Nitrogen-containing macrocyclic compounds, pharmaceutical composition and use thereof

Abstract

The present invention discloses nitrogen-containing macrocyclic compounds, pharmaceutical composition and use thereof. The present invention provides a compound represented by formula 0, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the present disclosure are orally bioavailable pan-RAS inhibitors which can target a wider range of RAS mutations than traditional mutant-selective RAS inhibitors, and have high exposure, long half-life and good pharmacokinetic properties, may be useful for the treatment of RAS-driven cancers and effective in patients who have not responded to other therapies.

Description

Nitrogen-containing Macrocyclic Compounds, Pharmaceutical Composition and Use ThereofField of Invention

[0001] The present invention relates to nitrogen-containing macrocyclic compounds, pharmaceutical composition and use thereof.

[0002] Prior Arts

[0003] RAS proteins belong to a protein superfamily of small GTPase that has an essential role in signal transduction and cellular proliferation. Alterations in RAS proteins, which include KRAS, HRAS and NRAS, commonly occur during oncogenesis (～ 30%of tumors) . Approximately 85%of RAS-driven cancers are caused by mutations in the KRAS isoform, which are associated with some of the deadliest cancers, including non-small-cell lung cancer (NSCLC) , pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) , and colorectal cancer (CRC) (Nat Rev Drug Discov. 2014; 13 (11) : 828-851. ) . The majority of oncogenic RAS mutations occurs in hotspots at codons 12, 13, and 61, resulting in the impairment of GTP hydrolysis activity and the more RAS is in GTP-bound (ON) status. As a result, oncogenic signaling pathways are constantly activated leading to cell proliferation and survival (Nat. Commun. 2021, 12 (1) : 1808) . Among KRAS-driven tumors, over 80%of all oncogenic mutations occur at codon 12, with the most common mutations being KRASG12C, KRASG12D and KRASG12V (Cancer Res. 2012; 72 (10) : 2457-2467) .

[0004] RAS proteins can response to different stimuli and activate multiple signaling pathways, including RAS-RAF-MEK-ERK mitogen-activated kinase signaling (MAPK) pathway, PI3K / AKT pathway, and other signaling pathways (Signal Transduct Target Ther. 2021; 6 (1) : 386) . Normally, RAS proteins cycle between an inactive, GDP-bound (OFF) state and an active, GTP-bound (ON) state to regulate cell growth, proliferation, differentiation, and survival; essentially controlling key aspects of the cell cycle and signaling pathways. (Science. 1990; 247 (4945) : 939-945) . However, mutations in RAS genes lead to a markedly increased ratio of RAS-GTP to RAS-GDP and lock RAS proteins ina constitutive activate state (Cancer Discov. 2022; 12 (4) : 899-912) .

[0005] KRAS has been considered an ‘undruggable’ therapeutic target owing to a lack of pharmacologically targetable pockets. A major breakthrough in KRAS targeting is the discovery of inhibitors binding covalently and selectively to OFF-state KRASG12C. Despite the initial success of KRAS G12C inhibitors like sotorasib and adagrasib in the treatment of NSCLC, acquired resistance as well as adaptive resistance eventually occur in most patients, with a median progression-free survival (PFS) of ～6 months (Ther Adv Med Oncol. 2023; 15: 17588359231160141; N Engl J Med. 2021; 384 (25) : 2382-2393; Nature. 2020; 577 (7790) : 421-425; Nat Commun. 2024; 15 (1) : 7554) . In addition, KRAS G12C inhibitors only cover a small fraction of RAS mutations, over 85%of all RAS-mutated or wild-type amplified cancers still lack effective therapies (Nat Rev Clin Oncol. 2022; 19 (10) : 637-655) . There remains a high unmet medical need in RAS-mutated cancers.

[0006] Content of the Present Invention

[0007] The present invention relates to nitrogen-containing macrocyclic compounds, pharmaceutical composition and use thereof. The compounds of the present disclosure are orally bioavailable pan-RAS inhibitors which can target a wider range of RAS mutations than traditional mutant-selective RAS inhibitors, and have high exposure, long half-life and good pharmacokinetic properties, may be useful for the treatment of RAS-driven cancers and effective in patients who have not responded to other therapies.

[0008] The present invention relates to novel compounds represented by formula 0, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0009] wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) or (viii) ,

[0010] (i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0011] (ii)  wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-,  n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0012] (iii)  wherein Z2 is -O-, -NH, -S-, or n3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0013] (iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered bridged cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0014] (v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0015] (vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2 ;

[0016] (vii) a 6-10 membered aryl;

[0017] (viii) null;

[0018] each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered cycloalkenyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered heterocycloalkenyl,  wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl,  optionally substituted by one, two or three R11; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-6 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0019] each occurrence of R11 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, or oxo (=O) ;

[0020] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0021] L3 is a bond, or

[0022] ring D is a 5-10 membered heteroaryl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0023] R7 is independently a halogen, a oxo (=O) , a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, a a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a -O-3-6 membered cycloalkyl and a -O-3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -O-3-6 membered cycloalkyl and the -O-3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R71; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0024] each occurrence of R71 is independently a halogen, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 or -D;

[0025] s is 1, 2 or 3;

[0026] or, one of R7 is connected to R2 via - (CRaRb) q1-;

[0027] Ra and Rb are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C1-6 haloalkoxy;

[0028] q1 is 3, 4, 5, 6 or 7;

[0029] zero or one -CRaRb-is replaced with -O-, or -NRa-;

[0030] Y is N, C, or CH;

[0031] each of A1, A2, A3 and A4 is independently N, C or CH;

[0032] R2 is a C1-6 alkyl or a C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy independently and optionally substituted by one, two or three R21;

[0033] each occurrence of R21 is independently halogen, -OH, -CN, or D;

[0034] L2 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;

[0035] ring C is a 5-10 membered heteroaryl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0036] RC is independently a halogen, oxo (=O) , a C1-4 alkyl, or a C1-4 alkoxy;

[0037] t is 0, 1, 2 or 3;

[0038] ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0039] each occurrence of the R3 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a 3-6 membered cycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the number of heteroatom is 1 or 2, the heteroatom is N, O or S, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one, two or three R31;

[0040] each occurrence of R31is independently halogen, -OH, -CN, or D;

[0041] n is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0042] each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents, each of the substituent is independently a halogen, a C1-6 alkyl, or a C1-6 haloalkyl;

[0043] L1 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;

[0044] wherein the compound represented by formula 0 satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :

[0045] (a) ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , (viii) , or (ix) , the other groups are defined as above;

[0046] (i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0047] (ii)  wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-,  n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0048] (iii)  wherein Z2 is -O-, -S-, or n3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0049] (iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered bridged cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0050] (v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0051] (vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2;

[0052] (vii) a 6-10 membered aryl;

[0053] (viii)

[0054] (ix) null;

[0055] and when ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , or (viii) , L3 is a bond, when ring A is (ix) , L3 is

[0056] (b)  is R22 is C1-6 alkoxy, and the other groups are defined as above;

[0057] (c) ring D is X is CH, or CRX; wherein RX is a halogen, -OH, -CN, or -CF3; wherein “a” represents the position connected with the other groups are defined as above;

[0058] (d) at least one of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; the other groups are defined as above.

[0059] The present invention relates to novel compounds represented by formula 0, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0060] wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) or (viii) ,

[0061] (i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0062] (ii)  wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-,  n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0063] (iii)  wherein Z2 is -O-, -NH, -S-, or n3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0064] (iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered bridged cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0065] (v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0066] (vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2 ;

[0067] (vii) a 6-10 membered aryl;

[0068] (viii) null;

[0069] each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered cycloalkenyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered heterocycloalkenyl,  wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl,  optionally substituted by one, two or three R11; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-6 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0070] each occurrence of R11 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, or oxo (=O) ;

[0071] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0072] L3 is a bond, or

[0073] ring D is a 5-10 membered heteroaryl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0074] R7 is independently a halogen, a oxo (=O) , a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, a a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a -O-3-6 membered cycloalkyl and a -O-3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -O-3-6 membered cycloalkyl and the -O-3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R71; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0075] each occurrence of R71 is independently a halogen, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 or -D;

[0076] s is 1, 2 or 3;

[0077] Y is N, C, or CH;

[0078] each of A1, A2, A3 and A4 is independently N, C or CH;

[0079] R2 is a C1-6 alkyl or a C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy independently and optionally substituted by one, two or three R21;

[0080] each occurrence of R21 is independently halogen, -OH, -CN, or D;

[0081] L2 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;

[0082] ring C is a 5-10 membered heteroaryl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0083] RC is independently a halogen, oxo (=O) , a C1-4 alkyl, or a C1-4 alkoxy;

[0084] t is 0, 1, 2 or 3;

[0085] ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0086] each occurrence of the R3 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a 3-6 membered cycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the number of heteroatom is 1 or 2, the heteroatom is N, O or S, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one, two or three R31;

[0087] each occurrence of R31is independently halogen, -OH, -CN, or D;

[0088] n is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0089] each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents, each of the substituent is independently a halogen, a C1-6 alkyl, or a C1-6 haloalkyl;

[0090] L1 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;

[0091] wherein the compound represented by formula 0 satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :

[0092] (a) ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , (viii) , or (ix) , the other groups are defined as above;

[0093] (i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0094] (ii)  wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-,  n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0095] (iii)  wherein Z2 is -O-, -S-, or n3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0096] (iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered bridged cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0097] (v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0098] (vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2;

[0099] (vii) a 6-10 membered aryl;

[0100] (viii)

[0101] (ix) null;

[0102] and when ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , or (viii) , L3 is a bond, when ring A is (ix) , L3 is

[0103] (b)  is R22 is C1-6 alkoxy, and the other groups are defined as above;

[0104] (c) ring D is X is CH, or CRX; wherein RX is a halogen, -OH, -CN, or -CF3; wherein “a” represents the position connected with the other groups are defined as above;

[0105] (d) at least one of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; the other groups are defined as above.

[0106] The present invention relates to novel compounds represented by formula 0-1, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0107] wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , or (iv) ,

[0108] (i)  n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0109] (ii) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0110] (iii) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is N, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0111] (iv) a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0112] each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered cycloalkenyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered heterocycloalkenyl,  wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl,  optionally substituted by one, two or three R11; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-6 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0113] each occurrence of R11 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, or oxo (=O) ;

[0114] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0115] ring D is a 5-10 membered heteroaryl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0116] R7 is independently a halogen, a oxo (=O) , a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, a a3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a -O-3-6 membered cycloalkyl and a -O-3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -O-3-6 membered cycloalkyl and the -O-3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R71; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0117] each occurrence of R71 is independently a halogen, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 or -D;

[0118] s is 1, 2 or 3;

[0119] Y is N, C, or CH;

[0120] each of A1, A2, A3 and A4 is independently N, C or CH;

[0121] R2 is a C1-6 alkyl or a C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy independently and optionally substituted by one, two or three R21;

[0122] each occurrence of R21 is independently halogen, -OH, -CN, or D;

[0123] L2 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;

[0124] ring C is a 5-10 membered heteroaryl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0125] RC is independently a halogen, oxo (=O) , a C1-4 alkyl, or a C1-4 alkoxy;

[0126] t is 0, 1, 2 or 3;

[0127] ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0128] each occurrence of the R3 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a 3-6 membered cycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the number of heteroatom is 1 or 2, the heteroatom is N, O or S, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one, two or three R31;

[0129] each occurrence of R31is independently halogen, -OH, -CN, or D;

[0130] n is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0131] each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents, each of the substituent is independently a halogen, a C1-6 alkyl, or a C1-6 haloalkyl;

[0132] L1 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;

[0133] wherein the compound represented by formula 0-1 satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :

[0134] (a) ring A is (i) , (ii) , or (iii) , the other groups are defined as above;

[0135] (i)  n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0136] (ii) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0137] (iii)

[0138] (b)  is R22 is C1-6 alkoxy, and the other groups are defined as above;

[0139] (c) ring D is X is CH, or CRX; wherein RX is a halogen, -OH, -CN, or -CF3; wherein “a” represents the position connected with the other groups are defined as above;

[0140] (d) at least one of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; the other groups are defined as above.

[0141] The present invention relates to novel compounds represented by formula 0-2, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0142] wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) or (viii) ,

[0143] (i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0144] (ii)  wherein Z1 is -S-, -O-, -CH2-,  n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0145] (iii)  wherein Z2 is -O-, -S-, or n3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0146] (iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered bridged cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0147] (v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4, and one or more heteroatom is O; when the other heteroatom is N, the number of N is 1, and the 5-10 membered spiro heterocycloalkyl is connected with L3 through the N atom;

[0148] (vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, the number of heteroatom is 1 or 2 , and one or more heteroatom is O;

[0149] (vii) a 6-10 membered aryl;

[0150] (viii) null;

[0151] each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered cycloalkenyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered heterocycloalkenyl,  wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl,  optionally substituted by one, two or three R11; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-6 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0152] each occurrence of R11 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, or oxo (=O) ;

[0153] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0154] L3 is a bond, or

[0155] wherein, when ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , or (vii) , L3 is a bond, when ring A is null, L3 is

[0156] ring D is a 5-10 membered heteroaryl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0157] R7 is independently a halogen, a oxo (=O) , a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, a a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a -O-3-6 membered cycloalkyl and a -O-3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -O-3-6 membered cycloalkyl and the -O-3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R71; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0158] each occurrence of R71 is independently a halogen, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 or -D;

[0159] s is 1, 2 or 3;

[0160] Y is N, C, or CH;

[0161] each of A1, A2, A3 and A4 is independently N, C or CH;

[0162] R2 is a C1-6 alkyl or a C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy independently and optionally substituted by one, two or three R21;

[0163] each occurrence of R21 is independently halogen, -OH, -CN, or D;

[0164] L2 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;

[0165] ring C is a 5-10 membered heteroaryl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0166] RC is independently a halogen, oxo (=O) , a C1-4 alkyl, or a C1-4 alkoxy;

[0167] t is 0, 1, 2 or 3;

[0168] ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0169] each occurrence of the R3 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a 3-6 membered cycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the number of heteroatom is 1 or 2, the heteroatom is N, O or S, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one, two or three R31;

[0170] each occurrence of R31is independently halogen, -OH, -CN, or D;

[0171] n is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0172] each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents, each of the substituent is independently a halogen, a C1-6 alkyl, or a C1-6 haloalkyl;

[0173] L1 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-.

[0174] The present invention relates to novel compounds represented by formula I, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0175] wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , or (vii) ,

[0176] (i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0177] (ii)  wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-,  n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0178] (iii)  wherein Z2 is -O-, -NH, -S-, or n3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0179] (iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0180] (v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0181] (vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2 ;

[0182] (vii) a 6-10 membered aryl;

[0183] each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a 3-6 membered cycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl optionally substituted by one, two or three R11;

[0184] each occurrence of R11 is independently a halogen, -OH, -CN, or -D;

[0185] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0186] X is N, CH, or CRX; wherein RX is a halogen, -OH, -CN, or -CF3;

[0187] R7 is a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl and a 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R71;

[0188] each occurrence of R71 is independently a halogen, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 or -D;

[0189] Y is N, C, or CH;

[0190] each of A1, A2, A3 and A4 is independently N, C or CH;

[0191] R2 is a C1-6 alkyl or a C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy independently and optionally substituted by one, two or three R21;

[0192] each occurrence of R21 is independently halogen, -OH, -CN, or D;

[0193] ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2;

[0194] each occurrence of the R3 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a 3-6 membered cycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the number of heteroatom is 1 or 2, the heteroatom is N, O or S, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one, two or three R31;

[0195] each occurrence of R31is independently halogen, -OH, -CN, or D;

[0196] n is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0197] each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents, each of the substituent is independently a halogen, a C1-6 alkyl, or a C1-6 haloalkyl;

[0198] wherein the compound represented by formula I satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :

[0199] (a) ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , or (viii) , the other groups are defined as above;

[0200] (i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0201] (ii)  wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-,  n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0202] (iii)  wherein Z2 is -O-, -S-, or n3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0203] (iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0204] (v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0205] (vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2;

[0206] (vii) a 6-10 membered aryl;

[0207] (viii)

[0208] (b)  is R22 is C1-6 alkoxy, and the other groups are defined as above;

[0209] (c) X is CH, or CRX; wherein RX is a halogen, -OH, -CN, or -CF3; the other groups are defined as above;

[0210] (d) at least one of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; the other groups are defined as above.

[0211] In some preferred embodiments of the present invention, the specific groups listed below are defined as follows, while the others follow the definitions in any embodiments of the present invention (abbreviated as “in certain embodiments” ) .

[0212] In certain embodiments, ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) or (viii) ,

[0213] (i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently O or S, and the number of the heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0214] (ii)  wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-,  n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0215] (iii)  wherein Z2 is -O-, -S-, or n3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;

[0216] (iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently O or S, and the number of the heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0217] (v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of the heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0218] (vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of the heteroatom is 1 or 2;

[0219] (vii) a 6-10 membered aryl; or

[0220] (viii)

[0221] In certain embodiments, ring A is a 3-9 membered bridged cycloalkyl.

[0222] In certain embodiments, ring A is null, L3 is

[0223] In certain embodiments, 3-9 membered heterocycloalkenyl in ring A is a 3-9 membered monocycle heterocycloalkenyl, a 3-9 membered spiro heterocycloalkenyl, or a 3-9 membered bridged heterocycloalkenyl;

[0224] preferably, the 3-9 membered monocycle heterocycloalkenyl is wherein Z3 is -O-, -S-, -CH2-, or n5 is 0, 1, or 2; n6 is 1, 2 or 3;

[0225] preferably, the 3-9 membered spiro heterocycloalkenyl is a 8-9 membered spiro heterocycloalkenyl;

[0226] preferably, the 3-9 membered bridged heterocycloalkenyl is a 7-8 membered bridged heterocycloalkenyl.

[0227] In certain embodiments, Z1 is -O-, -NH-, -CH2-, or Preferably, Z1 is -O-, or -NH-. More preferably, Z1 is -O-. More preferably, Z1 is -NH-.

[0228] In certain embodiments, n1 and n2 are independently 1 or 2. Preferably, n1 and n2 are 1.

[0229] In certain embodiments, Z2 is -O-.

[0230] In certain embodiments, n3 and n4 are independently 1 or 2.

[0231] In certain embodiments, n6 is 2, and n5 is 1.

[0232] In certain embodiments, the 3-9 membered cycloalkenyl in ring A is a 5-6 membered cycloalkenyl.

[0233] In certain embodiments, the 3-9 membered monocycle cycloalkyl in ring A is a 5-6 membered monocycle cycloalkyl.

[0234] In certain embodiments, the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl in ring A is a 5-6 membered monocycle heterocycloalkyl.

[0235] In certain embodiments, the 5-10 membered spiro heterocycloalkyl in ring A is a 7-8 membered spiro heterocycloalkyl.

[0236] In certain embodiments, the 3-9 membered bridged cycloalkyl in ring A is a 4-5 membered bridged cycloalkyl.

[0237] In certain embodiments, the 6-10 membered aryl is a phenyl.

[0238] In certain embodiments, each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered cycloalkenyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered heterocycloalkenyl,  wherein the C1-6 alkyl,  3-6 membered cycloalkenyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl optionally substituted by one, two or three R11. Preferably, each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl optionally substituted by one, two or three R11, a C1-6 alkoxy, or a 3-6 membered cycloalkyl.

[0239] In certain embodiments, m is 0, 1, 2, or 4.

[0240] In certain embodiments, L3 is a bond.

[0241] In certain embodiments, X is N or CRX. wherein RX is a halogen.

[0242] In certain embodiments, each occurrence of the R7 is independently a halogen, a C1-4 alkyl, a  a 3-6 membered cycloalkyl, a -O-3-6 membered cycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl optionally substituted by one, two or three R71. Preferably, each occurrence of the R7 is a C1-4 alkyl optionally substituted by one, two or three R71, or 3-6 membered cycloalkyl.

[0243] In certain embodiments, each occurrence of R71 is -CN, -CH3, or -OCH3. Preferably, each occurrence of R71 is -OCH3.

[0244] In certain embodiments, s is 1 or 2. Preferably, s is 1.

[0245] In certain embodiments, Y is N or CH. Preferably, Y is N.

[0246] In certain embodiments, each occurrence of R21 is independently halogen.

[0247] In certain embodiments, L2 is a bond, or -O-. Preferably, L2 is a bond.

[0248] In certain embodiments, each occurrence of RC is independently a halogen, or =O.

[0249] In certain embodiments, t is 0, or 1. Preferably, t is 0.

[0250] In certain embodiments, ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, or a 3-10 membered heterocycloalkyl.

[0251] In certain embodiments, each occurrence of the R3 is independently a C1-6 alkyl, or a 5-10 membered heteroaryl.

[0252] In certain embodiments, n is 0, 1, or 2.

[0253] In certain embodiments, one of R7 is connected to R2 via - (CRaRb) q1-, wherein the R7 is at the para-position of

[0254] In certain embodiments, Ra and Rb are independently H, or C1-6 alkyl.

[0255] In certain embodiments, q1 is 5.

[0256] In certain embodiments, one -CRaRb-is replaced with -O-.

[0257] In certain embodiments, each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, or C1-6 alkoxy; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl.

[0258] In certain embodiments, L1 is -O-, or -NC1-6 alkyl-. Preferably, L1 is -O-.

[0259] In certain embodiments, each occurrence of the halogen is F, Cl, Br or I. Preferably, the halogen is F.

[0260] In certain embodiments, each occurrence of the C1-6 alkyl is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or t-butyl. Preferably, C1-6 alkyl is methyl.

[0261] In certain embodiments, each occurrence of the C1-4 alkyl is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or t-butyl. Preferably, C1-4 alkyl is methyl.

[0262] In certain embodiments, each occurrence of the C1-6 alkoxy is independently methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or t-butoxy. Preferably, the C1-6 alkoxy is methoxy.

[0263] In certain embodiments, each occurrence of the C1-4 alkoxy is independently methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or t-butoxy. Preferably, the C1-4 alkoxy is methoxy.

[0264] In certain embodiments, each occurrence of the 3-6 membered cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. Preferably, each occurrence of the 3-6 membered cycloalkyl is cyclopropyl, or cyclobutyl.

[0265] In certain embodiments, each occurrence of the 3-6 membered cycloalkenyl is independently 5-6 membered cycloalkenyl.

[0266] In certain embodiments, each occurrence of the 3-10 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl is independently 4-6 membered heterocycloalkyl.

[0267] In certain embodiments, each occurrence of the 5-10 membered heteroaryl is independently 5-6 membered heteroaryl.

[0268] In certain embodiments, each occurrence of the 5-10 membered heterocycloalkenyl is independently 5-6 membered heterocycloalkenyl.

[0269] In certain embodiments, - (CRaRb) q1-is wherein “d” represents the position connected with

[0270] In certain embodiments, ring A is

[0271] In certain embodiments, ring A is

[0272] In certain embodiments, each occurrence of R1 is independently -F, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, -CH3, -OCH3,  -CH2OH, -CD3,

[0273] In certain embodiments, each occurrence of R1 is independently -CH2CH3,

[0274] In certain embodiments, ring D is wherein “a” represents the position connected with

[0275] In certain embodiments, each occurrence of R7 is independently F, oxo (=O) ,

[0276] In certain embodiments,  is wherein “a” represents the position connected with

[0277] In certain embodiments,  is

[0278] wherein “a” represents the position connected with

[0279] In certain embodiments,  is

[0280] In certain embodiments,  is

[0281] In certain embodiments,  is

[0282] In certain embodiments,  is

[0283] In certain embodiments,  is

[0284] In certain embodiments, ring A is

[0285] In certain embodiments,  is

[0286] In certain embodiments,  is

[0287] In certain embodiments,  is

[0288] In certain embodiments,  is

[0289] In certain embodiments, R2 is

[0290] In certain embodiments, ring B is

[0291] In certain embodiments, R3 is -CH3 or

[0292] In certain embodiments, ring C is

[0293] In certain embodiments,  is wherein “*” represents the position connected with

[0294] In certain embodiments,  is

[0295] In certain embodiments, R7 is or a 3-6 membered cycloalkyl.

[0296] In certain embodiments,  is

[0297] In certain embodiments,  is

[0298] In certain embodiments, the compound represented by formula I is a compound represented by formula II;

[0299] the other groups are defined as those in any one of the above embodiments;

[0300] preferably, the compound represented by formula I is a compound represented by formula II-A, II-A-1, II-B, or II-B-1;

[0301] the other groups are defined as those in any one of the above embodiments.

[0302] In certain embodiments,  is preferably,  is more preferably,  is

[0303] In certain embodiments,  is preferably,  is

[0304] In certain embodiments,  is

[0305] In certain embodiments, the compound represented by formula I is a compound represented by formula I-1;

[0306] the other groups are defined as those in any one of the above embodiments.

[0307] In certain embodiments, the compound represented by formula 0 is a compound represented by formula III, III-A, III-B, or III-C;

[0308] the other groups are defined as those in any one of the above embodiments.

[0309] In certain embodiments,  is preferably,  is more preferably,  is

[0310] In certain embodiments,  is preferably,  is

[0311] In certain embodiments,  is

[0312] In certain embodiments, the compound represented by formula 0 is selected from any one of the following compounds:

[0313] The present invention also provides a compound represented by formula 0-A,

[0314] wherein, R8 is F, Cl, Br, I, OTf,  preferably Cl or more preferably Cl;

[0315] the other groups are defined as those in any one of the above embodiments.

[0316] The present invention also provides a compound represented by formula A,

[0317] wherein, R8 is F, Cl, Br, I, OTf,  preferably Cl or more preferably Cl;

[0318] R9 is an alkyl, an alkoxy, a cycloalkyl, a heterocycloalkyl, an aryl, or a heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl are optionally substituted by any substituent;

[0319] ring C is an aryl, or a heteroaryl, wherein the aryl, or heteroaryl are optionally substituted by any substituent;

[0320] the other groups are defined as those in any one of the above embodiments;

[0321] preferably, the formula A is a compound represented by formula A-1:

[0322] R8 is F, Cl, Br, I, -OTf,  preferably Cl or more preferably Cl; and the other groups are defined as those in any one of the above embodiments.

[0323] In certain embodiments, the compound represented by formula 0-A or formula A is selected from any one of the following compounds:

[0324] The present invention also provides a method of synthesis for the compounds, the method is method 0-1 or method 0-2;

[0325] the method 0-1 comprises the following steps: In solvent, in the presence of alkali and catalyst, compound represented by formula 0-A reacts with compound represented by formula B to obtain compound represented by formula 0;

[0326] R8 is F, Cl, Br, I, -OTf,  preferably Cl or more preferably Cl;

[0327] RB is F, Cl, Br, I, -OTf,

[0328] the other groups are defined as those in any one of the above embodiments;

[0329] the method 2 comprises the following steps: In solvent, in the presence of alkali and catalyst, compound represented by formula 0-A reacts with compound represented by formula C to obtain compound represented by formula 0;

[0330] R8 is F, Cl, Br, I, -OTf,  preferably Cl or more preferably Cl;

[0331] the definition of ring A' is the same as that of ring A as defined in any one of the above embodiments; the other groups are defined as those in any one of the above embodiments.

[0332] The present invention also provides a method of synthesis for the compounds, the method is method 1 or method 2;

[0333] the method 1 comprises the following steps: In solvent, in the presence of alkali and catalyst, compound represented by formula A-1 reacts with compound represented by formula B to obtain compound represented by formula I;

[0334] R8 is F, Cl, Br, I, -OTf,  preferably Cl or more preferably Cl;

[0335] RB is F, Cl, Br, I, -OTf,

[0336] the other groups are defined as those in any one of the above embodiments;

[0337] the method 2 comprises the following steps: In solvent, in the presence of alkali and catalyst, compound represented by formula A-1 reacts with compound represented by formula C to obtain compound represented by formula I;

[0338] R8 is F, Cl, Br, I, -OTf,  preferably Cl or more preferably Cl;

[0339] the definition of ring A' is the same as that of ring A as defined in any one of the above embodiments; the other groups are defined as those in any one of the above embodiments.

[0340] Preferably, in the method 0-1 or method 1, the alkali is Cs2CO3, or K3PO4.

[0341] Preferably, in the method 0-1 or method 1, the solvent is mixture of 2-methylbutan-2-ol and H2O, mixture of toluene and H2O, or mixture of dioxane and H2O.

[0342] Preferably, in the method 0-1 or method 1, the catalyst is Pd catalyst, more preferably Pd (II) catalyst, more preferably cataCXium A Pd G3, or Pd (dppf) Cl2.

[0343] Preferably, in the method 0-1 or method 1, the reaction is under microwave irradiation.

[0344] Preferably, the reaction is at 70 ℃ -140 ℃, more preferably 80 ℃, 90 ℃, 100 ℃, or 110 ℃.

[0345] Preferably, in the method 0-2 or method 2, the solvent is ether solvent, more preferably cyclopentyl methyl ether.

[0346] Preferably, in the method 0-2 or method 2, the alkali is Cs2CO3.

[0347] Preferably, in the method 0-2 or method 2, the catalyst is Pd catalyst, more preferably Pd (II) catalyst, more preferably Pd-PEPPSI-IheptCl.

[0348] Preferably, in the method 0-2 or method 2, the reaction is in the presence of 4-methylbenzenesulfonic acid.

[0349] The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt, hydrates, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0350] The present disclosure also provides a use of the compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt, hydrates or stereoisomers thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of pan-RAS inhibitors.

[0351] The present disclosure also provides a use of the compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt, hydrates or stereoisomers thereof, or the pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for treating RAS-driven cancers, such as pancreatic cancer.

[0352] Unless otherwise specified, the terms in this application are defined as follows.

[0353] For purposes of this specification, the term “compound” shall expressly include all isotopically labeled variants thereof, particularly deuterated analogs. Isotopic labeling may involve the substitution of one or more atoms with isotopes having identical atomic numbers but differing mass numbers. Non-limiting examples of such isotopes include deuterium (2H) in place of hydrogen-1 (1H) , carbon-13 (13C) in place of carbon-12 (12C) , nitrogen-15 (15N) in place of nitrogen-14 (14N) , and oxygen-18 (18O) in place of oxygen-16 (16O) . Deuterium substitution is specifically emphasized herein due to its potential to modulate metabolic stability, bioavailability, and pharmacokinetic properties of the compound without altering its primary chemical identity or biological activity. All isotopic variants within this definition are contemplated as part of the invention, whether synthesized through isotopic enrichment techniques or other methods known in the art.

