is 0, 1, 2, or 3; each R5 is independently H, alkyl, halogen, haloalkyl, -OR17, -alk-OR17, -N (R17) 2,  alkoxyalkyl or -CN; R6 is H, halogen, alkyl or cycloalkyl; and when being alkyl or cycloalkyl, is optionally  substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, OR17, N (R17) 2, =O, or -CN; R7 is -N (R26) (R27) , -N (R26) C (O) R27, -N (R26) C (O) OR27, -N (R26) C (O) N (R27) (R28) ,  -N (R26) S (O) 2N (R27) (R28) , -N (R26) S (O) 2 (R27) ; R8 is -C (O) N (R29) (R30) , -N (R29) (R30) , heterocycloalkyl-fused heteroaryl, cycloalkyl-fused  heteroaryl, or wherein is monocyclic or bicyclic heterocyclyl containing 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently N, O, P or S; wherein the heterocycloalkyl-fused heteroaryl, cycloalkyl-fused heteroaryl or is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, haloalkyl, hydroxyl, alkyl, -CD3, -OR17, -N (R17) 2, =O, -CN, -P (O) (R17) 2, , -alk-P (O) (R17) 2, C3-10 cycloalkyl, or 3-to 10-membered heterocyclyl, with alkyl, C3-10 cycloalkyl or 3-to 10-membered heterocyclyl being optionally substituted with one or more substituents each independently being halogen, -OR17, -N (R17) 2, -CN, alkyl, C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl; each R9 is independently H, alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl; and except when being H, is  optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17, -N (R17) 2, -NO2, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -alk-CN or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl or 3-to 10-membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or more alkyl, halo, -CN or haloalkyl; each R17 is independently H, alkyl or C3-10 cycloalkyl; R26, R27, R28, R29 and R30 are each independently H, alkyl, -CD3, aryl, -CN, alkynyl,  heteroaryl, cycloalkyl, -alk-cycloalkyl, -alk-heterocyclyl, or heterocyclyl; and, except when being H, is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halo, alkyl, haloalkyl, -CN, -NR17R17, -OH, -O-alkyl, -O-haloalkyl, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; the cycloalkyl or aryl in each occurrence is monocyclic or bicyclic; the heterocyclyl or heteroaryl in each occurrence is monocyclic or bicyclic, and has at  least one ring-forming carbon atom and 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently N, O, P or S; and H (hydrogen) in each occurrence is optionally replaced with deuterium (D) .

[0012] In some embodiments, n is 1.

[0013] In some embodiments, halogen is -F, -Cl, or -Br.

[0014] In some embodiments, B1 is and is optionally substituted with one or more substitutions independently selected from alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, -CN, -alk-CN, halogen or haloalkyl.

[0015] In some embodiments, R5 is -F.

[0016] In some embodiments, R6 is alkyl.

[0017] Examples of R7 include, but are not limited to, the following:

[0018] Examples of heterocycloalkyl-fused heteroaryl include, but are not limited to,

[0019] Examples of R8 include, but are not limited to, the following: and R8 is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, haloalkyl, alkyl, -CD3, -OR17, -N (R17) 2, =O, -CN, C3-10 cycloalkyl, or 3-to 10-membered heterocyclyl, wherein the alkyl, C3-10 cycloalkyl or 3-to 10-membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently being halogen, -OR17, -N (R17) 2, -CN, alkyl, C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl.

[0020] In some embodiments, the alkyl is optionally replaced by deuterated alkyl, for example, -CH3 is replaced by -CD3, -CHD2, or -CH2D.

[0021] In some embodiments, the compound is Formula (XIIII-a) , or (XIIII-b) wherein: X is -O-, -NR17-or a bond; R17 each is independently H, alkyl or C3-10 cycloalkyl; L is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; A1 is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, or alkyl; and A1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected  from halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17, -N (R17) 2, -NO2, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -alk-CN or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally further substituted with one or more alkyl, halo, -CN or haloalkyl; A2 is heteroaryl, -SO2R9, or -SO2N (R9) 2, wherein the heteroaryl is optionally substituted  with one or more substituents independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17, -N (R17) 2, -NO2, -alk-CN or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally further substituted with one or more alkyl, halo, -CN or haloalkyl; R9 each is independently H, alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, and, except when being H,  R9 is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17, -N (R17) 2, -NO2, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -alk-CN or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl or 3-to 10-membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or more alkyl, halo, -CN or haloalkyl; and B1, R5, R6, R7 and R8 are the same as claim 1.

[0022] In some embodiments, the compound is Formula (XIIII-c) :

[0023] In some embodiments, the compound is Formula (XIIII-d) : wherein A, R5, R6, R8, and p are the same as defined above.

[0024] Exemplary compounds of this invention include, but are not limited to, the following:

[0025] Another aspect of this invention includes a pharmaceutical composition, each including a therapeutically effective amount of a compound as described, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, or a stereoisomer thereof, in admixture with one or more physiologically acceptable carriers or excipients.

[0026] In some embodiments, such pharmaceutical composition may include a second therapeutic agent.

