Wee1 degraders and uses thereof

Abstract

Described herein are WEE1 degraders and pharmaceutical compositions comprising the same. The subject compounds and compositions are useful for the treatment ofa disease or condition associated with WEE1 activity, such as cancers.

Description

WEE1 DEGRADERS AND USES THEREOFFIELD

[0001] The present disclosure provides compounds useful as WEE1 degraders, pharmaceutical compositions comprising them, and their use in treating a disease or condition associated with WEE1 activity.BACKGROUND

[0002] WEE1 belongs to a family of protein kinases that phosphorylates the CDK1 and CDK2 cyclin-dependent kinases at their tyrosine-15 residue consequently inhibiting kinase activity and halting the cell cycle at the intra-Sand G2 / M cell cycle checkpoints. Compared to normal cells, cancer cells frequently rely solely upon the intra-Sand G2 / M checkpoints because their G1 cell cycle checkpoint is disabled by various mechanisms. Tumors that rely heavily upon the WEE1-mediated intra-Sand G2 / M checkpoints are hypothesized to be exceptionally sensitive to WEE1 loss and therapeutics that target WEE1 are expected to exhibit antitumor activity with a favorable therapeutic window. Previous drug development efforts resulted in clinical-stage WEE1 inhibitors. However, dose-limiting adverse events are major challenges for the clinical development of these WEE1 inhibitors due to their off-target effects on other protein kinases. Molecules with improved WEE1 protein targeting effect are desired.

[0003] Currently, targeted protein degradation is an emerging therapeutic strategy that exerts therapeutic effects by inducing the degradation of pathogenic target proteins. Molecular glue-induced protein degradation has attracted widespread interest in drug discovery. Molecular glue degraders induce or stabilize protein-protein interactions (PPIs) between ubiquitin ligases and target proteins (substrates) , leading to protein ubiquitination and subsequent proteasomal degradation.

[0004] There is a need for molecular glue degrader compounds that target WEE1 protein for degradation.SUMMARY

[0005] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof: as disclosed herein.

[0006] Also disclosed herein is a compound of Formula (IIa) or (IIb) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof: as disclosed herein.

[0007] In another aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof: as disclosed herein.

[0008] Also disclosed herein is a compound of Formula (IIIa) , (IIIb) , or (IIIc) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof: as disclosed herein.

[0009] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein (e.g., a compound of Formulas (II) , (IIa) , (IIb) , (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , or a compound set forth in Table 1 and Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0010] Also disclosed herein is a method of inhibiting WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.

[0011] Also disclosed herein is a method of treating a disease or condition associated with WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0012] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, the headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0013] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0014] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0015] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0016] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0017] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0018] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties, and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0019] As used herein, the term “Ci-Cj” or “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For example, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms, and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3, or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0020] “Oxo” refers to =O.

[0021] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0022] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.

[0023] “Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon radical having from one to about ten carbon atoms (C1-10 alkyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6 alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. In some embodiments, the alkyl is a C1-10 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-2 alkyl. Examples of an alkyl group include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0024] “Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms (C2-10 alkenyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation, or alternatively, E or Z conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. In some embodiments, the alkenyl is a C2-10 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C2-6 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C2-5 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C2-4 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C2-3 alkenyl. Examples of an alkenyl group include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0025] “Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms (C2-10 alkynyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6 alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. In some embodiments, the alkynyl is a C2-10 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C2-6 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C2-5 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C2-4 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C2-3 alkynyl. Examples of an alkynyl group include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0026] “Alkoxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkoxyl” or “C1-6 alkoxyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. In some embodiments, the alkoxyl is a C1-10 alkoxyl. In some embodiments, the alkoxyl is a C1-6 alkoxyl. In some embodiments, the alkoxyl is a C1-5 alkoxyl. In some embodiments, the alkoxyl is a C1-4 alkoxyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3 alkoxyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-2 alkoxyl. In some embodiments, the alkyl is methoxy. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0027] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amino groups. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amino group. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amino groups. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0028] “Alkylalkoxyl” refers to an alkoxyl attached to alkyl, including -alkoxyl-alkyl and alkoxyl-alkyl-. In some embodiments, alkylcycloalkyl refers to -alkoxyl-alkyl. In some embodiments, alkylcycloalkyl refers to alkoxyl-alkyl-.

[0029] āAlkylcycloalkyl” refers to a cycloalkyl attached to alkyl, including -cycloalkyl-alkyl and cycloalkyl-alkyl-. In some embodiments, alkylcycloalkyl refers to -cycloalkyl-alkyl. In some embodiments, alkylcycloalkyl refers to cycloalkyl-alkyl-.

[0030] āAlkylaryl” refers to an aryl attached to alkyl, including -aryl-alkyl and aryl-alkyl-. In some embodiments, alkylaryl refers to -aryl-alkyl. In some embodiments, alkylaryl refers to aryl-alkyl-.

[0031] āAlkylheterocycloalkyl” refers to a heterocycloalkyl attached to alkyl, including -heterocycloalkyl-alkyl and heterocycloalkyl-alkyl-. In some embodiments, alkylheterocycloalkyl refers to -heterocycloalkyl-alkyl. In some embodiments, alkylheterocycloalkyl refers to heterocycloalkyl-alkyl-.

[0032] āAlkylheteroaryl” refers to a heteroaryl attached to alkyl, including -heteroaryl-alkyl and heteroaryl-alkyl-. In some embodiments, alkylheteroaryl refers to -heteroaryl-alkyl. In some embodiments, alkylheteroaryl refers to heteroaryl-alkyl-.

[0033] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyl groups. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl group. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyl groups. Hydroxyalkyl includes, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0034] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In the case of polycyclic ring system, only one of the rings needs to be aromatic, although all of the rings may be aromatic. A polycyclic aryl may include fused, bridged, or spiro ring systems, for example, an aryl ring fused with a cycloalkyl which may be a bridged or spiro ring system. In some embodiments, the aryl is a C6-12 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-11 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-10 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-9 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-8 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-7 aryl. Examples of an aryl group include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of phenyl, naphthyl, anthracyl, dihydroindenyl, tetrahydronaphthalenyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0035] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, a cycloalkyl ring fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, C3-15 cycloalkyl, C3-14 cycloalkyl, C3-13 cycloalkyl, C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl. Examples of a monocyclic cycloalkyl group include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Examples of a polycyclic cycloalkyl group include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octanyl, bicyclo [4.3.0] nonanyl, bicyclo [2.1.1] hexanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.2.2] nonanyl, and bicyclo [3.3.2] decanyl, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Examples of a partially saturated cycloalkyl include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0036] “Halo” or “halogen” refers to bromine (bromo) , chlorine (chloro) , fluorine (fluoro) or iodine (iodo) . In some embodiments, halogen is fluorine or chlorine. In some embodiments, halogen is fluorine.

[0037] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0038] “Haloalkoxyl” refers to an alkoxyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above.

[0039] “Heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur, or phophorus, and includes any oxidized form of nitrogen, sulfur or phophorus, and any quarternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .

[0040] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal carbon atoms of the alkyl are replaced by heteroatom (s) , e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. In some embodiments, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl comprising 1 to 6 carbon atoms and one or more heteroatoms. Examples of a heteroalkyl group include, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0041] “Heteroalkenyl” refers to an alkenyl group in which one or more skeletal carbon atoms of the alkenyl are replaced by heteroatom (s) , e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. In some embodiments, a heteroalkenyl is a C2-6 heteroalkenyl comprising 2 to 6 carbon atoms and one or more heteroatoms. Examples of a heteroalkenyl group include, for example, -CH=CHOCH3, -CH=CHOCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH=CHOCH3, -C (=CH2) OCH3, -CH=NCH3, -CH2N=CH2, -CH=CHNHCH3, or -CH=CHN (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkenyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0042] “Heteroalkynyl” refers to an alkynyl group in which one or more skeletal carbon atoms of the alkynyl are replaced by heteroatom (s) , e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. In some embodiments, a heteroalkynyl is a C2-6 heteroalkynyl comprising 2 to 6 carbon atoms and one or more heteroatoms. Examples of a heteroalkynyl group include, for example, -C≡COCH3, -C≡COCH2CH2OCH3, -CH2CH2OC≡COCH3, -C≡C-NHCH3, or -C≡C-N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkynyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkynyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0043] “Heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl is partially saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogen atoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogen atoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In some embodiments, the polycyclic heterocycloalkyl may include fused (for example, a heterocycloalkyl fused with a cycloalkyl or another heterocycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized, and the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-15 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-14 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-13 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-12 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-11 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-10 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-9 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-8 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-7 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-6 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-5 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-4 heterocycloalkyl. Examples of a heterocycloalkyl group include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0044] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogen atoms. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogen atoms. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In some embodiments, the polycyclic heteroaryl may include fused (for example, a monocyclic heteroaryl fused with a cycloalkyl, heterocycloalkyl or aryl ring, or a monocyclic aryl fused with a heterocycloalkyl or heteroaryl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged heterocycloalkyl ring, or a heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocycloalkyl ring, or a heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocycloalkyl ring) ring systems, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized, and the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 9-membered monocyclic heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 7-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 7-to 12-membered bicyclic heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridonyl, pyridinyl, hydroxypyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0045] The term “partially saturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond, and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0046] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0047] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents, provided that the valency theory has been met. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0048] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0049] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0050] As used herein, a “disease or condition associated with WEE1 activity” or, alternatively, “aWEE1-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which WEE1, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role. Compounds

[0051] Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof useful in the treatment of a disease or condition associated with WEE1 activity.

[0052] In one aspect, disclosed herein is a compound of Formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: indicates a single bond or a double bond; Ring A is selected from an aryl or a heteroaryl; Ring B is a heteroaryl; Y is selected from C (RY) or N; RY is selected from hydrogen or alkyl; each of R1, R2 and R3 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, deuterium,  halogen, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl; R8 is selected from hydrogen or alkyl; is Ring E1 is an aryl; Ring E2 is selected from a cycloalkyl, heterocycloalkyl or heteroaryl; each RE1 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, halogen, -NO2, -OH, -ORa, - OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) N (Rb) 2, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) Ra, -N (Rb) C (O) ORb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Rb) 2, -alkyl-N (Rb) C (O) ORb, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RE3; each RE2 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, - ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) N (Rb) 2, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) Ra, -N (Rb) C (O) ORb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Rb) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RE3; each of Ra and Rb is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl,  aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl; each RE3 is independently selected from the group consisting of: halogen, deuterium, oxo, cyano, -OH, - SH, -S (O) RE3a, -S (O) 2RE3a, -S (O) 2NH2, -S (O) 2NHRE3a, -S (O) 2N (RE3a) 2, -S (O) (=N-alkyl) RE3a, -NH2, -NHRE3a, -N (RE3a) 2, -N=S (O) (RE3a) 2, -O-alkyl-OH, -O-alkyl-NH2, -C (O) RE3a, -C (O) OH, -C (O) ORE3a, -C (O) NH2, -C (O) NHRE3a, -C (O) N (RE3a) 2, -P (O) (RE3a) 2, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl; each of RE3a is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl,  heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl; and each j is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.

[0053] In some embodiments of the compound of Formula (II) , Y is C (RY) . In some embodiments, RY is hydrogen, fluorine or alkyl (such as C1-C6 alkyl, C1-C5 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C3 alkyl or C1-C2 alkyl) . In some embodiments, RY is hydrogen or fluorine. In some embodiments, RY is hydrogen. In some embodiments, RY is fluorine.

[0054] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R1 is hydrogen or alkyl.

[0055] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R1 is hydrogen.

[0056] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R1 is alkyl. In certain embodiments, R1 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In certain embodiments, R1 is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, R1 is methyl.

[0057] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R2 is hydrogen.

[0058] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R2 is alkyl. In certain embodiments, R2 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In certain embodiments, R2 is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, R2 is methyl.

[0059] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R3 is hydrogen.

[0060] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R3 is alkyl. In certain embodiments, R3 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In certain embodiments, R3 is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, R3 is methyl.

[0061] In some embodiments of the compound of Formula (II) , both R2 and R3 are hydrogen.

[0062] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R1, R2 and R3 are hydrogen.