[0354] The term "pharmaceutically acceptable" refers to relatively non-toxic, safety and suitable for patients.

[0355] The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to the salt obtained by the reaction of a compound with a pharmaceutically acceptable acid or base. When the compound contains relatively acidic functional groups, the alkali addition salt can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of pharmaceutically acceptable alkali in a suitable inert solvent. When the compound contains relatively basic functional groups, the acid addition salt can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent. For details, see Handbook of pharmaceutical sales: properties, selection, and use (P. Heinrich Stahl, Camille, G. wermuth, 2011, 2nd Revised Edition) .

[0356] The term "solvate" refers to a substance formed by the combination of a compound and a solvent. Solvates can be divided into stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.

[0357] The term "solvate of pharmaceutically acceptable salt" refers to substances formed by the combination of compounds with pharmaceutically acceptable acids or bases and solvents. The amount of solvent can be stoichiometric or non-stoichiometric.

[0358] Unless otherwise stated, the description "... independently" used in the present disclosure should be understood in a broad sense, meaning that each described individual is independent of each other and can be the same or different specific groups independently. In more detail, the description "... independently" can mean either that the specific options expressed by the same symbols in different groups do not affect each other; or that the specific options expressed by the same symbols in the same group do not affect each other.

[0359] The term “halogen” refers to F, Cl, Br, or I.

[0360] The term “alkyl” refers to linear or branched, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C1-C6) . For example, “C1-6 alkyl” refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. Examples of C1-6 alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (including all isomeric forms, e.g., n-propyl and isopropyl) , butyl (including all isomeric forms, e.g., n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl) , pentyl (including all isomeric forms, e.g., n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, and tert-pentyl) , and hexyl (including all isomeric forms, e.g., n-hexyl, isohexyl, and sec-hexyl) .

[0361] The term “haloalkyl” refers to linear or branched, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C1-C6) , which is substituted by one, two, three, four or more halogen. For example, the term “C1-6 haloalkyl” refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms, which is substituted by one, two, three, four or more halogen, wherein the alkyl in C1-6 haloalkyl is defined herein, the halogen in C1-6 haloalkyl is defined herein.

[0362] The term "cycloalkyl" refers to a cyclic, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g. C3-C12) , which is monocyclic or bicyclic. For example, the term “C3-12 cycloalkyl” refers to a C3-12 cyclic hydrocarbon radical. Examples of C3-12 cycloalkyl include, but are not limited to C3-6 cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0363] The term "heteroalkyl" refers to an alkyl group (e.g. C2-C6) in which at least one carbon atom (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5) is replaced by one atom selected from N, O, and S.

[0364] The term "heterocycloalkyl" refers to saturated monovalent group having a specified number of heteroatoms (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5) , a specified number of ring atoms (e.g. 3-12 membered, 5-6 membered, or 8-10 membered) , and a specified heteroatom species (one or more independently selected from the group consisting of N, O, and S) , which is monocyclic or polycyclic. Heterocycloalkyl is attached to the rest of the molecule thourough a carbon atom or a heteroatom.

[0365] The term "heterocycloalkenyl" refers to unsaturated monovalent group having a specified number of heteroatoms (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5) , a specified number of ring atoms (e.g. 5-12 membered, 5-6 membered, or 8-10 membered) , and a specified heteroatom species (one or more independently selected from the group consisting of N, O, and S) , which is monocyclic or polycyclic, which is not aromatic, which has one or more (e.g. 1, 2, or 3) carbon-carbon sp2 double bonds.

[0366] The term "heteroaryl" refers to cyclic group having a specified number of carbon atoms (e.g. 1 to 10 carbon atoms) and a specified number of heteroatoms (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5) selected from N, O, and S in the ring.

[0367] The term "aryl" refers to a group of a conjugated hydrocarbon ring system with carbon atoms (e.g. with 6 to 10 carbon atoms) satisfying the Huckle Rule of 4n + 2.

[0368] The term "treating" refers to eliminating the cause or alleviating the symptoms.

[0369] The term "preventing" refers to reducing the risk of developing a disease.

[0370] The term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except active pharmaceutical ingredients, which are generally divided into excipients and additives. For details, please refer to the Pharmacopoeia of the people's Republic of China (2020 Edition) , Handbook of pharmaceutical exceptions (Paul J sheskey, Bruno C Hancock, Gary P moss, David J Goldfarb, 2020, 9th Edition) .

[0371] The term "effective amount" refers to an amount administered to a patient that is sufficient to effectively treat the disease. The effective amount will vary depending on the type of compound, the type of disease, the severity of the disease, the age of the patient, etc., but can be adjusted as appropriate by those skilled in the art.Brief description of the drawings

[0372] FIG. 1 is 2D NMR data of Example 50.

[0373] FIG. 2 is 2D NMR data of Example 50.

[0374] FIG. 3 is 2D NMR data of Example 50.

[0375] FIG. 4 is 2D NMR data of Example 50.

[0376] FIG. 5 is 2D NMR data of Example 50.

[0377] FIG. 6 is the structure of Example 115 identified by crystallographic data.

[0378] FIG. 7 is the structure of the crystals of Example 115.

[0379] FIG. 8 shows the tumor volume changes after administration of A122 and Example 58 respectively.

[0380] FIG. 9 shows the body weight changes after administration of A122 and Example 58 respectively.

[0381] FIG. 10 shows the tumor volume changes after administration of A122 and Example 83 respectively.

[0382] FIG. 11 shows the body weight changes after administration of A122 and Example 83 respectively.

[0383] FIG. 12 shows the tumor volume changes after administration of A122 and Example 113 respectively.

[0384] FIG. 13 shows the body weight changes after administration of A122 and Example 113 respectively.

[0385] Detailed description of the preferred embodiment

[0386] The following examples further illustrate the present invention, but the present invention is not limited thereto.

[0387] Below present preferred embodiments of the present invention based on the drawings in order to illustrate the technical schemes of the present invention in detail.

[0388] General methods

[0389] Intermediate 1: 5-Bromo-2-iodo-3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1H-indole

[0390] Step A: (5-Bromo-1H-indol-3-yl) methanol (Compound 1-2)

[0391] To a solution of 5-bromo-1H-indole-3-carbaldehyde (CAS No.: 877-03-2, 100 g, 446.309 mmol) in THF (1000 mL) was added NaBH4 (19.65 g, 519.43 mmol) at 0 ℃ in N2 flow. The mixture was stirred at 0 ℃ for 48 hours. The reaction mixture was quenched by addition aq. NH4Cl (500 mL) at 0 ℃, and then extracted with solvent 1500 mL (3 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was used for next step without further purification to give compound (5-bromo-1H-indol-3-yl) methanol (96 g, 339.718 mmol, 76.11%yield) was obtained as a slight yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C9H6BrNO [M-HO+H] +: 210.0, found [M-HO+H] +: 210.0, tR = 0.650, 0.910 min.

[0392] Step B: Methyl 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropanoate (Compound 1-3)

[0393] To a mixture of (5-bromo-1H-indol-3-yl) methanol (95 g, 420.224 mmol) in THF (950 mL) at -40 ℃ under an atmosphere of N2 was added 5, 5-dimethyl-3- (propan-2-ylidene) -2, 4-dioxa-5-silahexane (183.12 g, 1050.560 mmol) , followed by { [dioxo (trifluoromethyl) -λ6-sulfanyl] oxy} trimethylsilane (70.05 g, 315.168 mmol) dropwise. The mixture was stirred at -40 ℃ for 2 hours. LC-MS showed ～ 0 %of (5-bromo-1H-indol-3-yl) methanol remained and the desired product was detected. The reaction mixture was quenched by addition brine (3 x 100 mL) at 0 ℃, and then the combined organic layers were dried over with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO; 330 g SepaFlash Silica Flash Column, eluent of 0～10%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give methyl 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropanoate (118 g, 370.902 mmol, 88.26 %yield) was obtained as a slight yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C14H16BrNO2 [M+H] +: 312.0, found [M+H] + : 312.0, tR = 0.876 min.

[0394] Step C: 3- (5-Bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 1-4)

[0395] To a mixture of methyl 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropanoate (15 g, 46.265 mmol) in THF (15 mL) at 0 ℃ under an atmosphere of N2 was added LiBH4 (92.530 mL, 185.060 mmol) in 20 min. The mixture was heated to 60 ℃ and stirred at 60 ℃ for 48 hours. LC-MS showed the desired compound was detected. The reaction mixture was cooled, and quenched with pre-cooled (0 ℃. ) aqueous NH4Cl (200 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (3 x100 mL) and the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to get the residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 240 g Silica Flash Column, Eluent of 0 ～ 20%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to give compound 1-4 (12 g, 39.719 mmol, 85.85%yield) was obtained as a slight yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C13H16BrNO [M+H] + : 282.0, found [M+H] +: 282.0, tR = 0.777 min.

[0396] Step D: 5-Bromo-3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1H-indole (Compound 1-5)

[0397] To a solution of 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (6 g, 21.263 mmol) in DCM (60 mL) was added 1H-imidazole (4.34 g, 63.789 mmol) and chloro (2-methylprop-2-yl) diphenylsilane (8.77 g, 31.895 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hours. LC-MS showed most starting material was consumed and desired mass was detected. Brine (30mL) was added at 0 ℃. The aqueous and organic layers were partitioned and the organic layer was extracted with EtOAc (3x 30 mL) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to get the residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0 ～ 10 %ethyl acetate / petroleum ether gradient @40 mL / min) . Compound 1-5 (11 g, 15.847 mmol, 74.53 %yield) was obtained as a colorless oil. MS (ESI) m / z: calc’d for C29H34BrNOSi [M+H] +: 522.1, found [M+H] +: 522.1, tR =1.143 min.

[0398] Step E: 5-Bromo-2-iodo-3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1H-indole (Intermediate 1)

[0399] To a solution of 5-bromo-3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1H-indole (10 g, 19.209 mmol) in THF (100 mL) was added iodine (2.83 g, 11.141 mmol) and silver trifluoromethanesulfonate (6.42 g, 24.972 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 10 minutes. LC-MS showed most starting material was consumed and desired mass was detected. Na2S2O3 (30 mL) was added at 0 ℃. The aqueous and organic layers were partitioned and the organic layer was extracted with EtOAc (3 x 80 mL) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to get the residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0 ～ 10%ethyl acetate / petroleum ether gradient @40 mL / min) . 5-bromo-2-iodo-3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1H-indole (6 g, 8.353 mmol, 43.48%yield) was obtained as a colorless solid. MS (ESI) m / z: calc’d for C29H33BrINOSi [M+H] +: 646.1, found [M+H] +: 646.1, tR = 1.243min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.07 -8.00 (m, 1H) , 7.77 -7.68 (m, 5H) , 7.46 -7.39 (m, 6H) , 7.24 -7.13 (m, 2H) , 3.55 -3.45 (m, 2H) , 2.76 -2.65 (m, 2H) , 1.19 -1.13 (m, 9H) , 0.94 (s, 6H) .

[0400] Compound A: Methyl (3S) -hexahydropyridazine-3-carboxylate (CAS No.: 222556-22-1)

[0401] Step A: O1, O2-Ditert-butyl O3-methyl (3S) -hexahydropyridazine-1, 2, 3-tricarboxylate (Compound A-1)

[0402] To a solution of (3S) -1, 2-bis (tert-butoxycarbonyl) hexahydropyridazine-3-carboxylic acid (25 g, 75.67 mmol, 1 eq) in MeOH (250 mL) was added TMSCHN2 (2 M, 170.26 mL, 4.5 eq) . The mixture was stirred at 0-25 ℃ for 16 hrs. LC-MS showed starting material was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @100 mL / min) . Compound O1, O2-ditert-butyl O3-methyl (3S) -hexahydropyridazine-1, 2, 3-tricarboxylate (25 g, 72.59 mmol, 95.93%yield) was obtained as a white oil. MS (ESI) m / z calc’d for C16H28N2O6 [M+H] +: 344.40, found [M+H] +: 344.40, tR = 0.967. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.92 -2.76 (m, 1H) , 2.08 (s, 1H) , 1.86 (td, J = 3.3, 6.7 Hz, 2H) , 1.78 -1.71 (m, 1H) , 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 18H) .

[0403] Step B: Methyl (3S) -hexahydropyridazine-3-carboxylate (Compound A)

[0404] To a solution of O1, O2-ditert-butyl O3-methyl (3S) -hexahydropyridazine-1, 2, 3-tricarboxylate (16 g, 46.46 mmol, 1 eq) in DCM (35 mL) was added TFA (52.97 g, 464.57 mmol, 34.51 mL, 10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hours. LC-MS showed starting material was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0～35%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @80 mL / min) . Compound methyl (3S) -hexahydropyridazine-3-carboxylate (17 g, 45.67 mmol, 98.31%yield, 2TFA) was obtained as a Colorless oil. MS (ESI) m / z calc’d for C10H14N2O6F6 [M+H] +: 144.09, found [M+H] +: 144.09, tR= 0.759.

[0405] Intermediate 2: Methyl (3S) -1- [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate

[0406] Step A: Methyl (S) -3- (4-bromothiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate (Compound 2-3)

[0407] To a solution of Zn (16.15 g, 247.00 mmol, 3 eq. ) in DMF (200 mL) was added 1, 2-dibromoethane (23.20 g, 123.50 mmol, 9.32 mL, 1.5 eq. ) was stirred at 90 ℃ for 60 minutes under N2 atmosphere. Cooled to 25 ℃ , TMSCl (2.68 g, 24.70 mmol, 3.13 mL, 0.3 eq. ) was added to the mixture dropwise over 30 minutes, methyl (R) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3-iodopropanoate (135.49 g, 411.66 mmol, 5 eq. ) in DMF (400 mL) was added dropwise over 20 minutes, then it was heated 35 ℃ for 3 hours, 2, 4-dibromothiazole (20 g, 82.33 mmol, 1.0 eq. ) and Pd (PPh3) 2Cl2 (5.78 g, 8.23 mmol, 0.1 eq. ) in DMF (400 mL) was added dropwise. It was heated to 70 ℃ for 2 hours under N2 atmosphere. LC-MS showed the desired compound was detected and compound 2-1 was consumed. The reaction mixture was diluted with water (2000 mL) and extracted with EtOAc (4 x 1000 mL) . The combined organic layers were washed with brine 2500 mL (5 x 500 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g Silica Flash Column, eluent of 0～25%ethyl acetate / petroleum ether gradient @60 mL / min) . Compound 2-3 (21 g, 53.94 mmol, 69.84%yield) was obtained as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C12H17BrN2O4S [M+H] +: 365.24, found [M+H] + : 366.8, tR = 0.597, 0.896 min.

[0408] Step B: (S) -3- (4-Bromothiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoic acid (Compound 2-4)

[0409] To a solution of methyl (S) -3- (4-bromothiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate (10 g, 27.379 mmol) in THF (60 mL) and H2O (20 mL) was added hydroxylithium hydrate (6.57 g, 109.517 mmol) and H2O2 (24.83 g, 219.034 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours. LC-MS showed Compound 2-3 was consumed completely and one main peak with desired product was detected. The mixture was diluted with saturated sodium sulfite solution at 0 ℃, extracted with EtOAc (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 40 mL×) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 2-4 (8 g, 22.778 mmol, 83.20%yield) was obtained as a brown solid. MS (ESI) m / z calc’d for C11H15BrN2O4S [M+H] +: 350.99, found [M+H] +: 352.9, tR = 0.473, 0.710 min.

[0410] Step C: 2-Methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -1- [ (3S) -3- (methoxycarbonyl) -1, 2-diazinan-1-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 2-5)

[0411] To a solution of (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) propanoic acid (7.0 g, 19.93 mmol) in CH2Cl2 (70 mL) at 0 ℃. The methyl (3S) -1, 2-diazinane-3-carboxylate (Compound A, 8.16 g, 21.93 mmol) , NMM (21.937 mL, 199.31 mmol) , EDCI (7.64 g, 39.86 mmol) and HOBt (0.54 g, 3.99 mmol) were added. The solution was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. LC-MS showed compound 2-4 was consumed completely and desired mass was detected. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressured. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -1- [ (3S) -3- (methoxycarbonyl) -1, 2-diazinan-1-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (4 g, 7.76 mmol, 38.93 %yield) as a brown oil. MS (ESI) m / z calc’d for C15H25BrN4O5S [M+H] +: 477.07, found [M+H] +: 478.8, tR = 0.515, 0.772 min.

[0412] Step D: Methyl (3S) -1- [ (2S) -2-amino-3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate (Compound 2-6)

[0413] To a solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -1- [ (3S) -3- (methoxycarbonyl) -1, 2-diazinan-1-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (4.0 g, 8.38 mmol) in dioxane (10 mL) were added HCl (30 mL, 60.00 mmol) (2M in dioxane) at 0 ℃, and the reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was concentrated under reduced to give the residue, the methyl (3S) -1- [ (2S) -2-amino-3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate (Compound A, CAS: 222556-22-1, 3.45 g, 7.98 mmol, 95.19 %yield) as a yellow solid was used to the next step without any further purification. MS (ESI) m / z calc’d for C12H17BrN4O3S [M+H] +: 376.12, found [M+H] + : 378.8, tR = 0.574 min.

[0414] Step E: Methyl (3S) -1- [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate (Intermediate 2)

[0415] To a solution of methyl (3S) -1- [ (2S) -2-amino-3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate (3.45 g, 8.34 mmol) in DMF (20 mL) was added Et3N (3.48 mL, 25.02 mmol) , then (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (0.92 g, 9.17 mmol) and HATU (4.76 g, 12.51 mmol) in DMF (30 mL) was added to the mixture by drop wisely. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. TLC indicated compound 2-6 was consumed completely and two new spots formed. The reaction was clean according to TLC. The reaction mixture was quenched by addition water 200 mL at 25 ℃, and then diluted with 30 mL of EtOAc and extracted with EtOAc 120 mL (2 x 60 mL) . The combined organic layers were washed with brine 80 mL (4 x 20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%ethyl acetate / petroleum ether gradient @60 mL / min) to give methyl (3S) -1- [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate (3.5 g, 7.24 mmol, 86.80 %yield) was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C17H23BrN4O4S [M+H] +: 459.06, found [M+H] + : 459.0, tR = 0.690 min.

[0416] Intermediate 3: (1S, 2S) -N- ( (63S, 4S, Z) -12- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazina-cycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0417] Step 1: (S) -3-Bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Compound 3-2)

[0418] To a solution of 3-bromo-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridine (Compound 3-1, 30 g, 138.84 mmol) in THF (500 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (42.31 g, 166.61 mmol) 4- (2-methylprop-2-yl) -2- [4- (2-methylprop-2-yl) pyridin-2-yl] pyridine (5.59 g, 20.83 mmol) and dichloride bis (cycloocta-1, 5-diene) bis [iridium (0) ] (0.93 g, 1.39 mmol) . The mixture was stirred at 75 ℃ for 3 hours. TLC indicated 3-bromo-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridine was consumed completely and (one new spot) formed. The reaction was clean according to TLC. The residue was concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO; 300 g SepaFlash Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to give 3-bromo-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Compound 3-2, 47 g, 130.54 mmol, 94.02 %yield) was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C14H21BBrNO3 [M+H] + : 342.1, found [M-2t-Bu+H] +: 262.1, tR = 0.550 min.

[0419] Step 2: 3-Bromo-5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridine (Compound 3-3)

[0420] To a solution of 3-bromo-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Compound 3-2, 22 g, 64.32 mmol) in MeOH (160 mL) and H2O (140 mL) were added copper (I) chloride (19.10 g, 192.96 mmol) and NCS (10.31 g, 77.18 mmol) , the reaction was stirred at 80 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 3-2 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The reaction mixture was concentrated under to remove MeOH, and then diluted with water 50 mL and extracted with EtOAc (3 x 80 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO; 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0 ～ 10%ethyl acetate / petroleum ether gradient @60 mL / min) to give 3-bromo-5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridine (Compound 3-3, 11 g, 43.91 mmol, 68.27%yield) was obtained as an off-white solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C8H9BrClNO [M+H] +: 249.9, found [M +H] +: 249.9, tR = 0.763 min

[0421] Step 3: 5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Compound 3-4)

[0422] To a solution of 3-bromo-5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridine (Compound 3-3, 11 g, 43.91 mmol) in dioxane (140 mL) were added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (44.60 g, 175.64 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (1.93 g, 2.64 mmol) , and KOAc (10.77 g, 109.77 mmol) under N2, and the reaction was stirred at 85 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 3-3 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The reaction was filtered and concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO; 220 g SepaFlash Silica Flash Column, Eluent of 0 ～ 15 %ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give 5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Compound 3-4, 11.0 g, 36.96 mmol, 84.18 %yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C14H21BClNO3 [M-84+H] +: 216.1, found [M-84+H] +: 216.1, tR = 0.298 min.

[0423] Step 4: 5-Bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1H-indole (Compound 3-5)

[0424] To a solution of 5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Compound 3-4, 6.8 g, 22.85 mmol) in dioxane (125 mL) and water (25 mL) were added 5-bromo-2-iodo-3-(2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1H-indole (Intermediate 1, 14.77 g, 22.85 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (1.67 g, 2.29 mmol) , and K2CO3 (9.47 g, 68.55 mmol) , and the reaction was stirred at 80 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 3-4 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction was filtered, and then diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1 x 200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0～25%ethyl acetate / petroleum ether gradient @50 mL / min) . Compound 5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1H-indole (Compound 3-5 (7.5 g, 10.323 mmol, 45.18%yield) was obtained as a brown oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C37H42BrClN2O2Si [M+H] +: 691.1, found [M +H] +: 691.1, tR = 1.203 min.

[0425] Step 5: 5-Bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) indole (Compound 3-6)

[0426] To a solution of 5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1H-indole (compound 3-5, 7.0 g, 10.14 mmol) in DMF (80 mL) were added Cs2CO3 (6.61 g, 20.28 mmol) , iodoethane (3.16 g, 20.28 mmol) at 0 ℃, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 6 hours. LC-MS showed compound 3-5 was consumed completely and main peak with desired m / z was detected. The residue was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, eluent of 0 ～ 20 %ethyl acetate / petroleum ether gradient @40 mL / min) . Compound 3-6: 5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) indole (7.0 g, 9.75 mmol, 96.09 %yield) was obtained as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C39H46BrClN2O2Si [M+H] +: 719.1, found [M +H] +: 719.1, tR = 1.314, 1.355 min.

[0427] Step 6: (S) -3- (5-Bromo-2- (5-chloro-2- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-7)

[0428] To a solution of 5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) indole (compound 3-6, 6.5 g, 9.050 mmol) in THF (150 mL) were added TBAF solution (50 mL, 1M in THF, 50.00 mmol) , and the reaction was stirred at 65 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 3-6 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, eluent of 0～35%ethyl acetate / petroleum ether gradient @60 mL / min) . Compound 3- (5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethylindol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-7 (2.52 g, 5.252 mmol, 58.03%yield) and 3- (5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethylindol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-7A, 1.89 g, 3.939 mmol, 43.52%yield) was obtained as a brown solid. Compound 3-7: MS (ESI) m / z calc’d for: C23H28BrClN2O2 [M+H] + : 481.1, found [M +H] +: 481.1, tR = 0.916 min.

[0429] Step 7: 3- (2- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-8)

[0430] To a solution of 3- (5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethylindol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-7, 4 g, 8.336 mmol) in toluene (100 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (4.23 g, 16.67 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.61 g, 0.83 mmol) and potassium acetate (2.45 g, 25.01 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 3-7 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0 ～ 40 %with ethyl acetate / petroleum ether gradient @30 mL / min) . 3- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-8 (4.2 g, 7.572 mmol, 90.84%yield) was obtained as a brown oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C29H40BClN2O4 [M+H] +: 527.2, found [M +H] +: 527.2, tR = 0.933 min.

[0431] Step 8: Methyl (3S) -1- [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate (Compound 3-9)

[0432] To a solution of 3- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-8, 3.7 g, 7.02 mmol) in dioxane (70.0 mL) and water (14.0 mL) were added methyl (3S) -1- [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate (Intermediate 2, 3.87 g, 8.47 mmol) , 1, 1'-bis (di-t-butylphosphino) ferrocene palladium dichloride (0.45 g, 0.70 mmol) , and K3PO4 (4.47 g, 21.07 mmol) under N2, and the reaction was stirred at 80 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 3-8 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0 ～ 70 %ethyl acetate / petroleum ether gradient @50 mL / min) . Compound 3-9 (3.50 g, 4.49 mmol, 63.95 %yield) was obtained as a brown solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C40H51ClN6O6S [M+H] +: 779.2, found [M +H] +: 779.2, tR = 0.846 min.

[0433] Step 9: (3S) -1- [ (2S) -3- [4- (2- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylic acid (Compound 3-10)

[0434] To a solution of methyl (3S) -1- [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate (Compound 3-9, 3.40 g, 4.36 mmol) in THF (50.0 mL) and H2O (10.0 mL) were added hydroxylithium hydrate (0.52 g, 8.73 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 3-9 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was adjusted to PH = 5 by 1N HCl. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product (3S) -1- [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylic acid (Compound 3-10, 3.10 g, 4.05 mmol, 92.85 %yield) was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for: C39H49ClN6O6S [M+H] +: 765.3, found [M +H] +: 765.3, tR = 0.957 min.

[0435] Step 10: ( (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 3)

[0436] To a solution of (3S) -1- [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylic acid (Compound 3-10, 3.10 g, 4.050 mmol) in DCM (50.0 mL) was added HOBt (1368.30 mg, 10.17 mmol) , EDCI (5823.36 mg, 30.38 mmol) and DIPEA (7.21 mL, 40.50 mmol) , then the mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hours. Several new peaks were shown on LC-MS and desired compound was detected. Then diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 40 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, eluent of 0 ～ 70 %ethyl acetate / petroleum ether gradient @40 mL / min) . Compound intermediate 3 (1.50 g, 2.01 mmol, 49.55 %yield) was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C39H47ClN6O5S [M+H] + : 747.2, found [M +H] + : 747.2, tR = 0.924 min.

[0437] Intermediate 4: tert-Butyl ( (63S, 4S, Z) -12- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0438] Step 1: Methyl (S) -1- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) hexahydropyridazine-3-carboxylate (Compound 4-1)

[0439] To a solution of 3- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-8, 3.70 g, 7.02 mmol) in dioxane (70.0 mL) and water (14.0 mL) were added methyl (S) -1- ( (S) -3- (4-bromothiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoyl) hexahydropyridazine-3-carboxylate (Compound 2-6, 8.43 mmol) , 1, 1'-bis (di-t-butylphosphino) ferrocene palladium dichloride (0.45 g, 0.70 mmol) , and K3PO4 (4.47 g, 21.07 mmol) under N2, and the reaction was stirred at 80 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 3-8 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, eluent of 0～70%ethyl acetate / petroleum ether gradient @50 mL / min) . Compound 4-1 (3.58 g, 63.95%yield) was obtained as a brown solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C40H51ClN6O6S [M+H] + : 798.4, found [M+H] +: 798.4.

[0440] Step 2: (S) -1- ( (S) -2- ( (tert-Butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) hexahydropyridazine-3-carboxylic acid (Compound 4-2)

[0441] To a solution of methyl (S) -1- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) hexahydropyridazine-3-carboxylate (Compound 4-1, 3.50 g, 4.36 mmol) in THF (50.0 mL) and H2O (10.0 mL) were added hydroxylithium hydrate (0.52 g, 8.73 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 4-1 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was adjusted to PH = 5 by 1N HCl. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product (S) -1- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) hexahydropyridazine-3-carboxylic acid (compound 4-2, 2.95 g, 4.05 mmol, 92.85%yield) was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for: C39H49ClN6O6S [M+H] +: 784.4, found [M+H] +: 784.3.

[0442] Step 3: tert-Butyl ( (63S, 4S, Z) -12- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) carbamate (Intermediate 4)

[0443] To a solution of (S) -1- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) hexahydropyridazine-3-carboxylic acid (compound 4-2, 2.95 g, 4.05 mmol) in DCM (50.0 mL) was added HOBt (1368.30 mg, 10.13 mmol) , EDCI (5823.36 mg, 30.38 mmol) and DIPEA (7.21 mL, 40.50 mmol) , then the mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hours. Several new peaks were shown on LC-MS and desired compound was detected. Then diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 40 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, eluent of 0 ～ 70%ethyl acetate / petroleum ether gradient @40 mL / min) . Compound intermediate 4 (0.76 g, 2.01 mmol, 49.55 %yield) was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C39H47ClN6O5S [M+H] + : 766.4, found [M+H] +: 766.2.

[0444] Intermediate 5: (2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0445] Step 1: 2-Methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -1- [ (2S) -2- (methoxycarbonyl) -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptan-4-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 5-1)

[0446] To a solution of (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) propanoic acid (Compound 2-4, 393.51 mg, 1.12 mmol) in DCM (10 mL) at 0 ℃was added methyl (3S) -1, 2-diazinane-3-carboxylate {Compound B (preparation according the method from WO2024067857) , 4.07 g, 10.93 mmol} and TCFH (628.74 mg, 2.24 mmol) at -40 ℃, then 1-methylimidazole (919.99 mg, 11.204 mmol) was added dropwise, and keep the temperature below -40 ℃. The solution was stirred at -40 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 2-4 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (3 x 80 mL) and water (60 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, eluent of 0 ～ 50%EtOAc / PE gradient @40 mL / min) ) to give 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -1- [ (2S) -2- (methoxycarbonyl) -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptan-4-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 5-1, 450 mg, 0.92 mmol, 82.07 %yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C17H25BrN4O5S: 489.1, 491.1 found [M+H] +: 488.9, 490.9, tR = 0.922 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H) , 5.45 -5.26 (m, 2H) , 4.75 -4.64 (m, 1H) , 4.20 -4.12 (m, 1H) , 3.83 -3.76 (m, 3H) , 3.56 -3.41 (m, 2H) , 2.77 -2.67 (m, 1H) , 2.51 -2.41 (m, 1H) , 2.35 (td, J = 5.2, 10.9 Hz, 1H) , 2.03 -1.93 (m, 1H) , 1.83 (br s, 1H) , 1.49 -1.39 (m, 9H) , 1.30 -1.21 (m, 1H) .