[0027] Yet still another aspect of this invention provides a method for inhibiting IL-17A and / or IL-17F in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound or the pharmaceutical composition as described.

[0028] Yet still another aspect of this invention provides a method for treating an inflammatory disease or condition in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof an effective amount of the compound or the pharmaceutical composition as described.

[0029] In some embodiments, the inflammatory disease or condition is mediated by overexpression of IL-17, such as IL-17A or IL-17F.

[0030] Examples of the inflammatory disease include, but are not limited to, ankylosing spondylitis, aspsoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis, guttate psoriasis, hidradenitis suppurutiva, inverse psoriasis, non-infectious uveitis, palmoplantar psoriasis, plaque psoriasis, pustular psoriasis, rheumatoid arthritis, or spondyloarthritis.

[0031] In some embodiments, a subject is a mammal, preferably, a human being.

[0032] Yet still another aspect of this invention provides use of the compounds as described for the manufacture of a medicament for treating the disorders mediated by overexpression of IL-17.Detailed Description of the Invention

[0033] Reference will now be made in detail to the preferred embodiments of the invention, examples of which are further illustrated. While the invention will be described in conjunction with the preferred embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the invention to these embodiments. To the contrary, the invention is intended to cover alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the spirit and scope of the invention as defined by the claims. Furthermore, in the detailed description of the present invention, numerous specific details are set forth to provide a thorough understanding of the present invention. However, it will be obvious to one of the ordinary skills in the art that the present invention may be practiced without these specific details. In other instances, well-known methods, procedures, components, and other features have not been described in detail as not to unnecessarily obscure aspects of the present invention. Definitions

[0034] Unless the context indicates otherwise, references to Formula (I) in all sections of this document (including the uses, methods and other aspects of the invention) include references to all other sub-formula, sub-groups, preferences, embodiments and examples as defined herein.

[0035] Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims have the meanings discussed below:

[0036] As used herein, the term “or” is meant to include both “and” and “or” . In other words, the term “or” may also be replaced with “and / or” .

[0037] In defining various terms, for example, “A” , “R1” and “L” , are used herein as generic symbols to represent various specific chemical elements.

[0038] A dashed line represents a single bond or a double bond as required to complete the valences of the atoms being linked by the bond.

[0039] As used herein, the term “unsaturated bond” refers to a double or triple bond.

[0040] As used herein, the term “unsaturated” or “partially unsaturated” refers to a moiety that includes at least one double or triple bond.

[0041] As used herein, the term “saturated” refers to a moiety that does not contain a double or triple bond, i.e., the moiety only contains single bonds.

[0042] As used herein, the term “alkyl” by itself or as part of another substituent refers to a linear (i.e., unbranched or straight) or branched hydrocarbon chain radical consisting of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, having the stated number of carbon atoms (e.g., C1-C10 or C1-10 alkyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as “1 to 10” refers to each integer in the given range, e.g., “1 to 10 carbon atoms” means that the alkyl group can consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, etc., up to and including 10 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. Representative saturated linear or straight alkyl includes, but not limited to, -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, and -n-hexyl; while saturated branched alkyl includes, but not limited to, -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2, 3-dimethylbutyl, and the like. The alkyl is attached to the parent molecule by a single bond. Unless stated otherwise in the specification, an alkyl group is optionally substituted by one or more substituents. In some embodiments, the group - (CHR17) L-represents a straight-chain or branched-chain hydrocarbon group, wherein L is a number (e.g., 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6) and R17 is H or alkyl group.

[0043] When any H in “alkyl” is replaced with deuterium (D) , the alkyl is a “deuterated alkyl” .

[0044] The term “alkylene” by itself or as part of another molecule means a divalent radical derived from an alkane, which can be a straight chain or branched chain. In this context, the prefixes (e.g., C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7, etc. ) denote the number of carbon atoms, or range of number of carbon atoms. For example, the term “C1-4 alkylene, ” as used herein, refers to an alkylene group having from 1 to 4 carbon atoms. Examples of linear C1-8 alkylene groups include, but are not limited to, - (CH2) n-where n is an integer from 1 to 7, for example, -CH2-, -CH2CH2CH2-, and -CH2CH2CH2CH2-. Examples of branched C1-7 alkylene groups include, but are not limited to, -CH (CH3) -, -CH (CH3) CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) CH2CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH (CH2CH3) CH2-, and -CH2CH (CH2CH3) CH2-.

[0045] As used herein, the term “alkenyl” by itself or as part of another substituent refers to an unsaturated branched or straight-chain having at least one carbon-carbon double bond derived by the removal of one hydrogen atom from a single carbon atom of a parent alkene. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) . Typical alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, and the like.

[0046] As used herein, the term “alkynyl” by itself or as part of another substituent refers to carbon chains which contain at least one carbon-carbon triple bond, and which may be linear or branched or combinations thereof. Examples of alkynyl include ethynyl, propargyl, 3-methyl-1-pentynyl, 2-heptynyl and the like.