[0063] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R1 is methyl, and R2 and R3 are hydrogen.

[0064] In some embodiments of the compound of Formula (II) , Ring A is aryl. In some embodiments, Ring A is selected from C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring A is phenyl.

[0065] In some embodiments of the compound of Formula (II) , Ring A is heteroaryl. In some embodiments, Ring A is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 6-membered heteroaryl. In certain embodiments, Ring A is pyridinyl.

[0066] In some embodiments of the compound of Formula (II) , Ring B is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a heteroaryl comprising one to three heteroatoms selected from N, O or S. In certain embodiments, Ring B is a heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from N, O or S. In certain embodiments, Ring B is a heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from N or O.

[0067] In some embodiments of the compound of Formula (II) ,  is selected from

[0068] In some embodiments of the compound of Formula (II) , R8 is hydrogen.

[0069] In some embodiments of the compound of Formula (II) , the compound has a Formula (IIa) or Formula (IIb) :

[0070] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) , wherein is

[0071] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  and Ring E1 is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, or C6-9 aryl. In some embodiments, Ring E1 is phenyl.

[0072] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  and j is 1, 2 or 3.

[0073] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  each RE1 is independently halogen, -ORa, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -alkyl-N (Rb) C (O) ORb, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) , cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) or heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more RE3.

[0074] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  RE1 is halogen. In certain embodiments, RE1 is fluorine.

[0075] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  RE1 is -ORa, and Ra is alkyl or cycloalkyl. In some embodiments, Ra is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In certain embodiments, Ra is methyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, Ra is selected from C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In certain embodiments, Ra is cyclopropyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.

[0076] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  RE1 is -S (O) 2Ra, and Ra is aryl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, Ra is selected from C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, or C6-9 aryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In certain embodiments, Ra is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.

[0077] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  RE1 is -N (Rb) 2, and Rb is hydrogen.

[0078] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  RE1 is -alkyl-N (Rb) C (O) ORb, and Rb is alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In certain embodiments, Rb is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In certain embodiments, Rb is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In certain embodiments, Rb is -C (CH3) 3.

[0079] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  RE1 is hydroxyalkyl optionally substituted with one or more RE3. In some embodiments, RE1 is selected from C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl, each optionally substituted with one or more RE3. In certain embodiments, RE1 is selected from C6hydroxyalkyl, C5hydroxyalkyl, C4hydroxyalkyl, C3hydroxyalkyl, C2hydroxyalkyl or C1hydroxyalkyl, each optionally substituted with one or more RE3. In certain embodiments, RE1 is C3hydroxyalkyl or C1hydroxyalkyl optionally substituted with one or more RE3.

[0080] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  RE1 is selected from C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl optionally substituted with one or more RE3. In some embodiments, RE1 is cyclohexanyl optionally substituted with one or more RE3.

[0081] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is  RE1 is selected from 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more RE3. In some embodiments, RE1 is piperidinyl, piperazinyl or 3-azaspiro [5.5] undecanyl, each optionally substituted with one or more RE3.

[0082] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) , each RE3 is independently selected from -OH, -C (O) RE3a, -C (O) ORE3a or hydroxyalkyl.

[0083] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) , each RE3a is independently selected from alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) . In certain embodiments, RE3a is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In certain embodiments, RE3a is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, RE3a is selected from C6hydroxyalkyl, C5hydroxyalkyl, C4hydroxyalkyl, C3hydroxyalkyl, C2hydroxyalkyl or C1hydroxyalkyl. In certain embodiments, RE3a is C3hydroxyalkyl or C1hydroxyalkyl.

[0084] In some embodiments of the compound of Formula (II) , (IIa) or (IIb) ,  is selected from

[0085] In another aspect, disclosed herein is a compound of Formula (III) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: indicates a single bond or a double bond; Ring A is selected from an aryl or a heteroaryl; Ring B is a heteroaryl; Y is selected from C (RY) or N; RY is selected from hydrogen or alkyl; each of R1, R2 and R3 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, deuterium,  halogen, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl; Ring F is selected from a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; R8 is selected from hydrogen or alkyl; each R9 is independently -U-V-W; U is selected from a bond, alkyl, -O-, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl or heteroalkynyl,  wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl and heteroalkynyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -OH, -CN, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl; V is selected from a bond, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, each optionally  substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, -OH, -CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl; W is selected from the group consisting of: absent, -CN, halogen, oxo, -OH, -ORa, -OC (O) Ra, - OC (O) ORa, -OC (O) N (Rb) 2, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) Ra, -N (Rb) C (O) ORa, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Rb) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; each R10 is independently selected from the group consisting of: halogen, -CN, oxo, -NO2, -OH, -ORa, - OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, haloalkoxyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl; each of Ra and Rb is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl,  aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl; p is 0, 1, 2 or 3; and q is 0, 1, 2 or 3; provided that when Ring F is phenyl, q is 1, 2 or 3.

[0086] In some embodiments of the compound of Formula (III) , Y is C (RY) . In some embodiments, RY is hydrogen, fluorine or alkyl (such as C1-C6 alkyl, C1-C5 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C3 alkyl or C1-C2 alkyl) . In some embodiments, RY is hydrogen or fluorine. In some embodiments, RY is hydrogen. In some embodiments, RY is fluorine.

[0087] In some embodiments of the compound of Formula (III) , R1 is hydrogen or alkyl.

[0088] In some embodiments of the compound of Formula (III) , R1 is hydrogen.

[0089] In some embodiments of the compound of Formula (III) , R1 is alkyl. In certain embodiments, R1 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In certain embodiments, R1 is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, R1 is methyl.

[0090] In some embodiments of the compound of Formula (III) , R2 is hydrogen.

[0091] In some embodiments of the compound of Formula (III) , R2 is alkyl. In certain embodiments, R2 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In certain embodiments, R2 is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, R2 is methyl.

[0092] In some embodiments of the compound of Formula (III) , R3 is hydrogen.

[0093] In some embodiments of the compound of Formula (III) , R3 is alkyl. In certain embodiments, R3 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In certain embodiments, R3 is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, R3 is methyl.

[0094] In some embodiments of the compound of Formula (III) , both R2 and R3 are hydrogen.

[0095] In some embodiments of the compound of Formula (III) , R1, R2 and R3 are hydrogen.

[0096] In some embodiments of the compound of Formula (III) , R1 is methyl, and R2 and R3 are hydrogen.

[0097] In some embodiments of the compound of Formula (III) , Ring A is aryl. In some embodiments, Ring A is selected from C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring A is phenyl.

[0098] In some embodiments of the compound of Formula (III) , Ring A is heteroaryl. In some embodiments, Ring A is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 6-membered heteroaryl. In certain embodiments, Ring A is pyridinyl.

[0099] In some embodiments of the compound of Formula (III) , Ring B is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a heteroaryl comprising one to three heteroatoms selected from N, O or S. In certain embodiments, Ring B is a heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from N, O or S. In certain embodiments, Ring B is a heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from N or O.

[0100] In some embodiments of the compound of Formula (III) ,  is selected from

[0101] In certain embodiments of the compound of Formula (III) ,  is selected from

[0102] In some embodiments of the compound of Formula (III) , R8 is hydrogen.

[0103] In some embodiments of the compound of Formula (III) , the compound has a Formula (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) :

[0104] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , Ring F is selected from aryl (such as C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl or C6-8 aryl) or heteroaryl (such as 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) .

[0105] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , Ring F is selected from C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl or C6-8 aryl. In some embodiments, Ring F is phenyl.

[0106] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , Ring F is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring F is selected from indolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridinyl, pyridazinyl, triazinyl, thiazolyl, quinolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydroindenyl, isochromenonyl, indolyl, pyrazolopyridinyl, benzothiazolyl, isoquinolinyl, or pyrazolopyridinyl.

[0107] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , Ring F is selected from the group consisting of: wherein the *end is connected to the N atom of

[0108] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , q is 1, 2 or 3.

[0109] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , each R10 is independently selected from the group consisting of: halogen, oxo, -CN, -ORa, -C (O) Ra, -C (O) ORa, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , haloalkyl (such as C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) , alkoxyl (such as C1-C6alkoxyl, C1-C5alkoxyl, C1-C4alkoxyl, C1-C3alkoxyl or C1-C2alkoxyl) and haloalkoxyl (such as C1-C6haloalkoxyl, C1-C5haloalkoxyl, C1-C4haloalkoxyl, C1-C3haloalkoxyl or C1-C2haloalkoxyl) .

[0110] In certain embodiments, each R10 is independently selected from the group consisting of: -F, -Cl, -Br, -CN, oxo, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH (CH3) 2, -C (O) CH3 and -C (O) OCH3.

[0111] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , at least one R10 is substituted on Ring F at the ortho-position of

[0112] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , U is selected from a bond, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , -O-, or heteroalkyl (such as C1-C6heteroalkyl, C1-C5heteroalkyl, C1-C4heteroalkyl, C1-C3heteroalkyl or C1-C2heteroalkyl) . In certain embodiments, U is a bond, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -C (CH3) 2-, -O-CH2-or -CH2-O-.

[0113] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , V is selected from the group consisting of: a bond,  each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, -OH, -CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl, and the **end is connected to U.

[0114] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , W is selected from the group consisting of: absent, -CN, halogen, oxo, -OH, -ORa, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , haloalkyl (such as C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl) , alkoxyl (such as C1-C6alkoxyl, C1-C5alkoxyl, C1-C4alkoxyl, C1-C3alkoxyl or C1-C2alkoxyl) , cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , aryl (such as C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, or C6-9 aryl) , heteroaryl (such as 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , alkylcycloalkyl (such as -C1-3alkyl-C3-12 cycloalkyl, -C1-3alkyl-C3-11 cycloalkyl, -C1-3alkyl-C3-10 cycloalkyl, -C1-3alkyl-C3-9 cycloalkyl, -C1-3alkyl-C3-8 cycloalkyl, -C1-3alkyl-C3-7 cycloalkyl, -C1-3alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-3alkyl-C3-5 cycloalkyl, or -C1-3alkyl-C3-4 cycloalkyl) , alkylheterocycloalkyl (such as the alkyl is -C1-3alkyl, and the heterocycloalkyl is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , alkylaryl (such as -C1-3alkyl-C6-12 aryl, -C1-3alkyl-C6-11 aryl, -C1-3alkyl-C6-10 aryl or -C1-3alkyl-C6-9 aryl, ) and alkylheteroaryl (such as the alkyl is -C1-3alkyl, and the heteroaryl is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.

[0115] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , W is selected from the group consisting of: absent, -CN, -F, -Cl, oxo, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH (CH3) 2, -N (CH3) 2, -NHCH3, -S (O) 2CH3, -C (O) OC (CH3) 3, -C (O) CH3, -C (O) CH2CH3,  each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -OH, -CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl.

[0116] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , each R9 is independently selected from the group consisting of:

[0117] In some embodiments of the compound of Formulas (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) , p is 0 or 1.

[0118] Provided herein are also compounds set forth in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof.

[0119] Table 1 Exemplary Compounds

[0120] Table 2 Exemplary Compounds

[0121] Compounds provided herein may exist in a number of different forms or derivatives.

[0122] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof.

[0123] In some embodiments, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization. The carbon-carbon bonds of the compounds provided may be depicted herein using a solid line (-) , a wedged bond ahashed wedged bond abold bond or a hashed bond The use of a solid line to depict bonds to asymmetric carbon atoms is meant to indicate that all possible stereoisomers (e.g., specific enantiomers, racemic mixtures, etc. ) at that carbon atom are included. The use of a wedged bond or a hashed wedged bond is meant to indicate absolute stereochemistry. The use of a bold bond or a hashed bond is meant to indicate relative stereochemistry.

[0124] In some embodiments, compounds provided herein may exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. By way of examples, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.

[0125] Unless otherwise stated, compounds provided herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0126] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0127] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0128] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0129] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co.

[0130] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.

[0131] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.

[0132] Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.

[0133] Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[0134] Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

[0135] In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions. Method of Use

[0136] The present disclosure provides a method for degrading WEE1 and a method of preventing or treating diseases such as cancer in a subject in need thereof.