[0447] Step 2: 2-Methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -1- [ (4S) -4- (methoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptan-2-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 5-2)

[0448] 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -1- [ (2S) -2- (methoxycarbonyl) -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptan-4-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 5-1, 530 mg, 1.08 mmol) , 3- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-8, 518.76 mg, 0.99 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (80.60 mg, 0.10 mmol) and K2CO3 (408.19 mg, 2.95 mmol) . The mixture was sparged with N2 for 3 times and then stirred at 80 ℃ for 4 hours under nitrogen. LC-MS showed compound 3-8 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. Then the mixture was quenched with H2O (40 mL) , extracted with EtOAc (3 x 40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, eluent of 0 ～ 50%EtOAc / PE gradient @40 mL / min) ) to afford 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -1- [ (4S) -4- (methoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptan-2-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 5-2, 300 mg, 0.37 mmol, 37.65 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C41H53ClN6O7S: 809.3, found [M+H] +: 809.3, tR =0.890 min.

[0449] Step 3: (2S) -4- [ (6S) -6- { [4- (2- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] methyl} -2, 2-dimethyl-4, 7-dioxo-5-aza-3-oxahept-7-yl] -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid (Compound 5-3)

[0450] To a solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -1- [ (4S) -4- (methoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptan-2-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (300 mg, 0.37 mmol) in THF (5 mL) and H2O (1.5 mL) at 25 ℃ was added LiOH (46.66 mg, 1.11 mmol) . The solution was stirred at 25 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 5-2 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction was adjust pH to 4 with hydrochloric acid (1M) and extracted with ethyl acetate 30 mL, The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give (2S) -4- [ (6S) -6- { [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] methyl} -2, 2-dimethyl-4, 7-dioxo-5-aza-3-oxahept-7-yl] -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid (Compound 5-3, 250 mg, 0.31 mmol, 84.80 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C40H51ClN6O7S: 795.3, found [M+H] +: 795.4, tR = 0.835 min.

[0451] Step 4: 2-Methylpropan-2-yl { [ (7S, 13S) -20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] amino} methanoate (Compound 5-4)

[0452] To a solution of (2S) -4- [ (6S) -6- { [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -3a, 7a-dihydro-1H-indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] methyl} -2, 2-dimethyl-4, 7-dioxo-5-aza-3-oxahept-7-yl] -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid (Compound 5-3, 250 mg, 0.31 mmol) in ACN (10.0 mL) was added TCFH (219.92 mg, 0.78 mmol) and 1-methylimidazole (205.94 mg, 2.51 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. LC-MS showed starting material was consumed and main peak was desired mass. The reaction was diluted with water (30 mL) and EtOAc (50 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～50%EtOAc / PE gradient @30 mL / min) ) to afford compound 5-4 (130 mg, 0.167 mmol, 53.34%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C40H49ClN6O6S: 777.3, found [M+H] +: 777.3, tR =0.970 min.

[0453] Step 5: (7S, 13S) -7-Amino-20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaene-8, 14-dione (Compound 5-5)

[0454] To a solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (7S, 13S) -20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] amino} methanoate (Compound 5-4, 130 mg, 0.167 mmol) in HCl / dioxane (2 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. LC-MS showed compound 5-3 was consumed and main peak was desired mass. The reaction was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 5-5 (50 mg, 0.08 mmol, 44.15 %yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C35H41ClN6O4S: 677.3, found [M+H] +: 677.3, tR = 0.757 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H) , 7.56 -7.49 (m, 2H) , 4.70 -4.62 (m, 3H) , 4.43 -4.24 (m, 3H) , 4.18 -4.06 (m, 1H) , 3.74 -3.58 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.15 -2.91 (m, 2H) , 2.72 -2.60 (m, 2H) , 2.57 -2.48 (m, 1H) , 2.47 -2.39 (m, 1H) , 2.18 (t, J = 10.1 Hz, 1H) , 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 4H) , 1.37 -1.26 (m, 3H) , 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 -0.83 (m, 4H) , 0.53 (s, 3H) .

[0455] Step 6: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 5)

[0456] To a solution of (7S, 13S) -7-amino-20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (25) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (26) , 23 (24) -hexaene-8, 14-dione (Compound 5-5, 50.0 mg, 0.08 mmol) , (1r, 2S, 3R) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (12.64 mg, 0.11 mmol) in DMF (1 mL) was added HATU (56.14 mg, 0.15 mmol) and DIPEA (95.42 mg, 0.74 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour under nitrogen. LC-MS showed compound 5-5 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. Then the mixture was quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (2 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by TLC (PE: EtOAc = 1: 1) to afford intermediate 5 (30.0 mg, 0.04 mmol, 52.54 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C40H53ClN6O7S: 773.3, found [M+H] +: 773.3, tR = 1.097 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.61 -5.51 (m, 1H) , 4.68 -4.55 (m, 5H) , 4.40 -4.26 (m, 2H) , 4.14 (br dd, J = 7.2, 15.0 Hz, 1H) , 3.67 (q, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.16 -3.04 (m, 1H) , 2.74 -2.67 (m, 1H) , 2.64 -2.54 (m, 2H) , 2.50 -2.41 (m, 1H) , 2.24 -2.16 (m, 1H) , 1.57 (br t, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 4H) , 1.19 -1.15 (m, 4H) , 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.94 -0.88 (m, 3H) , 0.47 (s, 3H) .

[0457] Intermediate 6: Methyl (S) -3- (4- (1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxamido) propanoate

[0458] Step A: Insert a thermometer into a three-necked flask and add a stirrer, add MeOH: H2O = 10: 1 (11V, 6028 mL) , add compound 2-2 (548 g, 1.60 mol) ; add CuI (457.69 g, 2.40 mol) , evacuate and replace nitrogen 3 times; add NIS (540.7 g, 2.40 mol) ) under nitrogen atmosphere, and stir and react at 70 ℃ for 3 hours, after 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and dissolve sodium sulfite equivalent to NIS in 5V water and add it to the reaction solution and stir for 10 minutes. After 10 minutes, filter the reaction solution with diatomaceous earth pad, concentrate the mother liquor and add EA for extraction, concentrate the organic phase to dryness and column chromatograph together with the previous batch; dissolve the crude product with 0.5 V DCM and 1.5 V PE for sample loading; Use PE : EA = 10: 1→5: 1→2.5: 1→1: 1→1: 2 gradients to pass through the column, then add 2V petroleum ether to slurry for 30 minutes and filter to obtain orange-yellow solid compound 6-1 (465 g, 85 %yield) after concentrating the eluting machine with the product. MS (ESI) m / z calc’d for C8H10BrINO+ [M+H] +: 343.0, found [M+H] +: 343.1.

[0459] Step B: Insert a thermometer and stirrer into a three-necked flask, toluene (10 V, 400 mL) , compound 6-1 (40 g, 116.97 mmol) , benzyl piperazine-1-carboxylate (30.92 g, 140.36 mmol) , cesium carbonate (95.28 g, 292.42 mmol) , palladium acetate (2.63 g, 11.70 mmol) , (R) -2, 2'-bis (diphenylphosphanyl) -1, 1'-binaphthalene (BINAP, 3.64 g, 5.85 mmol) ) were added under nitrogen atmosphere, and stir at 80 ℃ toreact for 3 hours. After 3 hours, TLC detection shows no compound 6-1 was remaining; and filter the reaction solution with diatomaceous earth pad, and use EA. After washing the filter cake, extraction with saturated brine, and concentrate the organic phase and perform column chromatography. The dissolving the crude product with 0.5V DCM and 1.5V PE and applying the sample; pass the column with a gradient of PE: EA = 10: 1→5: 1→2.5: 1→1: 1→1: 2, and then concentrate the eluting machine with the product to obtain a dark brown solid compound 6-2 (35 g, yield: 69 %) . MS (ESI) m / z calc’d for C20H25BrN3O3+ [M+H] +: 453.4, found [M+H] +: 453.3.

[0460] Step C: Benzyl (S) -4- (6- (1-methoxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (Compound 6-3)

[0461] Compound 6-2 (64.0 g, 147.4 mmol, 1 eq) was added with toluene (300 mL) to replace nitrogen, and then B2pin2 (41.2 g, 162.2 mmol, 1.10 eq) , Pd (dppf) Cl2 (12.9 g, 14.74 mmol, 0.10 eq) , KOAc (36.1 g, 368.5 mmol, 2.50 eq. ) were added. After nitrogen replacement, the mixture was reacted at 90 ℃ for 2 hours. The results of sampling and LCMS showed that the reaction was complete. The reaction solution was concentrated to obtain a crude product. The crude product was chromatographed on neutral alumina (EA in n-Hep = 0 -100%) to obtain a brown solid compound 6-3 (55.00 g, 144.20 mmol, 77.53 %yield) . MS (ESI) m / z calc’d for C26H37BN3O5+ [M+H] +: 482.4, found [M+H] +: 482.7.

[0462] Step D: Benzyl (S) -4- (5- (5-bromo-3- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-2-yl) -6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (Compound 6-4)

[0463] To a solution of benzyl 4- {6- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-yl} piperazine-1-carboxylate (20.21 g, 41.99 mmol) in dioxane (120 mL) , toluene (80 mL) and water (80.0 mL) was added 5-bromo-3- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indole (10.39 g, 16.10 mmol) Pd (dppf) Cl2 (2.93 g, 4.00 mmol) and K3PO4 (21.22 g, 99.98 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hours. Then 67.6%of desired compound was detected on LCMS. The reaction mixture was quenched by addition water at 25 ℃, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g Silica Flash Column, eluent of 0 ～ 70%ethyl acetate / petroleum ether gradient @65 mL / min) to give compound 6-4 (28.4 g, 32.47 mmol, 86.19 %yield) as brown yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C35H41BrN4O5 [M+H] +: 679.1, found [M+H] +: 679.1, tR = 0.825 min.

[0464] Step E: Benzyl (S) -4- (5- (5-bromo-3- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropyl) -1-ethyl-1H-indol-2-yl) -6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (Compound 6-5)

[0465] To a solution of benzyl (S) -4- (5- (5-bromo-3- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-2-yl) -6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (Compound 6-4, 25.80 g, 29.51 mmol) in DMF (200 mL) was added Cs2CO3 (19.23 g, 59.03 mmol) and iodoethane (9.21 g, 59.03 mmol) at 0 ℃ . The mixture was stirred at 0 ～ 20 ℃ for 7 hours. TLC indicated 3- [2- (5- {4- [ (benzyloxy) carbonyl] piperazin-1-yl} -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl) -5-bromo-1H-indol-3-yl] -2, 2-dimethylpropyl acetate was consumed completely and two new spots formed. The reaction was clean according to TLC. The reaction mixture was quenched by addition saturated aq. NH4Cl solution at 0 ℃, and then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue to give crude product compound 6-5 (23.50 g, 26.07 mmol, 88.34 %yield) as brown oil was used for next step without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for C37H45BrN4O5 [M+H] +: 707.10, found [M+H] +: 707.10, tR = 0.894 min

[0466] Step F: Benzyl (S) -4- (5- (5-bromo-1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-2-yl) -6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (Compound 6-6) .

[0467] To a solution of 3- [2- (5- {4- [ (benzyloxy) carbonyl] piperazin-1-yl} -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl) -5-bromo-1-ethylindol-3-yl] -2, -dimethylpropyl acetate (20.0 g, 28.34 mmol) in DMF (1.5 mL) , H2O (50 mL) was added K2CO3 (58.75 mg, 0.43 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hours. The desired compound was detected on LCMS. The reaction mixture was partitioned between saturated NH4Cl aqueous solution and EtOAc. The organic phase was separated, washed with brine, dried over, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, eluent of 50 ～ 100 %ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give benzyl (S) -4- (5- (5-bromo-1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-2-yl) -6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (Compound 6-6, 8.10 g, 11.60 mmol, 40.91%yield) as brown oil. MS (ESI) m / z calc’d for C35H43BrN4O4 [M+H] +: 664.7, found [M+H] +: 664.7, tR = 0.959 min.

[0468] Step G: Benzyl (S) -4- (5- (1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaboro-lan-2-yl) -1H-indol-2-yl) -6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (Compound 6-7)

[0469] To a solution of 3- [2- (5- {4- [ (benzyloxy) carbonyl] piperazin-1-yl} -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl) -5-bromo-1-ethylindol-3-yl] -2, 2-dimethylpropyl acetate (100 mg, 0.14 mmol) in toluene (2 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (6.22 g, 24.49 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.72 g, 0.98 mmol) and KOAc (2.40 g, 24.49 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hours. The desired compound was detected on LCMS. The reaction mixture was partitioned between saturated aq. NH4Cl aqueous solution and DCM. The organic phase was separated, washed with brine, dried over, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, eluent of 50 ～ 100%ethyl acetate / petroleum ether gradient @60 mL / min) to give compound 6-7 (4.20 g, 4.45 mmol, 59.69 %yield) as brown oil. MS (ESI) m / z calc’d for C41H55BN4O6 [M+H] +: 711.3, found [M+H] +: 711.3, tR = 0.972 min.

[0470] Step H: Benzyl 4- (5- (1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -5- (2- ( (S) -3-methoxy-2- ( (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxamido) -3-oxopropyl) thiazol-4-yl) -1H-indol-2-yl) -6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (Compound 6-9) .

[0471] To a solution of 3- [2- (5- {4- [ (benzyloxy) carbonyl] piperazin-1-yl} -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl) -1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indol-3-yl] -2, 2-dimethylpropyl acetate (Compound 6-7, 4.10 g, 5.45 mmol) in toluene (0.30 mL) , dioxane (0.90 mL) and water (0.30 mL) was added methyl (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoate (Compound 6-8, 3.88 g, 11.19 mmol) K3PO4 (3.96 g, 18.64 mmol) and bis [5- (diphenylphosphanyl) cyclopenta-1, 3-dienyl] -λ2-iron (II) palladium chloride (0.55 g, 0.75 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 3 hours. TLC indicated one new spot was formed. The reaction mixture was partitioned between saturated aq. NH4Cl aqueous solution and DCM. The organic phase was separated, washed with brine, dried over, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, eluent of 50 ～ 100%ethyl acetate / petroleum ether gradient @60 mL / min) to give compound 6-9, 4.20 g, 4.45 mmol, 59.69 %yield) as brown oil. MS (ESI) m / z calc’d for C47H58N6O7S [M+H] +: 851.4, found [M+H] +: 851.4, tR = 1.34 min.

[0472] Step I: Methyl (S) -3- (4- (1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxamido) propanoate (Intermediate 6)

[0473] To a solution of benzyl 4- {5- [1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -5- {2- [ (2S) -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) -3-methoxy-3-oxopropyl] -1, 3-thiazol-4-yl} indol-2-yl] -6- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} piperazine-1-carboxylate (Compound 6-9, 4.0 g, 4.70 mmol) in MeOH (3 mL) was added paraformaldehyde (0.64 g, 7.050 mmol) and Pd / C (10%w, 7.50 g, 7.05 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The desired compound was detected on LC-MS. The reaction mixture was filtered and washed with MeOH, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a brown residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0 ～ 12%MeOH / DCM gradient @40 mL / min) to give methyl (2S) -3- {4- [1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2- {2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl} indol-5-yl] -1, 3-thiazol-2-yl} -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoate (Intermediate 6, 3.10 g, 3.77 mmol, 80.31 %yield) was obtained as brown oil. MS (ESI) m / z calc’d for C40H54N6O5S [M+H] +: 731.4, found [M+H] +: 731.4, tR = 0.868 min.

[0474] Example 1 &Example 5:

[0475] Step A: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- [5- (3, 6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Example 1)

[0476] To a solution of (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropane-carboxamide (Intermediate 3, 50 mg, 0.07 mmol) in Toluene (1 mL) and H2O (0.30 mL) were added 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (28.11 mg, 0.13 mmol) , K3PO4 (35.50 mg, 0.17 mmol) , and cataCXium A Pd G3 (4.87 mg, 0.01 mmol) under N2 atmosphere, and the reaction was stirred at 80 ℃ for 3 hours. LC-MS showed intermediate 3 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The residue was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (condition: preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Boston Green ODS150 × 30 mm × 5 um using water and acetonitrile as the eluents; Mobile phase A: TFA water; Mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 55-75 %B, 0 -11.0 min; 100 %B, 11.0 -13.0 min; Flow rate: 25 mL / min) . Compound example 1 (21.0 mg, 0.03 mmol, 39.48 %yield) was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C44H54N6O6S [M+H] +: 795.3, found [M+H] +: 795.3, tR = 0.823 min. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ (ppm) 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.80 -7.71 (m, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.59 -6.50 (m, 1H) , 5.81 (br d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.49 -4.42 (m, 2H) , 4.38 -4.30 (m, 3H) , 4.23 -4.08 (m, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.78 -3.71 (m, 2H) , 3.43 (s, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.31 -3.26 (m, 1H) , 3.08 (br d, J = 14.8 Hz, 1H) , 2.86 -2.73 (m, 1H) , 2.70 -2.58 (m, 3H) , 2.21 -2.15 (m, 1H) , 1.95 (br d, J = 13.4 Hz, 1H) , 1.83 -1.71 (m, 1H) , 1.69 -1.57 (m, 1H) , 1.48 (d, J =6.2 Hz, 4H) , 1.28 (s, 2H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.11 -1.06 (m, 1H) , 1.03 -0.98 (m, 3H) , 0.98 -0.91 (m, 3H) , 0.68 -0.63 (m, 1H) , 0.54 (s, 3H) .

[0477] Step B: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-Ethyl-20- {2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropane carboxamide (Example 5)

[0478] To a solution of (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- [5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Example 1, 29.0 mg, 0.02 mmol) in methanol (3.0 mL) was added Pd (OH) 2 (16.39 mg, 0.02 mmol) . The resultant mixture was sparged with H2 for 3 times and stirred at 25 ℃ for 3 hours. LC-MS showed example 1 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected, the mixture was filtered and concentrated in vacuo to give a yellow solid. The solid was purified by Prep-HPLC (preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: TFA water; Mobile phase B: acetonitrile. Gradient: 53-73 %B, 0-10.0 min; 100%B, 10.0-13.0 min; Flow rate: 25 mL / min) , compound (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-ethyl-20- {2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Example 5, 8.07 mg, 0.01 mmol, 42.41 %yield) was obtained as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C44H56N6O6S [M+H] +: 797.4, found [M+H] +: 797.4, tR = 0.921 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.73 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.74 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.52 -4.40 (m, 2H) , 4.33 (dd, J = 7.4, 14.7 Hz, 1H) , 4.21 -4.14 (m, 1H) , 4.12 -4.01 (m, 3H) , 3.80 -3.70 (m, 2H) , 3.65 -3.57 (m, 2H) , 3.46 -3.38 (m, 4H) , 3.27 (br d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.13 (br t, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.03 (br d, J = 14.3 Hz, 1H) , 2.78 (br d, J =3.0 Hz, 1H) , 2.68 (br d, J = 14.8 Hz, 1H) , 2.19 -2.10 (m, 1H) , 1.95 -1.86 (m, 5H) , 1.76 (br s, 1H) , 1.65 -1.56 (m, 1H) , 1.50 -1.43 (m, 4H) , 1.35 -1.19 (m, 2H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.07 (td, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H) , 0.99 (br t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.92 (s, 3H) , 0.67 -0.60 (m, 1H) , 0.53 (s, 3H) .

[0479] By using procedures similar to those described in Example 1 &Example 5 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS and 1H NMR.

[0480] Example 2: (1S, 2S) -N- ( (12R, 63S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundeca phane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0481] Step A: 2- (3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A)

[0482] Under nitrogen, a solution of dichloro-λ2-chromium (II) (2630.19 mg, 21.40 mmol) and 2, 5-dimethyl-2, 5-diazahexane (2487.02 mg, 21.40 mmol) in THF (45 mL) was stirred for 30 minutes at room temperature. Then 2- (dichloromethyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1128.32 mg, 5.350 mmol) and LiI (954.77 mg, 7.13 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 2, 5-Dihydrofuran (250 mg, 3.57 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ℃for additional 16 hours. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 20 ml) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, eluent of 10 %PE / EA ether gradient @30 mL / min) to afford 2- (1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (450 mg, 2.14 mmol, 60.05 %yield) as colorless solid. (trans: cis ～ 3: 1) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 1.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 1.16 (s, 12H) , -0.32 (t, J = 4.4 Hz, 1H) .

[0483] Step B: (1S, 2S) -N- ( (12R, 63S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundeca phane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide (Example 2) .

[0484] (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (60 mg, 0.08 mmol) , 2-methylpropan-2-yl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-1-carboxylate (8.27 mg, 0.03 mmol) , and Cs2CO3 (78.47 mg, 0.24 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (0.40 mL) and H2O (0.10 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (0.97 mg, 0.001 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 110 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed intermediate 3 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (condition: preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Phenomenex Synergi C18 150 × 30 mm × 4 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: water (TFA) . Mobile phase B: acetonitrile. Gradient: 53-73 %B, 0-10 min; 100%B, 10-12 min; Flow rate: 25 mL / min. ) to give 2BP: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5- [ (3aR, 4aS, 4r) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (11.3 mg, 0.014 mmol, 17.70 %yield) and Example 2: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5- [ (3aR, 4aS, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (20.35 mg, 0.026 mmol, 31.88 %yield) , both as a yellow solid. Example 2: MS (ESI) m / z calc’d for C44H54N6O6S [M+H] +: 795.38, found [M+H] +: 795.38, tR = 0.941 min, 0.942 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.54 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.42 -7.36 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.44 (brd, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.86 (brt, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.59 -4.45 (m, 1H) , 4.37 -4.29 (m, 1H) , 4.27 -4.19 (m, 1H) , 4.14 -4.06 (m, 2H) , 4.01 (dd, J = 5.2, 8.6 Hz, 2H) , 3.78 -3.72 (m, 3H) , 3.66 -3.62 (m, 1H) , 3.42 -3.36 (m, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.11 -3.03 (m, 2H) , 2.64 -2.58 (m, 1H) , 2.35 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.16 -2.09 (m, 1H) , 1.95 -1.87 (m, 3H) , 1.73 -1.65 (m, 1H) , 1.57 -1.48 (m, 1H) , 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 1.31 -1.24 (m, 1H) , 1.19 -1.11 (m, 4H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 0.91 -0.83 (m, 6H) , 0.61 -0.55 (m, 1H) , 0.37 (s, 3H) .

[0485] By using procedures similar to those described in Example 2 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS and 1H NMR.

[0486] Example 8 &Example 9:

[0487] Step A: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-Ethyl-20- [5- (4-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Example 9) .

[0488] Intermediate 3 (10 mg, 0.01 mmol) was dissolved in DCM (0.10 mL) and phenylsilane (2.34 mg, 0.02 mmol) , isopropanol (1.0 mL) , and tris { [ (3Z) -2, 2, 6, 6-tetramethyl-5-oxohept-3-en-3-yl] oxy} manganese (III) (3.27 mg, 0.005 mmol) , Oxygen was replaced three times, stirred at room temperature for 24 hours. LC-MS showed the desired compound was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (HPLC condition: preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Phenomenex Synergi C18 150 × 30 mm × 4 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: TFA water; Mobile phase B: acetonitrile. Gradient: 38-68 %B, 0 -11.0 min; 100%B, 11.1 -13.0 min; Flow rate: 25 mL / min) . Compound example 9 (3.01 mg, 0.003 mmol, 31.69 %yield) was obtained as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C44H56N6O7S [M+H] +: 813.4, found [M+H] +: 813.4, tR = 2.11 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD, 297 K) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.57 -7.50 (m, 2H) , 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.51 -4.41 (m, 2H) , 4.33 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H) , 4.17 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H) , 4.10 -4.02 (m, 1H) , 4.00 -3.93 (m, 2H) , 3.91 -3.84 (m, 2H) , 3.78 -3.69 (m, 2H) , 3.40 (s, 4H) , 3.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.04 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 2.82 -2.64 (m, 2H) , 2.27 -2.13 (m, 3H) , 1.91 (s, 1H) , 1.74 (d, J = 14.0 Hz, 3H) , 1.66 -1.58 (m, 1H) , 1.50 -1.43 (m, 4H) , 1.36 -1.28 (m, 2H) , 1.26 -1.19 (m, 1H) , 1.12 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.09 -1.05 (m, 1H) , 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.66 -0.61 (m, 1H) , 0.52 (s, 3H) .

[0489] Step B: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-Ethyl-20- [5- (4-fluoro-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Example 8)

[0490] To a solution of (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-ethyl-20- [5- (4-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropane-carboxamide (Example 9, 10.0 mg, 0.012 mmol) in DCM (2.0 mL) was added dropwise DAST (16 μL, 0.123 mmol) at -78 ℃ under N2 protection, then the mixture was stirred at -78 ℃ for 2 hours. LC-MS showed the desired compound was detected. The reaction mixture was poured into aq. NaHCO3 (20 mL) and was extracted with DCM (3 x 10 mL) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to give a residue. And the residue was purified by prep-HPLC (condition: preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Phenomenex Synergi C18 150 × 30 mm × 4 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: TFA water; Mobile phase B: acetonitrile. Gradient: 58-78 %B, 0-11.0 min; 100%B, 11.1-13.5 min; Flow rate: 25 mL / min) . Compound example 8 (2.57 mg, 0.003 mmol, 25.64 %yield) was obtained as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C44H55FN6O6S [M+H] +: 815.4, found [M+H] +: 815.4, tR = 1.001 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.47 -4.37 (m, 2H) , 4.34 -4.26 (m, 1H) , 4.18 (dd, J = 2.8, 12.0 Hz, 1H) , 4.14 -4.04 (m, 1H) , 4.00 -3.92 (m, 2H) , 3.92 -3.82 (m, 2H) , 3.76 -3.69 (m, 2H) , 3.44 -3.40 (m, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 3.07 -2.99 (m, 1H) , 2.77 (s, 1H) , 2.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.38 -2.22 (m, 2H) , 2.19 -2.13 (m, 1H) , 2.08 -1.96 (m, 3H) , 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.79 -1.70 (m, 1H) , 1.60 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H) , 1.51 -1.47 (m, 1H) , 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 1.34 -1.28 (m, 4H) , 1.25 -1.20 (m, 1H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.09 -1.05 (m, 1H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.92 -0.89 (m, 3H) , 0.64 (ddd, J = 4.0, 6.0, 8.0 Hz, 1H) , 0.48 (s, 3H) .

[0491] Example 20: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 63S, 4S, Z) -12- (5- (3, 6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0492] Step A: (63S, 4S, Z) -4-Amino-12- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-5, 7-dione (Compound 20-1) .

[0493] Intermediate 4 (857 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in DCM (80 mL) , and HCl (4 M in dioxane, 5.6 mL, 22.4 mmol, 20.0 eq. ) was added. The reaction solution was reacted at 25 ℃ for 1 hour. lcms showed that the reaction was complete. The reaction solution was evaporated to remove the solvent to obtain a crude product as a yellow solid. The crude product was used directly in the next step without purification. The compound 20-1 was obtained (672 mg, 1.01 mmol, 100.0 %yield) . MS (ESI) m / z calc’d for C34H42ClN6O4S+ [M+H] +: 666.3, found [M+H] +: 666.5.

[0494] Step B: (1r, 2R, 3S) -N- ( (63S, 4S, Z) -12- (5-Chloro-2- ( (S) -1-Methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Intermediate 7) .

[0495] (63S, 4S, Z) -4-Amino-12- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-5, 7-dione (Compound 20-1, 672 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in DMF (60 mL) , HATU (726 mg, 1.91 mmol, 1.50 eq. ) and DIPEA (3.28 g, 25.48 mmol, 20 eq. ) , (1r, 2S, 3R) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (191 mg, 1.91 mmol, 1.50 eq. ) were added, and the mixture was reacted at 25 ℃ for 1 hour. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction solution was extracted with saturated brine and EtOAc, and the organic phase was combined, dried, and concentrated to obtain a crude product. The crude product was separated by C18 column (CH3CN in H2O = 0 –100 %) and freeze-dried to obtain a white solid (Intermediate 7, 495 mg, 0.65 mmol, 57.68 %yield) . MS (ESI) m / z calc’d for C40H50ClN6O5S+ [M+H] +: 762.4, found [M+H] +: 762.6.

[0496] Step C: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 63S, 4S, Z) -12- (5- (3, 6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Example 20) .

[0497] (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (100 mg, 0.131 mmol) , 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (55.18 mg, 0.263 mmol) and bis [caesium (1+) ] carbonate (128.38 mg, 0.39 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (3.0 mL) and water (1.0 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (21.52 mg, 0.03 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed intermediate 7 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was filtered and purified by Pre-HPLC (Column Phenomenex Synergi C18 150 × 30 mm × 4 um Condition: water (TFA) -CH3CN; Begin B 65%; End B 85%; Gradient time : 10 min; 100%B Hold time: 2 min; Flow rate 25 ml / min; Injections: 4 times) to afford compound 2-methylpropan-2-yl 5- {5- [ (7S, 13S) -21-ethyl-7- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-20-yl] -6- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-1-carboxylate (37.64 mg, 34.92 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C45H56N6O6S: [M +H] +: 809.4, found [M +H] +: 809.4, tR = 2.43 min. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.45-6.51 (m, 1H) , 5.79 (br d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.44 (br d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.37-4.41 (m, 1H) , 4.35 (q, J = 3.0 Hz, 2H) , 4.27-4.34 (m, 1H) , 4.22 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1H) , 4.15 (dd, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H) , 3.97 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.71-3.78 (m, 2H) , 3.40-3.46 (m, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.26-3.32 (m, 1H) , 3.05-3.14 (m, 1H) , 2.78 (dt, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H) , 2.56-2.65 (m, 3H) , 2.14-2.22 (m, 1H) , 1.97-2.12 (m, 1H) , 1.94 (br d, J = 13.3 Hz, 1H) , 1.76-1.84 (m, 1H) , 1.61 (dq, J = 4.0, 12.5 Hz, 1H) , 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.33-1.43 (m, 2H) , 1.16-1.21 (m, 4H) , 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.96-1.01 (m, 3H) , 0.95 (s, 3H) , 0.50 (s, 3H) .