[0047] As used herein, the term “cycloalkyl” by itself or as part of another substituent refers to a non-aromatic carbon-based ring composed of at least three carbon atoms. The term cycloalkyl includes monocyclic cycloalkyl, bicyclic cycloalkyl, polycyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, fused cycloalkyl, and spiro cycloalkyl groups. In a bridged cycloalkyl, the rings share at least two common non-adjacent atoms. In a fused bicyclic cycloalkyl, two rings share a covalent bond. In a spirocyclic cycloalkyl group, one atom is common to two different rings.

[0048] The term “cycloalkenyl” as used herein is a non-aromatic carbon-based ring composed of at least three carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond, i.e., C=C. Examples of cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, and the like. The term “heterocycloalkenyl” is a type of cycloalkenyl group as defined above, wherein at least one of the carbon atoms of the ring is replaced with a heteroatom such as, but not limited to, nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus. The cycloalkenyl group and heterocycloalkenyl group can be substituted or unsubstituted.

[0049] The term “heterocycloalkyl” is a type of cycloalkyl group as defined above, and is included within the meaning of the term “cycloalkyl, ” where at least one of the carbon atoms of the ring is replaced with a heteroatom such as, but not limited to, nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus. The cycloalkyl group and heterocycloalkyl group can be substituted or unsubstituted.

[0050] The term “heterocycle” or “heterocyclyl” as used herein, refers to a group derived from a monocyclic, bridged bicyclic, fused bicyclic, spirocyclic or polycyclic moiety comprising at least one nonaromatic ring comprising one or more ring-forming heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur and phosphine. The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR wherein R is H or another substituent, if defined) . The heterocyclyl can be saturated or partially unsaturated. In certain embodiments, a heterocyclyl may comprise 1 to 4 heteroatoms as ring members. In some embodiments, the heterocyclyl is a heterocycloalkyl fused heteroaryl, for example,  The heterocyclyl of the present disclosure can be attached to the parent molecular moiety through a carbon atom or a heteroatom in the group. Thus, the term is inclusive of, but not limited to, “heterocycloalkyl” , “heteroaryl” , “bicyclic heterocycle” and “polycyclic heterocycle” .

[0051] The term “ring” refers to any covalently closed structure. Rings include, for example, carbocycles (e.g., aryls and cycloalkyls) , heterocycles (e.g., heteroaryls and non-aromatic heterocycles) , aromatics (e.g., aryls and heteroaryls) , and non-aromatics (e.g., cycloalkyls and non-aromatic heterocycles) . Rings can be optionally substituted. Rings can be monocyclic or polycyclic.

[0052] As used herein, the term “halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, -F) , chlorine (chloro, -Cl) , bromine (bromo, -Br) , or iodine (iodo, -I) .

[0053] The term “haloalkyl” refers to alkyl as defined above in which one or more of the hydrogen atoms have been replaced with a halogen independently selected from fluoro, chloro, bromo, and iodo. “Fluoroalkyl” means alkyl as defined above wherein one or more hydrogen atoms have been replaced by fluoro atoms. Unless otherwise specified with a number, a haloalkyl can include as many as chemically possible halo atoms as substituents on the alkyl group. For example, fluoroethyl can be -CH2CF3, -CHF-CH3, or -CH2CH2F.

[0054] As used herein, the term “hydrogen” (or H) includes its isotopes of deuterium (D or 2H) and tritium (3H) , meaning a or any hydrogen atom in the compounds of this invention can be replaced with either deuterium (D or 2H) and tritium (3H) .

[0055] As used herein, the term “alkoxy” or “alkoxyl” refers to a saturated straight or branched hydrocarbon linked to an oxygen atom. Representative saturated straight chain alkoxys include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hextoxy, and the like; while saturated branched alkoxys include isopropoxyl, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, isopentoxy, and the like. Cyclic alkoxy are referred to herein as a “cycloalkoxy” . “C1-4 alkoxy” refers to an alkyl with 1, 2, 3, or 4 carbon atoms. Alkoxy can be linked to a molecule by one or two attachment points.

[0056] The term “alkoxyalkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with one, two, or three alkoxy groups.

[0057] As used herein, the term “aryl” refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic (i.e., rings which share adjacent pairs of carbon atoms) groups of 6 to 12 carbon atoms having a completely conjugated pi-electron system. Examples, without limitation, of aryl groups are phenyl, naphthyl and anthracenyl. The “aryl” group can be substituted or unsubstituted.

[0058] As used herein, the term “heteroaryl” refers to a monocyclic or fused ring (i.e., rings which share an adjacent pair of atoms) of 5 to 12 ring atoms containing one, two, three or four ring heteroatoms selected from N, O or S, the remaining ring atoms being C, and, in addition, having a completely conjugated pi-electron system. Examples, without limitation, of unsubstituted heteroaryl groups are pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, purine, triazole, tetrazole, triazine, carbazole, benzimidazole, benzoxazole, benzthiazole, indazole and quinazoline. The heteroaryl group may be substituted or unsubstituted.

[0059] As used herein, the term “arylene, ” refers to a bidentate moiety obtained by removing two hydrogen atoms, one from each of two different aromatic ring atoms of an aromatic compound, which moiety has from 3 to 20 ring atoms (unless otherwise specified) . Preferably, each ring has 5 to 7 ring atoms.