[0137] In one aspect, provided herein is a method for degrading WEE1 in a subject in need thereof, comprising contacting a cell with an effective amount of a compound of the present disclosure. Degradation of WEE1 can be assessed and demonstrated by a wide variety of methods known in the art. Kits and commercially available assays, including cell-based assays, can be utilized for determining whether and to what degree WEE1 has been degraded.

[0138] In some embodiments, a compound provided herein degrades WEE1 by about 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100%. In some embodiments, a compound provided herein degrades WEE1 by about 1-100%, 5-100%, 10-100%, 15-100%, 20-100%, 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, 5-95%, 5-90%, 5-85%, 5-80%, 5-75%, 5-70%, 5-65%, 5-60%, 5-55%, 5-50%, 5-45%, 5-40%, 5-35%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-90%, 20-80%, 30-70%, or 40-60%.

[0139] In another aspect, disclosed herein are methods of treating cancer comprising administering to a subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, or a composition comprising the same.

[0140] Also disclosed herein is a method of treating a cancer, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.

[0141] Also disclosed herein is a method of treating a cancer responsive to inhibition of WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.

[0142] Also disclosed herein is a method of inhibiting WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof. In some embodiments, the subject has cancer.

[0143] Also disclosed herein is a method of modulating WEE1, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.

[0144] Also disclosed herein is a method for treating a disease or condition associated with an overexpression of WEE1, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.

[0145] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof in the manufacture of a medicament for inhibiting WEE1.

[0146] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof in the manufacture of a medicament for a disease or condition associated with an overexpression of WEE1.

[0147] Also disclosed herein is a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof for use in treating or preventing a disease or condition associated with an overexpression of WEE1.

[0148] In some embodiments, the disease or condition associated with WEE1 activity is cancer.

[0149] In some embodiments, the cancer includes, but is not limited to, adenocarcinoma, adrenal gland cancer, anal cancer, angiosarcoma (e.g., lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, hemangio sarcoma) , appendix cancer, benign monoclonal gammopathy, biliary cancer (e.g., cholangiocarcinoma) , bladder cancer, brain cancer (e.g., meningioma; glioma, e.g., astrocytoma, oligodendroglioma; medulloblastoma) , bronchus cancer, carcinoid tumor, cervical cancer (e.g., cervical adenocarcinoma) , choriocarcinoma, chordoma, craniopharyngioma, colorectal cancer (e.g., colon cancer, rectal cancer, colorectal adenocarcinoma) , epithelial carcinoma, ependymoma, endothelio sarcoma (e.g., Kaposi’s sarcoma, multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma) , endometrial cancer (e.g., uterine cancer, uterine sarcoma) , esophageal cancer (e.g., adenocarcinoma of the esophagus, Barrett’s adenocarinoma) , Ewing sarcoma, eye cancer (e.g., intraocular melanoma, retinoblastoma) , familiar hypereosinophilia, gall bladder cancer, gastric cancer (e.g., stomach adenocarcinoma) , gastrointestinal stromal tumor (GIST) , head and neck cancer (e.g., head and neck squamous cell carcinoma, oral cancer (e.g., oral squamous cell carcinoma (OSCC) , throat cancer (e.g., laryngeal cancer, pharyngeal cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer) , hematopoietic cancers (e.g., leukemia such as acute lymphocytic leukemia (ALL) (e.g., B-cell ALL, T-cell ALL) , acute myelocytic leukemia (AML) (e.g., B-cell AML, T-cell AML) , chronic myelocytic leukemia (CML) (e.g., B-cell CML, T-cell CML) , and chronic lymphocytic leukemia (CLL) (e.g., B-cell CLL, T-cell CLL) , follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , marginal zone B-cell lymphomas (e.g., mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas, nodal marginal zone B-cell lymphoma, splenic marginal zone B-cell lymphoma) , primary mediastinal B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma (e.g., “Waldenstrom’s macroglobulinemia” ) , hairy cell leukemia (HCL) , immunoblastic large cell lymphoma, precursor B -lymphoblastic lymphoma and primary central nervous system (CNS) lymphoma; and T-cell NHL such as precursor T-lymphoblastic lymphoma / leukemia, peripheral T-cell lymphoma (PTCL) (e.g., cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) (e.g., mycosis fungoides, Sezary syndrome) , angioimmunoblastic T-cell lymphoma, extranodal natural killer T-cell lymphoma, enteropathy type T-cell lymphoma, subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma) ; a mixture of one or more leukemia / lymphoma as described above; and multiple myeloma (MM) ) , heavy chain disease (e.g., alpha chain disease, gamma chain disease, mu chain disease) , hemangioblastoma, inflammatory myofibroblastic tumors, immunocytic amyloidosis, kidney cancer (e.g., nephroblastoma a. k. a. Wilms’ tumor, renal cell carcinoma) , liver cancer (e.g., hepatocellular cancer (HCC) , malignant hepatoma) , lung cancer (e.g., bronchogenic carcinoma, small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , adenocarcinoma of the lung) , leiomyosarcoma (LMS) , mastocytosis (e.g., systemic mastocytosis) , myelodysplasia syndrome (MDS) , mesothelioma, myeloproliferative disorder (MPD) (e.g., polycythemia Vera (PV) , essential thrombocytosis (ET) , agnogenic myeloid metaplasia (AMM) a. k. a. myelofibrosis (MF) , chronic idiopathic myelofibrosis, chronic myelocytic leukemia (CML) , chronic neutrophilic leukemia (CNL) , hypereosinophilic syndrome (HES) ) , osteosarcoma, ovarian cancer (e.g., cystadenocarcinoma, ovarian embryonal carcinoma, ovarian adenocarcinoma) , papillary adenocarcinoma, penile cancer (e.g., Paget’s disease of the penis and scrotum) , pinealoma, prostate cancer (e.g., prostate adenocarcinoma) , rectal cancer, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer (e.g., squamous cell carcinoma (SCO) , keratoacanthoma (KA) , melanoma, basal cell carcinoma (BCC) ) , small bowel cancer (e.g., appendix cancer) , soft tissue sarcoma (e.g., malignant fibrous histiocytoma (MFH) , liposarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) , chondrosarcoma, fibrosarcoma, myxosarcoma) , sebaceous gland carcinoma, sweat gland carcinoma, synovioma, testicular cancer (e.g., seminoma, testicular embryonal carcinoma) , thyroid cancer (e.g., papillary carcinoma of the thyroid, papillary thyroid carcinoma (PTC) , medullary thyroid cancer) , urethral cancer, vaginal cancer and vulvar cancer (e.g., Paget’s disease of the vulva) .

[0150] In some embodiments, the compound disclosed is useful for treating any WEE1-mediated or WEE1-responsive proliferative cell disorder, for example a cancer that is WEE1 responsive.

[0151] In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for degrading WEE1 kinase protein. In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for reducing WEE1 kinase protein levels. In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disease associates with WEE1. In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer.

[0152] The methods and uses of the present disclosure may include a compound of the present disclosure used alone or in combination with one or more additional therapies (e.g., non-drug treatments or therapeutic agents) . A compound of the present disclosure may be administered before, after, or concurrently with one or more of such additional therapies. When combined, dosages of the compound of the present disclosure and dosages of the one or more additional therapies may provide a therapeutic effect (e.g., synergistic or additive therapeutic effect) . A compound of the present disclosure and an additional therapy, such as an anti-cancer agent, may be administered together, such as in a unitary pharmaceutical composition, or separately and, when administered separately, this may occur simultaneously or sequentially. Such sequential administration may be close or remote in time.

[0153] In some embodiments, the additional therapy is the administration of side-effect limiting agents (e.g., agents intended to lessen the occurrence or severity of side effects of treatment) . For example, in some embodiments, the compounds of the present disclosure can be used in combination with a therapeutic agent that treats nausea. Examples of agents that can be used to treat nausea include, but are not limited to, dronabinol, granisetron, metoclopramide, ondansetron, prochlorperazine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0154] In some embodiments, one or more additional therapies includes a non-drug treatment (e.g., surgery or radiation therapy) . In some embodiments, one or more additional therapies includes a therapeutic agent (e.g., a compound or biologic that is an antiproliferative agent) . In some embodiments, one or more additional therapies includes a non-drug treatment and a therapeutic agent. In other embodiments, one or more additional therapies includes two therapeutic agents. In still other embodiments, one or more additional therapies includes three therapeutic agents. In some embodiments, one or more additional therapies includes four or more therapeutic agents. Routes of Administration and Pharmaceutical Compositions

[0155] The compounds disclosed herein can be administered to a subject orally, topically or parenterally in the conventional form of preparations, such as capsules, microcapsules, tablets, granules, powder, troches, pills, suppositories, injections, suspensions, syrups, patches, creams, lotions, ointments, gels, sprays, solutions and emulsions. Suitable formulations can be prepared by methods commonly employed using conventional, organic or inorganic additives, such as an excipient (e.g., sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate or calcium carbonate) , a binder (e.g., cellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, polypropylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethyleneglycol, sucrose or starch) , a disintegrator (e.g., starch, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, low substituted hydroxypropylcellulose, sodium bicarbonate, calcium phosphate or calcium citrate) , a lubricant (e.g., magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc or sodium lauryl sulfate) , a flavoring agent (e.g., citric acid, menthol, glycine or orange powder) , a preservative (e. g, sodium benzoate, sodium bisulfite, methylparaben or propylparaben) , a stabilizer (e.g., citric acid, sodium citrate or acetic acid) , a suspending agent (e.g., methylcellulose, polyvinyl pyrrolidone or aluminum stearate) , a dispersing agent (e.g., hydroxypropylmethylcellulose) , a diluent (e.g., water) , and base wax (e.g., cocoa butter, white petrolatum or polyethylene glycol) .

[0156] The effective amount of the compounds provided herein in the pharmaceutical composition may be at a level that will exercise the desired effect, for example, about 0.005 mg / kg of a subject’s body weight to about 10 mg / kg of a subject’s body weight in unit dosage for both oral and parenteral administration.

[0157] The dose of a compound of Formulas (II) , (IIa) , (IIb) , (III) , (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) to be administered to a subject is rather widely variable and can be subject to the judgment of a health-care practitioner. In general, the compounds disclosed herein can be administered one to four times a day in a dose of about 0.001 mg / kg of a subject’s body weight to about 10 mg / kg of a subject’s body weight, but the above dosage may be properly varied depending on the age, body weight and medical condition of the subject and the type of administration. In one embodiment, the dose is about 0.001 mg / kg of a subject’s body weight to about 5 mg / kg of a subject’s body weight, about 0.01 mg / kg of a subject’s body weight to about 5 mg / kg of a subject’s body weight, about 0.05 mg / kg of a subject’s body weight to about 1 mg / kg of a subject’s body weight, about 0.1 mg / kg of a subject’s body weight to about 0.75 mg / kg of a subject’s body weight or about 0.25 mg / kg of a subject’s body weight to about 0.5 mg / kg of a subject’s body weight. In one embodiment, one dose is given per day. In any given case, the amount of the compound of the present disclosure administered will depend on such factors as the solubility of the active component, the formulation used, and the route of administration.

[0158] In some embodiments, a compound of the present disclosure is administered to a subject at a dose of about 0.01 mg / day to about 750 mg / day, about 0.1 mg / day to about 375 mg / day, about 0.1 mg / day to about 150 mg / day, about 0.1 mg / day to about 75 mg / day, about 0.1 mg / day to about 50 mg / day, about 0.1 mg / day to about 25 mg / day, or about 0.1 mg / day to about 10 mg / day.

[0159] In some embodiments, provided herein are unit dosage formulations that comprise between about 0.1 mg and 500 mg, about 1 mg, and 250 mg, about 1 mg and about 100 mg, about 1 mg and about 50 mg, about 1 mg and about 25 mg, or between about 1 mg and about 10 mg of a compound of the present disclosure. In some embodiments, provided herein are unit dosage formulations comprising about 0.1 mg or 100 mg of a compound of the present disclosure. In some embodiments, provided herein are unit dosage formulations that comprise 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, or 1400 mg of a compound of the present disclosure.

