Heterocyclic compounds and uses thereof

Abstract

The present disclosure generally relates to new heterocyclic amide derivatives and their use in the treatment and provention of cancer, and to compositions containing said derivatives and processes for their preparation.

Description

HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF

[0001] FIELD OF THE DISCLOSURE

[0002] The present disclosure generally relates to new heterocyclic amide derivatives and their use in the treatment and prevention of cancer, and to compositions containing said derivatives and processes for their preparation.

[0003] BACKGROUND OF THE DISCLOSURE

[0004] Somatic cells are subject to continuous DNA damage caused by exogenous and endogenous sources. The range of processes through which cells sense, signal and repair DNA damage is termed the DNA damage response (DDR) . There are many different types of DNA damage adducts including but not limited to mismatches, base damage, single strand nicks and double strand breaks (DSBs) . It is widely acknowledged that DSBs are the most toxic form of DNA lesion which must be accurately repaired for cells to survive and to preserve genomic integrity. Failure to do so can result in cell death or increased mutagenic rate leading to tumorigenesis.

[0005] Robust repair of DNA double-strand breaks (DSBs) is essential for the maintenance of genome stability and cell viability. DSBs can be repaired by one of three main pathways: homologous recombination (HR) , non-homologous end-joining (NHEJ) and alternative NHEJ (alt-NHEJ) . Microhomology-mediated end-joining (MMEJ) is the most well characterized alt-NHEJ mechanism. HR-mediated repair is a high-fidelity mechanism essential for accurate error-free repair, preventing cancer-predisposing genomic stability. Conversely, NHEJ and MMEJ are error-prone pathways that can leave mutational scars at the site of repair. MMEJ can function parallel to both HR and NHEJ pathways (Truong et.al. PNAS 2013, 110 (19) , 7720-7725) .

[0006] Genetic, cell biological and biochemical data have identified Polθ (UniProtKB-075417 (DPOLQ_HUMAN) as the key protein in MMEJ (Kent et. al. Nature Structural &Molecular Biology (2015) , 22 (3) , 230-237, Mateos-Gomez et al. Nature (2015) , 518(7538) , 254-257) . Polθ is multifunctional enzyme, which comprises an N-terminal helicase domain (SF2 HEL308-type) and a C-terminal low-fidelity DNA polymerase  domain (A-type) (Wood &Doublie DNA Repair (2016) , 44, 22-32) . Both domains have been shown to have concerted mechanistic functions in MMEJ. The helicase domain mediates the removal of RPA protein from ssDNA ends and stimulates annealing. The polymerase domain extends the ssDNA ends and fills the remaining gaps.

[0007] Therapeutic inactivation of Polθ would thus disable the ability of cells to perform MMEJ and provide a novel targeted strategy in an array of defined tumor contexts.

[0008] There is therefore a need to provide new effective Polθ inhibitors for the treatment of cancer.

[0009] SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0010] In order to solve the above-mentioned problem, the inventors have developed a new type of effective Polθ inhibitors beginning with screens of large libraries of molecules based on computational chemistry, structural biology and artificial intelligence assistance, and verified that the compounds of the disclosure may be useful in effectively preventing or treating diseases or condition mediated by Polθ.

[0011] Thus, according to a first aspect of the disclosure, there is provided a compound of formula (I) :

[0012] or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:

[0013] W and X independently represent-C (R9) = or-N=;

[0014] R1 represents hydrogen or C1-6 alkyl;

[0015] R2 , R3 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, cyano , -S (O2) Rx or -NRxRy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more D, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, -COC1-6 alkyl, or-COOC1-6 alkyl, oxo, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;

[0016] R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, - (CH2) n-C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, - (CH2) n-CONH2, - (CH2) n-azetidinyl, or -(CRvRw) n-NRxRy;

[0017] Y represents -C (R10) = or -N=;

[0018] R5, R6, R7, R8 and R10 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, -SO2-C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-, -S-or -NRxRy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, -COC1-6 alkyl, or-COOC1-6 alkyl, oxo, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; or two adjacent groups of said R5, R6, R7, R8 and R10 groups form a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;

[0019] Wherein n=1-6;

[0020] Wherein the azetidinyl is optionally substituted by one or more C1-6 alkyls;

[0021] Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl; and

[0022] Rx and Ry independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, halogen, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, -COC1-6 alkyl, aryl or heterocyclyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said aryl, heterocyclyl and 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more hydroxy, amino or sulfone groups, and wherein said aryl, heterocyclyl and 4 to 7 membered  saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, -NRxRy, halogen, oxo, hydroxy, C1-6 alkanol, -CONH2 or-COC1-6 alkyl groups.

[0023] According to a second aspect of the disclosure, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to the first aspect and pharmaceutically acceptable excipients.

[0024] According to a third aspect of the disclosure, there is provided a pharmaceutical combination comprising a compound of formula (I) according to the first aspect and one or more therapeutic agents.

[0025] According to a fourth aspect of the disclosure, there is provided a compound according to the first aspect for use in the provention or treatment of a cancer.

[0026] According to a fifth aspect of the disclosure, there is provided a use of a compound according to the first aspect in the preparation of a medicament in the provention or treatment of a cancer.

[0027] According to a sixth aspect of the disclosure, there is provided a method for the provention or treatment of a cancer, comprising: administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) according to the first aspect of the disclosure to the subject in need thereof.

[0028] According to a seventh aspect of the disclosure, there is provided a process for preparing a compound of formula (I) according to the first aspect which comprises:

[0029] (a) reacting a compound of formula (IV) :

[0030] Wherein R4, R5, R6, R7, R8 and Y are defined as claim 1, with a compound of formula (V) :

[0031] Wherein L1 represents a suitable leaving group, such as hydroxyl group or chlorine, to obtain a compound of formula (II) :

[0032] Wherein R4, R5, R6, R7, R8 and Y are defined as claim 1;

[0033] (b) reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) :

[0034] Wherein R2, R3, X and W are defined as claim 1, to obtain the compound of formula (I) .

[0035] DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE

[0036] According to a first aspect of the disclosure, there is provided a compound of formula (I) :

[0037] or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:

[0038] W and X independently represent-C (R9) = or-N=;

[0039] R1 represents hydrogen or C1-6 alkyl;

[0040] R2 , R3 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, cyano , -S (O2) Rx or-NRxRy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more D, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, -COC1-6 alkyl, or-COOC1-6 alkyl, oxo, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;

[0041] R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, - (CH2) n-CONH2, - (CH2) n-C2-6 alkenyl, - (CH2) n-azetidinyl, or-(CRvRw) n-NRxRy;

[0042] Y represents-C (R10) = or-N=;

[0043] R5, R6, R7, R8 and R10 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, -SO2-C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-, -S-or -NRxRy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, -COC1-6 alkyl, or-COOC1-6 alkyl, oxo, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; or two adjacent groups of said R5, R6, R7, R8 and R10 groups form a 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;

[0044] Wherein n=1-6;

[0045] Wherein the azetidinyl is optionally substituted by one or more C1-6 alkyls;

[0046] Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl; and

[0047] Rx and Ry independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, halogen, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, -COC1-6 alkyl, aryl or heterocyclyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said aryl, heterocyclyl and 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more hydroxy, amino or sulfone groups, and wherein said aryl, heterocyclyl and 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, -NRxRy, halogen, oxo, hydroxy, C1-6 alkanol, -CONH2 or-COC1-6 alkyl groups.

[0048] In one embodiment, there is provided a compound of formula (I) :

[0049] or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:

[0050] W and X independently represent-C (R9) = or-N=;

[0051] R1 represents hydrogen;

[0052] R2 , R3 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, cyano , -S (O2) Rx or- NRxRy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more D, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, -COC1-6 alkyl, or-COOC1-6 alkyl, oxo, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;

[0053] R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, - (CH2) n-CONH2, - (CH2) n-C2-6 alkenyl, - (CH2) n-azetidinyl, or-(CRvRw) n-NRxRy;

[0054] Y represents -C (R10) = or-N=;

[0055] R5, R6, R7, R8 and R10 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, -SO2-C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-, -S-or-NRxRy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, -COC1-6 alkyl, or-COOC1-6 alkyl, oxo, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; or two adjacent groups of said R5, R6, R7, R8 and R10 groups form a 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;

[0056] Wherein n=1-6;

[0057] Wherein the azetidinyl is optionally substituted by one or more C1-6 alkyls;

[0058] Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl; and

[0059] Rx and Ry independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, halogen, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, -COC1-6 alkyl, aryl or heterocyclyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said aryl, heterocyclyl and 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more hydroxy, amino or sulfone groups, and wherein said aryl, heterocyclyl and 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, -NRxRy, halogen, oxo, hydroxy, C1-6 alkanol, -CONH2 or-COC1-6 alkyl groups.

[0060] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia) :

[0061] or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:

[0062] R1 represents hydrogen;

[0063] R2 and R3 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halogen, or halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl;

[0064] R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, or- (CRvRw) n-NRxRy;

[0065] Wherein n=1-6;

[0066] Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl;

[0067] Rx and Ry independently represent hydrogen or C1-6 alkyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, and wherein said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, halogen, or hydroxy; and

[0068] R5, R6, R7 and R8 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, -SO2-C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-or-S-, or two adjacent groups of said R5, R6, R7 and R8 groups form a 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S.

[0069] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (Ib) :

[0070] or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:

[0071] R1 represents hydrogen or C1-6 alkyl;

[0072] R2 and R3 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, or C2-6 alkynyl;

[0073] R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, or- (CRvRw) n-NRxRy;

[0074] Wherein n=1-6;

[0075] Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl;

[0076] Rx and Ry independently represent hydrogen or C1-6 alkyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, and wherein said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, halogen, or hydroxy; and

[0077] R5, R6, R7 and R8 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, -SO2-C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-or-S-, or two adjacent groups of said R5, R6, R7 and R8 groups form a 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more  heteroatoms selected from O, N or S.

[0078] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (Ic) :

[0079] or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:

[0080] R1 represents hydrogen or C1-6 alkyl;

[0081] R2 and R3 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halogen, or halo C1-6 alkyl;

[0082] R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, or- (CRvRw) n-NRxRy;

[0083] Wherein n=1-6;

[0084] Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl;

[0085] Rx and Ry independently represent hydrogen or C1-6 alkyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, and wherein said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, halogen, or hydroxy; and

[0086] R5, R6, R7 and R8 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, -SO2-C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-or-S-, or two adjacent groups of said R5, R6, R7 and R8 groups  form a 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S.

[0087] In one embodiment, in the compound according to formula (I) , R1 represents hydrogen; R2 , R3 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halogen or halo C1-6 alkyl; R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, or- (CRvRw) n-NRxRy, wherein n=1-5, Rv and Rw independently represent hydrogen, Rx and Ry independently represent C1-6 alkyl, or NRxRy forms a 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring, and wherein said 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, or hydroxy; and R5, R6, R7, R8 and R10 independently represent hydrogen, halogen, C1-6 alkyl, -SO2-C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-or-S-.

[0088] In one embodiment, the stereochemistry at position 3’ of the compound of any one of formula (I) , formula (Ia) , formula (Ib) and formula (Ic) can be (R) configuration, (S) configuration or a mixture of (R) configuration and (S) configuration.

[0089] In one embodiment, R1 represents hydrogen.

[0090] In one embodiment, R2 , R3 and R9 independently represent: hydrogen; C1-6 alkyl (such as CH3) ; halogen (such as F) ; or halo C1-6 alkyl (such as CF3) .

[0091] In one embodiment, R4 represents: C1-6 alkyl (such as CH3, CD3, ethyl, iso-propyl or iso-butyl) ; C3-8 cycloalkyl (such as cyclopropyl) ; or- (CRvRw) n-NRxRy; Wherein n=1-5; Rv and Rw independently represent hydrogen; Rx and Ry independently represent C1-6 alkyl, or NRxRy forms a 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring, and wherein said 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, or hydroxy.

[0092] In one embodiment, the iso-butyl can be

[0093] In one embodiment, R5, R6, R7, R8 and R10 independently represent: hydrogen; halogen (such as Cl, F) ; C1-6 alkyl (such as CH3) ; -SO2-C1-6 alkyl (such as-SO2CH3) ; halo C1-6  alkyl (such as CF3) ; cyano; -O-; or-S-.

[0094] In one embodiment, R4 represents- (CH2) n-NRxRy, wherein n=1-4, and-NRxRy represent -NMe2.

[0095] In one embodiment, R4 represents- (CH2) n-NRxRy, wherein n=1-4, and-NRxRy forms a 5 membered saturated or unsaturated ring, and wherein said 5 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more hydroxy.

[0096] In one embodiment, the hydroxy can be

[0097] In a preferred embodiment, the heterocyclyl is pyrazolyl, furyl, pyrrolyl or imidazolyl.

[0098] In a preferred embodiment, the aryl is phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl.

[0099] According to a second aspect of the disclosure, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to the first aspect and pharmaceutically acceptable excipients.

[0100] According to a third aspect of the disclosure, there is provided a pharmaceutical combination comprising a compound of formula (I) according to the first aspect and one or more therapeutic agents.

[0101] According to a fourth aspect of the disclosure, there is provided a compound according to the first aspect for use in the provention or treatment of a cancer.

[0102] According to a fifth aspect of the disclosure, there is provided a use of a compound according to the first aspect in the preparation of a medicament in the provention or treatment of a cancer.

[0103] In one embodiment, the cancer can be selected from the group consisting of hepatocellular carcinoma, melanoma, oesophageal, renal, colon, colorectal, lung e.g.  mesothelioma or lung adenocarcinoma, breast, bladder, gastrointestinal, ovarian and prostate cancers.

[0104] According to a sixth aspect of the disclosure, there is provided a method for the provention or treatment of a cancer, comprising: administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) according to the first aspect of the disclosure to the subject in need thereof.

[0105] According to a seventh aspect of the disclosure, there is provided a process for preparing a compound according to the first aspect which comprises:

[0106] (a) reacting a compound of formula (IV) :

[0107] Wherein R4, R5, R6, R7, R8 and Y are defined as claim 1, with a compound of formula (V) :

[0108] Wherein L1 represents a suitable leaving group, such as hydroxyl group or chlorine, to obtain a compound of formula (II) :

[0109] Wherein R4, R5, R6, R7, R8 and Y are defined as claim 1;

[0110] (b) reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) :

[0111] Wherein R2, R3, X and W are defined as claim 1, to obtain the compound of formula (I) .

[0112] The process for preparing a compound according to the first aspect further comprises deprotection of a protected derivative of a compound of formula (I) ; interconversion of a compound of formula (I) or protected derivative thereof to a further compound of formula (I) or protected derivative thereof; and optional formation of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) .

[0113] Definitions

[0114] The term “halo” or “halogen” as used herein refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

[0115] The term “cyano” as used herein refers to a group where a carbon atom is triple bonded to a nitrogen atom.

[0116] The term “C1-6 alkyl” as used herein as a group or part of a group refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group containing from 1 to 6 carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.

[0117] The term “C2-6 alkenyl” as used herein as a group or part of a group refers to a linear or branched unsaturated hydrocarbon group containing from 2 to 6 carbon atoms and at least one double bond. Examples of such groups include ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl,  hexenyl and the like.

[0118] The term “C2-6 alkynyl” as used herein as a group or part of a group refers to a linear or branched unsaturated hydrocarbon group containing from 2 to 6 carbon atoms and at least one triple bond. Examples of such groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups.

[0119] The term “C1-6 alkoxy” as used herein as a group or part of a group refers to a C1-6 alkyl group which contains an oxygen atom wherein C1-6 alkyl is as defined herein. Examples of such groups include methoxy, ethoxy or propoxy.

[0120] The term “C1-6 alkanol” as used herein as a group or part of a group refers to a C1-6alkyl group which contains an oxygen atom wherein C1-6 alkyl is as defined herein.

[0121] The term “haloC1-6 alkyl” as used herein as a group or part of a group refers to a C1-6 alkyl group as defined herein wherein one or more than one hydrogen atom is replaced with a halogen. The term “haloC1-6 alkyl” therefore includes monohaloC1-6 alkyl and also polyhaloC1-6 alkyl. There may be one, two, three or more hydrogen atoms replaced with a halogen, so the halo1-6 alkyl may have one, two, three or more halogens. Examples of such groups include fluoroethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl or trifluoroethyl and the like.

[0122] The term “C3-8 cycloalkyl” as used herein refers to a saturated monocyclic hydrocarbon ring of 3 to 8 carbon atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.

[0123] The term “oxo” as used herein refers to the group =O.

[0124] The term “amino” as used herein refers to the group-NR’R”, wherein R’and R”independently represent a hydrogen or C1-6 alkyl group.

[0125] The term “aryl” as used herein refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbon radical having a single cycle (phenyl) or multiple aromatic rings fused together (for example naphthyl) containing typically 5 to 12 atoms, preferably 6 to 10, wherein at  least one of the cycles is aromatic. A particularly preferred aryl group is phenyl.

[0126] The term “heterocyclyl” as used herein refers to a monocyclic or bicyclic non-aromatic, partially saturated or fully saturated ring system containing for example 3 to 12 ring members. Each ring may contain up to five heteroatoms typically selected from nitrogen, sulfur and oxygen.

[0127] Particular examples of “heterocyclyl” include morpholine, piperidine (e.g. piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl and piperidin-4-yl) , piperidinone, pyrrolidine (e.g. pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl and pyrrolidin-3-yl) , pyrrolidone, azetidine, pyran (2H-pyran or 4H-pyran) , dihydrothiophene, dihydropyran, dihydrofuran, dihydrothiazole, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dioxane, tetrahydropyran (e.g. tetrahydropyran-4-yl) , imidazoline, imidazolidinone, oxazoline, thiazoline, pyrazolin-2-yl, pyrazolidine, piperazinone and piperazine.

[0128] It will be appreciated that the term “heterocyclyl” includes reference to spiro and bridged heterocyclic derivatives. Examples of such spiro and bridged heterocyclic derivatives include: hexahydropyrrolo [2, 3-c] pyrrolidinyl, diazaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [4.4] nonyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonyl, tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrolidinyl, oxa-azaspiro [3.3] heptyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, octahydro-naphthyridinyl, tetrahydropyrazino-oxazinyl, oxadiazospiro [5.5] undecanyl and oxabicyclo [2.2.1] heptanyl.

[0129] The term “optionally substituted” as used herein refers to a group which may be substituted or unsubstituted by a substituent as herein defined.

[0130] In a particularly preferred embodiment, the compounds of formula (I) can be selected from the group consisting of:

[0131] A reference to a compound of the formula (I) and sub-groups thereof also includes ionic forms, salts, solvates, isomers (including geometric and stereochemical isomers) , tautomers, N-oxides, esters, prodrugs, isotopes and protected forms thereof, for example, as discussed below; preferably, the salts or tautomers or isomers or N-oxides or solvates thereof; and more preferably, the salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof, even more preferably the salts or tautomers or solvates thereof. Hereinafter, compounds and their ionic forms, salts, solvates, isomers (including geometric and stereochemical isomers) , tautomers, N-oxides, esters, prodrugs, isotopes and protected forms thereof as defined in any aspect of the disclosure (except intermediate compounds in chemical processes) are referred to as "compounds of the disclosure" .

[0132] Salts

[0133] Certain compounds of the formula (I) can exist in the form of salts, for example acid addition salts or, in certain cases salts of organic and inorganic bases such as carboxylate, sulfonate and phosphate salts. All such salts are within the scope of this disclosure, and references to compounds of the formula (I) include the salt forms of the compounds.

[0134] The salts of the present disclosure can be synthesized from the parent compound that contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods such as methods described in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor) , Camille G. Wermuth (Editor) , ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Generally, such salts can be prepared by reacting the free acid or base forms of these compounds with the appropriate base or acid in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two; generally, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are used.

[0135] Acid addition salts (mono-or di-salts) may be formed with a wide variety of acids, both inorganic and organic. Examples of acid addition salts include mono-or di-salts formed with an acid selected from the group consisting of acetic, 2, 2-dichloroacetic, adipic, alginic, ascorbic (e.g. L-ascorbic) , L-aspartic, benzenesulfonic, benzoic, 4-acetamidobenzoic, butanoic, (+) camphoric, camphor-sulfonic, (+) - (1S) -camphor-10-sulfonic, capric, caproic, caprylic, cinnamic, citric, cyclamic, dodecylsulfuric, ethane-1, 2-disulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, formic, fumaric, galactaric, gentisic, glucoheptonic, D-gluconic, glucuronic (e.g. D-glucuronic) , glutamic (e.g. L-glutamic) , a-oxoglutaric, glycolic, hippuric, hydrohalic acids (e.g. hydrobromic, hydrochloric, hydriodic) , isethionic, lactic (e.g. (+) -L-lactic, (±) -DL-lactic) , lactobionic, maleic, malic, (-) -L-malic, malonic, (±) -DL-mandelic, methanesulfonic, naphthalene-2-sulfonic, naphthalene-1, 5-disulfonic, 1-hydroxy-2-naphthoic, nicotinic, nitric, oleic, orotic, oxalic, palmitic, pamoic, phosphoric, propionic, pyruvic, L-pyroglutamic, salicylic, 4-amino-salicylic, sebacic, stearic, succinic, sulfuric, tannic, (+) -L-tartaric, thiocyanic, p-toluenesulfonic, undecylenic and valeric acids, as well as acylated amino acids and cation exchange resins.

[0136] One particular group of salts consists of salts formed from acetic, hydrochloric, hydriodic, phosphoric, nitric, sulfuric, citric, lactic, succinic, maleic, malic, isethionic, fumaric, benzenesulfonic, toluenesulfonic, methanesulfonic (mesylate) , ethanesulfonic, naphthalenesulfonic, valeric, acetic, propanoic, butanoic, malonic, glucuronic and lactobionic acids. One particular salt is the hydrochloride salt.

[0137] Where the compounds of the formula (I) contain an amine function, these may form  quaternary ammonium salts, for example by reaction with an alkylating agent according to methods well known to the skilled person. Such quaternary ammonium compounds are within the scope of formula (I) .

[0138] The compounds of the disclosure may exist as mono-or di-salts depending upon the pKa of the acid from which the salt is formed.

[0139] It will be appreciated that for use in medicine the salts of the compounds of formula (I) should be pharmaceutically acceptable. Suitable pharmaceutically acceptable salts will be apparent to those skilled in the art. Pharmaceutically acceptable salts include those described by Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, pp. 1-19. Such pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts formed with inorganic acids e.g. hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric or phosphoric acid and organic acids e.g. succinic, maleic, acetic, fumaric, citric, tartaric, benzoic, p-toluenesulfonic, methanesulfonic or naphthalenesulfonic acid. Other salts e.g. oxalates or formates may be used, for example in the isolation of compounds of formula (I) and are included within the scope of this disclosure. However, salts that are not pharmaceutically acceptable may also be prepared as intermediate forms which may then be converted into pharmaceutically acceptable salts. Such non-pharmaceutically acceptable salts forms, which may be useful, for example, in the purification or separation of the compounds of the disclosure, also form part of the disclosure.

[0140] Certain of the compounds of formula (I) may form acid addition salts with one or more equivalents of the acid. The present disclosure includes within its scope all possible stoichiometric and non-stoichiometric forms.

[0141] Solvates

[0142] Those skilled in the art of organic chemistry will appreciate that many organic compounds can form complexes with solvents in which they are reacted or from which they are precipitated or crystallized. These complexes are known as “solvates” . For example, a complex with water is known as a “hydrate” . Pharmaceutically acceptable solvates of the compound of the disclosure are within the scope of the disclosure. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable solvates of the compounds of the  disclosure include the hydrate thereof.

[0143] In one embodiment, said crystalline form of the compounds of formula (I) is a cocrystal or coformer. Such a cocrystal or coformer may be prepared using water-soluble molecules such as saccharin, caffeine, nicotinamide or carboxylic acids. Coformers may be prepared as described in Emami S et. al (2018) Biolmpacts 8 (4) , 305-320, the techniques of which are herein incorporated by reference.

[0144] It will be understood that the disclosure includes pharmaceutically acceptable derivatives of compounds of formula (I) and that these are included within the scope of the disclosure.

[0145] As used herein "pharmaceutically acceptable derivative" includes any pharmaceutically acceptable ester or salt of such ester of a compound of formula (I) which, upon administration to the recipient is capable of providing (directly or indirectly) a compound of formula (I) or an active metabolite or residue thereof.

[0146] Prodrugs

[0147] It will be appreciated by those skilled in the art that certain protected derivatives of compounds of formula (I) , which may be made prior to a final deprotection stage, may not possess pharmacological activity as such, but may, in certain instances, be administered orally or parenterally and thereafter metabolized in the body to form compounds of the disclosure which are pharmacologically active. Such derivatives may therefore be described as “prodrugs” . All such prodrugs of compounds of the disclosure are included within the scope of the disclosure. Examples of pro-drug functionality suitable for the compounds of the present disclosure are described in Drugs of Today, 19, 9, 1983, 499-538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306-316 and in “Design of Prodrugs"by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (the disclosures in which documents are incorporated herein by reference) .

