Taxol conjugate compounds, compositions and methods for their use

Abstract

Provided herein are uses of Taxol conjugate compounds and pharmaceutical compositions thereof in treatment or prevention of a proliferative, dermatological, or ophthalmological disease or disorder, such as a cancer.

Description

TAXOL CONJUGATE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE

[0001] CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0002] This application claims priority to International Patent Application No. PCT / CN2023 / 077659, filed February 22, 2023, which is hereby incorporated by reference in its entirety.FIELD

[0003] Provided herein are peptide-paclitaxel conjugate compounds, compositions and methods of using the compounds and compositions for therapy. The compounds and compositions are useful in methods of treatment, and prevention of proliferative, dermatological, or ophthalmological diseases or conditions, for example, in methods of treatment of a cancer.BACKGROUND

[0004] Despite many advances over many years, cancer remains a global health concern. Cancer is among the leading causes of death worldwide. In 2018, there were 18.1 million new cancer cases and 9.5 million cancer-related deaths worldwide. By 2040, the number of new cancer cases per year is expected to rise to 29.5 million and the number of cancer-related deaths to 16.4 million. See National Cancer Institute (US) and World Health Organization.

[0005] Liver cancer is common in sub-Saharan Africa and Southeast Asia. In many of these countries, it is the most common type of cancer. More than 800,000 people are diagnosed with this cancer each year throughout the world. Liver cancer is also a leading cause of cancer deaths worldwide, accounting for more than 700,000 deaths each year.

[0006] Ovarian cancer is the fifth leading cause of cancer death in females, with an estimated 22,000 women in the United States being diagnosed, accounting for 15,500 deaths.

[0007] Gastric cancer is the 4th most common cancer worldwide and the second leading cause of cancer death. 40%of gastric cancer deaths have liver metastasis, while 53-60%have peritoneal carcinomatosis. Systemic chemotherapy provides a median survival of 7 months; however with peritoneal spread the median survival is only 1-3 months.

[0008] Colorectal cancer is the third most common cancer diagnosed in the United States. It causes about 49, 700 deaths annually, making it the second most common cause of cancer deaths. Approximately 10%of patients have peritoneal spread at the time diagnosis, and this is the second leading cause of death in patients with colorectal cancer. The median overall survival for patients with colorectal cancer with peritoneal dissemination is 24 months.

[0009] Currently, there are no chemotherapeutic agents specifically approved for intraperitoneal (IP) chemotherapy. All current IP chemotherapy clinical studies have been performed by off-label use of drugs designed for intravenous (IV) applications.

[0010] Dermatological diseases, on a global scale, are the fourth most common among all diseases, affecting almost one-third of the world population. Flohr, 2021, Brit. J. Dermatol. 184(2) : 189-190. As of 2013, skin diseases contributed 1.79%to the global burden of disease. Karimkhani et al., 2017, JAMA Dermatol. 153 (5) : 406-412.

[0011] Ophthalmological conditions affect an estimated 2.2 billion people in the world as of 2021. Almost half of these cases could have been prevented or have yet to be addressed by treatment. The global burden of eye diseases was estimated to be 4.0%of the total global disease burden in 2013 as reported in Ono et al., 2010, Am. J. Public Health 100 (9) : 1784-1788.

[0012] There is a need for additional therapies for treating proliferative, dermatological, or ophthalmological diseases and conditions. There is also a need for new therapies effective for intraperitoneal or intravenous administration for treating proliferative, dermatological, or ophthalmological diseases and disorders.SUMMARY

[0013] Provided herein is a method of treating a proliferative, dermatological, or ophthalmological disease or condition, comprising intravenously administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0014] wherein n is an integer selected from 1-20. In some embodiments, n is 8. In some embodiments, the compound is of Formula (II) ,  (II) , or a pharmaceutically acceptable salt.

[0015] In some embodiments, the effective amount is intravenously administrated in a single dose or multiple doses. In some embodiments, the mutiple doses are administrated at a frequency of monthly, biweekly, weekly, twice weekly, three times weekly, four times weekly, or daily. In some embodiments, the mutiple doses are administrated daily or at least once daily. In some embodiments, the mutiple doses are administrated weekly or at least once weekly. In some embodiments, the mutiple doses are administrated about or no more than once every three weeks. In some embodiments, the mutiple doses are administrated monthly or no more than once monthly.

[0016] In another aspect, provided is a method of treating a a proliferative, dermatological, or ophthalmological disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound of Formula (I) or (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each dose is indepedently greater than 0.1 mg / kg, or between 0.1 mg / kg and 15 mg / kg. In some embodiments, the compound is administered systematically, such as intravenously, intraperitoneally, or subcutaneously. In some embodiments, the compound, or  a pharmaceutically acceptable salt thereof is administred intraperitoneally or intravenously. In some embodiments, the mutiple doses are administrated monthly, every three weeks, biweekly, weekly, twice weekly, three times weekly, four times weekly, or daily. In some embodiments, the mutiple doses are administrated daily or at least once daily. In some embodiments, the mutiple doses are administrated weekly or at least once weekly. In some embodiments, the mutiple doses are administrated about or no more than once every three weeks. In some embodiments, the mutiple doses are administrated monthly or no more than once monthly.

[0017] In some embodiments, the disease is a cancer. In certain embodiments, the cancer is brain cancer, liver cancer, lung cancer, ovarian cancer, gastric cancer, or colorectal cancer. In certain embodiments, the cancer is head and neck cancer, oral cancer, or maxillofacial cancer. In certain embodiments, the cancer is brain cancer.

[0018] BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[0019] FIG. 1A is a graph of compound of Formula (II) concentrations in various tissues under I.P. or I.V. administration.

[0020] FIG. 1B is a graph of peptide concentrations in various tissues under I.P. or I.V. administration.

[0021] FIG. 1C is a graph of paclitaxel concentrations in various tissues under I.P. or I.V. administration.

[0022] FIG. 2 is a graph of compound of Formula (II) stability over time in buffer solutions.

[0023] FIG. 3 is a graph of compound of Formula (II) stability over time in plasma in different species

[0024] FIG. 4 is a graph comparing the fluorescence area of the tumor on Day 17 of mice administered Compound of Formula (II) compared to vehicle as described in Example 4.

[0025] DESCRIPTION OF EXEMPLARY EMBODIMENTS

[0026] Described herein are peptide-paclitaxel conjugate compounds useful for treating proliferative, dermatological, or ophthalmological diseases or conditions. The present application is based on the surprising finding that a peptide-paclitaxel conjugate compound of formula (I) , specifically, the compound of formula (II) , shows an advantageous  pharmacokinetic profile when administered systematically (such as intravenously or intraperitoneally) . Unlike Taxol, the compound does not show a burst effect immediately after administration, but maintained at a desirable level within the blood for a sustained period of time. The advantageous pharmacokinetic profile allows the compound to be administered more frequently without significant toxicity concerns. Alternatively, because the compound is maintained at a desired level in the blood for a sustained period of time, the interval between each administration can be longer than what is typically used for other paclitaxel-based compounds. Thus, the present application provides specific dosing regimens suitable for the paclitaxel-peptide conjugates described herein.

[0027] Definitions

[0028] Unless otherwise defined, all terms of art, notations and other scientific terminology used herein are intended to have the meanings commonly understood by those of skill in the art to which this disclosure pertains. In some cases, terms with commonly understood meanings are defined herein for clarity, and / or ready reference. The techniques and procedures described or referenced herein are generally well understood, and are commonly employed using conventional methodologies by those skilled in the art. As appropriate, procedures involving the use of commercially available kits, and reagents are generally carried out in accordance with manufacturer-defined protocols, and conditions unless otherwise noted.

[0029] As used herein, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include the plural referents unless the context clearly indicates otherwise.

[0030] The term “about” indicates and encompasses an indicated value, and a range above and below that value. In certain embodiments, the term “about” indicates the designated value ± 10%, ± 5%, or ± 1%. In certain embodiments, the term “about” indicates the designated value ± one standard deviation of that value. In certain embodiments, for example, logarithmic scales (e.g., pH) , the term “about” indicates the designated value ± 0.3, ± 0.2, or ± 0.1.

[0031] When referring to the compounds provided herein, the following terms have the following meanings unless indicated otherwise. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of ordinary skill in the art. In the event that there is a plurality of definitions for a term herein, those in this section prevail unless stated otherwise.

[0032] The term “protecting group, ” as used herein, and unless otherwise specified, refers to a group that is added to an oxygen, nitrogen, or phosphorus atom to prevent its further reaction, or for other purposes. A wide variety of oxygen, and nitrogen protecting groups are known to those skilled in the art of organic synthesis. (See, e.g., Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2006, which is incorporated herein by reference) .

[0033] As used herein, by “pharmaceutically acceptable” or “pharmacologically acceptable” is meant a material that is not biologically or otherwise undesirable, e.g., the material may be incorporated into a pharmaceutical composition administered to a patient without causing any significant undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the composition in which it is contained. Pharmaceutically acceptable carriers or excipients have preferably met the required standards of toxicological and manufacturing testing and / or are included on the Inactive Ingredient Guide prepared by the U.S. Food and Drug administration.

[0034] “Pharmaceutically acceptable salt” refers to any salt of a compound provided herein which retains its biological properties, and which is not toxic or otherwise undesirable for pharmaceutical use. Such salts may be derived from a variety of organic, and inorganic counter-ions well known in the art. For example, in some variations, the pharmaceutically acceptable salt used herein refers to acetate salt. In other variations, the pharmaceutically acceptable salt used herein refers to trifluoroacetate salt.

[0035] The term “substantially free of” or “substantially in the absence of” with respect to a composition refers to a composition that includes at least 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, or 90%by weight, in certain embodiments 95%, 98 %, 99%, or 100%by weight; or in certain embodiments, 95%, 98%, 99%, or 100%of the designated enantiomer or diastereomer of a compound. In certain embodiments, in the methods and compounds provided herein, the compounds are substantially free of one of two enantiomers. In certain embodiments, in the methods and compounds provided herein, the compounds are substantially free of one of two diastereomers. In certain embodiments, in the methods and compounds provided herein, the compounds are substantially free of the opposite D-cysteine amino acid epimer.

[0036] The term “epimer” is one of a pair of diastereomers that have the opposite configuration at only one stereogenic center, or chiral center, out of at least two. For example,  a compound of Formula (I) and the corresponding compound comprising a D-cysteine amino acid are epimers.

[0037] Similarly, the term “isolated” with respect to a composition refers to a composition that includes at least 50%, 60%, 70%, 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 99%to 100%by weight, of the compound, the remainder comprising other chemical species, enantiomers or diastereomers.