[0498] By using procedures similar to those described in Example 20 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS and 1H NMR.

[0499] Example 28: (1S, 2S) -N- ( (12R, 63S, 4S, Z) -12- (5- (2- ( (Benzyloxy) methyl) -3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide.

[0500] Step A: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- (5- {2- [ (Benzyloxy) methyl] -3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl} -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl) -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Compound 28-2) .

[0501] (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 3, 30.0 mg, 0.04 mmol) , 2- {2- [ (benzyloxy) methyl] -3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl} -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 28-1, 26.51 mg, 0.08 mmol) , and Cs2CO3 (39.24 mg, 0.12 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (1.50 mL) and H2O (0.20 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (2.92 mg, 0.004 mmol) The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed intermediate 3 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (PE: EA = 1: 2) to give (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- (5- {2- [ (benzyloxy) methyl] -3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl} -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl) -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Compound 28-2, 20.0 mg, 0.022 mmol, 54.44 %yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z: calc’d for C52H62N6O7S [M+H] +: 915.44, found [M+H] +: 915.4, tR = 1.078 min.

[0502] Step B: To a solution of (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- (5- {2- [ (benzyloxy) methyl] -3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl} -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl) -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Compound 28-2, 20.0 mg, 0.022 mmol) in DCM (2.0 mL) was added trichloroborane dropwise (0.11 mL, 0.11 mmol) at 0 ℃ under N2 protection, after then the mixture was stirred at 0 ℃ for 12 hours. LC-MS showed desired compound was detected. The reaction mixture was poured into aq. NaHCO3 (5.0 mL) and extracted with DCM (3 x 5 mL) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Preparative HPLC on a MS trigger instrumen t fitted with a Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 um; Eluents: Mobile phase A: H2O (0.2%TFA) . Mobile phase B: acetonitrile. Gradient: 37-67 %B, 0-11.0 min; 100%B, 2.5 min; Flow rate: 25 mL / min) to give (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-ethyl-20- {5- [2- (hydroxymethyl) -3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl] -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Example 28, 5.0 mg, 0.006 mmol, 27.73 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z: calc’d for C45H56N6O7S [M+H] +: 825.4, found [M+H] +: 825.4, tR = 0.897 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 -8.82 (m, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.72 -7.50 (m, 2H) , 6.48 (s, 1H) , 5.76-5.68 (m, 1H) , 4.46-4.38 (m, 4H) , 4.23 -4.17 (m, 2H) , 3.77 -3.69 (m, 5H) , 3.17-3.13 (m, 1H) , 3.02-2.95 (m, 1H) , 2.72-2.66 (m, 1H) , 2.61-2.52 (m, 2H) , 2.43-2.37 (m, 1H) , 2.27-2.21 (m, 1H) , 1.98 –1.52 (m, 3H) , 1.48 –1.41 (m, 5H) , 1.28 –1.19 (m, 2H) , 1.10-0.99 (m, 5H) , 0.88 –0.76 (m, 6H) , 0.71 –0.68 (m, 2H) , 0.63-0.60 (m, 1H) , 0.42 (s, 3H) .

[0503] Example 22: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- [5- (3, 6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide

[0504] Step A: 2-Methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -1- [ (2S) -2- (methoxycarbonyl) -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptan-4-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 22-1)

[0505] To a solution of (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) propanoic acid (Compound 2-4, 393.51 mg, 1.120 mmol) in DCM (10 mL) at 0℃was added methyl (3S) -1, 2-diazinane-3-carboxylate (Compound B, 407 mg, 1.0934 mmol) and TCFH (628.74 mg, 2.241 mmol) at -40 ℃, then 1-methylimidazole (919.99 mg, 11.204 mmol) was added dropwise, keep the temperature below -40 ℃. The solution was stirred at -40 ℃ for 1 hour. LC-MS showed B was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (3 x 80 mL) and water (60 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～50%EtOAc / PE gradient @40 mL / min) ) to give compound 22-1 (450 mg, 0.920 mmol, 82.07%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C17H25BrN4O5S: 489.1, 491.1 found [M+H] +: 488.9, 490.9, tR=0.922 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H) , 5.45 -5.26 (m, 2H) , 4.75 -4.64 (m, 1H) , 4.20 -4.12 (m, 1H) , 3.83 -3.76 (m, 3H) , 3.56 -3.41 (m, 2H) , 2.77 -2.67 (m, 1H) , 2.51 -2.41 (m, 1H) , 2.35 (td, J = 5.2, 10.9 Hz, 1H) , 2.03 -1.93 (m, 1H) , 1.83 (br s, 1H) , 1.49 -1.39 (m, 9H) , 1.30 -1.21 (m, 1H) .

[0506] Step B: 2-Methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -1- [ (4S) -4- (methoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptan-2-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 22-2) .

[0507] 2-Methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -1- [ (2S) -2- (methoxycarbonyl) -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptan-4-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 22-1, 530 mg, 1.083 mmol) , 3- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-8, 518.76 mg, 0.985 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (80.60 mg, 0.098 mmol) and K2CO3 (408.19 mg, 2.954 mmol) . The mixture was sparged with N2 for 3 times and then stirred at 80 ℃ for 4 hours under nitrogen. LC-MS showed compound 22-1 was consumed completely and one main peak with desired m / z. Then quenched with H2O (40 mL) , extracted with EtOAc (3 x 40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～50%EtOAc / PE gradient @40 mL / min) ) to afford compound 22-2 (300 mg, 0.371 mmol, 37.65%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C41H53ClN6O7S: 809.3, found [M+H] +: 809.3, tR = 0.890 min.

[0508] Step C: (2S) -4- [ (6S) -6- { [4- (2- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] methyl} -2, 2-dimethyl-4, 7-dioxo-5-aza-3-oxahept-7-yl] -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid (Compound 22-3) .

[0509] To a solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -1- [ (4S) -4- (methoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptan-2-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 22-2, 300 mg, 0.371 mmol) in THF (5 mL) and H2O (1.5 mL) at 25 ℃was added LiOH (46.66 mg, 1.112 mmol) . The solution was stirred at 25 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 22-2 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction was adjust pH to 4 with hydrochloric acid (1M) and extracted with ethyl acetate 30 mL, The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 22-3 (250 mg, 0.314 mmol, 84.80%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C40H51ClN6O7S: 795.3, found [M+H] +: 795.4, tR = 0.835 min.

[0510] Step D: 2-Methylpropan-2-yl { [ (7S, 13S) -20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] -nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] amino} methanoate (Compound 22-4) .

[0511] To a solution of (2S) -4- [ (6S) -6- { [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -3a, 7a-dihydro-1H-indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] methyl} -2, 2-dimethyl-4, 7-dioxo-5-aza-3-oxahept-7-yl] -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid (Compound 22-3, 250 mg, 0.314 mmol) in ACN (10 mL) was added TCFH (219.92 mg, 0.784 mmol) and 1-methylimidazole (205.94 mg, 2.508 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. LCMS showed starting material was consumed and main peak was desired mass. The reaction was diluted with water (30 mL) and EtOAc (50 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～50%EtOAc / PE gradient @30 mL / min) ) to afford compound 22-4 (130 mg, 0.167 mmol, 53.34%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C40H49ClN6O6S: 777.3, found [M+H] +: 777.3, tR = 0.970 min.

[0512] Step E: (7S, 13S) -7-Amino-20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaene-8, 14-dione (Compound 22-5) .

[0513] To a solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (7S, 13S) -20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo- [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] amino} methanoate (Compound 22-4, 130 mg, 0.167 mmol) in HCl / dioxane (2 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. LCMS showed starting material was consumed and main peak was desired mass. The reaction was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 22-5 (50 mg, 0.074 mmol, 44.15%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C35H41ClN6O4S: 677.3, found [M+H] +: 677.3, tR = 0.757 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H) , 7.56 -7.49 (m, 2H) , 4.70 -4.62 (m, 3H) , 4.43 -4.24 (m, 3H) , 4.18 -4.06 (m, 1H) , 3.74 -3.58 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.15 -2.91 (m, 2H) , 2.72 -2.60 (m, 2H) , 2.57 -2.48 (m, 1H) , 2.47 -2.39 (m, 1H) , 2.18 (t, J = 10.1 Hz, 1H) , 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 4H) , 1.37 -1.26 (m, 3H) , 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 -0.83 (m, 4H) , 0.53 (s, 3H) .

[0514] Step F: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 5)

[0515] To a solution of (7S, 13S) -7-amino-20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (25) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (26) , 23 (24) -hexaene-8, 14-dione (Compound 22-5, 50 mg, 0.074 mmol) , (1r, 2S, 3R) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (12.64 mg, 0.111 mmol) in DMF (1 mL) was added HATU (56.14 mg, 0.148 mmol) and DIEA (95.42 mg, 0.738 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour under nitrogen. LC-MS showed compound 22-5 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. Then quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (2 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by TLC (PE: EtOAc = 1: 1) to afford Intermediate 5 (30 mg, 0.039 mmol, 52.54%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C40H53ClN6O7S: 773.3, found [M+H] +: 773.3, tR = 1.097 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.61 -5.51 (m, 1H) , 4.68 -4.55 (m, 5H) , 4.40 -4.26 (m, 2H) , 4.14 (br dd, J = 7.2, 15.0 Hz, 1H) , 3.67 (q, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.16 -3.04 (m, 1H) , 2.74 -2.67 (m, 1H) , 2.64 -2.54 (m, 2H) , 2.50 -2.41 (m, 1H) , 2.24 -2.16 (m, 1H) , 1.57 (br t, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 4H) , 1.19 -1.15 (m, 4H) , 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.94 -0.88 (m, 3H) , 0.47 (s, 3H) .

[0516] Step G: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- [5- (3, 6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Example 22) .

[0517] (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo- [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 5, 30.0 mg, 0.039 mmol) , 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (12.22 mg, 0.058 mmol) , and Cs2CO3 (37.92 mg, 0.116 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (1.50 mL) and H2O (0.15 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (7.31 mg, 0.01 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed intermediate 5 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 um; Mobile phase A: water (0.225%HCOOH) ; B: CH3CN; Gradient: B from 50%to 80%in 11.00 min; Flow rate: 25.00 ml / min) to give Example 22 (15.0 mg, 0.02 mmol, 46.16 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C46H56N6O6S: 821.4, found [M+H] +: 821.4, tR = 1.004 min. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.43 (td, J = 1.4, 3.0 Hz, 1H) , 5.59 (br s, 1H) , 4.67 -4.62 (m, 1H) , 4.40 -4.25 (m, 4H) , 4.19 -4.07 (m, 1H) , 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.74 -3.61 (m, 2H) , 3.42 (dd, J = 3.3, 14.9 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.30 -3.23 (m, 2H) , 3.06 (br d, J = 13.4 Hz, 1H) , 2.69 (q, J = 5.7 Hz, 1H) , 2.63 (br d, J = 14.6 Hz, 1H) , 2.60 -2.53 (m, 3H) , 2.44 (td, J = 5.1, 10.8 Hz, 1H) , 2.19 (dd, J = 9.3, 10.8 Hz, 1H) , 1.54 (br s, 1H) , 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.44 -1.34 (m, 2H) , 1.18 -1.15 (m, 4H) , 1.15 -1.12 (m, 3H) , 0.97 (br t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.89 (s, 3H) , 0.48 (s, 3H) .

[0518] By using procedures similar to those described in Example 22 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS and 1H NMR.

[0519] Example 36: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-Ethyl-20- {2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (oxetan-3-yl) pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide.

[0520] Step A: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-Ethyl-20- {2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Compound 36-1)

[0521] To a solution of (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 3, 100.0 mg, 0.13 mmol) in dioxane (2.0 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (679.57 mg, 2.68 mmol) , Cs2CO3 (130.79 mg, 0.40 mmol) , Pcy3 (7.50 mg, 0.03 mmol) and Pd2 (dba) 3 (12.25 mg, 0.01 mmol) , and the reaction was stirred at 80 ℃ under N2 protection for 4 hours. Desired MS was found on LCMS. The mixture was concentrated in vacuo to give the residue, the residue was purified by pre-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1) to give (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-ethyl-20- {2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (100 mg, 0.09 mmol, 65.93 %yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C45H59BN6O7S [M+H] +: 838.4, found [M-82] +: 757.2, tR = 3.841 min.

[0522] Step B: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-Ethyl-20- {2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Example 36)

[0523] (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-Ehyl-20- {2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (20.0 mg, 0.02 mmol) , 3-iodooxetane (5.66 mg, 0.03 mmol) , and K3PO4 (13.06 mg, 0.06 mmol) were taken up in dioxane (0.90 mL) and H2O (0.30 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with Pd (dppf) Cl2 (1.68 mg, 0.002 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed compound 36-1 was consumed completely and one peak with desired m / z was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by Pre-TLC (DCM: MeOH = 20: 1) to give a yellow solid. The solid was purified by prep-HPLC (condition: Preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Phenomenex Synergi C18 100 x 30mm x 4um using water and acetonitrile as the eluents; Mobile phase A: FA water; Mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 65-85 %B, 0-10.0 min; 100%B, 10.0-12.0 min; Flow Rate: 25 mL / min) . Compound (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -21-ethyl-20- {2- [ (1S) -1-methoxyethyl] -5- (oxetan-3-yl) pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropane carboxamide (2.35 mg, 0.003 mmol, 13.56 %yield) was obtained as a gray solid. MS (ESI) m / z calc’d for C42H52N6O6S [M+H] +: 769.4, found [M+H] +: 769.3, tR= 4.399 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.73 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.72 (br d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.76 (br d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.36 -5.33 (m, 2H) , 4.47 -4.12 (m, 7H) , 3.81 -3.68 (m, 3H) , 3.43 (br d, J = 14.6 Hz, 2H) , 3.35 (s, 4H) , 3.12 -3.08 (m, 1H) , 2.81 -2.74 (m, 1H) , 2.61 (br d, J = 14.2 Hz, 1H) , 2.20 -2.16 (m, 1H) , 1.94 (br d, J = 13.0 Hz, 1H) , 1.77 (br d, J = 12.7 Hz, 1H) , 1.60 (br dd, J = 3.4, 12.1 Hz, 1H) , 1.51 -1.44 (m, 4H) , 1.29 (br s, 4H) , 1.13 (br d, J = 5.8 Hz, 3H) , 1.10 -1.07 (m, 1H) , 0.98 -0.92 (m, 6H) , 0.66 -0.62 (m, 1H) .

[0524] Example 44: (1S, 2S) -N- ( (12R, 63S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0525] Step A: (R) -5-Bromo-3- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropyl) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-indole (Compound 44-1)

[0526] To a mixture of 5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1H-indole (Compound 3-5, 5.20 g, 7.53 mmol) and Cs2CO3 (17.18 g, 52.74 mmol) in DMF (50 mL) at 0 ℃. Under argon atmosphere, was dropwise added 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (17.49 g, 75.34 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours under an argon atmosphere, LCMS showed the reaction was complete, and TLC showed two new spots. Then quenched with H2O (50 mL) , extracted with EtOAc (3 x 60 mL) . The combined organic layers were washed with water (100 mL) and brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 80 g Agela Silica Flash Column, eluent of 0 ～ 5%EtOAc / PE gradient @60 mL / min) ) to afford (R) -5-bromo-3- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropyl) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-indole (Compound 44-1, 3.0 g, 3.89 mmol, 51.55%yield) (less polar spot) as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C39H43BrClF3N2O2Si: 772.2, found [M+H] +: 773.1, tR = 2.433 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ=8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.54-7.62 (m, 4H) , 7.47-7.52 (m, 1H) , 7.31-7.45 (m, 7H) , 5.00 (td, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H) , 4.32-4.46 (m, 1H) , 3.95 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.28 (s, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.69 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.98 (s, 9H) , 0.75 (d, J = 12.4 Hz, 6H) .

[0527] Step B: 3- ( (R) -5-Bromo-2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 44-2)

[0528] To a solution of 5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indole (Compound 44-1, 3.0 g, 3.89 mmol) in THF (30 mL) was added TBAF solution (19.43 mL, 19.43 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 5 hours under an argon atmosphere, and LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 40 g Agela Silica Flash Column, eluent of 0 ～ 20%EtOAc / PE gradient @40 mL / min) ) to afford compound 44-2 (2.0 g, 3.75 mmol, 96.44 %yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C23H25BrClF3N2O2: 532.1, found [M+H] +: 535.1, tR = 1.240 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.70-7.73 (m, 1H) , 7.36-7.42 (m, 2H) , 4.40-4.56 (m, 2H) , 4.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.23-3.34 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.81 (s, 6H) .

[0529] Step C: 3- ( (R) -2- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 44-3)

[0530] To a solution of 3- (5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 44-2, 2.0 g, 4.43 mmol) in toluene (50.0 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (2.25 g, 8.85 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.32 g, 0.44 mmol) and potassium acetate (1.30 g, 13.28 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 44-2 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, eluent of 0 ～ 50 %ethyl acetate / petroleum ether gradient @40 mL / min) . Compound 44-3 (2.10 g, 4.21 mmol, 95.09 %yield) was obtained as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C29H37BClF3N2O4: 580.2, found [M+H] +: 581.2, tR = 2.046 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.73-7.82 (m, 2H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.40-4.61 (m, 2H) , 3.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.24-3.41 (m, 2H) , 2.96-3.03 (m, 3H) , 2.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 2.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.84 (d, J = 3.3 Hz, 6H) .

[0531] Step D: Methyl (S) -1- ( (S) -3- (4- (2- ( (R) -5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxamido) propanoyl) hexahydropyridazine-3-carboxylate (Compound 44-4)

[0532] 3- (2- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 44-3, 2.0 g, 3.44 mmol) , methyl (3S) -1- [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate (Intermediate 2, 1.58 g, 3.44 mmol) and K2CO3 (1.43 g, 10.33 mmol) were taken up in dioxane (40 mL) and H2O (5 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with Pd (dtbpf) Cl2 (0.22 g, 0.34 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 80 ℃ for 4 hours. LC-MS showed Compound 44-3 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. Then quenched with H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～20%EE / PE gradient @30 mL / min) ) to afford compound 44-4 (1.20 g, 1.44 mmol, 41.72%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C40H48ClF3N6O6S: 832.3, found [M+H] +: 833.3, tR = 0.998 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.30-8.36 (m, 1H) , 7.83-7.96 (m, 2H) , 7.57-7.69 (m, 2H) , 5.79-5.88 (m, 1H) , 5.73 (dt, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H) , 4.98-5.13 (m, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.47 (td, J = 9.6, 16.4 Hz, 1H) , 4.27-4.36 (m, 1H) , 4.00-4.09 (m, 2H) , 3.69-3.78 (m, 2H) , 3.55-3.64 (m, 3H) , 3.42-3.52 (m, 2H) , 3.18-3.28 (m, 2H) , 2.97-3.05 (m, 3H) , 2.74-2.84 (m, 1H) , 2.33-2.45 (m, 1H) , 1.57-1.96 (m, 5H) , 1.39-1.50 (m, 4H) , 1.19-1.30 (m, 4H) , 0.94-1.11 (m, 5H) , 0.76-0.86 (m, 7H) , 0.53-0.65 (m, 1H)

[0533] Step E: (3S) -1- [ (6S) -6- { [4- (2- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -1-ethyl-3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] methyl} -2, 2-dimethyl-4, 7-dioxo-5-aza-3-oxahept-7-yl] -1, 2-diazinane-3-carboxylic acid (Compound 44-5)

[0534] To a solution of methyl (3S) -1- [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -3a, 7a-dihydro-1H-indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylate (Compound 44-4, 1.20 g, 1.436 mmol) in THF (15.0 mL)  / H2O (5.0 mL) was added hydroxylithium hydrate (0.18 g, 4.31 mmol) , the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. LCMS showed the reaction was complete. The reaction was diluted with EA and water, acidized with HCl (1 N) to pH = 7. The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, and concentrated in vacuo to afford the title compound 44-5 (1.27 g, 1.62 mmol, 99.44 %yield) , which was used for the next step directly without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for C39H46ClF3N6O6S : 818.3, found [M+H] +: 819.3, tR = 0.970 min.

[0535] Step F: (1S, 2S) -N- ( (12R, 63S, 4S, Z) -12- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide (Intermediate 8)

[0536] To a solution of (3S) -1- [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -3a, 7a-dihydro-1H-indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -2- ( { [ (1S, 2S) -2-methylcyclopropyl] carbonyl} amino) propanoyl] -1, 2-diazinane-3-carboxylic acid (Compound 44-5, 900 mg, 1.10 mmol) in DCM (40 mL) was added EDC. HCl (1680.45 mg, 8.77 mmol) , HOBt (296.14 mg, 2.19 mmol) and NMM (2.41 mL, 21.92 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 20 hours. LCMS showed starting material was consumed and desired mass was detected. The reaction was diluted with water (50 mL) and DCM (50 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～30%EE / PE gradient @30 mL / min) and Prep HPLC (Column: Phenomenex Synergi C18 150 × 30 mm × 4 um; Condition: water (TFA) -ACN; Begin B: 65, End B: 85; Gradient time: 10 min ; 100%B Hold time: 2 min; Flow rate: 25 ml / min ; Injection times: 9) to afford the intermediate 8 (270 mg, 0.34 mmol, 30.7%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C39H44ClF3N6O5S: 801.3, found [M+H] +: 801.2, tR = 1.108 min. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.52-7.69 (m, 2H) , 5.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.22 (dd, J = 8.8, 16.4 Hz, 1H) , 4.88-4.96 (m, 1H) , 4.44 (br d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.20-4.34 (m, 2H) , 3.72-3.81 (m, 1H) , 3.64-3.72 (m, 1H) , 3.39-3.50 (m, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 3.23-3.30 (m, 1H) , 3.18 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 2.78 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H) , 2.52 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 2.22 (br dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1H) , 1.89-2.00 (m, 1H) , 1.80 (td, J = 3.6, 13.2 Hz, 1H) , 1.55-1.68 (m, 1H) , 1.50 (td, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.05-1.16 (m, 4H) , 0.99 (s, 3H) , 0.65 (ddd, J = 4.0, 6.0, 8.0 Hz, 1H) , 0.41 (s, 3H)

[0537] Step G : (1S, 2S) -N- ( (12R, 63S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide ( (Example 44)

[0538] (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-21- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 8, 40 mg, 0.05mmol) , 2- [ (3aR, 4aS, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 20.97 mg, 0.100 mmol) and caesium carbonate (48.79 mg, 0.15 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (1.50 mL) and water (0.50 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (5.45 mg, 0.007 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed intermediate 8 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Pre-HPLC (column: Phenomenex Synergi C18 100×30 mm×4 um; mobile phase: [A: 01-Water (0.225%TFA) ; B: 01-MeCN] ; B%: 60.00%-90.00 %, 10.00 min; flow rate: 25.00 ml / min) to afford example 44 (15.25 mg, 0.02 mmol, 35.98 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C44H51F3N6O6S: 848.4, found [M+H] +: 849.3, tR = 2.167 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.57 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 2H) , 7.76 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.54-7.63 (m, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 5.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.16 (br dd, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H) , 4.44 (br d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.19-4.30 (m, 2H) , 4.04 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H) , 3.82 (ddd, J = 2.8, 5.6, 8.4 Hz, 2H) , 3.66-3.78 (m, 2H) , 3.35-3.50 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.16 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.78 (dt, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H) , 2.52 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.18-2.25 (m, 1H) , 2.06-2.11 (m, 1H) , 2.00-2.04 (m, 1H) , 1.92-2.00 (m, 2H) , 1.80 (td, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H) , 1.58-1.67 (m, 1H) , 1.50 (td, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H) , 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.20-1.28 (m, 1H) , 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.09 (td, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H) , 0.97 (s, 3H) , 0.64-0.65 (m, 1H) , 0.41 (s, 3H) .

[0539] Example 45: (1S, 2S) -N- ( (12R, 63S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2- (pyridin-3-yl) cyclopropane-1-carboxamide

[0540] Step A: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2- (pyridin-3-yl) cyclopropanecarboxamide (Intermediate 9)

[0541] (63S, 4S, Z) -4-Amino-12- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-5, 7-dione (Compound 20-1, 229 mg, 0.344 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DMF (3 mL) , HATU (261.8 mg, 0.688 mmol, 2.0 eq) and DIPEA (444.92 mg, 3.442 mmol, 10 eq. ) , (1S, 2S) -2- (pyridin-3-yl) cyclopropane-1-carboxylic acid (61.79 mg, 0.379 mmol, 1.1 eq. ) were added, and the mixture was reacted at 25 ℃ for 1 hour. The sample was sent to LC-MS, and the result showed that the reaction was complete. The reaction solution was extracted with saturated brine and EA, and the organic phase was combined, dried, and concentrated to obtain a crude product. The crude product was separated by C18 column (CH3CN in H2O = 0 -100 %) and freeze-dried to obtain a white solid Intermediate 9 (205 mg, 0.253 mmol, 73.48 %yield) . MS (ESI) m / z calc’d for C44H51ClN7O5S+ [M+H] +: 810.4, found [M+H] +: 810.6.

[0542] Step B: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2- (pyridin-3-yl) cyclopropanecarboxamide (Intermediate 9, 80 mg, 0.10 mmol) , 2- [ (3aR, 4aS, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 20.74 mg, 0.099 mmol) and bis [caesium (1+) ] carbonate (96.49 mg, 0.30 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (3.0 mL) and water (0.50 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (10.78 mg, 0.015 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed intermedaite 9 was consumed completely and one main peak with desired m / z. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Pre-HPLC (column: Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; mobile phase: [A: 01-Water (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 40.00%-60.00%, 11.00 min; flow rate: 25.00 mL / min) to afford product (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5- [ (3aR, 4aS, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2- (pyridin-3-yl) cyclopropanecarboxamide (Example 45, 19.62 mg, 0.023 mmol, 23.16 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C48H55N7O6S: 857.4, found [M+H] +: 858.3, tR = 1.820 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.38 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.63 (td, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H) , 5.81 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.39-4.47 (m, 1H) , 4.31-4.36 (m, 1H) , 4.18-4.30 (m, 2H) , 4.08-4.17 (m, 1H) , 4.04 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 2H) , 3.82 (td, J = 2.8, 8.8 Hz, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.46 (br d, J = 15.2 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.24-3.30 (m, 1H) , 3.06 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.73-2.85 (m, 1H) , 2.57 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.38-2.46 (m, 1H) , 2.12-2.21 (m, 2H) , 2.04-2.11 (m, 2H) , 1.91-1.99 (m, 2H) , 1.74-1.82 (m, 1H) , 1.55-1.65 (m, 2H) , 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.35-1.40 (m, 1H) , 0.92-1.00 (m, 6H) , 0.48 (s, 3H) .

[0543] Example 48: (1S, 2S) -N- ( (63S, 4S, Z) -12- (5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl-2, 2, 6, 6-d4) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0544] Step A: Diethyl 2, 2'- (1, 3-dioxolane-2, 2-diyl) diacetate (Compound 48-2)

[0545] Under the protection of nitrogen, compound diethyl ethyl 5-ethoxy-3, 5-dioxopentanoate (Compound 48-1, 20 g, 98.9 mmol) , DCM (200 mL) and ethylene glycol (22 mL, 395.6 mmol) were added into a flask, cooled to 0 ℃, and BF3·OEt2 (19 mL, 148.3 mmol) was added dropwise. Upon addtion, the reaction mixture was stirred for 1 hour at 0 ℃, and then naturally warmed to 25 ℃ and stirred 11 hours. After cooled to 0 ℃, water (100 mL) was added dropwise, and the aqueous phase was separated and extracted with dichloromethane (100 mL) . The combined organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated with rotary evaporator in vacuo to give compound 48-2 (23 g, 94.43%yield) as a yellow liquid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 -4.05 (m, 4H) , 3.98 -3.93 (m, 4H) , 2.89 -2.81 (m, 4H) , 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .

[0546] Step B: 2, 2'- (1, 3-Dioxolane-2, 2-diyl) bis (ethan-1, 1-d2-1-ol) (Compound 48-3)

[0547] To a flask containing ethyl [2- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -1, 3-dioxolan-2-yl] acetate (Compound 48-2, 2 g, 8.122 mmol) was added THF (20 mL) followed by the addition of lithium tetradeuterio-λ5-aluminiumuide (16.2 mL, 16.2 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hours. TLC showed starting material was disappeared and a new point was detected. The reaction mixture was quenched by addition 15%NaOH (5 mL) at 0 ℃, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 1, 1-dideuterio-2- [2- (2, 2-dideuterio-2-hydroxyethyl) -1, 3-dioxolan-2-yl] ethan-1-ol (0.5 g, 37.04%yield) as colorless liquid.

[0548] Step C: 1, 4, 8-Trioxaspiro [4.5] decane-7, 7, 9, 9-d4 (Compound 48-4)

[0549] To a solution of 1, 1-dideuterio-2- [2- (2, 2-dideuterio-2-hydroxyethyl) -1, 3-dioxolan-2-yl] ethan-1-ol (Compound 48-3, 0.5 g, 3.008 mmol) in toluene (20 mL) at 25 ℃ was added TsOH (0.05 g, 0.301 mmol) . The reaction was stirred at 140 ℃ for 3 hours under N2. TLC showed two new chief spots formed. The solution was concetrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash column chromatography to give the desired product 7, 7, 9, 9-tetradeuterio-1, 4, 8-trioxaspiro [4.5] decane (100 mg, 22.43%yield) as pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.97 (s, 4H) 1.72 (s, 4H) .

[0550] Step D. 3, 6-Dihvdro-2H-pyran-4-yl trifluoromethanesulfonate-d4 (Compound 48-5) .