[0148] It will further be appreciated by those skilled in the art, that certain moieties, known to those skilled in the art as “pro-moieties” , for example as described by H. Bundgaard in “Design of Prodrugs ” (the disclosure in which document is incorporated herein by  reference) may be placed on appropriate functionalities when such functionalities are present within compounds of the disclosure.

[0149] Also included within the scope of the compound and various salts of the disclosure are polymorphs thereof.

[0150] Enantiomers

[0151] Where chiral centers are present in compounds of formula (I) , the present disclosure includes within its scope all possible enantiomers and diastereoisomers, including mixtures thereof. The different isomeric forms may be separated or resolved one from the other by conventional methods, or any given isomer may be obtained by conventional synthetic methods or by stereospecific or asymmetric syntheses. The disclosure also extends to any tautomeric forms or mixtures thereof.

[0152] Processes for preparing the compounds of formula (I) of the disclosure According to a further aspect of the present disclosure there is provided a process for the preparation of compounds of formula (I) and derivatives thereof. The following schemes are examples of synthetic schemes that may be used to synthesize the compounds of the disclosure. In the following schemes reactive groups can be protected with protecting groups and de-protected according to well established techniques.

[0153] According to a further aspect of the disclosure there is provided a process for preparing a compound according to the first aspect of the disclosure which comprises:

[0154] (a) reacting a compound of formula (IV) :

[0155] Wherein R4, R5, R6, R7, R8 and Y are defined as claim 1, with a compound of formula (V) :

[0156] Wherein L1 represents a suitable leaving group, such as hydroxyl group or chlorine, to obtain a compound of formula (II) :

[0157] Wherein R4, R5, R6, R7, R8 and Y are defined as claim 1;

[0158] (b) reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) :

[0159] Wherein R2, R3, X and W are defined as claim 1, to obtain the compound of formula (I) .

[0160] The process for preparing a compound of formula (I) typically comprises reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) , to obtain a compound of formula (II) and reacting the compound of formula (II) with a compound of formula (III) in the presence of suitable reagents under suitable conditions.

[0161] The process for preparing a compound according to the first aspect further comprises deprotection of a protected derivative of a compound of formula (I) ; interconversion of a compound of formula (I) or protected derivative thereof to a further compound of formula (I) or protected derivative thereof; and optional formation of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) .

[0162] Compounds of formula (IV) , formula (V) and formula (III) are either known or may be prepared in accordance with known procedures.

[0163] A wide range of well known functional group interconversions for the process are known by a person skilled in the art for converting a precursor compound to a compound of formula (I) and are described in Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley &Sons, 1992. For example possible metal catalysed functionalisations such as using organo-tin reagents (the Stille reaction) , Grignard reagents and reactions with nitrogen nucleophiles are described in ‘Palladium Reagents and Catalysts’ [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] and Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wley, ISBN 0-471-31506-0] .

[0164] If appropriate, the reactions described herein are followed or preceded by one or more reactions known to the skilled of the art and are performed in an appropriate order to achieve the requisite substitutions on R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 defined herein to afford other compounds of formula (I) . Non-limiting examples of such reactions whose conditions can be found in the literature include: protection of reactive functions, deprotection of reactive functions, halogenation, dehalogenation, dealkylation, alkylation of amine, aniline, alcohol and phenol, Mitsunobu reaction on hydroxyl groups, cycloaddition reactions on appropriate groups, reduction of nitro, esters, cyano, aldehydes, transition metal-catalyzed coupling reactions, acylation, sulfonylation / introduction of sulfonyl groups, saponification / hydrolysis of esters groups, amidification or transesterification of ester groups, esterification or amidification of carboxylic groups, halogen exchange, nucleophilic substitution with amine, thiol or alcohol, reductive amination, oxime formation on carbonyl and hydroxylamine groups, S-oxidation, N-oxidation, salification.

[0165] In many of the reactions described above, it may be necessary to protect one or more groups to prevent reaction from taking place at an undesirable location on the molecule. Examples of protecting groups, and methods of protecting and de-protecting functional groups, can be found in Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2007) .

[0166] A hydroxy group may be protected, for example, as an ether (-OR) or an ester (-OC (=O) R) , for example, as: a tert-butyl ether; a tetrahydropyranyl (THP) ether; a benzyl, benzhydryl (diphenylmethyl) , or trityl (triphenylmethyl) ether; a trimethylsilyl or te / f-butyldimethylsilyl ether; or an acetyl ester (-OC (=O) CH3) .

[0167] An amine group may be protected, for example, as an amide (-NRCO-R) or a carbamate (-NRCO-OR) , for example, as: a methyl amide (-NHCO-CH3) ; a benzyl carbamate (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz or NH-Z) ; as a tert-butyl carbamate (-NHCOOC (CH3) 3, NH-Boc) ; a 2-biphenyl-2-propyl carbamate (-NHCO-OC (CH3) 2C6H4C6H5, NH-Boc) , as a 9-fluorenylmethyl carbamate (-NH-Fmoc) , as a 6-nitroveratryl carbamate (-NH-Nvoc) , as a 2-trimethylsilylethyl carbamate (-NH-Teoc) , as a 2, 2, 2-trichloroethyl carbamate (-NH-Troc) , as an allyl carbamate (-NH-Alloc) , or as a 2 (-phenylsulfonyl) ethyl carbamate (-NH-Psec) .

[0168] Other protecting groups for amines, such as cyclic amines and heterocyclic N-H groups, include toluenesulfonyl (tosyl) and methanesulfonyl (mesyl) groups, benzyl groups such as a para-methoxybenzyl (PMB) group and tetrahydropyranyl (THP) groups.

[0169] A carboxylic acid group may be protected as an ester for example, as: an C1-7 alkyl ester (e.g. a methyl ester; a tert-butyl ester) ; a C1-7 haloalkyl ester (e.g. a C1-7 trihaloalkyl ester) ; a triC1-7 alkylsilyl-C1-7 alkyl ester; or a C5-20 aryl-C1-7 alkyl ester (e.g. a benzyl ester; a nitrobenzyl ester; para-methoxybenzyl ester.

[0170] It will be understood by those skilled in the art that certain compounds of the disclosure can be converted into other compounds of the disclosure according to standard chemical methods.

[0171] Pharmaceutically acceptable salts may be prepared conventionally by reaction with the  appropriate acid or acid derivative.

[0172] Therapeutic Utility

[0173] The compounds of the disclosure, subgroups and examples thereof, are inhibitors of Polθpolymerase activity, and which may be useful in preventing or treating disease states or conditions described herein. In addition the compounds of the disclosure, and subgroups thereof, will be useful in preventing or treating diseases or condition mediated by Polθ.

[0174] References to the preventing or prophylaxis or treatment of a disease state or condition such as cancer include within their scope alleviating or reducing the incidence of cancer.

[0175] Thus, for example, it is envisaged that the compounds of the disclosure will be useful in alleviating or reducing the incidence of cancer.

[0176] The compounds of the present disclosure may be useful for the treatment of the adult population. The compounds of the present disclosure may be useful for the treatment of the pediatric population.

[0177] As a consequence of their inhibition of Polθ, the compounds will be useful in providing a means of disabling the ability of cells to perform MMEJ. It is therefore anticipated that the compounds may prove useful in treating or preventing proliferative disorders such as cancers. In addition, the compounds of the disclosure may be useful in the treatment of diseases in which there is a disorder associated with cell accumulation.

[0178] Without being bound by theory it is expected that the Polθ inhibitors of the present disclosure will demonstrate certain properties for them to be of particular utility in the therapeutic treatment of certain cancers. For example, in one embodiment, the Polθinhibitors of the present disclosure are suitably lethal in BRCA1 and BRCA2 deficient primary and secondary solid tumors, including breast, ovarian, prostate and pancreas.

[0179] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure are suitably lethal in a variety of primary and secondary solid tumors which are HRD by mechanisms other than BRCA deficiency, such as those with promoter hypermethylation. In these tumors  where no DSB repair pathway may be fully down regulated the Polθ may be given along with another DDR modulator such as a PARP inhibitor, a DNA-PK inhibitor, an ATR inhibitor, an ATM inhibitor, a Weel inhibitor or a CHK1 inhibitor.

[0180] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure are suitably lethal in primary and secondary breast, ovarian, prostate and pancreatic tumors retaining BRCA1 deficiency but which, following or not following exposure to PARPi medication, are resistant to PARPi treatment.

[0181] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure suitably increase the ORR including CRR, will delay the onset of PARPi resistance, will increase the time to relapse and DFS, and will increase the OS of HRD (BRCA1 / 2 deficient and other HRD mechanisms) primary and secondary tumors (breast, ovarian, prostate and pancreas) when given with PARPi treatment programs.

[0182] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure suitably show synthetic sickness and / or synthetic lethality in a variety of tumors with loss of ATM activity particularly in the context of WT p53. Tumor types will include around 10%of all solid tumors including gastric, lung, breast, and CRC, along with CLL. Co-medicating with another DDR modifier, such as a DNA-PK inhibitor, PARP inhibitor or ATR inhibitor, may further enhance such activity. Polθ inhibitors will desensitizes CLL to classical chemotherapy and chemo-immunotherapy where drug resistance has emerged. Thus, according to a further embodiment, the pharmaceutical composition of the present disclosure additionally comprises a DNA-PK inhibitor, PARP inhibitor, or ATR inhibitor.

[0183] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure suitably show synthetic sickness and / or synthetic lethality in a variety of tumors deficient in the DNA double strand break repair process of non-homologous end-joining (NHEJ-D) . Tumor types will include approximately 2-10%of all solid tumors including prostate, pancreatic, cervical, breast, lung, bladder and oesophageal. Co-medicating with another DDR modifier, such as a PARP inhibitor, ATM inhibitor, wee1 inhibitor, CHK inhibitor, or ATR inhibitor, may further enhance such activity. Polθ inhibitors will further sensitize NHEJD cancer cells to DNA DSB inducing chemotherapies and to ionizing radiation based therapies. Thus, according to a further embodiment, the pharmaceutical  composition of the present disclosure additionally comprises a PARP inhibitor, ATM inhibitor, wee1 inhibitor, CHK inhibitor, or ATR inhibitor.

[0184] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure suitably reduce the DNA replication stress response during the chemotherapy of HR proficient tumors such as ovarian, NSCL and breast tumors over expressing Polθ. This will increase the ORR to treatment and increase OS. Such effects are particularly likely with cytarabine (Ara-C) and hydroxyurea used in a wide variety of leukemias including CML, and the management of squamous cell carcinomas.

[0185] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure suitably selectively sensitize solid tumors to radiotherapy, including EBRT and brachytherapy, with little or no sensitization of normal tissues. In a fractionated curative-intent setting this will increase loco-regional control driving increased survival. This will be particularly evident in the management of NSCLC, SCCH&N, rectal cancer, prostate cancer and pancreatic cancer.

[0186] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure suitably show synthetic sickness and / or synthetic lethality in PTEN deleted tumors such as CaP, with or without comedication with a PARPi. Furthermore, such tumors will exhibit exquisite sensitivity to radiotherapy both by dint of the PTEN deletion as well as the Polθ inhibitor induced radiosensitivity.

[0187] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure suitably suppress TLS polymerase activity, sensitizing primary and secondary solid tumors (e.g. breast, lung, ovarian, CRC) to drugs (e.g. cisplatin, mitomycin and cyclophosphamide) as well as reducing the acquisition of drug-induced mutations implicated in tumor resistance leading to prolongation of remission and increased TTR.

[0188] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure suitably resensitise BCR-ABL-positive CML which is has developed imatinib resistance, as well as other solid tumors with elevated ligase Ilia levels, reduced ligase IV levels and increased dependence upon altEJ DSB repair.

[0189] In a further embodiment, the Polθ inhibitors of the present disclosure suitably show synthetic sickness and / or synthetic lethality in aromatase inhibitor resistant ER primary and secondary breast cancers, again showing elevated ligase Ilia levels, reduced ligase IV levels and increased dependence upon altEJ DSB repair.

[0190] According to a further aspect of the disclosure there is a provided a compound of formula (I) as defined herein for use in the treatment of tumors characterized by a deficiency in homologous recombination (HRD) .

[0191] It will be appreciated that references herein to “deficiency in homologous recombination (HRD) ” refer to any genetic variation which results in a deficiency or loss of function of the resultant homologous recombination gene. Examples of said genetic variation include mutations (e.g. point mutations) , substitutions, deletions, single nucleotide polymorphisms (SNPs) , haplotypes, chromosome abnormalities, Copy Number Variation (CNV) , epigenetics, DNA inversions, reduction in expression and mis-localization.

[0192] In one embodiment, said homologous recombination genes are selected from any of: ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, BARD1, RAD51C, RAD50, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, PALB2 (FANCN) , FANCP (BTBD12) , ERCC4 (FANCQ) , PTEN, CDK12, MRE11, NBS1 , NBN, CLASPIN, BLM, WRN, SMARCA2, SMARCA4, LIG1, RPA1, RPA2, BRIP1 and PTEN.

[0193] It will be appreciated that references herein to “non-homologous end-joining deficiency (NHEJD) ” refer to any genetic variation which results in a deficiency or loss of function of the resultant homologous recombination gene. Examples of said genetic variation include mutations (e.g. point mutations) , substitutions, deletions, single nucleotide polymorphisms (SNPs) , haplotypes, chromosome abnormalities, Copy Number Variation (CNV) , epigenetics, DNA inversions, reduction in expression and mis-localization.

[0194] In one embodiment, said non-homologous end-joining genes are selected from any one or more of: LIG4, NHEJ1 , POLL, POLM, PRKDC, XRCC4, XRCC5, XRCC6, and DCLRE1C.

[0195] According to a further aspect of the disclosure there is a provided a compound of formula (I) as defined herein for use in the treatment of tumors which overexpress Polθ.

[0196] According to a further aspect of the disclosure there is a provided a compound of formula (I) as defined herein for use in the treatment of tumors which have elevated ligase Ilia levels, reduced ligase IV levels and increased dependence upon altEJ DSB repair.

[0197] Examples of cancers (and their benign counterparts) which may be treated (or inhibited) include, but are not limited to tumors of epithelial origin (adenomas and carcinomas of various types including adenocarcinomas, squamous carcinomas, transitional cell carcinomas and other carcinomas) such as carcinomas of the bladder and urinary tract, breast, gastrointestinal tract (including the esophagus, stomach (gastric) , small intestine, colon, rectum and anus) , liver (hepatocellular carcinoma) , gall bladder and biliary system, exocrine pancreas, kidney, lung (for example adenocarcinomas, small cell lung carcinomas, non-small cell lung carcinomas, bronchioalveolar carcinomas and mesotheliomas) , head and neck (for example cancers of the tongue, buccal cavity, larynx, pharynx, nasopharynx, tonsil, salivary glands, nasal cavity and paranasal sinuses) , ovary, fallopian tubes, peritoneum, vagina, vulva, penis, cervix, myometrium, endometrium, thyroid (for example thyroid follicular carcinoma) , adrenal, prostate, skin and adnexae (for example melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, keratoacanthoma, dysplastic naevus) ; haematological malignancies (i.e. leukemias, lymphomas) and premalignant haematological disorders and disorders of borderline malignancy including hematological malignancies and related conditions of lymphoid lineage (for example acute lymphocytic leukemia [ALL] , chronic lymphocytic leukemia [CLL] , B-cell lymphomas such as diffuse large B-cell lymphoma [DLBCL] , follicular lymphoma, Burkitt’s lymphoma, mantle cell lymphoma, MALT lymphoma, T-cell lymphomas and leukemias, natural killer [NK] cell lymphomas, Hodgkin’s lymphomas, hairy cell leukemia, monoclonal gammopathy of uncertain significance, plasmacytoma, multiple myeloma, and post-transplant lymphoproliferative disorders) , and hematological malignancies and related conditions of myeloid lineage (for example acute myelogenous leukemia [AML] , chronic myelogenous leukemia [CML] , chronic myelomonocytic leukemia [CMML] , hypereosinophilic syndrome, myeloproliferative disorders such as polycythaemia vera, essential thrombocythaemia and primary myelofibrosis, myeloproliferative syndrome, myelodysplastic syndrome, and promyelocytic leukemia) ;  tumors of mesenchymal origin, for example sarcomas of soft tissue, bone or cartilage such as osteosarcomas, fibrosarcomas, chondrosarcomas, rhabdomyosarcomas, leiomyosarcomas, liposarcomas, angiosarcomas, Kaposi’s sarcoma, Ewing’s sarcoma, synovial sarcomas, epithelioid sarcomas, gastrointestinal stromal tumors, benign and malignant histiocytomas, and dermatofibrosarcoma protuberans; tumors of the central or peripheral nervous system (for example astrocytomas, gliomas and glioblastomas, meningiomas, ependymomas, pineal tumors and schwannomas) ; endocrine tumors (for example pituitary tumors, adrenal tumors, islet cell tumors, parathyroid tumors, carcinoid tumors and medullary carcinoma of the thyroid) ; ocular and adnexal tumors (for example retinoblastoma) ; germ cell and trophoblastic tumors (for example teratomas, seminomas, dysgerminomas, hydatidiform moles and choriocarcinomas) ; and pediatric and embryonal tumors (for example medulloblastoma, neuroblastoma, Wilms tumor, and primitive neuroectodermal tumors) ; or syndromes, congenital or otherwise, which leave the patient susceptible to malignancy (for example Xeroderma Pigmentosum) .

[0198] Many diseases are characterized by persistent and unregulated angiogenesis. Chronic proliferative diseases are often accompanied by profound angiogenesis, which can contribute to or maintain an inflammatory and / or proliferative state, or which leads to tissue destruction through the invasive proliferation of blood vessels. Tumor growth and metastasis have been found to be angiogenesis-dependent. Compounds of the disclosure may therefore be useful in preventing and disrupting initiation of tumor angiogenesis. In particular, the compounds of the disclosure may be useful in the treatment of metastasis and metastatic cancers.

[0199] Metastasis or metastatic disease is the spread of a disease from one organ or part to another non-adjacent organ or part. The cancers which can be treated by the compounds of the disclosure include primary tumors (i.e. cancer cells at the originating site) , local invasion (cancer cells which penetrate and infiltrate surrounding normal tissues in the local area) , and metastatic (or secondary) tumors ie. tumors that have formed from malignant cells which have circulated through the bloodstream (hematogenous spread) or via lymphatics or across body cavities (trans-coelomic) to other sites and tissues in the body.

[0200] Particular cancers include hepatocellular carcinoma, melanoma, oesophageal, renal,  colon, colorectal, lung e.g. mesothelioma or lung adenocarcinoma, breast, bladder, gastrointestinal, ovarian and prostate cancers.

[0201] A further aspect provides the use of a compound for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition as described herein, in particular cancer.

[0202] The compounds may also be useful in the treatment of tumor growth, pathogenesis, resistance to chemo-and radio-therapy by sensitizing cells to chemotherapy and as an anti metastatic agent.

[0203] The potency of the compounds of the disclosure as inhibitors of Polθ can be measured using the biological and biophysical assays set forth in the examples herein and the level of affinity exhibited by a given compound can be defined in terms of the IC50 value. Particular compounds of the present disclosure are compounds having an IC50 value of less than 10000 nM, particularly less than 2000 nM, more particularly less than 200 nM, most particularly less than 20 nM.

[0204] Pharmaceutical Compositions

[0205] While it is possible for the active compound to be administered alone, it is preferable to present it as a pharmaceutical composition (e.g. formulation) . In one embodiment this is a sterile pharmaceutical composition.

[0206] Thus, the present disclosure further provides pharmaceutical compositions, as defined above, and methods of making a pharmaceutical composition comprising (e. g admixing) at least one compound of formula (I) (and sub-groups thereof as defined herein) , together with one or more pharmaceutically acceptable excipients and optionally other therapeutic or prophylactic agents, as described herein.

[0207] The pharmaceutically acceptable excipient (s) can be selected from, for example, carriers (e.g. a solid, liquid or semi-solid carrier) , adjuvants, diluents, fillers or bulking agents, granulating agents, coating agents, release-controlling agents, binding agents, disintegrants, lubricating agents, preservatives, antioxidants, buffering agents, suspending agents, thickening agents, flavouring agents, sweeteners, taste masking agents, stabilizers  or any other excipients conventionally used in pharmaceutical compositions. Examples of excipients for various types of pharmaceutical compositions are set out in more detail below.

[0208] The term “pharmaceutically acceptable” as used herein pertains to compounds, materials, compositions, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of a subject (e.g. human) without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Each carrier, excipient, etc. must also be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation.

[0209] Pharmaceutical compositions containing compounds of the formula (I) can be formulated in accordance with known techniques, see for example, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

[0210] The pharmaceutical compositions can be in any form suitable for oral, parenteral, topical, intranasal, intrabronchial, sublingual, ophthalmic, otic, rectal, intra-vaginal, or transdermal administration. Where the compositions are intended for parenteral administration, they can be formulated for intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous administration or for direct delivery into a target organ or tissue by injection, infusion or other means of delivery. The delivery can be by bolus injection, short term infusion or longer term infusion and can be via passive delivery or through the utilization of a suitable infusion pump or syringe driver.

[0211] Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions which may contain anti-oxidants, buffers, bacteriostats, co-solvents, surface active agents, organic solvent mixtures, cyclodextrin complexation agents, emulsifying agents (for forming and stabilizing emulsion formulations) , liposome components for forming liposomes, gellable polymers for forming polymeric gels, lyophilization protectants and combinations of agents for, inter alia, stabilizing the active ingredient in a soluble form and rendering the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Pharmaceutical formulations for parenteral administration may also take the form of aqueous and non-aqueous sterile  suspensions which may include suspending agents and thickening agents (R.G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230) .

[0212] The formulations may be presented in unit-dose or multi-dose containers, for example sealed ampoules, vials and prefilled syringes, and may be stored in a freeze-dried (lyophilized) condition requiring only the addition of the sterile liquid carrier, for example water for injections, immediately prior to use. In one embodiment, the formulation is provided as an active pharmaceutical ingredient in a bottle for subsequent reconstitution using an appropriate diluent.

[0213] The pharmaceutical formulation can be prepared by lyophilizing a compound of formula (I) , or sub-groups thereof. Lyophilization refers to the procedure of freeze-drying a composition. Freeze-drying and lyophilization are therefore used herein as synonyms.

[0214] Extemporaneous injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets.

[0215] Pharmaceutical compositions of the present disclosure for parenteral injection can also comprise pharmaceutically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions as well as sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions just prior to use.

[0216] Examples of suitable aqueous and nonaqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and the like) , carboxymethylcellulose and suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as sunflower oil, safflower oil, corn oil or olive oil) , and injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of thickening or coating materials such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions, and by the use of surfactants.

[0217] The compositions of the present disclosure may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms may be ensured by the inclusion of various antibacterial and  antifungal agents, for example, paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include agents to adjust tonicity such as sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form may be brought about by the inclusion of agents which delay absorption such as aluminum monostearate and gelatin.

[0218] In one particular embodiment of the disclosure, the pharmaceutical composition is in a form suitable for i. v. administration, for example by injection or infusion. For intravenous administration, the solution can be dosed as is, or can be injected into an infusion bag (containing a pharmaceutically acceptable excipient, such as 0.9%saline or 5%dextrose) , before administration.

[0219] In another particular embodiment, the pharmaceutical composition is in a form suitable for sub-cutaneous (s. c. ) administration.

[0220] Pharmaceutical dosage forms suitable for oral administration include tablets (coated or uncoated) , capsules (hard or soft shell) , caplets, pills, lozenges, syrups, solutions, powders, granules, elixirs and suspensions, sublingual tablets, wafers or patches such as buccal patches.

[0221] Thus, tablet compositions can contain a unit dosage of active compound together with an inert diluent or carrier such as a sugar or sugar alcohol, eg; lactose, sucrose, sorbitol or mannitol; and / or a non-sugar derived diluent such as sodium carbonate, calcium phosphate, calcium carbonate, or a cellulose or derivative thereof such as microcrystalline cellulose (MCC) , methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and starches such as corn starch. Tablets may also contain such standard ingredients as binding and granulating agents such as polyvinylpyrrolidone, disintegrants (e.g. swellable crosslinked polymers such as crosslinked carboxymethylcellulose) , lubricating agents (e.g. stearates) , preservatives (e.g. parabens) , antioxidants (e.g. BHT) , buffering agents (for example phosphate or citrate buffers) , and effervescent agents such as citrate / bicarbonate mixtures. Such excipients are well known and do not need to be discussed in detail here.

[0222] Tablets may be designed to release the drug either upon contact with stomach fluids  (immediate release tablets) or to release in a controlled manner (controlled release tablets) over a prolonged period of time or with a specific region of the Gl tract.

[0223] Capsule formulations may be of the hard gelatin or soft gelatin variety and can contain the active component in solid, semi-solid, or liquid form. Gelatin capsules can be formed from animal gelatin or synthetic or plant derived equivalents thereof.