[0038] As used herein, “enantiomeric excess (ee) ” refers to a dimensionless mole ratio describing the purity of chiral substances that contain, for example, a single stereogenic center. For instance, an enantiomeric excess of zero would indicate a racemic (e.g., 50: 50 mixture of enantiomers, or no excess of one enantiomer over the other) . By way of further example, an enantiomeric excess of ninety-nine would indicate a nearly stereopure enantiomeric compound (i.e., large excess of one enantiomer over the other) . The percentage enantiomeric excess, %ee = ([ (R) -compound] - [ (S) -compound] )  /  ( [ (R) -compound] + [ (S) -compound] ) x 100, where the (R) -compound > (S) -compound; or %ee = ( [ (S) -compound] - [ (R) -compound] )  /  ( [ (S) -compound] + [ (R) -compound] ) x 100, where the (S) -compound > (R) -compound.

[0039] As used herein, “diastereomeric excess (de) ” refers to a dimensionless mole ratio describing the purity of chiral substances that contain more than one stereogenic center. For example, a diastereomeric excess of zero would indicate an equimolar mixture of diastereoisomers. By way of further example, diastereomeric excess of ninety-nine would indicate a nearly stereopure diastereomeric compound (i.e., large excess of one diastereomer over the other) . Diastereomeric excess may be calculated via a similar method to ee. As would be appreciated by a person of skill, de is usually reported as percent de (%de) . %de may be calculated in a similar manner to %ee.

[0040] “Solvate” refers to a compound provided herein, or a salt thereof, that further includes a stoichiometric, or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces. Where the solvent is water, the solvate is a hydrate.

[0041] “Isotopic composition” refers to the amount of each isotope present for a given atom, and “natural isotopic composition” refers to the naturally occurring isotopic composition, or abundance for a given atom. Atoms containing their natural isotopic composition may also be referred to herein as “non-enriched” atoms. Unless otherwise designated, the atoms of the compounds recited herein are meant to represent any stable isotope of that atom. For example,  unless otherwise stated, when a position is designated specifically as hydrogen (H) , the position is understood to have hydrogen at its natural isotopic composition.

[0042] “Isotopic enrichment” refers to the percentage of incorporation of an amount of a specific isotope at a given atom in a molecule in the place of that atom’s natural isotopic abundance. For example, deuterium (D) enrichment of 1%at a given position means that 1%of the molecules in a given sample contain deuterium at the specified position. Because the naturally occurring distribution of deuterium is about 0.0156%, deuterium enrichment at any position in a compound synthesized using non-enriched starting materials is about 0.0156%. The isotopic enrichment of the compounds provided herein can be determined using conventional analytical methods known to one of ordinary skill in the art, including mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy.

[0043] “Isotopically enriched” refers to an atom having an isotopic composition other than the natural isotopic composition of that atom. “Isotopically enriched” may also refer to a compound containing at least one atom having an isotopic composition other than the natural isotopic composition of that atom.

[0044] As used herein, term “EC50” refers to a dosage, concentration, or amount of a particular test compound that elicits a dose-dependent response at 50%of maximal expression of a particular response that is induced, provoked, or potentiated by the particular test compound.

[0045] As used herein, and unless otherwise specified, the term “IC50” refers to an amount, concentration, or dosage of a particular test compound that achieves a 50%inhibition of a maximal response in an assay that measures such response.

[0046] As used herein, the terms “subject” , and “patient” are used interchangeably. The terms “subject” , and “subjects” refer to an animal, such as a mammal including a non-primate (e.g., a cow, pig, horse, cat, dog, rat, and mouse) , and a primate (e.g., a monkey, such as a cynomolgous monkey, a chimpanzee, and a human) , and in certain embodiments, a human. In certain embodiments, the subject is a farm animal (e.g., a horse, a cow, a pig, etc. ) , or a pet (e.g., a dog or a cat) . In certain embodiments, the subject is a human.

[0047] As used herein, the terms “therapeutic agent” , and “therapeutic agents” refer to any agent (s) which can be used in the treatment, or prevention of a disorder, or one or more  symptoms thereof. In certain embodiments, the term “therapeutic agent” includes a compound provided herein. In certain embodiments, a therapeutic agent is an agent which is known to be useful for, or has been, or is currently being used for the treatment, or prevention of a disorder, or one, or more symptoms thereof.

[0048] As used herein, “treatment” or “treating” is an approach for obtaining beneficial or desired results including clinical results. For purposes of this invention, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, one or more of the following: decreasing one more symptoms resulting from the disease, diminishing the extent of the disease, stabilizing the disease (e.g., preventing or delaying the worsening of the disease) , preventing or delaying the spread (e.g., metastasis) of the disease, preventing or delaying the occurrence or recurrence of the disease, delay or slowing the progression of the disease, ameliorating the disease state, providing a remission (whether partial or total) of the disease, decreasing the dose of one or more other medications required to treat the disease, delaying the progression of the disease, increasing the quality of life, and / or prolonging survival. In some embodiments, the composition reduces the severity of one or more symptoms associated with cancer by at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%or 100%compared to the corresponding symptom in the same subject prior to treatment or compared to the corresponding symptom in other subjects not receiving the composition. Also encompassed by “treatment” is a reduction of pathological consequence of cancer. The methods of the invention contemplate any one or more of these aspects of treatment.

[0049] As used herein, “unit dosage form” refers to physically discrete units, suitable as unit dosages, each unit containing a predetermined quantity of active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical carrier. Unit dosage forms may contain a single or a combination therapy.

[0050] As used herein, an “at risk” individual is an individual who is at risk of developing cancer. An individual “at risk” may or may not have detectable disease, and may or may not have displayed detectable disease prior to the treatment methods described herein. “At risk” denotes that an individual has one or more so-called risk factors, which are measurable parameters that correlate with development of cancer, which are described herein. An individual having one or more of these risk factors has a higher probability of developing cancer than an individual without these risk factor (s) .

[0051] “Adjuvant setting” refers to a clinical setting in which an individual has had a history of cancer, and generally (but not necessarily) been responsive to therapy, which includes, but is not limited to, surgery (e.g., surgical resection) , radiotherapy, and chemotherapy. However, because of their history of the cancer, these individuals are considered at risk of development of the disease. Treatment or administration in the “adjuvant setting” refers to a subsequent mode of treatment. The degree of risk (e.g., when an individual in the adjuvant setting is considered as “high risk” or “low risk” ) depends upon several factors, most usually the extent of disease when first treated.

[0052] “Neoadjuvant setting” refers to a clinical setting in which the method is be carried out before the primary / definitive therapy.

[0053] As used herein, by “pharmaceutically active compound” is meant a chemical compound that induces a desired effect, e.g., treating, stabilizing, preventing, and / or delaying cancer.

[0054] As used herein, the terms “prophylactic agent” , and “prophylactic agents” as used refer to any agent (s) which can be used in the prevention of a disorder, or one or more symptoms thereof. In certain embodiments, the term “prophylactic agent” includes a compound provided herein. In certain other embodiments, the term “prophylactic agent” does not refer a compound provided herein. For example, a prophylactic agent is an agent which is known to be useful for, or has been or is currently being used to prevent, or impede the onset, development, progression, and / or severity of a disorder.

[0055] The term “effective amount” intends such amount of a composition (e.g., compound of Formula (II) ) , first therapy, second therapy, or a combination therapy, which in combination with its parameters of efficacy and toxicity, should be effective in a given therapeutic form based on the knowledge of the practicing specialist. In various embodiments, an effective amount of the composition or therapy may (i) reduce the number of cancer cells; (ii) reduce tumor size; (iii) inhibit, retard, slow to some extent, and preferably stop cancer cell infiltration into peripheral organs; (iv) inhibit (e.g., slow to some extent and preferably stop) tumor metastasis; (v) inhibit tumor growth; (vi) prevent or delay occurrence and / or recurrence of a tumor; and / or (vii) relieve to some extent one or more of the symptoms associated with the cancer. In various embodiments, the amount is sufficient to ameliorate, palliate, lessen, and / or delay one or more of symptoms of cancer.

[0056] In some embodiments, the amount of the composition, first therapy, second therapy, or combination therapy is an amount sufficient to decrease the size of a tumor, decrease the number of cancer cells, or decrease the growth rate of a tumor by at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%or 100%compared to the corresponding tumor size, number of cancer cells, or tumor growth rate in the same subject prior to treatment or compared to the corresponding activity in other subjects not receiving the treatment. Standard methods can be used to measure the magnitude of this effect, such as in vitro assays with purified enzyme, cell-based assays, animal models, or human testing.

[0057] As is understood in the art, an “effective amount” may be in one or more doses, i.e., a single dose or multiple doses may be required to achieve the desired treatment endpoint. An effective amount may be considered in the context of administering one or more therapeutic agents, and a pharmaceutical composition (e.g., a compound or composition provided herein) may be considered to be given in an effective amount if, in conjunction with one or more other agents, a desirable or beneficial result may be or is achieved. The components (e.g., the first and second therapies) in a combination therapy of the invention may be administered sequentially, simultaneously, or continuously using the same or different routes of administration for each component. Thus, an effective amount of a combination therapy includes an amount of the first therapy and an amount of the second therapy that when administered sequentially, simultaneously, or continuously produces a desired outcome.

[0058] A “therapeutically effective amount” refers to an amount of a composition (e.g., compound of Formula (II) ) , first therapy, second therapy, or a combination therapy sufficient to produce a desired therapeutic outcome (e.g., reducing the severity or duration of, stabilizing the severity of, or eliminating one or more symptoms of cancer) . For therapeutic use, beneficial or desired results include, e.g., decreasing one or more symptoms resulting from the disease (biochemical, histologic and / or behavioral) , including its complications and intermediate pathological phenotypes presenting during development of the disease, increasing the quality of life of those suffering from the disease, decreasing the dose of other medications required to treat the disease, enhancing effect of another medication, delaying the progression of the disease, and / or prolonging survival of patients.

[0059] A “prophylactically effective amount” refers to an amount of a composition (e.g., compound of Formula (II) ) , first therapy, second therapy, or a combination therapy sufficient to prevent or reduce the severity of one or more future symptoms of cancer when administered  to an individual who is susceptible and / or who may develop cancer. For prophylactic use, beneficial or desired results include, e.g., results such as eliminating or reducing the risk, lessening the severity of future disease, or delaying the onset of the disease (e.g., delaying biochemical, histologic and / or behavioral symptoms of the disease, its complications, and intermediate pathological phenotypes presenting during future development of the disease) .

[0060] It is understood that aspects and embodiments described herein as “comprising” include “consisting of” and “consisting essentially of” embodiments.

[0061] Methods of Treatment

[0062] In one aspect, provided herein is a method of treating a disease or disorder described herein (e.g., a proliferative, dermatological, or ophthalmological disease or disorder) , comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at a suitable frequency. In some embodiments, the disease or disorder described herein is a proliferative disease or disorder (e.g., cancer) . In some embodiments, the disease or disorder described herein is cancer.

[0063] In some embodiments, provided herein is a method of treating cancer comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at a suitable frequency.