[0060] As used herein, the term “hydroxyl” or “hydroxy” refers to the group -OH.

[0061] As used herein, the term “hydroxyalkyl” by itself or as part of another substituent refers to an alkyl group in which one or more of the hydrogen atoms are replaced with a hydroxyl substituent. Thus, the term “hydroxyalkyl” is meant to include monohydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, trihydroxyalkyl, etc. In “hydroxyalkyl” group, the alkyl can be a linear (i.e., straight or unbranched) or branched alkyl, accordingly, the “hydroxyalkyl” group includes linear hydroxyalkyl and branched hydroxyalkyl.

[0062] As used herein, the term “cyano” or “-CN” refers to a group of -CΞN.

[0063] As used herein, the term “cyanoalkyl” or “-alk-CN” refers to an alkyl group having at least one -CN substituent. In general, if a compound is attached to an “-alk-CN” group, the alkylene portion of the “-alk-CN” group is attached to the compound. In “cyanoalkyl” group, the alkyl can be a linear (i.e., straight or unbranched) or branched alkyl, accordingly, the “cyanoalkyl” group includes linear cyanoalkyl and branched cyanoalkyl.

[0064] As used herein, the term “-alk-” (alone or in combination with other terms) is an alkylene group, for example -alk-C (O) -R8.

[0065] As used herein, the term “-SO2-” or “-S (=O) 2-” refers to sulfur dioxide, of the structure

[0066] As used herein, the term “carbonyl” or “-C (=O) -” or “-CO-” refers to a group having a structure of

[0067] As used herein, the term “-CO2-” or “-COO-” refers to a group having a structure of

[0068] The above-defined groups may include prefixes and / or suffixes that are commonly used in the art to create additional well-recognized substituent groups. As examples, the term “haloalkoxy” or “ (haloalkyl) oxy” refers to a haloalkyl group attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom. The term “ (haloalkyl) oxyalkyl” refers to an alkyl group substituted with one, two, or three (haloalkyl) oxy groups.

[0069] As used herein, the term “absent” that defines a variable, e.g., “X” , means that the defined variable is not present, and thus the two groups that connected through the variable are directly connected to each other.

[0070] As used herein, the term “oxo” (alone or in combination with another term) means (=O) .

[0071] As sued herein, the term “bond” or “abond” refers to a covalent linkage between two atoms or two moieties, which may indicate a single bond, a double bond, or a triple bond.

[0072] The term “stereoisomer” refers to isomers of identical constitution that differ only in spatial arrangement of atoms, rather than order of atomic connectivity. When a disclosed compound is named or depicted by structure without indicating stereochemistry, it is understood that the name or structure encompasses all possible stereoisomers, including essentially pure stereoisomers, as well as combination thereof. Enantiomers and diastereomers are examples of stereoisomers. The term “enantiomer” refers to one of a pair of molecular species that are mirror images of each other and are not superimposable. The term “diastereomer” refers to stereoisomers that are not mirror images. The term “racemate” or “racemic mixture” refers to a composition composed of equimolar quantities of two enantiomeric species, wherein the composition is devoid of optical activity.

[0073] The term “chiral” refers to the structural characteristic of a molecule that makes it impossible to superimpose it on its mirror image.

[0074] As used herein, the term “tautomer” refers to each of two or more isomers of a compound that exist together in equilibrium, and are readily interchanged by migration of an atom or group within the molecule. Thus, this disclosure is intended to cover all possible tautomer even when a structure depicts only one of them.

[0075] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “heterocyclyl group optionally substituted with an alkyl group” means that the alkyl may but need not be present, and the description includes situations where the heterocyclyl group is substituted with an alkyl group and situations where the heterocyclyl group is not substituted with the alkyl group.

[0076] The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids, which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of patients without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, and are effective for their intended use. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic salts, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like. Particularly preferred are ammonium, calcium, magnesium, potassium, and sodium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, N′-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethyl-aminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl-morpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methyl-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, and the like.

[0077] When a compound of the present invention is basic, salts may be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Such acids include acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acid, and the like. Particularly preferred are citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, phosphoric, sulfuric, and tartaric acids.

[0078] It will be understood that, as used herein, references to the compounds of Formula (I) are meant to also include the pharmaceutically acceptable salts.

[0079] The term “a pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more of the compounds described herein, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, with other chemical components, such as pharmaceutically acceptable excipients. The purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound to an organism.

[0080] The term “a pharmaceutically acceptable excipient” refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to further facilitate administration of a compound. Examples, without limitation, of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils and polyethylene glycols.

[0081] The term “atherapeutically effective amount” refers to that amount of the compound being administered which will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disorder being treated. In reference to the treatment of cancer, a therapeutically effective amount refers to that amount which has the effect of: (1) reducing the size of the tumor; (2) inhibiting tumor metastasis; (3) inhibiting tumor growth; and / or (4) relieving one or more symptoms associated with the cancer.

[0082] As used herein, the term “subject” or “patient” is used interchangeably and refers to any animal subject, including but not limited to human beings, laboratory animals (e.g., primates, rats, mice) , livestock (e.g., cows, sheep, goats, pigs, turkeys, and chickens) , and household pets (e.g., dogs, cats, and rodents) .

