Bispecific car t-cells targeting solid tumor
Patent Information
- Application Number
- JP2024172910
- Authority / Receiving Office
- JP · JP
- Patent Type
- Applications
- Current Assignee / Owner
- Priority Date
- 2015-08-07
- Filing Date
- 2024-10-02
- Publication Date
- 2025-01-07
- Estimated Expiration
- Not applicable · inactive patent
AI Technical Summary
【0028】 第20の態様において、対象の、B細胞に関連しない疾患を治療、緩和または抑制する方法が提供される。前記方法は、B細胞関連疾患を有さない治療対象を特定すること、ならびに本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞、本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上によって製造された細胞、および本明細書に記載の実施形態のいずれかによる組成物の1種以上を、治療を目的として対象に導入、提供または投与することを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記方法は、B細胞上のリガンドに特異的であり、かつインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1の結合ドメインと、固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2の結合ドメインとを含む二重特異性キメラ抗原受容体をコードする第1の核酸を含むベクターを細胞に導入すること;前記細胞を増殖させること;ならびに前記細胞を単離することを含む。いくつかの実施形態において、前記ベクターはプラスミドまたはミニサークルトランスポゾンである。いくつかの実施形態において、第1の核酸は、第1の逆方向末端反復遺伝子配列と第2の逆方向末端反復遺伝子配列との間に位置する。いくつかの実施形態において、第1の逆方向末端反復遺伝子配列および第2の逆方向末端反復遺伝子配列は、Sleeping Beautyトランスポゾンの逆方向反復配列またはPiggyBacトランスポゾンの逆方向反復配列である。いくつかの実施形態において、前記方法は、Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースをコードするベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞の1種以上を含む。いくつかの実施形態において、前記細胞は、第1のキメラ抗原受容体と第2のキメラ抗原受容体またはTcRとを含む。いくつかの実施形態において、前記細胞は、二重特異性キメラ抗原受容体を含み、該二重特異性キメラ抗原受容体は2つの結合ドメインを含み、第1の結合ドメインが、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2の結合ドメインが腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体は、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるエフェクター細胞の増殖および活性化を促進し、第2のキメラ抗原受容体またはTcRは、腫瘍上のリガンドに特異的である。いくつかの実施形態において、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、腫瘍上の前記リガンドは、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRは、前記細胞において誘導発現される。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRの発現は調節因子の制御下にある。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体は、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、第2のキメラ抗原受容体またはTcRは、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、第1のマーカータンパク質は第1のキメラ抗原受容体と共発現され、第2のマーカータンパク質は第2のキメラ抗原受容体またはTcRと共発現される。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質はEGFRtであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質はHer2tgであるか;または第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質はHer2tgであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質はEGFRtである。いくつかの実施形態において、前記細胞は、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記細胞は治療用可溶性タンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は恒常性サイトカインであり、該恒常性サイトカインはIL2、IL7、IL12またはIL15である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体はB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2のキメラ抗原受容体はL1CAMに特異的であり、第1および第2のキメラ抗原受容体は、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体はB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2のキメラ抗原受容体はROR1に特異的であり、第1および第2のキメラ抗原受容体は、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態において、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、腫瘍上の前記リガンドは、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインおよび第2の結合ドメインは、抗体もしくはその一部、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、前記細胞は、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記細胞は治療用可溶性タンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は恒常性サイトカインであり、該恒常性サイトカインはIL2、IL7、IL12またはIL15である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体はB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2のキメラ抗原受容体はL1CAMに特異的であり、第1および第2のキメラ抗原受容体は、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体はB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2のキメラ抗原受容体はROR1に特異的であり、第1および第2のキメラ抗原受容体は、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含む。 いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインはB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2の結合ドメインはL1CAMに特異的である。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインはB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2の結合ドメインはROR1に特異的である。いくつかの実施形態において、前記組成物は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞、および本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞の1種以上を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、細胞傷害性CD8+Tリンパ球および/またはCD4+Tヘルパーリンパ球を含み;前記細胞傷害性CD8+Tリンパ球は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択され;前記CD4+Tヘルパーリンパ球は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、前記組成物中のCD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:10~10:1である。いくつかの実施形態において、CD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:1である。いくつかの実施形態において、前記対象はB細胞関連疾患を有していない。いくつかの実施形態において、前記対象は、B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔(胸腺)原発大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性濾胞辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、皮膚原発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫-下肢型、高齢者EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、HHV8多中心性キャッスルマン病随伴大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型·バーキット中間型分類不能B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型·ホジキン中間型分類不能B細胞リンパ腫、または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫のいずれにも罹患していない。いくつかの実施形態において、前記疾患はがんである。いくつかの実施形態において、前記疾患は感染症であり、該感染症は細菌性感染症またはウイルス性感染症である。いくつかの実施形態において、前記がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記固形腫瘍は、乳癌、脳腫瘍、肺癌、肝臓癌、胃癌、脾臓癌、大腸癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、肉腫、神経芽腫および卵巣癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、前記対象は不応性再発神経芽腫を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、B細胞に関連しない疾患の治療、抗がん療法、抗感染症療法、抗菌療法、抗ウイルス療法または抗腫瘍療法を受けるべき対象として特定または選択される。いくつかの実施形態において、前記方法は、B細胞に関連しない前記疾患、がん、感染症、細菌性感染症、ウイルス性感染症または腫瘍の抑制を測定または評価することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載の実施形態による細胞、本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞、および本明細書に記載の実施形態のいずれかによる組成物の1種以上を、治療を目的として前記対象に導入、提供または投与する前、その最中、またはその後に、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、補助療法(放射線療法および/または外科手術など)などのさらなる治療剤を前記対象に導入、提供または投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞、および本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞の1種以上を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、細胞傷害性CD8+Tリンパ球および/またはCD4+Tヘルパーリンパ球を含み;前記細胞傷害性CD8+Tリンパ球は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択され;前記CD4+Tヘルパーリンパ球は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、前記組成物中のCD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:10~10:1である。いくつかの実施形態において、CD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:1である。いくつかの実施形態において、前記細胞または前記組成物は、養子細胞移入によって前記対象に導入、提供、または投与される。いくつかの実施形態において、前記方法は、キメラ抗原受容体またはTcRの発現を誘導する薬物を導入、提供または投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記薬物はステロイドである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記対象は哺乳動物種である。いくつかの実施形態において、前記対象は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、霊長類またはヒトである。いくつかの実施形態において、前記対象はヒトである。いくつかの実施形態において、前記対象の年齢は小児年齢である。いくつかの実施形態において、前記方法は、サイトカインストームまたはB細胞無形成の症状の有無について前記対象を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記対象にプロドラッグを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記プロドラッグは、アービタックス、ハーセプチン、ガンシクロビル、FK506または二量体化誘導化学物質である。いくつかの実施形態において、前記方法は、不応性再発神経芽腫に罹患している対象に、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞を投与することを含む。
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Figure 2025000906000001_ABST
Abstract
Claims
[Claim 1] The invention described herein.