[0064] In some embodiments, provided is a method of treating a disease or disorder described herein (e.g., cancer) , comprising administering to a subject in need thereof a single dose or multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at a suitable frequency. In some embodiments, the interval between each administration is at least about a week (e.g., at least about any of two, three, four, five, or six weeks) . In some embodiments, the compound is administered at a frequency of no more than about once a week, for example weekly, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once every five weeks, or once every six weeks. In some embodiments, the dose at each administration is between about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg, such as about 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9,  or 1 mg / kg. In some embodiments, the dose of the compound or composition provided herein at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg. In some embodiments, the compound is administered on a weekly basis, wherein the dose of the compound at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg.

[0065] In some embodiments, provided is a method of treating a disease or disorder described herein (e.g., cancer) , comprising administering to a subject in need thereof a single dose or multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is administered at a frequency of more than once a week, including for example twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, or daily. In some embodiments, the compound is administered regularly without any breaks in between. In some embodiments, the dose at each administration is between about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg, such as about 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, or 1 mg / kg. In some embodiments, the dose of the compound or composition provided herein at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg. In some embodiments, the compound is administered on a weekly basis, wherein the dose of the compound at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg.

[0066] In some embodiments, there is provided a method of treating a disease or disorder described herein (e.g., cancer) , comprising intravenously administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the effective amount is intravenously administrated in a single dose or multiple doses. In some embodiments, the dose at each administration is between about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg, such as about 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, or 1 mg / kg. In some embodiments, the dose of the compound or composition provided herein at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg.

[0067] In some embodiments, there is provided a method of treating a disease or disorder described herein (e.g., cancer) , comprising intravenously administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) ,  Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the interval between each administration is at least about a week (e.g., at least about any of two, three, four, five, or six weeks) . In some embodiments, the compound is administered at a frequency of no more than about once a week, for example weekly, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once every five weeks, or once every six weeks. In some embodiments, the dose at each administration is between about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg, such as about 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, or 1 mg / kg. In some embodiments, the dose of the compound or composition provided herein at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg. In some embodiments, the compound is administered on a weekly basis, wherein the dose of the compound at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg.

[0068] In some embodiments, there is provided a method of treating a disease or disorder described herein (e.g., cancer) , comprising intravenously administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is administered at a frequency of more than once a week, including for example twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, or daily. In some embodiments, compound is administered regularly without any breaks in between. In some embodiments, the dose at each administration is between about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg, such as about 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, or 1 mg / kg. In some embodiments, the dose of the compound or composition provided herein at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg. In some embodiments, the compound is administered on a weekly basis, wherein the dose of the compound at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg.

[0069] The method of treating cancer may be monotherapy or in a combination therapy context. In some embodiments, provided herein is a method of treating cancer comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the subject is not under other therapy for cancer. In some embodiments, the method provided herein comprises administering to a subject in need thereof a combination  of a) a first therapy that comprises a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) and b) a second therapy useful for treating cancer. In some embodiments, the second therapy includes surgery, radiation, gene therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, stem cell transplantation, hormone therapy, targeted therapy, cryotherapy, ultrasound therapy, photodynamic therapy, and / or chemotherapy (e.g., one or more compounds useful for treating cancer) . It is understood that reference to and description of methods of treating cancer below is exemplary and that this description applies equally to and includes methods of treating cancer using combination therapy.

[0070] Examples of cancers that may be treated by the methods of the invention include, but are not limited to, adenocortical carcinoma, agnogenic myeloid metaplasia, AIDS-related cancers (e.g., AIDS-related lymphoma) , anal cancer, appendix cancer, astrocytoma (e.g., cerebellar and cerebral) , basal cell carcinoma, bile duct cancer (e.g., extrahepatic) , bladder cancer, bone cancer, (osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma) , brain tumor (e.g., glioma, brain stem glioma, cerebellar or cerebral astrocytoma (e.g., pilocytic astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic (malignant) astrocytoma) , malignant glioma, ependymoma, oligodenglioma, meningioma, craniopharyngioma, haemangioblastomas, medulloblastoma, supratentorial primitive neuroectodermal tumors, visual pathway and hypothalamic glioma, and glioblastoma) , breast cancer, bronchial adenomas / carcinoids, carcinoid tumor (e.g., gastrointestinal carcinoid tumor) , carcinoma of unknown primary, central nervous system lymphoma, cervical cancer, colon cancer, colorectal cancer, chronic myeloproliferative disorders, endometrial cancer (e.g., uterine cancer) , ependymoma, esophageal cancer, Ewing's family of tumors, eye cancer (e.g., intraocular melanoma and retinoblastoma) , gallbladder cancer, gastric (stomach) cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (GIST) , germ cell tumor, (e.g., extracranial, extragonadal, ovarian) , gestational trophoblastic tumor, head and neck cancer, hepatocellular (liver) cancer (e.g., hepatic carcinoma and heptoma) , hypopharyngeal cancer, islet cell carcinoma (endocrine pancreas) , laryngeal cancer, laryngeal cancer, leukemia, lip and oral cavity cancer, oral cancer, liver cancer, lung cancer (e.g., small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, adenocarcinoma of the lung, and squamous carcinoma of the lung) , lymphoid neoplasm (e.g., lymphoma) , medulloblastoma, melanoma, mesothelioma, metastatic squamous neck cancer, mouth cancer, multiple endocrine neoplasia syndrome, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic / myeloproliferative diseases, nasal cavity and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, neuroendocrine cancer, oropharyngeal cancer, ovarian  cancer (e.g., ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell tumor, ovarian low malignant potential tumor) , pancreatic cancer, parathyroid cancer, penile cancer, cancer of the peritoneal, pharyngeal cancer, pheochromocytoma, pineoblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors, pituitary tumor, pleuropulmonary blastoma, lymphoma, primary central nervous system lymphoma (microglioma) , pulmonary lymphangiomyomatosis, rectal cancer, renal cancer, renal pelvis and ureter cancer (transitional cell cancer) , rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer (e.g., non-melanoma (e.g., squamous cell carcinoma) , melanoma, and Merkel cell carcinoma) , small intestine cancer, squamous cell cancer, testicular cancer, throat cancer, thymoma and thymic carcinoma, thyroid cancer, tuberous sclerosis, urethral cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, Wilms'tumor, and post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) , abnormal vascular proliferation associated with phakomatoses, edema (such as that associated with brain tumors) , and Meigs's yndrome.

[0071] In some variations, suitable examples of cancer include, breast cancer (e.g., invasive ductal breast cancer, noninvasive ductal breast cancer, inflammatory breast cancer) , prostate cancer (e.g., hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer) , pancreatic cancer (e.g., ductal pancreatic cancer) , gastric cancer (e.g., papillary adenocarcinoma, mucous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma) , lung cancer (e.g., non-small cell lung cancer, small-cell lung cancer, malignant mesothelioma) , colon cancer (e.g., gastrointestinal stromal tumor) , rectal cancer (e.g., gastrointestinal stromal tumor) , colorectal cancer (e.g., familial colorectal cancer, hereditary non-polyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor) , small intestinal cancer (e.g., non-Hodgkin's lymphoma, gastrointestinal stromal tumor) , esophageal cancer, duodenal cancer, tongue cancer, pharyngeal cancer (e.g., nasopharyngeal cancer, oropharynx cancer, hypopharyngeal cancer) , salivary gland cancer, brain tumor (e.g., pineal astrocytoma, pilocytic astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma) , neurilemmoma, liver cancer (e.g., primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer) , renal cancer (e.g., renal cell cancer, transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter) , bile duct cancer, endometrial cancer, uterine cervical cancer, ovarian cancer (e.g., epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian tumor of low malignant potential) , bladder cancer, urethral cancer, skin cancer (e.g., intraocular (ocular) melanoma, Merkel cell carcinoma) , hemangioma, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer (e.g., medullary thyroid cancer) , parathyroid cancer, nasal cavity cancer, sinus cancer, bone tumor (e.g., osteosarcoma, Ewing tumor, uterine sarcoma, soft tissue sarcoma) , angiofibroma, sarcoma of the retina, penis cancer, testicular tumor, pediatric solid  tumor (e.g., Wilms’ tumor, childhood kidney tumor) , Kaposi's sarcoma, Kaposi's sarcoma caused by AIDS, tumor of maxillary sinus, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, and leukemia (e.g., acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia) .

[0072] In certain embodiments, the cancer is brain cancer, liver cancer, lung cancer, ovarian cancer, gastric cancer, or colorectal cancer. In certain embodiments, the cancer is brain cancer. In certain embodiments, the cancer is liver cancer. In certain embodiments, the cancer is lung cancer. In certain embodiments, the cancer is ovarian cancer. In certain embodiments, the cancer is gastric cancer. In certain embodiments, the cancer is colorectal cancer.

[0073] In certain embodiments, the cancer is head and neck cancer, oral cancer, or maxillofacial cancer.

[0074] In some embodiments, provided herein is a method of treating cancer comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at a suitable frequency, wherein the cancer is brain cancer. In some embodiments, the brain cancer is glioma, brain stem glioma, cerebellar or cerebral astrocytoma (e.g., pilocytic astrocytoma, diffuse astrocytoma, or anaplastic (malignant) astrocytoma) , malignant glioma, ependymoma, oligodenglioma, meningioma, craniopharyngioma, haemangioblastomas, medulloblastoma, supratentorial primitive neuroectodermal tumors, visual pathway and hypothalamic glioma, or glioblastoma. In some embodiments, the brain cancer is glioblastoma (also called glioblastoma multiforme or grade 4 astrocytoma) . In some embodiments, the glioblastoma is radiation-resistant. In some embodiments, the glioblastoma is radiation-sensitive. In some embodiments, the glioblastoma may be infratentorial. In some embodiments, the glioblastoma is supratentorial. In some embodiments, the individual may be a human who has a gene, genetic mutation, or polymorphism associated with brain cancer (e.g., glioblastoma) (e.g., NRP / B, MAGE-E1, MMACI-E1, PTEN, LOH, p53, MDM2, DCC, TP-73, Rb1, EGFR, PDGFR-α, PMS2, MLH1, and / or DMBT1) or has one or more extra copies of a gene associated with brain cancer (e.g., glioblastoma) (e.g., MDM2, EGFR, and PDGR-α) .

[0075] Any of the methods of treatment provided herein may be used to treat and individual (e.g., human) who has been diagnosed with or is suspected of having cancer. In some embodiments, the individual may be a human who exhibits one or more symptoms associated  with cancer. In some embodiments, the individual may have advanced disease or a lesser extent of disease, such as low tumor burden. In some embodiments, the individual is at an early stage of a cancer. In some embodiments, the individual is at an advanced stage of cancer. In some of the embodiments of any of the methods of treatment provided herein, the individual may be a human who is genetically or otherwise predisposed (e.g., risk factor) to developing cancer who has or has not been diagnosed with cancer. In some embodiments, these risk factors include, but are not limited to, age, sex, race, diet, history of previous disease, presence of precursor disease, genetic (e.g., hereditary) considerations, and environmental exposure. In some embodiments, the individuals at risk for cancer include, e.g., those having relatives who have experienced this disease, and those whose risk is determined by analysis of genetic or biochemical markers.