[0083] The compounds taught herein can be administered to a patient in a variety of forms depending on the selected route of administration, as will be understood by those skilled in the art. The compounds of the present teachings may be administered, for example, by oral, parenteral, buccal, sublingual, nasal, rectal, patch, pump or transdermal administration and the pharmaceutical compositions formulated accordingly. Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, transepithelial, nasal, intrapulmonary, intrathecal, rectal and topical modes of administration. Parenteral administration can be by continuous infusion over a selected period of time. Isomeric forms

[0084] The present invention provides novel compounds of Formula (I) and compounds of Formula (XIIII) , or pharmaceutically acceptable salts, tautomers, or stereoisomers therefore, as IL-17 modulators.

[0085] It will be appreciated that certain compounds (or salts, prodrugs, or conjugates) of the present invention may exist in, and be isolated in, isomeric forms, including tautomeric forms, geometric isomers (i.e., cis-or trans-isomers) , optical isomers (i.e., enantiomers and diastereomers) , racemic forms, or any mixture of the isomeric forms described above. It is to be understood that the present invention encompasses a compound of Formula (I) in any of the isomeric forms or as a mixture thereof, for example, in the form of an active single enantiomer, racemic, or any mixture thereof. The present invention is meant to comprehend all such isomeric forms of the compounds of Formula (I) .

[0086] In addition, the compound (or salt, prodrug or conjugate thereof) of the present invention may exhibit polymorphism or may form a solvent with water or an organic solvent. The present invention also encompasses any such polymorphic form, any solvate or any mixture thereof. Examples

[0087] The following examples are illustrative of selected embodiments of the present invention and are not meant to limit the scope of the invention. Example 1: N- ( (2R) -3- (4- ( (S) -2- (3- (3, 3-difluorocyclobutyl) ureido) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido ) -3-fluorophenyl) -1- (4-methylpiperazin-1-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide

[0088] Step 1: To a solution of tert-butyl N- [ (1S) -2- [2-fluoro-4- [ (1S, 2R) -1-methyl-3- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-oxo-2- (propanoylamino) pro pyl] anilino] -1- (4-methylcyclohexyl) -2-oxo-ethyl] carbamate (50.0 mg, 82.8 μmol, 1.0 eq. ) in DCM (0.5 mL) was added TFA (188.8 mg, 1.7 mmol, 20.0 eq. ) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude product as colorless oil, which was used into the next step without further purification. MS m / z: 504.3 (M+1) +.

[0089] Step 2: To a solution of N- [ (1R, 2S) -2- [4- [ [ (2S) -2-amino-2- (4-methylcyclohexyl) acetyl] amino] -3-fluoro-phenyl] -1- (4-meth ylpiperazine-1-carbonyl) propyl] propanamide (50.0 mg, 99.3 μmol, 1.0 eq. as TFA salt) in DMF (0.5 mL) was added TEA (30.1 mg, 297.8 μmol, 3.0 eq. ) and (4-nitrophenyl) N- (3, 3-difluorocyclobutyl) carbamate (81.0 mg, 297.8 μmol, 3.0 eq. ) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h. The reaction mixture was poured into H2O (8 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm; mobile phase: [water (10 mM NH4HCO3) -CH3CN] ; gradient: 30%-60%B over 11 min) . Compound N- [ (1R, 2S) -2- [4- [ [ (2S) -2- [ (3, 3-difluorocyclobutyl) carbamoylamino] -2- (4-methylcyclohexyl) acetyl] amino] -3-fluoro-phenyl] -1- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) propyl] propanamide (29.0 mg, 45.9%yield) was obtained as a white solid. Example 18: 3, 3-difluorocyclobutyl  ( (2S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (3R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -3- ( (4-methyloxazol-2-yl) amino) -4-oxobutan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate

[0090] To a solution of 2-bromo-4-methyl-oxazole (37.0 mg, 226.0 μmol, 1.34 eq. ) and (3, 3-difluorocyclobutyl) N- [ (1S) -1- [ [4- [ (2R) -2-amino-3- [ (3R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl] -1-methyl-3-oxo-propyl] -2-fluoro-phenyl] carbamoyl] -2, 2-dicyclopropyl-ethyl] carbamate (100.0 mg, 168 μmol, 1.0 eq. ) in dioxane (1 mL) was added Pd-PEPPSI-IHeptCl (16.0 mg, 17.0 μmol, 0.1 eq. ) and Cs2CO3 (82.0 mg, 253.0 μmol, 1.5 eq. ) at 20 ℃ and the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was diluted EtOAc (20 mL) , washed with water (8 mL) , brine (8 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm; mobile phase: [H2O (10 mM NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 51%-61%B over 11.0 min) to give (3, 3-difluorocyclobutyl) N- [ (1S) -1- (dicyclopropylmethyl) -2- [4- [ (2R) -3- [ (3R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl] -1-methyl-2- [ (4-m  ethyloxazol-2-yl) amino] -3-oxo-propyl] -2-fluoro-anilino] -2-oxo-ethyl] carbamate (22.6 mg, 52.7%yield) as a white solid. Example 47:  1-Ethyl-N- ( (S) -2- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) phenyl) amino) -1- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) -2-oxoethyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide

[0091] Step 1: To an ice cooled solution of (2R) -3- [4- [ [ (2S) -2- [ (2-ethylpyrazole-3-carbonyl) amino] -2- (4-methylcyclohexyl) acetyl] amino] -3-fluoro-phenyl] -2- (propanoylamino) butanoic acid (350.0 mg, 643.8 μmol, 1.0 eq. ) and (4-methylpiperazin-2-yl) methanol (210.0 mg, 1.29 mmol, 2.0 eq) in DCM (6 mL) were added HATU (370.0 mg, 973.1 μmol, 1.5 eq) , DIPEA (249.6 mg, 1.9 mmol, 336.4 μL, 3.0 eq) , followed by stirring at 20 ℃ for 2 h. The reaction mixture was diluted water (10 mL) , then extracted with DCM (15 mL×3) , the combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～10%MeOH / DCM @40 mL / min) to give 2-ethyl-N- [ (1S) -2- [2-fluoro-4- [ (2R) -3- [2- (hydroxymethyl) -4-methyl-piperazin-1-yl] -1-methyl-3-oxo-2- (propanoylamino) propyl] anilino] -1- (4-methylcyclohexyl) -2-oxo-ethyl] pyrazole-3-carboxamide (360 mg, 85.3%yield) as a yellow oil. MS (ES-API positive) : 656.6 (M+1) +.

[0092] Step 2: To a solution of oxalyl chloride (35 mg, 274.5 μmol, 24.0 μL, 2.0 eq) in DCM (1.5 mL) at -78 ℃ was added DMSO (43 mg, 549.0 μmol, 42.9 μL, 4.0 eq) . The mixture was stirred for 15 min. 2-ethyl-N- [ (1S) -2- [2-fluoro-4- [ (2R) -3- [2- (hydroxymethyl) -4-methyl-piperazin-1-yl] -1-methyl-3-ox o-2- (propanoylamino) propyl] anilino] -1- (4-methylcyclohexyl) -2-oxo-ethyl] pyrazole-3-carboxamid e (90 mg, 137.2 μmol, 1.0 eq) in DCM (0.5 mL) was added at -78 ℃. The mixture was stirred for 30 min, then TEA (111 mg, 1.1 mmol, 152.8 μL, 8.0 eq) was added at -78 ℃. The resulting mixture was stirred for 30 min at -78 ℃. The reaction was quenched with H2O (10 mL) and extracted with CH2Cl2 (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give crude 2-ethyl-N- [ (1S) -2- [2-fluoro-4- [ (2R) -3- (2-formyl-4-methyl-piperazin-1-yl) -1-methyl-3-oxo-2- (propa noylamino) propyl] anilino] -1- (4-methylcyclohexyl) -2-oxo-ethyl] pyrazole-3-carboxamide (83 mg) as an yellow oil, which was used directly to next step without further purification. MS (ES-API positive) : 654.4 (M+1) +.

[0093] Step 3: To a solution of 2-ethyl-N- [ (1S) -2- [2-fluoro-4- [ (2R) -3- (2-formyl-4-methyl-piperazin-1-yl) -1-methyl-3-oxo-2- (propa noylamino) propyl] anilino] -1- (4-methylcyclohexyl) -2-oxo-ethyl] pyrazole-3-carboxamide (83 mg, 127.0 μmol, 1.0 eq) in dioxane (2 mL) was added NH4OAc (98 mg, 1.3 mmol, 10 eq) . The reaction was stirred and heated at 85 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was diluted water (8 mL) , then extracted with EtOAc (13 mL×3) , the combined organic layers were washed with brine (8 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm; mobile phase: [H2O (10 mM NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 33%-60%B over 11.0 min) to give 47 (10.2 mg, 12.6%yield) as white solid.

[0094] The following compounds were prepared using the same procedures as described above. Example A. FRET based IL-17A / IL-17RA interaction assay

[0095] The inhibition of the protein-protein interaction between IL-17A and IL-17RA upon compound binding was evaluated by monitoring the FRET signal between a Europium labeled IL-17A donor and an XL665 labeled IL-17RA acceptor. The reaction mixtures, prepared in duplicate, contained serially diluted compound samples at final concentrations ranging from 0 to 10 μM, 1 nM N-terminal His-Bio-IL-17A (ACRO Biosystems, ILA-H82Q1) , 15 nM C-terminal-Fc IL-17RA (ACRO Biosystems, ILA-H5257) , 0.5 nM streptavidin-Eu cryptate (Cisbio, 610SAKLA) and 6.7 nM pAb anti-human IgG-XL665 in reaction buffer (10mM HEPES, 150mM NaCl, 0.02%BSA, 0.01%Tween-20, 100mM KF) . After incubation at 25 ℃ for 1 h, the FRET signal was measured using a VICTOR Nivo plate reader (Perkin Elmer) . The readouts were normalized to 0% (no compound) and 100% (FRET pair only) inhibition. The resulting dose-response curves for the tested compounds were fit using four-variable logistic nonlinear regression equation (Prism GraphPad) to calculate IC50 values. Example B. CXCL1 release assay in HT-29 cells