[0224] The solid dosage forms (eg; tablets, capsules etc. ) can be coated or un-coated. Coatings may act either as a protective film (e.g. a polymer, wax or varnish) or as a mechanism for controlling drug release or for aesthetic or identification purposes. The coating (e.g. a EudragitTM type polymer) can be designed to release the active component at a desired location within the gastro-intestinal tract. Thus, the coating can be selected so as to degrade under certain pH conditions within the gastrointestinal tract, thereby selectively release the compound in the stomach or in the ileum, duodenum, jejenum or colon.

[0225] Instead of, or in addition to, a coating, the drug can be presented in a solid matrix comprising a release controlling agent, for example a release delaying agent which may be adapted to release the compound in a controlled manner in the gastrointestinal tract. Alternatively the drug can be presented in a polymer coating e.g. a polymethacrylate polymer coating, which may be adapted to selectively release the compound under conditions of varying acidity or alkalinity in the gastrointestinal tract. Alternatively, the matrix material or release retarding coating can take the form of an erodible polymer (e.g. a maleic anhydride polymer) which is substantially continuously eroded as the dosage form passes through the gastrointestinal tract. In another alternative, the coating can be designed to disintegrate under microbial action in the gut. As a further alternative, the active compound can be formulated in a delivery system that provides osmotic control of the release of the compound. Osmotic release and other delayed release or sustained release formulations (for example formulations based on ion exchange resins) may be prepared in accordance with methods well known to those skilled in the art.

[0226] The compound of formula (I) may be formulated with a carrier and administered in the form of nanoparticles, the increased surface area of the nanoparticles assisting their absorption.

[0227] In addition, nanoparticles offer the possibility of direct penetration into the cell. Nanoparticle drug delivery systems are described in “Nanoparticle Technology for Drug Delivery” , edited by Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, published 13th March 2006. Nanoparticles for drug delivery are also described in J. Control. Release, 2003, 91 (1-2) , 167-172, and in Sinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909.

[0228] The pharmaceutical compositions typically comprise from approximately 1% (w / w) to approximately 95% (w / w) active ingredient and from 99% (w / w) to 5% (w / w) of a pharmaceutically acceptable excipient or combination of excipients. Particularly, the compositions comprise from approximately 20% (w / w) to approximately 90%, % (w / w) active ingredient and from 80% (w / w) to 10%of a pharmaceutically acceptable excipient or combination of excipients. The pharmaceutical compositions comprise from approximately 1%to approximately 95%, particularly from approximately 20%to approximately 90%, active ingredient. Pharmaceutical compositions according to the disclosure may be, for example, in unit dose form, such as in the form of ampoules, vials, suppositories, pre-filled syringes, dragees, tablets or capsules.

[0229] The pharmaceutically acceptable excipient (s) can be selected according to the desired physical form of the formulation and can, for example, be selected from diluents (e.g solid diluents such as fillers or bulking agents; and liquid diluents such as solvents and co solvents) , disintegrants, buffering agents, lubricants, flow aids, release controlling (e.g. release retarding or delaying polymers or waxes) agents, binders, granulating agents, pigments, plasticizers, antioxidants, preservatives, flavouring agents, taste masking agents, tonicity adjusting agents and coating agents.

[0230] The skilled person will have the expertise to select the appropriate amounts of ingredients for use in the formulations. For example tablets and capsules typically contain 0-20%disintegrants, 0-5%lubricants, 0-5%flow aids and / or 0-99% (w / w) fillers / or bulking agents (depending on drug dose) . They may also contain 0-10% (w / w) polymer binders, 0-5% (w / w) antioxidants, 0-5% (w / w) pigments. Slow release tablets would in addition contain 0-99% (w / w) release-controlling (e.g. delaying) polymers (depending on dose) . The film coats of the tablet or capsule typically contain 0-10% (w / w) polymers, 0-3%(w / w) pigments, and / or 0-2% (w / w) plasticizers.

[0231] Parenteral formulations typically contain 0-20% (w / w) buffers, 0-50% (w / w) cosolvents, and / or 0-99% (w / w) Water for Injection (WFI) (depending on dose and if freeze dried) . Formulations for intramuscular depots may also contain 0-99% (w / w) oils.

[0232] Pharmaceutical compositions for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, if desired granulating a resulting mixture, and processing the mixture, if desired or necessary, after the addition of appropriate excipients, into tablets, dragee cores or capsules. It is also possible for them to be incorporated into a polymer or waxy matrix that allow the active ingredients to diffuse or be released in measured amounts.

[0233] The compounds of the disclosure can also be formulated as solid dispersions. Solid dispersions are homogeneous extremely fine disperse phases of two or more solids. Solid solutions (molecularly disperse systems) , one type of solid dispersion, are well known for use in pharmaceutical technology (see (Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971) ) and are useful in increasing dissolution rates and increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs.

[0234] This disclosure also provides solid dosage forms comprising the solid solution described above. Solid dosage forms include tablets, capsules, chewable tablets and dispersible or effervescent tablets. Known excipients can be blended with the solid solution to provide the desired dosage form. For example, a capsule can contain the solid solution blended with (a) a disintegrant and a lubricant, or (b) a disintegrant, a lubricant and a surfactant. In addition a capsule can contain a bulking agent, such as lactose or microcrystalline cellulose. A tablet can contain the solid solution blended with at least one disintegrant, a lubricant, a surfactant, a bulking agent and a glidant. A chewable tablet can contain the solid solution blended with a bulking agent, a lubricant, and if desired an additional sweetening agent (such as an artificial sweetener) , and suitable flavours. Solid solutions may also be formed by spraying solutions of drug and a suitable polymer onto the surface of inert carriers such as sugar beads ( ‘non-pareils’ ) . These beads can subsequently be filled into capsules or compressed into tablets.

[0235] The pharmaceutical formulations may be presented to a patient in “patient packs”  containing an entire course of treatment in a single package, usually a blister pack. Patient packs have an advantage over traditional prescriptions, where a pharmacist divides a patient’s supply of a pharmaceutical from a bulk supply, in that the patient always has access to the package insert contained in the patient pack, normally missing in patient prescriptions. The inclusion of a package insert has been shown to improve patient compliance with the physician’s instructions.

[0236] Compositions for topical use and nasal delivery include ointments, creams, sprays, patches, gels, liquid drops and inserts (for example intraocular inserts) . Such compositions can be formulated in accordance with known methods.

[0237] Examples of formulations for rectal or intra-vaginal administration include pessaries and suppositories which may be, for example, formed from a shaped moldable or waxy material containing the active compound. Solutions of the active compound may also be used for rectal administration.

[0238] Compositions for administration by inhalation may take the form of inhalable powder compositions or liquid or powder sprays, and can be administrated in standard form using powder inhaler devices or aerosol dispensing devices. Such devices are well known. For administration by inhalation, the powdered formulations typically comprise the active compound together with an inert solid powdered diluent such as lactose.

[0239] The compounds of the formula (I) will generally be presented in unit dosage form and, as such, will typically contain sufficient compound to provide a desired level of biological activity. For example, a formulation may contain from 1 nanogram to 2 grams of active ingredient, e.g. from 1 nanogram to 2 milligrams of active ingredient. Within these ranges, particular sub-ranges of compound are 0.1 milligrams to 2 grams of active ingredient (more usually from 10 milligrams to 1 gram, e.g. 50 milligrams to 500 milligrams) , or 1 microgram to 20 milligrams (for example 1 microgram to 10 milligrams, e.g. 0.1 milligrams to 2 milligrams of active ingredient) .

[0240] For oral compositions, a unit dosage form may contain from 1 milligram to 2 grams, more typically 10 milligrams to 1 gram, for example 50 milligrams to 1 gram, e.g. 100 miligrams to 1 gram, of active compound.

[0241] The active compound will be administered to a patient in need thereof (for example a human or animal patient) in an amount sufficient to achieve the desired therapeutic effect.

[0242] Methods of Treatment

[0243] The compounds of the formula (I) and sub-groups as defined herein may be useful in the prophylaxis or treatment of a range of disease states or conditions mediated by Polθ. Thus, according to a further aspect of the disclosure there is provided a method of treating a disease state or condition mediated by Polθ (e.g. cancer) which comprises administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as described herein. Examples of such disease states and conditions are set out above, and in particular include cancer.

[0244] The compounds are generally administered to a subject in need of such administration, for example a human or animal patient, particularly a human.

[0245] The compounds will typically be administered in amounts that are therapeutically or prophylactically useful and which generally are non-toxic. However, in certain situations (for example in the case of life threatening diseases) , the benefits of administering a compound of the formula (I) may outweigh the disadvantages of any toxic effects or side effects, in which case it may be considered desirable to administer compounds in amounts that are associated with a degree of toxicity.

[0246] The compounds may be administered over a prolonged term to maintain beneficial therapeutic effects or may be administered for a short period only. Alternatively they may be administered in a continuous manner or in a manner that provides intermittent dosing (e.g. a pulsatile manner) .

[0247] A typical daily dose of the compound of formula (I) can be in the range from 100 picograms to 100 milligrams per kilogram of body weight, more typically 5 nanograms to 25 milligrams per kilogram of bodyweight, and more usually 10 nanograms to 15 milligrams per kilogram (e.g. 10 nanograms to 10 milligrams, and more typically 1 microgram per kilogram to 20 milligrams per kilogram, for example 1 microgram to 10  milligrams per kilogram) per kilogram of bodyweight although higher or lower doses may be administered where required. The compound of the formula (I) can be administered on a daily basis or on a repeat basis every 2, or 3, or 4, or 5, or 6, or 7, or 10 or 14, or 21, or 28 days for example.

[0248] The compounds of the disclosure may be administered orally in a range of doses, for example 1 to 1500 mg, 2 to 800 mg, or 5 to 500 mg, e.g. 2 to 200 mg or 10 to 1000 mg, particular examples of doses including 10, 20, 50 and 80 mg. The compound may be administered once or more than once each day. The compound can be administered continuously (i.e. taken every day without a break for the duration of the treatment regimen) . Alternatively, the compound can be administered intermittently (i.e. taken continuously for a given period such as a week, then discontinued for a period such as a week and then taken continuously for another period such as a week and so on throughout the duration of the treatment regimen) . Examples of treatment regimens involving intermittent administration include regimens wherein administration is in cycles of one week on, one week off; or two weeks on, one week off; or three weeks on, one week off; or two weeks on, two weeks off; or four weeks on two weeks off; or one week on three weeks off -for one or more cycles, e.g. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 or more cycles.

[0249] Ultimately, however, the quantity of compound administered and the type of composition used will be commensurate with the nature of the disease or physiological condition being treated and will be at the discretion of the physician.

[0250] It will be appreciated that Polθ inhibitors can be used as a single agent or in combination with other anticancer agents. Combination experiments can be performed, for example, as described in Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984; 22: 27-55.

[0251] The compounds as defined herein can be administered as the sole therapeutic agent or they can be administered in combination therapy with one of more other compounds (or therapies) for treatment of a particular disease state, for example a neoplastic disease such as a cancer as hereinbefore defined. For the treatment of the above conditions, the compounds of the disclosure may be advantageously employed in combination with one  or more other medicinal agents, more particularly, with other anti-cancer agents or adjuvants (supporting agents in the therapy) in cancer therapy. Examples of other therapeutic agents or treatments that may be administered together (whether concurrently or at different time intervals) with the compounds of the formula (I) include but are not limited to:

[0252] ·Topoisomerase I inhibitors;

[0253] ·Antimetabolites;

[0254] ·Tubulin targeting agents;

[0255] ·DNA binder and topoisomerase II inhibitors;

[0256] ·Alkylating Agents;

[0257] ·Monoclonal Antibodies;

[0258] ·Anti-Hormones;

[0259] ·Signal Transduction Inhibitors;

[0260] ·Proteasome Inhibitors;

[0261] ·DNA methyl transferase inhibitors;

[0262] ·Cytokines and retinoids;

[0263] ·Chromatin targeted therapies;

[0264] ·Radiotherapy; and

[0265] ·Other therapeutic or prophylactic agents.

[0266] For use in combination therapy with another chemotherapeutic agent, the compound of the formula (I) and one, two, three, four or more other therapeutic agents can be, for example, formulated together in a dosage form containing two, three, four or more therapeutic agents i.e. in a unitary pharmaceutical composition containing all agents. In an alternative embodiment, the individual therapeutic agents may be formulated separately and presented together in the form of a kit, optionally with instructions for their use.

[0267] In one embodiment is provided a combination of a compound of formula (I) with one or more (e.g. 1 or 2) other therapeutic agents (e.g. anticancer agents as described above) . In a further embodiment is provided a combination of a Polθ inhibitor as described herein and a PI3K / AKT pathway inhibitor selected from: apitolisib, buparlisib, Copanlisib, pictilisib, ZSTK-474, CUDC-907, GSK-2636771, LY-3023414, ipatasertib, afuresertib,  MK-2206, MK-8156, Idelalisib, BEZ235 (dactolisib) , BYL719, GDC-0980, GDC-0941, GDC-0032 and GDC-0068.

[0268] In another embodiment is provided a compound of formula (I) in combination with one or more (e.g. 1 or 2) other therapeutic agents (e.g. anticancer agents) for use in therapy, such as in the prophylaxis or treatment of cancer.

[0269] In one embodiment the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier and optionally one or more therapeutic agent (s) .

[0270] In another embodiment the disclosure relates to the use of a combination according to the disclosure in the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting the growth of tumor cells.

[0271] In a further embodiment the disclosure relates to a product containing a compound of formula (I) and one or more anticancer agent, as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of patients suffering from cancer.EXAMPLES

[0272] The disclosure will now be illustrated, but not limited, by reference to the specific embodiments described in the following examples.

[0273] Abbreviations

[0274] DCM: Dichloromethane

[0275] DMF: Dimethylformamide

[0276] hr(s) : hour (s)

[0277] HPLC: High-performance liquid chromatography

[0278] MeOH: Methanol

[0279] NMP: N-Methylpyrrolidinone

[0280] NMR: Nuclear magnetic resonance

[0281] PE: Petroleum ether

[0282] RT: Room temperature or ambient temperature

[0283] TEA: Triethylamine

[0284] THF: Tetrahydrofuran

[0285] BOC: tert-Butyloxycarbonyl

[0286] HATU: O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N, N-tetramethyluroniumhexafluorophosphate

[0287] DIEA: N, N-diisopropylethylamine

[0288] DMAP: 4-dimethylamino-pyridine

[0289] Example 1

[0290] B001: N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0291] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0292] Synthesis of 3-chloro-4-fluoro-N-methylaniline

[0293] To a solution of 3-chloro-4-fluoroaniline (1 g, 1.00 eq) in THF (10 mL) was added NaH (60 %in mineral oil, 330 mg, 1.2 eq) at 0 ℃. After 30 mins, MeI (1.06 g, 1.1 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at RT for 16 hrs, quenched with NH4Cl solution (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3-chloro-4-fluoro-N-methylaniline (250 mg, 23 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 160.

[0294] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0295] To a solution of 3-chloro-4-fluoro-N-methylaniline (250 mg, 1.00 eq) in DCM (5 mL) were added TEA (238 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (382 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 3 hrs, diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (430 mg, 96%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 286.

[0296] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0297] A mixture of EtONa (33 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4-(trifluoromethyl) pyridine (84 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.003 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (150 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (4 mL) was added into the mixture. This residue was filtered and washed with 40%ethanol solution (5 mL) , PE: EA=5: 1 (5 mL) to give N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazo-lidine-3-carboxamide as a white solid (70 mg, 95 %purity, 31 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 431.

[0298] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 5.31 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 2.70 (dd, J =16.6, 9.3 Hz, 1H) , 2.62 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) .

[0299] Example 2

[0300] B001-1a&1b: Chiral separation of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0301] The racemate was separated by HPLC with chiral column. Instrument: Waters 2695D-2998. Column: Daicel IB 250 x 4.6 mm, 5 μm. Mobile phase: (A: n-hexane, 70%, B: ethanol, 30%) , isocratic elution. Temperature: 30℃, flow rate: 1mL / min, wavelength: 254nm. The retention time: B001-1a peak 1 (7.996 min) , B001-1b peak 2 (9.545 min) .

[0302] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 5.31 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 2.70 (dd, J =16.6, 9.3 Hz, 1H) , 2.62 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) .

[0303] Example 3

[0304] B002: N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0305] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0306] Synthesis of N1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine

[0307] To a solution of 3-chloro-4-fluoroaniline (300.00 mg, 1.00 eq) in DMF (5 mL) was added NaH (60 %in mineral oil, 180 mg, 2.2 eq) at 0 ℃. After 30 mins, 3-chloro-N, N-dimethylpropan-1-amine hydrochloride (360.69 mg, 1.10 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hrs, quenched with NH4Cl solution (15 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give N1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine (226.40 mg, 47.66 %yield) as brown oil. m / z ES+ [M+H] +231.4.

[0308] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0309] To a solution of N1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine (200 mg 1.00 eq) in DCM (4.00 mL) were added TEA (132 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (87 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 2 hrs, diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (220.54 mg, 71.37 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 357.3

[0310] Synthesis of N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (2, 3, 4-trifluorophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0311] A mixture of EtONa (38.45 mg, 1.2 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (90 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.90 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (201.73 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1.0 hr under N2 atmosphere. The mixture was diluted with H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (7mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by pre-TLC to give N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a yellow solid (32 mg, 99.42 %purity, 13.56 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 502.2.

[0312] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.34 (dd, J = 3.4, 2.7 Hz, 1H) , 7.26–7.24 (m, 1H) , 7.22–7.15 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 5.50 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H) , 3.71–3.63 (m, 2H) , 3.16–3.03 (m, 2H) , 2.79 (s, 6H) , 2.62–2.48 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 1.94–1.85 (m, 2H) .

[0313] Example 4

[0314] B003: N- (3, 4-difluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0315] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0316] Synthesis of 3, 4-difluoro-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) aniline

[0317] To a solution of 3, 4-difluoroaniline (500.00 mg, 1.00 eq) in DMF (10 mL) was added NaH (60 %in mineral oil, 340.79 mg, 2.2 eq) at 0 ℃. After 30 mins, 1- (3-chloropropyl) pyrrolidine hydrochloride (850.57 mg, 1.20 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hrs, quenched with NH4Cl solution (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3, 4-difluoro-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) aniline (430 mg, 46.21%yield) as brown oil. m / z ES+ [M+H] + 241.4.

[0318] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0319] To a solution of 3, 4-difluoro-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) aniline (430 mg 1.00 eq) in DCM (10 mL) were added TEA (271.94 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (349.09 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 2 hrs, diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (357.00 mg, 54.54 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 367.3

[0320] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5- oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0321] A mixture of EtONa (42.58 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4-(trifluoromethyl) pyridine (100 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3-(pyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (229.22 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 1.0 hr under N2 atmosphere, diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by pre-TLC to give N- (3, 4-difluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoro-methyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide as a yellow solid (5.60 mg, 97.79 %purity, 2.10 %yield) . m / z ES+ [M+H] +512.4.

[0322] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.20 (m, 3H) , 6.81 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 5.56-5.34 (m, 1H) , 3.81 (d, J = 30.5 Hz, 4H) , 3.34-3.23 (m, 2H) , 3.09-2.92 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.24-2.10 (m, 8H) .

[0323] Example 5

[0324] B004: N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0325] Synthesis of N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0326] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0327] To a solution of 5-chloro-2, 4-difluoro-N- (methyl-d3) aniline (250 mg. 1.00 eq) in DCM (5 mL) were added TEA (210 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (337 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate (380 mg, 89.6%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 307.

[0328] Synthesis of N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0329] A mixture of EtONa (36 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (84 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.003 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate (162 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (4 mL) was added into the mixture. This residue was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) , PE: EA=5: 1 (5 mL) to give N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) - N- (methyl-d3) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (67 mg, 96.27 %purity, 34 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 452. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H) , 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 0.62H) , 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 0.36H) , 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 0.62H) , 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 0.34H) , 6.89 –6.80 (m, 2H) , 5.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 0.32H) , 5.45 (dd, J = 8.1, 3.5 Hz, 0.62H) , 2.85 –2.61 (m, 2H) , 2.37 (s, 2H) , 2.34 (s, 1H) .

[0330] Example 6

[0331] B005: N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0332] Synthesis of N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0333] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0334] To a solution of 5-chloro-2, 4-difluoro-N-methylaniline (200 mg. 1.00 eq) in DCM (5 mL) were added TEA (171 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (275 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 3 hrs, diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers were dried  over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (300 mg, 88%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 304.

[0335] Synthesis of N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0336] A mixture of EtONa (43 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (100 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.003 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (190 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (4 mL) was added into the mixture. This residue was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) , PE: EA=5: 1 (5 mL) to give N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (50 mg, 95.46 %purity, 21 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 449.

[0337] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H) , 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 0.64H) , 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 0.33H) , 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 0.64H) , 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 0.34H) , 6.87 –6.73 (m, 2H) , 5.48 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 0.27H) , 5.36 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 0.71H) , 3.38 (s, 2H) , 3.35 (s, 1H) , 2.87–2.64 (m, 2H) , 2.36 (s, 2H) , 2.33 (s, 1H) .

[0338] Example 7

[0339] B006: N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-ethyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0340] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-ethyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0341] Synthesis of 3-chloro-N-ethyl-4-fluoroaniline

[0342] To a solution of 3-chloro-4-fluoroaniline (500 mg, 1.00 eq) in THF (10 mL) was added NaH (60 % in mineral oil, 340.5mg, 2.2 eq) at 0 ℃. After 30 mins, iodoethane (591.4mg, 1.1 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 24 hrs, quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3-chloro-N-ethyl-4-fluoroaniline (310 mg, 51.9 %yield) as brown oil. m / z ES+ [M+H] + 174.1.

[0343] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (ethyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0344] To a solution of 3-chloro-N-ethyl-4-fluoroaniline (310mg, 1.00 eq) in DCM (10 mL) were added DIEA (314 mg, 1.50 eq) , (E) -4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid (350.2 mg, 1.50 eq) and HATU (923.9 mg, 1.50 eq) at 20 ℃. This reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 16 hrs, then diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (ethyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (297 mg, 61.2 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 300.2.

[0345] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-ethyl-2- (6-methyl-4-  (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0346] A mixture of EtONa (95.27 mg, 1.40 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (152.8 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (ethyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (290mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-ethyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (16.5 mg, 97.78 %purity, 4.6 %yield) . m / z ES+ [M+H] +444.9.

[0347] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H) , 7.26-7.08 (m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 5.06 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H) , 3.98 (dq, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H) , 3.70 (dq, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H) , 2.67 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0348] Example 8

[0349] B007: N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-isopropyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0350] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-isopropyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin -2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0351] Synthesis of 3-chloro-4-fluoro-N-isopropylaniline

[0352] To a solution of 3-chloro-4-fluoroaniline (500 mg. 1.00 eq) in MeOH (10 mL) was added acetone (598.5 mg, 3 eq) at 25 ℃. After 30 mins, NaBH3CN (259 mg, 1.2 eq) was added into this mixture at 25 ℃. This reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 24 hrs, then quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3-chloro-4-fluoro-N-isopropylaniline (525.3 mg, 81.5 %yield) as brown oil, m / z ES+ [M+H] + 188.1.

[0353] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (isopropyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0354] To a solution of 3-chloro-4-fluoro-N-isopropylaniline (525.3mg, 1.00 eq) in DCM (10 mL) were added DIEA (542.8 mg, 1.50 eq) , (E) -4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid (605.3 mg, 1.50 eq) , and HATU (1597 mg, 1.50 eq ) at 20 ℃. This reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL*3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (Z) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (isopropyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (268 mg, 30.5%yield) as yellow oil, m / z ES+ [M+H] + 314.2.

[0355] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-isopropyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin -2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0356] A mixture of EtONa (70.45mg, 1.40eq) and 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (152.8 mg, 1.00 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (isopropyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (260 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-isopropyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (6.8 mg, 93.27%purity, 2.1 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 459.1.

[0357] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.31-3.19 (m, 2H) , 7.01 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 5.08 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H) , 4.94 (dt, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H) , 2.65 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.27-1.22 (m, 6H) .

[0358] Example 9

[0359] B008: N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-cyclopropyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0360] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-cyclopropyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0361] Synthesis of 3-chloro-N-cyclopropyl-4-fluoroaniline

[0362] To a solution of 3-chloro-4-fluoroaniline (500 mg. 1.00 eq) in MeOH (5 mL) were added (1-ethoxycyclopropoxy) trimethylsilane (718.5 mg. 1.20 eq) and AcOH (620.7 mg. 3.00 eq) . This reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 3 hrs, then concentrated under reduced pressure to give a residue A. A solution of NaBH4 in THF (10 mL) was stirred 2 hrs and then BF3·Et2O (731.2 mg. 1.50 eq) and residue A were added at 5 ℃. This reaction was stirred at 20 ℃ for 12 hrs, diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *2) .The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3-chloro-N-cyclopropyl-4-fluoroaniline (380 mg, 59 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 186.4.

[0363] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (cyclopropyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0364] To a solution of 3-chloro-N-cyclopropyl-4-fluoroaniline (200 mg, 1.00 eq) in DCM (5 mL) were added Et3N (164 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (350 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 3 hrs, diluted with H2O (15 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (cyclopropyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (330 mg, 98%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 312.3

[0365] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-cyclopropyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0366] A mixture of EtONa (84 mg, 1.40 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4-  (trifluoromethyl) pyridine (168.4 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.60 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (cyclopropyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (330 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) then triturated with PE : EA=5: 1 (5 mL) to give N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-cyclopropyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (103 mg, 98 %purity, 23 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 457.2.