[0076] Any of the methods provided herein may be used to treat, stabilize, prevent, and / or delay any type or stage of cancer. In some embodiments, the individual is at least about any of 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, or 85 years old. In some embodiments, one or more symptoms of the cancer are ameliorated or eliminated. In some embodiments, the size of a tumor, the number of cancer cells, or the growth rate of a tumor decreases by at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%or 100%. In some embodiments, the cancer is delayed or prevented.

[0077] In certain embodiments, provided herein is a method of treating a disease or disorder, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at a suitable frequency, wherein the disease is dermatological. In certain embodiments, the disease is selected from the group consisting of, acne scarring, actinic keratosis, age spots (liver spots) , atopic dermatitis (eczema) , autoimmune diseases, basal cell carcinoma, bullous pemphigoid, burning mouth syndrome, calciphylaxis, cancer, canker sore, chronic hives, connective tissue disorders, contact dermatitis, cutaneous lupus, cutaneous T-cell lymphoma, dermatitis, dermatomyositis, Ehlers-Danlos syndrome, epidermolysis bullosa, erythromelalgia, genetic skin disorders, graft-versus-host disease, granuloma annulare, graves'disease, hair diseases, hair loss, hemangioma, hidradenitis suppurativa, hypereosinophilic syndrome, hyperhidrosis, itchy skin (pruritus) , keloids, Klippel-Trenaunay syndrome, lichen planus, lip cancer, lymphoma, melanoma, merkel cell carcinoma, moles, morphea, mucous membrane diseases, nail diseases, nephrogenic systemic  fibrosis, neurofibromatosis, nonmelanoma skin cancer, oral lichen planus, panniculitis, pemphigus, pigmentation disorders, polymorphous light eruption, primary biliary cholangitis, psoriasis, pyoderma gangrenosum, rosacea, scleroderma, skin cancer, skin infections, spider veins, squamous cell carcinoma of the skin, Stevens-Johnson syndrome, subcutaneous fat diseases, sun allergy, varicose veins, vascular anomalies, vasculitis, vitiligo, vulvar skin disorders, and wrinkles.

[0078] In certain embodiments, provided herein is a method of treating a disease or disorder, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at a suitable frequency, wherein the disease is ophthalmological. In certain embodiments, the disease is selected from the group consisting of age-related macular degeneration, amblyopia (lazy eye) , anophthalmia and microphthalmia, astigmatism,  disease, Bietti's crystalline dystrophy, blepharitis, blepharospasm, cataracts, cerebral visual impairment (CVI) , coloboma, color blindness, convergence insufficiency, corneal conditions, diabetic retinopathy, dry eye, farsightedness (hyperopia) , floaters, glaucoma, idiopathic intracranial hypertension, low vision, macular edema, macular hole, macular pucker, nearsightedness (myopia) , ocular histoplasmosis syndrome (OHS) , pink eye, presbyopia, rare diseases, refractive errors, retinal detachment, retinitis pigmentosa, retinoblastoma, retinopathy of prematurity, Stargardt disease, Usher syndrome, uveitis, and vitreous detachment.

[0079] Dosing

[0080] In one aspect, provided herein is a method of treating a disease or disorder described herein (e.g., cancer) , comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , Formula (II) , or Formula (X) ) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at a suitable frequency. In some embodiments, the total doses, single dose, and dosing frequency may vary with the particular composition, the method of administration, and the particular stage of cancer being treated. The dosing amount and frequency should be sufficient to produce a desirable response, such as a therapeutic or prophylactic response against cancer. In some embodiments, the dosing amount and frequency of the compound described herein is a therapeutically effective amount. In some embodiments, the dosing amount and frequency of the compound described herein is  determined such that a therapeutically effective amount of drug (e.g., paclitaxel) can be released from the compound described herein. In some embodiments, that amount of the compound described herein is a prophylactically effective amount. In some embodiments, the dosing amount and frequency of the compound described herein is determined such that a prophylactically effective amount of drug (e.g., paclitaxel) can be released from the compound described herein. In some embodiments, the dosing amount and frequency of the compounds described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is below the level that induces a toxicological effect (i.e., an effect above a clinically acceptable level of toxicity) or is at a level where a potential side effect can be controlled or tolerated. In some embodiments, the dosing amount and frequency of the compounds described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined such that the drug (e.g., paclitaxel) released from the compounds described herein is below the level that induces a toxicological effect (i.e., an effect above a clinically acceptable level of toxicity) or is at a level where a potential side effect can be controlled or tolerated.

[0081] Different therapeutically effective amounts may be applicable for different diseases and conditions, as will be readily known by those of ordinary skill in the art. In some embodiments, the dosing amount and frequency of the compounds described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an amount sufficient to decrease the size of a tumor, the number of cancer cells, or the growth rate of a tumor decreases by at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%or 100%. In some embodiments, the dosing amount and frequency of the compounds described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an amount sufficient to delay or prevent and occurrence of cancer.

[0082] In certain embodiments, exemplary doses (e.g., a unit dosage form) of a composition include milligram or microgram amounts of the compound described herein per kilogram of subject (e.g., human) or sample weight (e.g., about 10 micrograms per kilogram to about 50 milligrams per kilogram, about 100 micrograms per kilogram to about 25 milligrams per kilogram, or about 100 microgram per kilogram to about 10 milligrams per kilogram) . In certain embodiments, the dosage of the compound provided herein, based on weight of the compound, administered to prevent, treat, manage, or ameliorate a disorder or one or more symptoms thereof in a subject is about or greater than 0.1 mg / kg. In certain embodiments, the dosage is between 0.1 mg / kg and 15 mg / kg. In certain embodiments, the dosage is about 0.1 mg / kg, 1 mg / kg, 2 mg / kg, 3 mg / kg, 4 mg / kg, 5 mg / kg, 6 mg / kg, 10 mg / kg, or 15 mg / kg or  more of a subject’s body weight. In another embodiment, the dosage of the composition or a composition provided herein administered to prevent, treat, manage, or ameliorate a disorder, or one or more symptoms thereof in a subject is 0.1 mg to 200 mg, 0.1 mg to 100 mg, 0.1 mg to 50 mg, 0.1 mg to 25 mg, 0.1 mg to 20 mg, 0.1 mg to 15 mg, 0.1 mg to 10 mg, 0.1 mg to 7.5 mg, 0.1 mg to 5 mg, 0.1 to 2.5 mg, 0.25 mg to 20 mg, 0.25 to 15 mg, 0.25 to 12 mg, 0.25 to 10 mg, 0.25 mg to 7.5 mg, 0.25 mg to 5 mg, 0.25 mg to 2.5 mg, 0.5 mg to 20 mg, 0.5 to 15 mg, 0.5 to 12 mg, 0.5 to 10 mg, 0.5 mg to 7.5 mg, 0.5 mg to 5 mg, 0.5 mg to 2.5 mg, 1 mg to 20 mg, 1 mg to 15 mg, 1 mg to 12 mg, 1 mg to 10 mg, 1 mg to 7.5 mg, 1 mg to 5 mg, or 1 mg to 2.5 mg.

[0083] In certain embodiments, a dose of a compound or composition provided herein can be administered to achieve a steady-state concentration of the compound in blood or serum of the subject. The steady-state concentration can be determined by measurement according to techniques available to those of skill or can be based on the physical characteristics of the subject such as height, weight, and age.

[0084] In certain embodiments, exemplary dosing frequencies include, but are not limited to, daily, weekly without break; weekly, three out of four weeks; two out of three weeks; biweekly; once every three weeks and monthly. In some embodiments, multiple doses are administered weekly, biweekly, once every 3 weeks, once every 4 weeks, once every 6 weeks, or once every 8 weeks. In some embodiments, multiple doses are administered 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, or 7x (i.e., daily) a week. In some embodiments, mutiple doses are administrated daily or at least once daily. In some embodiments, mutiple doses are administrated weekly or at least once weekly. In some embodiments, mutiple doses are administrated about or no more than once every three weeks. In some embodiments, mutiple doses are administrated monthly or no more than once monthly.

[0085] In some embodiments, the intervals between each dosing are about or less than about 6 months, 3 months, 1 month, 20 days, 15, days, 12 days, 10 days, 9 days, 8 days, 7 days, 6 days, 5 days, 4 days, 3 days, 2 days, or 1 day. In some embodiments, the intervals between each dosing are about or more than about 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months, 8 months, or 12 months. In some embodiments, there is no break in the dosing schedule. In some embodiments, the interval between each administration is no more than about a week.

[0086] In some embodiments, multiple doses of a compound or composition provided herein are administered at the dosage amounts and dose frequency schedules described herein. In some embodiments, the interval between each administration is about or no more than a week, wherein the dose at each administration is between about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg, such as about 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, or 1 mg / kg. In certain embodiments, the multiple doses are administered daily, wherein the dose at each administration is between about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg, such as about 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, or 1 mg / kg.

[0087] In some embodiments, the interval between each administration is about or no less than three weeks, wherein the dose of the compound or composition provided herein at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg. In certain embodiments, the multiple doses are administered monthly, wherein the dose at each administration is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg, such as about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, or 15 mg / kg.

[0088] In some embodiments, the administration of the compounds described herein (e.g., compound of Formula (II) ) can be extended over an extended period of time, such as from about a month up to about seven years. In some embodiments, the composition is administered over a period of at least about any of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, or 84 months.

[0089] Administration

[0090] For the method of treatment provided herein, the compounds are administered to a mammal, in certain embodiments, a human, in a pharmaceutically acceptable dosage suitable for administration form such as those known in the art, and those discussed herein, intravenously as a bolus or by continuous infusion over a period of time, by intramuscular, intraperitoneal, intra-cerebrospinal, subcutaneous, intra-articular, intrasynovial, intrathecal, inhalation, or intratumoral routes. The compounds also are suitably administered by peritumoral, intralesional, or perilesional routes, to exert local as well as systemic therapeutic effects. In certain embodiments, the compounds are administered to a mammal, in certain embodiments, a human, in a pharmaceutically acceptable dosage suitable for oral administration form such as those known in the art, and those discussed herein, for example sublingually. For example, the compounds of this disclosure may be administered orally to a  human as a liquid or solid form. Solid dosage forms include, for example, capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the chemical entity is mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients, such as sodium citrate or dicalcium phosphate and / or: a) fillers or extenders such as, for example, starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid, b) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, and acacia, c) humectants such as, for example, glycerol, d) disintegrating agents such as, for example, agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, e) solution retarding agents such as, for example, paraffin, f) absorption accelerators such as, for example, quaternary ammonium compounds, g) wetting agents such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate, h) absorbents such as, for example, kaolin and bentonite clay, and i) lubricants such as, for example, talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also comprise buffering agents. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like. In one embodiment, the oral dosage form is an oral disintegrating tablet.