[0160] A compound provided herein can be administered once, twice, three, four or more times daily. As a nonlimiting example, doses of 100 mg or less are administered as a once daily dose and doses of more than 100 mg are administered twice daily in an amount equal to one half of the total daily dose.

[0161] A compound provided herein can be administered orally for reasons of convenience. In some embodiments, when administered orally, a compound provided herein is administered with a meal and water. In some embodiments, the compound provided herein is dispersed in water or juice (e.g., apple juice or orange juice) or any other liquid and administered orally as a solution or a suspension.

[0162] The compounds disclosed herein can also be administered intradermally, intramuscularly, intraperitoneally, percutaneously, intravenously, subcutaneously, intranasally, epidurally, sublingually, intracerebrally, intravaginally, transdermally, rectally, mucosally, by inhalation, or topically to the ears, nose, eyes, or skin. The mode of administration is left to the discretion of the health-care practitioner, and can depend in-part upon the site of the medical condition.

[0163] In some embodiments, the compounds disclosed herein can be comprised in capsules without an additional carrier, excipient or vehicle.

[0164] In some embodiments, the compounds disclosed herein can be comprised in a pharmaceutical composition that comprises a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle. As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a formulation containing the molecules or compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. The term “pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient. The term “pharmaceutically acceptable excipient” also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” .

[0165] The pharmaceutical compositions can be in the form of tablets, chewable tablets, capsules, solutions, parenteral solutions, troches, suppositories, spray dried dispersions, and suspensions and the like. Compositions can be formulated to contain a daily dose, or a convenient fraction of a daily dose, in a dosage unit, which may be a single tablet or capsule or convenient volume of a liquid. In one embodiment, the solutions are prepared from water-soluble salts, such as the hydrochloride salt. In general, all of the compositions are prepared according to known methods in pharmaceutical chemistry.

[0166] Capsules can be prepared by mixing a compound provided herein with a suitable carrier or diluent and filling the proper amount of the mixture in capsules. The usual carriers and diluents include, but are not limited to, inert powdered substances such as starch of many different kinds, powdered cellulose, especially crystalline and microcrystalline cellulose, sugars such as fructose, mannitol and sucrose, grain flours and similar edible powders.

[0167] Tablets can be prepared by direct compression, by wet granulation, or by dry granulation. Their formulations usually incorporate diluents, binders, lubricants, and disintegrators as well as the compound. Typical diluents include, for example, various types of starch, lactose, mannitol, kaolin, calcium phosphate or sulfate, inorganic salts such as sodium chloride, and powdered sugar. Powdered cellulose derivatives are also useful. Typical tablet binders are substances such as starch, gelatin and sugars such as lactose, fructose, glucose and the like. Natural and synthetic gums are also convenient, including acacia, alginates, methylcellulose, polyvinylpyrrolidine and the like. Polyethylene glycol, ethylcellulose, and waxes can also serve as binders. A lubricant for a tablet formulation can be selected from slippery solids such as talc, magnesium and calcium stearate, stearic acid, and hydrogenated vegetable oils. Tablet disintegrators that swell when wetted to break up the tablet and release the compound include starches, clays, celluloses, algins, and gums. Tablets can be coated with sugar as a flavor and sealant, or with film-forming protecting agents to modify the dissolution properties of the tablet. The compositions can also be formulated as chewable tablets, for example, by using substances such as mannitol in the formulation.

[0168] When it is desired to administer a compound provided herein as a suppository, typical bases can be used. Cocoa butter is a traditional suppository base, which can be modified by addition of waxes to raise its melting point slightly. Water-miscible suppository bases comprising, particularly, polyethylene glycols of various molecular weights are in wide use.

[0169] The effect of the compound provided herein can be delayed or prolonged by proper formulation. For example, a slowly soluble pellet of the compound provided herein can be prepared and incorporated in a tablet or capsule, or as a slow-release implantable device. The technique also includes making pellets of several different dissolution rates and filling capsules with a mixture of the pellets. Tablets or capsules can be coated with a film that resists dissolution for a predictable period of time. Examples

[0170] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.

[0171] The following abbreviations are used in Examples: EXAMPLE A. Synthesis of Intermediate Example A-1: Synthesis of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylic acid (Int. 1) Preparation of 4-methoxybenzyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) benzofuran-5-carboxylate

[0172] To a solution of ethyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate (45 g, 158.94 mmol, 1 eq. ) and (4-methoxyphenyl) methanol (65.88 g, 476.83 mmol, 59.35 mL, 3 eq. ) in DMF (400 mL) was added TEA (96.50 g, 953.67 mmol, 6 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (23.26 g, 31.79 mmol, 0.2 eq. ) under Ar atmosphere. The suspension was degassed and purged with CO for 3 times. The mixture was stirred under CO (50 psi or atm. ) at 80℃ for 48 h. The reaction mixture was filtered followed by concentration. Water (1000 mL) was added to the residue. The resulting mixture was extracted with EtOAc (600 mL *3) . The combined organic phase was washed with water (2000 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 followed by filtration and concentration under reduced pressure to give residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 200 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%EtOAc / petroleum ether gradient @100 mL / min) and concentrated under reduced pressure to give 4-methoxybenzyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) benzofuran-5-carboxylate (24 g, 32.8%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.94-7.97 (m, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 4.10 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 1.2 (t, J = 7.2Hz, 3H) . Preparation of 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylate

[0173] A mixture of 4-methoxybenzyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) benzofuran-5-carboxylate (19 g, 51.58 mmol, 1 eq. ) , prop-2-enamide (11.00 g, 154.74 mmol, 3 eq. ) , t-BuOK (5.79 g, 51.58 mmol, 1 eq. ) in DMF (200 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and the mixture was stirred at 0℃ for 3 h under N2 atmosphere. The reaction was diluted with water (700 mL) , and adjusted pH to 7 by HCl (1 M) , and extracted with EtOAc (400 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (1000 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 followed by filtration and concentration under reduced pressure to give residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 200 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%EtOAc / petroleum ether gradient @100 mL / min) and concentrated under reduced pressure to give 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylate (12 g, 53.2%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.9 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.94-7.96 (m, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.3 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 12.0 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 2.74-2.76 (m, 1H) , 2.57-2.62 (m, 1H) , 2.31-2.34 (m, 1H) , 2.13-2.15 (m, 1H) . Preparation of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylic acid (Int. 1)

[0174] To a solution of 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylate (12 g, 30.50 mmol, 1 eq. ) in EtOAc (50 mL) was added TFA (154.00 g, 1.35 mol, 44.28 eq. ) . The mixture was stirred at 45℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated directly. The mixture was filtered, and the cake was concentrated under reduced pressure to give Int. 1 (7.1 g, 76.7%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.92 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.92-7.95 (m, 1H) , 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.25 (dd, J = 12.4 Hz, 5.2 Hz, 1H) , 2.72-2.76 (m, 1H) , 2.58-2.62 (m, 1H) , 2.30-2.34 (m, 1H) , 2.14-2.14 (m, 1H) . Example A-2: Synthesis of 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 2) and 3-  (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 14) Preparation of 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carbaldehyde

[0175] To a solution of 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine (10 g, 50.75 mmol, 1 eq. ) in DMF (100 mL) was added POCl3 (23.35 g, 152.26 mmol, 14.15 mL, 3 eq. ) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. TLC (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) indicated a new spot formed. The reaction mixture was poured into ice water (400 mL) , basified to pH = 8 by 2 M NaOH, extracted with DCM (300 mL *3) . The combined organic phase was washed with brine (100 mL *3) , and concentrated to afford 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carbaldehyde (11.3 g, 49.79 mmol, 98.1%yield, 99.2%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C8H5BrN2O: 224.0, found: [M+H] + 225.0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.01 (s, 1H) , 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H) . Preparation of 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetonitrile

[0176] To a solution of t-BuOK (6.86 g, 61.10 mmol, 2.5 eq. ) in DME (100 mL) was added dropwise 1-(isocyanomethylsulfonyl) -4-methyl-benzene (7.16 g, 36.66 mmol, 1.5 eq. ) in DME (60 mL) at -60℃. Then 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carbaldehyde (5.5 g, 24.44 mmol, 1 eq. ) in DME (40 mL) was added dropwise and the mixture was stirred at 20℃ for 1 hour. MeOH (21.20 g, 661.53 mmol, 26.77 mL, 27.07 eq. ) was added and the mixture was stirred at 80℃ for 2 hours. Crude LC-MS showed ～27%of the desired mass. The reaction mixture was adjusted to pH～6 by 1M HCl. The reaction mixture was diluted with water (250 mL) , and extracted with EtOAc (250 mL *3) . The residue was purified by Combi Flash on silica gel (EtOAc / petroleum ether with EtOAc from 0%to 40%) to give 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl)acetonitrile (5.4 g, 21.81 mmol, 44.6%yield, 95.3%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C9H6BrN3: 235.0, found: [M+H] + 236.0, 238.0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.07 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 4.13 (s, 2H) . Preparation of methyl 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate

[0177] A solution of 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetonitrile (5.4 g, 22.87 mmol, 1 eq. ) in HCl / MeOH (40 mL, 4M) was stirred at 80℃ for 2 hours. Crude LC-MS showed ～97%of the desired mass. The reaction mixture was concentrated. Water (100 mL) was added and the pH was adjusted to 8 by NaOH (aq., sat. ) and extracted with EtOAc (100 mL *3) , concentrated to give methyl 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate (6 g, 22.30 mmol, 97.5%yield, 100%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C10H9BrN2O2: 268.0, found: [M+H] + 269.0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 6.98 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 3.84 (s, 2H) , 3.62 (s, 3H) . Preparation of 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 2)

[0178] To a solution of methyl 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate (2.16 g, 8.03 mmol, 1 eq. ) in DMF (55 mL) was added t-BuOK (1.35 g, 12.04 mmol, 1.5 eq. ) at 0℃. Prop-2-enamide (627.59 mg, 8.83 mmol, 609.31 μL, 1.1 eq. ) in DMF (5 mL) was added. The mixture was stirred at 20℃ for 4 hours. crude LC-MS showed ～56%of the desired mass. The mixture was poured into cold saturated NH4Cl solution (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL *4) . The combined organic layers were washed with brine (70 mL *3) and concentrated. The residue was triturated with EtOAc (10 mL) and filtered, and the filter cake was washed EtOAc (20 mL) . The filter cake was collected and dried to give Int. 2 (1.5 g, 4.56 mmol, 56.8%yield, 93.6%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C12H10BrN3O2: 307.0, found: [M+H] + 308.1 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.86 (s, 1H) , 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.00 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 4.19 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 2.66-2.76 (m, 1H) , 2.54-2.62 (m, 1H) , 2.31-2.38 (m, 1H) , 2.03-2.12 (m, 1H) . Preparation of 3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3- yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 14)

[0179] To a stirred solution of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (618.09 mg, 2.43 mmol, 1.5 eq. ) in dioxane (10 mL) was added 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (500.00 mg, 1.62 mmol, 1 eq. ) and KOAc (445.90 mg, 4.54 mmol, 2.8 eq. ) . The reaction mixture was degassed with N2 for 10 minutes. Then Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (132.52 mg, 162.27 μmol, 0.1 eq. ) was added and the resulting mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. crude LC-MS showed ～28%of the desired mass. The mixture was concentrated. The residue was purified by Combi Flash on silica gel (EtOAc / Petroleum ether with EtOAc from 0%to 70%) to give Int. 14 (400 mg, 1.13 mmol, 69.4%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C18H22BN3O4: 355.2, found: [M+H] + 356.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.84 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H) , 2.70-2.80 (m, 1H) , 2.57-2.62 (m, 1H) , 2.29-2.34 (m, 1H) , 2.03-2.15 (m, 1H) , 1.32 (s, 12H) . Example A-3: Synthesis of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylic acid (Int. 3) Preparation of 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylate

[0180] To a solution of 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (4 g, 12.98 mmol, 1 eq. ) in DMF (150 mL) was added (4-methoxyphenyl) methanol (5.38 g, 38.94 mmol, 4.85 mL, 3 eq. ) , TEA (7.88 g, 77.89 mmol, 10.84 mL, 6 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (2.85 g, 3.89 mmol, 0.3 eq. ) under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with carbon monoxide for 3 times. The mixture was stirred under carbon monoxide (50 psi) at 80℃ for 16 hr. Crude LCMS showed 63%of the desired product. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～3%MeOH / DCM gradient @60 mL / min) to give the crude product. The residue was triturated with DCM (10 mL) , filtered and the filter cake was washed with DCM (3 mL) and the solid was collected and dried to afford 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylate (3.6 g, 9.15 mmol, 70.5%yield) as a yellow solid. LCMS: calc. for C21H19N3O5: 393.1, found: [M+H] + 394.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.87 (s, 1H) , 8.73 (dd, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.39-7.49 (m, 2H) , 7.26 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 6.91-7.01 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 4.37 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 2.68-2.80 (m, 1H) , 2.56-2.64 (m, 1H) , 2.31-2.40 (m, 1H) , 2.06-2.18 (m, 1H) . Preparation of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylic acid (Int. 3)

[0181] A solution of 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylate (3.6 g, 9.15 mmol, 1 eq. ) in TFA (20 mL) was stirred at 20℃ for 2 hr. Crude LCMS showed 81.3%of the desired product. The reaction was concentrated. The crude product was triturated with DCM (15 mL) for 5 min. The mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (5 mL) and the solid was collected and dried to afford Int. 3 (2.3 g, 8.42 mmol, 92.0%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C13H11N3O4: 273.1, found: [M+H] + 274.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.34 (br s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.25 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 4.35 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 2.69-2.80 (m, 1H) , 2.56-2.64 (m, 1H) , 2.35 (qd, J = 12.4 Hz, 4.4 Hz, 1H) , 2.08-2.17 (m, 1H) . Example A-4: Synthesis of (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) boronic acid (Int. 4) Preparation of 3- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0182] To a solution of ethyl 2- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) acetate (500 mg, 1.77 mmol, 1 eq. ) in DMF (5 mL) was added prop-2-enamide (251 mg, 3.53 mmol, 243.69 μL, 2 eq. ) and t-BuOK (218 mg, 1.94 mmol, 1.1 eq. ) . The mixture was stirred at 0℃ for 2 hours. Crude LCMS showed the desired MS was detected. The reaction was quenched by saturated NH4Cl solution (5 mL) and diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *3) . The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by Combi Flash on silica gel (EtOAc / Petroleum ether with EtOAc from 0%to 100%then DCM: MeOH with MeOH from 0 to 20%) to give 3- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (350 mg, 1.14 mmol, 64.3%yield) as a brown solid. LCMS: calc. for C12H10BrN3O2: 307.0, found: [M+H] +308.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.97 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.36 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H) , 4.53 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H) , 2.67-2.75 (m, 2H) , 2.55-2.61 (m, 1H) , 2.13-2.22 (m, 1H) . Preparation of (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) boronic acid (Int. 4)

[0183] To a solution of 3- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (100 mg, 324.54 μmol, 1 eq. ) in dioxane (6 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (23.75 mg, 32.45 μmol, 0.1 eq. ) and AcOK (95.55 mg, 973.61 μmol, 3 eq. ) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (123.62 mg, 486.81 μmol, 1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. Crude LCMS showed 27%of the desired product. The mixture was concentrated to afford Int. 4 (300 mg, crude) as a black brown solid. LCMS: calc. for C12H12BN3O4: 273.1, found: [M+H] + 273.7 Example A-5: Synthesis of 3- (7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1- yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 5) Preparation of ethyl 3-amino-3- (4-bromopyridin-2-yl) acrylate

[0184] To a solution of 4-bromopyridine-2-carbonitrile (15 g, 81.96 mmol, 1 eq. ) and potassium 3-ethoxy-3-oxo-propanoate (13.95 g, 81.96 mmol, 1 eq. ) in DCE (400 mL) was added dichlorozinc (2 M in DCM, 20.49 mL) and DIEA (2.23 g, 17.22 mmol, 3.00 mL, 0.21 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 15 hours under nitrogen atmosphere using a Dean-Stark. LCMS showed starting material was consumed and ～44%of the desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The reaction residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 5 / 1) to give ethyl 3-amino-3- (4-bromo-2-pyridyl) prop-2-enoate (16 g, 41.31 mmol, 50.4%yield, 70%purity) as a colorless oil. LCMS: calc. for C10H11BrN2O2: 271.0, found: [M+H] + 272.1 Preparation of ethyl 3-amino-3- (4-bromopyridin-2-yl) propanoate

[0185] A mixture of ethyl (Z) -3-amino-3- (4-bromo-2-pyridyl) prop-2-enoate (16 g, 59.02 mmol, 1 eq. ) , NaBH3CN (11.13 g, 177.05 mmol, 3 eq. ) in EtOH (200 mL) and AcOH (20 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20℃ for 16 hours under N2 atmosphere. LCMS showed ～57%of the desired mass was detected. The mixture was filtered and the organic phase was concentrated under reduced pressure, then added water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL *3) , the combined organic phase was concentrated under reduced pressure to give ethyl 3-amino-3- (4-bromo-2-pyridyl) propanoate (20.7 g, 38.65 mmol, 65.5%yield, 51%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C10H13BrN2O2: 272.0, found: [M+H] + 273.1 Preparation of ethyl 2- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) acetate

[0186] A mixture of HCOOH (66 mL) and Ac2O (67.69 g, 663.04 mmol, 62.10 mL, 17.50 eq. ) was stirred at 60℃ for 1 hour. Then a solution of ethyl 3-amino-3- (4-bromo-2-pyridyl) propanoate (20.7 g, 37.89 mmol, 50%purity, 1 eq. ) in formic acid (20 mL) was added to the mixture and stirred at 60℃ for 2 hours. Then the mixture was added Ac2O (85 mL) and stirred at 100℃ for 16 hours. LCMS showed ～69%of the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 1 / 4) to give ethyl 2- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) acetate (6.8 g, 13.69 mmol, 36.1%yield) as a brown oil. LCMS: calc. for C11H11BrN2O2: 282.0, found: [M+H] + 283.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.31 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 6.72 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H) , 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . Preparation of 3- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0187] A mixture of ethyl 2- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) acetate (3 g, 10.60 mmol, 1 eq. ) in DMF (50 mL) was added t-BuOK (2.39 g, 21.30 mmol, 2.01 eq. ) , then the prop-2-enamide (828.47 mg, 11.66 mmol, 804.34 μL, 1.1 eq. ) in DMF (10 ml) was added into the mixture at 0℃, the mixture was stirred at 25℃ for 2 hours. LCMS showed the desired mass. The reaction was poured into NH4Cl (sat., aq, 200 mL) and extracted with EtOAc (100mL *8) , and then the combined organic phase was concentrated. The residue was triturated with DCM (25 mL) at 25℃ for 5 min and filtered, the filter cake was collected and dried to give 3- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione (1.4 g, 4.22 mmol, 39.8%yield) as a brown solid. And 0.1 g product was further purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 19%-49%, 7min) to give 3- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione (30 mg, 100%purity) as a brown solid. LCMS: calc. for C12H10BrN3O2: 307.0, found: [M+H] + 307.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 6.75 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H) , 4.28 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H) , 2.66-2.74 (m, 1H) , 2.57-2.63 (m, 1H) , 2.22-2.31 (m, 1H) , 2.08-2.16 (m, 1H) . Preparation of 3- (7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1- yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 5)

[0188] To a solution of 3- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione (200 mg, 649.08 μmol, 1 eq. ) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (200 mg, 787.60 μmol, 1.21 eq. ) in dioxane (5 mL) was added AcOK (200 mg, 2.04 mmol, 3.14 eq. ) and Pd(dppf) Cl2 (50 mg, 68.33 μmol, 0.105 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 14 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～39% (254 nm) of the desired MS. The mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0 ～ 100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @20 mL / min) to give Int. 5 (70 mg, 197.07 μmol, 30.4%yield) as a brown oil. LCMS: calc. for C18H22BN3O4: 355.2, found: [M+H] + 356.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.81 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 6.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.42 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.61-2.76 (m, 2H) , 2.23-2.33 (m, 1H) , 2.09-2.15 (m, 1H) . Example A-6: Synthesis of 3- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H- benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 6) Preparation of 3- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1- yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 6)

[0189] To a solution of 3- (6-bromobenzotriazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (5 g, 16.18 mmol, 1 eq. ) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (6.16 g, 24.26 mmol, 1.5 eq. ) in dioxane (50 mL) was added Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (1.32 g, 1.62 mmol, 0.1 eq. ) and KOAc (4.76 g, 48.53 mmol, 3 eq. ) were stirred at 100℃ for 16 h under N2. Crude LCMS showed 72%of the desired products. The mixture was poured into water (200 mL) and extracted with EtOAc (300 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to give a residue. The crude product was purified by column chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @50 mL / min) based on TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 1) to afford compound 3- [6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzotriazol-1-yl] piperidine-2, 6-dione (4.68 g, 13.02 mmol, 80.5%yield, 99.1%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C17H21BN4O4: 356.2, found: [M+H] + 357.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.27 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.08 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H) , 7.66-7.69 (m, 1H) , 6.33-6.37 (m, 1H) , 2.86-3.01 (m, 2H) , 2.75-2.79 (m, 1H) , 2.41-2.45 (m, 1H) , 1.34 (s, 12H) . Example A-7: Synthesis of 3- (4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5- a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 7) Preparatio of ethyl 2- (4-bromo-3-methylpyridin-2-yl) acetate

[0190] Solution 1: 4-bromo-2, 3-dimethyl-pyridine (9 g, 48.37 mmol, 1 eq. ) and diethyl carbonate (6.86 g, 58.05 mmol, 7.03 mL, 1.2 eq. ) in THF (72 mL) . Solution 2: LiHMDS (1 M, 72.56 mL, 1.5 eq. ) in THF (72 mL) . The residence time of flow reactor 1 was 5 min. Set the bath at 25℃ for flow reactor 1. The flow rate of Pump 1 was adjusted to 3 mL / min for solution 1. The flow rate of Pump 2 was adjusted to 3 mL / min for solution 2. The mixture was collected with a bottle (NH4Cl) . Pump 1 and Pump 2 started at the same time. The reaction mixture was collected after running for 5 mins. Take a sample for analysis after 5 mins. Stop collecting the reaction mixture after 25 mins. Crude LCMS showed 96%of the desired mass signals. The reaction mixture was quenched by addition aq. sat. NH4Cl (100 mL) at 0℃ and then diluted with H2O (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (200 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of Petroleum ether / Ethyl acetate = 85 / 15 gradient @100 mL / min) to afford compound ethyl 2- (4-bromo-3-methyl-2-pyridyl) acetate (10.5 g, 36.61 mmol, 75.7%yield) as yellow oil. LCMS: calc. for C10H12BrNO2: 257.0, found: [M+H] + 258.0 (isotopic peaks) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Preparation of ethyl (Z) -2- (4-bromo-3-methylpyridin-2-yl) -3- (dimethylamino) acrylate

[0191] A mixture of ethyl 2- (4-bromo-3-methyl-2-pyridyl) acetate (12.5 g, 48.43 mmol, 1 eq. ) and 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethyl-methanamine (57.71 g, 484.29 mmol, 64.34 mL, 10 eq. ) was stirred at 100℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed 84%of the desired mass. The reaction mixture was diluted with H2O (500 mL) and extracted with ethyl acetate (300 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (400 mL *3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 99 gradient @100 mL / min) to afford compound ethyl (Z) -2- (4-bromo-3-methyl-2-pyridyl) -3- (dimethylamino) prop-2-enoate (9.3 g, 26.73 mmol, 61.0%yield) as yellow oil and. LCMS: calc. for C13H17BrN2O2: 312.0, found: [M+H] + 313.1 (isotopic peaks) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.45-7.58 (m, 2H) , 3.87-4.12 (m, 2H) , 2.60 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H) . Preparation of ethyl 5-bromo-4-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carboxylate