[0551] Cool freshly prepared LDA solution to -75℃ (calibrated thermometer) . Add a solution of dihydro-2H-pyran-4 (3H) -one-d4 (Compound 48-4, 1.05 g, 10 mmol) in THF (3.5 mL) via syringe pump over 15 min, maintaining -75±2 ℃. Stir at -75 ℃ for 2 hours (monitor by TLC) . Dissolve N- (5-chloropyridin-2-yl) -1, 1, 1-trifluoro-N- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) methane-sulfonamide (4.16 g, 10.6 mmol) in THF (5 mL) with gentle warming (40℃) and sonication. Cool to -75℃. Add triflating agent solution to the enolate via cannula over 15 min, maintaining -75±2℃. Stirring 1 h at -75 ℃, then warming gradually to RT over 6 hours (monitor by LCMS) . Cool to 0℃ (ice bath) . Quench with D2O (10 mL) slowly. Transfer to separatory funnel; extract with Et2O (3 × 20 mL) . Wash combined organics sequentially with D2O (10 mL) , 3%D-citric acid in D2O (3 × 10 mL) , 1 M NaOD in D2O (2 × 10 mL) , and brine (30 mL) . Dry over Na2SO4 (5 g) , filter, and concentrate under reduced pressure (30 ℃, rotary evaporator) . Then concentrated and the crude oil product was purified by flash chromatography on silica gel eluted with gradient Et20 / n-pentane (0-60%) . The purified product was further purified by distillation purification by Kugelrohr at 105℃ / 3 mbar yielding compound 48-5 (483 mg, 19%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.82 (s, 1 H) 2.44 (s, 2 H) .

[0552] Step E. 2- (3.6-dihvdro-2H-pyran-4-yl) -4, 4.5.5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane-d4 (Compound 48-6) .

[0553] A mixture of 3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl trifluoromethanesulfonate-d4 (Compound 48-5, 50 mg, 0.212 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (80.6 mg, 0.318 mmol) , potassium acetate (64.4 mg, 0.656 mmol) , PdCl2 (dppf) ·CH2Cl2 (8.6 mg, 0.0106 mmol) and dioxane (0.5 ml) was charged into a microwave reactor vial, purged with argon for 5min, sealed and heated at 80 ℃ overnight via oil bath. The reaction mixture was cooled down to room temperature, diluted with EtOAc (2mL) , filtered through a neutral alumina plug and the filter cake was washed thoroughly with EtOAc. The filtrate was concentrated and the compound 48-6 was obtained in light brown solid (>99%yield) . MS (ESI) m / z calc’d for C11H15D4BO3: 215.2, found [M+H] +: 215.2.

[0554] Step F: (1S, 2S) -N- ( (63S, 4S, Z) -12- (5- (3, 6-Dihydro-2H-pyran-4-yl-2, 2, 6, 6-d4) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide (Example 48)

[0555] (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 3, 30.0 mg, 0.04 mmol) , 2- (3.6-dihvdro-2H-pyran-4-yl) -4, 4.5.5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane-d4 (Compound 48-6, 17.22 mg, 0.08 mmol) , and Cs2CO3 (39.24 mg, 0.12 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (1.50 mL) and H2O (0.20 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (2.92 mg, 0.004 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed intermediate 3 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (PE: EA = 5: 1) to give Example 48 (20.0 mg, 0.03 mmol, 68 %yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z: calc’d for C44H51D4N6O6S [M+H] +: 800.05, found [M+H] +: 800.08, tR = 1.212 min.

[0556] Example 68: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- [5- (3, 5-epoxyhexahydropyridin-1-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropane carboxamide

[0557] Step A: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 3, 30.0 mg, 0.04 mmol) , 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.1] heptane hydrochloride (Compound C, 10.80 mg, 0.08 mmol) , 4-methylbenzenesulfonic acid (32.68 mg, 0.12 mmol) and Cs2CO3 (65.40 mg, 0.20 mmol) were taken up in CPME (1 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with Pd-PEPPSI-IheptCl (5.86 mg, 0.006 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 120 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed intermediate 3 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The residue was purified by p-HPLC (Preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Phenomenex Synergi C18 150 × 30 mm × 4 um using water and acetonitrile as the eluents; Mobile phase A: water (FA) ; Mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 45-65 %B, 0-10 min; 100%B, 10.1-12 min; Flow rate: 25 mL / min) to afford example 68 (9.13 mg, 0.01mmol, 28.08 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C44H55N7O6S [M+H] + : 810.4, found [M+H] +: 810.3, tR = 3.486 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.58 -8.56 (m, 1H) , 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 5.81 -5.72 (m, 1H) , 4.87-4.62 (m, 7H) , 4.49 -4.42 (m, 1H) , 4.30 -4.26 (m, 2H) , 4.25 -4.22 (m, 1H) , 3.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 3.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 3.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.62 (s, 1H) , 3.59 (s, 1H) , 3.52 -3.46 (m, 1H) , 3.45 -3.41 (m, 1H) , 3.14 -3.08 (m, 1H) , 2.80 (dt, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H) , 2.69 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.23 -2.16 (m, 1H) , 2.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 1.99 -1.92 (m, 1H) , 1.84 -1.74 (m, 1H) , 1.68 -1.59 (m, 1H) , 1.54 -1.49 (m, 1H) , 1.47 -1.43 (m, 3H) , 1.29 -1.22 (m, 1H) , 1.17 -1.13 (m, 3H) , 1.13 -1.08 (m, 1H) , 1.05 -1.00 (m, 3H) , 0.99 -0.95 (m, 3H) , 0.69 -0.63 (m, 1H) , 0.55 -0.49 (m, 3H) .

[0558] By using procedures similar to those described in Example 68 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS and 1H NMR.

[0559] Example 79: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- [5- (6, 6-Dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide

[0560] (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 7, 600 mg, 0.552 mmol) , 2- (2, 2-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane homologues mixture (～3: 2) (197.04 mg, 0.827 mmol) , and Cs2CO3 (539.20 mg, 1.655 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (8 mL) and H2O (1.60 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (60.26 mg, 0.083 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hour under microwave irradiation. LC-MS showed intermediate 7 was consumed completely and one main peak with desired m / z. The mixture was diluted with H2O (10 mL) , and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 70 %EtOAc / pet ether ethergradient @20 mL / min) to afford a white solid (350 mg) . The solid was purified by prep-SFC (0.1%NH3H2O condition) (Preparative SFC on a MS trigger instrument fitted with a YMC-IB 250 x 30 mm x 10 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: Heptane; Mobile phase B: EtOH (0.1%NH3H2O) . Gradient: 20 %B, 0-120.0 min; 100%B, 10.0-12.0 min; Flow rate: 100 mL / min) . Compound (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- [5- (2, 2-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropane-carboxamide (170.9 mg, 0.202 mmol, 36.64%yield) (Example 12) was obtained as a white solid. Compound (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- [5- (6, 6-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (24.50 mg, 0.029 mmol, 5.20%yield) (Example 51) was obtained as a white solid. Example 79: MS (ESI) m / z calc’d for C47H60N6O6S [M+H] +: 837.4, found [M+H] +: 837.5, tR = 3.956 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.79 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 5.77 (br d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.47 -4.40 (m, 1H) , 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.34 -4.26 (m, 1H) , 4.26 -4.19 (m, 1H) , 4.18 -4.11 (m, 1H) , 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.77 -3.67 (m, 2H) , 3.46 -3.39 (m, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 3.29 -3.24 (m, 1H) , 3.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 2.82 -2.72 (m, 1H) , 2.58 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.52 -2.45 (m, 2H) , 2.21 -2.13 (m, 1H) , 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.82 -1.72 (m, 1H) , 1.64 -1.56 (m, 1H) , 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.36 (s, 6H) , 1.30 (s, 3H) , 1.14 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 6H) , 0.99 -0.91 (m, 6H) , 0.48 (s, 3H) .

[0561] Example 80: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5- (6, 6-Dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0562] Step A: 2- (3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 80-2A) &6, 6-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl trifluoromethanesulfonate (Compound 80-2B)

[0563] 2, 2-Dimethyltetrahydropyran-4-one (Compound 80-1, 2.6 g, 20.29 mmol) and THF (66 mL) were added into a dried 200 mL three-necked bottle, which was subjected to 3 cycles of vacuum and recharging with N2, cooled to -78 ℃ (dry ice / EtOH) , and charged with LDA (1 M in THF, 13.18 mL, 26.371 mmol) dropwise, and stirred for 1 hour at -78 ℃. After that, a solution of N- (5-chloropyridin-2-yl) -N- [dioxo (trifluoromethyl) -λ6-sulfanyl] -1, 1, 1-trifluoromethane-sulfonamide (Compound D, 9.56 g, 24.3425 mmol) in THF (22 mL) was added dropwise to the mixture at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 hours. TLC (petrolem ether: EtOAc = 10: 1, Rf = 0.65, KMnO4) showed a new spot was formed. The mixture was quenched with saturated NH4Cl (100 mL) , extracted with EtOAc (100 mL x 2) , and the combined extracts was washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness in vacuo to give a yellow oil. The oil was purified using silica gel column chromatography (0～5%EtOAc / petrolem ether) to give the mixture of compound 80-2A and compound 80-2B (3.0 g, 56.83%yield) as a colourless oil. 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 5.82 -5.80 (m, 1H) , 4.27 (q, J = 2.0 Hz, 2H) , 2.31 -2.30 (m, 2H) , 1.29 (s, 6H) .

[0564] Step B: (3aS, 4R, 6R, 7aR) -2- (2, 2-Dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -3a, 5, 5-trimethylhexahydro-4, 6-methanobenzo [d] [1, 3, 2] dioxaborole (Compound 80-3A) & (3aS, 4R, 6R, 7aR) -2- (6, 6-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -3a, 5, 5-trimethylhexahydro-4, 6-methanobenzo [d] [1, 3, 2] dioxaborole (Compound 80-3B) .

[0565] To a solution of the mixture of compound 80-2A &compound 80-2B (2.2 g, 8.4542 mmol) in dioxane (22 mL) was added (1R, 2S, 6R, 8R) -2, 9, 9-trimethyl-4- [ (1R, 2S, 6S, 8S) -2, 10, 10-trimethyl-4-bora-3, 5-dioxatricyclo [6.1.1.02, 6] decan-4-yl] -4-bora-3, 5-dioxatricyclo [6.1.1.02, 6] -decane (3.633 g, 10.145 mmol) , KOAc (2.489 g, 25.3625 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.309 g, 0.4227 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours under N2 atmosphere. TLC showed compound 52-2 was consumed completely. The combined mixture was concentrated to remove most solvents. The mixture was diluted with distilled water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 100 ml) . The combined organic extract was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by lash silica gel chromatography ( 33 g Silica Flash Column, Eluent of 0～7%Ethylacetate / Petroleum ethergradient @40 mL / min) . The mixture of (1R, 2S, 6R, 8R) -4- (2, 2-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2, 9, 9-trimethyl-4-bora-3, 5-dioxatricyclo [6.1.1.02, 6] decane and (1R, 2S, 6R, 8R) -4- (6, 6-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2, 9, 9-trimethyl-4-bora-3, 5-dioxatricyclo [6.1.1.02, 6] decane (3.8 g, 139.39%yield) was obtained as yellow oil. The yellow oil (3.8 g, 13.094 mmol) was subjected by SFC (Column: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm x 50 mm, 10 um) , mobile phase: CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ; Gradient: 51%to 15%; Flush at 40 mL / min) to give two products: the first eluting: Compound 80-3B (1R, 2S, 6R, 8R) -4- (6, 6-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2, 9, 9-trimethyl-4-bora-3, 5-dioxatricyclo [6.1.1.02, 6] decane (0.6 g, 15.63%yield) as a light yellow oil and the second eluting: Compound 80-3A (1R, 2S, 6R, 8R) -4- (2, 2-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2, 9, 9-trimethyl-4-bora-3, 5-dioxatricyclo [6.1.1.02, 6] -decane (1.35 g, 35.17%yield) as a colorless oil. Compound 80-3B: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.33 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.25 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.34 -2.23 (m, 1H) , 2.22 -2.12 (m, 1H) , 2.07 (dt, J = 1.8, 5.4 Hz, 2H) , 2.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 1.89 -1.77 (m, 2H) , 1.34 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.19 (d, J = 2.4 Hz, 6H) , 1.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 0.78 (s, 3H) . Compound 80-3A: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.47 (br s, 1H) , 4.31 -4.21 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 2.34 -2.23 (m, 1H) , 2.20 -2.12 (m, 1H) , 2.05 -2.06 (m, 2H) , 2.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 1.91 -1.72 (m, 2H) , 1.34 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.14 (s, 6H) , 1.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 0.78 (s, 3H) .

[0566] Step C: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5- (6, 6-Dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Example 80) .

[0567] (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Intermediate 5, 100 mg, 0.129 mmol) , ( (3aS, 4R, 6R, 7aR) -2- (6, 6-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -3a, 5, 5-trimethylhexahydro-4, 6-methanobenzo [d] [1, 3, 2] dioxaborole (Compound 80-3B, 75.05 mg, 0.259 mmol) , and Cs2CO3 (126.39 mg, 0.388 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (1 mL) and H2O (0.1 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (14.13 mg, 0.019 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed intermediate 5 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressureto give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: FA water; Mobile phase B: acetonitrile. Gradient: 70-90 %B, 0-10.0 min; 100%B, 2 min. Flow rate: 25 mL / min. ) to give Example 80 (45 mg, 0.053 mmol, 41%yield) as a white solid. Example 80: MS (ESI) m / z calc’d for C48H60N6O6S [M+H] +: 849.4, found [M+H] +: 849.4, tR = 0.871 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 5.59 (br s, 1H) , 4.71 -4.56 (m, 2H) , 4.42 -4.23 (m, 2H) , 4.20 -4.07 (m, 1H) , 3.97 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.74 -3.61 (m, 2H) , 3.49 -3.37 (m, 1H) , 3.36 -3.33 (m, 3H) , 3.29 -3.24 (m, 1H) , 3.19 -2.97 (m, 1H) , 2.72 -2.54 (m, 3H) , 2.52 -2.41 (m, 3H) , 2.23 -2.16 (m, 1H) , 1.55 (br t, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.50 -1.38 (m, 5H) , 1.36 (s, 6H) , 1.20 -1.10 (m, 7H) , 0.97 (br t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.90 (s, 3H) , 0.48 (s, 3H) .

[0568] By using procedures similar to those described in Example 80 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS and 1H NMR.

[0569] Example 82: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5- (2, 2-Dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloun-decaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0570] Step A: 2-Methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -1-methoxy-1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 82-1)

[0571] 3- (2- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 44-3, 17 g, 29.266 mmol) , methyl (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) propanoate (Compound 2-3, 10.69 g, 29.266 mmol) and K2CO3 (12.13 g, 87.798 mmol) were taken up in dioxane (300 mL) and H2O (60 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with Pd (dtbpf) Cl2 (1.91 g, 2.927 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 80 ℃ for 4 hours. LC-MS showed compound 44-3 was consumed completely and one main peak with desired m / z. Then quenched with H2O (200 mL) , extracted with EtOAc (300 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 330 g Agela Silica Flash Column, eluent of 0～50%EE / PE gradient @30 mL / min) ) to afford compound 82-1 (14.1 g, 19.073 mmol, 65.17%yield) as a yellow solid.

[0572] MS (ESI) m / z calc’d for C35H42ClF3N4O6S: 738.3, found [M+H] +: 739.3, tR = 2.182 min.

[0573] Step B: (2S) -3- [4- (2- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) propanoic acid (Compound 82-2)

[0574] To a solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -1-methoxy-1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 82-1, 3.3 g, 4.464 mmol) in THF (30 mL) and H2O (10 mL) were added hydroxylithium hydrate (0.56 g, 13.392 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 82-1 was consumed completely and one main peak with desired m / z. The residue was diluted with water (30 mL) and adjust to PH =7 by 1N HCl, extracted with EtOAc (40 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product compound 82-2 (2.7 g, 3.351 mmol, 75.06%yield) was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for C34H40ClF3N4O6S: 724.23, found [M+H] +: 725.3, tR = 1.032 min.

[0575] Step C: 2-Methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- (4-bromo-1, 3-thiazol-2-yl) -1- [ (3S) -3- (methoxycarbonyl) -1, 2-diazinan-1-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 82-3)

[0576] To a solution of (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) propanoic acid (Compound 82-2, 2.5 g, 3.447 mmol) in DCM (30 mL) at 0℃was added methyl (2S) -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylate (Compound B, 0.65 g, 4.137 mmol) and TCFH (1.93 g, 6.894 mmol) at -20 ℃, then 1-methylimidazole (2.83 g, 34.472 mmol) was added dropwise, keep the temperature below -20 ℃. The solution was stirred at -20 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 82-2 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (80 mL x 3) and water (80 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Biotage; 40 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 55%EA / PE gradient @40 mL / min) to give compound 82-3 (6.0 g, 12.569 mmol, 73.57%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C41H50ClF3N6O7S: 862.31, found [M+H] +: 863.3, tR = 1.084 min.

[0577] Step D: (4S) -2- [ (6S) -6- { [4- (2- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] methyl} -2, 2-dimethyl-4, 7-dioxo-5-aza-3-oxahept-7-yl] -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid (Compound 82-4)

[0578] To a solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] -1- [ (2S) -2- (methoxy-carbonyl) -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptan-4-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound 82-3, 2 g, 2.316 mmol) in THF (15 mL) and H2O (5 mL) were added hydroxylithium hydrate (0.29 g, 6.949 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 82-3 was consumed completely and one main peak with desired m / z. The residue was diluted with water (30 mL) and adjust to PH =7 by 1N HCl, extracted with EtOAc (40 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product compound 82-4 (2 g, 2.237 mmol, 96.57%yield) was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for C40H48ClF3N6O7S: 848.29, found [M+H] +: 849.3, tR = 1.022 min.

[0579] Step E: (1S, 2S) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 28-tetraza-4-thiapentacyclo [20.2.2.12, 5.19, 13.019, 23] octacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (28) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2-methylcyclopropanecarboxamide (Compound 82-5)

[0580] To a solution of (4S) -2- [ (6S) -6- { [4- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) -1, 3-thiazol-2-yl] methyl} -2, 2-dimethyl-4, 7-dioxo-5-aza-3-oxahept-7-yl] -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid (Compound 82-4, 2 g, 2.355 mmol) in CH3CN (150 mL) was added TCFH (1.65 g, 5.887 mmol) and followed by1-methylimidazole (1.55 g, 18.838 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hours. LCMS showed starting material was consumed and main peak was desired mass. The reaction was diluted with water (100 mL) and EtOAc (150 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 20 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 50%EE / PE gradient @40 mL / min) ) to afford the title compound 82-5 (1.34 g, 1.793 mmol, 50.27%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C40H46ClF3N6O6S: 830.28, found [M+H] +: 831.3, tR = 1.161 min.

[0581] Step F: (7S, 13S) -7-Amino-20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-21- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (25) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (26) , 23 (24) -hexaene-8, 14-dione (Compound 82-6)

[0582] To a solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (7S, 13S) -20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-21- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (25) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (26) , 23 (24) -hexaen-7-yl] amino} methanoate (Compound 82-5, 1.1 g, 1.323 mmol) in HCl / dioxane (10 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. LCMS showed compound 82-5 was consumed completely and one main peak with desired m / z. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (80 mL x 3) and water (80 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Biotage; 12 g Agela Silica Flash Column, eluent of 5%MeOH / DCM gradient @20 mL / min) to give compound 82-6 (220 mg, 0.286 mmol, 21.60%yield) was obtained as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C35H38ClF3N6O4S: 730.23, found [M+H] +: 731.2, tR = 0.942 min.

[0583] Step G: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-21- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 10)

[0584] (7S, 13S) -7-Amino-20- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-21- (2, 2, 2-trifluoro ethyl) -15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (25) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (26) , 23 (24) -hexaene-8, 14-dione (Compound 82-6, 160 mg, 0.219 mmol) , (1r, 2S, 3R) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (29.97 mg, 0.263 mmol) and HATU (166.40 mg, 0.438 mmol) were taken up in DMF (3 mL) . The resultant mixture was followed by1-methylimidazole (1.55 g, 18.838 mmol) , LC-MS showed compound 82-6 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. Then quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 4 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～40%EE / PE gradient @12 mL / min) ) to afford intermediate 10 (140 mg, 0.159 mmol, 72.69%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C41H46ClF3N6O5S: 826.29, found [M+H] +: 827.3, tR = 1.124 min.

[0585] Step H: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- [5- (2, 2-Dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl] -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-21- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Example 82)

[0586] (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-21- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 10, 45 mg, 0.054 mmol) , (1R, 2S, 6R, 8R) -4- (2, 2-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2, 9, 9-trimethyl-4-bora-3, 5-dioxatricyclo [6.1.1.02, 6] decane (Compound 80-3A, 31.57 mg, 0.109 mmol) and K3PO4 (34.63 mg, 0.163 mmol) were taken up inmethoxycyclopentane (1 mL) and H2O (0.1 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (5.94 mg, 0.008 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 80 ℃ for 4 hours. LC-MS showed compound 80-3A was consumed completely and one main peak with desired m / z. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The mixture was diluted with aq. NaHCO3 (10 mL) , and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The solid was purified by prep-HPLC (Column: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um; Mobile phase: A: H2O (0.2%FA) ; B: CAN; Gradient: B from 72.00%to 92.00%in 11.00 min; Flow rate: 25.00 mL / min; Monitor wavelength: 220 &254 nm) . Compound example 82 (7 mg, 0.007 mmol, 13.68%yield) was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C41H46ClF3N6O5S: 903.4, found [M+H] +: 903.4, tR = 1.095 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 8.50 (d, J= 0.8 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.78 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.68 -7.58 (m, 2H) , 6.42 (br s, 1H) , 5.54 (d, J= 4.4 Hz, 1H) , 5.23-5.19 (m, 1H) , 4.72 -4.63 (m, 3H) , 4.39 (d, J= 2.4 Hz, 2H) , 4.30 (q, J= 6.0 Hz, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.51 -3.39 (m, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.31 -3.25 (m, 1H) , 3.19 (br d, J= 14.8 Hz, 1H) , 2.78 -2.71 (m, 1H) , 2.66 -2.55 (m, 2H) , 2.53 -2.39 (m, 3H) , 2.22 (t, J= 10.0 Hz, 1H) , 1.64 (br t, J= 9.2 Hz, 1H) , 1.49 (d, J= 6.0 Hz, 3H) , 1.45 -1.35 (m, 2H) , 1.34 (d, J= 1.5 Hz, 6H) , 1.22 -1.11 (m, 7H) , 0.96 (s, 3H) , 0.44 (s, 3H) .

[0587] Example 83: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0588] (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Intermediate 10, 400 mg, 0.483 mmol) , 2- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 203.13 mg, 0.967 mmol) , and K3PO4 (307.86 mg, 1.450 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (8 mL) and H2O (0.8 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (52.81 mg, 0.073 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1 hour under microwave irradiation. LC-MS showed intermediate 10 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (Preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Phenomenex Synergi C18 150 × 30 mm × 4 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: FA water; Mobile phase B: acetonitrile. Gradient: 65-85 %B, 0-11.0 min; 100%B, 2 min. Flow rate: 25 mL / min) to afford the product of Example 55 (141.19 mg, 0.161 mmol, 33.37%yield) as a yellow solid. Example 83: MS (ESI) m / z calc’d for C46H53F3N6O6S [M+H] +: 874.4, found [M+H] +: 875.4, tR = 1.038 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.76 (br d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65 -7.51 (m, 3H) , 5.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 5.22 -5.16 (m, 1H) , 4.69 -4.61 (m, 2H) , 4.26 (q, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.04 (br d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.83 -3.80 (m, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.44 -3.38 (m, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 3.30 -3.22 (m, 2H) , 3.15 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.72 (q, J = 5.4 Hz, 1H) , 2.64 -2.51 (m, 2H) , 2.50 -2.39 (m, 1H) , 2.19 (br t, J = 10.0 Hz, 1H) , 2.09 (br dd, J = 3.2, 6.8 Hz, 1H) , 2.06 -1.96 (m, 2H) , 1.61 (br t, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.48 -1.36 (m, 5H) , 1.15 (br dd, J = 6.0, 13.6 Hz, 7H) , 0.94 (s, 3H) , 0.41 (s, 3H) .

[0589] By using procedures similar to those described in Example 83 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS and 1H NMR.

[0590] Example 85: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- ( (R) -5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-8, 10, 10-trimethyl-5, 7-dioxo-11H-62, 63, 8-triaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0591] Step A: 3- (5-Bromo-2- ( (R) -5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropanal (Compound 85-1) .

[0592] To a solution of 3- (5-bromo-2- ( (R) -5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 3-7, 6 g, 12.504 mmol) in DCM (80 mL) was added Dess-Martin periodinane (6.36 g, 15.005 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 3-7 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) . Compound 85-1 (5.2 g, 10.883 mmol, 87.0%yield) was obtained as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C23H26BrClN2O2 [M+H] +: 478.9, found [M+H] +: 478.9, tR = 1.140 min.

[0593] Step B: 3- (5-Bromo-2- ( (R) -5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-1H-indol-3-yl) -N, 2, 2-trimethylpropan-1-amine (Compound 85-2) .

[0594] 3- (5-Bromo-2- ( (R) -5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropanal (Compound 85-1, 5 g, 10.464 mmol) and methylammonium chloride (0.92 g, 13.603 mmol) were dissolved in MeOH (50 mL) , then TEA (2.182 mL, 15.696 mmol) was added to adjust the pH to about 8, and the reaction was stirred at room temperature for 0.5 hours. Then add acetic acid to adjust pH = 5, and sodium cyanoboranuide (0.99 g, 15.696 mmol) was added, and stir at room temperature for 1.5 hours. After the reaction is completed, add saturated sodium bicarbonate solution to quench, extract three times with ethyl acetate, combine the organic phases, wash with saturated brine, and dry over anhydrous sodium sulfate. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash column, eluent of 10～50%ethyl acetate / petroleum ether gradient @40 mL / min) . Compound 85-2 (5.2 g, 10.883 mmol, 87.0%yield) was obtained as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C24H31BrClN3O [M+H] +: 494.0, found [M+H] +: 494.0, tR = 1.007 min. 1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.67 -8.82 (m, 1 H) , 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J=1.2 Hz, 1 H) , 7.42 -7.47 (m, 1 H) , 7.35 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1 H) , 4.10 -4.05 (m, 2 H) , 3.88-3.83 (m, 1 H) , 2.78 -3.01 (m, 5 H) , 2.68 (s, 3 H) , 1.97 (s, 2 H) , 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3 H) , 1.23 -1.26 (m, 3 H) , 0.94 (s, 3 H) , 0.89 (s, 3 H) .

[0595] Step C: tert-Butyl (3- ( (R) -5-bromo-2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropyl) (methyl) carbamate (Compound 85-3) .

[0596] To a stirred mixture of 3- (5-bromo-2- ( (R) -5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-1H-indol-3-yl) -N, 2, 2-trimethylpropan-1-amine (Compound 85-2, 1.802 g, 7.1 mmol) and (2-methylprop-2-yl) oxidanecarboxylic anhydride (2.038 mL, 8.704 mmol) in DCM (50 mL) at 0 ℃ under an atmosphere of N2 was added (2-methylprop-2-yl) oxidanecarboxylic anhydride (2.038 mL, 8.704 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (0.10 g, 0.791 mmol) in portions. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hours. LC-MS showed compound 85-2 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography to give compound 85-3 (2.9 g, 4.890 mmol, 61.8%yield) as a solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C29H39BrClN3O3 [M+H] +: 594.1, found [M+H] +: 594.1, tR = 1.738 min.

[0597] Step D: tert-Butyl (3- ( (R) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropyl) (methyl) carbamate (Compound 85-4) .

[0598] To a solution of tert-butyl (3- ( (R) -5-bromo-2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropyl) (methyl) carbamate (Compound 85-3, 2.8 g, 4.722 mmol) in dioxane (40 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (2.40 g, 9.443 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.35g, 0.472 mmol) and potassium acetate (1.39 g, 14.165 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hours. LC-MS showed compound 85-3 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated in vacuo to give the residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, eluent of 20 %DCM / MeOH ether gradient @30 mL / min) to give compound 85-4 (2.6 g, 4.062 mmol, 86.0%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C35H51BClN3O5 [M+H] +: 640.3, found [M+H] +: 640.3, tR = 1.245 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.64 -7.79 (m, 2 H) 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 4.01 -4.13 (m, 2 H) 3.92 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) 3.08 (s, 5 H) 2.82 -2.91 (m, 3 H) 2.75 (dd, J = 12.4, 7.15 Hz, 1 H) 2.27 (t, J = 13.2 Hz, 1 H) 1.42 -1.46 (m, 6 H) 1.35 -1.41 (m, 15 H) 1.16 -1.23 (m, 3 H) 0.84 -0.91 (m, 3 H) 0.70 -0.81 (m, 3 H) .

[0599] Step E: Methyl (S) -2- ( (S) -3- (4- ( (R) -3- (3- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) -2, 2-dimethylpropyl) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate (Compound 85-5)

[0600] Methyl (S) -2- ( (S) -3- (4-bromothiazol-2-yl) -2- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) -propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate (Compound 85-4, 500 mg, 1.022 mmol) , tert-butyl (3- ( (R) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropyl) (methyl) carbamate (Intermediate 11, 725.26 mg, 1.133 mmol) and K3PO4 (655.94 mg, 3.090 mmol) were taken up in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (84.33 mg, 0.103 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 80 ℃ for 4 hours under nitrogen. LC-MS showed compound 85-4 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. Then quenched with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, eluent of 100 %PE / EA gradient@40 mL / min) to give compound 85-5 (400 mg, 0.435 mmol, 42.27%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C48H64ClN7O7S [M+H] +: 918.5, found [M+H] +: 918.5, tR = 0.957 min.

[0601] Step F: Methyl (S) -2- ( (S) -3- (4- ( (R) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -3- (2, 2-dimethyl-3- (methylamino) propyl) -1-ethyl-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate (Compound 85-6) .

[0602] A solution of methyl (S) -2- ( (S) -3- (4- ( (R) -3- (3- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) -2, 2-dimethylpropyl) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1-ethyl-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate (compound 85-5, 0.8 g) in HCl / dioxane (5 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 85-5 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product compound 85-6 (0.75 g, 0.916 mmol) was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for: C43H56ClN7O5S [M+H] +: 818.4, found [M+H] +: 818.4, tR = 0.743 min.

[0603] Step G: (S) -2- ( (S) -3- (4- ( (R) -2- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -3- (2, 2-dimethyl-3- (methylamino) propyl) -1-ethyl-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethyl cyclopropane-1-carboxamido) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid (Compound 85-7) .