[0091] Pharmaceutical Composition

[0092] Compounds of Formulae (I) - (II)

[0093] In one aspect, the method of treatment provided herein comprises administering a Taxol conjugate compound described herein. Provided herein is a method of treating a proliferative, dermatological, or ophthalmological disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of compounds and compositions described herein.

[0094] The embodiments described herein include the recited compounds as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, tautomers, and / or mixtures thereof. In some embodiments, the compound provide herein is in a acetate salt form.

[0095] In some embodiments, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof:

[0096] wherein n is an integer selected from 1-20. In certain embodiments, n is 1. In certain embodiments, n is 2. In certain embodiments, n is 3. In certain embodiments, n is 4. In certain embodiments, n is 5. In certain embodiments, n is 6. In certain embodiments, n is 7. In certain embodiments, n is 8. In certain embodiments, n is 9. In certain embodiments, n is 10. In certain embodiments, n is 11. In certain embodiments, n is 12. In certain embodiments, n is 13. In certain embodiments, n is 14. In certain embodiments, n is 15. In certain embodiments, n is 16. In certain embodiments, n is 17. In certain embodiments, n is 18. In certain embodiments, n is 19. In certain embodiments, n is 20. In certain embodiments, n is an integer from 6-10. In preferred embodiments, n is 8.

[0097] In certain embodiments, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof:

[0098] In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de greater than zero. For example, in certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of about ten. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de  of about twenty-five. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of about fifty. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of about seventy-five. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of about eighty. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of about eighty-five. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of about ninety. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of about ninety-five. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of about ninety-seven. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of about ninety-eight. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of about ninety-ninety. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de of one-hundred.

[0099] In certain embodiments, the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is at least about 50%free, at least about 60%free, at least about 70%free, at least about 75%free, at least about 80%free, at least about 85%free, at least about 90%free, at least about 95%free, at least about 97%free, at least about 99%free, or 100%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is about 85%-95%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is about 90%-95%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is at least about 85%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is at least about 90%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is at least about 95%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is at least about 97%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is 100%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer.

[0100] In certain embodiments, the compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is at least about 50%free, at least about 60%free, at least about 70%free, at least about 75%free, at least about 80%free, at least about 85%free, at least about 90%free, at least about 95%free, at least about 97%free, at least about 99%free, or 100%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is about 85%-95%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is about 90%-95%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is at least about 85%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is at least about 90%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is at least about 95%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is at least about 97%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof, is 100%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer.

[0101] In certain embodiments, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound of Formula (X) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, and / or mixture thereof:

[0102] wherein the compound of Formula (X) comprises at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 75%, at least about 80%, at least about 85%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 99%, or 100%by weight a compound of Formula (I) :

[0103] compared to the total weight of all stereoisomers of Formula (X) ;

[0104] wherein n is an integer selected from 1-20.

[0105] In certain embodiments, the compound of Formula (X) comprises at least about 50%or more by weight of a compound of Formula (I) compared to the total weight of all stereoisomers of Formula (X) . In certain embodiments, the compound of Formula (X) comprises at least about 75%or more by weight of a compound of Formula (I) compared to the total weight of all stereoisomers of Formula (X) . In certain embodiments, the compound of Formula (X) comprises at least about 80%or more by weight of a compound of Formula (I) compared to the total weight of all stereoisomers of Formula (X) . In certain embodiments, the compound of Formula (X) comprises at least about 85%or more by weight of a compound of Formula (I) compared to the total weight of all stereoisomers of Formula (X) . In certain embodiments, the compound of Formula (X) comprises at least about 90%or more by weight of a compound of Formula (I) compared to the total weight of all stereoisomers of Formula (X) . In certain embodiments, the compound of Formula (X) comprises at least about 95%or more by weight of a compound of Formula (I) compared to the total weight of all stereoisomers of Formula (X) . In certain embodiments, the compound of Formula (X) comprises at least about 97%or more by weight of a compound of Formula (I) compared to the total weight of all stereoisomers of Formula (X) . In certain embodiments, the compound of Formula (X) comprises at least about 98%or more by weight of a compound of Formula (I) compared to  the total weight of all stereoisomers of Formula (X) . In certain embodiments, the compound of Formula (X) comprises at least about 99%or more by weight of a compound of Formula (I) compared to the total weight of all stereoisomers of Formula (X) . In one embodiment, the compound of Formula (X) is 100%by weight a compound of Formula (I) .

[0106] In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from about fifty to one hundred. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from about sixty to one hundred. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from about seventy to one hundred. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from about seventy-five to one hundred. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from about eighty to one hundred. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from about eighty-five to one hundred. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from about ninety to one hundred. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from ninety-five to one hundred. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from about ninety-seven to one hundred. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from about ninety-eight to one hundred. In certain embodiments, the compounds described herein have a de or %de range from about ninety-nine to one hundred.

[0107] In some embodiments, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of pharmaceutical compositions comprising compounds of any of Formulas (I) - (II) that are substantially free of a designated stereoisomer of that compound. In some embodiments, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of pharmaceutical compositions comprising compounds of any of Formulas (I) - (II) that are substantially free of a designated stereoisomer of that compound wherein the designated stereoisomer is the opposite D-cysteine amino acid epimer. In certain embodiments, in the methods and compounds of this disclosure, the compounds are substantially free of other stereoisomers. In certain embodiments, in the methods and compounds of this disclosure, the compounds are substantially free of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In some embodiments, the composition includes a compound that is at least about 50%, 60%, 70%, 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 99%to 100%by weight of the compound, the remainder  comprising other chemical species, or stereoisomers. In some embodiments, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of pharmaceutical compositions, wherein the composition includes a compound of Formula (I) or (II) that is at least about 50%, 60%, 70%, 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 99%to 100%free of the opposite D-cysteine amino acid epimer by weight of the compound of Formula (I) or (II) . In some embodiments, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of pharmaceutical compositions comprising any of Formulas (I) - (II) that are substantially free of a designated stereoisomer of that compound. In certain embodiments, in the methods and compounds of this disclosure, the compounds are substantially free of other stereoisomers. In some embodiments, the composition includes a compound that is at least about 50%, 60%, 70%, 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 99%to 100%by weight of the compound, the remainder comprising other chemical species or stereoisomers.

[0108] Isotopically Enriched Compounds

[0109] In one aspect, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of pharmaceutical compositions comprising isotopically enriched compounds including, but not limited to, isotopically enriched compounds of any of Formulas (I) - (II) .

[0110] Isotopic enrichment (for example, deuteration) of pharmaceuticals to improve pharmacokinetics ( “PK” ) , pharmacodynamics ( “PD” ) , and / or toxicity profiles, has been previously demonstrated within some classes of drugs. See, for example, Lijinsky et al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982) ; Lijinsky et al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982) ; Mangold et al., Mutation Res. 308: 33 (1994) ; Gordon et al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987) ; Zello et al., Metabolism, 43: 487 (1994) ; Gately et al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986) ; Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999) .

[0111] Isotopic enrichment of a drug can be used, for example, to (1) reduce or eliminate unwanted metabolites; (2) increase the half-life of the parent drug; (3) decrease the number of doses needed to achieve a desired effect; (4) decrease the amount of a dose necessary to achieve a desired effect; (5) increase the formation of active metabolites if any are formed; and / or (6) decrease the production of deleterious metabolites in specific tissues. Isotopic enrichment of a  drug can also be used to create a more effective and / or safer drug for combination therapy, whether the combination therapy is intentional or not.

[0112] The compounds herein may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds. In some embodiments, the compound is isotopically-labeled, such as an isotopically-labeled compound of the formula (I) or variations thereof described herein, where one or more atoms are replaced by an isotope of the same element. Exemplary isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, chlorine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 32P, 35S, 18F, 36Cl. Incorporation of heavier isotopes such as deuterium (2H or D) can afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example, increased in vivo half-life, hence may be preferred in some instances. As used herein, each instance of replacement of a hydrogen by deuterium is also a disclosure of replacing that hydrogen with tritium. As used herein, each instance of enrichment, substitution, or replacement of an atom with corresponding isotope of that atom encompasses isotopic enrichment levels of one of about: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99, 6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, or 100%, or a range between any two of the preceding percentages.

[0113] Isotopically-labeled compounds of the present invention can generally be prepared by standard methods and techniques known to those skilled in the art or by procedures similar to those described in the accompanying Examples substituting appropriate isotopically-labeled reagents in place of the corresponding non-labeled reagent.

[0114] In one aspect, provided herein is a method of treating a cancer, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of the compounds described herein, wherein the compounds provided herein can be formulated into pharmaceutical compositions using methods available in the art and those disclosed herein. Any of the compounds provided herein can be provided in the appropriate pharmaceutical composition and be administered by a suitable route of administration. In one embodiment, a pharmaceutical composition is provided that comprises a compound of Formula (X) wherein the composition comprises at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 75%, at least about 80%, at least about 85%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 99%, or 100%by weight a compound of Formula (I) compared to the total weight of all stereoisomers of Formula (X) and one, or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents.

[0115] In one embodiment, a pharmaceutical composition is provided that comprises a compound of Formula (I) wherein the composition is at least about 50%free, at least about 60%free, at least about 70%free, at least about 75%free, at least about 80%free, at least about 85%free, at least about 90%free, at least about 95%free, at least about 99%free, or 100%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer and one, or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (I) is about 85%-95%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (I) is about 90%-95%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (I) is about 85%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (I) is about 90%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (I) is about 95%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (I) is about 97%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (I) is 100%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer.

[0116] In one embodiment, a pharmaceutical composition is provided that comprises a compound of Formula (II) wherein the composition is at least about 50%free, at least about 60%free, at least about 70%free, at least about 75%free, at least about 80%free, at least about 85%free, at least about 90%free, at least about 95%free, at least about 99%free, or 100%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer and one, or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (II) is about 85%-95%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (II) is about 90%-95%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (II) is about 85%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (II) is about 90%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that  comprises a compound of Formula (II) is about 95%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (II) is about 97%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer. In one embodiment, the pharmaceutical composition that comprises a compound of Formula (II) is 100%free by weight of the opposite D-cysteine amino acid epimer.