[0192] To a solution of ethyl (Z) -2- (4-bromo-3-methyl-2-pyridyl) -3- (dimethylamino) prop-2-enoate (9.3 g, 29.69 mmol, 1 eq. ) in DCE (100 mL) was added O-diphenylphosphorylhydroxylamine (10.39 g, 44.54 mmol, 1.5 eq. ) . The mixture was heated to 60℃ and stirred for 2 hours. Crude LCMS showed 47%of the desired MS. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of Petroleum ether / Ethyl acetate = 60 / 40 gradient @45 mL / min) to give ethyl 5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carboxylate (9.5 g, 27.85 mmol, 93.8%yield) as a light yellow solid. LCMS: calc. for C11H11BrN2O2: 282.0, found: [M+H] + 283.0 (isotopic peak) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.23-4.29 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Preparation of 5-bromo-4-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridine

[0193] A mixture of ethyl 5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carboxylate (10.1 g, 35.67 mmol, 1 eq. ) in H2SO4 (91.55 g, 466.70 mmol, 49.75 mL, 50%purity, 13.08 eq. ) (in water) was heated to 110℃ and stirred for 2 hours. Crude LCMS showed 95%of the desired MS. The reaction mixture was quenched by addition aq. sat. NaHCO3 (100 mL) at 0℃ and then diluted with EtOAc (200 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (200 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridine (3.13 g, crude) as a gray solid. LCMS: calc. for C8H7BrN2: 210.0, found: [M+H] +210.9 (isotopic peak) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H) , 2.49 (s, 3H) . Preparation of ethyl 2- (5-bromo-4-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -2-oxoacetate

[0194] To a solution of 5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridine (3.13 g, 14.83 mmol, 1 eq. ) in dioxane (50 mL) was added ethyl 2-chloro-2-oxo-acetate (10.12 g, 74.15 mmol, 8.28 mL, 5 eq. ) . The mixture was heated to 120℃ and stirred for 1 hour. Crude LCMS showed 86%of the desired MS. The reaction mixture was poured into sat. aq. Na2CO3 (100 mL) at 25℃, and extracted with EtOAc (100 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography on silica gel (21%Ethyl acetate in Petroleum ether) to give 2- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -2-oxo-acetate (6 g, crude) as a black brown oil. LCMS: calc. for C12H11BrN2O3: 310.0, found: [M+H] + 313.0 (isotopic peak) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.76 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.36-4.41 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Preparation of ethyl 2- (5-bromo-4-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate

[0195] To a solution of ethyl 2- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -2-oxo-acetate (6 g, 19.28 mmol, 1 eq. ) in TFA (30 mL) was added Et3SiH (11.21 g, 96.42 mmol, 15.40 mL, 5 eq. ) . The mixture was heated to 50℃ and stirred for 16 hours. Crude LCMS showed 73%of the desired MS. Then the mixture was poured into DCM (20 mL) and adjusted to pH = 8 by sat. aq. NaHCO3 solution, diluted with H2O (10 mL) , extracted with DCM (50 mL *3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified by column chromatography on silica gel (17%Ethyl acetate in Petroleum ether) to give ethyl 2- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate (3.3 g, 10.88 mmol, 56.4%yield) as a light yellow solid. LCMS: calc. for C12H13BrN2O2: 296.0, found: [M+H] + 297.1 (isotopic peak) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.05-4.13 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Preparation of 3- (5-bromo-4-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0196] To a solution of ethyl 2- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate (2.6 g, 8.75 mmol, 1 eq. ) in DMF (100 mL) was cooled to 0℃. The mixture was degassed with N2 for 3 times. t-BuOK (1.18 g, 10.50 mmol, 1.2 eq. ) and prop-2-enamide (1.24 g, 17.50 mmol, 1.21 mL, 2 eq. ) were added to the above mixture. Then the mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. Crude LCMS showed 71%of the desired MS. The reaction mixture was quenched by aq. 3 M HCl (20 mL) at 0℃. Then the mixture was extracted with EtOAc (100 mL *2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was as triturated with EtOAc (30 mL) at 20℃ for 30 min, then the mixture was filtered, the filter cake was collected and under reduced pressure to give 3- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (2.38 g, 7.39 mmol, 84.4%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C13H12BrN3O2: 321.0, found: [M+H] + 322.1 (isotopic peak) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.86 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.41 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H) , 2.76-2.90 (m, 1H) , 2.54-2.62 (m, 4H) , 2.39-2.44 (m, 1H) , 2.09-2.19 (m, 1H) . Preparation of 3- (4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3- yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 7)

[0197] A mixture of 3- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (100 mg, 310.41 μmol, 1 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (102.47 mg, 403.53 μmol, 1.3 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (22.71 mg, 31.04 μmol, 0.1 eq. ) and KOAc (91.39 mg, 931.22 μmol, 3 eq. ) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100℃ for 1 hour under N2 atmosphere. Crude LCMS showed 56%of the desired product. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 10: 1) to afford Int. 7 (70 mg, 188.60 μmol, 60.8%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C19H24BN3O4: 369.2, found: [M+H] + 369.9 Example A-8: Synthesis of 3- (5-bromobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 8) Preparation of 6-bromo-4-hydroxy-2H-chromen-2-one

[0198] To a stirred suspension of NaH (10.79 g, 269.71 mmol, 60%purity) in toluene (400 mL) was added 1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone (20 g, 93.00 mmol) in toluene (100 mL) below 20℃. After stirring at 20℃ for 0.5 h, diethyl carbonate (21.78 g, 184.35 mmol, 22.34 mL) in toluene (100 mL) was added to the mixture slowly at 20℃. The resulting mixture was stirred at 120℃ for 40 h under N2. A yellow suspension was formed. TLC showed the starting material was consumed completed and a larger polarity spot was detected. The reaction mixture was quenched with water (600 mL) below 10℃. After adjusting to pH = 5 by 1N aqueous HCl, the resulting mixture was stirred at 20℃ for 30 min. And then it was extracted with EtOAc (500 mL *3) . The combined organic phase was washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with EtOAc (200 mL) to give 6-bromo-4-hydroxy-chromen-2-one (20.1 g, 83.39 mmol, yield: 89.7%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.58 (s, 1H) . Preparation of 2- (5-bromobenzo [d] isoxazol-3-yl) acetic acid

[0199] To a stirred solution of hydroxylamine hydrochloride (28.83 g, 414.87 mmol) in EtOH (300 mL) was added sodium ethanolate (28.23 g, 414.87 mmol) below 10℃. 6-bromo-4-hydroxy-chromen-2-one (20 g, 82.97 mmol) was added to the mixture below 10℃. The reaction mixture was stirred at 80℃ for 48 h under N2. A white suspension was formed. TLC showed the starting material was consumed and completed. The reaction was cooled to 40℃ and then it was adjusted to pH = 2 by 1N aqueous HCl. After stirring at 20℃ for 1 h, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 10%-70%EtOAc in petroleum ether) to give 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) acetic acid (16.5 g, 64.44 mmol, yield: 77.7%) as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (brs, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.78-7.81 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.12 (s, 2H) . Preparation of methyl 2- (5-bromobenzo [d] isoxazol-3-yl) acetate

[0200] To a stirred solution of H2SO4 (18.40 g, 187.60 mmol, 10 mL) in MeOH (300 mL) was added a mixture of 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) acetic acid (23 g, 89.83 mmol) in MeOH (50 mL) . The resulting mixture was stirred at 70℃ for 6 h. A brown solution was formed. TLC showed the reaction was completed. The reaction mixture was diluted with NaHCO3 (30 g) and then it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified prep-TLC (SiO2, 20%EtOAc in petroleum ether) to give methyl 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) acetate (22.2 g, 82.20 mmol, yield: 91.5%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 1H) , 7.73-7.84 (m, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) . Preparation of methyl 2- (5-bromobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-cyanobutanoate

[0201] To a stirred solution of methyl 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) acetate (17.2 g, 63.69 mmol) in THF (150 mL) was added NaH (2.6 g, 65.00 mmol, 60%purity in mineral oil) below 0℃. After stirred at 0℃ for 0.5 h, 3-bromopropanenitrile (8.5 g, 63.44 mmol, 5.21 mL) in THF (15 mL) was added to the above mixture dropwise at 0℃ and then it was stirred at 0℃ for 1 h. A brown suspension was formed. TLC showed the starting material consumed nearly and a larger polarity spot was detected. The reaction mixture was quenched by sat. aq. NH4Cl (250 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (300 mL *3) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give a white residue. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 5%-10%EtOAc in petroleum ether) to give methyl 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) -4-cyano-butanoate (7.6 g, 23.52 mmol, yield: 36.9%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (s, 1H) , 7.78-7.87 (m, 2H) , 4.46-4.52 (m, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.59-2.61 (m, 2H) , 2.41-2.48 (m, 1H) , 2.35-2.40 (m, 1H) . Preparation of 3- (5-bromobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 8)

[0202] A solution of methyl 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) -4-cyano-butanoate (7.6 g, 23.52 mmol) in con. H2SO4 (55.20 g, 562.81 mmol, 30 mL) and HOAc (150 mL) was stirred at 105℃ for 16 h under N2. A grey solution was formed. TLC showed the starting material was consumed nearly and a larger polarity spot was detected. The reaction mixture was added to cold sat. aq. NaHCO3 (1500 mL) below 10℃ and then it was adjusted to pH = 5 by sat. aq. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with DCM (300 mL *3) . The combined organic phase was washed with water (10 mL) , brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 5%-20%EtOAc in petroleum ether) and triturated with EtOAc (5 mL) to give 3- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (940 mg, 3.04 mmol, yield: 12.9%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.75-7.83 (m, 2H) , 4.59-4.64 (m, 1H) , 2.70-2.76 (m, 1H) , 2.56-2.62 (m, 2H) , 2.15-2.18 (m, 1H) . Example A-9: Synthesis of 3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [d] isoxazol-3- yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 9) Preparation of methyl 2- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [d] isoxazol-3-yl) acetate

[0203] To a solution of methyl 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) acetate (7.00 g, 25.92 mmol, 1 eq. ) , KOAc (10.17 g, 103.67 mmol, 4 eq. ) and Pin2B2 (7.90 g, 31.10 mmol, 1.2 eq. ) in dioxane (50 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (1.82 g, 2.59 mmol, 0.1 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 6 hours under N2. Based on TLC, the reaction was completed. The residue was concentrated under reduced pressure to afford a solid. The residue was purified by flash chromatography ( 80 g Silica Flash Column, petroleum ether / EtOAc with EtOAc from 0-35%, Flow Rate: 55 mL / min, 254 nm) to afford methyl 2- [5-(4,4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-benzoxazol-3-yl] acetate (5.50 g, 17.34 mmol, 66.9%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.70-7.80 (m, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 1.32 (s, 12H) . Preparation of 3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-2, 6- dione (Int. 9)

[0204] To a mixture of methyl 2- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-benzoxazol-3-yl] acetate (5.5 g, 17.34 mmol, 1 eq. ) and t-BuOK (1 M in THF, 17.51 mmol, 17.51 mL, 1.01 eq. ) in THF (25 mL) was added prop-2-enamide (1.23 g, 17.34 mmol, 1.20 mL, 1 eq. ) at 0℃, and the mixture was stirred at 0℃ for 0.5 hours. TLC (petroleum ether / EtOAc = 1 / 1) indicated starting material remained, and a new spot with larger polarity was detected. The residue was added 4M HCl / dioxane (5 mL) . The yellow residue was purified by flash chromatography ( 80 g Silica Flash Column, petroleum ether / EtOAc with EtOAc from 0-60%, flow rate = 60 mL / min, 254 nm) to afford Int. 9 (3.1 g, 5.83 mmol, 33.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.91 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 7.70-7.80 (m, 1H) , 4.70-4.76 (m, 1H) , 2.65-2.78 (m, 1H) , 2.52-2.62 (m, 2H) , 2.12-2.22 (m, 1H) , 1.32 (s, 12H) . Example A-10: Synthesis of 1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin- 3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (Int. 10) Preparation of 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -3- (4-methoxybenzyl) dihydropyrimidine- 2, 4(1H, 3H) -dione