[0096] Cellular inhibition of IL-17 signaling pathway by IL-17A inhibitors was evaluated by monitoring IL-17 induced CXCL1 production in the human colorectal adenocarcinoma epithelial HT-29 cells (ATCC, HTB-38) . HT-29 cells were incubated in culture / assay medium (Mycos’ 5A +10%FBS) . On the day of assay, compound dilutions (3-fold serial dilution from 10000 nM to 1.52 nM) with human IL-17 (10 ng / ml) and TNF-α (10ng / ml) were transferred to 96-well plate and incubated for 1 hour, Then HT-29 (2 x 104 cells) were added to each well and incubated at 37℃with 5%CO2 for 48 h. CXCL1 levels were measured using ELISA (R&D System, DY275-05) and normalized to 0% (no compound) and 100% (no stimulation) inhibition. The resulting dose-response inhibition curves for the tested compounds were fitted using four-variable logistic nonlinear regression equation to calculate IC50 values. Example C. HEK-Blue assay for IL-17A / A, A / F inhibition assay

[0097] The HEK-Blue IL-17 reporter cells (Invivogen #hkb-il17) were used for cell-based IL-17A / A and IL-17A / F inhibition assays. These cells were generated by expression of exogenous IL-17RA / IL-17RC heterodimer, the Act1 adaptor, as well as an NF-κB and AP-1-inducible secreted embryonic alkaline phosphatase (SEAP) reporter in HEK293 cells. Stimulation with IL-17A activates NF-κB and AP-1, driving the production of SEAP.

[0098] Compound dilutions (3-fold serial dilution from 10000 to 1.52 nM) were mixed with 10ng / ml human IL-17A / A (Sino Biological #12047-HNAS) or IL-17A / F (Sino Biological #CT047-H08H) and transferred to 96-well assay plate at a volume of 50 μL. After a 30-min incubation, 50 μL of HEK-Blue IL-17 cells (3 x 104 cells) were added to each well and incubated for 20-24 hours at 37 ℃ with 5%CO2. Following incubation, the supernatants were collected for SEAP analysis using Quanti-Blue solution (Invivogen #rep-qbs) . The data were processed and analyzed using Graphpad Prism10, and IC50 values were determined using a four-parameter nonlinear fit.

[0099] Table 1 shows IC50 values for IL-17A / Ainhibition, IL-17 AA Hek-Blue, IL-17 AF Hek-Blue and CXCL1 Release of tested compounds. These compounds are categorized based on their IC50 as follows: A: IC50 ≤ 15 nM; B: IC50 between 15-50 nM; C: IC50 50-200 nM; and D: IC50 > 200 nM. Table 1 Biological Data for Tested Compounds