[0117] The methods provided herein encompass administering pharmaceutical compositions comprising at least one compound provided herein and one or more compatible and pharmaceutically acceptable carriers. In this context, the term “pharmaceutically acceptable” means approved by a regulatory agency of the Federal, or state government, or listed in the U. S. Pharmacopeia, or other generally recognized pharmacopeia for use in animals, and in certain embodiments in humans. The term “carrier” includes a diluent, adjuvant (e.g., Freund’s adjuvant (complete and incomplete) ) , excipient, or vehicle with which the therapeutic is administered. Such pharmaceutical carriers can be sterile liquids, such as water and oils including petroleum, animal, vegetable, or oils of synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, and the like. Water can be used as a carrier when the pharmaceutical composition is administered intravenously. Saline solutions, and aqueous dextrose, and glycerol solutions can also be employed as liquid carriers, particularly for injectable solutions. Examples of suitable pharmaceutical carriers are described in Martin, E. W., Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[0118] In clinical practice the pharmaceutical compositions or compounds provided herein may be administered by any route known in the art. Exemplary routes of administration include, but are not limited to, oral, inhalation, sublingual, buccal, intraarterial, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, nasal, parenteral, pulmonary, and subcutaneous routes. In some embodiments, a pharmaceutical composition or compound provided herein is administered parenterally. In some embodiments, a pharmaceutical composition or compound provided herein is administered orally.

[0119] The compositions for parenteral administration can be emulsions or sterile solutions. Parenteral compositions may include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, and injectable organic esters (e.g., ethyl oleate) . These compositions can also contain wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents. Sterilization can be carried out in several ways, for example, using a bacteriological filter, via radiation, or via heating. Parenteral compositions can also be prepared in the form of sterile solid  compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water, or any other injectable sterile medium.

[0120] In some embodiments, a composition provided herein is a pharmaceutical composition or a single unit dosage form. Pharmaceutical compositions, and single unit dosage forms provided herein comprise a prophylactically, or therapeutically effective amount of one, or more prophylactic, or therapeutic compounds.

[0121] The pharmaceutical composition may comprise one or more pharmaceutical excipients. Any suitable pharmaceutical excipient may be used, wherein a person of ordinary skill in the art is capable of selecting suitable pharmaceutical excipients. Non-limiting examples of suitable excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, dried skim milk, glycerol, propylene glycol, water, ethanol, and the like. Whether a particular excipient is suitable for incorporation into a pharmaceutical composition, or dosage form depends on a variety of factors well known in the art including, but not limited to, the way in which the dosage form will be administered to a subject and the specific compound in the dosage form. The composition, or single unit dosage form, if desired, can also contain minor amounts of wetting, or emulsifying agents, or pH buffering agents. Accordingly, the pharmaceutical excipients provided below are intended to be illustrative, and not limiting. Additional pharmaceutical excipients include, for example, those described in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds. ) 6th Ed. (2009) , incorporated by reference herein in its entirety.

[0122] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises an anti-foaming agent. Any suitable anti-foaming agent may be used. In some aspects, the anti-foaming agent is selected from an alcohol, an ether, an oil, a wax, a silicone, a surfactant, and combinations thereof. In some aspects, the anti-foaming agent is selected from a mineral oil, a vegetable oil, ethylene bis stearamide, a paraffin wax, an ester wax, a fatty alcohol wax, a long-chain fatty alcohol, a fatty acid soap, a fatty acid ester, a silicon glycol, a fluorosilicone, a polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer, polydimethylsiloxane-silicon dioxide, ether, octyl alcohol, capryl alcohol, sorbitan trioleate, ethyl alcohol, 2-ethyl-hexanol, dimethicone, oleyl alcohol, simethicone, and combinations thereof.

[0123] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a co-solvent. Illustrative examples of co-solvents include, for example, ethanol, poly (ethylene) glycol, butylene glycol, dimethylacetamide, glycerin, and propylene glycol.

[0124] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a buffer. Illustrative examples of buffers include, for example, acetate, borate, carbonate, lactate, malate, phosphate, citrate, hydroxide, diethanolamine, monoethanolamine, glycine, methionine, guar gum, and monosodium glutamate.

[0125] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a carrier or filler. Illustrative examples of carriers, or fillers, include, for example, lactose, maltodextrin, mannitol, sorbitol, chitosan, stearic acid, xanthan gum, and guar gum.

[0126] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a surfactant. Illustrative examples of surfactants include, for example, d-alpha tocopherol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetrimide, cetylpyridinium chloride, docusate sodium, glyceryl behenate, glyceryl monooleate, lauric acid, macrogol 15 hydroxystearate, myristyl alcohol, phospholipids, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene stearates, polyoxylglycerides, sodium lauryl sulfate, sorbitan esters, and vitamin E polyethylene (glycol) succinate.

[0127] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises an anti-caking agent. Illustrative examples of anti-caking agents include, for example, calcium phosphate (tribasic) , hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and magnesium oxide.

[0128] Other excipients that may be used with the pharmaceutical compositions include, for example, albumin, antioxidants, antibacterial agents, antifungal agents, bioabsorbable polymers, chelating agents, controlled release agents, diluents, dispersing agents, dissolution enhancers, emulsifying agents, gelling agents, ointment bases, penetration enhancers, preservatives, solubilizing agents, solvents, stabilizing agents, and sugars. Specific examples of each of these agents are described, for example, in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds. ) 6th Ed. (2009) , The Pharmaceutical Press, incorporated by reference herein in its entirety.

[0129] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a solvent. In some aspects, the solvent is saline solution, such as a sterile isotonic saline solution, or dextrose solution. In some aspects, the solvent is water for injection.

[0130] Further provided herein are anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms comprising a compound, since, in some embodiments, water can facilitate the degradation of some compounds.

[0131] Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms provided herein can be prepared using anhydrous, or low moisture containing ingredients, and low moisture, or low humidity conditions. Pharmaceutical compositions and dosage forms that comprise lactose and at least one active ingredient that comprises a primary or secondary amine can be anhydrous if substantial contact with moisture and / or humidity is made during manufacturing, packaging, and / or storage is expected.

[0132] An anhydrous pharmaceutical composition can be prepared and stored such that its anhydrous nature is maintained. Accordingly, anhydrous compositions can be packaged using materials known to prevent exposure to water such that they can be included in suitable formulary kits. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, hermetically sealed foils, plastics, unit dose containers (e.g., vials) , blister packs, and strip packs.

[0133] Lactose-free compositions provided herein can comprise excipients that are well known in the art and are listed, for example, in the U. S. Pharmocopeia (USP) SP (III)  / NF (XVI) . In general, lactose-free compositions comprise an active ingredient, a binder / filler, and a lubricant in pharmaceutically compatible and pharmaceutically acceptable amounts. Exemplary lactose-free dosage forms comprise an active ingredient, microcrystalline cellulose, pre gelatinized starch, and magnesium stearate.

[0134] Also provided are pharmaceutical compositions and dosage forms that comprise one or more excipients that reduce the rate by which a compound will decompose. Such excipients, which are referred to herein as “stabilizers, ” include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers, or salt buffers.

[0135] Parenteral Dosage Forms

[0136] In certain embodiments, provided are parenteral dosage forms. Parenteral dosage forms can be administered to subjects by various routes including, but not limited to,  subcutaneous, intravenous (including bolus injection) , inhalation, intramuscular, and intraarterial. Because their administration typically bypasses subjects’ natural defenses against contaminants, parenteral dosage forms are typically sterile or capable of being sterilized prior to administration to a subject. Examples of parenteral dosage forms include, but are not limited to, solutions ready for injection, dry products ready to be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable vehicle for injection, suspensions ready for injection, emulsions, and atomized droplets ready to be inhaled.

[0137] Suitable vehicles that can be used to provide parenteral dosage forms are well known to those skilled in the art. Examples include, but are not limited to Water for Injection USP; aqueous vehicles such as, but not limited to, Sodium Chloride Injection, Ringer’s Injection, Dextrose Injection, Dextrose, and Sodium Chloride Injection, and Lactated Ringer’s Injection; water miscible vehicles such as, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; and non-aqueous vehicles such as, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzyl benzoate.

[0138] Dosage forms for drug delivery via inhalation include propellants, non-aqueous inhalers, dry powder inhalers, and jet or ultrasonic nebulizers.

[0139] Excipients that increase the solubility of one or more of the compounds disclosed herein can also be incorporated into the parenteral dosage forms.

[0140] Oral Dosage Forms

[0141] In certain embodiments, provided are oral dosage forms. Oral dosage forms can be administered to subjects by various routes including, but not limited to, sublingual, sublabial, and buccal. Typical dosage forms for oral administration includes a pill, a tablet, a capsule, a gel cap, a solution, a suspension, or an emulsion. The dosage form may also feature compartmentalization. For example, when the dosage form is a pill, tablet, or capsule, it may have different layers of material which have different excipients or different concentrations of excipients. For example, an enteric coated oral tablet may be used to enhance bioavailability of the compounds for an oral route of administration. The enteric coating will be a layer of excipient that allows the tablet to survive stomach acid. In one embodiment, the oral dosage form is an oral disintegrating tablet. In one embodiment, the oral dosage form is a chewable tablet.

[0142] Kits

[0143] In some embodiments, a compound provided herein is provided in the form of a kit (i.e., a packaged combination of reagents in predetermined amounts with instructions for performing a procedure) . In some embodiments, the procedure is a diagnostic assay. In certain embodiments, the procedure is a therapeutic procedure.

[0144] In some embodiments, the kit further comprises a solvent for the reconstitution of the compound. In some embodiments, the compound is provided in the form of a pharmaceutical composition.

[0145] In some embodiments, the kits can include a compound or composition provided herein, an optional second agent or composition, and instructions providing information to a health care provider regarding usage for treating the disorder. Instructions may be provided in printed form or in the form of an electronic medium such as a floppy disc, CD, or DVD, or in the form of a website address where such instructions may be obtained. A unit dose of a compound or a composition provided herein, or a second agent or composition, can include a dosage such that when administered to a subject, a therapeutically or prophylactically effective plasma level of the compound or composition can be maintained in the subject for at least one day. In some embodiments, a compound or composition can be included as a sterile aqueous pharmaceutical composition or dry powder (e.g., lyophilized) composition.

[0146] In some embodiments, suitable packaging is provided. As used herein, “packaging” includes a solid matrix, or material customarily used in a system, and is capable of holding within fixed limits a compound provided herein and / or a second agent suitable for administration to a subject. Such materials include, glass and plastic (e.g., polyethylene, polypropylene, and polycarbonate) bottles, vials, paper, plastic, plastic-foil laminated envelopes, and the like. If e-beam sterilization techniques are employed, the packaging should have sufficiently low density to permit sterilization of the contents.EXAMPLES

[0147] Unless otherwise noted, reagents and solvents were used as received from commercial suppliers.

[0148] Example 1. Drug distribution in tissues

[0149] The distribution of compound of Formula (II) in different organ tissues after administration was studied in mice. One week after inoculation, mice were randomly divided into 2 groups according to body weight and tumor size (fluorescence intensity) with 3 female mice in each group. The day of group administration was defined as day 0. The grouping situation and dosing regimen are shown in below Table 1-1. The results are summarized in Table 1-2 and FIGS. 1A-1C.