[0367] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 6.67 (s, 2H) , 5.04 (m, 1H) , 3.30 (s, 1H) , 2.87 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.29 –0.44 (m, 4H) .

[0368] Example 10

[0369] B009: (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0370] Synthesis of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0371] Synthesis of 4-fluoro-3-methyl-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) aniline

[0372] To a solution of 4-fluoro-3-methylaniline (1 g, 1 eq) in DMF (10 mL) was added NaH (700 mg, 2.2 eq) and stirred at 40 ℃ for 30 min. Then 1- (3-bromopropyl) pyrrolidine (2.28 g, 1.5 eq) was added and the reaction mixture was stirred at RT overnight. The solution was washed with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 4-fluoro-3-methyl-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) aniline (564 mg, 30 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 237.

[0373] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0374] To a solution of 4-fluoro-3-methyl-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) aniline (200 mg. 1.00 eq) in DCM (3 mL) were added TEA (127 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (205 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at RT for 3 hrs, then was diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (276 mg, 90%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 363.

[0375] Synthesis of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0376] A mixture of EtONa (27 mg, 1.0 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (72 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.004 eq) in EtOH (2.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (150 mg, 1.5 eq) in EtOH (2.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This residue was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) , then PE: EA=5: 1 (5 mL) to give N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (23 mg, 100 %purity, 12 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 508. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.17 (m, 2H) , 7.12-6.99 (m, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 5.19 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H) , 3.92-3.77 (m, 2H) , 3.34-3.14 (m, 6H) , 2.74-2.61 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.29-2.14 (m, 6H) , 2.09 (s, 3H) .

[0377] Example 11

[0378] B010: N- ( (S) -sec-butyl) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) -pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0379] Synthesis of N- ( (S) -sec-butyl) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) -pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0380] Synthesis of (R) -sec-butyl 4-methylbenzenesulfonate

[0381] To a solution of (R) -butan-2-ol (1 g, 1 eq) in DCM (150 mL) were added pyridine (1.6 g, 1.5 eq) and DMAP (330 mg , 0.2 eq) and stirred at RT for 30 min. Then TsCl (2.82 g, 1.1 eq) was added and the reaction mixture was stirred at RT overnight. The resulting solution was washed with H2O (30 mL) and extracted with DCM (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated to give (R) -sec-butyl 4-methylbenzenesulfonate (1.73 g, 56%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 229.

[0382] Synthesis of (S) -N- (sec-butyl) -3-chloro-4-fluoroaniline

[0383] To a solution of 3-chloro-4-fluoroaniline (1.1 g. 1.00 eq) in DMF (10 mL) was added NaH (455 mg, 1.50 eq) and stirred at 50 ℃ for 30 mins, followed by (R) -sec-butyl 4-methylbenzenesulfonate (1.73 g, 1 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 50 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give (S) -N- (sec-butyl) -3-chloro-4-fluoroaniline (250 mg, 16%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 202.

[0384] Synthesis of ethyl (S, E) -4- (sec-butyl (3-chloro-4-fluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0385] To a solution of (S) -N- (sec-butyl) -3-chloro-4-fluoroaniline (250 mg. 1.00 eq) in DCM (3 mL) were added TEA (187 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (300 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 3 hrs, then diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers  were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (S, E) -4- (sec-butyl (3-chloro-4-fluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (100 mg, 25%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 328.

[0386] Synthesis of N- ( (S) -sec-butyl) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) -pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0387] A mixture of EtONa (19 mg, 1.0 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (53 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.004 eq) in EtOH (2.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (S, E) -4- (sec-butyl (3-chloro-4-fluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (100 mg, 1.1 eq) in EtOH (2.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This residue was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) , PE: EA=5: 1 (5 mL) to give N- ( (S) -sec-butyl) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) -pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (40 mg, 98.84 %purity, 28 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 473.

[0388] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H) , 7.62-7.53 (m, 0.6H) , 7.40–7.30 (m, 0.3H) , 7.24-7.16 (m, 1.36H) , 7.05-6.98 (m, 0.63H) , 6.65-6.57 (m, 2H) , 4.95–4.69 (m, 2H) , 2.76–2.58 (m, 2H) , 2.42-2.31 (m, 3H) , 1.71-1.28 (m, 2H) , 1.20-0.96 (m, 6H) .

[0389] Example 12

[0390] B011: N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0391] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0392] Synthesis of 3, 4-difluoro-N-methylaniline

[0393] To a solution of 3, 4-difluoroaniline (1000 mg. 1.00 eq) in THF (10 mL) was added NaH (60 %in mineral oil, 400 mg, 1.3eq) at 0 ℃. After 30 mins, iodomethane (1207.5 mg, 1.2 eq) was added into this mixture at 25 ℃. This reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs, then was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL*3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3, 4-difluoro-N-methylaniline (380 mg, 34.3 %yield) as brown oil. m / z ES+ [M+H] + 144.1.

[0394] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0395] To a solution of 3, 4-difluoro-N-methylaniline (380mg, 1.00 eq) in DCM (10 mL) were added DIEA (513.73 mg, 1.50 eq) , (E) -4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid (572.9 mg, 1.50 eq) , and HATU (1511.45 mg, 1.50 eq) at 20 ℃. This reaction mixture was stirred at 20 ℃for 16 hrs, diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL*3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (450 mg, 63 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 270.2.

[0396] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0397] A mixture of EtONa (132.7 mg, 1.40 eq) and 2-hydrazineyl-6-methyl-4-(trifluoromethyl) pyridine (265.49 mg, 1.00 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (450 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by pre-TLC to give N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4-(trifluoromethyl) 71yridine-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (22 mg, 97.83%purity, 3.2 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 414.8.

[0398] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H) , 7.30-7.21 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 5.23 (dd, J = 10.0, 4.2 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 2.72 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H) , 2.61 (dd, J = 16.9, 4.1 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H) .

[0399] Example 13

[0400] B012: N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0401] Synthesis of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0402] Synthesis of 4-fluoro-N, 3-dimethylaniline

[0403] To a solution of 4-fluoro-3-methylaniline (1 g. 1.00 eq) in THF (15 mL) was added NaH (60 %purity, 640 mg, 2.00 eq) at 0 ℃. After 30 mins, CH3I (1.25 g, 1.10 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 2 hrs, then quenched with NH4Cl solution (30 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 4-fluoro-N, 3-dimethylaniline (350 mg, 35 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 140.3.

[0404] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0405] To a solution of 4-fluoro-N, 3-dimethylaniline (350 mg. 1.00 eq) in DCM (10 mL) were added Et3N (380.03 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (620.54 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 0.5 hr. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (555 mg, 94 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 266.3.

[0406] Synthesis of 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0407] A mixture of EtONa (9.6 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (30.80 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.30 mg, 0.0013 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3- methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (40.00 mg, 1.20 eq) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (1.5 mL) was added into the mixture. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (1.50 mL) then triturated with PE : EA=5: 1 (1.50 mL) to give N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoro-methyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (7.20 mg, 100 %purity, 10.90 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 411.0.

[0408] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H) , 7.18–7.02 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 5.17 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 2.71 (dd, J = 16.9, 9.8 Hz, 1H) , 2.63 (dd, J = 16.9, 9.8 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) .

[0409] Example 14

[0410] B013: N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0411] Synthesis of N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0412] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0413] To a solution of 3-chloro-2, 4-difluoroaniline (1 g, 1.00 eq) in DMF (10 mL) were added (E) -4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid (1.65 g, 1.3 eq) and DIEA (1.19 g, 1.5 eq) . After 30 mins, HATU (3.49 g, 1.5 eq) was added into this mixture at 15 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 16 hrs, then diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc  (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1 g, 58 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 289.66.

[0414] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0415] To a solution of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (900 mg, 1.00 eq) in THF (10 mL) was added NaH (60%, 190 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. After 30 mins, CH3I (677.00 mg, 1.50 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 16 hrs, then diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (380 mg, 40 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 303.69.

[0416] Synthesis of N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0417] A mixture of EtONa (77 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (200 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (2.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (2.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (380 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1.0 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then diluted with H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (7 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This residue was purified by pre-TLC to give  N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (30 mg, 95.28 %purity, 13.6 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 449.2.

[0418] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H) , 7.41-7.34 (m, 0.6H) , 7.23-7.16 (m, 0.4H) , 7.11-7.06 (m, 0.4H) , 7.02-6.97 (m, 0.6H) , 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 5.40–5.29 (m, 1H) , 3.33 (d, J = 3.1 Hz, 3H) , 2.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.28 (d, J = 4.8 Hz, 3H) .

[0419] Example 15

[0420] B014: N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0421] Synthesis of N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0422] Synthesis of 3-chloro-2, 4-difluoro-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) aniline

[0423] To a solution of 3-chloro-2, 4-difluoroaniline (1000 mg. 1.00 eq) in DMF (20 mL) was added NaH (60 %in mineral oil, 488.8mg, 2 eq) at 0 ℃. After 30 mins, (3-chloropropyl) pyrrolidine hydrochloride (1237.1 mg, 1.1 eq) and K2CO3 (1207.4 mg, 1.3 eq) were added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 72 hrs, then quenched with water (60 mL) and extracted with EtOAc (60 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3-chloro-2, 4-difluoro-N-  (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) aniline (445.8 mg, 26.7 %yield) as brown oil. m / z ES+ [M+H] + 275.7.

[0424] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0425] To a solution of 3-chloro-2, 4-difluoro-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) aniline (445.8 mg.1.00 eq) in DCM (5 mL) were added TEA (245.43 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (393.66 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15 mL *3) .The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (360 mg, 55%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 401.8.

[0426] Synthesis of N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0427] A mixture of EtONa (71.45 mg, 1.40 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (93.59 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut -2-enoate (360 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (20.3 mg, 98.31 %purity, 4.9 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 546.4.

[0428] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 31.8, 6.9 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.97–6.71 (m, 2H) , 5.53 (dd, J = 34.6, 7.1 Hz, 1H) , 4.08–3.45 (m, 2H) , 3.42-2.94 (m, 6H) , 2.83–2.46 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.23-1.95 (m, 6H) .

[0429] Example 16

[0430] B015: N- (3-cyano-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0431] Synthesis of N- (3-cyano-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0432] Synthesis of 2-fluoro-5- (methylamino) benzonitrile

[0433] To a solution of 5-amino-2-fluorobenzonitrile (1000 mg, 1.00 eq) in DMF (10 mL) was added NaH (60 %in mineral oil, 381.7 mg, 1.3 eq) at 0 ℃. After 30 mins, iodomethane (1248.7 mg, 1.2 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction was stirred at 25 ℃for 2 hrs. The mixture was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2-fluoro-5-(methylamino) benzonitrile (400 mg, 36.7 %yield) as brown oil. m / z ES+ [M+H] + 150.8.

[0434] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-cyano-4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0435] To a solution of 2-fluoro-5- (methylamino) benzonitrile (300 mg. 1.00 eq) in DCM (10 mL) were added TEA (304.5 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (488.43 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15 mL*3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-cyano-4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (550 mg, 99 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 277.2.

[0436] Synthesis of N- (3-cyano-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0437] A mixture of EtONa (67.37 mg, 1 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (189.09 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-cyano-4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (330mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by pre-TLC to give N- (3-cyano-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a yellow solid (22.5 mg, 96.15 %purity, 5.4 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 422.2.

[0438] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.69 –7.61 (m, 1H) , 7.35 (t, J =8.4 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.31 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 2.73 (d, J =5.8 Hz, 2H) , 2.37 (s, 3H) .

[0439] Example 17

[0440] B015-1a&1b: Chiral separation of N- (3-cyano-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0441] The racemate was separated by HPLC with chiral column. Instrument: Waters 2695D -2998. Column: Daicel IC 250 x 4.6 mm, 5 μm. Mobile phase: (A: n-hexane, 40%, B: ethanol, 60%) , isocratic elution. Temperature: 30℃, flow rate: 1mL / min, wavelength: 214nm. The retention time: B015-1a peak 1 (6.79 min) , B015-1b peak 2 (9.41 min) .

[0442] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.69 –7.61 (m, 1H) , 7.35 (t, J =8.4 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.31 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 2.73 (d, J =5.8 Hz, 2H) , 2.37 (s, 3H) .

[0443] Example 18

[0444] B016: N- (4-cyano-3-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0445] Synthesis of N- (4-cyano-3-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0446] Synthesis of 2-fluoro-4- (methylamino) benzonitrile

[0447] To a solution of NaOMe (3.2 g, 10 eq) in MeOH (32 mL) was added (CH2O) n (400 mg, 1.5 eq) and stirred at 40 ℃ for 30 mins. Then 4-amino-2-fluorobenzonitrile (800 mg, 1eq)  was added and the reaction mixture was stirred at 40 ℃ overnight. Then NaBH4 (440 mg, 2 eq) was added and stirred at 40 ℃ for 2 hrs. The resulting solution was washed with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2-fluoro-4- (methylamino) benzonitrile (580 mg, 66 %yield) . as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 151.

[0448] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-cyano-3-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0449] To a solution of 2-fluoro-4- (methylamino) benzonitrile (480 mg, 1.00 eq) in DCM (5 mL) were added TEA (480 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (780 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at RT for 3 hrs. The resulting mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-cyano-3-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (760 mg, 86%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 277.

[0450] Synthesis of N- (4-cyano-3-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0451] A mixture of t-BuONa (27 mg, 1.0 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (58 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.004 eq) in IPA (1.00 mL) was stirred at 15 ℃ for 10 mins. Then ethyl (E) -4- ( (4-cyano-3-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (100 mg, 1.20 eq) in IPA (2.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This residue was filtered and washed with 40%ethanol  solution (5.00 mL) , PE: EA=5: 1 (5 mL) to give N- (4-cyano-3-fluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopy razolidine-3-carboxamide as a white solid (3 mg, 95 %purity, 2 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 422.

[0452] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.36–7.26 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 5.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.45 (s, 3H) , 2.81–2.62 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) .

[0453] Example 19

[0454] B017: N- (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0455] Synthesis of N- (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0456] Synthesis of 3-fluoro-N-methyl-4- (trifluoromethyl) aniline

[0457] To a solution of NaOMe (3 g, 10 eq) in MeOH (30 mL) was added (CH2O) n (750 mg, 1.5 eq) and stirred at 40 ℃ for 30 mins. Then 3-fluoro-4- (trifluoromethyl) aniline (1 g, 1 eq) was added and stirred at 40 ℃ overnight. Then NaBH4 (420 mg, 2 eq) was added and the reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 2 hrs. The resulting solution was washed with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3-fluoro-N-methyl-4- (trifluoromethyl) aniline (1.1 g, 96 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 194.

[0458] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0459] To a solution of 3-fluoro-N-methyl-4- (trifluoromethyl) aniline (300 mg. 1.00 eq) in DCM (5 mL) were added TEA (480 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (380 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at RT for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (350 mg, 97%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 277.

[0460] Synthesis of N- (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0461] A mixture of EtONa (32 mg, 1.0 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (75 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.004 eq) in EtOH (2.00 mL) was stirred at 15 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (150 mg, 2.0 eq) in EtOH (2.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This residue was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) , PE: EA=5: 1 (5 mL) to give N- (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (60 mg, 95 %purity, 23 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 465. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H) , 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 5.47-5.26 (m, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 2.83–2.60 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) .

[0462] Example 20

[0463] B018: 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0464] Synthesis of 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0465] Synthesis ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate

[0466] To a solution of (E) -4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid (10.00 g. 1.00 eq) in DCM (70 mL) were added 2 drops of DMF and oxalyl chloride (13.20 g, 1.5 eq) in DCM (120 mL) at 0 ℃ under N2 atmosphere. This reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 2 hrs. This mixture was evaporated under reduced pressure to give ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (11.00 mg, 97.52 %) as yellow oil.

[0467] Synthesis 2-hydrazineyl-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridine

[0468] A mixture of 2-chloro-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridine (1.10 g, 1.00 eq) and hydrazine hydrate (50 %purity, 4.5 g, 10.00 eq) , n-BuOH (3.3 g, 10.00 eq) was stirred at 100 ℃ for  16 hrs. This mixture was diluted with H2O (25 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *3) .The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated to give a yellow solid. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2-hydrazineyl-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridine (950 mg, 88 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 246.5.

[0469] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 3.55 (br, 2H) .

[0470] Synthesis of 3, 4-difluoro-N-methylaniline

[0471] To a solution of 3, 4-difluoroaniline (1 g. 1.00 eq) in THF (20 mL) was added NaH (60 %purity, 503.6 mg, 1.3 eq) at 0 ℃. After 30 mins, CH3I (2.88 g, 2 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 16 hrs, then quenched with NH4Cl solution (30 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3, 4-difluoro-N-methylaniline (350 mg, 30 %yield) . as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 144.6

[0472] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0473] To a solution of 3, 4-difluoro-N-methylaniline (250 mg. 1.00 eq) in DCM (6 mL) were added Et3N (264.90 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (425.00 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 1.5 hrs. The mixture was diluted with H2O (15 mL) and extracted with DCM (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (300 mg, 64 %yield) as a solid. m / z ES+ [M+H] + 270.5.

[0474] Synthesis of 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0475] A mixture of EtONa (37.9 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridine (113.6 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.20 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (150.00 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. The mixture was diluted with H2O (7 mL) and extracted with EtOAc (7 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2- (4, 6-bis(trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (3, 4-difluoro-phenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (60 mg, 100 %purity, 28 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 469.3.

[0476] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H) , 7.31-7.24 (m, 1H) , 7.22-7.17 (m, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.12-7.07 (m, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H) , 2.82 (dd, J = 17.1, 10.5 Hz, 1H) , 2.71 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H) .

[0477] Example 21

[0478] B019: N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0479] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0480] Synthesis of 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine

[0481] A mixture of 2-chloro-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (10.00 g, 1.00 eq) , hydrazine hydrate (50 %, 51 g, 10.00 eq) , and n-BuOH (38 g, 10.00 eq) was stirred at 100 ℃ for 24 hrs. This mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (25 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated to give a yellow solid. This residue was triturated with PE (15 mL) for 1 hr and filtered to give a white product (8.5 g, 86.96 %) . m / z ES+ [M+H] + 192.2.

[0482] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) .

[0483] Synthesis of 3, 4-difluoro-N- (methyl-d3) aniline

[0484] To a solution of 3, 4-difluoroaniline (1 g. 1.00 eq) in THF (20 mL) was added NaH (60 %purity, 503.6 mg, 1.3 eq) at 0 ℃. After 30 mins, CD3I (2.88 g, 2 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 16 hrs, then quenched with NH4Cl solution (30 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3, 4-difluoro-N- (methyl-d3) aniline (260 mg, 24 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 147.4.

[0485] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0486] To a solution of 3, 4-difluoro-N- (methyl-d3) aniline (260 mg. 1.00 eq) in DCM (10 mL) were added Et3N (270.30 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (432.00 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by  flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl-d3)amino) -4-oxobut-2-enoate (460 mg, 93 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] +273.5.

[0487] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0488] A mixture of EtONa (50 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (117 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate (200 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (4 mL) was added into the mixture. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) , then triturated with PE : EA=5: 1 (5 mL) to give N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (45 mg, 98.85 %purity, 17 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 418.3.

[0489] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H) , 7.29-7.21 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 5.22 (dd, J = 10.0, 4.2 Hz, 1H) , 2.72 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H) , 2.61 (dd, J = 16.9, 4.3 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H) .

[0490] Example 22

[0491] B019-1a&1b: Chiral separation of N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0492] The racemate was separated by HPLC with chiral column. Instrument: Waters 2695D - 2998. Column: Daicel IB 250 x 4.6 mm, 5 μm. Mobile phase: (A: n-hexane, 60%, B: ethanol, 40%) , isocratic elution. Temperature: 30℃, flow rate: 1mL / min, wavelength: 254nm. The retention time: B019-1a peak 1 (6.66 min) , B019-1b peak 2 (8.13 min) .

[0493] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H) , 7.29-7.21 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 5.22 (dd, J = 10.0, 4.2 Hz, 1H) , 2.72 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H) , 2.61 (dd, J = 16.9, 4.3 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H) .

[0494] Example 23

[0495] B020: N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin -2-yl) -5-oxopyrazolidine

[0496] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine

[0497] Synthesis of N1- (3, 4-difluorophenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine

[0498] To a solution of 3, 4-difluoroaniline (500 mg, 1.00 eq) in DMF (10 mL) was added NaH (60 %in mineral oil, 340.5mg, 2.2eq) at 0 ℃. After 30 mins, 3-chloro-N, N-dimethylpropan-1-amine (672.9 mg, 1.1 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 72 hrs, then quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4,  filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give N1- (3, 4-difluorophenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine (320 mg, 38.6 %yield) as brown oil. m / z ES+ [M+H] + 215.2.

[0499] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0500] To a solution of N1- (3, 4-difluorophenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine (320 mg, 1.00 eq) in DCM (10 mL) were added TEA (226.19 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (362.8 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (350 mg, 68.8 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 341.3.

[0501] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoro-methyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine

[0502] A mixture of EtONa (46.68 mg, 1.40 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (93.59 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (200mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4-  (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine as a white solid (6 mg, 98.64 %purity, 2.5 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 486.3.

[0503] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.01-3.68 (m, 2H) , 3.26-3.12 (s, 2H) , 2.84 (s, 6H) , 2.76-2.58 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.19-2.07 (m, 2H) .

[0504] Example 24

[0505] B021: N- (3- (dimethylamino) propyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethy l) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0506] Synthesis of N- (3- (dimethylamino) propyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (tri-fluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0507] Synthesis of N1- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine

[0508] To a solution of 4-fluoro-3-methylaniline (1 g, 1.0 eq) in DMF (10 mL) was added NaH (700 mg, 2.2 eq) and stirred at RT for 30 mins. Then 3-chloro-N, N-dimethylpropan-1-amine hydrochloride (1.26 g, 1 eq) was added and stirred at RT for 2h. The solution was quenched by H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give N1- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N3, N3- dimethylpropane-1, 3-diamine (470 mg, 28 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 211.

[0509] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0510] To a solution of N1- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine (300 mg. 1.00 eq) in DCM (5 mL) were added TEA (220 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (350 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at RT for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (350 mg, 92%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 266.

[0511] Synthesis of N- (3- (dimethylamino) propyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0512] A mixture of EtONa (18 mg, 1.0 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (47 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.004 eq) in EtOH (2.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (100 mg, 2.0 eq) in EtOH (2.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This residue was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) , PE: EA=5: 1 (5 mL) to give N- (3- (dimethylamino) propyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (40 mg, 99.7 %purity, 23 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 482.

[0513] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26–7.06 (m, 2H) , 7.03 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) ,  6.62 (s, 1H) , 5.12 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H) , 3.96 –3.81 (m, 1H) , 3.76 –3.68 (m, 1H) , 2.77–2.63 (m, 4H) , 2.50 (s, 6H) , 2.33 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.03 –1.94 (m, 2H) .

[0514] Example 25

[0515] B022: N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-yl) -5-oxo-N- (3, 4, 5-trifluorophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0516] Synthesis of N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-yl) -5-oxo-N- (3, 4, 5-trifluorophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0517] Synthesis of N1, N1-dimethyl-N3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propane-1, 3-diamine

[0518] To a solution of 3, 4, 5-trifluoroaniline (500 mg, 1.00 eq) in NMP (10 mL) were added t-BuONa (980.2 mg, 3 eq) and KI (56.44 mg, 0.1 eq) at 0 ℃. After 30 mins, 3-chloro-N-methylpropan-1-amine hydrogen chloride (806.15 mg, 1.5 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 24 hrs, then quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give N1, N1-dimethyl-N3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propane-1, 3-diamine  (750 mg, 95.1%yield) as brown oil. m / z ES+ [M+H] + 233.1.

[0519] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3- (dimethylamino) propyl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0520] To a solution of N1, N1-dimethyl-N3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propane-1, 3-diamine (650 mg.1.00 eq) in DCM (10 mL) were added TEA (420 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (680.4 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at RT for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3- (dimethylamino) propyl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (660mg, 65.8 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 359.1.

[0521] Synthesis of N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-yl) -5-oxo-N- (3, 4, 5-trifluorophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0522] A mixture of EtONa (72.88 mg, 1.40 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (146.11 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3- (dimethylamino) propyl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (330 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3, 4, 5-trifluorophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide as a yellow solid (18.9 mg, 99.71 %purity, 4.9 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 504.2.

[0523] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.08 (m, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.47-5.36 (m, 1H) , 3.96-3.84 (m, 1H) , 3.74-3.63 (m, 1H) , 2.81-2.62 (m, 4H) , 2.52 (brs, 6H) , 2.33 (s, 3H) , 2.09-1.87 (s, 2H) .