Claims

1.A compound of Formula (XIIII) or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein:t is 0 or 1;when t is 1, A is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, -NR17-cycloalkyl, -NR17-alk-cycloalkyl, -NR17-heterocyclyl, -NR17-alk-heterocyclyl, -NR17-alk-heteroaryl, -NR17-alkyl, -NR17-haloalkyl, -O-heterocyclyl, -O-alk-heterocyclyl, -O-cycloalkyl, -O-alk-cycloalkyl, -O-alk-aryl, -O-alk-heteroaryl, -O-alkyl, or -O-haloalkyl;when t is 0, A is aryl, heteroaryl, -SO2R9, or -SO2N (R9) 2 and is directly bonded to adjacent -NH-;and A is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17, -alk-OR17, -N (R17) 2, -NO2, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -alk-CN, or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally further substituted with one or more alkyl, halo, -CN or haloalkyl;B1 is H, alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl; and (except when being H) is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, -alk-CN, or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally further substituted with one or more halogen, alkyl, -CN, or haloalkyl;n is 0, 1, or 2;p is 0, 1, 2, or 3;each R5 is independently H, alkyl, halogen, haloalkyl, -OR17, -alk-OR17, -N (R17) 2, alkoxyalkyl, or -CN;R6 is H, halogen, alkyl or cycloalkyl; and when being alkyl or cycloalkyl, is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, alkyl, OR17, N (R17) 2, =O, or -CN;R7 is -N (R26) (R27) , -N (R26) C (O) R27, -N (R26) C (O) OR27, -N (R26) C (O) N (R27) (R28) , -N (R26) S (O) 2N (R27) (R28) , or -N (R26) S (O) 2 (R27) ;R8 is -C (O) N (R29) (R30) , -N (R29) (R30) , heterocycloalkyl-fused heteroaryl, cycloalkyl-fused heteroaryl, orwhereinis monocyclic or bicyclic heterocyclyl containing 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently N, O, P, or S; wherein the heterocycloalkyl-fused heteroaryl, cycloalkyl-fused heteroaryl, oris optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halogen, haloalkyl, hydroxyl, alkyl, -CD3, -OR17, -N (R17) 2, =O, -CN, -P (O) (R17) 2, -alk-P (O) (R17) 2, C3-10 cycloalkyl, or 3-to 10-membered heterocyclyl, with alkyl, C3-10 cycloalkyl or 3-to 10-membered heterocyclyl being optionally substituted with one or more substituents each independently being halogen, -OR17, -N (R17) 2, -CN, alkyl, C3-10 cycloalkyl, or 3-to 10-membered heterocyclyl;each R9 is independently H, alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, and (except when being H) is optionally substituted with one or more substituents each independently being halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17,-N (R17) 2,-NO2, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -alk-CN, or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl or 3-to 10-membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or more alkyl, halo, -CN, or haloalkyl;each R17 is independently H, alkyl, or C3-10 cycloalkyl;R26, R27, R28, R29 and R30 are each independently H, alkyl, -CD3, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, -CN, alkynyl, -alk-cycloalkyl, -alk-heterocyclyl, or heterocyclyl, and (except when being H) is optionally substituted with one or more substituents each independently being halo, alkyl, haloalkyl, -CN, -NR17R17, -OH, -O-alkyl, -O-haloalkyl, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;cycloalkyl or aryl in each occurrence is monocyclic or bicyclic;heterocyclyl or heteroaryl in each occurrence is monocyclic or bicyclic, and has at least one ring-forming carbon atom and 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently N, O, P, or S; andH in each occurrence is optionally replaced with deuterium (D) .2.The compound of claim 1, wherein n is 1.3.The compound of claim 1 or 2, wherein halogen is -F, -Cl or -Br.4.The compound of any one of claims 1 to 3, wherein B1 is and is optionally substituted with one or more substitutions independently selected from alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, -CN, -alk-CN, halogen or haloalkyl.5.The compound of any one of claims 1 to 4, wherein R5 is -F.6.The compound of any one of claims 1 to 5, wherein R6 is alkyl.7.The compound of any one of claims 1 to 6, wherein R7 is 8.The compound of any one of claims 1 to 7, wherein R8 is and is optionally substituted with one or more substituents each independently being halogen, haloalkyl, alkyl, -CD3, -OR17, -N (R17) 2, =O, -CN, C3-10 cycloalkyl, or 3-to 10-membered heterocyclyl, wherein alkyl, C3-10 cycloalkyl or 3-to 10-membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents each independently being halogen, -OR17, -N (R17) 2, -CN, alkyl, C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl.9.The compound of any one of claims 1 to 8, wherein alkyl is optionally deuterated.10.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (XIIII-a) or (XIIII-b) or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof, whereinX is -O-, -NR17-, or a bond;R17 each is independently H, alkyl, or C3-10 cycloalkyl;L is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;A1 is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, or alkyl, and is optionally substituted with one or more substituents each independently being halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17, -N (R17) 2, -NO2, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -alk-CN, or -CN; wherein C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more alkyl, halo, -CN, or haloalkyl;A2 is heteroaryl, -SO2R9, or -SO2N (R9) 2, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17, -N (R17) 2, -NO2, -alk-CN or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more alkyl, halo, -CN or haloalkyl;each R9 is independently H, alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, and, except when being H, R9 is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17, -N (R17) 2, -NO2, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -alk-CN or -CN; wherein the C3-10 cycloalkyl or 3-to 10-membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more alkyl, halo, -CN or haloalkyl; andB1, R5, R6, R7 and R8 are the same as defined in claim 1.11.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (XIIII-c) : whereineach R17 is independently H or alkyl;L is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;A1 is cycloalkyl, heterocyclyl, or alkyl, and is optionally substituted with one or more substituents each independently being halogen, alkyl, haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, alkoxyalkyl, OR17, -N (R17) 2, -NO2, =O, =C (alkyl) 2, =C (halogen) 2, -alk-CN, or -CN; wherein C3-10 cycloalkyl and 3-to 10-membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more alkyl, halo, -CN or haloalkyl; andB1, R5, R6, R8, R27 and R28 are the same as defined in claim 1.12.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (XIIII-d) : wherein A, R5, R6, R8, and p are the same as claim 1.13.[Corrected under Rule 26, 29.05.2025]The compound of any one of claims 1-12, wherein the compound is one of the following: 14.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 13, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.15.The pharmaceutical composition of claim 14, further comprising a second therapeutic agent.16.A method for inhibiting interleukin-17A or interleukin-17F in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutical composition of claim 14 or 15.17.A method for treating an inflammatory disease or condition in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-13 or a pharmaceutical composition of claim 14 or 15.18.The method of claim 17, wherein the inflammatory disease or condition is mediated by overexpression of interleukin-17A or interleukin-17F.19.The method of claim 17 or 18, wherein the inflammatory disease or condition is ankylosing spondylitis, aspsoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis, guttate psoriasis, hidradenitis suppurutiva, inverse psoriasis, non-infectious uveitis, palmoplantar psoriasis, plaque psoriasis, pustular psoriasis, rheumatoid arthritis, or spondyloarthritis.20.Use of a compound of any one of claims 1 to 13 for the manufacture of a medicament for treating an inflammatory disease mediated by interleukin-17.

Images