[0150] Table 1-1. Animal grouping and dosing scheme

[0151] Table 1-2. Distribution of compound of Formula (II) , peptide, and paclitaxel in different tissues.

[0152] *BLQ: below limit of quantification.

[0153] As shown in Table 1-2 and FIGS. 1A-1C, after the third I.P. or I.V. administration of compound of Formula (II) , compound of Formula (II) and its metabolites peptide and paclitaxel were distributed to the collected tissues at 2hr. For the distribution of compound of Formula (II) , the highest tissue exposure was observed in liver, and the exposure in liver via I.V. administration at lower dose was much higher than I.P. administration. The distribution profile of the metabolites, peptide and paclitaxel was similar. The result suggested, hepatic metabolism maybe the main route of drug elimination, which allows for easy and continuous release of the payload. This mechanism not only demonstrated the faster drug distribution and higher tissue exposure achieved by I.V. administration compared to I.P. administration, but also allowed for more sustained and slower release of paclitaxel after administration of compound of Formula (II) .

[0154] Furthermore, a brain to plasma ratio (B / P ratio) of about 8 was observed. This is significant as this is the measure for whether the administered drug can cross blood-brain barrier or not. This B / P ratio clearly demonstrated that compound of Formula (II) has the capability for cross-BBB delivery. This allows for particular advantages of compound of Formula (II) in treating brain-related cancers.

[0155] Example 2. In-Life Pharmacokinetics (PK) of Compound of Formula (II)

[0156] I.P. administration of compound of Formula (II) and paclitaxel in Mice

[0157] A 3-arm, single-dose PK study was conducted in CD-1 mice. Groups of 12 animals were administered an intraperitoneal (I.P. ) dose of either paclitaxel or compound of Formula (II) at different doses. Serial or terminal plasma samples (n=3 per timepoint) were collected from study animals at pre-determined times post-dose. Each mouse was serial bled 2 times (orbital bleeds) and one terminal bleed. The samples were collected in pre-chilled tubes for all steps. Upon completion of the in-life phase the samples were analyzed using LC-MS / MS. The detailed grouping and dosing schemes are shown in Table 2-1. The detailed PK parameters are shown in Table 2-2-1 and Table 2-2-2.

[0158] Table 2-1. Animal groups and dosing for PK study

[0159] *Dissolved paclitaxel in part dehydrated ethanol. When it was well dissolved, added one part cremophor EL mix well, to make 6mg / mL paclitaxel solution in cremphor EL / ethanol (same concentration as clinical injection solution) Then diluted the solution with 1X PBS to make a1mg / ml paclitaxel solution vortex for 20-30 seconds to make sure solution was clear (may precipitate after some hours so prepare fresh before dosing) . Filter the solution with 0.22um filter.

[0160] **Dissolved N1-109 in 1X PBS, mixed well. Filtered the solution with 0.22 μM filter, then aliquoted them to 3vials, 2 mL / vial.

[0161] ***Doses of N1-109 at 9.6 and 38.4 mg / kg, represented the doses of active ingredient of 5.9 and 23.8 mg / kg.

[0162] Table 2-2-1 PK results from in-life study

[0163] Table 2-2-2 PK results from in-life study

[0164] As indicated by Table 2-2-1 and Table 2-2-2, after a single dose of compound of Formula (II) by I.P. administration from 5.9 to 23.8 mg / kg, the system exposure of compound of Formula (II) increased more than dose proportionally as dose levels increased, while the system exposure of Paclitaxel, the metabolite of compound of Formula (II) , increased less than dose proportionally as dose levels increased. T1 / 2 was from 19.1～21.7 hours at this tow doses.

[0165] After a single dose of neat Paclitaxel at 10 mg / kg by I.P. administration, the Cmax of Paclitaxel was 713 nmol / L, which was much higher than the compound of Formula (II) administered at the dose of 23.8mg / kg (equivalent to Paclitaxel at the dose of 10 mg / kg) . In the meanwhile, surprisingly, the AUC of Paclitaxel was 1883 h*nmol / L, which was much lower than that of the compound of Formula (II) administered at the dose of 23.8mg / kg.

[0166] These results collectively suggested that, at equivalent dose level of Paclitaxel, compound of Formula (II) could have higher safety and longer efficacy compared to Paclitaxel. This could potentially allow for lower dosing and reduced toxicity.

[0167] I.P. and I.V. administration of compound of Formula (II) in Rats

[0168] A two arm, single-dose study was conducted in male SD rats. Two groups of rats weighing approximately 300 grams were administered with compound of Formula (II) in saline. Dosing schemes are summarized in Table 2-3. Plasma samples were collected at time points also described in the Table 2-3.

[0169] Table 2-3. Animal groups, dosing scheme, and sample timepoint

[0170] *Dissolved compound of Formula (II) in 1× PBS and mixed well. Filtered the solution with 0.22 μM filter, then aliquoted the solution samples to 3 vials, 2 mL / vial.

[0171] **Dose of compound of Formula (II) at 9.6 mg / kg represents the dose of active ingredient of 5.9 mg / kg.

[0172] Once samples were collected, they were mixed gently by inversion and immediately placed in an ice bath until they were centrifuged (refrigerated) and then plasma was harvested and frozen at -80 ℃. Following the in-life study, samples were further processed analyzed using LC-MS / MS and concentrations were calculated. The results are summarized in Table 2-4.

[0173] Table 2-4. PK profile in Male SD Rats by I.P. and I.V. administration

[0174] As shown in Table 2-4, after a single dose of compound of Formula (II) by I.V. or I.P. administration at 5.9 mg / kg, the Cmax and AUC of compound of Formula (II) by I.V. administration was much higher than IP administration, so did its metabolite Paclitaxel. The T1 / 2 of compound of Formula (II) by I.V. administration was much longer than I.P. administration, so did its metabolite Paclitaxel. Vss of Paclitaxel by I.V. administration was 432 L / kg, which suggested the wide biodistribution.

[0175] I.P. and I.V. administration of compound of Formula (II) in Dogs

[0176] A two arm, single-dose study was conducted in Beagle dogs. Two groups of dogs weighing approximately 10 kg were administered with compound of Formula (II) in 0.9%saline. Dosing schemes are summarized in Table 2-5. Plasma samples were collected at time points also described in the Table 2-5.

[0177] Table 2-5. Animal groups, dosing scheme, and sample timepoint

[0178] *Dissolved compound of Formula (II) in 0.9%Saline and mixed well. Filtered the solution with 0.22 μM filter.

[0179] **All the dosing samples were clear solutions. Sample for I.V. pH=5.75; sample for I.P. pH=5.96.

[0180] Once samples were collected, they were mixed gently by inversion and immediately placed in an ice bath until they were centrifuged (refrigerated) and then plasma was harvested and frozen at -80 ℃. Following the in-life study, samples were processed and analyzed using LC-MS / MS to determine plasma concentration. Results are shown in Table 2-6.

[0181] Table 2-6. PK profile in Male Beagle Dog by I.P. and I.V. administration

[0182] As shown in Table 2-6, after a single dose of compound of Formula (II) by I.V. or I.P. administration, the elimination of compound of Formula (II) was fast, with T1 / 2 of 0.46 or 0.79 hours. In contrast, the elimination of released peptide and paclitaxel, the metabolite of compound of Formula (II) , was at T1 / 2 of 14.1 to 29.8 hours, which were much longer than reported T1 / 2 of directly administered paclitaxel. The bioavailability of I.P. administration was 30.5%.

[0183] After dose normalization of I.V. and I.P. administration, similarly to rats PK data, the systemic exposure of compound of Formula (II) by I.V. administration was much higher than I.P. administration. The peptide after dose normalization had a higher systemic exposure, a lower Cmax (about 32%) , and higher AUC (about 136%) under I.P. administration than I.V. administration. This was probably because the elimination of peptide was slower after I.P. administration. In contrast, the paclitaxel after dose normalization had a lower systemic exposure, a lower Cmax (about 70%) , and lower AUC (about 78%) under I.P. administration than I.V. administration.

[0184] Comparison between PK parameters in different species is summarized in Table 2-7 and Table 2-8. As suggested by Table 2-7 and Table 2-8, for I.P. administration, PK profiles of mice was observed to be very different from those of rats and dogs. The systemic exposure and release of paclitaxel were higher in mice than rats or dogs. For I.V. administration, a higher  systemic exposure of compound of Formula (II) and paclitaxel was observed in rats compared to mice or dogs, while a similar release level of paclitaxel was observed in mice, rats, and dogs.

[0185] Table 2-7. PK parameters in different species (I.P. administration)

[0186] Table 2-8. PK parameters in different species (I.V. administration)

[0187] Example 3. Stability of compound of Formula (II)

[0188] To further optimize dosing parameters for compound of Formula (II) , the stability of compound of Formula (II) in buffer solutions and plasma of different species are tested.

[0189] Working solution of Compound of Formula (II) (1 mM) were prepared. Buffer solution (199 μL) was prepared and divided into seven incubation tubes. The tubes were then pre-warmed at 37℃ for 15 minutes. The 1 mM Compound of Formula (II) working solution was added to seven incubation tubes (1 μL each) for a final concentration of 5 μM. Each samples was incubated at 37℃ for 0, 4, 8, 24, 48, 72, or 120 hours. The assay was performed in duplicate. After incubation for 0, 4, 8, 24, 48, 72 or 120 hours, reactions were quenched by the addition of 1000 μL methanol (pre-cool treatment under 4℃) with 2%FA containing internal standards. All samples were vortexed for 10 minutes. 150 μL of the supernatant from each sample was transferred to a new plate. 150 μL of pure water was added to each sample for analysis by LC-MS / MS (cooler temperature: 15℃) . All calculations were carried out using Microsoft Excel. Peak area ratios were determined from extracted ion chromatograms. Percent compounds remaining at each time point were calculated by the following equation: Remaining Percentage t min (%) = (Peak Area Ratio t min  / Peak Area Ratio 0 min) × 100

[0190] wherein

[0191] Peak Area Ratio t min is peak area ratio of test compounds at t min; and

[0192] Peak Area Ratio 0 min is peak area ratio of test compounds at zero time point.

[0193] The slope value, k, was determined by linear regression of the natural logarithm of the remaining percentage of the parent drug vs. incubation time curve.

[0194] The in vitro half-life (in vitro t1 / 2) was determined from the slope value: in vitro t1 / 2 = (0.693  / k)

[0195] Appearance of Taxol concentration (nM) = Peak Area Ratio t min / Peak Area Ratio (Taxol: 5 μM) × 5000

[0196] %Appearance of Taxol = Peak Area Ratiot min / Peak Area Ratio (Taxol: 5 μM) × 100

[0197] The rules for data processing are shown in Table 3-1.

[0198] Table 3-1. Processing Rules for Data Processing

[0199] The results of compound of Formula (II) stability in buffer are shown in Table 3-2 and FIG. 2.