[0524] Example 26

[0525] B023: N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-yl) -5-oxo-N- (2, 3, 4-trifluorophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0526] Synthesis of N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-yl) -5-oxo-N- (2, 3, 4-trifluorophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0527] Synthesis of N1, N1-dimethyl-N3- (2, 3, 4-trifluorophenyl) propane-1, 3-diamine

[0528] To a solution of 2, 3, 4-trifluoroaniline (1.00 g, 1.00 eq) in DMF (20 mL) was added NaH (60 %in mineral oil, 849 mg, 2.6 eq) at 0 ℃. After 30 mins, 3-chloro-N, N-dimethylpropan-1-amine hydrochloride (1.39 g, 1.30 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The reaction was quenched with NH4Cl solution (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give N1, N1-dimethyl-N3- (2, 3, 4-trifluorophenyl) propane-1, 3-diamine (400 mg, 26 %yield) as brown oil. m / z ES+ [M+H] + 233.3.

[0529] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3- (dimethylamino) propyl) (2, 3, 4-trifluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0530] To a solution of N1, N1-dimethyl-N3- (2, 3, 4-trifluorophenyl) propane-1, 3-diamine (400 mg.1.00 eq) in DCM (10 mL) was added TEA (260.3 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (362.68 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3- (dimethylamino) propyl) (2, 3, 4-trifluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (410 mg, 66.45 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 359.6

[0531] Synthesis of N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-yl) -5-oxo-N- (2, 3, 4-trifluorophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0532] A mixture of EtONa (85.36 mg, 1.2 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (200 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (2.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.50 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3- (dimethylamino) propyl) (2, 3, 4-trifluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (410 mg, 1.10 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 1.0 hr under N2 atmosphere, diluted with H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (7mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by pre-TLC to give N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-yl) -5-oxo-N- (2, 3, 4-trifluorophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide as a yellow solid (37 mg, 96.64 %purity, 7 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 504.0.

[0533] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53–7.18 (m, 1H) , 6.93-6.80 (m, 3H) , 5.70–5.50 (m, 1H) , 4.32–4.15 (m, 1H) , 3.96–3.70 (m, 1H) , 3.60–3.36 (m, 1H) , 3.17-3.09 (m, 1H) , 2.97–2.86 (m, 1H) , 2.76 (s, 6H) , 2.68–2.50 (m, 1H) , 2.34 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 2.23–1.93 (m, 2H) .

[0534] Example 27

[0535] B024: (3, 4-difluorophenyl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0536] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoro-methyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0537] Synthesis of N1- (3, 4-difluorophenyl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine

[0538] To a solution of 3, 4-difluoroaniline (524 mg, 1 eq) in MeOH (10 mL) was added 2- (dimethyl-amino) acetaldehyde hydrochloride (478 mg, 1.0 eq) and stirred at 40 ℃ for 30 mins, then followed by NaOMe (230 mg, 1.1 eq) and stirred at RT overnight. Then NaBH4 (293 mg, 2 eq) was added and stirred at RT for 2 hrs. The resulting solution was washed with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give N1- (3, 4-difluorophenyl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (100 mg, 13 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 201.

[0539] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (2- (dimethylamino) ethyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0540] To a solution of N1- (3, 4-difluorophenyl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (100 mg.1.00 eq) in DCM (3 mL) were added TEA (110 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (170 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at RT for 3 hrs, diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (2- (dimethylamino) ethyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (130 mg, 79%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 327.

[0541] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoro-methyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0542] A mixture of EtONa (25 mg, 1.0 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (65 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.004 eq) in EtOH (2.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (2- (dimethylamino) ethyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (130 mg, 2.0 eq) in EtOH (2.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (4 mL) was added into the mixture. This residue was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) , PE: EA=5: 1 (5 mL) to give N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (20 mg, 95.4 %purity, 23 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 472.

[0543] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 –7.36 (m, 1H) , 7.27 –7.16 (m, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.31 (br, 1H) , 3.96 (dd, J = 9.9, 6.7 Hz, 2H) , 2.76 –2.61 (m, 4H) , 2.45 (s, 6H) , 2.33 (s, 3H) .

[0544] Example 28

[0545] B025&B026: N- (3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0546] N- (3-fluoro-4- (methylthio) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0547] Synthesis of N- (3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0548] Synthesis of (2-fluoro-4-nitrophenyl) (methyl) sulfane

[0549] To a solution of 1, 2-difluoro-4-nitrobenzene (8 g. 1.00 eq) in THF (45 mL) were added NaSCH3 (5.24 g, 1.50 eq) and DMF (4.5 mL) at 15 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 16 hrs. H2O (80 mL) was poured into the reaction and precipitates out. This precipitate was filtered and washed with ethanol solution (50 %) to give (2-fluoro-4- nitrophenyl) (methyl) sulfane as a yellow solid (6.4 g, crude, 68 %yield) .

[0550] Synthesis of 3-fluoro-4- (methylthio) aniline

[0551] A mixture of (2-fluoro-4-nitrophenyl) (methyl) sulfane (4.00 g, 1.00 eq) , iron powder (6.00 g, 5.00 eq) in AcOH (24 mL) and H2O (8.00 mL) was stirred at 20 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated. EtOAc and aqueous sodium bicarbonate solution were added and filtered. The aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL *3) , the combined organic portions were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give 3-fluoro-4- (methylthio) aniline as a yellow solid (3.1 g, crude, 92.5 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 158.5

[0552] Synthesis of 3-fluoro-N-methyl-4- (methylthio) aniline

[0553] A mixture of MeONa (5.16 g, 10 eq) and 3-fluoro-4- (methylthio) aniline (1.5 g, 1.00 eq) , (CH2O) n (1.29 g, 1.5 eq) in MeOH (15.00 mL) was stirred at 18 ℃ for 16 hrs. NaBH4 (0.73 g, 2 eq) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs, evaporated to remove MeOH, diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3-fluoro-N-methyl-4- (methylthio) aniline as a yellow oil. (1.02 g, 62.5 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 171.23.

[0554] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-fluoro-4- (methylthio) phenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0555] A mixture of ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (494 mg, 1.30 eq) , 3-fluoro-N-methyl-4- (methylthio) aniline (400 mg, 1.00 eq) , and Et3N (307 mg, 1.30 eq) in DCM (4.00 mL) was stirred at 18 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (10.00 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-fluoro-4- (methylthio) phenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate as a yellow oil (550 mg, 78.9 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 297.34. Synthesis of N- (3-fluoro-4- (methylthio) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0556] A mixture of EtONa (64 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (150 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.5 mg, 0.0026 eq) in EtOH (2.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-fluoro-4- (methylthio) phenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (280 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (15 mL) was added into the mixture. The mixture was extracted with EtOAc (8 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give N- (3-fluoro-4- (methylthio) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoro methyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a light solid (290 mg, 83.6 %yield) . m / z ES+ [M+H] +443.3

[0557] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (br, 1H) , 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.12-7.06 (m, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 5.23 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 2.73 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H) , 2.62 (dd, J = 16.8, 4.4 Hz, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) .

[0558] Synthesis of N- (3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoro-methyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0559] A mixture of m-CPBA (248.5 mg, 2.50 eq) and N- (3-fluoro-4- (methylthio) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (220 mg, 1.00 eq) in DCM (2.00 mL) was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. The resulting mixture was diluted with NaHCO3 solution (20 mL) and extracted with DCM (10.00 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give N- (3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (10 mg, 98.94 %purity, 5 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 475.2.

[0560] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.59 (s, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 2.80 –2.64 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) .

[0561] Example 29

[0562] B027: N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0563] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0564] Synthesis of 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine

[0565] To a solution of 2-chloro-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (500 mg, 1.00 eq) in EtOH (10 mL) were added hydrazine monohydrochloride (522 mg, 3 eq) and DIEA (1313 mg, 4 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 24 hrs, quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL*3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2-hydrazineyl-4-methyl-6-(trifluoromethyl) pyrimidine (300 mg, 61.4%yield) as a white oil. m / z ES+ [M+H] +193.1.

[0566] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0567] A mixture of EtONa (59.06 mg, 1.40 eq) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (118.42 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (200 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (19.5 mg, 99.3 %purity, 7.5 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 416.1.

[0568] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.23 (m, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 5.10 –4.91 (m, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 2.95-2.75 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) .

[0569] Example 30

[0570] B028: N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0571] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0572] Synthesis of 4-hydrazineyl-2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine

[0573] A mixture of 4-chloro-2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (320.00 mg, 1.00 eq) and hydrazine hydrate (85 %, 960 mg, 10.00 eq) in CH3CN (4 mL) was stirred at 30 ℃ for 3 hrs. This resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (15mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated to give 4-hydrazineyl-2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine as a white solid (220 mg, 70.28 %) . m / z ES+ [M+H] + 193.3.

[0574] Synthesis of 3, 4-difluoro-N-methylaniline

[0575] A mixture of MeONa (19.39 g, 10 eq) , 3, 4-difluoroaniline (5.00 g, 1.00 eq) , and (CH2O) n (5.23 g, 1.5 eq) in MeOH (50.00 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. NaBH4 (2.93 g, 2 eq) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 3 hrs. Upon completion, this mixture was evaporated to remove MeOH, diluted with H2O (40 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3, 4-difluoro-N-methylaniline as yellow oil. (4.23 g, 76.31 % yield) , m / z ES+ [M+H] + 144.6

[0576] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0577] To a solution of 3, 4-difluoro-N-methylaniline (4.23 g. 1.00 eq) in DCM (50 mL) were added Et3N (4.48 g, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (7.21 g, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 2 hrs, diluted with H2O (80 mL) and extracted with DCM (40 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (5.63 g, 70.75 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 270.5.

[0578] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0579] A mixture of EtONa (42.74 mg, 1.20 eq) , 4-hydrazineyl-2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (100 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (167.6 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 1.5 hrs under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (4 mL) was added into the mixture. The mixture was diluted with H2O (7 mL) and extracted with EtOAc (7 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give N- (3, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (35.6 mg, 96.18 %purity, 16 %yield) . m / z ES+ [M+H] +416.0.

[0580] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 2H) , 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 5.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 2.88 –2.76 (m, 1H) , 2.68 –2.57 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) .

[0581] Example 31

[0582] B029: N- (3, 4-difluorophenyl) -2- (6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazo-lidine-3-carboxamide

[0583] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -2- (6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0584] Synthesis of 2, 6-difluoro-4- (trifluoromethyl) pyridine

[0585] To a solution of 2, 6-dichloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (3000 mg, 1.00 eq) in DMF (10 mL) were added CsF (6329.28 mg, 3 eq) and 18-crown-6 (733.74 mg, 0.2 eq) at 20 ℃. This reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 24 hrs. The reaction was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2, 6-difluoro-4- (trifluoromethyl) pyridine (1524 mg, 60%yield) as colorless oil. m / z ES+ [M+H] + 184.1.

[0586] Synthesis of 2-fluoro-6-hydrazineyl-4- (trifluoromethyl) pyridine

[0587] To a solution of 2, 6-difluoro-4- (trifluoromethyl) pyridine (1524 mg, 1.00 eq) in DMF (10 mL) was added hydrazine hydrate solution (4898.7 mg, 10 eq, ) at 20 ℃. This reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hrs. The resulting mixture was quenched with water  (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2-fluoro-6-hydrazineyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (500mg, 30.8%) as brown oil. m / z ES+ [M+H] + 196.0.

[0588] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -2- (6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0589] A mixture of EtONa (105.34mg, 1.00eq) , 2-fluoro-6-hydrazineyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (301.86 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (500 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation chromatograph to give N- (3, 4-difluorophenyl) -2- (6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (19.6 mg, 95.45 %purity, 3.0 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 419.0.

[0590] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (br, 1H) , 7.19–7.13 (m, 3H) , 7.08 (s, 1H) , 5.03 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 2.79 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 1H) , 2.69 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H) .

[0591] Example 32

[0592] B029-1a&1b: Chiral separation of N- (3, 4-difluorophenyl) -2- (6-fluoro-4-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazo-lidine-3-carboxamide

[0593] The racemate was separated by HPLC with chiral column. Instrument: Waters 2695D- 2998. Column: Daicel IB 250 x 30 mm, 10 μm. Mobile phase: (A: n-hexane, 50%, B: ethanol, 50%) , isocratic elution. Temperature: 30℃, flow rate: 25mL / min, wavelength: 254nm. The retention time: B029-1a peak 1 (6.412 min) , B029-1b peak 2 (8.199 min) .

[0594] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (br, 1H) , 7.19–7.13 (m, 3H) , 7.08 (s, 1H) , 5.03 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 2.79 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 1H) , 2.69 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H) .

[0595] Example 33

[0596] B030: 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0597] Synthesis of 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0598] Synthesis of 4-fluoro-N, 3-dimethylaniline

[0599] To a solution of 4-fluoro-3-methylaniline (1 g, 1.00 eq) in THF (15 mL) was added NaH (60 %purity, 640 mg, 2.00 eq) at 0 ℃. After 30 mins, CH3I (1.25 g, 1.10 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 2 hrs. The mixture was quenched with NH4Cl solution (30 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 4-fluoro-N, 3-dimethylaniline (350 mg, 35 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 140.3.

[0600] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0601] To a solution of 4-fluoro-N, 3-dimethylaniline (350 mg. 1.00 eq) in DCM (10 mL) were added Et3N (380.03 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (620.54 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 0.5 hr. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (555 mg, 94 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 266.3.

[0602] Synthesis of 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0603] A mixture of EtONa (24 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (77 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.80 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (100 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (3 mL) was added into the mixture. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (3.00 mL) , then triturated with PE : EA=5: 1 (3.00 mL) to give 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) 108 yridine-2-yl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (24.6 mg, 100 %purity, 13.1 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 465.3.

[0604] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.09 (br, 1H) , 7.22 –7.06 (m, 5H) , 5.02 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 2.79 (dd, J = 17.2, 10.3 Hz, 1H) , 2.71 (dd, J = 17.2, 6.0 Hz, 1H) 2.29 (s, 3H) .

[0605] Example 34

[0606] B031: 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluorophenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0607] Synthesis of 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluorophenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0608] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0609] To a solution of 4-fluoro-N-methylaniline (300 mg, 1 eq) in DCM (10 mL) were added TEA (363.6 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (583.2 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (580mg, 96.3%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 252.1.

[0610] Synthesis of 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluorophenyl) -N-methyl-5-oxopy-razolidine-3-carboxamide

[0611] A mixture of EtONa (27.15 mg, 1.40 eq) , 2-hydrazineyl-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridine (70 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (86.18 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (4-fluorophenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a yellow solid (14 mg, 98.62 %purity, 10.9 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 451.

[0612] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H) , 7.35 –7.24 (m, 3H) , 7.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 4.88 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H) , 3.38 (s, 3H) , 2.76 (dd, J =7.9, 3.3 Hz, 2H) .

[0613] Example 35

[0614] B032: 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxo-N- (m-tolyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0615] Synthesis of 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxo-N- (m-tolyl) pyrazolidine -3-carboxamide

[0616] Synthesis of ethyl (E) -4- (methyl (m-tolyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0617] To a solution of N, 3-dimethylaniline (300 mg. 1.00 eq) in DCM (5 mL) were added TEA (375.6 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (522 mg, 1.50 eq) at 15 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O  (10 mL) and extracted with DCM (8 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- (methyl (m-tolyl) amino) -4-oxobut-2-enoate as a white solid (550 mg, 89.87 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 248.6.

[0618] Synthesis of 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxo-N- (m-tolyl) pyrazolidine -3-carboxamide

[0619] A mixture of EtONa (23.4 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyridine (70 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.70 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- (methyl (m-tolyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (84.7 mg, 1.20 eq) in EtOH (0.50 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (2 mL) was added into the mixture. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) , then triturated with PE: EA=5: 1 (5 mL) to give 2- (4, 6-bis(trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxo-N- (m-tolyl) pyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (35 mg, 100 %purity, 27 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 447.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.16 (br, 1H) , 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.19–7.11 (m, 2H) , 7.10–7.00 (m, 2H) , 5.01 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 2.81–2.71 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) .

[0620] Example 36

[0621] B033: N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0622] Synthesis of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimi-din-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0623] A mixture of EtONa (33.98 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoro-methyl) pyrimidine (80 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.80 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Then ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (132.51 mg, 1.20 eq) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (15 mL) was added into the mixture. This mixture was extracted with EtOAc (8 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by pre-TLC to give N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-pyrazolidine-3-carboxamide (25.8 mg, 100 %purity, 15.06 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 412.4.

[0624] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br, 1H) , 7.26-7.06 (m, 3H) , 6.83 (s, 1H) , 4.98 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H) , 3.26 (s, 3H) , 2.87 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H) , 2.79 (dd, J = 16.9, 5.5 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.31 (d, J = 1.5 Hz, 3H) .

[0625] Example 37

[0626] B033-1a&1b: Chiral separation of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0627] The racemate was separated by HPLC with chiral column. Instrument: Waters 2695D -2998. Column: Daicel IB 250 x 4.6 mm, 5 μm. Mobile phase: (A: acetonitrile, 70%, B: isopropanol, 30%) , isocratic elution. Temperature: 30℃, flow rate: 1mL / min, wavelength: 254nm. The retention time: B033-1a peak 1 (3.944 min) , B033-1b peak 2 (5.260 min) .

[0628] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br, 1H) , 7.26-7.06 (m, 3H) , 6.83 (s, 1H) , 4.98 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H) , 3.26 (s, 3H) , 2.87 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H) , 2.79 (dd, J = 16.9, 5.5 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.31 (d, J = 1.5 Hz, 3H) .

[0629] Example 38

[0630] B034: N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0631] Synthesis of N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyri-midin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0632] Synthesis of 5-chloro-2, 4-difluoro-N-methylaniline

[0633] To a solution of NaOMe (3.3 g, 10 eq) in MeOH (30 mL) was added (CH2O) n (828 mg, 1.5 eq) and stirred at 40 ℃ for 30 mins. Then 5-chloro-2, 4-difluoroaniline (1 g, 1 eq) was added and the reaction mixture was stirred at 40 ℃ overnight. Then NaBH4 (466 mg, 2 eq) was added and the mixture was stirred at 40 ℃ for 2 h. The solution was washed with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 5-chloro-2, 4-difluoro-N-methylaniline (1 g, 93 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 178.

[0634] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0635] To a solution of 5-chloro-2, 4-difluoro-N-methylanilin (300 mg. 1.00 eq) in DCM (5 mL) were added TEA (256 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (411 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at RT for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (482 mg, 94%yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 304.

[0636] Synthesis of N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyri-midin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0637] A mixture of EtONa (33mg, 1.0 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (85 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.004 eq) in EtOH (2.00 mL) was stirred at 15 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (160 mg, 2.0 eq) in EtOH (2.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This residue was filtered and washed with 40%ethanol solution (5.00 mL) , PE: EA=5: 1 (5 mL) to give N-(5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (60 mg, 95 %purity, 23 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 450. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 5.03 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 2.95 (dd, J = 13.7, 10.1 Hz, 1H) , 2.90 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H) , 2.53 (s, 3H) .

[0638] Example 39

[0639] B035: N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0640] Synthesis of N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0641] Synthesis of 3-fluoro-4-methoxy-N-methylaniline

[0642] A mixture of MeONa (21.58 g, 10 eq) , (CH2O) n (5.39 g, 1.5 eq) , and 3-fluoro-4-methoxy-N-methylaniline (5.0 g, 1.00 eq) in MeOH (70.00 mL) was stirred at 18 ℃ for 16 hrs. NaBH4 (3.04 g, 2 eq) was added into the mixture. This reaction was stirred at 18 ℃ for 2 hrs. This mixture was evaporated to remove MeOH, diluted with H2O (150 mL) and extracted with EtOAc (70 mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 3-fluoro-4-methoxy-N-methylaniline as yellow oil (4.00 g, 72.77 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 151.3.

[0643] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-fluoro-4-methoxyphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0644] To a solution of 3-fluoro-4-methoxy-N-methylaniline (1.04 g. 1.00 eq) in DCM (20 mL) were added Et3N (1.15 g, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (1.57 g, 1.50  eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 0.5 hr. The mixture was diluted with H2O (40 mL) and extracted with DCM (25mL*3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-fluoro-4-methoxyphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.75 g, 90.20 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 282.3.

[0645] Synthesis of N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0646] A mixture of EtONa (31.6 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4-(trifluoromethyl) pyridine (80 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.80 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-fluoro-4-methoxyphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (142.76 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1.0 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (4 mL) was added into the mixture. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (3.00 mL) then triturated with PE: EA=5: 1 (3.00 mL) to give N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (38 mg, 99.62 %purity, 21.3 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 427.2.

[0647] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 7.04-6.95 (m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 5.15 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 2.73 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H) , 2.63 (dd, J = 17.0, 4.9 Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H) .

[0648] Example 40

[0649] B036: 2- (6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0650] Synthesis of 2- (6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0651] A mixture of t-BuONa (54 mg, 1.1 eq) , 2-fluoro-6-hydrazineyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (100 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (3.66 mg, 0.01 eq) in THF (2.00 mL) was stirred at 15 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (173 mg, 1.2 eq) in THF (2.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (4 mL) was added into the mixture, extracted with EtOAc. This crude product was purified by silica gel column to give 2- (6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -N-methyl-5-oxopyrazoli-dine-3-carboxamide as a white solid (40 mg, 95 %purity, 18 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 431.

[0652] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26–7.11 (m, 2H) , 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 4.91 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.41 (s, 3H) , 2.85 –2.77 (m, 2H) .

[0653] Example 41

[0654] B037: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0655] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl)  pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0656] Synthesis of 4-chloro-N, 3-dimethylaniline

[0657] A mixture of MeONa (19.06 g, 10 eq) , (CH2O) n (4.76 g, 1.5 eq) , and 4-chloro-3-methylaniline (5.0 g, 1.00 eq) in MeOH (70 mL) was stirred at 15 ℃ for 16 hrs. NaBH4 (2.68 g, 2 eq) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. This mixture was evaporated to remove MeOH, diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (60mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to 4-chloro-N, 3-dimethylaniline as a yellow oil (2.5 g, 45 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 156.3.

[0658] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0659] To a solution of 4-chloro-N, 3-dimethylaniline (1.00 g. 1.00 eq) in DCM (20 mL) were added Et3N (980 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (1.35 g, 1.30 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 0.5 hr. The mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with DCM (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.36 g, 75 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 282.4.

[0660] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0661] A mixture of EtONa (34 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (80 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.80 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (140.5 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1.0 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (3 mL) was added into the mixture. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (3.00 mL) , then triturated with PE: EA=10: 1 (4.00 mL) to give N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (30 mg, 99.59 %purity, 19.2 %yield) . m / z ES+ [M+H] +428.32.

[0662] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.99 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 2.88 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .

[0663] Example 42

[0664] B037-1a&1b: Chiral separation of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0665] The racemate was separated by HPLC with chiral column. Instrument: Waters 2695D -2998. Column: Daicel IB 250 x 30 mm, 10 μm. Mobile phase: (A: acetonitrile, 70%, B: isopropanol, 30%) , isocratic elution. Temperature: 25℃, flow rate: 25 mL / min, wavelength: 254nm. The retention time: B037-1a peak 1 (3.997 min) , B037-1b peak 2 (5.535 min) .

[0666] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.99 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 2.88 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .

[0667] Example 43

[0668] B038: N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0669] Synthesis of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-fluoro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0670] A mixture of EtONa (49.3 mg, 1.00 eq) , 2-fluoro-6-hydrazineyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (100 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in THF (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (163.14 mg, 1.20 eq) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (15 mL) was added into the mixture. This mixture was extracted with EtOAc (7 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by pre-TLC to give N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (6-fluoro-4-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a white solid (35.3 mg, 100 %purity, 16.3 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 415.1.

[0671] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.75 (s, 1H) , 7.16 -7.10 (m, 2H) , 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 4.86 (dd, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 2.77 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H) , 2.71 (dd, J = 15.0, 4.2 Hz, 1H) , 2.30 (d, J = 1.4 Hz, 3H) .

[0672] Example 44

[0673] B039: N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (3- ( (S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0674] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (3- ( (S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0675] Synthesis of N- (2- (1, 3-dioxolan-2-yl) ethyl) -3, 4-difluoroaniline

[0676] To a solution of 3, 4-difluoroaniline (3 g. 1.00 eq) in THF (50 mL) was added NaH (60 %purity, 1.10 mg, 1.20 eq) at 0 ℃. After 30 mins, 2- (2-bromoethyl) -1, 3-dioxolane (4.18 g, 1.20 eq) and KI (385 mg, 0.10 eq) were added into this mixture at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs. The mixture was quenched with NH4Cl solution (100 mL) and extracted with EtOAc (60 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to g N- (2- (1, 3-dioxolan-2-yl) ethyl) -3, 4-difluoroaniline (4.05 g, 85 %purity 35 %yield, ) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 230.43.

[0677] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3- (1, 3-dioxolan-2-yl) propyl) (3, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0678] To a solution of N- (2- (1, 3-dioxolan-2-yl) ethyl) -3, 4-difluoroaniline (4.05 g. 1.00 eq) in DCM (50 mL) were added Et3N (2.68 g, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (3.43 g, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with DCM (50 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3- (1, 3-dioxolan-2-yl) propyl) (3, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (2.30 g, 36 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 356.4.