[0604] To a solution of methyl (S) -2- ( (S) -3- (4- ( (R) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -3- (2, 2-dimethyl-3- (methylamino) propyl) -1-ethyl-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate (compound 85-6, 750 mg, 0.916 mmol) in THF (9 mL) and H2O (3 mL) were added hydroxylithium hydrate (115.35 mg, 2.749 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. LC-MS showed compound 85-6 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The residue was diluted with water (30 mL) and adjust to PH =7 by 1N HCl, extracted with EtOAc (40 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product compound 85-7 (0.70 g, 0.870 mmol, 94.96%yield) was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for: C42H54ClN7O5S [M+H] +: 804.4, found [M+H] +: 804.4, tR =0.702 min.

[0605] Step H: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-8, 10, 10-trimethyl-5, 7-dioxo-11H-62, 63, 8-triaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptana cycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound 85-8) .

[0606] To a solution of (S) -2- ( (S) -3- (4- ( (R) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -3- (2, 2-dimethyl-3- (methylamino) propyl) -1-ethyl-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid (Compound 85-7, 300 mg, 0.373 mmol) in ACN (30 mL) was added TCFH (209.27 mg, 0.746 mmol) and 1-methylimidazole (306.21 mg, 3.729 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. LCMS showed starting material was consumed and main peak was desired mass. The reaction was diluted with water (3 mL) and EtOAc (10 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～100%EA / PE gradient @30 mL / min) ) to afford the title compound 85-8 (180 mg, 0.229 mmol, 61.37%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C42H52ClN7O4S [M+H] +: 786.4, found [M+H] +: 786.4, tR = 0.881 min.

[0607] Step I: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- ( (R) -5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-8, 10, 10-trimethyl-5, 7-dioxo-11H-62, 63, 8-triaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Example 85) .

[0608] (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-8, 10, 10-trimethyl-5, 7-dioxo-11H-62, 63, 8-triaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptana-cycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound 85-8, 80 mg, 0.102 mmol) , 2- [ (3aR, 4aS, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 42.74 mg, 0.203 mmol) , and Cs2CO3 (99.43 mg, 0.305 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (1 mL) and H2O (0.10 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (11.11 mg, 0.015 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed compound 85-8 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (Column: Phenomenex Synergi C18 100 × 21.2 mm × 4 um, Mobile phase: A: 01-Water (0.225%FA) , B: ACN Gradient: B from 50%to 70%in 10.00 min. Flow rate: 25.00 ml / min) to give example 85 (13 mg, 0.016 mmol, 15.32%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C47H59N7O5S: 821.4, found [M+H] +: 834.4, tR = 0.921 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 -8.43 (m, 2H) , 7.80 -7.57 (m, 2H) , 7.55 -7.35 (m, 2H) , 5.80 -5.53 (m, 1H) , 4.30 -4.20 (m, 1H) , 4.18 -4.08 (m, 2H) , 4.07 -3.93 (m, 3H) , 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 3.50 (br d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.15 (br s, 4H) , 2.92 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.81 -2.54 (m, 3H) , 2.53 -2.25 (m, 4H) , 2.14 -2.02 (m, 2H) , 2.01 -1.92 (m, 1H) , 1.70 -1.57 (m, 1H) , 1.46 (d, J = 4.4 Hz, 4H) , 1.29 (br s, 3H) , 1.10 (br s, 11H) , 0.56 (br d, J = 19.6 Hz, 6H) .

[0609] Example 86: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -3-fluoro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) phenyl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0610] Step A: 1-Bromo-5-chloro-2- (1-ethoxyvinyl) -3-fluorobenzene (Compound 86-2) .

[0611] Under nitrogen, a solution of 1-bromo-5-chloro-3-fluoro-2-iodobenzene (Compound 86-1, 2 g, 5.964 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) -λ4-stannane (3.23 g, 8.946 mmol) and palladium chloride bis (triphenylphosphane) (0.33 g, 0.477 mmol) in N, N-dimethylmethanamide (20 mL) was stired at 80 ℃ for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature, TLC showed the reaction was finished. The reaction was diluted with water (100 mL) and EtOAc (3×80 mL) . The organic layer was separated, washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography (ISCO; 20 g SepaFlash Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @35 mL / min) to afford the title Compound 86-2 (1.2 g, 4.293 mmol, 72.0%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H) .

[0612] Step B: 1- (2-Bromo-4-chloro-6-fluorophenyl) ethan-1-one (Compound 86-3) .

[0613] A solution of 1-bromo-5-chloro-2- (1-ethoxyvinyl) -3-fluorobenzene (Compound 86-2, 1.2 g, 4.293 mmol) in HCl-dioxane (20 mL) was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The solvent was removed under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether = 10 / 1) to give compound 86-2 (0.8 g, 3.181 mmol, 74.1%yield) as colorless oily liquid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 2.57 (d, J = 1.2 Hz, 3H) .

[0614] Step C: 1- (2-Bromo-4-chloro-6-fluorophenyl) ethan-1-ol (Compound 86-4) .

[0615] To a solution of 1- (2-bromo-4-chloro-6-fluorophenyl) ethan-1-one (Compound 86-3, 50 mg, 0.199 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) was added (3aS) -1-methyl-3, 3-diphenyl-3a, 4, 5, 6-tetrahydro-3H-pyrrolo [1, 2-c] [1, 3, 2] oxazaborole (5.51 mg, 0.020 mmol) and borane tetrahydrofuran (0.119 mL, 0.239 mmol) . The mixture was stirred at -30 ℃ for 12 h under nitrogen. TLC indicates the reaction was finished. The mixture was quenched with methanol (0.2 mL) . Then the mixture was diluted with water (3 mL) and extracted with EtOAc (3 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over Na2SO4. The residue was purified by Prep. TLC (PE: EA=10: 1) to afford the title compound 86-4 (45 mg, 0.178 mmol, 86.8%yield) as a colourless liquid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.15 -7.02 (m, 1H) , 5.31 (q, J =6.8 Hz, 1H) , 1.60 (dd, J = 1.0, 6.8 Hz, 3H) .

[0616] Step D: 1-Bromo-5-chloro-3-fluoro-2- (1-methoxyethyl) benzene (Compound 86-5) .

[0617] To the solution of 1- (2-bromo-4-chloro-6-fluorophenyl) ethan-1-ol (1.4 g, 5.523 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added sodium 2-methylpropan-2-olate (0.80 g, 8.284 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. Then the iodomethane (0.516 mL, 8.284 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and EtOAc (45 mL) . The organic layer was separated, washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO; 20 g SepaFlash Column, Eluent of 0～5%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to give compound 86-5 (1.1 g, 4.112 mmol, 74.5%yield) as a colourless liquid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.40 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H) , 4.99 -4.84 (m, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 1.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H) .

[0618] Step E: 2- (5-Chloro-3-fluoro-2- (1-methoxyethyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 86-6) .

[0619] To a solution of 1-bromo-5-chloro-3-fluoro-2- (1-methoxyethyl) benzene (compound 86-5, 1.1 g, 4.13 mmol) in 1, 4-dixone (15 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (4.18 g, 16.447 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.30 g, 0.411 mmol) and potassium acetate (1.21 g, 12.335 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 5 hours. The reaction was diluted with water (20 mL) and EtOAc (3 × 15 mL) . The organic layer was separated, washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO; 20 g Sepa Flash Column, Eluent of 0～5%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @35 mL / min) to give compound 86-6 (1.1 g, 3.497 mmol, 85.0%yield) as a colourless liquid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ = 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H) , 4.73 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.21 (s, 3H) , 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.37 (d, J = 5.2 Hz, 12H) .

[0620] Step F: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- [5-Chloro-3-fluoro-2- (1-methoxyethyl) phenyl] -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Compound 86-7) .

[0621] To a solution of (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20-iodo-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 12, 160 mg, 0.228 mmol) in dioxane (5.00 mL) and H2O (0.5 mL) was added 2- [5-chloro-3-fluoro-2- (1-methoxyethyl) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 86-6, 107.61 mg, 0.342 mmol) , K3PO4 (193.62 mg, 0.912 mmol) , the resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with Pd (dppf) Cl2 (33.37 mg, 0.046 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times, and the reaction was stirred at 85 ℃ under N2 protection for 18 hours. LC-MS showed a little of intermediate 12 remained and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 60 %EtOAc / pet ether ethergradient @20 mL / min) to afford compound 86-7 (116 mg, 0.096 mmol, 42.04%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C40H45ClFN5O5S [M+H] +: 762.3, found [M+H] +: 762.3, tR = 4.627 min.

[0622] Step G: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- [5-Chloro-3-fluoro-2- (1-methoxyethyl) phenyl] -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Compound 86-8) .

[0623] To a solution of (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- [5-chloro-3-fluoro-2- (1-methoxyethyl) phenyl] -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (compound 86-7, 106 mg, 0.139 mmol) in DMF (5 mL) was added iodoethane (21.69 mg, 0.139 mmol) and Cs2CO3 (135.91 mg, 0.417 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 86-7 was consumed completely and two main peaks with desired m / z were detected. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (10 mL × 3) and water (10 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 86-8 (113 mg, 0.107 mmol, 77.12%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C42H49ClFN5O5S [M+H] +: 790.3, found [M+H] +: 790.3, tR = 5.210 min, 5.261 min.

[0624] Step H: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5- [ (3aR, 4aS, 4s) -1, 3, 3a, 4a-Tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -3-fluoro-2- (1-methoxyethyl) phenyl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Example 86) .

[0625] Compound 86-8 (90 mg, 113.867 μmol) , 2- [ (3aR, 4aS, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 35.88 mg, 170.801 μmol) , and Cs2CO3 (111.30 mg, 341.602 μmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (2 mL) and H2O (0.2 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (12.44 mg, 17.080 μmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed compound 86-8 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 70 %EtOAc / pet ether ethergradient @20 mL / min) to afford a white solid. The solid was purified by prep-HPLC (Preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Phenomenex Synergi C18 100 x 21.2 mm x 4 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: (0.225%FA) water; Mobile phase B: acetonitrile. Gradient: 70-90 %B, 0-10.0 min; 100%B, 10.0-12.0 min. Flow rate: 25 mL / min. ) to give a mixture as Example 86 and 86BP1 (8.75 mg, 0.010 mmol, 9.08%yield) , and another white solid 86BP2 (1.85 mg, 0.002 mmol, 1.74%yield) .

[0626] The white solid mixture (Example 86 and 86BP) was further purified by prep-SFC (Preparative SFC on a MS trigger instrument fitted with a DAICEL CHIRALPAK IC 250 x 30 mm x 10 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: CO2, Mobile phase B: IPA (0.1%NH3H2O) . Gradient: 50 %B, 0-30.0 min; 100%B, 10.0-12.0 min; Flow rate: 150 mL / min. ) to give example 86 (3.44 mg, 0.004 mmol, 3.57%yield) and 86BP1 (8.77 mg, 0.010 mmol, 9.10%yield) . Example 86: MS (ESI) m / z calc’d for C47H56FN5O6S [M+H] +: 838.4, found [M+H] +: 838.4, tR = 4.630 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 1.6, 12.8 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 4.66 -4.62 (m, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 4.21 -4.11 (m, 2H) , 4.00 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H) , 3.83 -3.77 (m, 3H) , 3.73 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H) , 3.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.48 -3.41 (m, 1H) , 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.17 (s, 3H) , 2.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.64 -2.59 (m, 1H) , 2.54 -2.48 (m, 1H) , 2.45 -2.38 (m, 1H) , 2.24 -2.15 (m, 1H) , 2.03 -1.96 (m, 2H) , 1.91 -1.86 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.44 -1.34 (m, 3H) , 1.17 -1.11 (m, 7H) , 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.83 (s, 3H) , 0.65 (s, 3H) .

[0627] Compound 86BP1: MS (ESI) m / z calc’d for C47H56FN5O6S [M+H] +: 838.4, found [M+H] +: 838.4, tR = 4.817 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.48 -5.38 (m, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.68 -4.65 (m, 1H) , 4.06 (s, 1H) , 4.00 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H) , 3.91 (s, 1H) , 3.82 -3.76 (m, 3H) , 3.73 -3.64 (m, 2H) , 3.38 -3.35 (m, 1H) , 3.22 (s, 3H) , 3.14 -3.11 (m, 1H) , 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 2.67 -2.59 (m, 1H) , 2.39 (s, 1H) , 2.22 -2.17 (m, 1H) , 2.04 -2.01 (m, 2H) , 1.98 -1.94 (m, 1H) , 1.91 -1.87 (m, 1H) , 1.68 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.44 -1.38 (m, 2H) , 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 4H) , 1.16 (dd, J = 6.0, 14.8 Hz, 7H) , 0.99 (s, 3H) , 0.59 (s, 3H) .

[0628] Compound 86BP2: MS (ESI) m / z calc’d for C47H56FN5O6S [M+H] +: 838.4, found [M+H] +: 838.4, tR= 4.759 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD, 297 K) δ = 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 1.6, 12.8 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.43 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.68 -4.64 (m, 1H) , 4.10 -4.03 (m, 1H) , 4.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.90 -3.84 (m, 1H) , 3.83 -3.76 (m, 3H) , 3.73 -3.62 (m, 2H) , 3.43 -3.37 (m, 1H) , 3.29 -3.23 (m, 1H) , 3.15 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.79 -2.72 (m, 1H) , 2.66 -2.58 (m, 1H) , 2.51 -2.43 (m, 1H) , 2.22 -2.12 (m, 2H) , 2.05 -2.01 (m, 1H) , 1.98 -1.94 (m, 1H) , 1.91 -1.87 (m, 1H) , 1.68 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.47 -1.37 (m, 2H) , 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.20 -1.13 (m, 7H) , 0.98 (s, 3H) , 0.58 (s, 3H) .

[0629] Example J: Methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (1H-pyrazol-3-yl) propanoate

[0630] Step A: Methyl (Z) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (1H-pyrazol-3-yl) acrylate (Compound J-2)

[0631] To a solution of dimethyl (8, 8-dimethyl-3, 6-dioxo-5-aza-2, 7-dioxanon-4-yl) phosphonate (Compound G, 18.56 g, 62.442 mmol) in DCM (120 mL) was added 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-octahydropyrimido [1, 2-a] azepine (8.71 g, 57.239 mmol) , the mixture was stirred at rt for 10 min under nitrogen. A solution of 1H-pyrazole-3-carbaldehyde (Compound J-1, 5 g, 52.035 mmol) in DCM (30 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at rt for 24 hours under nitrogen. LCMS showed compound J-1 was consumed and main peak was desired mass. The reaction was concentrated and the residue was purified by flash silica gel chromatography (Biotage; 220 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～50%EA / PE gradient @70 mL / min) to give product compound J-2 (13 g, 48.637 mmol, 93.5%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C12H17N3O4: 267.1, found [M+H] +: 268.0, tR = 0.806 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (brs, 1H) , 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.87 -3.85 (m, 3H) , 1.48 (s, 9H) .

[0632] Step B: Methyl (Z) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) acrylate (Compound J-3)

[0633] To a solution of methyl (2Z) -3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) prop-2-enoate (Compound J-2, 10 g, 37.413 mmol) in THF (130 mL) were added 3, 4-dihydro-2H-pyran (6.410 mL, 74.826 mmol) and 4-methylbenzenesulfonic acid hydrate (0.71 g, 3.741 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 hours. LCMS and TLC showed the reaction was completed. The reaction was diluted with water (100 mL) and EtOAc (150 mL) . The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Biotage; 40 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～30%EA / PE gradient @40 mL / min) to give product compound J-3 (8.5 g, 24.189 mmol, 64.7%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C17H25N3O5: 351.2, found [M+H] +: 352.2, tR = 0.948 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H) , 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.44 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H) , 4.06 -3.94 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.76 -3.66 (m, 1H) , 2.22 -2.04 (m, 3H) , 1.74 -1.63 (m, 3H) , 1.47 (s, 9H) .

[0634] Step C: Methyl (2S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) propanoate (Compound J-4)

[0635] To a solution of methyl (2Z) -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) -3- [1- (3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl) pyrazol-3-yl] prop-2-enoate (Compound J-3, 2.5 g, 7.114 mmol) in MeOH (40 mL) were added (S, S) -EtDuPhosRh (I) (0.09 g, 0.142 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ under 50 psi hydrogen for 24 hours. LCMS showed the reaction was completed. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash silica gel chromatography (Biotage; 40 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～40%EA / PE gradient @40 mL / min) to give product compound J-4 (2.3 g, 6.508 mmol, 91.5%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C17H27N3O5: 353.2, found [M+H] +: 354.3, tR=0.882 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.08 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.40 (br t, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.31 (dt, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 4.64 -4.52 (m, 1H) , 4.08 -3.99 (m, 1H) , 3.75 -3.62 (m, 4H) , 3.20 -3.05 (m, 2H) , 2.13 -2.01 (m, 3H) , 1.73 -1.57 (m, 3H) , 1.42 (s, 9H) .

[0636] Step D: Methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (1H-pyrazol-3-yl) propanoate (Compound J)

[0637] To a solution of methyl (2S) -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) -3- [1- (3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl) pyrazol-3-yl] propanoate (Compound J-4, 2.3 g, 6.508 mmol) in MeOH (40 mL) was added 4-methylbenzenesulfonic acid hydrate (2.48 g, 13.016 mmol) , the reaction was stirred at rt for 20 hours under nitrogen. LCMS showed desired mass as main peak. The reaction was diluted with water (30 mL) and base with K2CO3 to pH=7, extratected with EtOAc (40 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography (ISCO; 20 g SepaFlash Silica Flash Column, Eluent of 0～40%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford the title compound J (1.1 g, 4.085 mmol, 62.8%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z calc’d for: C12H19N3O4: 269.1, found [M+H] +: 270.1, tR=0.785 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.52 (br d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.63 (br d, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.26 -3.13 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0638] Compound K: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H, 21H-8-oxa-62, 63-diaza-1 (5, 3) -indola-2 (1, 3) -pyrazola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0639] Step A: Methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (1- ( (R) -3- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropyl) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-indol-5-yl) -1H-pyrazol-3-yl) propanoate (Compound K-1)

[0640] To a solution of methyl (2S) -3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) propanoate (Compound J, 100 mg, 0.371 mmol) in toluene (4 mL) was added 5-bromo-2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indole (Compound 44-1, 286.74 mg, 0.371 mmol) , methyl [ (1R, 2R) -2- (methylamino) cyclohexyl] amine (105.64 mg, 0.743 mmol) , iodocopper (I) (70.72 mg, 0.371 mmol) and K2CO3 (128.30 mg, 0.928 mmol) . The mixture was stirred at 90℃ for 16 hours under nitrogen. LCMS showed desired mass as major peak. The reaction was diluted with water (10 mL) and EtOAc (10 mL) . The organic layer was filtered and separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep. TLC (PE: EA=1: 1) to afford the title compound K-1 (180 mg, 0.187 mmol, 50.5%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C51H61ClF3N5O6Si: 959.4, found [M+H] +: 960.5, tR = 2.600 min.

[0641] Step B: (S) -2- ( (tert-Butoxycarbonyl) amino) -3- (1- ( (R) -3- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethyl propyl) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-indol-5-yl) -1H-pyrazol-3-yl) propanoic acid (Compound K-2)

[0642] To a solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- [1- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) pyrazol-3-yl] -1-methoxy-1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound K-1, 870 mg, 0.906 mmol) in THF (15 mL)  / H2O (3 mL) was added hydroxylithium hydrate (114.01 mg, 2.717 mmol) at 0 ℃, then the reaction was stirred at 0 ℃ to room temperature for 1 hour. LCMS showed the reaction was complete. The reaction was diluted with EA and water, acidized with HCl (1 N) to pH=7. The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, and concentrated in vacuo to afford the compound K-2 (857 mg, 99.97%yield) as a light-yellow solid, which was used for the next step directly without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for: C50H59ClF3N5O6Si: 945.4, found [M+H] +: 946.4, tR = 1.338 min.

[0643] Step C: Methyl (S) -2- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (1- ( (R) -3- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropyl) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-indol-5-yl) -1H-pyrazol-3-yl) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate (Compound K-3)

[0644] To a solution of (2S) -3- [1- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) pyrazol-3-yl] -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl)oxy] carbonyl} amino) propanoic acid (Compound K-2, 857 mg, 0.905 mmol) in DCM (20 mL) at -20 ℃ was added methyl (2S) -3, 4-diazabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylate (Compound B, 207.43 mg, 0.905 mmol) , TCFH (508.05 mg, 1.811 mmol) , then 1-methylimidazole (743.39 mg, 9.054 mmol) was added dropwise, keeping the temperature below -20 ℃. The solution was stirred at -20 ℃ to -50 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between DCM (20 mL x 3) and water (20 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Biotage; 20 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～30%EA / PE gradient @30 mL / min) to give compound K-3 (820 mg, 0.756 mmol, 83.50%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C57H69ClF3N7O7Si: 1083.5, found [M+H] +: 1084.5, tR = 3.652 min.

[0645] Step D: (S) -2- ( (S) -2- ( (tert-Butoxycarbonyl) amino) -3- (1- ( (R) -2- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-indol-5-yl) -1H-pyrazol-3-yl) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid (Compound K-4)

[0646] To a solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (2S) -3- [1- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 3-diphenyl-4-oxa-3-silahept-7-yl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) pyrazol-3-yl] -1- [ (4S) -4- (methoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptan-2-yl] -1-oxoprop-2-yl] amino} methanoate (Compound K-3, 820 mg, 0.756 mmol) in THF (10 mL) was added TBAF solution (3.780 mL, 3.780 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hours under an argon atmosphere, LCMS showed the reaction was complete. The reaction was diluted with water (20 mL) and EtOAc (20 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to afford the title compound K-4 (630 mg, 0.757 mmol, 100%yield) as a yellow oil, which was used for the next step directly. MS (ESI) m / z calc’d for: C40H49ClF3N7O7: 831.3, found [M+H] +: 832.4, tR = 0.992 min.

[0647] Step E: tert-Butyl ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H, 21H-8-oxa-62, 63-diaza-1 (5, 3) -indola-2 (1, 3) -pyrazola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (Compound K-5)

[0648] A solution of TCFH (488.80 mg, 1.742 mmol) and 1-methylimidazole (572.18 mg, 6.968 mmol) in ACN (60 mL) was added (4S) -2- [ (6S) -6- { [1- (2- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) indol-5-yl) pyrazol-3-yl] methyl} -2, 2-dimethyl-4, 7-dioxo-5-aza-3-oxahept-7-yl] -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid (Compound K-4, 580 mg, 0.697 mmol) in ACN (60 mL) dropwise within 2 min, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min. LCMS showed compound K-5 was consumed and main peak was desired mass. The reaction was concentrated, and the residue was diluted with water (20 mL) and EtOAc (20 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, eluent of 50%EA / PE gradient @30 mL / min) ) to afford the title compound K-5 (0.4 g, 0.491 mmol, 70.49%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C40H47ClF3N7O6: 690.2, found [M+H] +: 814.2, tR = 1.142 min.

[0649] Step F: (12R, 64S, 4S, Z) -4-Amino-12- (5-chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H, 21H-8-oxa-62, 63-diaza-1 (5, 3) -indola-2 (1, 3) -pyrazola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (Compound K-6)

[0650] A solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (7S, 13S) -24- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3, 3-dimethyl-6, 12-dioxo-23- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5-oxa-11, 18, 23, 27, 28-pentazahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 16, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaen-13-yl] amino} methanoate (Compound K-5, 400 mg, 0.491 mmol) in HCl-dioxane (20 mL) was stirred at r.t. for 16 hours. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give product compound K-6 (36.5 g, 53.894 mmol, 99.8%yield) as a yellow solid, which was used for the next step directly. MS (ESI) m / z calc’d for: C35H39ClF3N7O4: 713.3, found [M+H] +: 714.1, tR = 0.943 min.

[0651] Step G: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12R, 64S, 4S, Z) -12- (5-Chloro-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H, 21H-8-oxa-62, 63-diaza-1 (5, 3) -indola-2 (1, 3) -pyrazola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound K)

[0652] To a stirred solution of (1r, 2S, 3R) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (55.94 mg, 0.490 mmol) in DMF (5 mL) were added DIEA (0.856 mL, 4.901 mmol) and HATU (372.69 mg, 0.980 mmol) at room temperature under N2 atmosphere, the mixture was stirred at rt for 5 min, then (7S, 13S) -13-amino-24- {5-chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3, 3-dimethyl-23- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5-oxa-11, 18, 23, 27, 28-pentazahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 16, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaene-6, 12-dione (Compound K-6, 350 mg, 0.490 mmol) was added, the mixture was stirred at rt for another 20 min. LCMS showed the reaction was complete. The reaction was diluted with water (10 ml) and EtOAc (10 ml) . The organic layer was separated, washed with further water and brine, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography (isco; 12 g sepaflash silica flash column, eluent of 0～50%ethyl acetate / petroleum ether gradient @30 ml / min) to afford the title compound K (300 mg, 0.370 mmol, 75.55%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for: C41H47ClF3N7O5, ESI-MS: 809.3; found: 810.3, tR = 1.108 min.

[0653] Example 87: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -24- {5- [ (3aS, 4aR, 4s) -1, 3, 3a, 4a-Tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3, 3-dimethyl-6, 12-dioxo-23- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5-oxa-11, 18, 23, 27, 28-pentazahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 16, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaen-13-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide

[0654] (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -24- {5-Chloro-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridin-3-yl} -3, 3-dimethyl-6, 12-dioxo-23- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5-oxa-11, 18, 23, 27, 28-pentazahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 16, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaen-13-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Compound K, 150 mg, 0.185 mmol) , 2- [ (3aR, 4aS, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 58.33 mg, 0.278 mmol) and K3PO4 (117.88 mg, 0.555 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (3 mL) and H2O (0.3 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (13.48 mg, 0.019 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 2 hours. LC-MS showed 49%desired products and 33%hydrolyzed byproducts. The reaction was diluted with water (10 mL) and EtOAc (15 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep. HPLC (column: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 55.00%-85.00%, 10.00 min; flow rate: 25.00 mL / min) to afford the title compound Example 87 (28 mg, 0.033 mmol, 17.63%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C46H54F3N7O6: 857.4, found [M+H] +: 858.4, tR = 2.187 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (br s, 1H) , 8.05 (br d, J = 11.2 Hz, 2H) , 7.65 (br d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.57 -7.41 (m, 2H) , 6.35 (br s, 1H) , 5.48 (br s, 1H) , 5.18 (br dd, J = 8.4, 16.0 Hz, 1H) , 4.61 (br s, 1H) , 4.20 (br d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.10 -3.95 (m, 3H) , 3.79 (br d, J = 1.6 Hz, 2H) , 3.63 (br d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.42 (br d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.31 -3.24 (m, 3H) , 3.09 (br d, J = 14.8 Hz, 1H) , 2.99 (br s, 2H) , 2.65 (br d, J = 4.4 Hz, 1H) , 2.54 (br d, J =14.4 Hz, 2H) , 2.42 -2.31 (m, 1H) , 2.15 -2.03 (m, 2H) , 1.97 (br d, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.55 (br t, J = 9.2 Hz, 1H) , 1.51 -1.22 (m, 6H) , 1.10 (br dd, J = 5.2, 10.1 Hz, 7H) , 0.94 (br s, 3H) , 0.33 (br s, 3H) .

[0655] By using procedures similar to those described in Example 87 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS and 1H NMR.

[0656] Example 88: (1r, 2R, 3S) -N- ( (13Z, 14aZ, 16R, 22Z, 64S, 4S) -16- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -17-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (3, 5) -pyrrolo [1, 2-b] pyridazina-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0657] Step A: 5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridine (Compound 88-1)

[0658] To a solution of 2- ( (1R, 5S, 6S) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 1.60 g, 7.603 mmol) and (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (Compound 6-1, 2 g, 5.848 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) and H2O (6 mL) was added Cs2CO3 (5.72 g, 17.545 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (0.43 g, 0.585 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hours. LCMS showed desired MS was detected. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (20 mL x 2) and water (20 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 20 g Agela Silica Flash Column, eluent of 0～50%EtOAc / PE gradient @30 mL / min) to give compound 88-1 (0.62 g, 2.079 mmol, 35.6%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C13H16BrNO2 [M+H] +: 298.0 and 300.0, found [M+H] +: 298.0, 300.0, tR = 0.818 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.86 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 1.95 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.82 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 2 H) 4.03 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 4.84 -4.93 (m, 1 H) 7.44 -7.52 (m, 1 H) 8.39 (d, J=1.91 Hz, 1 H) .

[0659] Step B: (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) boronic acid (Compound 88-2) .

[0660] To a solution of 5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridine (Compound 88-1, 600 mg, 2.012 mmol) in dioxane (10 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (2043.92 mg, 8.049 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (147.24 mg, 0.201 mmol) and potassium acetate (592.45 mg, 6.037 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 15 hours. LC-MS showed compound 88-1 was consumed completely and main peak with desired m / z. The filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 30～80%EE / PE gradient @30 mL / min) ) to afford the title compound 88-2 (300 mg, 1.140 mmol, 56.7%yield) as a yellow solid.

[0661] MS (ESI) m / z calc’d for C13H16BrNO2 [M+H] +: 264.1, found [M+H] +: 264.1, tR = 0.2 min.

[0662] Step C: (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) boronic acid (Compound 88-3)

[0663] A mixture of (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) boronic acid (Compound 88-2, 284.62 mg, 1.082 mmol) , 1- (3-chloro-7-ethyl-6-iodopyrrolo [2, 1-f] [1, 2] diazin-5-yl) -2, 2-dimethyl-3- { [ (2-methylprop-2-yl) diphenylsilyl] oxy} propan-1-ol (Compound 77-6, 500 mg, 0.773 mmol) , tripotassium phosphate (492.06 mg, 2.318 mmol) , cataCXium A Pd G3 (28.14 mg, 0.039 mmol) in dioxane (10 mL) and water (1 mL) was degassed and purged with nitrogen for 3 times, and then the mixture was stirred at 80 ℃ for 5 hours under nitrogen atmosphere. LCMS showed desired MS was observed. The reaction was diluted with water (10 mL) , and extracted with ethyl acetate (10 mL x 3) . The organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered. The filtrate was concentrated to give the crude product. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 30～70%EE / PE gradient @30 mL / min) ) to afford the title compound 88-3 (300 mg, 0.406 mmol, 52.6%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C43H52ClN3O4Si [M+H] +: 738.3, found [M+H] +: 738.3, tR = 1.138 min, 1.165 min.