[0205] A mixture of 5-bromo-3-iodo-pyrazolo [1, 5-a] pyridine (2 g, 4.34 mmol, 70%purity, 1 eq. ) , 3- [ (4-methoxyphenyl) methyl] hexahydropyrimidine-2, 4-dione (1.52 g, 6.50 mmol, 1.5 eq. ) , CuI (206.42 mg, 1.08 mmol, 0.25 eq. ) , K3PO4 (2.30 g, 10.84 mmol, 2.5 eq. ) and (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (123.76 mg, 1.08 mmol, 0.25 eq. ) in dioxane (60 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction liquid is filtered to collect the filtrate and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～44%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @60 mL / min) to give 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -3- [ (4-methoxyphenyl) methyl] hexahydro-pyrimidine-2, 4-dione (1g, 1.40 mmol, 32.2%yield, 60%purity) as a white solid. Preparation of 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0206] To a solution of 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -3- [ (4-methoxyphenyl) methyl] hexahydro-pyrimidine-2, 4-dione (1 g, 1.40 mmol, 60%purity, 1 eq. ) in TFA (4 mL) was added TfOH (1.36 g, 9.06 mmol, 6.48 eq. ) at 0℃. The mixture was stirred at 60℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated then the residue was adjusted to pH = 6-7 by TEA at 0℃. Then the mixture was concentrated to give a residue. The residue was suspended in EtOAc (30 mL) and stirred for 0.5 h. Next, the suspension was filtered and the filter cake was dried to give 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl)hexahydro-pyrimidine-2, 4-dione (400 mg, 1.29 mmol, 92.6%yield) as a yellow solid. LCMS: calc. for C11H9BrN4O2: 308.0, found: [M+H] + 308.8 Preparation of 1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3- yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (Int. 10)

[0207] A mixture of 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) hexahydropyrimidine-2, 4-dione (300 mg, 970.50 μmol, 1 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (369.67 mg, 1.46 mmol, 1.5 eq. ) , KOAc (285.74 mg, 2.91 mmol, 3 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (71.01 mg, 97.05 μmol, 0.1 eq. ) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction solution was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 6%-46%, 30min) to give a mixture of 1- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] hexahydropyrimidine-2, 4-dione and (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) boronic acid (60 mg) as a white solid. Example A-11: Synthesis of 3- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-benzo [d] imidazol-1- yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 11)

[0208] To a mixture of 3- (6-bromobenzimidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (500 mg, 1.62 mmol, 1 eq. ) , Pin2B2 (412.06 mg, 1.62 mmol, 1 eq. ) and KOAc (477.76 mg, 4.87 mmol, 3 eq. ) Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (132.51 mg, 162.27 μmol, 0.1 eq. ) in dioxane (2 mL)  / H2O (0.2 mL) stirred at 80℃ for 16 hours under N2. Based on crude LCMS, the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *2) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by silica gel column (Combi Flash, DCM / MeOH = 10 / 1) to afford 3- [6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzimidazol-1-yl] piperidine-2, 6-dione (150 mg, crude) as a light yellow solid. LCMS: calc. for C18H22BN3O4 355.2, found: [M+H] + 356.2 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.0, 2H) , 5.80-5.89 (m, 1H) , 2.76-2.82 (m, 2H) , 2.24-2.27 (m, 2H) , 1.31 (s, 12H) . Example A-12: Synthesis of 3- (5-bromobenzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 12) and 3- (5- (4, 4, 5, 5- tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 13) Preparation of 2-bromo-1- (5-bromo-2-hydroxyphenyl) ethan-1-one

[0209] To a mixture of 1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone (45 g, 209.26 mmol, 1 eq. ) in EtOAc (250 mL) and CHCl3 (250 mL) was added CuBr2 (93.48 g, 418.52 mmol, 19.60 mL, 2 eq. ) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100℃ for 16 hr (the created HBr gas was absorbed by sat. aq. NaOH solution) . Crude LCMS showed no desired MS signal. TLC (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate =10:1) showed 1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone was consumed completely and a new spot was found. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to remove EtOAc and CHCl3. After adding water (100 mL) , the mixture was extracted with DCM (100 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford 2-bromo-1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone (65 g, crude) as a brown solid. LCMS: calc. for C8H6Br2O2: 291.9, found: no desired MS signal. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.66 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) . Preparation of 5-bromobenzofuran-3 (2H) -one

[0210] To a solution of 2-bromo-1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone (70 g, 238.14 mmol, 1 eq. ) in DCM (300 mL) was added Et3N (24.10 g, 238.14 mmol, 33.15 mL, 1 eq. ) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at 8℃ for 14 hr. Crude LCMS showed no desired MS signal. TLC (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) showed 2-bromo-1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone was consumed completely and a new peak was found. The reaction mixture was added water (100 mL) and extracted with DCM (100 mL *2) .The combined organic layers were washed with water (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford 5-bromobenzofuran-3-one (47 g, crude) as a purplish red solid. LCMS: calc. for C8H5BrO2: 211.9, found: no desired MS signal Preparation of methyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate

[0211] To a solution of 5-bromobenzofuran-3-one (21 g, 98.58 mmol, 1 eq. ) in toluene (500 mL) was added ethyl 2- (triphenyl-λ5-phosphanylidene) acetate (41.21 g, 118.29 mmol, 1.2 eq. ) under N2. The mixture was stirred at 130℃ for 14 hr. TLC (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) showed 5-bromobenzofuran-3-one was consumed completely and Crude LCMS showed no desired MS signal. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 100: 1 to 10: 1) to afford ethyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate (6.3 g, 22.25 mmol, 22.57%yield) as a red liquid. LCMS: calc. for C12H11BrO3: 282.0, found: no desired MS signal. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.39-7.43 (m, 1H) , 7.33-7.38 (m, 1H) , 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 1.30 (t, J =7.2 Hz, 3H) . Preparation of 3- (5-bromobenzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 12)

[0212] To a solution of ethyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate (5.3 g, 18.72 mmol, 1 eq. ) in DMF (30 mL) was added t-BuOK (2.10 g, 18.72 mmol, 1 eq. ) and prop-2-enamide (2.89 g, 40.66 mmol, 2.81 mL, 2.17 eq. ) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at 0℃ for 1 hr. TLC (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) showed ethyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate was consumed completely and crude LCMS showed the desired mass. After adding water (50 mL) , the reaction mixture was extracted with EtOAc (50 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 100: 1 to 1: 1) to afford Int. 12 (3.2 g, 10.39 mmol, 55.5%yield) as a yellow solid. LCMS: calc. for C13H10BrNO3: 307.0, found: no desired MS signal. Preparation of 3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione  (Int. 13)

[0213] To a solution of 3- (5-bromo-2-oxo-1, 3-benzoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (4 g, 12.30 mmol, 1 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (3.12 g, 12.30 mmol, 1 eq. ) , KOAc (3.62 g, 36.91 mmol, 3 eq. ) and P (Cy) 3 (345.02 mg, 1.23 mmol, 398.87 μL, 0.1 eq. ) in dioxane (40 mL) was bubbled with N2 for 5 minutes. Then the mixture was added Pd (dppf) Cl2. DCM (1.00 g, 1.23 mmol, 0.1 eq. ) and stirred at 100℃ for 16 hr under N2. Crude LCMS showed 44%of the desired product. After adding water (20 mL) , the reaction mixture was extracted with EtOAc (100 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to afford Int. 13 (2.6 g, 6.29 mmol, 51.1%yield, 90%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C19H22BNO5: 355.2, found: [M+H2O+H] + 373.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.21 (s, 1H) , 7.49-7.54 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.49 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H) , 2.80-2.95 (m, 1H) , 2.60-2.73 (m, 2H) , 2.11-2.23 (m, 1H) , 1.30 (s, 12H) . EXAMPLE B. Synthesis of Examples Example B-1: Synthesis of ethyl 4- (4- ( (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxamido)  methyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (Example 2) Preparation of tert-butyl 4- (4- ( (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxamido) methyl)  phenyl) piperidine-1-carboxylate

[0214] To a solution of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylic acid (Int. 1, 40 mg, 146.39 μmol, 1 eq. ) and tert-butyl 4- (4- (aminomethyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (51 mg, 175.62 μmol, 1.20 eq. ) in DMF (1.5 mL) was added HATU (67 mg, 176.21 μmol, 1.2 eq. ) and DIPEA (57 mg, 441.04 μmol, 76.82 μL, 3.01 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～58.1%of the desired MS. The mixture was filtered and the filtrate was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 50%-80%, 7 min) to give tert-butyl 4- (4- ( (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxamido) methyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (21 mg, 37.60 μmol, 25.7%yield, 97.7%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C31H35N3O6: 545.3, found: [M-Boc+H] + 446.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.98 (br s, 1H) , 9.03 (br s, 1H) , 7.85-8.20 (m, 3H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18-7.25 (m, 4H) , 4.48 (br s, 2H) , 4.00-4.22 (m, 3H) , 2.62-2.92 (m, 5H) , 2.08-2.20 (m, 2H) , 1.68-1.75 (m, 2H) , 1.35-1.52 (m, 11H) . Preparation of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -N- (4- (piperidin-4-yl) benzyl) benzofuran-5-carboxamide

[0215] To a solution of tert-butyl 4- (4- ( (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxamido) methyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (80 mg, 146.62 μmol, 1 eq. ) in DCM (0.5 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 3 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 1 hour. Crude LCMS showed ～54.1%of the desired MS. The mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 9%-39%, 7 min) to give 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -N- (4- (piperidin-4-yl) benzyl) benzofuran-5-carboxamide (21 mg, 47.14 μmol, 32.2%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C26H27N3O4: 445.2, found: [M+H] + 446.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.95 (br s, 1H) , 9.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.90 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.25-7.32 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.48 (br d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.19 (dd, J = 12.0 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.21-3.24 (m, 2H) , 2.73-2.87 (m, 4H) , 2.59-2.64 (m, 1H) , 2.36-2.45 (m, 1H) , 2.09-2.17 (m, 1H) , 1.64-1.83 (m, 4H) . Preparation of ethyl 4- (4- ( (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxamido) methyl) phenyl)  piperidine-1-carboxylate (Example 2)

[0216] To a solution of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -N- (4- (piperidin-4-yl) benzyl) benzofuran-5-carboxamide (60 mg, 134.68 μmol, 1 eq. ) in DCM (2 mL) was added DIPEA (87 mg, 673.15 μmol, 117.25 μL, 5 eq. ) and ethyl carbonochloridate (0.54 g, 4.98 mmol, 475.77 μL, 36.95 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 14 hours. Crude LCMS showed ～41%of desired MS. The reaction was quenched with water (0.1 mL) and the mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 13%-43%, 8 min) to give Example 2 (11 mg, 20.86 μmol, 15.5%yield, 98.2%purity) . LCMS: calc. for C29H31N3O6: 517.2, found: [M+H] + 518.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.95 (s, 1H) , 9.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.18 (dd, J = 11.6 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 4.06-4.13 (m, 2H) , 4.00-4.05 (m, 2H) , 2.71-2.93 (m, 3H) , 2.54-2.66 (m, 2H) , 2.35-2.41 (m, 1H) , 2.09-2.17 (m, 1H) , 1.70-7.76 (m, 2H) , 1.43-1.54 (m, 2H) , 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . Example B-2: Preparation of tert-butyl 4- (4- ( (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5- carboxamido) methyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (Example 8)

[0217] To a solution of 3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylic acid (Int. 3, 30.00 mg, 109.79 μmol, 1 eq. ) in DMF (2 mL) was added HATU (50.10 mg, 131.75 μmol, 1.2 eq. ) , DIPEA (42.57 mg, 329.38 μmol, 57.37 μL, 3 eq. ) and tert-butyl 4- [4- (aminomethyl) phenyl] piperidine-1-carboxylate (35.07 mg, 120.77 μmol, 1.1 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. Crude LCMS showed 81.9%of the desired product. The mixture was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 45%-75%, 7 min) to afford Example 8 (28.7 mg, 49.40 μmol, 45.0%yield, 93.9%purity) . LCMS: calc. for C30H35N5O5: 545.3, found: [M-Boc+H] + 446.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.89 (s, 1H) , 9.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.31 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.23-7.29 (m, 2H) , 7.17-7.22 (m, 2H) , 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.22 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.96-4.13 (m, 2H) , 2.63-2.81 (m, 5H) , 2.33-2.42 (m, 1H) , 2.04-2.22 (m, 1H) , 1.68-1.74 (m, 2H) , 1.44-1.52 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) . Example B-3: Synthesis of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -N- (4-methyl-6- (3-azaspiro [5.5] undecan-3- yl) pyrimidin-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxamide (Example 26) Preparation of 4-methyl-6- (3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) pyrimidin-2-amine