[0679] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3-oxopropyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0680] A mixture of ethyl (E) -4- ( (3- (1, 3-dioxolan-2-yl) propyl) (3, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.00 g, 1.00 eq) in hydrochloric acid solution (1 N HCl : THF = 1 : 1 (10.00 mL) ) was stirred at 60 ℃ for 12 hrs. The pH of the mixture was adjusted to 8 with NaHCO3 solution, then extracted with EtOAc (15 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3-oxopropyl) amino) -4-oxobut-2-enoate as colorless oil (240 mg, 27 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 312.4.

[0681] Synthesis of ethyl (S, E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0682] To a solution of (E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3-oxopropyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (210 mg, 1.00 eq) in DCE (10.00 mL) were added NaBH (OAc) 3 (997.3 mg, 7 eq) and (S) -pyrrolidin-3-ol hydrogen chloride and the reaction was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with DCM (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (S, E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate as colorless oil (150 mg, 40 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 383.3.

[0683] Synthesis of N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (3- ( (S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0684] A mixture of EtONa (8.30 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-6-methyl-4-(trifluoromethyl) pyridine (20 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.20 mg, 0.0026 eq) in EtOH (0.50 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (S, E) -4- ( (3, 4-difluorophenyl) (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (45 mg, 1.00 eq) in EtOH (0.5 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. This mixture was diluted with NaHCO3 (10 mL) and extracted with extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by pre-TLC to give N- (3, 4-difluorophenyl) -N- (3- ( (S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxopyrazo-lidine-3-carboxamide as a white solid (4.6 mg, 99.02 %purity, 8 %yield) m / z ES+ [M+H] + 528.3

[0685] 1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.62–7.38 (m, 2H) , 7.36–7.14 (m, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 5.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.08–3.41 (m, 4H) , 2.42 (s, 3H) , 2.24 (m, 4H) , 2.09–2.03 (m, 6H) .

[0686] Example 45

[0687] B040: N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0688] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin -2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0689] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0690] To a solution of 3-chloro-4-fluoro-N-methylaniline hydrogen chloride (250 mg. 1.00 eq) in DCM (10 mL) were added TEA (193.62 mg, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (309 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (300 mg, 82.6 %yield) as a white solid. m / z ES+ [M+H] + 286.4.

[0691] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin -2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0692] A mixture of EtONa (25.49 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (60 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.60 mg, 0.0002 eq) in EtOH (1.5 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (106.86mg, 1.20 eq) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH (26 mg) then H2O (3 mL) was added into the mixture. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (3.00 mL) , then triturated with PE: EA=10: 1 (3.00 mL) to give N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoro-methyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a yellow solid (29.8 mg, 100 %purity, 22.12 %yield) . m / z ES+ [M+H] +432.2.

[0693] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 7.26 –7.23 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 4.98 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 2.89 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H) , 2.81 (dd, J = 16.9, 5.2 Hz, 1H) , 2.47 (s, 3H) .

[0694] Example 46

[0695] B041: N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (2, 3, 4-trifluorophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0696] Synthesis of N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (2, 3, 4-trifluo-rophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0697] Synthesis of 2, 3, 4-trifluoro-N-methylaniline

[0698] A mixture of MeONa (13.2 g, 10 eq) , (CH2O) n (3.3 g, 1.5 eq) and 2, 3, 4-trifluoroaniline (3.6 g, 1.00 eq) in MeOH (35 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. Then NaBH4 (1.86 g, 2 eq) was added into the mixture. This reaction was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. This mixture was evaporated to remove MeOH, diluted with H2O (80 mL) and extracted with EtOAc (50mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2,3, 4-trifluoro-N-methylaniline as a yellow oil (1.32 g, 33.5 %yield) . m / z ES+ [M+H] +161.1.

[0699] Synthesis of ethyl (E) -4- (methyl (2, 3, 4-trifluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0700] To a solution of 2, 3, 4-trifluoro-N-methylaniline (1.32 g. 1.00 eq) in DCM (15 mL) were added Et3N (1.24 g, 1.50 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (1.99 g, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 0.5 hr. The mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with DCM (20mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- (methyl (2, 3, 4-trifluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.3 g, 55 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 287.2.

[0701] Synthesis of N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (2, 3, 4-trifluo-rophenyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0702] A mixture of EtONa (23.6 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (55.6 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.0 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL)  was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Then ethyl (E) -4- (methyl (2, 3, 4-trifluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (100.0 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1.0 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (10 mL) was added into the mixture. This mixture was extracted with EtOAc (7 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by pre-TLC to give N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (2, 3, 4-trifluorophenyl) pyrazoli-dine-3-carboxamide (30 mg, 95.98 %purity, 24 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 434.2.

[0703] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H) , 7.47 –7.36 (m, 0.65H) , 7.19 –7.07 (m, 1H) , 7.06 –6.98 (m, 0.36H) , 6.89 (s, 1H) , 5.04 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H) , 3.31 (d, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.96 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H) , 2.87 (dd, J = 17.1, 3.6 Hz, 1H) , 2.51 (s, 3H) .

[0704] Example 47

[0705] B042: N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0706] Synthesis of N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0707] Synthesis of 3-chloro-2, 4-difluoro-N-methylaniline

[0708] A mixture of MeONa (6.6 g, 10 eq) , (CH2O) n (1.66 g, 1.5 eq) , and 3-chloro-2, 4-difluoroaniline (2 g, 1.00 eq) in MeOH (80 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. NaBH4  (930 mg, 2 eq) was added into the mixture. This reaction was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. This mixture was evaporated to remove MeOH, diluted with H2O (80 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to 3-chloro-2, 4-difluoro-N-methylaniline as a yellow oil. (1.5 g, 70 %yield) . m / z ES+ [M+H] +178.

[0709] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0710] To a solution of 3-chloro-2, 4-difluoro-N-methylaniline (200 mg. 1.00 eq) in DCM (5 mL) were added Et3N (228 mg, 2 eq) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (274 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 0.5 hr. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (10mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (320 mg, 93 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 304.

[0711] Synthesis of N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0712] A mixture of EtONa (68 mg, 1.10 eq) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (85 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.0 mg, 0.01 eq) in EtOH (2 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (160 mg, 1.20 eq) in EtOH (2 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1.0 hr under N2  atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then H2O (10 mL) was added into the mixture. This mixture was extracted with EtOAc (7 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by pre-TLC to give N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (35 mg, 98.9 %purity, 25 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 450.

[0713] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.52 (m, 1H) , 7.23-7.04 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 5.08-4.96 (m, 1H) , 3.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 2.95 (dd, J = 17.6, 10.7 Hz, 1H) , 2.87 (dd, J =16.5, 3.4 Hz, 1H) , 2.50 (d, J = 6.1 Hz, 3H) .

[0714] Example 48

[0715] B043: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0716] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) -pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0717] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0718] To a solution of 4-chloro-3-methylaniline (500 mg, 1.00 eq) in DMF (6 mL) were added (E) -4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid (611 mg, 1.3 eq) and DIEA (685 mg, 1.5 eq) . After 30 mins, HATU (1.88 g, 1.4 eq) was added into this mixture at 25 ℃. This reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was poured into water (50 mL) and a precipitate  was formed. The precipitate was filtered to give ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (640 mg, 58 %yield) as a light yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 268.6.

[0719] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0720] To a solution of ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (500 mg,1.00 eq) in DMF (10 mL) were added Cs2CO3 (1.22 g, 2.00 eq) and CD3I (542.70 mg, 2.00 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (methyl-d3)amino) -4-oxobut-2-enoate (279 mg, 52.54 %yield) as a white solid. m / z ES+ [M+H] +285.5.

[0721] Synthesis of N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) -pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0722] A mixture of EtONa (34 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (80 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.80 mg, 0.0026 eq) in EtOH (0.60 mL) was stirred at 40 ℃ for 15 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate (142.24 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1.5 hrs under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then water (3.00 mL) was added into the mixture. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (3.00 mL) , then triturated with PE : EA=5: 1 (3.00 mL) to give N- (4-chloro-3- methylphenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (37.5 mg, 100 %purity, 31 %yield) as a white solid. m / z ES+ [M+H] + 431.1.

[0723] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.99 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H) , 2.88 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 16.9, 5.4 Hz, 1H) , 2.46 (s, 1H) , 2.40 (s, 1H) .

[0724] Example 49

[0725] B044: N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0726] Synthesis of N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0727] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0728] To a solution of 3-chloro-2, 4-difluoroaniline (500 mg, 1.00 eq) in DMF (10 mL) were added (E) -4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid (572.2 mg, 1.3eq) and DIEA (788.7mg, 2eq) . After 30 mins, HATU (1508.6 mg, 1.3 eq) was added into this mixture at 15 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluoro-phenyl) amino) -4-oxobut-2- enoate (750mg, 84.6 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 290.2.

[0729] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0730] To a solution of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (750 mg, 1.00 eq) in DMF (10 mL) was added K2CO3 (718.7 mg, 2 eq) at 0 ℃. After 30 mins, CD3I (754mg, 2 eq) was added into this mixture at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate (400 mg, 50.3 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 307.3.

[0731] Synthesis of N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0732] A mixture of EtONa (49.8 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (100 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1 mg, 0.0026 eq) in EtOH (2.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl-d3)amino) -4-oxobut-2-enoate (192.25 mg, 1.20 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1.0 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH, then diluted with H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (7 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This residue was purified by pre-TLC to give N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide as a yellow solid (20.2 mg, 93.36%purity, 8.5 %yield) .  m / z ES+ [M+H] + 453.1.

[0733] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H) , 7.52 (td, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H) , 7.16 –7.05 (m, 1H) , 6.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 4.98 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H) , 2.91 (dd, J = 17.3, 10.3 Hz, 1H) , 2.83 (dd, J = 17.2, 4.5 Hz, 1H) , 2.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0734] Example 50

[0735] B045: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-cyclopropyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0736] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-cyclopropyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0737] Synthesis of 4-cyclopropyl-2-hydrazineyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine

[0738] A mixture of 2, 4-dichloro-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.00 g, 1.00 eq) , Cyclopropyl boric acid (1.03 g, 1.30 eq) , K3PO4 (4.90 g, 2.50 eq) , and Pd (dppf) Cl2 (288.80 mg, 0.05 eq) in THF (40 mL) was stirred at 80 ℃ for 5 hrs under N2 atmosphere. Then hydrazine hydrate (3.2 g, 6 . 00 eq, 85 %purity) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with H2O (60 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 4-cyclopropyl-2-hydrazineyl-6-(trifluoromethyl) pyrimidine (730 mg, 36.5 %) . m / z ES+ [M+H] + 219.45.

[0739] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-cyclopropyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0740] A mixture of EtONa (37.4 mg, 1.20 eq) , 4-cyclopropyl-2-hydrazineyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (100 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 15 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (141.72 mg, 1.10 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 2.0 hrs under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with HOAc, then H2O (3 mL) was added. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (4.00 mL) , then triturated with PE: EA=5: 1 (4.00 mL) to give N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-cyclopropyl-6-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (40 mg, 100 %purity, 19.30 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 454.24.

[0741] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 4.92 (dd, J = 9.9, 6.2 Hz, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 2.85 (dd, J = 16.7, 9.7 Hz, 1H) , 2.79 (dd, J = 16.7, 5.9 Hz, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.97–1.90 (m, 1H) , 1.16–1.11 (m, 4H) .

[0742] Example 51

[0743] B046: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-ethyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0744] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-ethyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0745] Synthesis of 4-ethyl-2-hydrazineyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine

[0746] To a solution of 2, 4-dichloro-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (1.00 g, 1.00 eq) and Iron acetylacetonate (325.40 mg, 0.20 eq) in THF (15 mL) , C2H5MgBr (7.20 mL , 1.20 eq) was added dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere. This reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. Then hydrazine hydrate (2.70 g, 10.00 eq, 85 %purity) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with H2O (40 mL) and extracted with EtOAc (20mL*3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 4-ethyl-2-hydrazineyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (180 mg, 18.90 %) . m / z ES+ [M+H] + 207.32.

[0747] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-ethyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0748] A mixture of EtONa (31.67 mg, 1.20 eq) , 4-ethyl-2-hydrazineyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (80 mg, 1.00 eq) , CuI (PPh3) 2 (0.80 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 15 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (120.00 mg, 1.10 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. The reaction was stirred at 40 ℃ for 1.50 hrs under N2 atmosphere. This pH of this mixture was adjusted to 6-7 with HOAc, then water (3 mL) was added. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (4.00 mL) , then triturated with PE: EA=5: 1 (4.00 mL) to give N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-ethyl-6-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (35 mg, 98.10 %purity, 20.56 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 442.21.

[0749] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.99 (dd, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 2.88 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 16.9, 5.5 Hz, 1H) , 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .

[0750] Example 52

[0751] B47: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0752] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0753] Synthesis of 2-hydrazineyl-4-methoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidine

[0754] To a solution mixture of CH3ONa (300 mg, 1.5 eq) in THF (10 mL) was added dropwise 2, 4-dichloro-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (1.00 g, 1.00 eq) in THF (10 mL) at -50 ℃ under N2 atmosphere. This reaction mixture was stirred at -50 ℃ for 3.00 hrs. Then hydrazine hydrate (1.36 g, 5.00 eq, 85 %purity) was added into the mixture. This reaction was stirred at 30 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (15mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2-hydrazineyl-4-methoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (500 mg, 52.08 %) . m / z ES+ [M+H] + 209.32.

[0755] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0756] A mixture of EtONa (18.70 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4-methoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (50.00 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.50 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 15 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (81.10 mg, 1.10 eq) in EtOH (0.50 mL) was added into the mixture. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 2.0 hrs under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with HOAc, then H2O (3 mL) was added. The precipitate was filtered and washed with 40% ethanol solution (3.00 mL) , then triturated with PE : EA=5: 1 (3.00 mL) to give N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (15 mg, 99.11 %purity, 14.15 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 444.23.

[0757] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.96 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 2.87 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 1H) , 2.81 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 1H) , 2.40 (s, 3H) .

[0758] Example 53

[0759] B48: 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0760] Synthesis of 2- (4, 6-bis (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0761] Synthesis of 4, 6-bis (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ol

[0762] To a stirred solution of urea (288.65 mg, 1.00 eq) , 1, 1, 1, 5, 5, 5-hexafluoropentane-2, 4-dione (1.00 g) in EtOH (15 mL) was added H2SO4 (0.15 mL, 0.59 eq) . This reaction was stirred at 85 ℃ for 6.00 hrs. The mixture was quenched with NaHCO3 solution (30 mL) and EtOH was removed under reduced pressure. The remaining aqueous solution was extracted with EtOAc (20 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to give 4, 6-bis (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ol (600 mg, 54 %) as yellow oil.

[0763] Synthesis of 2-chloro-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyrimidine

[0764] A solution of 4, 6-bis (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ol (600 mg, 1.00 eq) in POCl3 (3 mL, 1.24 eq) was stirred at 80 ℃ for 4.00 hrs. This reaction was cooled to 0 ℃ and then quenched with NaHCO3 solution (20 mL) . The remaining aqueous solution was extracted with EtOAc (15 mL *2) .The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to give 2-chloro-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyrimidine (150 mg, 22.5 %) as yellow oil.

[0765] Synthesis of 2-hydrazineyl-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyrimidine

[0766] To a stirred solution of 2-chloro-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyrimidine (150 mg, 1.00 eq) in ACN (5 mL, 1.24 eq) was added hydrazine hydrate (354.35 mg, 85%purity, 10 eq) at 0 ℃. The reaction was stirred at 30 ℃ for 3.00 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (10mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2-hydrazineyl-4, 6-bis(trifluoromethyl) pyrimidine (100 mg, 70 %purity) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] + 247.14.

[0767] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-cyclopropyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0768] A mixture of EtONa (23.0 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4, 6-bis (trifluoromethyl) pyrimidine (100 mg, 70 %purity, 1.00 eq) , CuI (PPh3) 2 (1.00 mg, 0.0026 eq) in EtOH (0.80 mL) was stirred at 40 oC for 15 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (95.53 mg, 1.20 eq) in EtOH (0.50 mL) was added into the mixture. The reaction was stirred at 40 ℃ for 1.50 hrs under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with HOAc, then H2O (3 mL) was added. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (3.00 mL) , then triturated with PE : EA=5: 1 (3.00 mL) to give N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-cyclopropyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (15 mg, 100 %purity, 10.00 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 482.29.

[0769] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.09 (d, J = 8.1  Hz, 1H) , 5.04 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 2.94 (dd, J = 17.1, 10.6 Hz, 1H) , 2.84 (dd, J = 17.2, 4.9 Hz, 1H) , 2.42 (s, 3H) .

[0770] Example 54

[0771] B49: N- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0772] Synthesis of N- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0773] Synthesis of 3-bromo-4-chloro-N-methylaniline

[0774] A mixture of MeONa (7.85 g, 10 eq) , (CH2O) n (1.97 g, 1.5 eq) , and 3-bromo-4-chloroaniline (5.0 g, 1.00 eq) in MeOH (60 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. NaBH4 (1.1 g, 2 eq) was added into the mixture. This reaction was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. The mixture was evaporated to remove MeOH, diluted with water (70 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to afford 3-bromo-4-chloro-N-methylaniline as a yellow oil (2.9 g, 93 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 219.98.

[0775] Synthesis of ethyl 4-chloro-3-cyclopropyl-N-methylaniline

[0776] A mixture of 3-bromo-4-chloro-N-methylaniline (900 mg, 1 eq) , cyclopropylboronic acid (421.1 mg, 1.5 eq) , Cs2CO3 (3.36 g, 2.5 eq) and Pd (dppf) Cl2 in dioxane / H2O (15 mL : 3mL) was stirred at 80 ℃ for 5.00 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (30 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl 4-chloro-3-cyclopropyl-N-methylaniline (500 mg, 67 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] +182.23.

[0777] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0778] To a solution of 4-chloro-3-cyclopropyl-N-methylaniline (500 mg. 1.00 eq) in DCM (12 mL) were added Et3N (418.5 mg, 1.50 eq) , and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (671.3 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (700 mg, 83.5 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 308.15.

[0779] Synthesis of N- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0780] A mixture of EtONa (21.25 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (50 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.50 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (95.5 mg, 1.20 eq) in EtOH (0.5 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40 ℃ for 1.5 hrs under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with HOAc, then H2O (3  mL) was added into the mixture. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (3.00 mL) then triturated with PE: EA=10: 1 (4.00 mL) to give N- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (24 mg, 98.12 %purity, 21.62 %yield) as a light yellow solid. m / z ES+ [M+H] +453.27.

[0781] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.94 (dd, J = 9.9, 5.6 Hz, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 2.88–2.76 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.24–2.17 (m, 1H) , 1.12–1.05 (m, 2H) , 0.71–0.65 (m, 2H) .

[0782] Example 55

[0783] B50: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-ethynyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0784] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-ethynyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0785] Synthesis of 2-hydrazineyl-4- (trifluoromethyl) -6- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine

[0786] A mixture of 2, 4-dichloro-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (1.00 g, 1.00 eq) , Triisopropylsilyl) acetylene (1.28 g, 1.5 eq) , CuI (20 mg, 0.01 eq) , and Pd (PPh3) 2Cl2 (18 mg, 0.005 eq) in THF : DIEA (5 mL : 5mL) was stirred at 50 ℃ for 6 hrs. Then hydrazine hydrate (2.70 g, 10.00 eq, 85 %purity) was added into the mixture. This reaction was stirred at 30 ℃ for  12 hrs. The mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 2-hydrazineyl-4- (trifluoromethyl) -6- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine (100 mg, 6 %) . m / z ES+ [M+H] + 359.25.

[0787] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-methyl-5-oxo-2- (4- (trifluoromethyl) -6- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidin-2-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0788] A mixture of EtONa (22.80 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4- (trifluoromethyl) -6- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine (100 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (1 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for 15 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (94.44 mg, 1.10 eq) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. The reaction was stirred at 40 ℃ for 1.50 hrs under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with HOAc, water (15 mL) was added then extracted with EA.The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give the title product (25 mg, 6 %yield) .

[0789] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-ethynyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0790] TBAF (1M in THF, 1 mL) was added to a solution of t N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-methyl-5-oxo-2- (4- (trifluoromethyl) -6- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidin-2-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (25 mg, 1.00 eq ) in THF (0.50 mL) at 20℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 5 hrs. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc. The combined organic layers were evaporated and purified by Pre-HPLC (ACN / water = 0～ 40 %) to give N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-ethynyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N-methyl-5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (9.6 mg, 96.49 %purity, 52 %yield) as a white solid. m / z ES+ [M+H] + 438.15.

[0791] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 5.02 (dd, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H) , 3.47 (s, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 2.93 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H) , 2.85 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H) , 2.45 (s, 3H) .

[0792] Example 56

[0793] B051: N- (4-chloro-3-ethylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0794] Synthesis of N- (4-chloro-3-ethylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0795] Synthesis of 3-bromo-4-chloro-N-methylaniline

[0796] A mixture of MeONa (7.85 g, 10 eq) , (CH2O) n (1.97 g, 1.5 eq) , and 3-bromo-4-chloroaniline (5.0 g, 1.00 eq) in MeOH (60 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. NaBH4 (1.1 g, 2 eq) was added into the mixture. This reaction was stirred at 15 ℃ for 3 hrs. The mixture was evaporated to remove MeOH, diluted with water (70 mL) and extracted with EtOAc (50mL *2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to 3-bromo-4-chloro-N-methylaniline as yellow oil. (2.9 g, 93 %yield) . m / z ES+ [M+H] + 219.98.

[0797] Synthesis of 4-chloro-N-methyl-3-vinylaniline

[0798] A mixture of 3-bromo-4-chloro-N-methylaniline (900 mg, 1 eq) , Potassium vinyltrifluoroborate  (820 mg, 1.5 eq) , Cs2CO3 (3.36 g, 2.5 eq) and Pd (dppf) Cl2 in dioxane / H2O (15 mL : 3mL) was stirred at 80 ℃ for 5.00 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (30 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give 4-chloro-N-methyl-3-vinylaniline (562 mg, 82 %yield) as yellow oil. m / z ES+ [M+H] +168.13.

[0799] Synthesis of 4-chloro-3-ethyl-N-methylaniline

[0800] A mixture of 4-chloro-N-methyl-3-vinylaniline (560 mg, 1.00 eq) , and Pd / C (100 mg ) in MeOH was stirred at 25 ℃ for 3 hrs under H2 atmosphere. The mixture was filtered and evaporated to give the title product (500 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS: m / z ES+ [M+H] + =170.21.

[0801] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-ethylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0802] To a solution of 4-chloro-3-ethyl-N-methylaniline (500 mg. 1.00 eq) in DCM (12 mL) was added Et3N (410.5 mg, 1.50 eq) , and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (657.3 mg, 1.50 eq) at 0 ℃. This reaction was stirred at 15 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with DCM (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-ethylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (654 mg, 75.17 %yield) as a yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 296.09.

[0803] Synthesis of N- (4-chloro-3-ethylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0804] A mixture of EtONa (21.25 mg, 1.20 eq) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (50 mg, 1.00 eq) , and CuI (PPh3) 2 (0.50 mg, 0.0026 eq) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40 ℃ for  10 mins. (E) -4- ( (4-chloro-3-ethylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (92.4 mg, 1.20 eq) in EtOH (0.5 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 1.5 hrs under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with HOAc, then water (3 mL) was added into the mixture. The precipitate was filtered and washed with 40%ethanol solution (3.00 mL) then triturated with PE : EA=10: 1 (4.00 mL) to give title product (29 mg, 98.12 %purity, 25.22 %yield) as a light yellow solid. m / z ES+ [M+H] + 454.27.

[0805] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.98 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 2.91–2.75 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0806] Example 57

[0807] B043-1a &B043-1b: Chiral separation of N- (3-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N-methyl-2- (6-methyl-4- (trifluoro-methyl) -pyridin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0808] The racemate was separated by HPLC with chiral column. Instrument: Waters 2695D -2998. Column: Daicel IB 250 x 30 mm, 10 μm. Mobile phase: (A: acetonitrile, 70%, B: isopropanol, 30%) , isocratic elution. Temperature: 25℃, flow rate: 25 mL / min, wavelength: 254nm. The retention time: peak 1 (4.120 min) , peak 2 (5.571 min) .

[0809] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.99 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 2.88 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .

[0810] Example 58

[0811] B049-1b

[0812] Chiral separation of N- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0813] The racemate was separated by HPLC with chiral column. Instrument: Waters 2695D -2998.  Column: Daicel IB 250 x 30 mm, 10 μm. Mobile phase: (A: acetonitrile, 85%, B: isopropanol, 15%) , isocratic elution. Temperature: 25℃, flow rate: 25 mL / min, wavelength: 254nm. The retention time: peak 1 (4.637 min) , peak 2 (7.064 min) .

[0814] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.94 (dd, J = 9.9, 5.6 Hz, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 2.88–2.76 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.24–2.17 (m, 1H) , 1.12–1.05 (m, 2H) , 0.71–0.65 (m, 2H) .