[0664] Step D: 6- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -5- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropyl) -3-chloro-7-ethylpyrrolo [1, 2-b] pyridazine (Compound 88-4) .

[0665] To a solution of 1- (6- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -3-chloro-7-ethylpyrrolo [1, 2-b] pyridazin-5-yl) -3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 88-3, 300 mg, 0.406 mmol) in DCM (1 mL) was added dropwise TFA (1 mL) at 0 ℃, and Et3SiH (188.96 mg, 1.625 mmol) was added dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. LCMS showed desired MS was observed. The mixture was quenched by aq. NaHCO3 (2 ml) . The resulting mixture was extracted with DCM (2 mL x 2) . The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered. The reaction was concentrated in vacuo to afford the title compound 88-4 (290 mg) as a yellow solid, which was used for the next step directly. MS (ESI) m / z calc’d for C43H52ClN3O3Si [M+H] +: 722.2, found [M+H] +: 722.2, tR = 1.087 min, 1.155 min.

[0666] Step E: 3- (6- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -3-chloro-7-ethylpyrrolo [1, 2-b] pyridazin-5-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 88-5) .

[0667] To a solution of 6- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -5- (3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2, 2-dimethylpropyl) -3-chloro-7-ethylpyrrolo [1, 2-b] pyridazine (Compound 88-4, 290 mg, 0.401 mmol) in THF (4 mL) was added TBAF solution (2.007 mL, 2.007 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs under an argon atmosphere. LCMS showed the reaction was complete. The reaction was diluted with water (5 mL) and EtOAc (3 x 5 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The filtrate was concentrated to give the crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO; 12 g SepaFlash Silica Flash Column, eluent of 30～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to give (190 mg, 0.393 mmol, 97.8%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C27H34ClN3O3 [M+H] +: 484.2, found [M+H] +: 484.2, tR = 0.875 min.

[0668] Step F: (S) -2- ( (S) -3- (4- ( (R) -6- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -7-ethyl-5- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) pyrrolo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid (Compound 88-6) .

[0669] A mixture of methyl (4S) -2- ( (2S) -2- ( (2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetraethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate (Intermediate 11A, 189.69 mg, 0.322 mmol) , 3- (6- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -3-chloro-7-ethylpyrrolo [1, 2-b] pyridazin-5-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (Compound 88-5, 120 mg, 0.248 mmol) , tripotassium phosphate (157.87 mg, 0.744 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (24.24 mg, 0.037 mmol) in dioxane (3 mL) and water (1 mL) was degassed and purged with nitrogen for 3 times, and then the mixture was stirred at 80 ℃ for 5 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was diluted with water (10 mL) , and extracted with ethyl acetate (10 mL x 2) . The organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered. The filtrate was concentrated to give the crude product. The residue was purified by silica gel column chromatography ( (ISCO; 4 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 30～100%EE / PE gradient @30 mL / min) ) to afford the title compound 88-6 (50 mg, 0.060 mmol, 24.0%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C45H57N7O7S [M+H] +: 840.1, found [M+H] +: 840.11, tR = 0.842 min.

[0670] Step G: (1r, 2R, 3S) -N- ( (13Z, 14aZ, 16R, 22Z, 64S, 4S) -16- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -17-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (3, 5) -pyrrolo [1, 2-b] pyridazina-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Example 88) .

[0671] To a solution of TCFH (41.75 mg, 0.149 mmol) in ACN (10 mL) were added 1-methylimidazole (48.87 mg, 0.595 mmol) . Then (S) -2- ( (S) -3- (4- ( (R) -6- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -7-ethyl-5- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) pyrrolo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid (Compound 88-6, 12.5 mg, 0.130 mmol) is dissolved in ACN (10 mL) and added to the mixture by drops. And the reaction was stirred at 20 ℃ for 45 min. LC-MS showed compound 88-6 was completely consumed. Decompression rotary drying to remove dissolution. The reaction was diluted with water (10 mL) and EtOAc (3 x 10 mL) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The solid was purified by prep-HPLC (FA condition) to give 88BP (6.5 mg, 0.008 mmol, 13.3%yield) as a yellow solid, and Example 88 (6.5 mg, 0.008 mmol, 13.3%yield) as a yellow solid. Example 88: MS (ESI) m / z calc’d for [M+H] + C45H56N7O6S: 822.40, found [M+H] +: 822.3, tR = 1.998 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 5.55 -5.67 (m, 1 H) 4.59 -4.66 (m, 2 H) 4.46 (q, J=6.0 Hz, 1 H) 4.02 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 3.80 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 3.62 -3.69 (m, 1 H) 3.54 -3.59 (m, 1 H) 3.36 -3.43 (m, 1 H) 3.07 -3.15 (m, 1 H) 2.81 -3.06 (m, 3 H) 2.63 -2.73 (m, 2 H) 2.52 -2.58 (m, 1 H) 2.44 (dt, J=10.8, 5.2 Hz, 1 H) 2.20 (t, J=10.0 Hz, 1 H) 2.02 -2.08 (m, 2 H) 1.93 (t, J=3.6 Hz, 1 H) 1.31 -1.49 (m, 7 H) 1.14 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 7 H) 0.98 -1.09 (m, 4 H) 0.85 (s, 3 H) 0.46 (s, 3 H) .

[0672] Example 89: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5- [ (3aS, 4aR, 4s) -1, 3, 3a, 4a-Tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -2-cyclopropylpyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide

[0673] (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- (5-Chloro-2-cyclopropylpyridin-3-yl) -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Compound 89-1, 60 mg, 0.079 mmol) , 2- [ (3aS, 4aR, 4r) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A, 25.03 mg, 0.119 mmol) , and Cs2CO3 (77.64 mg, 0.238 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (1 mL) and H2O (0.20 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (8.68 mg, 0.012 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hour under microwave irradiation. LC-MS showed compound 89-1 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Colum, Eluent of 70 %EtOAc / petrum ether gradient @20 mL / min) to afford a yellow solid. The solid was purified by prep-SFC (0.1%NH3H2O condition: preparative SFC on a MS trigger instrument fitted with a DAICEL CHIRALCEL OD 250 x 30 mm x 10 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: CO2; Mobile phase B: MeOH (0.1%NH3H2O) . Gradient: 40 %B, 0-30.0 min; 100%B, 10.0-12.0 min; Flow rate: 80 mL / min) . Compound (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5- [ (3aS, 4aR, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -2-cyclopropylpyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo- [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (89BP) (12.24 mg, 0.015 mmol, 18.81%yield) was obtained as a white solid. And compound (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20- {5- [ (3aS, 4aR, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c]furan-4-yl] -2-cyclopropylpyridin-3-yl} -21-ethyl-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (14.98 mg, 0.018 mmol, 22.78%yield) (Example 89) was obtained as a white solid. Example 89: MS (ESI) m / z calc’d for C46H54N6O5S [M+H] +: 803.4, found [M+H] +: 803.5, tR= 3.536 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.54 -5.38 (m, 1H) , 4.69 -4.64 (m, 2H) , 4.30 -4.21 (m, 1H) , 4.05 -3.93 (m, 3H) , 3.84 -3.78 (m, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.38 (br d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.28 -3.23 (m, 1H) , 3.19 (br d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 2.62 (s, 1H) , 2.54 -2.42 (m, 2H) , 2.23 -2.14 (m, 1H) , 2.02 -2.01 (m, 1H) , 1.90 (t, J = 3.6 Hz, 1H) , 1.85 (s, 1H) , 1.66 (s, 1H) , 1.46 -1.36 (m, 2H) , 1.29 (s, 1H) , 1.20 -1.16 (m, 4H) , 1.15 -1.12 (m, 3H) , 1.10 -1.02 (m, 5H) , 0.96 (s, 3H) , 0.93 -0.85 (m, 1H) , 0.85 -0.79 (m, 1H) , 0.48 (s, 3H) .

[0674] Example 90: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-4-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0675] Step A: 1- (4, 6-Dichloropyridin-3-yl) ethan-1-ol (Compound 90-2)

[0676] To a solution of 1- (4, 6-dichloropyridin-3-yl) ethan-1-one (Compound 90-1, CAS Number: 887573-44-6, 2000 mg, 10.525 mmol) in MeOH (20 mL) was added NaBH4 (500 mg, 11.578 mmol) in portions at 0 ℃ and stirred at 0 ℃ for 2 hours. LC-MS showed compound 90-1 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was then quenched by the addition of 1 N HCl (10 mL) at 0 ℃ under N2 flow, and extracted with ethyl acetate (40 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum to afford compound 90-2 (2 g, 9.894 mmol, 94.0%yield) as yellow oil was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for: C7H7Cl2NO [M+H] +: 191.9, found [M+H] +: 191.8, tR = 0.798 min.

[0677] Step B: 2, 4-Dichloro-5- (1-methoxyethyl) pyridine (Compound 90-3)

[0678] To a solution of (1S) -1- (4, 6-dichloropyridin-3-yl) ethan-1-ol (Compound 90-2, 2000 mg, 10.415 mmol) in THF (20 mL) was added NaH (750 mg, 60%purity, 18.75 mmol) at 0 ℃ over 5 min under N2, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. After that, iodomethane (1.3 mL, 20.83 mmol) was added. The reaction was stirred 1 hour at 0 ℃. LCMS showed compound 90-2 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by the addition of water (20 mL) at 0 ℃ and extracted with ethyl acetate (40 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum to afford compound 90-3 (1.8 g, 8.735 mmol, 83.87%yield) as yellow oil which was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for C8H9Cl2NO [M+H] +: 206.1, found [M+H] +: 205.9, tR = 0.934 min.

[0679] Step C: 2- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -4-chloro-5- (1-methoxyethyl) pyridine (Compound 90-4) .

[0680] To a solution of 2, 4-dichloro-5- (1-methoxyethyl) pyridine (Compound 90-3, 200 mg, 0.971 mmol) and 2- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 204 mg, 0.971 mmol) in dioxane (1 mL) and H2O (0.10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (71 mg, 0.097 mmol) and K3PO4 (824 mg, 3.882 mmol) . The mixture was bubbled with N2 for 5 min. Then it was stirred at 80 ℃ for 12 hours. LC-MS showed desired MS formed. The mixture was concentrated in vacuo. The mixture was suspensioned in Sat. NH4Cl aq. (20 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (2 x 30 mL) . The combined organics was dried over Na2SO4, filtered and concetrated in vacuo. The residual was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, eluent of 0～16%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to give compound 90-4 (200 mg, 0.567 mmol, 58.40%yield) as pale brown solid. MS (ESI) m / z calc’d for C13H17ClNO2+ [M+H] +: 254.1, found [M+H] +: 254.2, tR= 1.898 min.

[0681] Step D: 2- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- (1-methoxyethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Compound 90-5) .

[0682] To a solution of 2- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -4-chloro-5- (1-methoxyethyl) pyridine (Compound 90-4, 697.5 mg, 2.757 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (252 mg, 0.992 mmol) in toluene (5 mL) was added XPhos-Pd-G2 (78 mg, 0.099 mmol) and KOAc (350 mg, 3.571 mmol) . The mixture was bubbled with N2 for 5 min. Then it was stirred at 80 ℃ for 2 hours. LC-MS showed desired MS formed. The mixture was concentrated in vacuo. The residual was purified by silica gel column chromatography (0～25%EtOAc / petrolem ether) to give compound 90-5 (200 mg, 0.450 mmol, 45.37%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C19H29BNO4 [M+H-C6H10] +: 346.3, found [M+H] +: 346.1, tR = 0.771 min.

[0683] Step E: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- (1-methoxyethyl) pyridin-4-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound 90-6)

[0684] To a solution of (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -20-iodo-17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 12, 140 mg, 0.200 mmol) and 2- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- (1-methoxyethyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Compound 116-5, 82.50 mg, 0.239 mmol) in dioxane (2 mL) and H2O (0.2 mL) was added K3PO4 (150 mg, 0.707 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (30 mg, 0.041 mmol) . The mixture was bubbled with N2 for 5 min. Then it was stirred at 80 ℃ for 2 hours. LCMS showed desired MS formed. The mixture was poured into water (30 mL) , extracted with EtOAc (30 mL) , washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by Pre-HPLC (Preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Phenomenex Synergi C18 150×30 mm × 4 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: water (TFA) ; Mobile phase B: Acetonitrile. Gradient: 55%B, 0-10 min; 100%B, 11 min; Flow rate: 25 mL / min) to give compound 90-6 (36.4 mg, 0.046 mmol, 23%yield) as yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C49H61N7O7S [M+H] +: 792.4, found [M+H] +: 792.5, tR = 3.236 min.

[0685] Step F: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-4-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclo propane-1-carboxamide (Example 90)

[0686] To a solution of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- (1-methoxyethyl) pyridin-4-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound 90-6, 31 mg, 0.039 mmol) and 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (0.018 mL, 0.128 mmol) in DMF (3 mL) was added Cs2CO3 (40 mg, 0.123 mmol) . Then it was stirred at 25 ℃ for 18 hours. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was filtered and the filtrate was concetrated in vacuo. The residual was purified by Pre-HPLC (Preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um using water and acetonitrile as the eluents. Mobile phase A: 0.1%TFA water; Mobile phase B: Acetonitrile. Gradient: 63-93%B, 0-10.0 min; 100%B, 2 min; Flow rate: 25 mL / min) to give a mixture product. The product was further purified by SFC (DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm x 30 mm, 10 um) ) , using CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) as the eluents to afford compound example 90 (20.1 mg, 0.023 mmol, 58%yield) as white solid. LCMS (ESI) m / z calc’d for C46H53F3N6O6S [M+H] +: 874.4, found [M+H] +: 875.2. Rt = 0.678 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.68 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.82 -7.71 (m, 1H) , 7.66 -7.52 (m, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 5.51 (br d, J = 4.5 Hz, 1H) , 5.26 -5.11 (m, 1H) , 4.81 (br d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.71 -4.57 (m, 3H) , 4.16 (q, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.09 -3.96 (m, 2H) , 3.84 (br d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.73 -3.58 (m, 2H) , 3.50 -3.38 (m, 1H) , 3.29 -3.12 (m, 3H) , 2.77 -2.57 (m, 3H) , 2.46 (td, J = 5.2, 10.8 Hz, 1H) , 2.28 -2.16 (m, 3H) , 2.09 (t, J = 3.3 Hz, 1H) , 1.63 (br t, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.50 -1.27 (m, 6H) , 1.15 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 7H) , 0.97 (s, 3H) , 0.42 (s, 3H) .

[0687] By using procedures similar to those described in Example 90 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS and 1H NMR.

[0688] Example 91: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -24- {6- [ (3aS, 4aR, 4s) -1, 3, 3a, 4a-Tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -3- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyrazin-2-yl} -23-ethyl-3, 3-dimethyl-6, 12-dioxo-5-oxa-11, 23, 27, 28-tetraza-16-thiahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 17, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaen-13-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide

[0689] Step A: 3, 5-Dichloro-2- (1-methoxyethyl) pyrazine (Compound 91-2)

[0690] To a solution of 2, 6-dichloropyrazine (Compound 91-1, 1 g, 6.713 mmol) in DCM (4 mL) , H2O (4 mL) was added 2-methoxypropanoic acid (1.05 g, 10.069 mmol) , silver nitrate (1.14 g, 6.713 mmol) , dipotassium dioxidanedisulfonate (2.72 g, 10.069 mmol) , the resultant mixture was stirred at rt for 18 hours. The mixture was diluted with H2O (20 mL) , and extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO; 12 g SepaFlash Silica Flash Column, Eluent of 0～5%EtOAc / petrolem ether gradient @30 mL / min) to give compound 91-2 (180 mg, 0.869 mmol, 12.9%yield) as a white oil. MS (ESI) m / z calc’d for C7H8Cl2N2O [M+H] +: 207.1, found [M+H] +: 207.0, tR = 0.681 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.58 (s, 1H) , 4.89 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0691] Step B: 5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -3-chloro-2- (1-methoxyethyl) pyrazine (Compound 91-3)

[0692] To a solution of 3, 5-dichloro-2- (1-methoxyethyl) pyrazine (Compound 91-2, 180 mg, 0.869 mmol) in 2-methylbutan-2-ol (10 mL) and H2O (1.00 mL) was added 2- [ (3aR, 4aS, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 182.63 mg, 0.869 mmol) , Cs2CO3 (849.74 mg, 2.608 mmol) , the resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with Pd (dppf) Cl2 (63.61 mg, 0.087 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times, and the reaction was stirred at 70 ℃ under N2 protection for 3 hours. LC-MS showed compound 91-2 was consumed completely and two main peaks with the desired m / z were detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The solid was purified by prep-HPLC (Preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 um. Mobile phase A: (0.2%FA) water; Mobile phase B: acetonitrile. Gradient: 35-55 %B, 0-10.0 min; 100%B, 10.0-12.0 min; flow rate: 25 mL / min) to give compound 91-3 (92 mg, 0.361 mmol, 41.55%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C12H15ClN2O2 [M+H] + : 255.1, found [M+H] +: 255.1, tR = 1.687 min.

[0693] Step C: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -24- {6- [ (3aS, 4aR, 4s) -1, 3, 3a, 4a-Tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -3- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyrazin-2-yl} -3, 3-dimethyl-6, 12-dioxo-5-oxa-11, 23, 27, 28-tetraza-16-thiahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 17, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaen-13-yl] -2, 3-dimethylcyclo propanecarboxamide (Compound 91-4)

[0694] 2-Methylpropan-2-yl (3aR, 4aS, 4r) -4- [6-chloro-5- (1-methoxyethyl) pyrazin-2-yl] -2, 3, 3a, 4a-tetrahydro-1H-cyclopropa [1, 2-c] pyrrole-2-carboxylate (Compound 91-3, 50 mg, 0.141 mmol) , (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-20- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 13, 137.74 mg, 0.196 mmol) , and K3PO4 (125.00 mg, 0.589 mmol) were taken up in toluene (4.50 mL) , dioxane (1.5 mL) and H2O (1.50 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (14.30 mg, 0.020 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 80 ℃ for 3 hours. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, eluent of 10 %PE / EA gradient @30 mL / min) to afford compound 91-4 (110 mg, 0.132 mmol, 67.05%yield) as a yellow solid.

[0695] MS (ESI) m / z calc’d for C43H51N7O6S [M+H] +: 794.4, found [M+H] +: 794.4, tR = 2.284 min.

[0696] Step D: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -24- {6- [ (3aS, 4aR, 4s) -1, 3, 3a, 4a-Tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -3- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyrazin-2-yl} -23-ethyl-3, 3-dimethyl-6, 12-dioxo-5-oxa-11, 23, 27, 28-tetraza-16-thiahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 17, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaen-13-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Example 91)

[0697] To a solution of (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -24- {6- [ (3aS, 4aR, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -3- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyrazin-2-yl} -3, 3-dimethyl-6, 12-dioxo-5-oxa-11, 23, 27, 28-tetraza-16-thiahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 17, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaen-13-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Compound 91-4, 110 mg, 0.139 mmol) in DMF (3 mL) was added iodoethane (21.61 mg, 0.139 mmol) and Cs2CO3 (135.42 mg, 0.416 mmol) . The mixture was stirred at 25℃for 3 hours. LC-MS showed compound 91-4 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (10 mL x 3) and water (20 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford a yellow solid (90 mg) . MS (ESI) m / z calc’d for C45H55N7O6S [M+H] +: 822.4, found [M+H] +: 822.3, tR = 0.746 min, 0.760 min.

[0698] Example 92: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- ( (S) -1-methoxyethyl) pyrimidin-4-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0699] Step A: 1- (2, 4-Dichloropyrimidin-5-yl) ethan-1-ol (Compound 92-2)

[0700] To a stirred solution of 2, 4-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde (Compound 92-1, 3 g, 16.951 mmol) in THF (30 mL) , magnesium monobromide methanide (6.780 mL, 20.341 mmol) was added slowly at -78℃. The mixture was stirred for an additional 2 hours at -78℃. and the reaction was quenched with 1N HCl (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc and the extract was dried with sodium sulfate. Removal of solvent gave a brown solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.80 (s, 1H) , 5.26 -5.13 (m, 1H) , 2.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS (ESI) m / z calc’d for C6H6Cl2N2O [M+H] +: 192.9, found [M+H] +: 192.9, tR = 0.728 min.

[0701] Step B: 2- (2, 4-Dichloropyrimidin-5-yl) propane-1-sulfonic acid (Compound 92-3)

[0702] To a stirred mixture of 1- (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) ethan-1-ol (Compound 92-2, 800 mg, 4.144 mmol) in DCM (8 mL) was added methanesulfonic anhydride (866.32 mg, 4.973 mmol) and Et3N (0.749 mL, 5.388 mmol) at 25 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. LCMS showed compound 92-2 remained and DP MS found. The mixture was concentrated to remove most organic solvents. The residue compound 92-3 (1 g, 2.988 mmol, 72.09%yield) was used in next step without further purification. MS (ESI) m / z calc’d for C7H8Cl2N2O3S [M+H] +: 270.9, found [M+H] +: 270.9, tR = 0.502 min.

[0703] Step C: 2, 4-Dichloro-5- (1-methoxyethyl) pyrimidine (Compound 92-4)

[0704] To a stirred mixture of 2- (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) propane-1-sulfonic acid (Compound 92-3, 1 g, 3.689 mmol) in MeOH (10 mL) at 25 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours. LCMS showed starting material remained and DP MS found. The mixture was cooled, diluted with ethyl acetate (200 mL) , washed with water (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g, Silica Flash Column, Eluent of 0～30%hexane / EtOAc gradient @20 mL / min) to give compound 92-4 (400 mg, 1.623 mmol, 44.0%yield) as a colourless oil. MS (ESI) m / z calc’d for C7H8Cl2N2O: 206.0, found [M+H] +: 206.9, tR = 0.621 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 8.65 (s, 1H) , 4.62 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0705] Step D: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2-Chloro-5- (1-methoxyethyl) pyrimidin-4-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound 92-5)

[0706] 2, 4-Dichloro-5- (1-methoxyethyl) pyrimidine (Compound 92-4, 29 mg, 0.141 mmol) , (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-20- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 13, 137.74 mg, 0.196 mmol) , and K3PO4 (125.00 mg, 0.589 mmol) were taken up in toluene (4.50 mL) , dioxane (1.5 mL) and H2O (1.50 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (14.30 mg, 0.020 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 80 ℃ for 2 hours. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, eluent of 15 %PE / EA gradient @30 mL / min) to afford compound 92-5 (47 mg, 0.063 mmol, 32%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C38H45ClN7O5S [M+H] +: 746.3, found [M+H] +: 746.4, tR = 2.062 min.

[0707] Step E: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- ( (S) -1-methoxyethyl) pyrimidin-4-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound 92-6)

[0708] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2-Chloro-5- (1-methoxyethyl) pyrimidin-4-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound 92-5, 59 mg, 0.079 mmol) , 2- [ (3aS, 4aR, 4r) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 25.03 mg, 0.119 mmol) , and Cs2CO3 (77.64 mg, 0.238 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (1 mL) and H2O (0.20 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (8.68 mg, 0.012 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hour under microwave irradiation. LC-MS showed compound 92-6 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g  Silica Flash Colum, eluent of 70 %EtOAc / Petroleum ether gradient @20 mL / min) to afford compound 92-6 (34.85 mg, 0.044 mmol, 55.9%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C43H51N7O6S [M+H] +: 793.4, found [M+H] +: 793.5, tR= 3.089 min.

[0709] Step F: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- ( (S) -1-methoxyethyl) pyrimidin-4-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Example 92)

[0710] To a solution of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- ( (S) -1-methoxyethyl) pyrimidin-4-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound 92-6, 110 mg, 0.139 mmol) in DMF (3 mL) was added iodoethane (21.61 mg, 0.139 mmol) and Cs2CO3 (135.42 mg, 0.416 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 92-6 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (10 mL x 3) and water (20 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford example 92 and 92 BP, both as yellow solid (38 mg) . MS (ESI) m / z calc’d for C45H56N7O6S [M+H] +: 822.4, found [M+H] +: 822.2, tR = 0.858 min, 0.931 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 8.80-8.89 (m, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.37-5.49 (m, 1H) , 5.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 4.70-4.78 (m, 1H) , 4.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.19 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H) , 4.06 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 2H) , 3.74-3.89 (m, 3H) , 3.59 (s, 2H) , 3.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.15 (dd, J = 15.5, 5.1 Hz, 1H) , 2.78 (q, J = 6.0 Hz, 1H) , 2.55-2.64 (m, 1H) , 2.37-2.46 (m, 1H) , 2.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 2.26-2.31 (m, 2H) , 2.15-2.22 (m, 1H) , 2.08 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 1.72 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 1.46-1.51 (m, 1H) , 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.26 (s, 1H) , 1.08-1.19 (m, 9H) , 0.97 (s, 3H) , 0.91 (t, J = 4.2 Hz, 1H) , 0.38 (s, 3H) .

[0711] Example 93: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5- ( (S) -1-methoxyethyl) pyrimidin-4-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0712] Step A: 5-Bromo-2-chloro-4- (1-methoxyethyl) pyrimidine (Compound 93-2)

[0713] To a solution of 5-bromo-2-chloropyrimidine (Compound 93-1, 1 g, 5.170 mmol) in DCM (4 mL) , H2O (4 mL) was added 2-methoxypropanoic acid (0.81 g, 7.755 mmol) , silver nitrate (0.88 g, 5.170 mmol) , dipotassium dioxidanedisulfonate (2.10 g, 7.755 mmol) , the resultant mixture was stirred at rt for 18 hours. LC-MS showed a one main peak with desired m / z. TLC showed a little of compound 93-1 remained and a new spot was observed. The mixture was diluted with H2O (20 mL) , and extracted with DCM (30 mL x 3) .The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO; 12 g SepaFlash Silica Flash Column, eluent of 0～5%EtOAc / petrolem ether gradient @30 mL / min) to give compound 93-2 (805 mg, 3.201 mmol, 61.9%yield) as a white oil. MS (ESI) m / z calc’d for C7H8BrClN2O [M+H] +: 251.0, found [M+H] +: 252.9, tR = 0.646 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.66 (s, 1H) , 4.76 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0714] Step B: 5-Bromo-4- (1-methoxyethyl) pyrimidin-2 (1H) -one (Compound 93-3)

[0715] To a solution of 5-bromo-2-chloro-4- (1-methoxyethyl) pyrimidine (Compound 93-2, 400 mg, 1.590 mmol) in dioxane (8 mL) was added NaOH (8 mL, 32.000 mmol, 4M) , the resultant mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours. LC-MS showed compound 93-2 was consumed completely and one main peak with desired m / z was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The solid was purified by prep-HPLC (Preparative HPLC on a MS trigger instrument fitted with a 55-Boston Prime C18 150 mm x 30 mm x 5 um. Mobile phase A: (0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3) water; Mobile phase B: acetonitrile. Gradient: 0-30 %B, 0-10.0 min; 100%B, 10.0-12.0 min; Flow rate: 25 mL / min) to give compound 93-3 (102 mg, 0.433 mmol, 27.2%yield) as a a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C7H9BrN2O2 [M+H] +: 233.0, found [M+H] +: 233.1, tR = 1.923 min.

[0716] Step C: 1- ( (1R, 5S, 6r) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -5-bromo-4- (1-methoxyethyl) pyrimidin-2 (1H) -one (Compound 93-4)

[0717] To a solution of 5-bromo-4- (1-methoxyethyl) -1, 2-dihydropyrimidin-2-one (Compound 93-3, 50 mg, 0.215 mmol) in MeCN (5 mL) was added 2- [ (3aR, 4aS, 4s) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (Compound 2-2A-trans, 67.60 mg, 0.322 mmol) , cupric bis (acetate) (77.93 mg, 0.429 mmol) , boric acid (124.48 mg, 0.429 mmol) , pyridine (0.087 mL, 1.073 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 18 hours under O2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a solid. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g  Silica Flash Column, eluent of 10 %MeOH / DCM gradient @30 mL / min) to give compound 93-4 (20 mg, 0.063 mmol, 29.6%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C12H15BrN2O3 [M+H] +: 315.0, found [M+H] +: 317.1, tR = 1.009 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.79 (s, 1H) , 4.25 -4.07 (m, 2H) , 3.83 (d, J = 8.4 Hz, 3H) , 3.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.18 (s, 1H) , 2.20 -2.13 (m, 2H) , 1.84 -1.67 (m, 1H) , 1.31 -1.16 (m, 2H) .

[0718] Step D: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -24- {1- [ (3aR, 4aS, 4r) -1, 3, 3a, 4a-Tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4- [ (1S) -1-methoxyethyl] -2-oxopyrimidin-5-yl} -3, 3-dimethyl-6, 12-dioxo-5-oxa-11, 23, 27, 28-tetraza-16-thiahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 17, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaen-13-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Compound 93-5)

[0719] 1- [ (3aR, 4aS, 4r) -1, 3, 3a, 4a-Tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -5-bromo-4- (1-methoxyethyl) -1, 2-dihydropyrimidin-2-one (Compound 93-4, 50 mg, 0.159 mmol) , (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -17, 17-dimethyl-8, 14-dioxo-20- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -15-oxa-9, 21, 27, 29-tetraza-4-thiahexacyclo [20.2.2.19, 13.110, 12.12, 5.019, 23] nonacosa-1 (24) , 2 (3) , 5 (29) , 19 (20) , 22 (23) , 25-hexaen-7-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Intermediate 13, 111.32 mg, 0.159 mmol) , and K3PO4 (101.02 mg, 0.476 mmol) were taken up in toluene (4.5 mL) , dioxane (1.5 mL) and H2O (1.5 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (11.55 mg, 0.016 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 75 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 93-4 was consumed completely and one main peak with desired m / z. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, eluent of 10 %MeOH / DCM gradient @30 mL / min) to afford compound 93-5 (100 mg, 0.110 mmol, 69.3%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z calc’d for C43H51N7O7S [M+H] +: 810.4, found [M+H] +: 810.3, tR = 1.931 min.