[0218] A mixture of 4-chloro-6-methyl-pyrimidin-2-amine (200 mg, 1.39 mmol, 1.1 eq. ) , 3-azaspiro [5.5] undecane (194.09 mg, 1.27 mmol, 1 eq. ) and K2CO3 (350.04 mg, 2.53 mmol, 2 eq. ) in NMP (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and the mixture was stirred at 120℃ for 2 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed 66%of the desired product. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water (TFA) -ACN] ; B%: 0%-40%, 25 min) and dried by lyophilization to afford 4-methyl-6- (3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) pyrimidin-2-amine (320 mg, 1.23 mmol, 97.1%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C15H24N4: 260.2, found: [M+H] + 261.5 Preparation of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -N- (4-methyl-6- (3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) pyrimidin-2- yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxamide (Example 26)

[0219] To a solution of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylic acid (Int. 3, 30 mg, 109.79 μmol, 1 eq. ) and 4-methyl-6- (3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) pyrimidin-2-amine (28.59 mg, 109.79 μmol, 1 eq. ) in pyridine (1 mL) was added T3P (0.650 g, 2.04 mmol, 608.04 μL, 18.61 eq. ) (50%purity in EtOAc) . The mixture was stirred at 60℃ for 48 hours. Crude LCMS showed 19%of the desired product. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 followed by filtration and concentration under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 22%-52%B over 10 min) and dried by lyophilization to afford Example 26 (2.6 mg, 4.53 μmol, 4.1%yield) . LCMS: calc. for C28H33N7O3: 515.3, found: [M+H] + 516.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.90 (s, 1H) , 10.51 (s, 0.6H, FA) , 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 4.22-4.27 (m, 1H) , 3.50-3.57 (m, 4H) , 2.72-2.81 (m, 1H) , 2.57-2.63 (m, 1H) , 2.32-2.41 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.11-2.15 (m, 1H) , 1.31-1.41 (m, 14H) .

[0220] The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 2, 8 and 26, except for using different starting materials. Example C: BIOLOGICAL EXAMPLES Example C-1: Single-dose WB assay

[0221] Activities for target protein degradation were determined by Western Blot assays in MOLT4. MOLT4 cells were seeded into 12-well plates at 1 million cells per well, then treated with test compounds for 6 hours at 0.1 μM or 0.5 μM. The treated cells were collected and lysed in RIPA buffer supplied with protease inhibitor (PMSF, Beyotime, Cat#: ST507) for SDS-PAGE. The protein levels of WEE1 and CK1αwere determined by specific WEE1 monoclonal antibody from CST (Cat#: 13084S) and specific CK1αmonoclonal antibody from Abcam (Cat#: ab108296) . The primary antibodies of WEE1 and CK1α were prepared with 5%bovine serum albumin (BSA) in TBST buffer at 1: 1000 dilution. The secondary antibody for WEE1 and CK1α primary antibodies was rabbit anti-goat IgG H&L and was prepared with 5%skimmed milk at 1: 2000 dilution. After SDS-PAGE and semi-dry transfer, the PVDF membranes were incubated in the prepared primary antibodies at 4 ℃ overnight. The PVDF membranes were taken from the primary antibodies after the incubation and washed with TBST buffer for 30 minutes. Then the PVDF membranes were incubated in the secondary antibodies at room temperature for 1 hour. Finally, the PVDF membranes were washed with TBST for 30 minutes followed by chemiluminescence signal measurement by ECL kit from Epizyme (SQ201) . The WEE1 and CK1α protein levels were evaluated based on the chemiluminescence signaling. The results are shown in Tables 3, 4A and 4B. All compounds disclosed herein exhibited effective WEE1 and CK1α degrading activity. Table 3 WEE1 degradation in MOLT4 cells (test compounds at 0.5 μM) Table 4A WEE1 degradation in MOLT4 cells (test compounds at 0.1 μM) Table 4B CK1α degradation in MOLT4 cells (test compounds at 0.5 μM) Example C-2: Homogeneous Time-Resolved Fluorescence (HTRF) assay

[0222] Cereblon binding of the compounds disclosed herein were measured by HTRF assay (Cisbio) . The HTRF assay was performed in OptiPlate-384 white plates with a total volume of 20 mL each well. 5 μL compounds (final con. of 1.6μM) were added to the plate with 5 μL Human WT GST-tagged Cereblon. Then 10 μL of HTRF detection reagents including 5 μL Anti-GST-Eu cryptate beads (donor) and 5 μL Thalidomide-Red labelled with XL665 (acceptor) were added to the mixture and incubated at room temperature for 3 hours. Compounds that compete with the Thalidomide in binding Cereblon can prevent energy transfer from donor to acceptor. The signals from the plates were detected by microplate reader (PerkinElmer, EnVision, USA) for optimal signal detection at 620 nm (donor) and 665 nm (acceptor) . The ratio of 665 nm / 620 nm was calculated for each compound to indicate its Cereblon binding ability (the smaller the ratio suggests the better binding ability) . The results were shown in Table 5. Table 5 Cereblon binding measured in the HTRF assay

[0223] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

1.A compound of Formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:indicates a single bond or a double bond;Ring A is selected from an aryl or a heteroaryl;Ring B is a heteroaryl;Y is selected from C (RY) or N;RY is selected from hydrogen or alkyl;each of R1, R2 and R3 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;R8 is selected from hydrogen or alkyl;isRing E1 is an aryl;Ring E2 is selected from a cycloalkyl, heterocycloalkyl or heteroaryl;each RE1 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) N (Rb) 2, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) Ra, -N (Rb) C (O) ORb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Rb) 2, -alkyl-N (Rb) C (O) ORb, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RE3;each RE2 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) N (Rb) 2, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) Ra, -N (Rb) C (O) ORb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Rb) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RE3;each of Ra and Rb is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;each RE3 is independently selected from the group consisting of: halogen, deuterium, oxo, cyano, -OH, -SH, -S (O) RE3a, -S (O) 2RE3a, -S (O) 2NH2, -S (O) 2NHRE3a, -S (O) 2N (RE3a) 2, -S (O) (=N-alkyl) RE3a, -NH2, -NHRE3a, -N (RE3a) 2, -N=S (O) (RE3a) 2, -O-alkyl-OH, -O-alkyl-NH2, -C (O) RE3a, -C (O) OH, -C (O) ORE3a, -C (O) NH2, -C (O) NHRE3a, -C (O) N (RE3a) 2, -P (O) (RE3a) 2, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl;each of RE3a is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl; andeach j is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.2.The compound of claim 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is C (RY) and RY is hydrogen or fluorine, optionally Y is C (RY) and RY is hydrogen.3.The compound of claim 31 or 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2 and R3 are hydrogen.4.The compound of any of claims 31-33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is phenyl.5.The compound of any of claims 31-33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is pyridinyl.6.The compound of any of claims 31-35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B comprises one or two heteroatoms selected from N, O or S.7.The compound of claim 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from 8.The compound of any of claims 31-37, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is hydrogen.9.The compound of claim 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has a Formula (IIa) or Formula (IIb) : 10.The compound of any of claims 31-39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 11.The compound of claim 40, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring E1 is phenyl.12.The compound of claim 41, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein j is 1, 2 or 3.13.The compound of claim 42, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RE1 is independently halogen, -ORa, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -alkyl-N (Rb) C (O) ORb, alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more RE3.14.The compound of claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Ra and Rb is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.15.The compound of claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RE3 is independently selected from -OH, -C (O) RE3a, -C (O) ORE3a or hydroxyalkyl.16.The compound of claim 45, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RE3a is independently selected from alkyl or hydroxyalkyl.17.The compound of any of claims 39-46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from 18.A compound of Formula (III) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:indicates a single bond or a double bond;Ring A is selected from an aryl or a heteroaryl;Ring B is a heteroaryl;Y is selected from C (RY) or N;RY is selected from hydrogen or alkyl;each of R1, R2 and R3 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;Ring F is selected from a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;R8 is selected from hydrogen or alkyl;each R9 is independently -U-V-W;U is selected from a bond, alkyl, -O-, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl or heteroalkynyl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl and heteroalkynyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -OH, -CN, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl;V is selected from a bond, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, -OH, -CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl;W is selected from the group consisting of: absent, -CN, halogen, oxo, -OH, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) N (Rb) 2, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) N (Rb) 2, -N (Rb) C (O) Ra, -N (Rb) C (O) ORa, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Rb) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;each R10 is independently selected from the group consisting of: halogen, -CN, oxo, -NO2, -OH, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, haloalkoxyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl;each of Ra and Rb is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;p is 0, 1, 2 or 3; andq is 0, 1, 2 or 3;provided that when Ring F is phenyl, q is 1, 2 or 3.19.The compound of claim 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is C (RY) and RY is hydrogen or fluorine, optionally Y is C (RY) and RY is hydrogen.20.The compound of claim 48 or 49, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2 and R3 are hydrogen.21.The compound of any of claims 48-50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is phenyl.22.The compound of any of claims 48-50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is pyridinyl.23.The compound of any of claims 48-52, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is a heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from N, O or S.24.The compound of any of claims 48-53, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from 25.The compound of any of claims 48-54, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is hydrogen.26.The compound of claim 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has a Formula (IIIa) , Formula (IIIb) or Formula (IIIc) : 27.The compound of any of claims 48-56, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring F is selected from aryl or heteroaryl.28.The compound of claim 57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring F is selected from phenyl, indolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridinyl, pyridazinyl, triazinyl, thiazolyl, quinolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydroindenyl, isochromenonyl, indolyl, pyrazolopyridinyl, benzothiazolyl, isoquinolinyl, or pyrazolopyridinyl.29.The compound of claim 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring F is selected from the group consisting of: wherein the *end is connected to the N atom of 30.The compound of claim 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein q is 1, 2 or 3.31.The compound of claim 60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R10 is independently selected from the group consisting of: halogen, oxo, -CN, -ORa, -C (O) Ra, -C (O) ORa, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl and haloalkoxyl.32.The compound of claim 61, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R10 is independently selected from the group consisting of: -F, -Cl, -Br, -CN, oxo, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH (CH3) 2, -C (O) CH3 and -C (O) OCH3.33.The compound of any of claims 48-62, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein at least one R10 is substituted on Ring F at the ortho-position of 34.The compound of any of claims 48-63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein U is selected from a bond, alkyl, -O-or heteroalkyl.35.The compound of claim 64, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein U is a bond, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -C (CH3) 2-, -O-CH2-or -CH2-O-.36.The compound of any of claims 48-65, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein V is selected from the group consisting of:a bond, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, -OH, -CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl, and the **end is connected to U.37.The compound of any of claims 48-66, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is selected from the group consisting of: absent, -CN, halogen, oxo, -OH, -ORa, -S (O) 2Ra, -N (Rb) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, alkyl, haloalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl, wherein each of the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.38.The compound of claim 67, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is selected from the group consisting of: absent, -CN, -F, -Cl, oxo, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH (CH3) 2, -N (CH3) 2, -NHCH3, -S (O) 2CH3, -C (O) OC (CH3) 3, -C (O) CH3, -C (O) CH2CH3,  each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -OH, -CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl.39.The compound of any of claims 48-68, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R9 is independently selected from the group consisting of: 40.The compound of any of claims 48-69, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 0 or 1.41.A compound set forth in Table 1 or Table 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.42.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-70, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.43.A method of inhibiting WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1-70, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 72 to the subject in need thereof.44.A method for treating a disease or condition associated with WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1-70, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 72 to the subject in need thereof.45.The method of claim 74, wherein the disease or condition associated with WEE1 activity is cancer.

Images