[0815] Example 59

[0816] B052: N- (2, 3-dihydro-1H-inden-5-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0817] Synthesis of N- (2, 3-dihydro-1H-inden-5-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0818] Synthesis of ethyl (Z) -4- ( (2, 3-dihydro-1H-inden-5-yl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0819] To a solution of N-methyl-2, 3-dihydro-1H-inden-5-amine (420 mg, 2.85 mmol) in DCM (10 mL) were added ethyl (Z) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (463.80 mg, 2.85 mmol) and TEA (288.69 mg, 2.85 mmol, 397.92 μL) at 0℃ and then the mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 40%) to give ethyl (Z) -4- ( (2, 3-dihydro-1H-inden-5-yl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (550 mg, 2.01 mmol, 70.53%yield) as yellow oil. ESI-MS [M+H] +: 274.35.

[0820] Synthesis of N- (2, 3-dihydro-1H-inden-5-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0821] To a solution of 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (87.87 mg, 457.33 μmol) in EtOH (10 mL) were added EtONa (46.68 mg, 685.99 μmol) and CuI (PPh3) 2 (32.70 mg, 45.73 μmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 10 mins under N2 atmosphere. And then the mixture was added with ethyl (Z) -4- ( (2, 3-dihydro-1H-inden-5-yl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (0.15 g, 548.79 μmol) and warmed to 80℃ under N2 atmosphere for 40 mins . The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, MeOH: DCM=0%to 10%) to give N- (2, 3-dihydro-1H-inden-5-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (15 mg, 35.77 μmol, 7.82%yield) as yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 420.21.

[0822] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.43 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.19–2.92 (m, 4H) , 2.45–2.78 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.07–2.17 (m, 2H) .

[0823] Example 60

[0824] B053: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-ethyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0825] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-ethyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0826] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-ethyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0827] A mixture of CuI (PPh3) 2 (18.61 mg, 26.02 μmol) , and EtONa (35.42 mg, 520.45 μmol) in EtOH was stirred at 40℃ for 10 mins. Then ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (ethyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (76.96 mg, 260.22 μmol) in EtOH (1 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40℃ for 30 mins under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N-ethyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (33.4 mg, 70.30 μmol, 27.02%yield, 93%purity) . ESI-MS (ESI, m / z) : 442.21 [M+H] +.

[0828] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 5.00 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H) , 3.83 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H) , 3.62 (dq, J =14.1, 7.1 Hz, 1H) , 2.93 (dd, J = 17.2, 10.9 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0829] Example 61

[0830] B054: N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0831] Synthesis of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0832] Synthesis of ethyl (Z) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0833] To a solution of 4-fluoro-3-methylaniline (1.04 g, 8.33 mmol) in DMF (10 mL) were added DIPEA (896.72 mg, 6.94 mmol, 1.21 mL) , HATU (2.62 g, 6.94 mmol) and (Z) -4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid (1 g, 6.94 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 40%) to give ethyl (Z) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.21 g, 4.82 mmol, 69.41%yield) as yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 252.12.

[0834] Synthesis of ethyl (Z) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0835] To a solution of ethyl (Z) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.2 g, 4.78 mmol) in DMF (2 mL) were added Cs2CO3 (1.95 g, 14.33 mmol, 2.63 mL) and iodomethane-d3 (692.32 mg, 4.78 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs and then stirred at 80℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 40%) to give ethyl (Z) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate (0.8 g, 2.98 mmol, 62.43%yield) as yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 269.63.

[0836] Synthesis of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0837] To a solution of 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (89.52 mg, 465.90 μmol) in EtOH (10 mL) were added EtONa (47.56 mg, 698.85 μmol) and CuI (PPh3) 2 (33.31 mg, 46.59 μmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 10 mins under N2 atmosphere. And then the mixture was added with ethyl (Z) -4- ( (4-fluoro-3-methylphenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate (0.15 g, 559.08 μmol) and warmed to 80℃ under N2 atmosphere for 40 mins . The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, MeOH: DCM=0%to 10%) to give N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (18 mg, 43.44 μmol, 9.32%yield) as yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 415.45.

[0838] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.04–6.70 (m, 1H) , 5.10–4.89 (m, 1H) , 3.04–2.72 (m, 2H) , 2.60–2.32 (m, 3H) , 2.31 (s, 3H) .

[0839] Example 62

[0840] B055: N- (4-chloro-3-fluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0841] Synthesis of N- (4-chloro-3-fluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0842] Synthesis of ethyl (Z) -4- ( (4-chloro-3-fluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0843] To a solution of 4-chloro-3-fluoroaniline (1 g, 6.87 mmol) in DMF (10 mL) were added DIEA (1.78 g, 13.74 mmol, 2.39 mL) , HATU (3.89 g, 10.30 mmol) and (Z) -4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid (1.19 g, 8.24 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 40%) to give ethyl (Z) -4- ( (4-chloro-3-fluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.15 g, 4.23 mmol, 61.62%yield) as yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 272.63.

[0844] Synthesis of ethyl (Z) -4- ( (4-chloro-3-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0845] To a solution of ethyl (Z) -4- ( (4-chloro-3-fluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.1 g, 4.05 mmol) in MeOH (10 mL) were added NaOMe (2.19 g, 40.49 mmol) , NaBH4 (306.37 mg, 8.10 mmol) and (CH2O) n (364.41 mg, 4.05 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 hrs. Then NaBH4 (306.37 mg, 8.10 mmol) was added and the mixture was stirred at 25℃ for 3hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 30%) to give ethyl (Z) -4- ( (4-chloro-3-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (550 mg, 1.93 mmol, 47.55%yield) as black solid. ESI-MS [M+H] +: 286.62.

[0846] Synthesis of N- (4-chloro-3-fluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0847] To a solution of 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (84.07 mg, 437.52 μmol) in EtOH (10 mL) were added EtONa (44.66 mg, 656.29 μmol) and CuI (PPh3) 2 (31.28 mg, 43.75 μmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 10 mins under N2 atmosphere. And then ethyl (Z) -4-( (4-chloro-3-fluorophenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (0.15 g, 525.03 μmol) was added and the mixture was warmed to 80℃ under N2 atmosphere for 40 mins. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, MeOH: DCM=0%to 10%) to give N- (4-chloro-3-fluorophenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (24 mg, 55.58 μmol, 12.70%yield) as yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 432.81.

[0848] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 7.31 (d, J =8.1 Hz, 1H) , 7.07 –6.69 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 71.9, 6.8 Hz, 1H) , 3.26 (s, 3H) , 2.94 (d, J = 67.0, 38.1, 16.6 Hz, 2H) , 2.53–2.31 (m, 3H) ..

[0849] Example 63

[0850] B056: N- (3-chloro-4-ethynylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0851] Synthesis of N- (3-chloro-4-ethynylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0852] Synthesis of 3-chloro-4-ethynyl-N-methylaniline

[0853] To a solution of 3-chloro-4-ethynylaniline (300 mg, 1.98 mmol) in MeOH (10 mL) was added (CH2O) n (267.16 mg, 2.97 mmol) , then NaOMe (1.07 g, 19.79 mmol) was added slowly, the mixture was stirred at 50℃ for 16 hrs. The reaction was cooled to room temperature and NaBH4 (149.73 mg, 3.96 mmol) was added, then the mixture was stirred at 25℃ for 3 hrs. The methanol was removed, then saturated sodium bicarbonate was added to quench the reaction. The mixture was extracted with ethyl acetate for 3 times. The residue was purified by column chromatography (SiO2, EA: PE =0%to 35%) to give 3-chloro-4-ethynyl-N-methylaniline (230 mg, 1.39 mmol, 70.17%yield) as a white solid.

[0854] ESI-MS [M+H] +: 166.6.

[0855] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-ethynylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0856] To a solution of 3-chloro-4-ethynyl-N-methylaniline (200 mg, 1.21 mmol) and TEA (244.39 mg, 2.42 mmol, 336.86μL) in DCM (10 mL) at 0℃ was added ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (294.48 mg, 1.81 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 3 hrs. The residue was purified by column chromatography (SiO2, EA: PE =0%to 35%) to give ethyl (E) -4- ( (3-chloro-4-ethynylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (200 mg, 685.57 μmol, 56.77%yield) as a white solid. ESI-MS [M+H] +: 292.7.

[0857] Synthesis of N- (3-chloro-4-ethynylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0858] To a solution of 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (79.04 mg, 411.34 μmol) in EtOH (3 mL) were added EtONa (34.96 mg, 514.18μmol) and CuI (PPh3) 2 (2.57 mg,  34.28μmol) under N2 atmosphere. Then (E) -4- ( (3-chloro-4-ethynylphenyl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (100 mg, 342.78 μmol) was added and the mixture was stirred at 80℃ for 0.5 hr. The residue was purified by column chromatography (SiO2, EA: PE =0%to 35%) to give N- (3-chloro-4-ethynylphenyl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (28 mg, 63.96 μmol, 18.66%yield) as a white solid. ESI-MS [M+H] +: 438.8.

[0859] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 3.98 (s, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 3.03–2.91 (m, 1H) , 2.85–2.73 (m, 1H) , 2.50 (s, 3H) .

[0860] Example 64

[0861] B057: N-methyl-N- (1-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-yl) -2- (4-methyl-6 (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0862] Synthesis of N-methyl-N- (1-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-yl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0863] Synthesis of N, 1-dimethyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-amine

[0864] To a solution of 1-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-amine (1 g, 6.79 mmol) in MeOH (10 mL) were added NaOMe (3.67 g, 67.95 mmol) and (CH2O) n (6.79 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 hrs. Then the mixture was added NaBH4 (514.08 mg, 13.59 mmol) and stirred at 25℃ for 3 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 30%) to give N, 1-dimethyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-amine (800 mg, 4.96 mmol, 73.04%yield) as black solid. ESI-MS [M+H] +: 162.27.

[0865] Synthesis of ethyl (Z) -4- (methyl (1-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0866] To a solution of N, 1-dimethyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-amine (800 mg, 4.96 mmol) in DCM (10 mL) were added ethyl (Z) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (806.79 mg, 4.96 mmol) and TEA (1.51 g, 14.89 mmol, 2.08 mL) at 0℃ and then the mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 40%) to give ethyl (Z) -4- (methyl (1-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.12 g, 3.90 mmol, 78.55%yield) as yellow oil. ESI-MS [M+H] +: 288.29.

[0867] Synthesis of N-methyl-N- (1-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-yl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0868] To a solution of 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (120.38 mg, 626.49 μmol) in EtOH (10 mL) were added EtONa (53.29 mg, 783.12 μmol) and CuI (PPh3) 2 (37.33 mg, 52.21 μmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 10 mins under N2 atmosphere. And then ethyl (Z) -4- (methyl (1-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) amino) -4-oxobut-2-enoate (150 mg, 522.08 μmol) was added and the mixture was warmed to 80℃ under N2 atmosphere for 40 mins. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, MeOH: DCM=0%to  10%) to give N-methyl-N- (1-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-yl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (14 mg, 32.30 μmol, 6.19%yield) as yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 434.41.

[0869] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 3.88 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 3.40 (s, 3H) , 3.17–2.94 (m, 2H) , 2.53–2.31 (m, 3H) .

[0870] Example 65

[0871] B058: N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0872] Synthesis of N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0873] Synthesis of ethyl (Z) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0874] To a solution of 5-chloro-2, 4-difluoroaniline (1 g, 6.11 mmol) in DMF (10 mL) were added  (Z) -4-methoxy-4-oxobut-2-enoic acid (881.22 mg, 6.11 mmol) , HATU (2.31 g, 6.11 mmol) and DIEA (790.22 mg, 6.11 mmol, 1.06 mL) . The mixture was stirred at 40℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 40%) to give ethyl (Z) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (0.8 g, 2.76 mmol, 45.17%yield) as yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 290.63.

[0875] Synthesis of ethyl (Z) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0876] To a solution of ethyl (Z) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (0.8 g, 2.76 mmol) in DMF (2 mL) were added iodomethane-d3 (400.35 mg, 2.76 mmol) and CS2CO3 (817.50 mg, 5.52 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 40%) to give ethyl (Z) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate (0.15 g, 489.07 μmol, 17.71%yield) as a yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 307.63.

[0877] Synthesis of N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0878] To a solution of 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (150 mg, 489.07 μmol) in EtOH (10 mL) were added EtONa (41.60 mg, 611.33 μmol) and CuI (PPh3) 2 (29.14 mg, 40.76 μmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 10 mins under N2 atmosphere. And then ethyl (Z) -4- ( (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) (methyl-d3) amino) -4-oxobut-2-enoate (78.31 mg, 407.56 μmol) was added and the mixture was warmed to 80℃ under N2 atmosphere for 40 mins . The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, MeOH: DCM=0%to 10%) to give N- (5-chloro-2, 4-difluorophenyl) -N- (methyl-d3) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (30 mg, 66.26 μmol, 16.26%yield) as yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 453.73.

[0879] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83–7.76 (m, 1H) , 7.51–7.44 (m, 1H) , 7.10–6.97 (m, 1H) , 5.19–4.96 (m, 1H) , 3.19–2.96 (m, 2H) , 2.48 (d, 3H) .

[0880] Example 66

[0881] B060: N- (2, 3-dihydrobenzofuran-6-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0882] Synthesis of N- (2, 3-dihydrobenzofuran-6-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0883] Synthesis of N-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-amine

[0884] To a solution of 2, 3-dihydrobenzofuran-5-amine (1 g, 7.40 mmol) in MeOH (10 mL) were added NaOMe (4.00 g, 73.98 mmol) and (CH2O) n (7.40 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 hrs. Then NaBH4 (559.81 mg, 14.80 mmol) was added and the mixture was stirred at 25℃ for 3 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA:PE=0%to 30%) to give N-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-amine (700 mg, 4.69 mmol, 63.42%yield) as a black solid. ESI-MS [M+H] +: 150.21.

[0885] Synthesis of ethyl (Z) -4- ( (2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0886] To a solution of N-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-amine (700 mg, 4.69 mmol) in DCM (10 mL) were added ethyl (Z) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (762.79 mg, 4.69 mmol) and TEA (1.42 g, 14.08 mmol, 1.96 mL) at 0℃ and then the mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 40%) to give ethyl (Z) -4- ( (2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (800 mg, 2.91 mmol, 61.93%yield) as yellow oil. ESI-MS [M+H] +: 276.35.

[0887] Synthesis of N- (2, 3-dihydrobenzofuran-6-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0888] To a solution of 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (125.63 mg, 653.83 μmol) in EtOH (10 mL) were added EtONa (55.62 mg, 817.29 μmol) and CuI (PPh3) 2 (38.96 mg, 54.49 μmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 10 mins under N2 atmosphere. And then ethyl (Z) -4- ( (2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (0.15 g, 544.86 μmol) was added and the reaction was warmed to 80℃ under N2 atmosphere for 40 mins. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, MeOH: DCM=0%to 10%) to give N- (2, 3-dihydrobenzofuran-6-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (12 mg, 28.48 μmol, 5.23%yield) as a yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 422.47.

[0889] 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.30 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H) , 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 2.94 –2.69 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.44 (s, 1H) ..

[0890] Example 67

[0891] B061: N- (bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0892] Synthesis of N- (bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0893] Synthesis of N-methylbicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-amine

[0894] To a solution of bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-amine (1 g, 8.39 mmol) in MeOH (10 mL) were added NaOMe (4.53 g, 83.92 mmol) and (CH2O) n (8.39 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 hrs. Then the mixture was added NaBH4 (634.93 mg, 16.78 mmol) and stirred at 25℃ for 3 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA:PE=0%to 30%) to give N-methylbicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-amine (400 mg, 3.00 mmol, 35.79%yield) as a black solid. ESI-MS [M+H] +: 134.21.

[0895] Synthesis of ethyl (Z) -4- (bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-yl (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0896] To a solution of N-methylbicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-amine (400 mg, 3.00 mmol) in DCM (10 mL) were added ethyl (Z) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (488.24 mg, 3.00 mmol) and TEA (911.69 mg, 9.01 mmol, 1.26 mL) at 0℃ and then the mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EA: PE=0%to 40%) to give ethyl (Z) -4- (bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-yl (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (580 mg, 2.24 mmol, 74.48%yield) as yellow oil ESI-MS [M+H] +: 260.35.

[0897] Synthesis of N- (bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0898] To a solution of 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (133.38 mg, 694.18 μmol) in EtOH (10 mL) were added EtONa and CuI (PPh3) 2. The mixture was stirred at 25℃ for 10 mins under N2 atmosphere. And then ethyl (Z) -4- (bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-yl (methyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (0.15 g, 578.48 μmol) was added and the reaction was warmed to 80℃ under N2 atmosphere for 40 mins. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, MeOH: DCM=0%to 10%) to give N- (bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-yl) -N-methyl-2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (7 mg, 17.27 μmol) as a yellow solid. ESI-MS [M+H] +: 406.43.

[0899] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.13 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.09–7.01 (m, 1H) , 6.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 6.84–6.64 (m, 2H) , 4.19–4.07 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.21 (d, J = 8.1 Hz, 4H) , 1.26–1.19 (m, 3H) .

[0900] Example 68

[0901] B062: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0902] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0903] Synthesis of 4-chloro-3-methyl-N- (prop-2-yn-1-yl) aniline

[0904] A mixture of 4-chloro-3-methylaniline (1 g, 7.06 mmol) , 3-bromoprop-1-yne (1.68 g, 14.12 mmol) and K2CO3 (1.95 g, 14.12 mmol) in MeCN (10 mL) was stirred at 30 ℃ for 10 hrs. This mixture was diluted with H2O and extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and evaporated to give a crude product. The residue was purified by silica gel chromatography to afford 4-chloro-3-methyl-N- (prop-2-yn-1-yl) aniline (876 mg, 4.88 mmol, 69.05%yield) as a white solide. ESI-MS (ESI, m / z) : 180.12 [M+H] +.

[0905] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (prop-2-yn-1-yl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[0906] To a solution of 4-chloro-3-methyl-N- (prop-2-yn-1-yl) aniline (100 mg, 556.65 μmol) in DCM (10 mL) were added TEA (112.66 mg, 1.11 mmol, 155.28 μL) , and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (135.74 mg, 834.98 μmol) at 0℃. This reaction was stirred at 15℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (prop-2-yn-1-yl) amino) -4-oxobut-2-enoate (143 mg, 467.69 μmol, 84.02%yield) as yellow oil. ESI-MS (ESI,  m / z) : 306.24 [M+H] +.

[0907] Synthesis of 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine

[0908] A mixture of 2-chloro-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (50 g, 1.00 eq) , and hydrazine hydrate (85 %, 150 g, 10.00 eq) in CH3CN (500 mL) was stirred at 30 ℃ for 3 hrs. This mixture was diluted with H2O (1500 mL) and extracted with MTBE (800 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and evaporated to give a crude product. This crude product was triturated with PE (250 mL) for 2 hrs and filtered. The filter cake was dried under vacuum at 40 ℃ to give 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine as a white solid (48 g, 97 %) . m / z ES+ [M+H] + 193.3.

[0909] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0910] A mixture of EtONa (531.25 mg, 7.81 mmol) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (1 g, 5.20 mmol) , and CuI (PPh3) 2 (37.21 mg, 52.04 μmol) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (prop-2-yn-1-yl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.91 g, 6.25 mmol) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (897.4 mg, 1.87 mmol, 35.87%yield, 94%purity) . ESI-MS (ESI, m / z) : 452.24 [M+H] +.

[0911] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0912] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 3-bromopyridazine (42.22 mg, 265.59 μmol) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) , Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) and DIPEA (85.81 mg, 663.97 μmol, 115.65 μL) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with aq.saturated NH4Cl and extracted with Et2O (3x 10mL ) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (11.3 mg, 20.05 μmol, 9.06%yield, 94%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 530.12 [M+H] +.

[0913] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H) , 7.34 (dd, J = 48.1, 22.4 Hz, 4H) , 7.10–6.66 (m, 2H) , 5.24–4.22 (m, 3H) , 2.65–2.02 (m, 6H) , 1.99–1.72 (m, 2H) .

[0914] Example 69

[0915] B063: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0916] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0917] Synthesis of 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine

[0918] A mixture of 2-chloro-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (500 mg, 2.56 mmol) , hydrazine hydrate (383.96 mg, 7.67 mmol) and pyridine (606.69 mg, 7.67 mmol, 617.87 μL) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 60 ℃ for 6 hrs. This mixture was diluted with H2O and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and evaporated to give a crude product. This crude product was purified by preparation plate to give 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (285 mg, 1.49 mmol, 58.32%yield) . ESI-MS (ESI, m / z) : 192.24 [M+H] +.

[0919] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0920] A mixture of 2-hydrazineyl-6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (50 mg, 261.57 μmol) , CuI (PPh3) 2 (1.87 mg, 2.62 μmol) , and EtONa (24.92 mg, 366.20 μmol) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (prop-2-yn-1-yl) amino) -4-oxobut-2-enoate (95.97 mg, 313.88 μmol) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (8 mg, 16.33  μmol, 6.24%yield, 92%purity) . ESI-MS (ESI, m / z) : 451.21 [M+H] +.

[0921] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0922] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.81 μmol) , 2-bromopyrimidine (42.32 mg, 266.17 μmol) , CuI (4.22 mg, 22.18 μmol) , Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.57 mg, 22.18 μmol) and DIPEA (86.00 mg, 665.42 μmol, 115.90 μL) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured into aq. saturated NH4Cl and extracted with Et2O (3x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (9 mg, 16.00 μmol, 7.21%yield, 94%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 529.12 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.63–9.40 (s, 1H) , 8.60 (s, 3H) , 7.43 (d, J =25.6 Hz, 1H) , 7.16 (m, 3H) , 4.72–4.09 (m, 2H) , 3.72–3.60 (m, 3H) , 3.08 (q, J = 6.6 Hz, 3H) , 2.35 (s, 3H) .

[0923] Example 70

[0924] B064: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0925] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo- N- (3- (pyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0926] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0927] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.81 μmol) , 3-bromopyridazine (42.32 mg, 266.17 μmol) , CuI (4.22 mg, 22.18 μmol) , Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.57 mg, 22.18 μmol) and DIPEA (86.00 mg, 665.42 μmol, 115.90 μL) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured in aq. saturated NH4Cl and extracted with Et2O (3x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (6-methyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (13.4 mg, 23.81 μmol, 10.74%yield, 94%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 529.33 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H) , 7.34 (dd, J = 48.1, 22.4 Hz, 4H) , 7.15–6.70 (m, 3H) , 4.92–4.29 (m, 3H) , 2.51–2.09 (m, 6H) , 2.01–1.79 (m, 2H) .

[0928] Example 71

[0929] B065: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0930] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0931] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0932] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 2-bromopyrimidine (42.22 mg, 265.59 μmol) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) , Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) and DIPEA (85.81 mg, 663.97 μmol, 115.65 μL) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured in aq. saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (13.5 mg, 24.20 μmol, 10.94%yield, 95%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI,  m / z) : 530.31 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 3H) , 7.34 (t, J = 21.7 Hz, 2H) , 7.14 (s, 2H) , 5.33 –5.20 (m, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 2.22 (d, J = 35.7 Hz, 8H) .

[0933] Example 72

[0934] B066: N- (3- (5-aminopyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0935] Synthesis of N- (3- (5-aminopyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0936] Synthesis of N- (3- (5-aminopyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0937] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5- oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 2-bromopyrimidin-5-amine (46.21 mg, 265.59 μmol) , DIPEA (85.81 mg, 663.97 μmol, 115.65 μL) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured in aq.saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x 10mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (3- (5-aminopyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (4 mg, 6.75 μmol, 3.05%yield, 92%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 545.11 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H) , 7.34 (t, J = 21.7 Hz, 2H) , 7.14 (s, 2H) , 5.33 –5.20 (m, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 2.22 (d, J = 35.7 Hz, 8H) .

[0938] Example 73

[0939] B067: N- (3- (6-aminopyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0940] Synthesis of N- (3- (6-aminopyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0941] Synthesis of N- (3- (6-aminopyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0942] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 6-bromopyridazin-3-amine (46.21 mg, 265.59 μmol) , DIPEA (85.81 mg, 663.97 μmol, 115.65 μL) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured in aq.saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (3- (6-aminopyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (6 mg, 10.24 μmol, 4.63%yield, 93%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 545.11 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 –7.56 (m, 1H) , 7.53 –7.43 (m, 1H) , 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 4.80 (s, 3H) , 2.42 (m, 2H) , 2.26 (m, 6H) .

[0943] Example 74

[0944] B068: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (6-methylpyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0945] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (6-methylpyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0946] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (6-methylpyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0947] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 3-bromo-6-methylpyridazine (45.95 mg, 265.59 μmol) , DIPEA (85.81 mg, 663.97 μmol, 115.65 μL) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured in aq. saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (6-methylpyridazin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (6.4 mg, 10.82 μmol, 4.89%yield, 92%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 544.31 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43–7.26 (m, 2H) , 6.78 (dd, J = 65.9, 6.4 Hz, 4H) , 4.52 (d, J = 27.5 Hz, 2H) , 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.58 (m, 5H) , 2.28–2.14 (m, 6H) .