[0720] Step E: (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -24- {1- [ (3aR, 4aS, 4r) -1, 3, 3a, 4a-Tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4- [ (1S) -1-methoxyethyl] -2-oxopyrimidin-5-yl} -23-ethyl-3, 3-dimethyl-6, 12-dioxo-5-oxa-11, 23, 27, 28-tetraza-16-thiahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 17, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaen-13-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Example 93)

[0721] To a solution of (1r, 2S, 3R) -N- [ (7S, 13S) -24- {1- [ (3aR, 4aS, 4r) -1, 3, 3a, 4a-tetrahydrocyclopropa [1, 2-c] furan-4-yl] -4- [ (1S) -1-methoxyethyl] -2-oxopyrimidin-5-yl} -3, 3-dimethyl-6, 12-dioxo-5-oxa-11, 23, 27, 28-tetraza-16-thiahexacyclo [17.5.2.17, 11.18, 10.115, 18.022, 25] nonacosa-1 (24) , 15 (27) , 17, 19 (26) , 20, 22 (25) -hexaen-13-yl] -2, 3-dimethylcyclopropanecarboxamide (Compound 93-5, 100 mg, 0.123 mmol) in DMF (3 mL) was added iodoethane (19.26 mg, 0.123 mmol) and Cs2CO3 (120.68 mg, 0.370 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hours. LC-MS showed compound 93-5 was consumed completely and one main peak with desired m / z. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (10 mL x 3) and water (20 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford example 93 and 93BP, both as yellow solid (90 mg) . MS (ESI) m / z calc’d for C45H55N7O7S [M+H] +: 838.4, found [M+H] +: 838.4, tR = 1.251 min.

[0722] Example 96: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12S, 64S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- (1-fluorovinyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0723] Step A: 5-Bromo-3-chloro-2- (1-fluorovinyl) pyridine (Compound 96-2)

[0724] To a solution of 2, 5-dibromo-3-chloropyridine (Compound 96-1, 1.0 g, 3.685 mmol) in DMF (10 mL) was added (1-fluorovinyl) (methyl) diphenylsilane (Compound E, 0.98 g, 4.054 mmol) , caesium fluoride (1.68 g, 11.056 mmol) , the resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with Pd (PPh3) 4 (0.21 g, 0.184 mmol) , CuI (0.04 g, 0.184 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times, and the reaction was stirred at 0 ℃ under N2 protection for 4 hours. LC-MS showed one main peak with desired m / z. The solution was then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 10%PE / EA ether gradient @30 mL / min) to afford compound 96-2 (0.6 g, 2.030 mmol, 55.08%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C7H4BrClFN [M+H] +: 235.9 / 237.9, found [M+H] +: 235.9 / 237.9 [M+H] +, tR = 0.801 min.

[0725] Step B: 5- ( (1R, 5S, 6s) -3-Oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -3-chloro-2-fluorovinylpyridine (Compound 96-3)

[0726] 5-Bromo-3-chloro-2- (1-fluorovinyl) pyridine (Compound 96-1, 300 mg, 0.888 mmol) , (3aS, 4aR, 4r) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3, 3a, 4a-tetrahydro-1H-cyclopropa [1, 2-c] pyrrole (compound 2-2A-trans, 278.54 mg, 1.332 mmol) , and Cs2CO3 (868.05 mg, 2.664 mmol) were taken up in 2-methylbutan-2-ol (3 mL) and H2O (0.30 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with cataCXium A Pd G3 (97.01 mg, 0.133 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under microwave irradiation. LC-MS showed one main peak with desired m / z. The solution was then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 30 %PE / EA ether gradient @20 mL / min) to afford compound 96-3 (110 mg, 0.459 mmol, 51.68%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C12H11ClFNO [M+H] +: 240.0, found [M+H] +: 240.0 [M+H] +, tR = 0.730 min.

[0727] Step C: 5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- (1-fluorovinyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Compound 96-4)

[0728] To a solution of 5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -3-chloro-2- (1-fluorovinyl) pyridine (Compound 96-3, 100 mg, 0.417 mmol) in dioxane (2 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (264.88 mg, 1.043 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (30.53 mg, 0.042 mmol) and potassium acetate (122.84 mg, 1.252 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. LC-MS showed one main peak with desired m / z. The residue was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g  Silica Flash Column, Eluent of 30%PE / EA gradient @20 mL / min) to afford compound 96-4 (40 mg, 0.121 mmol, 28.95%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z calc’d for C12H13BFNO3 [M+H] +: 250.1, found [M+H] +: 250.1, tR = 0.271 min. MS of corresponding B (OH) 2.

[0729] Step D: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- (1-fluorovinyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound 96-5)

[0730] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12-Iodo-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Intermediate 12, 65 mg, 0.093 mmol) , 5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- (1-fluorovinyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Compound 96-4, 59.80 mg, 0.139 mmol) and K3PO4 (58.99 mg, 0.278 mmol) were taken up in dioxane (2 mL) and H2O (0.2 mL) . The resultant mixture was sparged with N2 for 3 times and then treated with Pd (dppf) Cl2 (6.78 mg, 0.009 mmol) . The mixture was sparged with N2 for another 3 times and then stirred at 70 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 80%petrolem ether / EtOAc gradient @30 mL / min) to give compound 96-5 (35 mg, 0.040 mmol, 43.03%yield) as brown oil. MS (ESI) m / z calc’d for C43H47FN6O5S [M+H] +: 779.3, found [M+H] +: 779.3, tR = 0.798 min.

[0731] Step E: (1r, 2R, 3S) -N- ( (12S, 64S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- (1-fluorovinyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Example 96)

[0732] To a solution (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- (1-fluorovinyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (Compound 96-5, 40 mg, 0.051 mmol) of in DMF (0.5 mL) was added iodoethane (8.01 mg, 0.051 mmol) and Cs2CO3 (50.19 mg, 0.154 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. LC-MS showed the main peak with desired m / z. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (5 mL x 3) and water (3 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g  Silica Flash Column, Eluent of 50%PE / EA gradient @30 mL / min) to afford ( (1r, 2R, 3S) -N- ( (12S, 64S, 4S, Z) -12- (5- ( (1R, 5S, 6s) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -2- (1-fluorovinyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (18 mg, 0.022 mmol, 43.44%yield) as a yellow solid. The residue was purified by SFC (DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm x 10 um, Condition: CO2-IPA Begin B 40%, End B 40%. 100%B Hold time: 40 min, Flow rate: 150 mL / min) to give Example 96 (3.71 mg, 0.005 mmol, 20.61%yield) (tR = 1.840 min) and 96BP (4.95 mg, 0.006 mmol, 27.50%yield) (tR = 2.980 min) was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z calc’d for C45H51FN6O5S: 806.4, found [M+H] +: 807.4, tR = 1.070 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.67 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.56 -7.50 (m, 2H) , 7.47 -7.39 (m, 1H) , 5.50 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H) , 5.40 -5.22 (m, 1H) , 5.00 (dd, J = 3.2, 18.0 Hz, 1H) , 4.68 -4.64 (m, 1H) , 4.26 -4.12 (m, 1H) , 4.04 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H) , 3.86 -3.78 (m, 3H) , 3.67 -3.57 (m, 2H) , 3.44 -3.36 (m, 1H) , 3.28 -3.12 (m, 3H) , 2.75 -2.67 (m, 1H) , 2.60 (ddd, J = 4.0, 6.0, 10.0 Hz, 1H) , 2.45 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 1H) , 2.22 -2.10 (m, 3H) , 2.06 -1.98 (m, 2H) , 1.66 -1.56 (m, 1H) , 1.47 -1.35 (m, 2H) , 1.19 -1.15 (m, 4H) , 1.15 -1.12 (m, 3H) , 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.46 (s, 3H) .

[0733] Example 97: (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S,...

Claims

A compound represented by formula 0, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) or (viii) ,(i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(ii) wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-, n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;(iii) wherein Z2 is -O-, -NH, -S-, orn3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;(iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered bridged cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2 ;(vii) a 6-10 membered aryl;(viii) null;each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered cycloalkenyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered heterocycloalkenyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl, optionally substituted by one, two or three R11; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-6 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of R11 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, or oxo (=O) ;m is 0, 1, 2, 3 or 4;L3 is a bond, orring D is a 5-10 membered heteroaryl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;R7 is independently a halogen, a oxo (=O) , a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, aa3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a -O-3-6 membered cycloalkyl and a -O-3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -O-3-6 membered cycloalkyl and the -O-3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R71; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of R71 is independently a halogen, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 or -D;s is 1, 2 or 3;or, one of R7 is connected to R2 via - (CRaRb) q1-;Ra and Rb are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C1-6 haloalkoxy;q1 is 3, 4, 5, 6 or 7;zero or one -CRaRb-is replaced with -O-, or -NRa-;Y is N, C, or CH;each of A1, A2, A3 and A4 is independently N, C or CH;R2 is a C1-6 alkyl or a C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy independently and optionally substituted by one, two or three R21;each occurrence of R21 is independently halogen, -OH, -CN, or D;L2 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;ring C is a 5-10 membered heteroaryl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;RC is independently a halogen, oxo (=O) , a C1-4 alkyl, or a C1-4 alkoxy;t is 0, 1, 2 or 3;ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of the R3 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a 3-6 membered cycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the number of heteroatom is 1 or 2, the heteroatom is N, O or S, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one, two or three R31;each occurrence of R31is independently halogen, -OH, -CN, or D;n is 0, 1, 2, 3 or 4;each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents, each of the substituent is independently a halogen, a C1-6 alkyl, or a C1-6 haloalkyl;L1 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;wherein the compound represented by formula 0 satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :(a) ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , (viii) , or (ix) , the other groups are defined as above;(i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(ii) wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-, n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;(iii) wherein Z2 is -O-, -S-, orn3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;(iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered bridged cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2;(vii) a 6-10 membered aryl;(viii) (ix) null ;and when ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , or (viii) , L3 is a bond, when ring A is (ix) , L3 is(b) isR22 is C1-6 alkoxy, and the other groups are defined as above;(c) ring D isX is CH, or CRX; wherein RX is a halogen, -OH, -CN, or -CF3; wherein “a” represents the position connected withthe other groups are defined as above;(d) at least one of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; the other groups are defined as above.The compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, ;wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) or (viii) ,(i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(ii) wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-, n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;(iii) wherein Z2 is -O-, -NH, -S-, orn3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;(iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered bridged cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2 ;(vii) a 6-10 membered aryl;(viii) null;each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered cycloalkenyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered heterocycloalkenyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl, optionally substituted by one, two or three R11; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-6 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of R11 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, or oxo (=O) ;m is 0, 1, 2, 3 or 4;L3 is a bond, orring D is a 5-10 membered heteroaryl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;R7 is independently a halogen, a oxo (=O) , a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, aa3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a -O-3-6 membered cycloalkyl or a -O-3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -O-3-6 membered cycloalkyl and the -O-3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R71; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of R71 is independently a halogen, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 or -D;s is 1, 2 or 3;Y is N, C, or CH;each of A1, A2, A3 and A4 is independently N, C or CH;R2 is a C1-6 alkyl or a C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy independently and optionally substituted by one, two or three R21;each occurrence of R21 is independently halogen, -OH, -CN, or D;L2 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;ring C is a 5-10 membered heteroaryl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;RC is independently a halogen, oxo (=O) , a C1-4 alkyl, or a C1-4 alkoxy;t is 0, 1, 2 or 3;ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of the R3 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a 3-6 membered cycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the number of heteroatom is 1 or 2, the heteroatom is N, O or S, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one, two or three R31;each occurrence of R31is independently halogen, -OH, -CN, or D;n is 0, 1, 2, 3 or 4;each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents, each of the substituent is independently a halogen, a C1-6 alkyl, or a C1-6 haloalkyl;L1 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;wherein the compound represented by formula 0 satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :(a) ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , (viii) , or (ix) , the other groups are defined as above;(i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(ii) wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-, n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;(iii) wherein Z2 is -O-, -S-, orn3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;(iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered bridged cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2;(vii) a 6-10 membered aryl;(viii) (ix) null;and when ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , or (viii) , L3 is a bond, when ring A is (ix) , L3 is(b) isR22 is C1-6 alkoxy, and the other groups are defined as above;(c) ring D isX is CH, or CRX; wherein RX is a halogen, -OH, -CN, or -CF3; wherein “a” represents the position connected withthe other groups are defined as above;(d) at least one of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; the other groups are defined as above.The compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, the compound represented by formula 0 is the compound represented by formula 0-1,wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , or (iv) ,(i) n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;(ii) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(iii) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is N, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(iv) a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered cycloalkenyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered heterocycloalkenyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl, optionally substituted by one, two or three R11; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-6 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of R11 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, or oxo (=O) ;m is 0, 1, 2, 3 or 4;ring D is a 5-10 membered heteroaryl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;R7 is independently a halogen, a oxo (=O) , a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, aa3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a -O-3-6 membered cycloalkyl and a -O-3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -O-3-6 membered cycloalkyl and the -O-3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R71; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of R71 is independently a halogen, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 or -D;s is 1, 2 or 3;Y is N, C, or CH;each of A1, A2, A3 and A4 is independently N, C or CH;R2 is a C1-6 alkyl or a C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy independently and optionally substituted by one, two or three R21;each occurrence of R21 is independently halogen, -OH, -CN, or D;L2 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;ring C is a 5-10 membered heteroaryl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;RC is independently a halogen, oxo (=O) , a C1-4 alkyl, or a C1-4 alkoxy;t is 0, 1, 2 or 3;ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of the R3 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a 3-6 membered cycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the number of heteroatom is 1 or 2, the heteroatom is N, O or S, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one, two or three R31;each occurrence of R31is independently halogen, -OH, -CN, or D;n is 0, 1, 2, 3 or 4;each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents, each of the substituent is independently a halogen, a C1-6 alkyl, or a C1-6 haloalkyl;L1 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;wherein the compound represented by formula 0-1 satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :(a) ring A is (i) , (ii) , or (iii) , the other groups are defined as above;(i) n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;(ii) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(iii) (b) isR22 is C1-6 alkoxy, and the other groups are defined as above;(c) ring D isX is CH, or CRX; wherein RX is a halogen, -OH, -CN, or -CF3; wherein “a” represents the position connected withthe other groups are defined as above;(d) at least one of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; the other groups are defined as above.The compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, the compound represented by formula 0 is the compound represented by formula 0-2,wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) or (viii) ,(i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(ii) wherein Z1 is -S-, -O-, -CH2-, n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;(iii) wherein Z2 is -O-, -S-, orn3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;(iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered bridged cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4, and one or more heteroatom is O; when the other heteroatom is N, the number of N is 1, and the 5-10 membered spiro heterocycloalkyl is connected with L3 through the N atom;(vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, the number of heteroatom is 1 or 2 , and one or more heteroatom is O;(vii) a 6-10 membered aryl;(viii) null;each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered cycloalkenyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered heterocycloalkenyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl, optionally substituted by one, two or three R11; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-6 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of R11 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, or oxo (=O) ;m is 0, 1, 2, 3 or 4;L3 is a bond, orwherein, when ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , or (vii) , L3 is a bond, when ring A is null, L3 isring D is a 5-10 membered heteroaryl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;R7 is independently a halogen, a oxo (=O) , a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, aa3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a -O-3-6 membered cycloalkyl and a -O-3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -O-3-6 membered cycloalkyl and the -O-3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R71; wherein the heteroatom in the 3-6 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of R71 is independently a halogen, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 or -D;s is 1, 2 or 3;Y is N, C, or CH;each of A1, A2, A3 and A4 is independently N, C or CH;R2 is a C1-6 alkyl or a C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy independently and optionally substituted by one, two or three R21;each occurrence of R21 is independently halogen, -OH, -CN, or D;L2 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-;ring C is a 5-10 membered heteroaryl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, or a 5-10 membered heterocycloalkenyl; wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heterocycloalkenyl is N, O or S, and the number is 1 or 2;RC is independently a halogen, oxo (=O) , a C1-4 alkyl, or a C1-4 alkoxy;t is 0, 1, 2 or 3;ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of the R3 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a 3-6 membered cycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the number of heteroatom is 1 or 2, the heteroatom is N, O or S, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one, two or three R31;each occurrence of R31is independently halogen, -OH, -CN, or D;n is 0, 1, 2, 3 or 4;each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents, each of the substituent is independently a halogen, a C1-6 alkyl, or a C1-6 haloalkyl;L1 is a bond, -O-, -NH-, or -NC1-6 alkyl-.The compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, the compound represented by formula 0 is the compound represented by formula I;wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , or (vii) ,(i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(ii) wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-, n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;(iii) wherein Z2 is -O-, -NH, -S-, orn3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;(iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2;(vii) a 6-10 membered aryl;each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a 3-6 membered cycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R11;each occurrence of R11 is independently a halogen, -OH, -CN, or -D;m is 0, 1, 2, 3 or 4;X is N, CH, or CRX; wherein RX is a halogen, -OH, -CN, or -CF3;R7 is a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl and a 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one, two or three R71;each occurrence of R71 is independently a halogen, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 or -D;Y is N, C, or CH;each of A1, A2, A3 and A4 is independently N, C or CH;R2 is a C1-6 alkyl or a C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy are optionally substituted by one, two or three R21;each occurrence of R21 is independently halogen, -OH, -CN, or D;ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroatom in the 3-10 membered heterocycloalkyl is N, O or S, and the number is 1 or 2, wherein the heteroatom in the 5-10 membered heteroaryl is N, O or S, and the number is 1 or 2;each occurrence of the R3 is independently a halogen, -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a 3-6 membered cycloalkyl, a 6-10 membered aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, wherein the number of heteroatom is 1 or 2, the heteroatom is N, O or S, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one, two or thouree R31;each occurrence of R31is independently a halogen, -OH, -CN, or -D;n is 0, 1, 2, 3 or 4;each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents, each of the substituent is independently a halogen, a C1-6 alkyl, or a C1-6 haloalkyl;wherein the compound represented by formula I satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :(a) ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) , or (viii) , the other groups are defined as above;(i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(ii) wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-, n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;(iii) wherein Z2 is -O-, -S-, orn3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;(iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, or a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of heteroatom is 1 or 2;(vii) a 6-10 membered aryl;(viii) (b) isR22 is C1-6 alkoxy, and the other groups are defined as above;(c) X is CH, or CRX; wherein RX is a halogen, -OH, -CN, or -CF3; the other groups are defined as above;(d) at least one of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, or a C1-6 haloalkyl; the other groups are defined as above.The compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1 or 5,wherein, ring A is (i) , (ii) , (iii) , (iv) , (v) , (vi) , (vii) or (viii) ,(i) a 3-9 membered heterocycloalkenyl, wherein the heteroatom is independently O or S, and the number of the heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(ii) wherein Z1 is -O-, -S-, -NH-, -CH2-, n1 and n2 are independently 0, 1, 2 or 3;(iii) wherein Z2 is -O-, -S-, orn3 and n4 are independently 0, 1, 2 or 3;(iv) a 3-9 membered cycloalkenyl, a 3-9 membered monocycle cycloalkyl, a 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl, wherein the heteroatom in the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl is independently O or S, and the number of the heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(v) a 5-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is independently N, O or S, and the number of the heteroatom is 1, 2, 3 or 4;(vi) a 6-10 membered bridged heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N or O, and the number of the heteroatom is 1 or 2;(vii) a 6-10 membered aryl; or(viii) The compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1 or 5,wherein, ring A is a 3-9 membered bridged cycloalkyl, orring A is null, L3 isThe compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1 -7, which satisfies any one of the conditions (1) - (14) :(1) the 3-9 membered heterocycloalkenyl in ring A is a 3-9 membered monocycle heterocycloalkenyl, a 3-9 membered spiro heterocycloalkenyl, or a 3-9 membered bridged heterocycloalkenyl;preferably, the 3-9 membered monocycle heterocycloalkenyl iswherein Z3 is -O-, -S-, -CH2-, orn5 is 0, 1, or 2; n6 is 1, 2 or 3;preferably, the 3-9 membered spiro heterocycloalkenyl is a 8-9 membered spiro heterocycloalkenyl;preferably, the 3-9 membered bridged heterocycloalkenyl is a 7-8 membered bridged heterocycloalkenyl;(2) Z1 is -O-, -NH-, -CH2-, or(3) n1 and n2 are independently 1 or 2;(4) Z2 is -O-;(5) n3 and n4 are independently 1 or 2;(6) the 3-9 membered cycloalkenyl in ring A is a 5-6 membered cycloalkenyl;(7) the 3-9 membered monocycle cycloalkyl in ring A is a 5-6 membered monocycle cycloalkyl;(8) the 3-9 membered monocycle heterocycloalkyl in ring A is a 5-6 membered monocycle heterocycloalkyl;(9) the 5-10 membered spiro heterocycloalkyl in ring A is a 7-8 membered spiro heterocycloalkyl;(10) the 6-10 membered aryl is a phenyl;(11) each occurrence of the halogen is F, Cl, Br or I, preferably, the halogen is F;(12) each occurrence of the C1-6 alkyl is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or t-butyl, preferably, C1-6 alkyl is methyl;(13) each occurrence of the C1-6 alkoxy is independently methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or t-butoxy, preferably, the C1-6 alkoxy is methoxy;(14) - (CRaRb) q1-iswherein “d” represents the position connected withThe compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1 -7, which satisfies any one of the conditions (1) - (11) :(1) each occurrence of R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl, a C1-6 alkoxy, a 3-6 membered cycloalkyl, a 3-6 membered cycloalkenyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl, a 5-6 membered heterocycloalkenyl, wherein the C1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl optionally substituted by one, two or three R11, preferably, each occurrence of the R1 is independently a halogen, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, a C1-6 alkyl optionally substituted by one, two or three R11, a C1-6 alkoxy, or a 3-6 membered cycloalkyl;(2) m is 0, 1, 2, or 4;(3) X is N or CRX; wherein RX is a halogen;(4) each occurrence of R7 is independently a halogen, a C1-4 alkyl, aa3-6 membered cycloalkyl, a -O-3-6 membered cycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl optionally substituted by one, two or three R71, preferably, each occurrence of R7 is a C1-4 alkyl optionally substituted by one, two or three R71, or 3-6 membered cycloalkyl;(5) each occurrence of R71 is -CN, -CH3, or -OCH3, preferably, each occurrence of R71 is -OCH3,(6) Y is N or CH;(7) each occurrence of R21 is independently a halogen;(8) ring B is a 3-9 membered cycloalkyl, or a 3-10 membered heterocycloalkyl;(9) each occurrence of the R3 is independently a C1-6 alkyl, or a 5-10 membered heteroaryl;(10) n is 0, 1, or 2;(11) each occurrence of the R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b is independently H, or a C1-6 alkoxy; and / or, any two of R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, and R6b combined with the attached carbon atom (s) to form a 3-4 membered cycloalkyl.The compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-5, which satisfies any one of the conditions (1) - (21) :(1) Z1 is -O-, or -NH-, more preferably, Z1 is -O-, or more preferably, Z1 is -NH-;(2) n1 and n2 are 1;(3) n6 is 2, and n5 is 1;(4) the 3-9 membered bridged cycloalkyl in ring A is a 4-5 membered bridged cycloalkyl;(5) L3 is a bond;(6) s is 1 or 2, preferably, s is 1;(7) L2 is a bond, or -O-, preferably, L2 is a bond;(8) each occurrence of RC is independently a halogen, or =O;(9) t is 0, or 1, preferably, t is 0;(10) L1 is -O-, or -NC1-6 alkyl-, preferably, L1 is -O-;(11) each occurrence of the C1-4 alkyl is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or t-butyl, preferably, C1-4 alkyl is methyl;(12) each occurrence of the C1-4 alkoxy is independently methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or t-butoxy, p referably, the C1-4 alkoxy is methoxy;(13) each occurrence of the 3-6 membered cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, preferably, each occurrence of the 3-6 membered cycloalkyl is cyclopropyl, or cyclobutyl;(14) each occurrence of the 3-6 membered cycloalkenyl is independently 5-6 membered cycloalkenyl;(15) each occurrence of the 3-10 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl is independently 4-6 membered heterocycloalkyl;(16) each occurrence of the 5-10 membered heteroaryl is independently 5-6 membered heteroaryl;(17) each occurrence of the 5-10 membered heterocycloalkenyl is independently 5-6 membered heterocycloalkenyl;(18) one of R7 is connected to R2 via - (CRaRb) q1-, wherein the R7 is at the para-position of(19) Ra and Rb are independently H, or C1-6 alkyl;(20) q1 is 5;(21) one -CRaRb-is replaced with -O-.The compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-5 , which satisfies any one of the conditions (1) - (7) :(1) ring A ispreferably(2) each occurrence of R1 is independently -F, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, -CH3, -OCH3, -CH2OH, -CD3, -CH2CH3, preferably, each occurrence of R1 is independently -F, oxo (=O) , -OH, -CN, -D, -CH3, -OCH3, -CH2OH, -CD3, (3) is(4) is(5) is(6) is(7) ispreferably, which satisfies the condition (8) :(8) ispreferablyisThe compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-5, which satisfies any one of the conditions (1) - (6) :(1) ring A is(2) R2 is(3) is(4) ring B is(5) each occurrence of R3 is -CH3 or(6) is(7) R7 isor a 3-6 membered cycloalkyl;preferably, which satisfies any one of the conditions (8) - (10) :(8) is(9) is(10) isThe compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-5, which satisfies any one of the conditions (1) - (4) :(1) ring D is,wherein “a” represents the position connected withpreferably, iswherein “a” represents the position connected withmore preferably, iswherein “a” represents the position connected with(2) each occurrence of R7 is independently F, oxo (=O) , (3) ring C is(4) iswherein “*” represents the position connected withThe compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, the compound represented by formula 0 is a compound represented by formula II;the other groups are defined as those in any one of claims 1-13;preferably, the compound represented by formula 0 is a compound represented by formula II-A, II-A-1, II-B, or II-B-1;the other groups are defined as those in any one of claims 1-13;preferably, which satisfies any one of the conditions (1) - (3) :(1) ispreferably, ismore preferably, is(2) is, preferably, is(3) isThe compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, the compound represented by formula 0 is a compound represented by formula I-1;the other groups are defined as those in any one of claims 1-14.The compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, the compound represented by formula 0 is a compound represented by formula III, III-A, III-B, or III-C;the other groups are defined as those in any one of claims 1-14;preferably, which satisfies any one of the conditions (1) - (3) :(4) ispreferably, ismore preferably, is(5) ispreferably, is(6) isThe compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, which is selected from any one of the following compounds:A compound represented by formula 0-A,wherein, R8 is F, Cl, Br, I, OTf, preferably Cl ormore preferably Cl;the other groups are defined as those in any one of claims 1-17.A compound represented by formula A,wherein, R8 is F, Cl, Br, I, OTf, preferably Cl ormore preferably Cl;R9 is a alkyl, a alkoxy, a cycloalkyl, a heterocycloalkyl, a aryl, or a heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl are optionally substituted by any substituent;ring C is a aryl, or a heteroaryl, wherein the aryl, or heteroaryl are optionally substituted by any substituent;the other groups are defined as any one of claims 1-17;preferably, the compound represented by formula A is a compound represented by formula A-1:R8 is F, Cl, Br, I, -OTf, preferably Cl ormore preferably Cl; and the other groups are defined as any one of claims 1-17.The compound represented by formula 0-A of claim 18, wherein the compound is selected from any one of the following compounds:A method of synthesis for the compounds of any one of claims 1-17, the method is method 0-1 or method 0-2;the method 0-1 comprises the following steps: In solvent, in the presence of alkali and catalyst, compound represented by formula 0-A reacts with compound represented by formula B to obtain compound represented by formula 0;R8 is F, Cl, Br, I, -OTf, preferably Cl ormore preferably Cl;RB is F, Cl, Br, I, -OTf, the other groups are defined as those in any one of claims 1-17;the method 2 comprises the following steps: In solvent, in the presence of alkali and catalyst, compound represented by formula 0-A reacts with compound represented by formula C to obtain compound represented by formula 0;R8 is F, Cl, Br, I, -OTf, preferably Cl ormore preferably Cl;the definition of ring A'is the same as that of ring A as defined in any one of claims 1-17; the other groups are defined as those in any one of claims 1-17;preferably, the method 0-1 is method 1;the method 1 comprises the following steps: In solvent, in the presence of alkali and catalyst, compound represented by formula A-1 reacts with compound represented by formula B to obtain compound represented by formula I;R8 is F, Cl, Br, I, -OTf, preferably Cl ormore preferably Cl;RB is F, Cl, Br, I, -OTf, the other groups are defined as any one of claims 1-17;preferably, the method 0-1 or method 1 satisfies any one of the conditions (1) - (5) :(1) the alkali is Cs2CO3, or K3PO4;(2) the solvent is mixture of 2-methylbutan-2-ol and H2O, mixture of toluene and H2O, or mixture of dioxane and H2O;(3) the catalyst is Pd catalyst, more preferably Pd (II) catalyst, more preferably cataCXium A Pd G3, or Pd (dppf) Cl2;(4) the reaction is under microwave irradiation;(5) the reaction is at 70 ℃ -140 ℃, more preferably 80℃, 90℃, 100℃, or 110℃;preferably, the method 0-2 is method 2, the method 2 comprises the following steps: In solvent, in the presence of alkali and catalyst, compound represented by formula A-1 reacts with compound represented by formula C to obtain compound represented by formula I;R8 is F, Cl, Br, I, -OTf, preferably Cl ormore preferably Cl;the definition of ring A'is the same as that of ring A as defined in any one of claims 1-17;the other groups are defined as any one of claims 1-17;preferably, the method 0-2 or the method 2 satisfies any one of the conditions (1) - (4) :(1) the solvent is ether solvent, more preferably cyclopentyl methyl ether;(2) the alkali is Cs2CO3;(3) the catalyst is Pd catalyst, more preferably Pd (II) catalyst, more preferably Pd-PEPPSI-IheptCl;(4) the reaction is in the presence of 4-methylbenzenesulfonic acid.A pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt, hydrates or stereoisomers thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-17, and a pharmaceutically acceptable carrier.A use of the compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt, hydrates or stereoisomers thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-17, or the pharmaceutical composition of claim 22 in the preparation of a medicament for treating RAS-driven cancers, such as pancreatic cancer.A use of the compound represented by formula 0, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt, hydrates, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-17, or the pharmaceutical composition of claim 22 in the preparation of pan-RAS inhibitors.

Images