[0200] Table 3-2

[0201] *working solution is DMSO

[0202] For plasma stability, working solutions of compound of Formula (II) were prepared in PBS (pH 7.4) . Propantheline was used as positive control for human, monkey, dog and mouse plasma in the assay. Mevinolin was used as positive control for rat plasma in this assay. 1 mM propantheline working solution was prepared in acetonitrile. 1 mM mevinolin working solution was prepared in DMSO. Incubation buffer of 475 μL plasma for each cell was added into the incubation plate and pre-warmed at 37℃ for 15 minutes. After the pre-incubation, 25 μL of working solution (test compounds or control compounds) was spiked to plasma. For compound of Formula (II) , the final concentration of organic concentration was 0%. For Taxol, the final concentration of organic solvents was 0.25%. The assay was performed in duplicate. The reaction samples were incubated at 37℃. Aliquots of 50 μL were taken from the reaction samples at 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours. The reactions were stopped by the addition of 450 μL of ice-cold quench solution (methanol with 2%FA containing internal standards) . All samples were vortexed for 10 minutes, following by centrifugation at 3, 220 g for 30 minutes to precipitate proteins. 100 μL of the supernatant from each well was transferred to a new plate. The supernatant was diluted with ultrapure water. Samples were analyzed by LC-MS / MS. All calculations were carried out using Microsoft Excel. Peak area ratios were  determined from extracted ion chromatograms. Percent compounds remaining at each time point were calculated by the following equation:

[0203] Remaining Percentage t min (%) =Peak Area Ratio t min / Peak Area Ratio 0 min × 100

[0204] wherein

[0205] Peak Area Ratio t min is peak area ratio of control and test compounds at t min; and

[0206] Peak Area Ratio 0 min is peak area ratio of control and test compounds at zero time point.

[0207] The slope value, k, was determined by linear regression of the natural logarithm of the remaining percentage of the parent drug vs. incubation time curve.

[0208] The in vitro half-life (in vitro t1 / 2) was determined from the slope value: in vitro t1 / 2 = (0.693  / k)

[0209] The rules for data processing are shown in Table 3-3.

[0210] Table 3-3. Processing Rules for Data Processing

[0211] The results are shown in Table 3-4 and FIG. 3. The longer half-life in plasma in different species of Compound of Formula (II) suggests that Compound of Formula (II) could be stable than Compound 5 in vivo.

[0212] Example 4. Efficacy of Compound of Formula (II) against brain cancer

[0213] Cell Culture: Luciferase marked NCI-H460-luc2 human intracranial cells were maintained in vitro as a monolayer culture in ATCC formulated RPMI1640 medium supplemented with 10%heat inactivated fetal bovine serum, 100 U / mL penicillin and 100 μg / mL streptomycin at 37 ℃ in an atmosphere of 5 %CO2 in air. The tumor cells were routinely subcultured twice weekly by trypsin-EDTA treatment. The cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for tumor inoculation.

[0214] Tumor Inoculation and Animal Grouping: Female BALB / c nude mice were anesthetized with avertin (20 μL / g) . The animals were dosed intraperitoneally with 10 mg / kg of carprofen 30 minutes post-surgery for pain relief.

[0215] The anesthetized mouse was properly positioned. The surgical area was prepped with 70%ethanol solution. Using a sterile scalpel, a sagittal incision was made over the parieto-occipital bone, approximately 1 cm long. The exposed skull surface was then cleaned using a cotton swab soaked in 0.9%saline. Prior to tumor cell injection, a sterile 25 gauge sharp needle was used to puncture the skull at 2 mm to the right of the bregma and 1 mm anterior to the coronal suture, thereby creating an opening for the injection of tumor cells. Prior to drawing cells into the syringe, the contents of the cell suspension was mixed by tapping with finger. The syringe was loaded with the desired amount of cell suspension, and extra care was taken to avoid air bubbles. The outside of syringe was then cleaned with an alcohol swab to wipe the exterior free of any adherent cells, which helped to prevent extracranial tumor establishment and growth. To ensure that the appropriate injection depth was achieved, a 3 mm length was cut off on pointed end of a P20 pipetteman tip by a scalpel. This section of the tip was fitted over the syringe to limit the injection depth, and to ensure that the tip of the syringe needle was 3 mm from the underside of the skull. The syringe was placed perpendicular to the skull, in the hole previously created. And the cell suspension was slowly injected (a 3 μL suspension contains 1 x 105 NCI-H460-luc2 cells in 20%Matrigel should be injected over a 1 minute period) . Intraventricular injection of cells and subsequent spinal dissemination was prevented by appropriate angle of syringe insertion. Upon completion of injection, the needle was left in place for another minute, and then slowly withdrawn. The hole as closed with medical anastomotic glue (OB) . Using forceps, the scalp was drawn together over the skull and the incision was closed with surgical suture. The mice were kept warm until completely recovered from anesthesia.

[0216] Animals were selected and randomized (based on their bioluminescence density) on day 4 after tumor implantation. Treatment was initiated according to the predetermined regimen as shown in Table 4-1.

[0217] Observations: During routine monitoring, the animals were checked daily for any effects of tumor growth and treatments on normal behavior such as mobility, food and water consumption (by looking only) , body weight gain / loss (body weights were measured twice weekly or daily) , eye / hair matting and any other abnormal effect stated in the protocol. Death and observed clinical signs were recorded on the basis of the numbers of animals within each subset.

[0218] Bioluminescence Measurements and Endpoints: The surgically inoculated mice were weighed and intraperitoneally administered luciferin at a dose of 150 mg / kg. Ten to fifteen minutes after the luciferin injection, the animals were pre-anesthetized with the mixture gas of oxygen and isoflurane. When the animals were in a complete anesthetic state, the mice were moved into the imaging chamber for bioluminescence measurements with an IVIS (Lumina II) imaging system.

[0219] The major endpoint was to determine if the tumor bioluminescence growth can be delayed, decreased, or vanished. The body weights were measured twice weekly or once a day when the mice showed obvious morbidity. The bioluminescence of the whole animal body, including primary and metastatic tumors, was measured and recorded once per week according to protocol (bioluminescence data not shown) . Animals showing moribund with obvious body weight loss over 20%, or unreachable diet normally, or paralyzed were defined as dying.

[0220] Median survival time (Days) of each group were calculated based on the survival time of the animal within, increased life span (ILS) was analyzed according to the median survival time in treatment groups and vehicle group.

[0221] Statistical Analysis: All animals still survived at day 7 post grouping, thus statistical analysis of difference in bioluminescence among the groups was conducted on the data obtained on the 7th day after drug dosing by T-Test. All data analyzed using SPSS 17.0. p <0.05 was considered to be statistically significant.

[0222] The survival time was analyzed by Kaplan-Meier method. The event of interest was the animal death. The survival time was defined as the time from the start of dosing to death.  For each group, the median survival time and corresponding 95%confidence interval were calculated. The Kaplan-Meier curves were also constructed for each group and the Log-rank test was used to compare survival curves between groups.

[0223] Survival Time: The effects of Compound of Formula (II) and Paclitaxel (Taxol) treatment on the survival of NCI-H460-luc2 human intracranial model in female BALB / c nude mice were shown in Table 4-1. At the end point, one mouse in Compound of Formula (II) 38.4 mg / kg group was still alive.

[0224] Survival for animals in each group is shown in FIG. 4 and Table 4-1. Median survival time (MST) value of the vehicle group was 14 days. The MST value for Paclitaxel (10 mg / kg) and Compound of Formula (II) (38.4 mg / kg) groups were 10 days (95%confidence interval: 7.60-12.40 days) and 14 days (95%confidence interval: 11.61-16.39 days) , respectively.

[0225] Table 4-1. Effects of Compound of Formula (II) and Taxol on the survival time (MST)

[0226] a. Medium Survival Time (MST) ± SEM.

[0227] b. p value was obtained by comparison of treatment groups with vehicle group.

[0228] c. p value was obtained by comparison of treatment groups with Paclitaxel 10 mg / kg group.

[0229] d. p value was obtained by comparison of treatment groups with Compound of Formula (II) 9.6 mg / kg group.

[0230] e. p value was obtained by comparison of treatment groups with Compound of Formula (II) 19.2 mg / kg group.

[0231] Equivalents

[0232] The disclosure set forth above may encompass multiple distinct embodiments with independent utility. Although each of these embodiments has been disclosed, the specific embodiments thereof as disclosed and illustrated herein are not to be considered in a limiting  sense, because numerous variations are possible. The subject matter of the embodiments includes all novel and nonobvious combinations and subcombinations of the various elements, features, functions, and / or properties disclosed herein. The following claims particularly point out certain combinations and subcombinations regarded as novel and nonobvious. Alternative embodiments as in other combinations and subcombinations of features, functions, elements, and / or properties may be claimed in this application, in applications claiming priority from this application, or in related applications. Such claims, whether directed to a different embodiment or to the same embodiment, and whether broader, narrower, equal, or different in scope in comparison to the original claims, also are regarded as included within the subject matter of this disclosure.

[0233] One or more features from any embodiments described herein or in the figures may be combined with one or more features of any other embodiments described herein or in the figures without departing from the scope of this disclosure.

[0234] All publications, patents and patent applications cited in this specification are herein incorporated by reference as if each individual publication or patent application were specifically and individually indicated to be incorporated by reference. Although the foregoing disclosure has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it will be readily apparent to those of ordinary skill in the art in light of the teachings of this disclosure that certain changes and modifications may be made thereto without departing from the spirit or scope of the appended claims.

Claims

1.A method of treating a proliferative, dermatological, or ophthalmological disease or disorder, comprising intravenously administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein n is an integer from 1-20.2.The method of claim 1, wherein the effective amount is administrated in a single dose or multiple dose.3.A method of treating a proliferative, dermatological, or ophthalmological disease or disorder, comprising administering to a subject in need thereof multiple doses of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein n is an integer from 1-20, and each dose is indepedently greater than 0.1 mg / kg.4.The method of any one of claims 1-3, wherein each dose is indepedently between 0.1 mg / kg and 15 mg / kg.5.The method of claim 2 or 3, the mutiple doses are administrated monthly, biweekly, weekly, twice weekly, three times weekly, four times weekly, or daily.6.The method of claim 5, wherein the mutiple doses are administrated daily.7.The method of claim 5, wherein the mutiple doses are administrated every three weeks.8.The method of claim 3, wherein the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administred intraperitoneally or intravenously.9.The method of claim 8, wherein the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administred intravenously.10.The method of any one of claims 1-3, wherein the proliferative, dermatological, or ophthalmological disease or disorder is a cancer.11.The method of claim 10, wherein the cancer is brain cancer, liver cancer, lung cancer, ovarian cancer, gastric cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, oral cancer, or maxillofacial cancer.12.The method of claim 10, wherein the cancer is brain cancer.13.The method of any one of claims 1-3, wherein n is 8.14.The method of any one of claims 1-3, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Images