[0948] Example 75

[0949] B069: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) prop-2-yn-1-yl) -2- (4- methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0950] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) prop-2-yn-1-yl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0951] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) prop-2-yn-1-yl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0952] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 4-iodo-1-methyl-1H-pyrazole (55.24 mg, 265.59 μmol) , Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and PPh3 (5.81 mg, 22.13 μmol) and TEA (67.19 mg, 663.97 μmol, 92.61 μL) in DMF (1 mL) was heated at 60℃ for 2 hrs. The reaction mixture was cooled to rt, poured in aq. saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x10 mL) . The combined organic layers were

[0953] washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) prop-2-yn-1-yl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (5.3 mg, 9.17 μmol, 4.14%yield, 92%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 532.11 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 44.2, 33.8 Hz, 3H) , 4.60 (m, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 2.63 (m, 2H) , 2.48 –2.15 (m, 6H) .

[0954] Example 76

[0955] B070: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (5-methylpyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0956] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (5-methylpyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0957] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (5-methylpyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0958] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 2-bromo-5-methylpyrimidine (38.29 mg, 221.32 μmol) , PPh3 (5.81 mg, 22.13 μmol) , TEA (67.19 mg, 663.97 μmol, 92.61 μL) and CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured in aq. saturated NH4Cl and extracted with Ethyl acetate (3x10 mL) . The combined organic layers were

[0959] washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (5-methylpyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (12.1 mg, 20.69 μmol, 9.35%yield, 93%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 544.15 [M+H] +.

[0960] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.58 (s, 2H) , 7.35 (m, 4H) , 4.58 (s, 3H) , 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.67–3.60 (m, 1H) , 2.32 (m, 9H) .

[0961] Example 77

[0962] B071: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (oxazol-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0963] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (oxazol-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0964] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (oxazol-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0965] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 2-bromooxazole (39.30 mg, 265.59 μmol) , PPh3 (5.81 mg, 22.13 μmol) , TEA (67.19 mg, 663.97 μmol, 92.61 μL) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured in aq. saturated NH4Cl and extracted with Ethyl acetate (3x10 mL) . The combined organic layers were

[0966] washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (oxazol-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (6 mg, 10.87 μmol, 4.91%yield, 94%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 519.15 [M+H] +.

[0967] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (s, 1H) , 7.09 (m, 5H) , 4.60 (m, 3H) , 3.77–3.51 (m, 1H) , 2.80–2.04 (m, 7H) .

[0968] Example 78

[0969] B072: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo- N- (3- (thiazol-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0970] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (thiazol-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0971] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (thiazol-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0972] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 2-iodothiazole (56.05 mg, 265.59 μmol) , PPh3 (5.81 mg, 22.13 μmol) , TEA (67.19 mg, 663.97 μmol, 92.61 μL) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured in aq. saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and conc  entrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (thiazol-2-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (5 mg, 8.69 μmol, 3.93%yield, 93%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 535.13 [M+H] +.

[0973] 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79–7.53 (s, 1H) , 7.50–6.61 (m, 5H) , 4.51 (m, 3H) , 3.60–3.47 (m, 1H) , 2.63–2.00 (m, 7H) .

[0974] Example 79

[0975] B073: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0976] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0977] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0978] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 5-bromopyrimidine (42.22 mg, 265.59 μmol) , PPh3 (5.81 mg, 22.13 μmol) , TEA (67.19 mg, 663.97 μmol, 92.61 μL) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured in aq. saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and conc entrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (pyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (7.3 mg, 12.81 μmol, 5.79%yield, 93%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 530.23 [M+H] +.

[0979] 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.22 (s, 1H) , 7.10 (m, 6H) , 4.49 (m, 3H) , 3.61 (m, 1H) , 2.59–2.04 (m, 7H) .

[0980] Example 80

[0981] B074: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0982] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0983] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0984] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 3-iodo-1-methyl-1H-pyrazole (50.64 mg, 243.45 μmol) , Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) , PPh3 (5.81 mg, 22.13 μmol) and TEA (67.19 mg, 663.97 μmol, 92.61 μL) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured into aq. saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and conc entrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (6.7 mg, 11.84 μmol, 5.35%yield, 94%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 532.23 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.32 (t, J = 102.5 Hz, 5H) , 6.38 (d, J = 21.9 Hz, 1H) , 4.82 –4.25 (m, 3H) , 3.88–3.57 (s, 3H) , 2.88 (d, J = 62.3 Hz, 1H) , 2.70–2.11 (m, 6H) , 2.08–1.52 (m, 1H) .

[0985] Example 81

[0986] B075: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo- N- (3- (thiazol-5-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0987] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (thiazol-5-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0988] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (thiazol-5-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide

[0989] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 5-iodothiazole (43.56 mg, 265.59 μmol) , PPh3 (5.81 mg, 22.13 μmol) , TEA (67.19 mg, 663.97 μmol, 92.61 μL) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured into aq. saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x 10  mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and conc entrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (thiazol-5-yl) prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (7.6 mg, 13.07 μmol, 5.91%yield, 92%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 535.13 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.74–7.63 (s, 1H) , 7.49–6.64 (m, 5H) , 4.49 (m, 3H) , 3.60–3.52 (m, 1H) , 2.63–2.30 (m, 7H) .

[0990] Example 82

[0991] B076: N- (3- (2-aminopyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0992] Synthesis of N- (3- (2-aminopyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0993] Synthesis of N- (3- (2-aminopyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0994] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 5-iodopyrimidin-2-amine (58.69 mg, 265.59 μmol) , PPh3 (5.81 mg, 22.13 μmol) , TEA (67.19 mg, 663.97 μmol, 92.61 μL) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured into aq. saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and conc entrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (3- (2-aminopyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) -N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (8.4 mg, 14.49 μmol, 6.55%yield, 94%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 545.13 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.21 (s, 1H) , 7.80–6.74 (m, 5H) , 4.60 (m, 3H) , 3.73–3.49 (m, 1H) , 2.79–1.93 (m, 7H) .

[0995] Example 83

[0996] B077: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (2-methylpyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0997] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (2-methylpyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0998] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (2-methylpyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[0999] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 5-bromo-2-methylpyrimidine (45.95 mg, 265.59 μmol) , PPh3 (5.81 mg, 22.13 μmol) , TEA (67.19 mg, 663.97 μmol, 92.61 μL) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured into aq. saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (2-methylpyrimidin-5-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (8.9 mg, 15.05 μmol, 6.80%yield, 92%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 544.23 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.49 (s, 1H) , 7.77–6.61 (m, 5H) , 4.51 (s, 2H) , 4.25 (s, 1H) , 3.82–3.34 (m, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.43–2.02 (m, 6H) .

[1000] Example 84

[1001] B078: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (4-methylpyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1002] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (4-methylpyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1003] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (4-methylpyrimidin-2-yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1004] A mixture of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (prop-2-yn-1-yl) pyrazolidine-3-carboxamide (100 mg, 221.32 μmol) , 2-bromo-4-methylpyrimidine (45.95 mg, 265.59 μmol) , PPh3 (5.81 mg, 22.13 μmol) , TEA (67.19 mg, 663.97 μmol, 92.61 μL) , CuI (4.22 mg, 22.13 μmol) and Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (15.53 mg, 22.13 μmol) in DMF (1 mL) was heated at 100℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to rt, poured into aq. saturated NH4Cl and extracted with ethyl acetate (3x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (4-methylpyrimidin-2- yl) prop-2-yn-1-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (8.4 mg, 14.52 μmol, 6.56%yield, 94%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 544.23 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 23.9, 16.0 Hz, 2H) , 7.01 (m, 4H) , 5.37 –5.20 (s, 3H) , 2.40 (m, 2H) , 2.28 (m, 9H) .

[1005] Example 85

[1006] B079: N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1007] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1008] Synthesis of N1- (4-chloro-3-methylphenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine

[1009] A mixture of 4-chloro-3-methylaniline (2 g, 14.12 mmol) , 3-bromo-N, N-dimethylpropan-1-amine (2.81 g, 16.95 mmol) and NaH (2.26 g, 56.50 mmol, 60%purity in oil) was stirred in THF  (15 mL) at 25℃ for 10 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N1- (4-chloro-3-methylphenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine (2.29 g, 9.49 mmol, 67.21%yield, 94%purity) as a colorless oil. ESI-MS (ESI, m / z) : 227.13 [M+H] +.

[1010] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[1011] To a solution of ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (68.79 mg, 463.08 μmol) in DCM (10 mL) were added TEA (133.88 mg, 1.32 mmol, 184.54 μL) , and N1- (4-chloro-3-methylphenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine (100 mg, 441.02 μmol) at 0℃. This reaction mixture was stirred at 15℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (112.5 mg, 312.11 μmol, 70.77%yield, 94%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 339.14 [M+H] +.

[1012] Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1013] A mixture of EtONa (53.12 mg, 780.67 μmol) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (100 mg, 520.45 μmol) , and CuI (PPh3) 2 (3.72 mg, 5.20 μmol) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-methylphenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (202.01 mg, 572.49 μmol) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (4-chloro-3-methylphenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (6.6 mg, 12.30 μmol, 2.36%yield, 93%purity) . ESI-MS (ESI, m / z) : 499.24 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) ,  7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.03–6.71 (m, 1H) , 3.94–3.60 (m, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.62 (d, J = 9.5 Hz, 6H) , 2.54–2.32 (m, 6H) , 1.90 (m, 2H) , 1.28 (m, 2H) .

[1014] Example 86

[1015] B080: N- (3- (dimethylamino) propyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1016] Synthesis of N- (3- (dimethylamino) propyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1017] Synthesis of N1- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine

[1018] A mixture of 4-fluoro-3-methylaniline (1 g, 7.99 mmol) , 3-bromo-N, N-dimethylpropan-1-amine (1.33 g, 7.99 mmol) and NaH (2.56 g, 63.93 mmol, 60%purity) in THF (15 mL) was stirred at 25℃ for 10 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N1- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N3, N3- dimethylpropane-1, 3-diamine (1.32 g, 5.96 mmol, 74.63%yield, 95%purity) as a colorless oil. ESI-MS (ESI, m / z) : 211.43 [M+H] +.

[1019] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3- (dimethylamino) propyl) (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[1020] To a solution of N1- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine (100 mg, 475.53 μmol) in DCM (10 mL) were added TEA (48.12 mg, 475.53 μmol, 66.33 μL) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (85.04 mg, 523.09 μmol) at 0℃. This reaction was stirred at 15℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3- (dimethylamino) propyl) (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (134.5 mg, 379.83 μmol, 79.87%yield, 95%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 337.14 [M+H] +.

[1021] Synthesis of N- (3- (dimethylamino) propyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1022] A mixture of EtONa (53.12 mg, 780.67 μmol) , 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (100 mg, 520.45 μmol) , and CuI (PPh3) 2 (3.72 mg, 5.20 μmol) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3- (dimethylamino) propyl) (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (192.59 mg, 572.49 μmol) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction was stirred at 40℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (3- (dimethylamino) propyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin- 2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (7.8 mg, 15.20 μmol, 2.92%yield, 94%purity) . ESI-MS (ESI, m / z) : 483.21 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.44 –7.00 (m, 3H) , 6.83 (m, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 3.81 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H) , 3.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 2.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.92–2.82 (m, 1H) , 2.76–2.64 (m, 1H) , 2.49 (dd, J = 25.7, 16.2 Hz, 4H) , 2.41–2.23 (m, 9H) , 1.79 (s, 2H) .

[1023] Example 87

[1024] B081: N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[1025] Synthesis of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[1026] Synthesis of N- (3-chloropropyl) -4-fluoro-3-methylaniline

[1027] A mixture of 4-fluoro-3-methylaniline (1 g, 7.99 mmol) , 1-bromo-3-chloropropane (3.77 g, 23.97 mmol) and KI (132.65 mg, 799.08 μmol) in MeCN (3 mL) was stirred at 50℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (3-chloropropyl) -4-fluoro-3-methylaniline (1.04 g, 4.85 mmol,  60.66%yield, 94%purity) as a white solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 202.23 [M+H] +.

[1028] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (3-chloropropyl) (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[1029] To a solution of N- (3-chloropropyl) -4-fluoro-3-methylaniline (100 mg, 495.86 μmol) in DCM (10 mL) were added TEA (150.53 mg, 1.49 mmol, 207.48 μL) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (84.64 mg, 520.66 μmol) at 0℃. This reaction was stirred at 15℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (3-chloropropyl) (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 328.11 [M+H] +.

[1030] Synthesis of N- (3-chloropropyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1031] A mixture of EtONa (53.12 mg, 780.67 μmol) , CuI (PPh3) 2 (37.21 mg, 52.04 μmol) , and 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (100 mg, 520.45 μmol) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (3-chloropropyl) (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (187.65 mg, 572.49 μmol) in EtOH (1.00 mL) was added into the mixture. This reaction mixture was stirred at 40℃ for 0.5 hr under N2 atmosphere. The pH of this mixture was adjusted to 6-7 with AcOH and then H2O (4 mL) was added into the mixture. This crude product was purified by preparation plate to give N- (3-chloropropyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (80 mg, 168.83 μmol, 32.44%yield) . ESI-MS (ESI, m / z) : 474.21 [M+H] +.

[1032] Synthesis of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide

[1033] A mixture of N- (3-chloropropyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide (80 mg, 168.83 μmol) , hexahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrole (22.93 mg, 202.60 μmol) and DIPEA (65.46 mg, 506.49 μmol, 88.22 μL) in DMAC (2 mL) was stirred at 100℃ for 16 hrs. After the reaction mixture had cooled to room temperature, water (10 mL) was added, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxo-N- (3- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) propyl) pyrazolidine-3-carboxamide (8 mg, 13.51 μmol, 8.00%yield, 93%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 551.23 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.23 (d, J = 35.1 Hz, 2H) , 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 3.79 –3.69 (m, 1H) , 3.56 (d, J = 3.3 Hz, 6H) , 2.96 (d, J = 23.8 Hz, 2H) , 2.80 (d, J = 17.9 Hz, 3H) , 2.64 (d, J =7.2 Hz, 3H) , 2.41 (d, J = 12.4 Hz, 5H) , 2.21 (s, 3H) , 1.80 –1.68 (m, 2H) .

[1034] Example 88

[1035] B082: N- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1036] Synthesis of N- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1037] Synthesis of 4-chloro-3-cyclopropylaniline

[1038] A mixture of 4-chloro-3-iodoaniline (100 mg, 394.53 μmol) , cyclopropylboronic acid (44.06 mg, 512.89 μmol) , Cs2CO3 (257.09 mg, 789.06 μmol) and Pd (dppf) Cl2 (28.87 mg, 39.45 μmol) in 1, 4-dioxane (1.00 mL) was stirred at 100℃ for 6 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford 4-chloro-3-cyclopropylaniline (34.6 mg, 191.95 μmol, 48.65%yield, 93%purity) as a brown solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 168.43 [M+H] +.

[1039] Synthesis of N1- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine

[1040] A mixture of 4-chloro-3-cyclopropylaniline (100 mg, 596.53 μmol) , 3-bromo-N, N-dimethylpropan-1-amine (108.97 mg, 656.19 μmol) and NaH (190.89 mg, 4.77 mmol, 60%purity in oil) in THF (5 mL) was stirred at 25℃ for 10 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N1- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine (67.9 mg, 255.18 μmol, 42.78%yield, 95%purity) as a colorless oil. ESI-MS (ESI, m / z) : 253.43 [M+H] +.

[1041] Synthesis of ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate

[1042] To a solution of N1- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N3, N3-dimethylpropane-1, 3-diamine (1 g, 3.96 mmol) in DCM (15 mL) were added TEA (1.20 g, 11.87 mmol, 1.66 mL) and ethyl (E) -4-chloro-4-oxobut-2-enoate (707.44 mg, 4.35 mmol) at 0℃. This reaction was stirred at 15℃ for 3  hrs. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with DCM (15mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated. This crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (1.1 g, 2.73 mmol, 68.98%yield, 94%purity) as a yellow solid. ESI-MS (ESI, m / z) : 379.14 [M+H] +.

[1043] Synthesis of N- (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) -N- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide

[1044] A mixture of CuI (PPh3) 2 (37.21 mg, 52.04 μmol) , EtONa (70.83 mg, 1.04 mmol) , and 2-hydrazineyl-4-methyl-6- (trifluoromethyl) pyrimidine (100 mg, 520.45 μmol) in EtOH (1.00 mL) was stirred at 40℃ for 10 mins. Ethyl (E) -4- ( (4-chloro-3-cyclopropylphenyl) (3- (dimethylamino) propyl) amino) -4-oxobut-2-enoate (216.91 mg, 572.49 μmol) in EtOH (1.00 mL) was added into the mix...

Claims

1.A compound of formula (I) : or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:W and X independently represent -C (R9) = or -N=;R1 represents hydrogen or C1-6 alkyl;R2, R3 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, cyano, -S (O2) Rx or -NRxRy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more D, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, -COC1-6 alkyl, or -COOC1-6 alkyl, oxo, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, - (CH2) n-CONH2, - (CH2) n-C2-6 alkenyl, - (CH2) n-azetidinyl, or - (CRvRw) n-NRxRy;Y represents -C (R10) = or -N=;R5, R6, R7, R8 and R10 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, -SO2-C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-, -S-or -NRxRy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, -COC1-6 alkyl, or -COOC1-6 alkyl, oxo, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; or two adjacent groups of said R5, R6, R7, R8 and R10 groups form a 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;Wherein n=1-6;Wherein the azetidinyl is optionally substituted by one or more C1-6 alkyls;Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl; andRx and Ry independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, halogen, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, -COC1-6 alkyl, aryl or heterocyclyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said aryl, heterocyclyl and 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more hydroxy, amino or sulfone groups, and wherein said aryl, heterocyclyl and 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, -NRxRy, halogen, oxo, hydroxy, C1-6 alkanol, -CONH2 or -COC1-6 alkyl groups.2.The compound according to claim 1, wherein:W and X independently represent -C (R9) = or -N=;R1 represents hydrogen;R2, R3 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, halogen, halo C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, cyano or -NRxRy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more D, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, -COC1-6 alkyl, or -COOC1-6 alkyl, oxo, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups;R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, - (CH2) n-CONH2, - (CH2) n-C2-6 alkenyl, - (CH2) n-azetidinyl, or - (CRvRw) n-NRxRy;Y represents -C (R10) = or -N=;R5, R6, R7, R8 and R10 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, -SO2-C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-, -S-or -NRxRy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are optionally substituted with one or more C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, -COC1-6 alkyl, or -COOC1-6 alkyl, oxo, hydroxy, halogen, amino or sulfone groups; or two adjacent groups of said R5, R6, R7, R8 and R10 groups form a 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S;Wherein n=1-6;Wherein the azetidinyl is optionally substituted by one or more C1-6 alkyls;Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl; andRx and Ry independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, halogen, halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, -COC1-6 alkyl, aryl or heterocyclyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said aryl, heterocyclyl and 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, wherein said alkyl groups are optionally substituted with one or more hydroxy, amino or sulfone groups, and wherein said aryl, heterocyclyl and 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, -NRxRy, halogen, oxo, hydroxy, C1-6 alkanol, -CONH2 or -COC1-6 alkyl groups.3.The compound according to claim 1, which is a compound of formula (Ia) : or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:R1 represents hydrogen;R2 and R3 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halogen, or halo C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl;R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, or - (CRvRw) n-NRxRy;Wherein n=1-6;Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl;Rx and Ry independently represent hydrogen or C1-6 alkyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, and wherein said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, halogen, or hydroxy; andR5, R6, R7 and R8 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, -SO2-C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-or -S-, or two adjacent groups of said R5, R6, R7 and R8 groups form a 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S.4.The compound according to claim 1, which is a compound of formula (Ib) : or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:R1 represents hydrogen or C1-6 alkyl;R2 and R3 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, or C2-6 alkynyl;R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, or - (CRvRw) n-NRxRy;Wherein n=1-6;Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl;Rx and Ry independently represent hydrogen or C1-6 alkyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, and wherein said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, halogen, or hydroxy; andR5, R6, R7 and R8 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, -SO2-C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-or -S-, or two adjacent groups of said R5, R6, R7 and R8 groups form a 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S.5.The compound according to claim 1, which is a compound of formula (Ic) : or a tautomeric or a stereochemically isomeric form, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein:R1 represents hydrogen or C1-6 alkyl;R2 and R3 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halogen, or halo C1-6 alkyl;R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, or - (CRvRw) n-NRxRy;Wherein n=1-6;Rv and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl;Rx and Ry independently represent hydrogen or C1-6 alkyl, or NRxRy forms a 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring, said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally contain one or more heteroatoms selected from O, N or S, and wherein said 4 to 7 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, halogen, or hydroxy; andR5, R6, R7 and R8 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, -SO2-C1-6 alkyl, halogen, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-or -S-, or two adjacent groups of said R5, R6, R7 and R8 groups form a 5 to 7 membered saturated or unsaturated ring optionally containing one or more heteroatoms selected from O, N or S.6.The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R1 represents hydrogen; R2, R3 and R9 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, halogen or halo C1-6 alkyl; R4 represents C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkynyl optionally substituted by one or more D, aryl or heteroaryl, or - (CRvRw) n-NRxRy, wherein n=1-5, Rv and Rw independently represent hydrogen, Rx and Ry independently represent C1-6 alkyl, or NRxRy forms a 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring, and wherein said 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, or hydroxy; and R5,  R6, R7, R8 and R10 independently represent hydrogen, halogen, C1-6 alkyl, -SO2-C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, cyano, -O-or -S-.7.The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein the stereochemistry at position 3’ is (R) configuration, (S) configuration or a mixture of (R) configuration and (S) configuration.8.The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R1 represents hydrogen.9.The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R2, R3 and R9 independently represent:Hydrogen;C1-6 alkyl (such as CH3) ;halogen (such as F) ; orhalo C1-6 alkyl (such as CF3) .10.The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R4 represents:C1-6 alkyl (such as CH3, CD3, ethyl, iso-propyl or iso-butyl) ;C3-8 cycloalkyl (such as cyclopropyl) ; or- (CRvRw) n-NRxRy;Wherein n=1-5;Rv and Rw independently represent hydrogen;Rx and Ry independently represent C1-6 alkyl, or NRxRy forms a 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring, and wherein said 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more C1-6 alkyl, or hydroxy.11.The compound according to claim 9, wherein the iso-butyl is 12.The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R5, R6, R7, R8 and R10 independently represent:hydrogen;halogen (such as Cl, F) ;C1-6 alkyl (such as CH3) ;-SO2-C1-6 alkyl (such as -SO2CH3) ;halo C1-6 alkyl (such as CF3) ;cyano;-O-; or-S-.13.The compound according to claim 10, wherein R4 represents - (CH2) n-NRxRy, wherein n=1-4, and -NRxRy represent -NMe2.14.The compound according to claim 10, wherein R4 represents - (CH2) n-NRxRy, wherein n=1-4, and -NRxRy forms a 5 membered saturated or unsaturated ring, and wherein said 5 membered saturated or unsaturated ring is optionally substituted by one or more hydroxy.15.The compound according to claim 14, wherein the hydroxy is 16.A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to any of claims 1 to 15 and pharmaceutically acceptable excipients.17.A pharmaceutical combination comprising a compound of formula (I) according to any of claims 1 to 15 and one or more therapeutic agents.18.A compound according to any of claims 1 to 15 for use in the provention or treatment of a cancer.19.The compound according to claim 18, wherein the cancer is selected from the group consisting of hepatocellular carcinoma, melanoma, oesophageal, renal, colon, colorectal, lung e.g. mesothelioma or lung adenocarcinoma, breast, bladder, gastrointestinal, ovarian and prostate cancers.20.A method for the provention or treatment of a cancer, comprising:administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) according to any of claims 1 to 15 to the subject in need thereof.21.The method according to claim 20, wherein the cancer is selected from the group  consisting of hepatocellular carcinoma, melanoma, oesophageal, renal, colon, colorectal, lung e.g. mesothelioma or lung adenocarcinoma, breast, bladder, gastrointestinal, ovarian and prostate cancers.22.Use of a compound according to any of claims 1 to 15 in the preparation of a medicament in the provention or treatment of a cancer.23.The use according to claim 20, wherein the cancer is selected from the group consisting of hepatocellular carcinoma, melanoma, oesophageal, renal, colon, colorectal, lung e.g. mesothelioma or lung adenocarcinoma, breast, bladder, gastrointestinal, ovarian and prostate cancers.24.A process for preparing a compound according to claim 1 which comprises:(a) reacting a compound of formula (IV) :Wherein R4, R5, R6, R7, R8 and Y are defined as claim 1, with a compound of formula (V) :Wherein L1 represents a suitable leaving group, such as hydroxyl group or chlorine, to obtain a compound of formula (II) :Wherein R4, R5, R6, R7, R8 and Y are defined as claim 1;(b) reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) :Wherein R2, R3, X and W are defined as claim 1, to obtain the compound of formula (I) .

Images